CZ2004901A3 - Polymorfy hydrochloridu clopidogrelu a jejich použití jako antitrombotických sloučenin - Google Patents
Polymorfy hydrochloridu clopidogrelu a jejich použití jako antitrombotických sloučenin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2004901A3 CZ2004901A3 CZ2004901A CZ2004901A CZ2004901A3 CZ 2004901 A3 CZ2004901 A3 CZ 2004901A3 CZ 2004901 A CZ2004901 A CZ 2004901A CZ 2004901 A CZ2004901 A CZ 2004901A CZ 2004901 A3 CZ2004901 A3 CZ 2004901A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- chlorophenyl
- dihydro
- acetate
- thieno
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 9
- 229950010560 clopidogrel hydrochloride Drugs 0.000 title description 6
- XIHVAFJSGWDBGA-RSAXXLAASA-N methyl (2s)-2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl XIHVAFJSGWDBGA-RSAXXLAASA-N 0.000 title description 6
- 230000001407 anti-thrombic effect Effects 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 34
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 claims abstract description 9
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 52
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 claims description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 16
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- -1 6,7-dihydro-4 H -thieno [3,2- c] pyridin-5-yl Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 4
- HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N diltiazem hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C2S1 HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 2
- 229950010477 clopidogrel hydrogen sulphate Drugs 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- IEMGWBMVQLVHEY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-amino-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridin-7-yl)acetate Chemical compound NC1=CN=C2C(CC(=O)OCC)CCC2=C1 IEMGWBMVQLVHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWRBCZZQRRPXAB-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CN=C1 PWRBCZZQRRPXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- PZAGQUOSOTUKEC-UHFFFAOYSA-N acetic acid;sulfuric acid Chemical compound CC(O)=O.OS(O)(=O)=O PZAGQUOSOTUKEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N clopidogrel sulfate Chemical compound [H+].OS([O-])(=O)=O.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N hydrogen sulfate;hydron;methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Description
POLYMORFY HYDROCHLORIDU CLOPIDOGRELU A JEJICH POUŽITÍ JAKO ANTITROMBOTICKÝCH SLOUČENIN
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových polymorfů hydrochloridu clopidogrelu, způsobu jejich přípravy, farmaceutických kompozic obsahující uvedené nové polymorfy a použití nových polymorfů pro inhibici agregace krevních destiček a antitrombotický účinek.
Konkrétně se předložený vynález týká nových krystalických forem I a II hydrochloridu methyl-(5j-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-4/7-thieno[3,2c]pyridin-5-yl)-acetátu vzorce
a jeho hydrátů, způsobu přípravy nových polymorfů, farmaceutických kompozic obsahujících uvedené nové polymorfy pro inhibici agregace krevních destiček a antitrombotický účinek.
Dosavadní stav techniky
Hydrogensulfát methyl-(iy)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-47íthieno[3,2-c]pyridiň-5-yl)-acetátu je známý inhibitor agregace krevních destiček a antitrombotická farmaceuticky aktivní složka má INN (International NonProprietory Name) hydrogensulfát clopidogrelu.
Hydrogensulfát clopidogrelu byl poprvé popsán v patentu EP 281,459 odpovídajícímu HU 197,909. Hydrochlorid methyl-(5)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7dihydro-4//-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-acetátu byl také poprvé popsán v popisu ·· ·· 99 9 · 9 9 9 9
999 9 999
999 9 999
9 9 9 9 9
99 99 9 tohoto patentu. Podle uvedeného patentu se hydrochlorid připraví rozpuštěním clopidogrelové báze v diethyletheru a precipitací hydrochloridové soli di ethyl etherem obsahujícím hydrochlorid. V popisu patentu je hydrochlorid methyl-(S)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetátu charakterizován teplotou tání 117°C a optickou rotací [a]o20 = +62,23° (c = 1,82, methanol). Nicméně v patentu není nijak zmíněna krystalická forma produktu a údaje z IR nebo rentgenové práškové difrakce charakterizující krystalickou formu.
Podle HU 215,957 se hydrochlorid methyl-(5)-(+)-(2-chlorfenyl)-2(6,7-dihydro-477-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-acetátu připraví podobným způsobem rozpuštěním clopidogrelové báze v diethyletheru a precipitací soli s diethyletherem obsahujícím chlorovodík. V patentu je produkt charakterizován větším rozpětím teploty tání, tj. 130-140°C, a optickou otáčivostí [α]π2θ - + 63° (c = 1, methanol). Nicméně v patentu není nijak zmíněna krystalická forma produktu a údaje z IR nebo rentgenové práškové difrakce charakterizující krystalickou formu.
Podle WO 98/51681, WO 98/51682, WO 98/51689 a WO 2000/27840 se hydrochlorid methyl-(5)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-4//-thieno[3,2c]pyridin-5-yl)-acetátu připraví rozpuštěním methyl-(5)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7dihydro-47/-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-acetátové báze v diethyletheru, zavedením bezvodého plynného chlorovodíku do roztoku a izolací vzniklých krystalů filtrací. Hydrochlorid je charakterizována teplotou tání 130-132°C a optickou rotací [a]o20 - +60°. Nicméně v patentu není nijak zmíněna krystalická forma produktu a údaje z IR nebo rentgenové práškové difrakce charakterizující krystalickou formu.
Tudíž v dosavadní technice nebyla ještě popsána uniformní krystalická forma hydrochloridu clopidogrelu. Na druhé straně farmaceutický průmysl velmi potřebuje aktivní složky uniformní morfologie. Je známo, že se různé polymorfy signifikantně liší jeden od druhého ve svých důležitých vlastnostech (např. rychlost rozpouštění, biologická dostupnost, chemická stabilita). Také z technického hlediska zde existuje silná potřeba po morfologicky uniformních, • · · • · · · · • · · · ··· · • ···· · · · · · · · ···· ♦ ·· ·· ·· · farmaceuticky aktivních složkách, které mohou být vyráběny reprodukovatelným způsobem také v průmyslovém měřítku, protože zpracování a vlastnosti jednotlivých polymorfů (např. fíltrovatelnost, sušení, rozpustnost, snadnost lisování do tablet) se od sebe signifikantně liší.
