SK288146B6 - Addition salts of galantamine, method for their preparation and preparations containing them - Google Patents
Addition salts of galantamine, method for their preparation and preparations containing them Download PDFInfo
- Publication number
- SK288146B6 SK288146B6 SK49-2010A SK492010A SK288146B6 SK 288146 B6 SK288146 B6 SK 288146B6 SK 492010 A SK492010 A SK 492010A SK 288146 B6 SK288146 B6 SK 288146B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- acid
- galantamine
- addition salts
- sulfobenzoic
- salt
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Oblasť technikyTechnical field
Predložený vynález sa týka spôsobu prípravy nových adičných solí galantamínu, ktorého chemický názov je (4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-metoxy-1 l-metyl-6H-benzofuro-[3a,3,2-ef][2]-benzazepin-6-ol.The present invention relates to a process for the preparation of novel galantamine addition salts whose chemical name is (4aS, 6R, 8aS) -4a, 5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-11-methyl-6H-benzofuro- [3a, 3,2-ef] [2] benzazepin-6-ol.
Galantamín, vzorca (I), tiež známy v literatúre ako lycoramine, je terciámy alkaloid, ktorý, na základe svojich farmakologických vlastností, patrí do skupiny reverzibilne pôsobiacich inhibítorov acetylcholínesterázy. Galantamín sa preto používa vo farmakológii na príznaky paralýzy vyplývajúce z obmy a pre rôzne ochorenia nervového systému. Hydrobromid galantamínu sa predáva ako farmaceutický prípravok na liečbu, napr. Alzheimerovej choroby.Galantamine of formula (I), also known in the literature as lycoramine, is a tertiary alkaloid which, by virtue of its pharmacological properties, belongs to the group of reversibly acting acetylcholinesterase inhibitors. Therefore, galantamine is used in pharmacology for the symptoms of paralysis resulting from both and for various diseases of the nervous system. Galantamine hydrobromide is marketed as a pharmaceutical composition for the treatment, e.g. Alzheimer's disease.
Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Galantamín je terciámy alkaloid, ktorý bol pôvodne izolovaný z cibuliek kaukazskej snežienky Galanthus woroni (Proskumina, N. F a Yakoleva, A. P 1952, Alkaloids of Galanthus woroni II. Izolácia nových alkaloidov (v ruštine) Zh. Obschchei Khim. (J. Gen. Chem. 22, 1899 - 1902). Bol tiež izolovaný z bežnej snežienky Galanthus nivalis (Boit, 1954).Galantamine is a tertiary alkaloid that was originally isolated from the cauliflower bulbs of Galanthus woroni (Proskumina, N.F and Yakoleva, A. P 1952, Alkaloids of Galanthus woroni II. Isolation of new alkaloids (in Russian) Zh. Obschchei Khim. (J. Gen. Chem., 22, 1899-1902) It was also isolated from the common snowdrop Galanthus nivalis (Boit, 1954).
Ďalej bol galantamín izolovaný aj z rastlín čeľade Amaryllidaceae. Galantamín môže byť pripravený aj syntetickou cestou napríklad Kametani a spol., Chem. Soc. C. 6, 1043 - 1047 (1971) alebo Shimidzu a spol. Heterocycles 8, 277 - 282, (1977).Furthermore, galantamine was also isolated from plants of the Amaryllidaceae family. Galantamine can also be prepared by a synthetic route, for example, Kametani et al., Chem. Soc. C. 6, 1043-1047 (1971) or Shimidzu et al. Heterocycles 8, 277-282, (1977).
Rôzne soli galantamínu boli uverejnené v mnohých publikáciách. Zverejnená medzinárodná patentová prihláška WO 2006013546 opisuje prípravu adičných solí galantamínu s halogenovodíkovými kyselinami v hydratovanej alebo bezvodej forme.Various galantamine salts have been published in many publications. Published International Patent Application WO 2006013546 describes the preparation of galantamine addition salts with hydrohalic acids in hydrated or anhydrous form.
Ďalšie adičné soli anorganických kyselín galantamínu boli opísané vo WO 2006072818.Other inorganic acid addition salts of galantamine have been described in WO 2006072818.
US patent 6233195 zverejňuje prípravu farmaceutický prijateľných foriem solí galantamínu, ako sú: tartrát, hydrochlorid, citrát, maleát, fumarát, sukcinát, acetát, malonát a sulfát.US patent 6233195 discloses the preparation of pharmaceutically acceptable forms of galantamine salts such as: tartrate, hydrochloride, citrate, maleate, fumarate, succinate, acetate, malonate and sulfate.
Medzinárodná patentová prihláška WO 2004002402 uvádza rad inhibítorov acetylcholínesterázy, okrem iného adičné soli galantamínu a kyseliny parabromofenylsulfónovej, a analógy galantamínu a donepezilu, ale bez toho, aby tieto soli boli bližšie charakterizované.International patent application WO 2004002402 discloses a series of acetylcholinesterase inhibitors, including but not limited to, galantamine and parabromophenylsulfonic acid addition salts and galantamine and donepezil analogues.
Spomedzi všetkých známych solí sa uprednostňuje soľ galantamínu vo forme hydrobromidu, čo bolo aj predmetom mnohých patentových spisov pre rôzne liekové formy a prípravky.Among all known salts, the preferred salt of galantamine in the form of the hydrobromide has also been the subject of numerous patents for various dosage forms and preparations.
Na zabezpečenie konštantnej úrovne hladiny lieku v krvi a súčasné zabezpečenie, že liek zároveň vykazuje účinok čo najskôr po jeho podaní, je žiaduce o. i., aby soli preukazovali lepší profil rozpustnosti a pritom stabilitu.In order to ensure a constant level of the drug in the blood while at the same time ensuring that the drug exhibits an effect as soon as possible after its administration, it is desirable to:. i. for the salts to show a better solubility profile while maintaining stability.
Preto je stále potrebný vývoj nových stabilných foriem adičných solí galantamínu, ktoré sú podstatne menej toxické, majú znížené hygroskopické vlastnosti, lepšiu rozpustnosť a môžu sa použiť na prípravu pevných liekových foriem s lepším uvoľňovaním z liekovej formy v porovnaní s dosiaľ známymi sol’ami.Therefore, there is still a need for the development of new stable forms of galantamine addition salts, which are substantially less toxic, have reduced hygroscopic properties, better solubility, and can be used to prepare solid dosage forms with better release from the dosage form compared to the known salts.
