SA07280032B1 - مشتقات ثنائى حلقى [ 1.2.2 ] هبت -7- يل أمين وإستخداماتها - Google Patents
مشتقات ثنائى حلقى [ 1.2.2 ] هبت -7- يل أمين وإستخداماتها Download PDFInfo
- Publication number
- SA07280032B1 SA07280032B1 SA07280032A SA07280032A SA07280032B1 SA 07280032 B1 SA07280032 B1 SA 07280032B1 SA 07280032 A SA07280032 A SA 07280032A SA 07280032 A SA07280032 A SA 07280032A SA 07280032 B1 SA07280032 B1 SA 07280032B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- compound
- bicyclo
- atom
- Prior art date
Links
- FFEOZXJNAVXZRS-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptan-7-amine Chemical class C1CC2CCC1C2N FFEOZXJNAVXZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 303
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 116
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 107
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 101
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 65
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 65
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 58
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 40
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 17
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000000461 aryl-fused-heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- XKMRRTOUMJRJIA-UHFFFAOYSA-N ammonia nh3 Chemical group N.N XKMRRTOUMJRJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- -1 ethyl methyl Chemical group 0.000 claims description 216
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 111
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 39
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 35
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 24
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 18
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 12
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 claims description 12
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 claims description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001374 aryl-fused-cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 7
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 7
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229940124225 Adrenoreceptor agonist Drugs 0.000 claims description 6
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 230000008602 contraction Effects 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 6
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 claims description 5
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 206010049153 Allergic sinusitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 claims description 3
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 230000027939 micturition Effects 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 2
- 206010063057 Cystitis noninfective Diseases 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 2
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029279 Neurogenic bladder Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 claims description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 claims description 2
- 229940090012 bentyl Drugs 0.000 claims description 2
- 201000003139 chronic cystitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 claims description 2
- 125000006448 cycloalkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 claims description 2
- GUBNMFJOJGDCEL-UHFFFAOYSA-N dicyclomine hydrochloride Chemical group [Cl-].C1CCCCC1C1(C(=O)OCC[NH+](CC)CC)CCCCC1 GUBNMFJOJGDCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000007784 diverticulitis Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000029 gastro-duodenal ulcer Toxicity 0.000 claims description 2
- LTYRAPJYLUPLCI-UHFFFAOYSA-N glycolonitrile Chemical compound OCC#N LTYRAPJYLUPLCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 6
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 5
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 4
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 206010040741 Sinus bradycardia Diseases 0.000 claims 2
- 125000004173 1-benzimidazolyl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N1* 0.000 claims 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims 1
- VWAVZAMMNJMAEM-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-1,3-benzodioxole Chemical group C=CC1=CC=C2OCOC2=C1 VWAVZAMMNJMAEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001116389 Aloe Species 0.000 claims 1
- 206010006440 Bronchial obstruction Diseases 0.000 claims 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims 1
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 claims 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000021891 Micturition disease Diseases 0.000 claims 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims 1
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical class O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims 1
- 208000026723 Urinary tract disease Diseases 0.000 claims 1
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims 1
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 claims 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 claims 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004350 aryl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000007202 Muscarinic M3 Receptor Human genes 0.000 abstract description 2