Podstata vynálezu
Záměrem předloženého vynálezu je poskytnout polymery na bázi hydrochloridu clopidogrelu, které mají uniformní morfologii, splňují shora uvedené požadavky a mohou být vyráběny reprodukovatelným způsobem také v průmyslovém měřítku.
Shora uvedený záměr splňují nové krystalické polymorfy hydrochloridu methyl-(S)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-4/f-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetátu podle předloženého vynálezu.
Předložený vynález je založen na překvapivém zjištění, že dvě nové uniformní krystalické formy hydrochloridu clopidogrelu mohou být připraveny reprodukovatelným způsobem podle níže uvedeného způsobu. Teplota tání nových polymorfů podle předloženého vynálezu je signifikantně odlišná od teploty tání publikovaných v dosavadním stavu techniky.
Předložený vynález tedy poskytuje novou krystalickou formu I hydrochloridu methyl-(5)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-47/-thieno[3,2c]pyridin-5-yl)-acetátu obecného vzorce (I) a jeho hydrátů charakterizovaných daty z rentgenové práškové difrakce uvedenými v tabulce 1 a obrázku 1.
Tabulka 1
Polohy difrakčních linií a relativní intenzity (> 15% polymorfu I)
| Píkč. | 2*th [deg] | D (hkl) [L'] | I (abs) [cts] | I (rel) [%] | Pík č. | 2*th [deg] | D (hkl) [V] | I (abs) [cts] | I (rel) [%] |
| 1 | 9,64 | 9,1707 | 152 | 21,51 | 12 | 21,64 | 4,1075 | 107 | 15,16 |
| 2 | 11,22 | 7,8873 | 129 | 18,25 | 13 | 22,90 | 3,8841 | 476 | 67,21 |
| 3 | 12,98 | 6,8222 | 708 | 100 | 14 | 23,13 | 3,8455 | 469 | 66,30 |
| 4 | 13,89 | 6,3759 | 161 | 22,76 | 15 | 24,73 | 3,6006 | 245 | 34,67 |
| 5 | 15,05 | 5,8888 | 115 | 16,25 | 16 | 25,06 | 3,5540 | 302 | 42,62 |
| 6 | 16,82 | 5,2697 | 168 | 23,66 | 17 | 25,41 | 3,5059 | 471 | 66,49 |
| 7 | 17,16 | 5,1661 | 189 | 26,76 | 18 | 27,31 | 3,2655 | 111 | 15,73 |
| 8 | 17,65 | 5,0261 | 156 | 22,06 | 19 | 27,55 | 3,2372 | 179 | 25,25 |
| 9 | 19,58 | 4,5336 | 193 | 27,33 | 20 | 28,78 | 3,1021 | 143 | 20,16 |
| 10 | 19,88 | 4,4654 | 393 | 55,56 | 21 | 28,97 | 3,0822 | 123 | 17,39 |
| 11 | 20,57 | 4,3180 | 165 | 23,37 | 22 | 32,48 | 2,7570 | 190 | 26,77 |
Předložený vynález také poskytuje novou krystalickou formu II hydrochloridu methyl-(ó')-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7dihydro-4//-thieno[3,2c]pyridin-5-yl)-acetátu obecného vzorce (I) a jeho hydrátů charakterizovaných daty z rentgenové práškové difrakce uvedenými v tabulce 2 a obrázku 2.
• · • ·
Tabulka 2
Polohy difrakčních linií a relativní intenzity (> 15% polymorfu I)
| Pík č. | 2*th [deg] | D (hkl) [L'] | I (abs) [cts] | I (rel) [%] | Pík č. | 2*th [deg] | D (hkl) [L'] | I (abs) [cts] | I (rel) [%] |
| 1 | 8,85 | 9,9923 | 88 | 15,83 | 19 | 22,25 | 3,9956 | 184 | 33,09 |
| 2 | 9,85 | 8,9800 | 535 | 96,22 | 20 | 22,58 | 3,9386 | 156 | 28,06 |
| 3 | 11,41 | 7,7575 | 358 | 64,39 | 21 | 22,85 | 3,8920 | 134 | 24,10 |
| 4 | 12,97 | 6,8260 | 101 | 18,17 | 22 | 23,26 | 3,8250 | 523 | 94,06 |
| 5 | 13,49 | 6,5640 | 123 | 22,12 | 23 | 23,80 | 3,7386 | 443 | 79,68 |
| 6 | 16,31 | 5,4362 | 248 | 44,60 | 24 | 24,21 | 3,6759 | 173 | 31,12 |
| 7 | 16,73 | 5,2988 | 182 | 32,73 | 25 | 26,10 | 3,4143 | 260 | 46,76 |
| 8 | 17,01 | 5,2128 | 142 | 25,54 | 26 | 26,62 | 3,3491 | 388 | 69,78 |
| 9 | 17,69 | 5,0139 | 446 | 80,22 | 27 | 27,14 | 3,2862 | 238 | 42,81 |
| 10 | 17,85 | 4,9693 | 556 | 100 | 28 | 27,72 | 3,2189 | 350 | 62,95 |
| 11 | 18,09 | 4,9039 | 403 | 72,48 | 29 | 28,09 | 3,1768 | 113 | 20,32 |
| 12 | 18,44 | 4,8103 | 123 | 22,12 | 30 | 28,67 | 3,1141 | 369 | 66,37 |
| 13 | 19,53 | 4,5455 | 363 | 65,29 | 31 | 29,21 | 3,0573 | 123 | 22,12 |
| 14 | 19,93 | 4,4547 | 482 | 86,69 | 32 | 29,54 | 3,0237 | 155 | 27,88 |
| 15 | 20,46 | 4,3407 | 140 | 25,18 | 33 | 31,42 | 2,8475 | 148 | 26,62 |
| 16 | 20,92 | 4,2457 | 365 | 65,65 | 34 | 32,54 | 2,7515 | 117 | 21,04 |
| 17 | 21,33 | 4,1662 | 232 | 41,73 | 35 | 34,13 | 2,6270 | 180 | 32,37 |
| 18 | 21,92 | 4,0546 | 401 | 72,12 |
Přístroj: Záření:
Philips - Xpert PW3710 práškový difraktometr CuKa (λ: 1.54190E)
Detailní popis vynálezu
Prášková difrakce nového krystalického polymorfu I byla změřena za následujících podmínek:
• ftft ftft ·· ·· · • ftft ftftftft · · · • · · · · ftft · · · · • ftft·· ftft ·· ftftft · ftftft • · ftftftft··· •ftftft · ·· ·· ·· ·
Monochromátor: grafit
Excitační napětí: 40 kV
Proud na anodě: 30 mA
Metoda:
Standardní referenční látka: SRM 675
Míca prášek (syntetický fluorgrafit), Ser. No.: 981307
Měření bylo kontinuální: Θ/2Θ scan: 4.5° - 35.00° 2Θ
Velikost kroku: 0.04°
Vzorek: hladký povrch, šířka 0.5 mm, držení vzorku v krystalu, měření a skladování při pokojové teplotě.
