SK288146B6 - Addition salts of galantamine, method for their preparation and preparations containing them - Google Patents

Abstract

The invention relates to addition salts of sulfonic acids and galantamine as well as hydrates or solvates thereof in a crystalline or an amorphous form. The invention also relates to a method for the preparation of said salts as well as to their use for therapeutic purposes.

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka spôsobu prípravy nových adičných solí galantamínu, ktorého chemický názov je (4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-metoxy-1 l-metyl-6H-benzofuro-[3a,3,2-ef][2]-benzazepin-6-ol.

Galantamín, vzorca (I), tiež známy v literatúre ako lycoramine, je terciámy alkaloid, ktorý, na základe svojich farmakologických vlastností, patrí do skupiny reverzibilne pôsobiacich inhibítorov acetylcholínesterázy. Galantamín sa preto používa vo farmakológii na príznaky paralýzy vyplývajúce z obmy a pre rôzne ochorenia nervového systému. Hydrobromid galantamínu sa predáva ako farmaceutický prípravok na liečbu, napr. Alzheimerovej choroby.

Doterajší stav techniky

Galantamín je terciámy alkaloid, ktorý bol pôvodne izolovaný z cibuliek kaukazskej snežienky Galanthus woroni (Proskumina, N. F a Yakoleva, A. P 1952, Alkaloids of Galanthus woroni II. Izolácia nových alkaloidov (v ruštine) Zh. Obschchei Khim. (J. Gen. Chem. 22, 1899 - 1902). Bol tiež izolovaný z bežnej snežienky Galanthus nivalis (Boit, 1954).

Ďalej bol galantamín izolovaný aj z rastlín čeľade Amaryllidaceae. Galantamín môže byť pripravený aj syntetickou cestou napríklad Kametani a spol., Chem. Soc. C. 6, 1043 - 1047 (1971) alebo Shimidzu a spol. Heterocycles 8, 277 - 282, (1977).

Rôzne soli galantamínu boli uverejnené v mnohých publikáciách. Zverejnená medzinárodná patentová prihláška WO 2006013546 opisuje prípravu adičných solí galantamínu s halogenovodíkovými kyselinami v hydratovanej alebo bezvodej forme.

Ďalšie adičné soli anorganických kyselín galantamínu boli opísané vo WO 2006072818.

US patent 6233195 zverejňuje prípravu farmaceutický prijateľných foriem solí galantamínu, ako sú: tartrát, hydrochlorid, citrát, maleát, fumarát, sukcinát, acetát, malonát a sulfát.

Medzinárodná patentová prihláška WO 2004002402 uvádza rad inhibítorov acetylcholínesterázy, okrem iného adičné soli galantamínu a kyseliny parabromofenylsulfónovej, a analógy galantamínu a donepezilu, ale bez toho, aby tieto soli boli bližšie charakterizované.

Spomedzi všetkých známych solí sa uprednostňuje soľ galantamínu vo forme hydrobromidu, čo bolo aj predmetom mnohých patentových spisov pre rôzne liekové formy a prípravky.

Na zabezpečenie konštantnej úrovne hladiny lieku v krvi a súčasné zabezpečenie, že liek zároveň vykazuje účinok čo najskôr po jeho podaní, je žiaduce o. i., aby soli preukazovali lepší profil rozpustnosti a pritom stabilitu.

Preto je stále potrebný vývoj nových stabilných foriem adičných solí galantamínu, ktoré sú podstatne menej toxické, majú znížené hygroskopické vlastnosti, lepšiu rozpustnosť a môžu sa použiť na prípravu pevných liekových foriem s lepším uvoľňovaním z liekovej formy v porovnaní s dosiaľ známymi sol’ami.

Predložený vynález rieši problémy s odkazom na predchádzajúce publikácie tým, že nové adičné soli sulfónových kyselín a galantamínu sú uvedené v patentovom nároku 1.