Predložený vynález rieši problémy s odkazom na predchádzajúce publikácie tým, že nové adičné soli sulfónových kyselín a galantamínu sú uvedené v patentovom nároku 1.The present invention solves the problems with reference to previous publications in that the novel sulfonic acid and galantamine addition salts are disclosed in claim 1.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Vynález rieši uvedené problémy prípravou nových adičných solí galantamínu na účely dosiahnutia týchto zámerov, pričom:The present invention solves these problems by preparing novel galantamine addition salts for the purpose of achieving these objectives, wherein:
SK 288146 Β6SK 288146 Β6
Prvým predmetom tohto vynálezu sú nové adičné soli sulfónových kyselín galantamínu a ich solváty, ktoré sú podstatne viac rozpustné oproti známym soliam opísaným v patentoch uvedených v časti doterajší stav techniky.A first object of the present invention are novel sulfonic acid addition salts of galantamine and solvates thereof which are substantially more soluble than the known salts described in the patents cited in the prior art.
Druhým predmetom tohto vynálezu je spôsob prípravy adičných solí aktívnej zlúčeniny galantamínu, ktoré majú výrazne nižší hygroskopický charakter, lepšiu rozpustnosť a dobrú tekutosť pri spracovaní.A second object of the present invention is a process for the preparation of addition salts of the active galantamine compound having a significantly lower hygroscopic character, better solubility and good processing flow.
Ďalším predmetom vynálezu je poskytnúť alternatívne adičné soli galantamínu vhodné na použitie v pevnej liekovej forme s uvoľňovaním účinnej látky, najmä na použitie vo forme tabliet.It is a further object of the invention to provide alternative galantamine addition salts suitable for use in solid release formulations, in particular for use in the form of tablets.
Nevýhodou dosiaľ známych solí galantamínu je okrem iného to, že sú hygroskopické, čo ovplyvňuje ich stabilitu a znevýhodňuje cestu na prípravu a ich použitie pre vodné a nevodné formy suspenzie.A disadvantage of the previously known galantamine salts is, inter alia, that they are hygroscopic, which affects their stability and disadvantages the route for preparation and their use for aqueous and non-aqueous forms of suspension.
Ďalším predmetom vynálezu je poskytnúť prípravky obsahujúce adičné soli galantamínu vo všeobecnosti podávané v pevnej forme.It is another object of the invention to provide compositions comprising galantamine addition salts generally administered in solid form.
Vynález sa rovnako týka aj solvátov adičných solí a ich polymorfných modifikácií. Objavenie nových solí ako farmaceutický využiteľných zlúčenín poskytuje nové príležitosti na zlepšenie vlastností a účinkov farmaceutických výrobkov. To rozširuje škálu foriem, ktorých formulácie sú k dispozícii pre navrhovanie prípravkov.The invention also relates to solvates of addition salts and polymorphic modifications thereof. The discovery of new salts as pharmaceutically useful compounds provides new opportunities for improving the properties and effects of pharmaceutical products. This expands the range of forms whose formulations are available for formulation design.
Podrobný opis vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Predložený vynález sa týka prípravy nových adičných solí galantamínu a sulfónových kyselín vybraných prednostne zo skupiny kyselín: kyselina 1,2-etándisulfónová, kyselina sulfooctová, kyselina 2-hydroxyetánsulfónová, kyselina 1,3-benzéndisulfónová, kyselina 1,2-benzéndisulfónová, kyselina 1,2-dimetylbenzénsulfónová, kyselina 2,5-dihydroxybenzénsulfónová, kyselina 3-sulfobenzoová, kyselina 4-sulfobenzoová, kyselina 2-hydroxy-3-sulfobenzoová, kyselina 4-hydroxy-l-naftalénsulfónová, kyselina 2-naftalénsulfónová, ako aj ich solvátov. Tieto soli sú podstatne lepšie rozpustné a majú nižšiu hygroskopicitu v porovnaní so známymi soľami.The present invention relates to the preparation of novel addition salts of galantamine and sulfonic acids selected from the group of acids: 1,2-ethanedisulfonic acid, sulfoacetic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, 1,3-benzenedisulfonic acid, 1,2-benzenedisulfonic acid, 1, 2-dimethylbenzenesulfonic acid, 2,5-dihydroxybenzenesulfonic acid, 3-sulfobenzoic acid, 4-sulfobenzoic acid, 2-hydroxy-3-sulfobenzoic acid, 4-hydroxy-1-naphthalenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, and solvates thereof. These salts are substantially better soluble and have a lower hygroscopicity as compared to known salts.
Ďalšou výhodou sulfónových kyselín použitých na prípravu adičných solí v tomto vynáleze je, že ak sa uvedené kyseliny použijú vo výrobných postupoch, z hľadiska zvýšenia bezpečnosti výroby, dopadu na životné prostredie ako aj zvýšenia bezpečnosti práce, je ponúknutý proces výhodnejší v porovnaní s použitím kyseliny bromo vodíkovej.Another advantage of the sulfonic acids used in the preparation of addition salts in the present invention is that when said acids are used in the manufacturing processes, in terms of increasing production safety, environmental impact as well as safety at work, the process offered is preferable to using bromo acid. hydrogen.
Pôvodcovia tohto vynálezu zistili, že najmä nové adičné soli galantamínu a kyseliny 1,2-etándisufónovej, 3-sulfobenzoovej a 5-sulfosalicylovej vybrané zo zoznamu kyselín použitých v tomto vynáleze, poskytujú značné výhody. Majú nízku hygroskopicitu a dobrú rozpustnosť, ktorá je vhodná na ich použitie do pevných liekových foriem, a to najmä vo forme kapsúl alebo vo forme tabliet.The present inventors have found that in particular the novel addition salts of galantamine and 1,2-ethanedisufonic acid, 3-sulfobenzoic acid and 5-sulfosalicylic acid selected from the list of acids used in the present invention provide considerable advantages. They have low hygroscopicity and good solubility which are suitable for use in solid dosage forms, especially in the form of capsules or tablets.