Předložený vynález také poskytuje způsob přípravy krystalické formy I hydrochloridu methyl-(S)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-4/Z-thieno[3,2c]pyridin-5-yl)-acetátu obecného vzorce (I) a jeho hydrátů, vyznačující se tím, že zahrnuje
a) rozpuštění methyl-(5)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-477-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-acetátu v dipolárním aprotickém rozpouštědle nebo v méně polárním aprotickém rozpouštědle nebo v polárním rozpouštědle nebo v jeho směsi, smíchání roztoku s roztokem hydrochloridu vytvořeného s dipolárním aprotickým rozpouštědlem nebo méně polárním aprotickým rozpouštědlem nebo polárním rozpouštědlem nebo jejich směsi a izolaci krystalického polymorfu formy I; nebo
b) rekrystalizací hydrochloridu methyl-(5)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-4/7-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-acetátu z dipolárního aprotického rozpouštědla nebo méně polárního aprotického rozpouštědla nebo jejich směsi.
Jako dipolární aprotické rozpouštědlo lze výhodně použít aceton, acetonitril, ethylacetát nebo dimethylformamid nebo jejich směsi.
Jako méně polární aprotické rozpouštědlo lze výhodně použít dioxan, tetrahydrofuran, diisopropylether nebo jejich směsi.
• ·
Jako polární rozpouštědlo lze výhodně použít nižší alifatické alkoholy (např. ethanol, n-propanol nebo 2-propanol).
Podle způsobu a) lze velmi výhodně jako rozpouštědlo použít aceton nebo ethylacetát.
Podle způsobu b) lze velmi výhodně jako rozpouštědlo použít aceton a ethylacetát.
Způsob a) lze výhodně provádět rozpuštěním methyl-(5)-(+)-(2-chlorfenyl)2-(6,7-dihydro-47T-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-acetátové báze v jednom ze shora uvedených rozpouštědel, poté smícháním roztoku s roztokem chlorovodíku připraveného s jedním ze shora uvedených rozpouštědel. Tvorba soli se výhodně provádí při pokojové teplotě, načež se směs ochladí. Precipitovaný krystalický polymorf formy I se izoluje filtrací nebo centrifugací, promyje a suší.
Způsob b) lze provádět rekrystalizaci hydrochloridu methyl-(5)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-4#-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-acetátu z dipolárního aprotického rozpouštědla nebo méně polárního aprotického rozpouštědla nebo jeho směsi. Jako výchozí látku lze použít hydrochlorid methyl-(5)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-acetátu, který je morfologicky neuniformní nebo amorfní nebo má krystalickou formu II. Rozpuštění hydrochloridu methyl-(S)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-4//-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-acetátu lze provádět zahříváním, výhodně za varu reakční směsi. Směs se filtruje, filtrát se ochladí asi na pokojovou teplotu nebo se nechá vychladnout. Precipitaci krystalů lze výhodně nastartovat malým množstvím krystalů krystalické formy I hydrochloridu methyl-(5)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7dihydro-47/-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-acetátu. Lze rovněž výhodně provést zahřívání roztoku methyl-(5)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-4/f-thieno[3,2c]pyridin-5-yl)-acetátu za varu, ochlazení roztoku nejprve na pokojovou teplotu, poté ochlazení na teplotu v rozmezí od -20°C a +15°C, izolaci precipitovaných krystalů filtrací nebo centrifugací, promýváním a sušením.
• · • · • ·« • · ·
Podle dalšího aspektu poskytuje předložený vynález způsob přípravy krystalické formy II hydrochloridu methyl-(5)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro4//-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-acetátu obecného vzorce (I) a jeho hydrátů, který zahrnuje rozpuštění methyl-(ój-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-4A-thieno[3,2c]pyridin-5-yl)-acetátu v dipolárním aprotickém rozpouštědle nebo jeho směsi, smíchání roztoku s roztokem chlorovodíku s aprotickým rozpouštědlem nebo jeho směsí a izolaci krystalického polymorfu formy II.
Jako dipolární aprotické rozpouštědlo lze výhodně použít aceton, acetonitril, ethylacetát nebo dimethylformamid nebo jeho směsi.
Velmi výhodně lze způsob přípravy provádět ve směsi acetonu a ethylacetátu.