Podstata vynálezu

Vynález rieši uvedené problémy prípravou nových adičných solí galantamínu na účely dosiahnutia týchto zámerov, pričom:

SK 288146 Β6

Prvým predmetom tohto vynálezu sú nové adičné soli sulfónových kyselín galantamínu a ich solváty, ktoré sú podstatne viac rozpustné oproti známym soliam opísaným v patentoch uvedených v časti doterajší stav techniky.

Druhým predmetom tohto vynálezu je spôsob prípravy adičných solí aktívnej zlúčeniny galantamínu, ktoré majú výrazne nižší hygroskopický charakter, lepšiu rozpustnosť a dobrú tekutosť pri spracovaní.

Ďalším predmetom vynálezu je poskytnúť alternatívne adičné soli galantamínu vhodné na použitie v pevnej liekovej forme s uvoľňovaním účinnej látky, najmä na použitie vo forme tabliet.

Nevýhodou dosiaľ známych solí galantamínu je okrem iného to, že sú hygroskopické, čo ovplyvňuje ich stabilitu a znevýhodňuje cestu na prípravu a ich použitie pre vodné a nevodné formy suspenzie.

Ďalším predmetom vynálezu je poskytnúť prípravky obsahujúce adičné soli galantamínu vo všeobecnosti podávané v pevnej forme.

Vynález sa rovnako týka aj solvátov adičných solí a ich polymorfných modifikácií. Objavenie nových solí ako farmaceutický využiteľných zlúčenín poskytuje nové príležitosti na zlepšenie vlastností a účinkov farmaceutických výrobkov. To rozširuje škálu foriem, ktorých formulácie sú k dispozícii pre navrhovanie prípravkov.

Podrobný opis vynálezu

Predložený vynález sa týka prípravy nových adičných solí galantamínu a sulfónových kyselín vybraných prednostne zo skupiny kyselín: kyselina 1,2-etándisulfónová, kyselina sulfooctová, kyselina 2-hydroxyetánsulfónová, kyselina 1,3-benzéndisulfónová, kyselina 1,2-benzéndisulfónová, kyselina 1,2-dimetylbenzénsulfónová, kyselina 2,5-dihydroxybenzénsulfónová, kyselina 3-sulfobenzoová, kyselina 4-sulfobenzoová, kyselina 2-hydroxy-3-sulfobenzoová, kyselina 4-hydroxy-l-naftalénsulfónová, kyselina 2-naftalénsulfónová, ako aj ich solvátov. Tieto soli sú podstatne lepšie rozpustné a majú nižšiu hygroskopicitu v porovnaní so známymi soľami.

Ďalšou výhodou sulfónových kyselín použitých na prípravu adičných solí v tomto vynáleze je, že ak sa uvedené kyseliny použijú vo výrobných postupoch, z hľadiska zvýšenia bezpečnosti výroby, dopadu na životné prostredie ako aj zvýšenia bezpečnosti práce, je ponúknutý proces výhodnejší v porovnaní s použitím kyseliny bromo vodíkovej.

Pôvodcovia tohto vynálezu zistili, že najmä nové adičné soli galantamínu a kyseliny 1,2-etándisufónovej, 3-sulfobenzoovej a 5-sulfosalicylovej vybrané zo zoznamu kyselín použitých v tomto vynáleze, poskytujú značné výhody. Majú nízku hygroskopicitu a dobrú rozpustnosť, ktorá je vhodná na ich použitie do pevných liekových foriem, a to najmä vo forme kapsúl alebo vo forme tabliet.