- 108010008405 Muscarinic M3 Receptor Proteins 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 101
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 238000000034 method Methods 0.000 description 75
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 61
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 50
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 50
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 46
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 21
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 21
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 239000012629 purifying agent Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 12
- 230000004044 response Effects 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 8
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 8
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- FVEJUHUCFCAYRP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2,2-dithiophen-2-ylacetic acid Chemical compound C=1C=CSC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=CS1 FVEJUHUCFCAYRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000015107 ale Nutrition 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 6
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 6
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 6
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 5
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 5
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- RMTPGIZYKKXIKB-UHFFFAOYSA-N 2-oxobut-3-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(=O)C=C RMTPGIZYKKXIKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 4
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N heptan-2-one Chemical compound CCCCCC(C)=O CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 238000000752 ionisation method Methods 0.000 description 4
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 4
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 4
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 4
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 4
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- XJRIDJAGAYGJCK-UHFFFAOYSA-N (1-acetyl-5-bromoindol-3-yl) acetate Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(OC(=O)C)=CN(C(C)=O)C2=C1 XJRIDJAGAYGJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000017925 CHRM3 Human genes 0.000 description 3
- 101150060249 CHRM3 gene Proteins 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 3
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Chemical group 0.000 description 3
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229960002288 procaterol Drugs 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 3
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- GBLRQXKSCRCLBZ-AJSYEDJNSA-N (1S,2R,1'S,2'R)-doxacurium Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C[C@@H]2[N@@+](CCC3=C2C(=C(OC)C(OC)=C3)OC)(C)CCCOC(=O)CCC(=O)OCCC[N@+]2(C)[C@H](C3=C(OC)C(OC)=C(OC)C=C3CC2)CC=2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=2)=C1 GBLRQXKSCRCLBZ-AJSYEDJNSA-N 0.000 description 2
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical class O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPUCHTNHUHOTRY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bicyclo[2.2.1]heptanyl)ethanamine Chemical compound C1CC2C(C(N)C)CC1C2 LPUCHTNHUHOTRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUAVYXKRUSVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-cycloheptylazepane Chemical compound C1CCCCCC1N1CCCCCC1 UUAVYXKRUSVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUIJMHDIAFOPRK-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctylazocane Chemical compound C1CCCCCCC1N1CCCCCCC1 QUIJMHDIAFOPRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical group CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 2
- 241000206761 Bacillariophyta Species 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000009660 Cholinergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O Piperidinium(1+) Chemical compound C1CC[NH2+]CC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N [C].[N] Chemical compound [C].[N] CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC#N.OC(=O)C(F)(F)F PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 2
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229950010713 carmoterol Drugs 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical class OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- XVVLAOSRANDVDB-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O.OC=O XVVLAOSRANDVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229960004078 indacaterol Drugs 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N methacholine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(C)=O NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002329 methacholine Drugs 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- GNWXVOQHLPBSSR-UHFFFAOYSA-N oxolane;toluene Chemical compound C1CCOC1.CC1=CC=CC=C1 GNWXVOQHLPBSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N phenylglyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 102000017953 prostanoid receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050007059 prostanoid receptors Proteins 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000004878 submucosal gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XVKPBYJWSA-N (1s,4r)-4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- QMOVGVNKXUTCQU-UHFFFAOYSA-N (2-phenylphenyl)carbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 QMOVGVNKXUTCQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- RVHSTXJKKZWWDQ-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrabromoethane Chemical compound BrCC(Br)(Br)Br RVHSTXJKKZWWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-WHRKIXHSSA-N 1-deuterio-2-phenylbenzene Chemical compound [2H]C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-WHRKIXHSSA-N 0.000 description 1
- BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 1-heptanol Chemical compound CCCCCCCO BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHHUGFJSEJSCGE-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-2-phenylbenzene Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 IHHUGFJSEJSCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 2,2'-Methylenebis(4-methyl-6-tert-butylphenol) Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C)=CC(CC=2C(=C(C=C(C)C=2)C(C)(C)C)O)=C1O KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGFIHORVILKHIA-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyrimidine Chemical compound BrC1=NC=CC=N1 PGFIHORVILKHIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl carbonochloridate Chemical compound ClCCOC(Cl)=O SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISIFAJREGPYFRB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-2-phenylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ISIFAJREGPYFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFPQDYSOPQHZAQ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropanenitrile Chemical compound COC(C)C#N SFPQDYSOPQHZAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZQRQTHUSFLWIP-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-n,n-di(propan-2-yl)butan-2-amine Chemical compound CC(C)C(C)N(C(C)C)C(C)C SZQRQTHUSFLWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- JFUAWXPBHXKZGA-IBGZPJMESA-N 4-fluoro-2-[(4r)-5,5,5-trifluoro-4-hydroxy-2-methyl-4-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-yl]phenol Chemical compound C([C@@](O)(CC=1NC2=CN=CC=C2C=1)C(F)(F)F)C(C)(C)C1=CC(F)=CC=C1O JFUAWXPBHXKZGA-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- VWOLLRYTQSHWSY-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-2-pyridin-2-ylpyridine Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=NC(C=2N=CC=CC=2)=C1 VWOLLRYTQSHWSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILBVRPXWFLDHX-UHFFFAOYSA-N 5-(3-bromopropyl)-3-methyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1=NOC(CCCBr)=N1 NILBVRPXWFLDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHOXNOQMRZISPV-YJYMSZOUSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]azaniumyl]ethyl]-2-oxo-1h-quinolin-8-olate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C2=C1C=CC(=O)N2 IHOXNOQMRZISPV-YJYMSZOUSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJJACWRNPJLOEF-UHFFFAOYSA-N 9-bromononoxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCCCCCCCBr ZJJACWRNPJLOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 241001136792 Alle Species 0.000 description 1
- 241000609240 Ambelania acida Species 0.000 description 1
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N Amide-Phenylacetic acid Natural products NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 240000000662 Anethum graveolens Species 0.000 description 1
- 241001135931 Anolis Species 0.000 description 1
- 208000033116 Asbestos intoxication Diseases 0.000 description 1
- 241001289141 Babr Species 0.000 description 1
- 229940121786 Beta 2 adrenoreceptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 206010048994 Bladder spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007596 Byssinosis Diseases 0.000 description 1
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024167 C-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710149862 C-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100028989 C-X-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100028990 C-X-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000017926 CHRM2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000835 CX3C Chemokine Receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100039196 CX3C chemokine receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- AIECSLZFFAZEJN-UHFFFAOYSA-N C[N]N1CCNCC1 Chemical group C[N]N1CCNCC1 AIECSLZFFAZEJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 101150012960 Chrm2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- OPFTUNCRGUEPRZ-QLFBSQMISA-N Cyclohexane Natural products CC(=C)[C@@H]1CC[C@@](C)(C=C)[C@H](C(C)=C)C1 OPFTUNCRGUEPRZ-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Divinylene sulfide Natural products C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101100234002 Drosophila melanogaster Shal gene Proteins 0.000 description 1
- 206010013952 Dysphonia Diseases 0.000 description 1
- 208000008967 Enuresis Diseases 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 1
- 241000948258 Gila Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 102100029100 Hematopoietic prostaglandin D synthase Human genes 0.000 description 1
- 208000010473 Hoarseness Diseases 0.000 description 1
- 101000916050 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000988802 Homo sapiens Hematopoietic prostaglandin D synthase Proteins 0.000 description 1