Podľa predloženého vynálezu jednou v podstate netoxickou a nehygroskopickou adičnou soľou, ako bolo uvedené, je napríklad galantamín 3-sulfobenzoát, pripravený reakciou galantamín voľnej bázy (I) s kyselinou 3-sulfobenzoovou v prítomnosti organického alebo anorganického rozpúšťadla. Prednostne sa na prípravu adičných solí galantamínu a soli galantamínu kyseliny 3-sulfobenzoovej, ale aj na prípravu ostatných adičných solí galantamínu, spomenutých v tomto vynáleze, používajú rozpúšťadlá vybrané zo skupiny metanol, etanol, izopropanol, etylacetát, etylénglykoldimetyléter, tetrahydrofurán, metyltetrahydrofurán, hexán, cyklohexán, acetonitril, dichlórmetán, chloroform, voda a ich zmesi.According to the present invention, one substantially non-toxic and non-hygroscopic addition salt as mentioned is, for example, galantamine 3-sulfobenzoate, prepared by reacting galantamine free base (I) with 3-sulfobenzoic acid in the presence of an organic or inorganic solvent. Preferably, solvents selected from the group consisting of methanol, ethanol, isopropanol, ethyl acetate, ethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, methyltetra tetrahydrofuran, methyltetra tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, cyclohexane, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, water and mixtures thereof.
Výhodne sa podľa vynálezu používajú za podmienok reakcie inertné rozpúšťadlá ako napríklad etylacetát, etylénglykoldimetyléter, tetrahydrofurán, metyltetrahydrofurán, hexán, heptán, acetonitril, dichlórmetán, chloroform, voda alebo ich zmesi.Preferably, inert solvents such as ethyl acetate, ethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, hexane, heptane, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, water or mixtures thereof are used under the reaction conditions.
Postupom podľa tohto vynálezu je galantamín schopný tvoriť soli so sulfónovými kyselinami bez nežiaducich vedľajších produktov.According to the process of the present invention, galantamine is capable of forming salts with sulfonic acids without undesirable by-products.
Je zrejmé, že molámy pomer galantamínu a disulfónovej kyseliny môže byť 2 : 1 alebo 1 : 1. Vo všeobecnom prípade disulfónová kyselina a galantamín môže dávať aj zmesový produkt s uvedeným molámym pomerom kyseliny disulfónovej a galantamínu. Podľa vynálezu sa uprednostňujú definované adičné soli galantamínu a sulfónových kyselín, v ktorých molámy pomer galantamínu a disulfónovej kyseliny je 1 : 1 a 2 : 1. Na zjednodušenie kombinácia dvoch molekúl galantamínu a jednej molekuly disulfónovej kyseliny sa ďalej označí ako adičná soľ 2:1.It will be appreciated that the molar ratio of galantamine to disulfonic acid may be 2: 1 or 1: 1. In general, disulfonic acid and galantamine may also provide a blend product with said molar ratio of disulfonic acid to galantamine. According to the invention, defined addition salts of galantamine and sulfonic acids are preferred in which the molar ratio of galantamine to disulfonic acid is 1: 1 and 2: 1. For simplicity, the combination of two galantamine molecules and one disulfonic acid molecule is hereinafter referred to as a 2: 1 addition salt.
Alternatívne je možno adičné soli galantamínu a sulfónových kyselín pripraviť reakciou galantamín hydrohalogénu ako hydrochlorid alebo hydrobromid s alkalickou soľou ako napríklad sodná alebo draselná soľ príslušnej sulfokyseliny v prítomnosti organického alebo anorganického rozpúšťadla alebo ich zmesí.Alternatively, the galantamine and sulfonic acid addition salts can be prepared by reacting galantamine hydrohalogen such as hydrochloride or hydrobromide with an alkali salt such as sodium or potassium salt of the respective sulfo acid in the presence of an organic or inorganic solvent or mixtures thereof.
Ďalšou z výhod nových adičných solí podľa tohto vynálezu je najmä jednotnosť produktu, v dôsledku čoho sa pri týchto látkach zlepšujú ich mechanické vlastnosti pre spracovanie (filtrácia, sušenie etc.).Another advantage of the novel addition salts according to the invention is, in particular, the uniformity of the product, as a result of which their mechanical processing properties (filtration, drying, etc.) are improved.
V konečnom dôsledku nové adičné soli podľa tohto vynálezu sú menej hygroskopické než soli odvodené od kyseliny bromo vodíkovej, ako ukazuje tabuľka č. 1.Ultimately, the novel addition salts of the present invention are less hygroscopic than those derived from hydrobromic acid, as shown in Table 1. First
Na lepšiu ilustráciu v tabuľke č. 1 je uvedené chovanie adičných solí galantamínu: adičná soľ galantamín 1,2-etándisulfonátu 2 : 1 (soľ I), adičnej soli galantamín salicyl-5-sulfonátu hemihydrátu (soľ II), galantamín 3-sulfobenzoátu (soľ III) a galantamín hydrobromidu (soľ IV) pri vystavení definovanej vlhkosti. Testy boliFor better illustration in Table no. 1 shows the behavior of galantamine addition salts: galantamine 1,2-ethanedisulfonate addition salt 2: 1 (salt I), galantamine salicyl 5-sulfonate addition salt (salt II), galantamine 3-sulfobenzoate (salt III), and galantamine hydrobromide ( salt IV) when exposed to a defined humidity. Tests were
SK 288146 Β6 robené za uvedených podmienok (tabuľka č. 1). Tieto soli boli ponechané v stabilitnej komore do bodu, kedy sa dosiahla rovnováha (tabuľka č. 1). Obsah vody bol meraný pre každú soľ metódou podľa Karí Fischer (% obsahu vody je stanovené v prepočte na vysušenú látku).EN 288146 Β6 carried out under the above conditions (Table 1). These salts were left in the stability chamber to the point where equilibrium was reached (Table 1). The water content was measured for each salt by the Karl Fischer method (% water content is calculated on the dried substance).
Kryštalická forma adičnej soli (I) je menej hygroskopická pri izbovej teplote než jej amorfná forma. Tiež sa pozorovalo, že soľ III je hygroskopická v oblasti s relatívnou vlhkosťou do 75 % než soľ IV, zatiaľ čo soľ III resp. vznikajúci hydrát je stabilnejší pri vyšších hodnotách relatívnej vlhkosti.The crystalline form of the addition salt (I) is less hygroscopic at room temperature than its amorphous form. It has also been observed that the salt III is hygroscopic in an area with a relative humidity of up to 75% than the salt IV, whereas the salt III and resp. the resulting hydrate is more stable at higher relative humidity values.