Ve výhodném provedení předloženého se methyl-(5)-(+)-(2-chlorfenyl)-2(6,7-dihydro-4í/-thieno[3,2c]pyridin-5-yl)-acetát rozpustí v dipolárním aprotickém rozpouštědle nebo jeho směsi, načež se přidá roztok chlorovodíku vytvořeného s aprotickým rozpouštědlem nebo jeho směsí. Výhodně lze také methyl-(5)-(+)-(2chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-4í/-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-acetátovou bázi rozpustit ve směsi acetonu a ethylacetátu a přidat ethylacetát obsahující chlorovodík. Tvorba soli se výhodně provádí při pokojové teplotě Precipitovaná krystalická forma II hydrochloridu methyl-(5)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro4//-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-acetátu se izoluje filtrací nebo centrifugaci, promyje a suší.
Podle ještě dalšího aspektu poskytuje předložený vynález farmaceutickou kompozici obsahující jako aktivní složku krystalickou formu I nebo II hydrochloridu methyl-(5)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-4//-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-acetátu obecného vzorce (I) nebo jeho hydrátu ve směsi s inertním pevnými nebo tekutými farmaceutickými nosiči a/nebo pomocnými látkami.
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou být podávány výhodně perorálně nebo parenterálně. Perorální přípravky mohou být ·· · • · ······ ···· · ·· ·· ·· např. tablety, kapsle, dražé, roztoky, léčebné nápoje, suspenze nebo emulze. Parenterální farmaceutické kompozice mohou být výhodně intravenózní nebo intramuskulární injekce.
Farmaceutické kompozice mohou obsahovat konvenční farmaceutické nosiče a/nebo pomocné látky. Pro tento účel může být např. používán uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, talek, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, traganth, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza sodná, nízkotající vosk, kakaové máslo, atd. Měkké želatinové kapsle mohou být připraveny často bez nosiče v závislosti na vlastnostech aktivní složky, protože stěna kapsle může fungovat jako nosič. Perorální přípravky mohou být obecně tablety, prášky, kapsle, pilule, tobolky a kostky.
Čípky obsahují jako nosič např. nízkotající vosky (např. směsi glyceridů mastných kyselin nebo kakaového másla). Čípky mohou být připraveny táním vosku a homogenní distribucí aktivní složky v tajícím vosku. Takto získaná roztavená směs se nalije do forem s vhodným tvarem a velikostí a nechá se za chlazení ztuhnout.
Tablety mohou být připraveny smíchání aktivní složky s vhodnými nosiči a lisováním směsi do tablet s vhodným tvarem a velikostí.
Prášky mohou být připraveny smícháním jemně rozemleté práškové aktivní složky s jemně rozemletým práškovým nosičem.
Tekuté kompozice mohou být roztoky, suspenze nebo emulze, ze kterých může být aktivní složka také uvolněna postupným způsobem. Výhodné jsou vodné nebo vodno-propylenglykolové roztoky. Tekuté farmaceutické kompozice vhodné pro parenterální podání mohou být výhodně ve formě vodného roztoku polyethylenglykolu.
• · · ···· · ·· • · · · · • ·· ·· • · • · ·
Vodné roztoky vhodné pro perorální podání mohou být připraveny rozpuštěním aktivní složky ve vodě, případně s přidáním vhodných stabilizátorů, zahušťovadel, barviv a sladidel.
Vodné suspenze vhodné pro perorální podání mohou být připraveny suspendováním aktivní složky v přítomnosti viskózní látky (např. přírodní nebo umělé gumy, pryskyřice, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza sodná nebo jiné suspendační látky) ve vodě.
Jiný typ pevných farmaceutických kompozic je konvertován na tekutou formulaci těsně před použitím a je podáván perorálně jako tekutina. Tekuté přípravky mohou být roztoky, suspenze nebo emulze, které mohou případně obsahovat stabilizátory, pufry, barviva, přírodní nebo umělá sladidla, dispergátory, zahušťovadla, atd.
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou být výhodně připraveny ve formě dávkovačích jednotek, které obsahují požadované množství aktivní složky. Dávkovači jednotky mohou být dodávány na trh v balené formě, která obsahuje vhodná separovaná množství aktivní složky (např. tablety nebo kapsle v baleních nebo lahvičkách nebo prášky v ampulích). Termín dávkovači jednotka zahrnuje kapsle, tablety, kostky a také balení, která obsahují vhodný počet dávkovačích jednotek.
Podle dalšího aspektu poskytuje předložený vynález způsob přípravy farmaceutických kompozic, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání krystalické formy I nebo II hydrochloridu methyl-(5)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-4/7thieno[3,2c]pyridin-5-yl)-acetátu nebo jeho hydrátu s farmaceuticky přijatelnými pevnými nebo tekutými nosiči a/nebo pomocnými látkami a uvedení směsi do galenické formy.
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu jsou připraveny způsoby, které jsou známé z farmaceutického průmyslu jako takové.
·· · ·* ·♦ • « · · · · * ··· · · * · · ··· • ♦ ··· ♦ · 0 · · · · 9 999 • « ······♦ ···· · ·· ·· ·· ·
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou obsahovat kromě krystalické formy I nebo II hydrochloridu methyl-(5)-(+)-(2-chlorfenyl)-2(6,7-dihydro-477-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-acetátu nebo jeho hydrátu další kompatibilní farmaceuticky aktivní složky.
Denní dávka krystalické formy I nebo II hydrochloridu methyl-(5)-(+)-(2chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-4//-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-acetátu závisí na konkrétním případu (např. stav a tělesná hmotnost pacienta, závažnost stavu, který má být ošetřován, způsob podání, atd.) a je určen lékařem.
Podle dalšího aspektu poskytuje předložený vynález použití krystalické formy I nebo II hydrochloridu methyl-(5)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-477-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-acetátu nebo jeho hydrátu jako farmaceuticky aktivní složky.
Ještě podle dalšího aspektu poskytuje předložený vynález použití krystalické formy I nebo II hydrochloridu methyl-(5)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-4/7-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-acetátu nebo jeho hydrátu jako farmaceuticky aktivní složku k inhibici agregace krevních destiček a mající antitrombotický účinek.