Podľa predloženého vynálezu jednou v podstate netoxickou a nehygroskopickou adičnou soľou, ako bolo uvedené, je napríklad galantamín 3-sulfobenzoát, pripravený reakciou galantamín voľnej bázy (I) s kyselinou 3-sulfobenzoovou v prítomnosti organického alebo anorganického rozpúšťadla. Prednostne sa na prípravu adičných solí galantamínu a soli galantamínu kyseliny 3-sulfobenzoovej, ale aj na prípravu ostatných adičných solí galantamínu, spomenutých v tomto vynáleze, používajú rozpúšťadlá vybrané zo skupiny metanol, etanol, izopropanol, etylacetát, etylénglykoldimetyléter, tetrahydrofurán, metyltetrahydrofurán, hexán, cyklohexán, acetonitril, dichlórmetán, chloroform, voda a ich zmesi.

Výhodne sa podľa vynálezu používajú za podmienok reakcie inertné rozpúšťadlá ako napríklad etylacetát, etylénglykoldimetyléter, tetrahydrofurán, metyltetrahydrofurán, hexán, heptán, acetonitril, dichlórmetán, chloroform, voda alebo ich zmesi.

Postupom podľa tohto vynálezu je galantamín schopný tvoriť soli so sulfónovými kyselinami bez nežiaducich vedľajších produktov.

Je zrejmé, že molámy pomer galantamínu a disulfónovej kyseliny môže byť 2 : 1 alebo 1 : 1. Vo všeobecnom prípade disulfónová kyselina a galantamín môže dávať aj zmesový produkt s uvedeným molámym pomerom kyseliny disulfónovej a galantamínu. Podľa vynálezu sa uprednostňujú definované adičné soli galantamínu a sulfónových kyselín, v ktorých molámy pomer galantamínu a disulfónovej kyseliny je 1 : 1 a 2 : 1. Na zjednodušenie kombinácia dvoch molekúl galantamínu a jednej molekuly disulfónovej kyseliny sa ďalej označí ako adičná soľ 2:1.

Alternatívne je možno adičné soli galantamínu a sulfónových kyselín pripraviť reakciou galantamín hydrohalogénu ako hydrochlorid alebo hydrobromid s alkalickou soľou ako napríklad sodná alebo draselná soľ príslušnej sulfokyseliny v prítomnosti organického alebo anorganického rozpúšťadla alebo ich zmesí.

Ďalšou z výhod nových adičných solí podľa tohto vynálezu je najmä jednotnosť produktu, v dôsledku čoho sa pri týchto látkach zlepšujú ich mechanické vlastnosti pre spracovanie (filtrácia, sušenie etc.).

V konečnom dôsledku nové adičné soli podľa tohto vynálezu sú menej hygroskopické než soli odvodené od kyseliny bromo vodíkovej, ako ukazuje tabuľka č. 1.

Na lepšiu ilustráciu v tabuľke č. 1 je uvedené chovanie adičných solí galantamínu: adičná soľ galantamín 1,2-etándisulfonátu 2 : 1 (soľ I), adičnej soli galantamín salicyl-5-sulfonátu hemihydrátu (soľ II), galantamín 3-sulfobenzoátu (soľ III) a galantamín hydrobromidu (soľ IV) pri vystavení definovanej vlhkosti. Testy boli

SK 288146 Β6 robené za uvedených podmienok (tabuľka č. 1). Tieto soli boli ponechané v stabilitnej komore do bodu, kedy sa dosiahla rovnováha (tabuľka č. 1). Obsah vody bol meraný pre každú soľ metódou podľa Karí Fischer (% obsahu vody je stanovené v prepočte na vysušenú látku).

Kryštalická forma adičnej soli (I) je menej hygroskopická pri izbovej teplote než jej amorfná forma. Tiež sa pozorovalo, že soľ III je hygroskopická v oblasti s relatívnou vlhkosťou do 75 % než soľ IV, zatiaľ čo soľ III resp. vznikajúci hydrát je stabilnejší pri vyšších hodnotách relatívnej vlhkosti.