Experimenty absorpcie vody ukázali, že uvedené soli (I, II, III) boli postupne transformované na definované hydráty. Ale pri zvyšujúcej sa hodnote relatívnej vlhkosti vzniknuté hydráty solí I, II respektíve soli III sú stabilnejšie oproti soli IV, ktorá má tendenciu k skvapalneniu (roztečeniu). Uvedené teda predstavuje možnosť prípravy hydrátov.Water absorption experiments showed that said salts (I, II, III) were gradually transformed into defined hydrates. However, as the relative humidity increases, the hydrates of salts I, II or salt III formed are more stable than salt IV, which tends to liquefy. This therefore represents the possibility of preparing hydrates.
V konečnom dôsledku pri testovaní hydrátov adičných solí pripravených postupom podľa vynálezu sa zistilo, že tieto sú stabilnejšie než soľ odvodená od kyseliny bromovodíkovej. Je potrebné poznamenať, že adičné soli galantamínu podľa tohto vynálezu môžu byť nesolvatované alebo môžu tvoriť solváty napríklad hydráty. Počet molekúl vody nie je obmedzený, napríklad 0,5 molekuly, 1 molekula alebo 2 molekuly.As a result, when testing the hydrates of the addition salts prepared by the process of the invention, they have been found to be more stable than the hydrobromic acid salt. It should be noted that the galantamine addition salts of this invention may be unsolvated or may form solvates, for example, hydrates. The number of water molecules is not limited, for example 0.5 molecules, 1 molecule or 2 molecules.
Nižšia hygroskopicita hydrátov nových solí je výhodou pre ich spracovanie a skladovanie v kryštalickej forme. Kryštalické adičné soli galantamínu a sulfónových kyselín majú tiež dobré mechanické vlastnosti aj vďaka nízkej hygroskopickosti.The lower hygroscopicity of the hydrates of the novel salts is advantageous for their processing and storage in crystalline form. The crystalline addition salts of galantamine and sulfonic acids also have good mechanical properties due to their low hygroscopicity.
Nové sulfónové soli galantamínu majú veľmi vysokú rozpustnosť vo vode v porovnaní s inými známymi soľami. Na ilustráciu rozpustnosti solí galantamínu 1,2-etándisulfonátu (1:1) desolvatovaná forma (soľ V), galantamínu 3-sulfobenzooátu kryštalická forma I (soľ III) a galantamínu hydrobromidu kryštalická forma (soľ IV), bola testovaná za uvedených podmienok (tabuľka 2). Testy rozpustnosti boli vykonané štandardným spôsobom bankovou metódou za miešania pri teplote 22 ±0,5 ° C, v deionizovanej vode resp. pri pH 4,5 (Britton-Robinson pufer). Rozpustnosť galantamín hydrobromidu bola zvolená ako referenčná hodnota.The novel sulfone salts of galantamine have a very high water solubility as compared to other known salts. To illustrate the solubility of the salts of galantamine 1,2-ethanedisulfonate (1: 1) desolvated form (salt V), galantamine 3-sulfobenzooate crystalline form I (salt III) and galantamine hydrobromide crystalline form (salt IV), were tested under the indicated conditions (Table) 2). Solubility tests were carried out in a standard manner by the banking method with stirring at 22 ± 0.5 ° C, in deionized water, respectively. at pH 4.5 (Britton-Robinson buffer). The solubility of galantamine hydrobromide was chosen as a reference value.
Tabuľka č. 2 Výsledky testov relatívnej rozpustnostiTable no. 2 Relative solubility test results
Po expozícii vzorky pri 93 % relatívnej vlhkosti nová amorfná forma adičnej soli galantamínu a kyseliny 4-sulfobenzoovej ukázala v DSC pík nad teplotu 195 °C, ktorý sa objavil v dôsledku čiastočnej konverzie amorfnej formy soli na kryštalickú formu. Ale pripravená kryštalická soľ galantamínu a kyseliny 4-sulfobenzoovej ukázala vyššiu stabilitu formy pri záťažových testoch.After exposure of the sample at 93% relative humidity, the new amorphous form of the galantamine-4-sulfobenzoic acid addition salt showed a DSC peak above 195 ° C, which occurred due to the partial conversion of the amorphous salt form to the crystalline form. However, the prepared crystalline salt of galantamine and 4-sulfobenzoic acid showed higher stability of the form in the stress tests.
Podľa tohto vynálezu adičné soli galantamínu nezahŕňajú len kryštalické formy, ale môžu byť aj vo forme amorfných solí. Je dobre známe, že jedna z najdôležitejších fyzikálnych vlastností liekov (amorfná forma verzus kryštalická forma) je ich rozpustnosť (Konno T., Chem. Pharm. Bull., 1990, 38, 2003). V niektorých terapeutických termínoch označenie biologická dostupnosť je jedným z kľúčových parametrov, ktorý určuje formu substancie na použitie vo farmaceutickom prípravku. Existuje mnoho výhod, kde sa používajú amorfné formy liečiva v lieku. Podstatná je lepšia rozpustnosť a biologická dostupnosť. Bolo zistené, že kryštalická forma je menej rozpustná ako jej amorfné formy, teda postupy, ktoré sú predmetom vynálezu, zahrnujú aj prípravu amorfných foriem.According to the invention, the galantamine addition salts include not only crystalline forms but can also be in the form of amorphous salts. It is well known that one of the most important physical properties of drugs (amorphous form versus crystalline form) is their solubility (Konno T., Chem. Pharm. Bull., 1990, 38, 2003). In some therapeutic terms, the term bioavailability is one of the key parameters that determines the form of the substance for use in a pharmaceutical composition. There are many advantages where amorphous forms of drug are used in a drug. Better solubility and bioavailability are essential. The crystalline form has been found to be less soluble than its amorphous forms, hence the processes of the invention include the preparation of amorphous forms.