Podle ještě dalšího aspektu poskytuje předložený vynález způsob ošetření, při němž dochází k inhibici agregace krevních destiček a antitrombickému účinku, vyznačující se tím, že zahrnuje podání, při potřebě takového ošetření, terapeuticky účinného množství krystalické formy I nebo II hydrochloridu methy 1-(5)-(+)-(2chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-47í-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-acetátu nebo jeho hydrátu pacientovi.
Výhoda předloženého vynálezu spočívá v tom, že nové polymorfy hydrochloridu methyl-(5)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-477thieno[3,2c]pyridin-5-yl)-acetátu mají uniformní morfologii, a tudíž si udržují reprodukovatelné vlastnosti co se týče rychlosti rozpouštění, biologické dostupnosti, chemické stability, zpracování a výroby (filtrovatelnost, sušení, • · • · · • · · · • · tabletační vlastnosti, atd.). Nové polymorfy podle předloženého vynálezu mohou být připraveny způsobem, který je snadno reprodukovatelný také v průmyslovém měřítku.
Další detaily předloženého vynálezu lze nalézt v následujících příkladech, které nemají předložený vynález nikterak limitovat.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava krystalické formy I hydrochloridu methyl-(5)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7dihydro-4/7-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-acetátu
3,21 g methyl-(5)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-477- thieno[3,2c]pyridin-5-yl)-acetát se rozpustí v 35 ml tetrahydrofuranu, načež se tento roztok tetrahydrofuranu nasytí plynným chlorovodíkem. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin a následně nechá stát v chladničce po dobu 16 hodin. Precipitované sněhobílé krystaly se odfiltrují a promyjí studeným tetrahydrofuranem. Tímto způsobem se připraví 2,6 g požadované sloučeniny. Výtěžek činí 75 %. Teplota tání: 140-141°C.
Příklad 2
Příprava krystalické formy I hydrochloridu methyl-(5)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7dihydro-4//-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-acetátu
3,21 g methyl-(S)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-47í-thieno[3,2c]pyridin-5-yl)-acetátu se rozpustí ve směsi 4 ml acetonu a 5 ml ethylacetátu, načež se přidá 1,3 g 2-propanolu obsahujícího chlorovodík (31 g HC1/100 g roztoku). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin a následně nechá stát v chladničce po dobu 16 hodin. Precipitované sněhobílé krystaly se odfiltrují a promyjí studeným ethylacetátem. Tímto způsobem se připraví 2,92 g požadované sloučeniny. Výtěžek činí 85 %. Teplota tání: 140-141°C.
• · » « • · • · • · · • · · · • · · · ·
Příklad 3
Příprava krystalické formy I hydrochloridu methyl-(5)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridm-5-yl)-acetátu
3,21 g methyl-(S)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-477-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-acetátu se rozpustí v 20 ml ethylacetátu, načež se přidá 2,5 g ethylacetátu obsahujícího chlorovodík (14 g HC1/100 g roztoku). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin a následně nechá stát v chladničce po dobu 16 hodin. Precipitované sněhobílé krystaly se odfiltrují a promyjí studeným tetrahydrofuranem. Tímto způsobem se připraví 2,92 g požadované sloučeniny. Výtěžek činí 85 %. Teplota tání: 140-141°C.
Příklad 4
Příprava krystalické formy I hydrochloridu methyl-(S)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-47ř-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-acetátu g hydrochloridu methyl-(5)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-477thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-acetátu se rozpustí v 40 ml vroucího tetrahydrofuranu. Horký roztok se filtruje, pomalu ochladí za míchání na pokojovou teplotu, pak míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin a nechá stát v chladničce po dobu 16 hodin. Precipitované sněhobílé krystaly se odfiltrují a promyjí studeným tetrahydrofuranem. Tímto způsobem se připraví 2,5 g požadované sloučeniny. Výtěžek činí 70 %. Teplota tání: 140-141°C.
Příklad 5
Příprava krystalické formy I hydrochloridu methyl-(5)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7dihydro-4//-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-acetátu g hydrochloridu methyl-(5)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-477thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-acetátu se rozpustí ve vroucí směsi 70 ml acetonu a 30 ml diisopropyletheru. Horký roztok se filtruje, pomalu ochladí za míchání na pokojovou teplotu, pak míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin a nechá stát v chladničce po dobu 16 hodin. Precipitované sněhobílé krystaly se odfiltrují a • 44 ···· 4 · 4 ··· 4 ··· · · 4 4 • 4444 4 4 · · 4 4 4 · 444 • 4 · · * · · · *
4444 4 44 44 44 4 promyjí studeným tetrahydrofuranem. Tímto způsobem se připraví 2,2 g požadované sloučeniny. Výtěžek činí 65 %. Teplota tání: 140-141°C.
Příklad 6
Příprava krystalické formy II hydrochloridu methyl-(5)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-4#-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-acetátu
3,21 g methyl-(5)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-4//-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-acetátu se rozpustí při pokojové teplotě ve směsi 10 ml acetonu a 10 ml ethylacetátu, načež se přidá 2,5 g ethylacetátu obsahujícího chlorovodík (14 g HC1/100 g roztoku). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Precipitované sněhobílé krystaly se odfiltrují a promyjí studeným ethylacetátem. Tímto způsobem se připraví 2,2 g požadované sloučeniny. Výtěžek činí 64 %. Teplota tání: 143-144°C.