Experimenty absorpcie vody ukázali, že uvedené soli (I, II, III) boli postupne transformované na definované hydráty. Ale pri zvyšujúcej sa hodnote relatívnej vlhkosti vzniknuté hydráty solí I, II respektíve soli III sú stabilnejšie oproti soli IV, ktorá má tendenciu k skvapalneniu (roztečeniu). Uvedené teda predstavuje možnosť prípravy hydrátov.

V konečnom dôsledku pri testovaní hydrátov adičných solí pripravených postupom podľa vynálezu sa zistilo, že tieto sú stabilnejšie než soľ odvodená od kyseliny bromovodíkovej. Je potrebné poznamenať, že adičné soli galantamínu podľa tohto vynálezu môžu byť nesolvatované alebo môžu tvoriť solváty napríklad hydráty. Počet molekúl vody nie je obmedzený, napríklad 0,5 molekuly, 1 molekula alebo 2 molekuly.

Tabuľka č. 1 Výsledky ex	pozície adičných solí relatívnej vlhkosti
Relatívna vlhkosť (%)	Konečný obsah vody po absorpcii
Sol’I	Soľ II	Soľ III	Soľ IV
25	0,18	1,69	0,42	0,11
75	2,44	1,75	1,56	0,89
93	>4,5	3,48	1,82	roztečená

Nižšia hygroskopicita hydrátov nových solí je výhodou pre ich spracovanie a skladovanie v kryštalickej forme. Kryštalické adičné soli galantamínu a sulfónových kyselín majú tiež dobré mechanické vlastnosti aj vďaka nízkej hygroskopickosti.

Nové sulfónové soli galantamínu majú veľmi vysokú rozpustnosť vo vode v porovnaní s inými známymi soľami. Na ilustráciu rozpustnosti solí galantamínu 1,2-etándisulfonátu (1:1) desolvatovaná forma (soľ V), galantamínu 3-sulfobenzooátu kryštalická forma I (soľ III) a galantamínu hydrobromidu kryštalická forma (soľ IV), bola testovaná za uvedených podmienok (tabuľka 2). Testy rozpustnosti boli vykonané štandardným spôsobom bankovou metódou za miešania pri teplote 22 ±0,5 ° C, v deionizovanej vode resp. pri pH 4,5 (Britton-Robinson pufer). Rozpustnosť galantamín hydrobromidu bola zvolená ako referenčná hodnota.

Tabuľka č. 2 Výsledky testov relatívnej rozpustnosti

Zlúčenina	Rozpustnosť vo vode (%)	Rozpustnosť pH 4,5 (%)
Soľ V	1,33	1,45
Soľ III	1,25	1,32
Soľ IV	1,00	1,00

Po expozícii vzorky pri 93 % relatívnej vlhkosti nová amorfná forma adičnej soli galantamínu a kyseliny 4-sulfobenzoovej ukázala v DSC pík nad teplotu 195 °C, ktorý sa objavil v dôsledku čiastočnej konverzie amorfnej formy soli na kryštalickú formu. Ale pripravená kryštalická soľ galantamínu a kyseliny 4-sulfobenzoovej ukázala vyššiu stabilitu formy pri záťažových testoch.

Podľa tohto vynálezu adičné soli galantamínu nezahŕňajú len kryštalické formy, ale môžu byť aj vo forme amorfných solí. Je dobre známe, že jedna z najdôležitejších fyzikálnych vlastností liekov (amorfná forma verzus kryštalická forma) je ich rozpustnosť (Konno T., Chem. Pharm. Bull., 1990, 38, 2003). V niektorých terapeutických termínoch označenie biologická dostupnosť je jedným z kľúčových parametrov, ktorý určuje formu substancie na použitie vo farmaceutickom prípravku. Existuje mnoho výhod, kde sa používajú amorfné formy liečiva v lieku. Podstatná je lepšia rozpustnosť a biologická dostupnosť. Bolo zistené, že kryštalická forma je menej rozpustná ako jej amorfné formy, teda postupy, ktoré sú predmetom vynálezu, zahrnujú aj prípravu amorfných foriem.