Podľa ďalšieho bodu sú uvedené kompozície zahŕňajúce nové adičné soli sulfónových kyselín a galantamínu. Spôsob ich prípravy podľa tohto vynálezu závisí od zručnosti osôb majúcich príslušnú kvalifikáciu v danej oblasti. Adičné soli podľa uvedeného vynálezu sa môžu výhodne spracovať do farmaceutických prostriedkov. V tomto prípade sa hlavná aktívna zložka použije v kombinácii s niektorými prvkami, ako sú spojivá, plnivá, riedidlá, disintegrants, mazivá a náterové hmoty podľa požadovaného podania. Uprednostňujú sa pevné perorálne liekové formy, napríklad tvrdé želatínové kapsuly a tablety. V prípravkoch podľa tohto vynálezu sa množstvo soli pohybuje v rozpätí od 5 % do 85 %, najvýhodnejšie 5 % až 35 % hmotnosti.According to another aspect, compositions comprising novel sulfonic acid and galantamine addition salts are disclosed. The method of preparation according to the invention depends on the skill of the person skilled in the art. The addition salts of the present invention can advantageously be formulated into pharmaceutical compositions. In this case, the main active ingredient is used in combination with some of the elements such as binders, fillers, diluents, disintegrants, lubricants and coatings as desired. Solid oral dosage forms, such as hard gelatin capsules and tablets, are preferred. In the compositions of the present invention, the amount of salt ranges from 5% to 85%, most preferably 5% to 35% by weight.
Riedidlá, ktoré môžu byť začlenené podľa uvedeného vynálezu, sú prednostne vybrané zo skupiny prírodných alebo umelých uhľohydrátov, ako je napríklad laktóza, sacharóza, glukóza, škroby, sorbitol a mikrokryštalická celulóza. Zospojív, sú podobne, a to prednostne, vybrané škroby, cukry, celulóza a jej deriváty,Diluents that may be included in the present invention are preferably selected from the group of natural or artificial carbohydrates such as lactose, sucrose, glucose, starches, sorbitol and microcrystalline cellulose. Similarly, preferably, selected starches, sugars, cellulose and its derivatives are similar,
SK 288146 Β6 želatína a polyvinylpyrolidón. Škrob a mikrokryštalická celulóza majú prednosť v použití ako dobré disintegranty. Preferuje sa najmä Avicel (TM), typ komerčnej mikrokryštalickej celulózy.Gelatine and polyvinylpyrrolidone. Starch and microcrystalline cellulose are preferred for use as good disintegrants. Particularly preferred is Avicel (TM), a type of commercial microcrystalline cellulose.
Mazivá použité pre pevné liekové formy sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z mastenca, oxidu kremičitého, magnéziumstearátu, glidantu, aerosólu, kyseliny stearovej a stearínu. Obzvlášť sa uprednostňuje stearát horečnatý.Lubricants used for solid dosage forms are selected from the group consisting of talc, silica, magnesium stearate, glidant, aerosol, stearic acid and stearin. Magnesium stearate is particularly preferred.
Prehľad obrázkov na výkresochBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS
Obrázky č. 1 až 6 sú Fourierove transformačné infračervené spektrá FTIR adičných solí Galantamínu a sulfónových kyselín meraných na prístroji Spektrometer Nicolet, Impact 410. Na meranie bola použitá ATR meracia technika, program Omnic verzia 5.2.Figures no. 1 to 6 are the Fourier transform infrared spectra of the FTIR Galantamine and sulfonic acid addition salts measured on a Spectrometer Nicolet, Impact 410. ATR measurement technique, the Omnic program version 5.2, was used.
Obrázok č. 1. Desolvatovaná forma adičnej soli galantamínu a kyseliny 1,2-etándisulfónovej (1 : 1).Picture no. Desolvated form of the addition salt of galantamine and 1,2-ethanedisulfonic acid (1: 1).
Obrázok č. 2. Kryštalická forma I adičnej soli galantamínu a kyseliny 1,2-etándisulfónovej (2 : 1).Picture no. 2. Crystalline Form I of the galantamine-1,2-ethanedisulfonic acid addition salt (2: 1).
Obrázok č. 3. Bezvodá forma adičnej soli galantamínu a kyseliny 4-sulfobenzoovej.Picture no. 3. Anhydrous form of the galantamine-4-sulfobenzoic acid addition salt.
Obrázok č. 4. Kryštalická forma adičnej soli galantamínu a kyseliny 3-sulfobenzoovej.Picture no. 4. A crystalline form of the galantamine-3-sulfobenzoic acid addition salt.
Obrázok č. 5. Adičná soľ galantamínu a kyseliny 5-sulfosalicylovej hemihydrát kryštalická forma I.Picture no. 5. Galantamine-5-Sulfosalicylic Acid Hemihydrate Addition Crystalline Form I.
Obrázok č. 6. Amorfná forma adičnej soli galantamínu a kyseliny sulfooctovej.Picture no. 6. The amorphous form of the galantamine-sulfoacetic acid addition salt.
Obrázok č. 7 je ilustratívny difraktogram (XRPD - róntgenová prášková difrakcia) pre adičné soli. Meranie sa robilo na prístroji práškový difŕaktometer Phillips PW3040/60 X'Pert PRO diffractometer, CuKa radiácia 1,541874 L.Picture no. 7 is an illustrative X-ray powder diffraction (XRPD) pattern for addition salts. The measurement was performed on a Phillips PW3040 / 60 X'Pert PRO diffractometer powder diffractometer, CuKa radiation of 1.541874 L.
Adičná soľ kryštalickej formy I galantamínu a kyseliny 1,2-etándisulfónovej (2 : 1), horný záznam.Addition salt of crystalline form I of galantamine and 1,2-ethanedisulfonic acid (2: 1), top record.
Adičná soľ kryštalickej formy I galantamínu a kyseliny 3-sulfobenzoovej, stredný záznam.Addition salt of crystalline form I of galantamine and 3-sulfobenzoic acid, medium record.
Adičná soľ hemihydrátu kryštalickej formy I galantamínu a kyseliny 5-sulfosalicylovej, dolný záznam.Addition salt of crystalline form I of galantamine and 5-sulfosalicylic acid, crystalline hemihydrate, bottom entry.
V nasledujúcich príkladoch je opísaný spôsob prípravy adičných solí sulfónových kyselín a galantamínu podľa predloženého vynálezu. Nasledujúce príklady slúžia iba na ďalšie objasnenie predkladaného vynálezu bez toho, aby v zmysle vynálezu ohraničovali jeho uskutočnenie na opísané príklady.The following examples describe the process for preparing the sulfonic acid and galantamine addition salts of the present invention. The following examples serve to further illustrate the present invention without limiting its scope to the examples described herein.
Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Príklad 1Example 1
Príprava kryštalickej formy adičnej soli galantamínu a kyseliny 1,2-etándisulfónovej (2:1)Preparation of the crystalline form of the galantamine-1,2-ethanedisulfonic acid addition salt (2: 1)
K roztoku galantamínu (0,3 g) v etylénglykol dimetyléteri (5 ml) sa pri teplote 85 °C pridala kyselina 1,2-etándisulfónová (0,11 g) v roztoku voda/etylénglykol dimetyléter (v/v 1:3,2 ml). Reakčná zmes sa miešala 12 hodín pri teplote 20 °C a následne sa reakčná zmes ochladila, vzniknutý kryštalický produkt sa odfiltroval a vysušil. Získala sa adičná soľ galantamín 1,2-etándisulfonátu 2:1, bod topenia: 228 - 231 °C, [a] -100° (c 1, metanol). Elementárna analýza pre C36H48N2Oi2S2 (764,9). Teoreticky: C, 56,53; H, 6,33; N, 3,66, S, 8,38. Nájdené: C, 56,38; H, 6,17; N, 3,51, S, 7,89. XRPD Forma I.To a solution of galantamine (0.3 g) in ethylene glycol dimethyl ether (5 mL) at 85 ° C was added 1,2-ethanedisulfonic acid (0.11 g) in a water / ethylene glycol dimethyl ether solution (v / v 1: 3.2) ml). The reaction mixture was stirred at 20 ° C for 12 hours and then cooled, the resulting crystalline product was filtered off and dried. Galantamine 1,2-ethanedisulfonate 2: 1 addition salt was obtained, melting point: 228-231 ° C, [α] -100 ° (c 1, methanol). Elemental analysis for C 36 H 48 N 2 O 12 S 2 (764.9). Theoretical: C, 56.53; H, 6.33; N, 3.66, S, 8.38. Found: C, 56.38; H, 6.17; N, 3.51, S, 7.89. XRPD Form I.
Príklad 2Example 2
Príprava desolvatovanej formy adičnej soli galantamínu a kyseliny 1,2-etándisulfónovej (1:1)Preparation of the desolvated form of the galantamine-1,2-ethanedisulfonic acid addition salt (1: 1)
K roztoku galantamínu (0,3 g) v tetrahydrofuráne (12 ml) sa pri laboratórnej teplote pridala kyselina 1,2-etándisulfónová (0,21 g). Reakčná zmes sa miešala za mierneho refluxu 4 hodiny, potom sa reakčná zmes ochladila a vzniknutý biely produkt sa odfiltroval a vysušil. Nakoľko získaný produkt bol znečistený alternatívnou soľou galantamínu, následne sa čistil kryštalizáciou. Produkt sa za varu rozpustil v 2-propanole (cca 10 ml). Roztok sa prefiltroval cez nylonový filter (0,22 pm). Získaný filtrát sa preniesol do 25-ml banky a za miešania sa zahrial na teplotu 75 °C. Za miešania sa do roztoku pridával etylacetát do slabého zákalu. Reakčná zmes sa miešala za refluxu do vyčírenia. Reakčná zmes sa ďalej miešala za refluxu 2 hodiny a potom pri izbovej teplote počas 8 hodín, pričom sa vylúčila biela zrazenina. Vzniknutý produkt sa odfiltroval, premyl zmesou 2-propanol-etylacetát (10 ml, 1 : 1) a sušil za vákua pri 25 mbar a teplote 40 °C. Získalo sa 0,11 g kyslej adičnej soli galantamínu a kyseliny 1,2-etándisulfónovej (1:1) hemiizopropanolu solvátu. Desolvatovaná forma adičnej soli galantamín 1,2-etándisulfonátu (1 : 1) sa získala sušením hemiizopropanolu solvátu pri teplote 95 °C počas 6 hodín v inertnej atmosfére dusíka. Strata sušením stanovená termogravimetrickou analýzou (TGA) - 0,031 %. Vysušená substancia bola skladovaná v exikátore nad P2O5.To a solution of galantamine (0.3 g) in tetrahydrofuran (12 mL) at room temperature was added 1,2-ethanedisulfonic acid (0.21 g). The reaction mixture was stirred at gentle reflux for 4 hours, then the reaction mixture was cooled and the resulting white product was filtered off and dried. Since the product obtained was contaminated with an alternative salt of galantamine, it was subsequently purified by crystallization. The product was dissolved in boiling 2-propanol (ca. 10 ml). The solution was filtered through a nylon filter (0.22 µm). The resulting filtrate was transferred to a 25-mL flask and heated to 75 ° C with stirring. While stirring, ethyl acetate was added to the solution until light turbidity. The reaction mixture was stirred at reflux until clear. The reaction mixture was further stirred at reflux for 2 hours and then at room temperature for 8 hours, whereupon a white precipitate formed. The resulting product was filtered off, washed with 2-propanol-ethyl acetate (10 mL, 1: 1) and dried under vacuum at 25 mbar at 40 ° C. 0.11 g of the acid addition salt of galantamine and 1,2-ethanedisulfonic acid (1: 1) hemiisopropanol solvate was obtained. The desolvated form of the galantamine 1,2-ethanedisulfonate (1: 1) addition salt was obtained by drying the hemiisopropanol solvate at 95 ° C for 6 hours under an inert nitrogen atmosphere. Drying loss determined by thermogravimetric analysis (TGA) - 0.031%. The dried substance was stored in a desiccator above P 2 O 5 .
IČ (cm1) 1621, 1511, 1439, 1282, 1251, 1219, 1195, 1123, 1039, 1019, 1011,987, 763.IR (cm -1 ) 1621, 1511, 1439, 1282, 1251, 1219, 1195, 1123, 1039, 1019, 1011,987, 763.