- 101000998969 Homo sapiens Inositol-3-phosphate synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000577881 Homo sapiens Macrophage metalloelastase Proteins 0.000 description 1
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100036881 Inositol-3-phosphate synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 229940119178 Interleukin 1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 1
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 108010018951 Interleukin-8B Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- 102100027998 Macrophage metalloelastase Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027566 Micturition urgency Diseases 0.000 description 1
- 101100490437 Mus musculus Acvrl1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010062575 Muscle contracture Diseases 0.000 description 1
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 1
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 1
- DWNYZORSJUFWQE-UHFFFAOYSA-N OC([Ca])=O Chemical compound OC([Ca])=O DWNYZORSJUFWQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 102100037602 P2X purinoceptor 7 Human genes 0.000 description 1
- 101710189965 P2X purinoceptor 7 Proteins 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical class NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYUQAZSOFZSPHD-UHFFFAOYSA-N Phenylpropanol Chemical compound CCC(O)C1=CC=CC=C1 DYUQAZSOFZSPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-YJYMSZOUSA-N R-Formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-YJYMSZOUSA-N 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- 102220525882 Serine protease inhibitor Kazal-type 2_Y44V_mutation Human genes 0.000 description 1
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 description 1
- 244000166071 Shorea robusta Species 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000594816 Tetrix Species 0.000 description 1
- DQHNAVOVODVIMG-UHFFFAOYSA-M Tiotropium bromide Chemical compound [Br-].C1C(C2C3O2)[N+](C)(C)C3CC1OC(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 DQHNAVOVODVIMG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000028938 Urination disease Diseases 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- VSBFNCXKYIEYIS-UHFFFAOYSA-N Xanthene-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 VSBFNCXKYIEYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIMHJKNLWUMYNU-UHFFFAOYSA-M [3-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-2-phenylbutanoyl)oxy-7-bicyclo[2.2.1]heptanyl]-dimethyl-(3-phenoxypropyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1C(O)(C(C)(C)C)C(=O)OC1CC2CCC1C2[N+](C)(C)CCCOC1=CC=CC=C1 JIMHJKNLWUMYNU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LBBLDJJXDUQFQU-UHFFFAOYSA-N [C].[C].[C] Chemical group [C].[C].[C] LBBLDJJXDUQFQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMJMABVHDMRMJA-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[Mg+]C1CCCCC1 Chemical compound [Cl-].[Mg+]C1CCCCC1 WMJMABVHDMRMJA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ADSXDBCZNVXTRD-UHFFFAOYSA-N [Mg]C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Mg]C1=CC=CC=C1 ADSXDBCZNVXTRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFACKOQFVDUJGU-UHFFFAOYSA-N [N].[N].[N].[N].[N] Chemical compound [N].[N].[N].[N].[N] QFACKOQFVDUJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLBVUFHMDRJKTK-UHFFFAOYSA-N [N].[O] Chemical group [N].[O] OLBVUFHMDRJKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- HZCFFZVTOFTEIP-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO.CC(O)=O HZCFFZVTOFTEIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZULJYVVAYGFYKU-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;chloroform Chemical compound CC#N.ClC(Cl)Cl ZULJYVVAYGFYKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005189 alkyl hydroxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YTRNSQPXEDGWMR-UHFFFAOYSA-N alpha-Cyclohexylmandelic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)O)C1CCCCC1 YTRNSQPXEDGWMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028462 aluminosis Diseases 0.000 description 1
- 238000005267 amalgamation Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 208000010123 anthracosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003908 antipruritic agent Substances 0.000 description 1
- VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N antipyrine Chemical compound CN1C(C)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229960001692 arformoterol Drugs 0.000 description 1
- 229950009746 arofylline Drugs 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 description 1
- 239000010905 bagasse Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 125000005998 bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- LUZSPGQEISANPO-UHFFFAOYSA-N butyltin Chemical group CCCC[Sn] LUZSPGQEISANPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940068911 chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N chlorotrianisene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)=C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 1
- 229950001653 cilomilast Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001279 citrus aurantifolia swingle expressed oil Substances 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 1