Podľa ďalšieho bodu sú uvedené kompozície zahŕňajúce nové adičné soli sulfónových kyselín a galantamínu. Spôsob ich prípravy podľa tohto vynálezu závisí od zručnosti osôb majúcich príslušnú kvalifikáciu v danej oblasti. Adičné soli podľa uvedeného vynálezu sa môžu výhodne spracovať do farmaceutických prostriedkov. V tomto prípade sa hlavná aktívna zložka použije v kombinácii s niektorými prvkami, ako sú spojivá, plnivá, riedidlá, disintegrants, mazivá a náterové hmoty podľa požadovaného podania. Uprednostňujú sa pevné perorálne liekové formy, napríklad tvrdé želatínové kapsuly a tablety. V prípravkoch podľa tohto vynálezu sa množstvo soli pohybuje v rozpätí od 5 % do 85 %, najvýhodnejšie 5 % až 35 % hmotnosti.

Riedidlá, ktoré môžu byť začlenené podľa uvedeného vynálezu, sú prednostne vybrané zo skupiny prírodných alebo umelých uhľohydrátov, ako je napríklad laktóza, sacharóza, glukóza, škroby, sorbitol a mikrokryštalická celulóza. Zospojív, sú podobne, a to prednostne, vybrané škroby, cukry, celulóza a jej deriváty,

SK 288146 Β6 želatína a polyvinylpyrolidón. Škrob a mikrokryštalická celulóza majú prednosť v použití ako dobré disintegranty. Preferuje sa najmä Avicel (TM), typ komerčnej mikrokryštalickej celulózy.

Mazivá použité pre pevné liekové formy sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z mastenca, oxidu kremičitého, magnéziumstearátu, glidantu, aerosólu, kyseliny stearovej a stearínu. Obzvlášť sa uprednostňuje stearát horečnatý.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obrázky č. 1 až 6 sú Fourierove transformačné infračervené spektrá FTIR adičných solí Galantamínu a sulfónových kyselín meraných na prístroji Spektrometer Nicolet, Impact 410. Na meranie bola použitá ATR meracia technika, program Omnic verzia 5.2.

Obrázok č. 1. Desolvatovaná forma adičnej soli galantamínu a kyseliny 1,2-etándisulfónovej (1 : 1).

Obrázok č. 2. Kryštalická forma I adičnej soli galantamínu a kyseliny 1,2-etándisulfónovej (2 : 1).

Obrázok č. 3. Bezvodá forma adičnej soli galantamínu a kyseliny 4-sulfobenzoovej.

Obrázok č. 4. Kryštalická forma adičnej soli galantamínu a kyseliny 3-sulfobenzoovej.

Obrázok č. 5. Adičná soľ galantamínu a kyseliny 5-sulfosalicylovej hemihydrát kryštalická forma I.

Obrázok č. 6. Amorfná forma adičnej soli galantamínu a kyseliny sulfooctovej.

Obrázok č. 7 je ilustratívny difraktogram (XRPD - róntgenová prášková difrakcia) pre adičné soli. Meranie sa robilo na prístroji práškový difŕaktometer Phillips PW3040/60 X'Pert PRO diffractometer, CuKa radiácia 1,541874 L.

Adičná soľ kryštalickej formy I galantamínu a kyseliny 1,2-etándisulfónovej (2 : 1), horný záznam.

Adičná soľ kryštalickej formy I galantamínu a kyseliny 3-sulfobenzoovej, stredný záznam.

Adičná soľ hemihydrátu kryštalickej formy I galantamínu a kyseliny 5-sulfosalicylovej, dolný záznam.