Claims (25)
1. Krystalická forma I hydrochloridu methyl-(5)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-47/-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-acetátu vzorce charakterizovaná daty z rentgenové práškové difrakce uvedenými v tabulce 1 a obrázku 1
Tabulka 1
Polohy difrakčních linií a relativní intenzity (> 15% polymorfu I)
»4 • ·
4 4
4 4 4
9 9 4 4
2. Způsob přípravy krystalické formy I hydrochloridu methyl-(5)-(+)-(2chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-4//-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-acetátu vzorce (I) a jeho hydrátů a jeho hydrátů, vyznačující se tím, že zahrnuje
a) rozpuštění methyl-(ó’)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-4//-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-acetátu v dipolárním aprotickém rozpouštědle nebo v méně polárním aprotickém rozpouštědle nebo v polárním rozpouštědle nebo v jejich směsi, smíchání roztoku s roztokem chlorovodíku vytvořeného s dipolárním aprotickým rozpouštědlem nebo méně polárním aprotickým rozpouštědlem nebo polárním rozpouštědlem nebo jejich směsi a izolaci krystalického polymorfu formy I; nebo
b) rekrystalizaci hydrochloridu methyl-(5)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-4/f-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-acetátu z dipolárního aprotického rozpouštědla nebo méně polárního aprotického rozpouštědla nebo jeho směsi.
3. Způsob podle postupu a) nebo b) podle nároku 2, vyznačující se tím, že zahrnuje použití acetonu, acetonitril, ethylacetátu nebo dimethylformamidu nebo jejich směsi jako dipolárního aprotického rozpouštědla.
4. Způsob podle postupu a) nebo b) podle nároku 2, vyznačující se tím, že zahrnuje použití dioxanu, tetrahydrofuranu nebo diisopropyletheru nebo jejich směsi jako méně polárního aprotického rozpouštědla.
5. Způsob podle postupu a) podle nároku 2, vyznačující se tím, že zahrnuje použití nižšího alifatického alkoholu, výhodně ethanolu, n-propanolu nebo 2propanolu jako polárního rozpouštědla.
6. Způsob podle postupu a) podle nároku 2, vyznačující se tím, že zahrnuje použití acetonu a/nebo ethylacetátu jako rozpouštědla.
7. Způsob podle postupu b) podle nároku 2, vyznačující se tím, že zahrnuje použití směs acetonu a ethylacetátu jako rozpouštědla.
• · • « · • · · ·
8. Způsob podle postupu a) podle nároku 2 nebo 6, vyznačující se tím, že zahrnuje tvorbu soli při pokojové teplotě a následně ochlazení reakční směsi.
9. Způsob podle postupu b) podle nároku 2, vyznačující se tím, že zahrnuje rekrystalizaci zahřátím roztoku hydrochloridu methyl-(5)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-4Z/-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-acetátu a následně ochlazení roztoku.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že zahrnuje zahřátí roztoku hydrochloridu methyl-(5)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-477-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-acetátu na teplotu varu rozpouštědla, pak ochlazení na pokojovou teplotu a následně ochlazení na teplotu v rozmezí od -20°C do +15°C.
11. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku krystalickou formu I hydrochloridu methyl-(S)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-47/-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-acetátu vzorce (I) nebo jeho hydrát ve směsi s inertními pevnými nebo tekutými farmaceutickými nosiči a/nebo pomocnými látkami.
12. Způsob přípravy farmaceutické kompozice podle nároku 11, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání krystalické formy I hydrochloridu methyl-(5)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-4//-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-acetátu nebo jeho hydrátu s farmaceuticky přijatelnými pevnými nebo tekutými a/nebo pomocnými látkami a uvedení směsi do galenické formy.
13. Krystalická forma I hydrochloridu methyl-(Sj-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7dihydro-4/7-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-acetátu nebo jeho hydrátu pro použití jako farmaceuticky aktivní složky.
14. Použití krystalické formy I hydrochloridu methyl-(5j-(+)-(2-chlorfenyl)-2(6,7-dihydro-477-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-acetátu nebo jeho hydrátu jako farmaceuticky aktivní složky inhibující agregaci krevních destiček a mající antitrombotický účinek.
·· · ··· · ··· φ φφφ φ φφφφ φφ φφ ΦΦ· · ··· φ φ ΦΦΦ···· φφφφ φ φφ φφ φ · ·
15. Způsob ošetření, při němž dochází k inhibici agregace krevních destiček a antitrombotickému účinku, vyznačující se tím, že zahrnuje podání, při potřebě takého ošetření, terapeuticky účinného množství krystalické formy I hydrochloridu methyl-(5)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-47/-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetátu nebo jeho hydrátu.
16. Krystalická forma II hydrochloridu methyl-(S)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7dihydro-4Zf-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-acetátu vzorce (I) a jeho hydráty charakterizované daty z rentgenové práškové difrakce uvedenými v tabulce 2 a obrázku 2.
Tabulka 2
Polohy difrakčních linií a relativní intenzity (>15% polymorfů I)
• · • · · · · ·· 4 ··· • ···· ·· 44 ··· · «444 • · ······· ··· · ·· ·· ·· ·
17. Způsob přípravy krystalické formy II hydrochloridu methyl-(S)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-4/7-thieno[3,2-c]pyndin-5-yl)-acetátu vzorce (I) a jeho hydrátů, vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění methyl-(5)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-477-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-acetátu v dipolárním aprotickém rozpouštědle nebo jeho směsi, smíchání roztoku s roztokem chlorovodíku připraveného s aprotickým rozpouštědlem nebo jeho směsi a izolaci krystalického polymorfu formy II.
18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že zahrnuje použití acetonu, acetonitrilu, ethylacetátu nebo dimethylformamidu nebo jeho směsi jako aprotického rozpouštědla.
19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že zahrnuje použití směsi acetonu a ethylacetátu jako rozpouštědla.
20. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 17-19, vyznačující se tím, že zahrnuje tvorbu soli při pokojové teplotě.
21. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje jako aktivní složku krystalickou formu II hydrochloridu methyl-(5)-(+)-(2-chlorfenyl)- 2-(6,7dihydro-47/-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-acetátu obecného vzorce (I) nebo jeho hydrátu ve směsi s inertními pevnými nebo tekutými farmaceutickými nosiči a/nebo pomocnými látkami.