Príklad 3Example 3
Príprava amorfnej formy adičnej soli galantamínu kyseliny 2-naftalénsulfónovejPreparation of the amorphous form of the 2-naphthalenesulfonic acid galantamine addition salt
Roztok kyseliny 2-naftalénsulfónovej (0,23 g) v 2-propanole (10 ml) sa prefiltroval cez nylonový filterA solution of 2-naphthalenesulfonic acid (0.23 g) in 2-propanol (10 mL) was filtered through a nylon filter
SK 288146 Β6 (0,22 pm). Filtrát sa preniesol do 20 ml banky. Za miešania sa do roztoku pridal galantamín (0,3 g) a reakčná zmes sa refluxovala dve hodiny za miešania. Ochladením v ľadovom kúpeli sa vylúčil produkt, ktorý sa odfiltroval a premyl dietyléterom. Získalo sa 0,4 g bielej adičnej soli galantamínu-2-naftalénsulfonátu v amorfnej forme.SK 288146 Β6 (0.22 pm). The filtrate was transferred to a 20 mL flask. Galantamine (0.3 g) was added to the solution with stirring and the reaction mixture was refluxed for two hours with stirring. Cooling in an ice bath precipitated the product, which was filtered off and washed with diethyl ether. 0.4 g of white galantamine-2-naphthalenesulfonate addition salt was obtained in amorphous form.
IČ (cm1): 1624, 1593, 1511, 1438, 1280, 1215, 1168, 1088, 1071, 1026, 982,944,753,673.IR (cm -1 ): 1624, 1593, 1511, 1438, 1280, 1215, 1168, 1088, 1071, 1026, 982,944,753,673.
Príklad 4Example 4
Príprava amorfnej formy adičnej soli galantamínu kyseliny 1,2-etándisulfónovej (2:1)Preparation of the amorphous form of 1,2-ethanedisulfonic acid galantamine addition salt (2: 1)
Zmes galantamínu (0,3 g) a kyseliny 1,2-etándisulfónovej (0,11 g) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa miešala 12 hodín pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo za vákua pri teplote 40 °C. Zvyšok sa rozpustil v 18 ml dichlórmetánu a niekoľkých kvapiek metanolu a následne sa prefiltroval cez nylonový filter (0,22 pm). Pridaním cyklohexánu (20 ml) do filtrátu umiestnenému v ultrazvukovom kúpeli pri 35 °C sa vylúčila biela látka.A mixture of galantamine (0.3 g) and 1,2-ethanedisulfonic acid (0.11 g) in tetrahydrofuran (10 mL) was stirred for 12 hours at room temperature. The solvent was distilled off under vacuum at 40 ° C. The residue was dissolved in 18 mL of dichloromethane and a few drops of methanol and then filtered through a nylon filter (0.22 µm). Addition of cyclohexane (20 mL) to the filtrate placed in an ultrasonic bath at 35 ° C gave a white solid.
Produkt sa odfiltroval a vysušil. Získala sa adičná soľ galantamínu kyseliny 1,2-etándisulfónovej (2:1) amorfná forma, [a] -100° (c 1, metanol). Elementárna analýza pre C36H48N2O12S2 (764.9). Teoreticky: C, 56,53; H, 6,33; N, 3,66, S, 8,38. Nájdené: C, 55,59; H, 6,19; N, 3,59, S, 8,11.The product was filtered off and dried. Galantamine 1,2-ethanedisulfonic acid addition salt (2: 1) amorphous form, [α] -100 ° (c 1, methanol) was obtained. Elemental analysis for C 36 H 48 N 2 O 12 S 2 (764.9). Theoretical: C, 56.53; H, 6.33; N, 3.66, S, 8.38. Found: C, 55.59; H, 6.19; N, 3.59, S, 8.11.
Príklad 5Example 5
Príprava hemihydrátu adičnej soli galantamínu a kyseliny 5-sulfosalicylovejPreparation of galantamine-5-sulfosalicylic acid addition salt hemihydrate
Galantamín (0,3 g) sa pridal do roztoku dihydrátu kyseliny 5-sulfosalicylovej (0,28 g) v etanole (96 %, 10 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 40 - 45 °C počas 12 hodín. Následne sa z reakčnej zmesi za vákua oddestilovala polovica rozpúšťadla. Po pridaní studeného metyl-terc-butyléteru (MTBE, 1 ml) sa reakčná zmes za miešania ochladila ľadom a produkt sa odfiltroval. Získalo sa 0,55 g bielej látky. Bod topenia 194 °C. XRPD forma I.Galantamine (0.3 g) was added to a solution of 5-sulfosalicylic acid dihydrate (0.28 g) in ethanol (96%, 10 mL). The reaction mixture was stirred at 40-45 ° C for 12 hours. Subsequently, half of the solvent was distilled off in vacuo. After addition of cold methyl tert-butyl ether (MTBE, 1 mL), the reaction mixture was cooled with ice under stirring and the product was filtered off. 0.55 g of a white solid was obtained. Melting point 194 ° C. XRPD Form I.
Príklad 6Example 6
Príprava bezvodej formy adičnej soli galantamínu a kyseliny 5-sulfosalicylovejPreparation of the anhydrous form of the galantamine-5-sulfosalicylic acid addition salt
K produktu získaného z príkladu 5 sa pridal roztok bezvodého etanolu s etylacetátom (8 ml, 1 : 7). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 80 °C počas 2 hodín. Potom sa reakčná zmes zakoncentrovala na polovičný objem. Po 3 hodinách miešania pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes prefiltrovala. Získalo sa 0,3 g bieleho produktu galantamín 5-sulfosalicylátu bezvodá forma, ktorý sa vysušil za vákua pri laboratórnej teplote. Strata sušením stanovená TGA - 0,019 %. Vysušená substancia bola skladovaná v exikátore nad P2O5.To the product obtained from Example 5 was added a solution of anhydrous ethanol with ethyl acetate (8 mL, 1: 7). The reaction mixture was stirred at 80 ° C for 2 hours. Then the reaction mixture was concentrated to half volume. After stirring at room temperature for 3 hours, the reaction mixture was filtered. 0.3 g of the white product galantamine 5-sulfosalicylate anhydrous form was obtained, which was dried under vacuum at room temperature. Drying loss determined by TGA - 0.019%. The dried substance was stored in a desiccator above P 2 O 5 .