V nasledujúcich príkladoch je opísaný spôsob prípravy adičných solí sulfónových kyselín a galantamínu podľa predloženého vynálezu. Nasledujúce príklady slúžia iba na ďalšie objasnenie predkladaného vynálezu bez toho, aby v zmysle vynálezu ohraničovali jeho uskutočnenie na opísané príklady.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava kryštalickej formy adičnej soli galantamínu a kyseliny 1,2-etándisulfónovej (2:1)

K roztoku galantamínu (0,3 g) v etylénglykol dimetyléteri (5 ml) sa pri teplote 85 °C pridala kyselina 1,2-etándisulfónová (0,11 g) v roztoku voda/etylénglykol dimetyléter (v/v 1:3,2 ml). Reakčná zmes sa miešala 12 hodín pri teplote 20 °C a následne sa reakčná zmes ochladila, vzniknutý kryštalický produkt sa odfiltroval a vysušil. Získala sa adičná soľ galantamín 1,2-etándisulfonátu 2:1, bod topenia: 228 - 231 °C, [a] -100° (c 1, metanol). Elementárna analýza pre C₃₆H₄₈N₂Oi₂S₂ (764,9). Teoreticky: C, 56,53; H, 6,33; N, 3,66, S, 8,38. Nájdené: C, 56,38; H, 6,17; N, 3,51, S, 7,89. XRPD Forma I.

Príklad 2

Príprava desolvatovanej formy adičnej soli galantamínu a kyseliny 1,2-etándisulfónovej (1:1)

K roztoku galantamínu (0,3 g) v tetrahydrofuráne (12 ml) sa pri laboratórnej teplote pridala kyselina 1,2-etándisulfónová (0,21 g). Reakčná zmes sa miešala za mierneho refluxu 4 hodiny, potom sa reakčná zmes ochladila a vzniknutý biely produkt sa odfiltroval a vysušil. Nakoľko získaný produkt bol znečistený alternatívnou soľou galantamínu, následne sa čistil kryštalizáciou. Produkt sa za varu rozpustil v 2-propanole (cca 10 ml). Roztok sa prefiltroval cez nylonový filter (0,22 pm). Získaný filtrát sa preniesol do 25-ml banky a za miešania sa zahrial na teplotu 75 °C. Za miešania sa do roztoku pridával etylacetát do slabého zákalu. Reakčná zmes sa miešala za refluxu do vyčírenia. Reakčná zmes sa ďalej miešala za refluxu 2 hodiny a potom pri izbovej teplote počas 8 hodín, pričom sa vylúčila biela zrazenina. Vzniknutý produkt sa odfiltroval, premyl zmesou 2-propanol-etylacetát (10 ml, 1 : 1) a sušil za vákua pri 25 mbar a teplote 40 °C. Získalo sa 0,11 g kyslej adičnej soli galantamínu a kyseliny 1,2-etándisulfónovej (1:1) hemiizopropanolu solvátu. Desolvatovaná forma adičnej soli galantamín 1,2-etándisulfonátu (1 : 1) sa získala sušením hemiizopropanolu solvátu pri teplote 95 °C počas 6 hodín v inertnej atmosfére dusíka. Strata sušením stanovená termogravimetrickou analýzou (TGA) - 0,031 %. Vysušená substancia bola skladovaná v exikátore nad P₂O₅.

IČ (cm¹) 1621, 1511, 1439, 1282, 1251, 1219, 1195, 1123, 1039, 1019, 1011,987, 763.

Príklad 3

Príprava amorfnej formy adičnej soli galantamínu kyseliny 2-naftalénsulfónovej

Roztok kyseliny 2-naftalénsulfónovej (0,23 g) v 2-propanole (10 ml) sa prefiltroval cez nylonový filter

SK 288146 Β6 (0,22 pm). Filtrát sa preniesol do 20 ml banky. Za miešania sa do roztoku pridal galantamín (0,3 g) a reakčná zmes sa refluxovala dve hodiny za miešania. Ochladením v ľadovom kúpeli sa vylúčil produkt, ktorý sa odfiltroval a premyl dietyléterom. Získalo sa 0,4 g bielej adičnej soli galantamínu-2-naftalénsulfonátu v amorfnej forme.