22. Způsob přípravy farmaceutických kompozic podle nároku 21, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání krystalické formy II hydrochloridu methyl-(S)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-4//-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-acetátu nebo jeho hydrátu s farmaceuticky přijatelnými pevnými nebo tekutými nosiči a/nebo pomocnými látkami a uvedení směsi do galenické formy.
·· 9
9 9 9 9 9 · · 9 9 9 • · · 9 9 9· 9···
9 9999 99 99 999 9 9999
9 9 9999 999
9999 9 99 99 99 9
23. Krystalická forma II hydrochloridu methyl-(S)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7dihydro-477-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-acetátu nebo jeho hydrátu pro použití jako farmaceuticky aktivní složky.
24. Použití krystalické formy II hydrochloridu methyl-(.S)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-47í-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-acetátu nebo jeho hydrátu jako farmaceuticky aktivní složky inhibující agregaci krevních destiček a mající antitrombotický účinek.
25. Způsob ošetření, při němž dochází k inhibici agregace krevních destiček a antitrombotickému účinku, vyznačující se tím, že zahrnuje podání pacientovi, potřebujícímu takové ošetření, terapeuticky účinného množství krystalické formy II hydrochloridu methyl-(5)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-477-thieno[3,2c]pyridin-5-yl)-acetátu nebo jeho hydrátu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0200438A HUP0200438A3 (en) | 2002-02-06 | 2002-02-06 | Novel clopidogrel hydrochloride polymorphs, process for the preparation thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2004901A3 true CZ2004901A3 (cs) | 2005-02-16 |
Family
ID=89980128
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2004901A CZ2004901A3 (cs) | 2002-02-06 | 2002-12-20 | Polymorfy hydrochloridu clopidogrelu a jejich použití jako antitrombotických sloučenin |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050113406A1 (cs) |
| EP (1) | EP1474427A1 (cs) |
| JP (1) | JP2005522441A (cs) |
| KR (1) | KR20040079987A (cs) |
| AU (1) | AU2002353251A1 (cs) |
| BG (1) | BG108868A (cs) |
| CZ (1) | CZ2004901A3 (cs) |
| EA (1) | EA007119B1 (cs) |
| HR (1) | HRP20040741A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0200438A3 (cs) |
| IS (1) | IS7385A (cs) |
| PL (1) | PL370038A1 (cs) |
| SK (1) | SK3362004A3 (cs) |
| WO (1) | WO2003066637A1 (cs) |
| YU (1) | YU69604A (cs) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0321256D0 (en) * | 2003-09-11 | 2003-10-08 | Generics Uk Ltd | Novel crystalline compounds |
| WO2005068471A1 (en) * | 2004-01-13 | 2005-07-28 | Zentiva, A.S. | New crystalline forms of clopidogrel hydrobromide and methods of their preparation |
| WO2005104663A2 (en) * | 2004-03-05 | 2005-11-10 | Ipca Laboratories Limited | Industrial process for preparation of clopidogrel hydrogen sulphate |
| NZ551153A (en) * | 2004-04-09 | 2009-10-30 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Crystalline clopidogrel naphthalenesulfonate or hydrate thereof, method for preparing same and pharmaceutical composition containing same |
| MXPA06012128A (es) * | 2004-04-20 | 2007-01-31 | Sanofi Aventis | Sal de clopidogrel y formas polimorfas de la misma. |
| MXPA06012205A (es) * | 2004-04-20 | 2007-01-31 | Sanofi Aventis | Formas polimorficas de hidrobromuro acetato de metil(+)-(s) - alfa- (2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5 (4h), hidrobromuro de clopidogrel. |
| WO2005117866A1 (en) * | 2004-06-01 | 2005-12-15 | Ivax Pharmaceuticals S.R.O. | Amorphous clopidogrel hydrochloride and its antithrombotic use |
| EP1674468A1 (en) * | 2004-12-21 | 2006-06-28 | Ratiopharm GmbH | Polymorphs of clopidogrel hydrobromide |
| EP1693375A1 (en) * | 2005-02-21 | 2006-08-23 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for preparing clopidrogel hydrogen sulfate of form I |
| WO2007029080A1 (en) * | 2005-09-05 | 2007-03-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Preparation of form i of clopidogrel hydrochloride |
| WO2007029096A2 (en) * | 2005-09-05 | 2007-03-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Novel polymorphic forms of clopidogrel hydrochloride |
| KR20070066518A (ko) * | 2005-12-22 | 2007-06-27 | 에스케이케미칼주식회사 | 고체상 반응을 이용한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법 |
| KR101235117B1 (ko) * | 2005-12-26 | 2013-02-20 | 에스케이케미칼주식회사 | 광학분리에 의한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법 |
| KR100742134B1 (ko) * | 2006-02-07 | 2007-07-24 | 경동제약 주식회사 | 결정성Ｓ-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-ｃ]피리딘-5(4Ｈ)-일)아세테이트·캄실레이트를 포함하는약학적 조성물 |
| WO2008004249A2 (en) * | 2006-07-04 | 2008-01-10 | Msn Laboratories Limited | An improved process for the preparation of clopidogrel and its pharmaceutically acceptable salts |
| WO2008060934A2 (en) * | 2006-11-14 | 2008-05-22 | Acusphere, Inc. | Formulations of tetrahydropyridine antiplatelet agents for parenteral or oral administration |
| EP1970054A3 (en) | 2007-03-14 | 2009-06-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Clopidogrel tablets |
| NZ581362A (en) | 2007-04-27 | 2011-07-29 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Formulations containing clopidogrel and sulfoalkyl ether cyclodextrin and methods of use |