- 208000006111 contracture Diseases 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229940099364 dichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane Chemical compound ClCCl.C1CCOC1 SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003529 diquafosol Drugs 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940124750 glucocorticoid receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005349 heteroarylcycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VOAPTKOANCCNFV-UHFFFAOYSA-N hexahydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.O.O.O.O.Cl VOAPTKOANCCNFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000052502 human ELANE Human genes 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N indacaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000493 isoindolonyl group Chemical group C1(N=C(C2=CC=CC=C12)*)=O 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940054136 kineret Drugs 0.000 description 1
- 239000002655 kraft paper Substances 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003591 leukocyte elastase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- SSOVKTIUBYUZHC-UHFFFAOYSA-N lithium;tributoxyalumane Chemical compound [Li].CCCCO[Al](OCCCC)OCCCC SSOVKTIUBYUZHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH-]=C IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- AUZGVIFNJGOGAB-UHFFFAOYSA-N morpholine;piperazine Chemical compound C1CNCCN1.C1COCCN1 AUZGVIFNJGOGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- XXSADNWJNBXHHF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-phenoxypropan-1-amine Chemical class CN(C)CCCOC1=CC=CC=C1 XXSADNWJNBXHHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000005346 nocturnal enuresis Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000192 parasympathetic ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 210000005037 parasympathetic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229960005222 phenazone Drugs 0.000 description 1
- QQBPIHBUCMDKFG-UHFFFAOYSA-N phenazopyridine hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC(N)=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 QQBPIHBUCMDKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009195 phenylpropanol Drugs 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002606 phosphodiesterase VII inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 1
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N procaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](NC(C)C)CC FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N prostaglandin D2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)[C@@H](O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N 0.000 description 1
- BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N prostaglandine D2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(CC=CCCCC(O)=O)C(O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- QHGVXILFMXYDRS-UHFFFAOYSA-N pyraclofos Chemical compound C1=C(OP(=O)(OCC)SCCC)C=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1 QHGVXILFMXYDRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000008584 quinuclidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229950005229 sibenadet Drugs 0.000 description 1
- 208000004003 siderosis Diseases 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- BTGNGJJLZOIYID-UHFFFAOYSA-N sivelestat Chemical compound C1=CC(OC(=O)C(C)(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)NCC(O)=O BTGNGJJLZOIYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009343 sivelestat Drugs 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 229940046810 spiriva Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229950011332 talnetant Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 239000002396 thromboxane receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000003767 thromboxane receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
الملخص: مركبات الصيغة (I) تحوز نشاط تقويم مستقبلمصكارينى muscarinic M3حيث A يكون ذرة أكسجين oxygen atom أو مجموعة (N(R12 ،R1 يكون C1-C6 الكيل C1-C6-alkyl او ذرة هيدروجين hydrogen atom و R2 يكون ذرة هيدروجين hydrogen atom أو مجموعة :-1, Z-Y-R6, -r5 -Z-NR9-CO-RS CO-NR9R10 , -Z-NR9R10 أو Z-CO2-J و R3 تحمل شحنه موجبة carries a positive charge r3-R1 سويا مع النيتروجين nitrogen المتصله بهم يكونوا حلقة حلقي ألكيل مخالف heterocycloalkyl ring و R2 يكون ذرة هيدروجين hydrogen atom ,و مجموعة -Z-NR9-CO : R5 , Z-CO-NR9R10,-Z-NR9R10 ,-Z-Y-R5, R5 أو مجموعة Z-CO2-H - فى الحالات ذات الهيدروجين hydrogenالمتصله بهم تكون نيتروجين رباعى quaternary nitrogen وتحمل شحنة موجبة carries a positive charge أو r2,R1 سويا مع النيتروجين nitrogen المتصله بهم تكون حلقة حلقى الكيل مخالف heterocycloalkyl ring ، الحلقة المذكوره تكون مستبدلة بمجموعة -Z-CO-NR9 R10 M, -ZNR9R10 , Z-Y- R5 , Y-R5 -Z-N-R9CO-R6 أو -R3 ,Z VO2H يكون زوج وحيد أو أو Cl- C6 الكيل C1-C6-alkyl فى هذه الحالة ذرة النيتروجين nitrogen المتصله بهم هى نيتروجين رباعى quaternary nitrogen وتحمل شحنه موجبه carries a positive charge. R4 يكون مجموعة الصيغة C-B-A أو D.تكون مجموعة ألكيل C1-C6-alkyl C1-C6 أريل aryl ، أريل - مدمج - حلقي ألكيل -aryl-fused heterocycloalkyl ، أريل - مدمج heteroaryl - حلقي ألكيل C1-C6-alkyl مخالف أريل مخالف heteroaryl ، أريل (ألكيل aryl(C1-C8-alkyl). (C1-C8 ، أريل مخالف ألكيل heteroaryl(C1-C8-alkyl)-, (C1-C8 حلقي ألكيل cycloalkyl أو مجموعة حلقى ألكيل مخالف heterocycloalkyl group والمتغيرات المتبقية تكون كما تم تعريفها فى الوصف .