IČ (cm¹): 1624, 1593, 1511, 1438, 1280, 1215, 1168, 1088, 1071, 1026, 982,944,753,673.

Príklad 4

Príprava amorfnej formy adičnej soli galantamínu kyseliny 1,2-etándisulfónovej (2:1)

Zmes galantamínu (0,3 g) a kyseliny 1,2-etándisulfónovej (0,11 g) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa miešala 12 hodín pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo za vákua pri teplote 40 °C. Zvyšok sa rozpustil v 18 ml dichlórmetánu a niekoľkých kvapiek metanolu a následne sa prefiltroval cez nylonový filter (0,22 pm). Pridaním cyklohexánu (20 ml) do filtrátu umiestnenému v ultrazvukovom kúpeli pri 35 °C sa vylúčila biela látka.

Produkt sa odfiltroval a vysušil. Získala sa adičná soľ galantamínu kyseliny 1,2-etándisulfónovej (2:1) amorfná forma, [a] -100° (c 1, metanol). Elementárna analýza pre C₃₆H₄₈N₂O₁₂S₂ (764.9). Teoreticky: C, 56,53; H, 6,33; N, 3,66, S, 8,38. Nájdené: C, 55,59; H, 6,19; N, 3,59, S, 8,11.

Príklad 5

Príprava hemihydrátu adičnej soli galantamínu a kyseliny 5-sulfosalicylovej

Galantamín (0,3 g) sa pridal do roztoku dihydrátu kyseliny 5-sulfosalicylovej (0,28 g) v etanole (96 %, 10 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 40 - 45 °C počas 12 hodín. Následne sa z reakčnej zmesi za vákua oddestilovala polovica rozpúšťadla. Po pridaní studeného metyl-terc-butyléteru (MTBE, 1 ml) sa reakčná zmes za miešania ochladila ľadom a produkt sa odfiltroval. Získalo sa 0,55 g bielej látky. Bod topenia 194 °C. XRPD forma I.

Príklad 6

Príprava bezvodej formy adičnej soli galantamínu a kyseliny 5-sulfosalicylovej

K produktu získaného z príkladu 5 sa pridal roztok bezvodého etanolu s etylacetátom (8 ml, 1 : 7). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 80 °C počas 2 hodín. Potom sa reakčná zmes zakoncentrovala na polovičný objem. Po 3 hodinách miešania pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes prefiltrovala. Získalo sa 0,3 g bieleho produktu galantamín 5-sulfosalicylátu bezvodá forma, ktorý sa vysušil za vákua pri laboratórnej teplote. Strata sušením stanovená TGA - 0,019 %. Vysušená substancia bola skladovaná v exikátore nad P₂O₅.

Príklad 7

Príprava hydrátu adičnej soli galantamínu a kyseliny 5-sulfosalicylovej

Vzorka získaná v príklade 6 (20 mg) sa vystavila relatívnej vlhkosti 63 % v prístroji na dynamickú sorpciu pár (DVS) pri teplote 20 °C. Produkt sa následne v ďalšom cykle vystavil relatívnej vlhkosti 95 % pri teplote 20 °C do konštantného váhového prírastku. Získaná látka sa ponechala kryštalizovať pod atmosférou suchého dusíka pri teplote 20 °C. Získal sa hydrát adičnej soli galantamínu a kyseliny 5-sulfosalicylovej ako biela kryštalická látka. Bod topenia 228 °C. Strata sušením stanovená TGA - 3,51 %.

Príklady 8-15

Analogickým postupom podľa príkladu 4 sa na prípravu adičných solí galantamínu použili sulfokyseliny, ktoré sú uvedené v tabuľke č. 3.