| WO2008146249A1 (en) * | 2007-05-30 | 2008-12-04 | Wockhardt Research Centre | Processes for the preparation of clopidogrel |
| EP2107061A1 (en) | 2008-04-02 | 2009-10-07 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of optically enriched clopidogrel |
| HUE047755T2 (hu) | 2009-05-13 | 2020-05-28 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Prasugrelt és ciklodextrin-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, eljárás ezek elõállítására és alkalmazásra |
| CN102120745B (zh) * | 2011-01-31 | 2013-04-10 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种盐酸氯吡格雷的晶型ⅰ及其制备方法和用途 |
| WO2012123958A1 (en) | 2011-02-14 | 2012-09-20 | Cadila Healthcare Limited | Highly pure salts of clopidogrel free of genotoxic impurities |
| CN102367257B (zh) * | 2011-11-21 | 2014-05-07 | 天津红日药业股份有限公司 | 氯吡格雷盐酸盐的单晶晶型，它们的制备及应用 |
| HUP1400294A2 (hu) | 2014-06-13 | 2015-12-28 | Skillpharm Kft | Clopidogrel új alkalmazása |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2530247B1 (fr) * | 1982-07-13 | 1986-05-16 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| FR2623810B2 (fr) * | 1987-02-17 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
| US5189170A (en) * | 1989-09-29 | 1993-02-23 | Sanofi | Process for the preparation of phenylacetic derivatives of thieno-pyridines |
| FR2664596B1 (fr) * | 1990-07-10 | 1994-06-10 | Sanofi Sa | Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese. |
| HU225504B1 (en) * | 1997-05-13 | 2007-01-29 | Sanofi Aventis | Novel halophenyl-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetonitriles and process for producing them |
| FR2779726B1 (fr) * | 1998-06-15 | 2001-05-18 | Sanofi Sa | Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel |
| HU226421B1 (en) * | 1998-11-09 | 2008-12-29 | Sanofi Aventis | Process for racemizing optically active 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides |
-
2002
- 2002-02-06 HU HU0200438A patent/HUP0200438A3/hu unknown
- 2002-12-20 JP JP2003566010A patent/JP2005522441A/ja active Pending
- 2002-12-20 WO PCT/HU2002/000157 patent/WO2003066637A1/en not_active Application Discontinuation
- 2002-12-20 US US10/504,042 patent/US20050113406A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-20 EA EA200401025A patent/EA007119B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 EP EP02788271A patent/EP1474427A1/en not_active Withdrawn
- 2002-12-20 KR KR10-2004-7012110A patent/KR20040079987A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-12-20 AU AU2002353251A patent/AU2002353251A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-20 CZ CZ2004901A patent/CZ2004901A3/cs unknown
- 2002-12-20 YU YU69604A patent/YU69604A/sh unknown
- 2002-12-20 PL PL02370038A patent/PL370038A1/xx unknown
- 2002-12-20 SK SK336-2004A patent/SK3362004A3/sk not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-08-05 IS IS7385A patent/IS7385A/is unknown
- 2004-08-17 HR HRP20040741 patent/HRP20040741A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2004-09-03 BG BG108868A patent/BG108868A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HRP20040741A2 (en) | 2004-12-31 |
| EP1474427A1 (en) | 2004-11-10 |
| HUP0200438A3 (en) | 2003-10-28 |
| US20050113406A1 (en) | 2005-05-26 |
| HUP0200438A2 (hu) | 2003-09-29 |
| BG108868A (en) | 2005-09-30 |
| EA200401025A1 (ru) | 2004-12-30 |
| PL370038A1 (en) | 2005-05-16 |
| AU2002353251A1 (en) | 2003-09-02 |
| SK3362004A3 (sk) | 2005-03-04 |
| JP2005522441A (ja) | 2005-07-28 |
| KR20040079987A (ko) | 2004-09-16 |
| HU0200438D0 (en) | 2002-04-29 |
| EA007119B1 (ru) | 2006-06-30 |
| YU69604A (sh) | 2006-08-17 |
| WO2003066637A1 (en) | 2003-08-14 |
| IS7385A (is) | 2004-08-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2004901A3 (cs) | Polymorfy hydrochloridu clopidogrelu a jejich použití jako antitrombotických sloučenin | |
| JP3789538B2 (ja) | チエノピリミジン誘導体、その製造法および用途 | |
| BG109361A (bg) | Нови полиморфни форми на оланзапин хидрохлорид | |
| CZ2003616A3 (cs) | Bicyklické pyrrolylamidy jako inhibitory glykogenfosforylázy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje | |
| KR101453181B1 (ko) | 시아노기를 함유하는 티에노피리딘 에스테르 유도체, 이들의 제조방법, 용도 및 조성물 | |
| US7897613B2 (en) | Crystalline polymorphs of clopidogrel | |
| CN101160316A (zh) | 适合用作aurora激酶抑制剂的噻吩并嘧啶 | |
| US7652139B2 (en) | Clopidogrel salt and polymorphic forms thereof | |
| WO2006023676A1 (en) | Clopidogrel napsylate salt | |
| CN113929677A (zh) | 杂环类化合物的晶型及其制备方法和应用 | |
| EP1259515B1 (en) | Thienopyridine derivatives and their use as anti-inflammatory agents | |
| KR20040095329A (ko) | 2-페닐벤조티아졸린 유도체로 이루어진 κ- 아편양 수용체작용약 | |
| US7338970B2 (en) | Pharmaceutical composition based on a polymorphic form I of idazoxan | |
| KR20070023185A (ko) | Ｓ-(＋)-클로피도그렐 헤미나파디실레이트 염 및 그의제조방법 | |
| JPH1036374A (ja) | チエノピリジン誘導体およびそれらを含んでなる医薬 | |
| US7595335B2 (en) | Pharmaceutical composition based on idazoxan, salts, hydrates or polymorphs thereof | |
| US8476307B2 (en) | Pharmaceutical composition based on idazoxan, salts, hydrates or polymorphs thereof | |
| KR20050099445A (ko) | 결정성 클로피도그렐 나프탈렌술폰산염 또는 이의 수화물,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 | |
| JPH1059977A (ja) | チエノピリジン誘導体およびそれらを含んでなる医薬 | |
| JPH08225577A (ja) | チエノピリジンまたはチエノピリミジン誘導体およびそれらを含んでなる医薬 |