Príklad 7Example 7
Príprava hydrátu adičnej soli galantamínu a kyseliny 5-sulfosalicylovejPreparation of galantamine-5-sulfosalicylic acid addition salt hydrate
Vzorka získaná v príklade 6 (20 mg) sa vystavila relatívnej vlhkosti 63 % v prístroji na dynamickú sorpciu pár (DVS) pri teplote 20 °C. Produkt sa následne v ďalšom cykle vystavil relatívnej vlhkosti 95 % pri teplote 20 °C do konštantného váhového prírastku. Získaná látka sa ponechala kryštalizovať pod atmosférou suchého dusíka pri teplote 20 °C. Získal sa hydrát adičnej soli galantamínu a kyseliny 5-sulfosalicylovej ako biela kryštalická látka. Bod topenia 228 °C. Strata sušením stanovená TGA - 3,51 %.The sample obtained in Example 6 (20 mg) was exposed to a relative humidity of 63% in a dynamic vapor sorption (DVS) apparatus at 20 ° C. The product was then subjected to a constant weight gain of 20% at 20 ° C for the next cycle. The obtained material was allowed to crystallize under a dry nitrogen atmosphere at 20 ° C. The galantamine-5-sulfosalicylic acid addition salt hydrate was obtained as a white crystalline solid. Melting point 228 ° C. Drying loss determined by TGA - 3.51%.
Príklady 8-15Examples 8-15
Analogickým postupom podľa príkladu 4 sa na prípravu adičných solí galantamínu použili sulfokyseliny, ktoré sú uvedené v tabuľke č. 3.In analogy to Example 4, the sulfoacids listed in Table 2 were used to prepare the galantamine addition salts. Third
Tabuľka č. 3Table no. 3
(* MeOH- metanol)(* MeOH- methanol)
SK 288146 Β6SK 288146 Β6
Príklad 17Example 17
Príprava kryštalickej formy I adičnej soli galantamínu a kyseliny 3-sulfobenzoovejPreparation of crystalline Form I of the addition salt of galantamine and 3-sulfobenzoic acid
Roztok kyseliny 3-sulfobenzoovej (0,22 g) v 2-propanole (5 ml) sa prefiltroval cez nylonový filter (0,22 pm). Získaný filtrát sa preniesol do 20 ml banky. Za miešania sa k roztoku pridal galantamín (0,3 g) rozpustený v 2-propanole (5 ml) a reakčná zmes sa miešala pod miernym refluxom počas 2 hodín. Vylúčený produkt sa kryštalizoval z etanolu, prefiltroval a premyl MTBE. Získalo sa 0,4 g adičnej soli galantamínu 3-sulfobenzoátu forma I. Bod topenia 219 °C.A solution of 3-sulfobenzoic acid (0.22 g) in 2-propanol (5 mL) was filtered through a nylon filter (0.22 µm). The resulting filtrate was transferred to a 20 mL flask. With stirring, galantamine (0.3 g) dissolved in 2-propanol (5 ml) was added to the solution, and the reaction mixture was stirred under gentle reflux for 2 hours. The precipitated product was crystallized from ethanol, filtered and washed with MTBE. 0.4 g of the galantamine 3-sulfobenzoate addition salt Form I was obtained. Melting point 219 ° C.
Claims (8)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SK49-2010A SK288146B6 (en) | 2010-05-14 | 2010-05-14 | Addition salts of galantamine, method for their preparation and preparations containing them |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SK49-2010A SK288146B6 (en) | 2010-05-14 | 2010-05-14 | Addition salts of galantamine, method for their preparation and preparations containing them |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK492010A3 SK492010A3 (en) | 2011-12-05 |
SK288146B6 true SK288146B6 (en) | 2013-12-02 |
Family
ID=45035311
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK49-2010A SK288146B6 (en) | 2010-05-14 | 2010-05-14 | Addition salts of galantamine, method for their preparation and preparations containing them |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
SK (1) | SK288146B6 (en) |
-
2010
- 2010-05-14 SK SK49-2010A patent/SK288146B6/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SK492010A3 (en) | 2011-12-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100543614B1 (en) | 4-phenylpiperidine compounds | |
RU2483065C2 (en) | 4-methyl-n-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-trifluoromethylphenyl]-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)benzamide salts | |
RU2489435C2 (en) | Useful pharmaceutical salts of 7-[(3r,4r)-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyrrolidine-1-ylmethyl]-3,5-dihydro-pyrrolo[3,2-d] pyrimidine-4-one | |
JP2008509953A (en) | 4-[[(7R) -8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-4-6-oxo-2-piperidinyl] amino] -3-methoxy-N- ( 1-methyl-4-piperidinyl) benzamide hydrates and polymorphs, processes for their preparation and their use as drugs | |
KR20080044841A (en) | POLYMORPHIC FORMS OF IMATINIB MESYLATE AND PROCESSES FOR PREPARATION OF NOVEL CRYSTALLINE FORMS AS WELL AS AMORPHOUS AND FORM alpha; | |
US10561646B2 (en) | EGFR inhibitor and pharmaceutically acceptable salt and polymorph thereof, and use thereof | |
AU2015326910B2 (en) | Compound | |
US20100069632A1 (en) | Salts of pyrrolopyrimidinone derivatives and process for preparing the same | |
EP3022209B1 (en) | Dolutegravir potassium salt | |
WO2021053175A1 (en) | Salts of omecamtiv mecarbil and solid forms thereof | |
PL207535B1 (en) | Novel amlodipine camsylate and method for preparing thereof | |
KR20080033186A (en) | Purine derivatives | |
US20140163083A1 (en) | Novel crystalline salts of asenapine | |
JP2008526835A (en) | Sibutramine sulfonate | |
SK50942005A3 (en) | Polymorphs of olanzapine hydrochloride | |
US9303036B2 (en) | Crystalline asenapine hydrochloride salt forms | |
FI71319C (en) | FRAMEWORK FOR THERAPEUTIC ADJUSTMENT OF THERAPEUTIC EQUIPMENT | |
CN116375634A (en) | Crystalline and amorphous forms of karostine p-toluenesulfonate | |
US9556196B2 (en) | Anti-platelet compound addition salt | |
SK288146B6 (en) | Addition salts of galantamine, method for their preparation and preparations containing them | |
CZ201769A3 (en) | Solid forms of Venetoclax | |
TW202102510A (en) | Crystalline forms of acid addition salts of furopyrimidine compound and pharmaceutical composition | |
DK169948B1 (en) | Intermediates for use in the preparation of pyrimido [4,5-g] quinoline derivatives or salts thereof | |
CN107868058B (en) | Salt of quinazoline derivative, preparation method and application thereof | |
KR100742134B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising crystalline s-(+)-methyl-2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-5(4h)-yl)acetate.camsylate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20131004 |