Tabuľka č. 3

Príklad č.	Sulfo kyselina	[a] (c, MeOH)
8	xylénesulfónová kyselina	-89° (1, MeOH)
9	sulfooctová kyselina	-81° (1, MeOH)
10	2-hydroxyetanesulfónová kyselina	-86° (1, MeOH)
11	hydrochinónsulfónová kyselina	-85,5(1, MeOH)
12	benzén-1,3-disulfónová kyselina (2 : 1)	-98° (0,42, MeOH)
13	benzén-1,3-disulfónová kyselina (1 : 1)	-89,5 (1, MeOH)
14	benzén-1,2-disulfónová kyselina	-85,5 (1, MeOH)
15	4-hydroxy-1 -naftalénsulfónová kyselina	-99,5° (0,42, MeOH)
16	2-naftalénsulfónová kyselina	-88,5(1, MeOH)

(* MeOH- metanol)

SK 288146 Β6

Príklad 17

Príprava kryštalickej formy I adičnej soli galantamínu a kyseliny 3-sulfobenzoovej

Roztok kyseliny 3-sulfobenzoovej (0,22 g) v 2-propanole (5 ml) sa prefiltroval cez nylonový filter (0,22 pm). Získaný filtrát sa preniesol do 20 ml banky. Za miešania sa k roztoku pridal galantamín (0,3 g) rozpustený v 2-propanole (5 ml) a reakčná zmes sa miešala pod miernym refluxom počas 2 hodín. Vylúčený produkt sa kryštalizoval z etanolu, prefiltroval a premyl MTBE. Získalo sa 0,4 g adičnej soli galantamínu 3-sulfobenzoátu forma I. Bod topenia 219 °C.

Claims (8)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Adičné soli galantamínu a sulfónovej kyseliny vybranej zo skupiny kyselina 1,2-etándisulfónová, kyselina sulfooctová, kyselina 2-hydroxyetánsulfónová, kyselina 1,3-benzéndisulfónová, kyselina 1,2-benzéndisulfónová, kyselina 2,5-dihydroxybenzénsulfónová, kyselina 3-sulfobenzoová, kyselina 4-sulfobenzoová, kyselina 2-hydroxy-3-sulfobenzoová, kyselina 2-naftalénsulfónová, kyselina 4-hydroxy-l-naftalénsulfónová, kyselina xylénsulfónová a ich príslušné solváty.
2. 2. Postup prípravy adičných solí galantamínu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že pozostáva z reakcie galantamínu s kyselinou zvolenou zo skupiny kyseliny 1,2-etándisulfónová, kyselina sulfooctová, kyselina 2-hydroxyetánsulfónová, kyselina 1,3-benzéndisulfónová, kyselina 1,2-benzéndisulfónová, 2,5-dihydroxybenzénsulfónová, 3-sulfobenzoová, 4-sulfobenzoová, 2-hydroxy-3-sulfobenzoová, 2-naftalénsulfónová, 4-hydroxy-l-naftalénsulfónová a xylénsulfónová.
3. 3. Postup podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že reakcia sa uskutoční v prítomnosti organického alebo anorganického rozpúšťadla alebo ich zmesí.
4. 4. Postup podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlo je zvolené zo skupiny vybraných rozpúšťadiel metanol, etanol, 2-propanol, etylacetát, etylénglykoldimetyléter, tetrahydrofurán, metyltetrahydrofurán, hexán, cyklohexán, acetonitril, dichlórmetán, chloroform a voda.
5. 5. Použitie adičných solí galantamínu a sulfokyselín podľa nároku 1, na prípravu liečiva na liečenie pamäťovej disfunkcie.
6. 6. Prípravok obsahujúci aspoň jednu adičnú soľ podľa nároku 1.
7. 7. Prípravok obsahujúci aspoň jednu adičnú soľ podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že uvedená formulácia je pevná orálna lieková forma.
8. 8. Kryštalické alebo amorfné adičné soli sulfokyselín a galantamínu podľa nároku 1.

   4 výkresy