Description
Y
هيت -7- يل أمين وإستخداماتها ] ١,7,7 [ مشتقات ثنائى حلقى
Bicyclo[2.2.1]hept-7-ylamine derivatives and their uses الوصف الكامل خلفية الاختراع bicycle[2.2.1]hept يل أمين -١7-تبه ] ٠,7,7 يتعلق هذا الإختراع بمشتقات بيسيكلو[ طرق تحضيرها « pharmaceutical compositions التركيبات الصيدلانية » 7-ylamine مثلاً » الأمراض 143 muscarinic واستخدامها فى معالجة أمراض وسيطة بمستقبل م؟ مسكارينى . التنفسية oo تمنع مرور © أو التأثيرات الناتجة من مرور ؛ anticholinergic العوامل المضادة لمولدة الكولين الإندفاعات خلال الأعصاب نظير السمباتوية . هذا يمثل نتيجة لقدرة تلك المركبات على تثبيط عن طريق حجز ارتبطاها بمستقبلات مولدة الكولين (Ach) acetylcholine فعل الأسيتيل كولين .muscarinic cholinergic receptors المسكرينية muscarinic acetylcholine هناك 0 أنوا 2 فرعية من مستقبلات أسيتيل كولين مسكرينية ٠ مميز و كل gen منتج من جين Jia ؛ وكل منها MI-MS ؛ تسمى receptors (mAChRs) توزع mAChRs . pharmacological properties منها يعرض خصائص فارماكولوجية فريدة ؛ و تلك المستقبلات يمكن أن تتوسط كل vertebrate organs بنحو متسع في أعضاء الفقاريات من التأثيرات المثبطة و المثيرة . مثلا ؛ في العضلة الناعمة توجد في المسالك الهوائية + المثانة تتوسط الاستجابات M3mAchRs +» gastrointestinal-tract disorder و الجهاز المعدي معوي Vo
Pharmac. Ther. العلاج الصيدلي ¢ ١5957 ¢ Caulfield القابلة للانقباض (نقحت بواسطة كولفيلد . (Yya-vy 5 صفحات OA برهنت أنها هامة M3 و 112 « muscarinic receptors M1 في الرئتين ؛ المستقبلات المسكرينية تحت المخاطية saallbronchi الشعب الهوائية ¢ trachea و يحدد موضعها في القصبة الهوائية v (نقحت بواسطة فراير parasympathetic ganglia و العقد نظير السمباتوية submucosal glands الجزء ؟)؛ ©) ٠١8 « Am ل Resp.
Crit Care Med.« Y449A ¢ Fryer and Jacoby ور جأكربي فوق مسار العضلة الناعمة يتوسط الانقباض و M3 صفحات إس 1107108( . المستقبلات تحفيز مستقبلات 13 الواقعة في الغدد تحت المخاطية ٠ لذلك يعتبر قابض للشعب الهوائية ' . يسبب إفراز المخاط ©
لقد تم ملاحظة الإشارات الزائدة خلال مستقبلات أسيتيل كولين مسكرينية muscarinic acetylcholine في تنوع من الحالات الفسيولوجية المرضية pathophysiological states المختلفة بما فيها داء الربو و COPD (الانسداد الرثئوي المزمن) ٠ في حالة COPD ؛ فإن الطنين المبهم vagal tone إما أن يزيد (جروس وزملازه Chest 1434 « Grosse et al ¢ 11 : صفحات )4/87-4840-0٠ و/أو يمكن أن يحدث درجة أعلى من الاعتراض لأسباب هندسية عندما تطبق على الجزء العلوي من جدران مسالك الهواء المحملة بالأوديما oedematous أو المخاط (جروس وزمائؤه Grosse et al « كفك Am Rev.
Respir.
Dis. ؛ 179 : صفحات 4556 ل7م) . بالإضافة ؛ ظروف الالتهاب يمكن أن تؤدي لفقد فعالية تثبيط مستقبلة M2 مما يسبب معدلات متزايدة من تحرر الأسيتيل كولين acetylcholine تبعا لتحفيز العصب peal (فراير وزملاؤه ؛ ٠ 1233 ء الحياة العلمية Life Sci ؛ (Y=) TE ؛ صفحات ££9-£00( . التنشيط المتزايد الناتج في مستقبلات M3 يؤدي إلى تحسن في انسداد مسالك الهواء . لذلك ؛ فإن التعرف على ضادات 1 مستقبلة مسكرينية muscarinic فعالة يعتبر مفيداً للعلاج الصيدلاني لتلك الحالات المرضية Cus يتضمن فعالية محسنة لمستقبلة M3 . بالفعل ؛ فإن استراتيجيات العلاج المعاصرة تدعم الاستعمال المنتظم لموسعات الشعب الهوائية للضادة 143 كعلاج أولي ٠ المرضى COPD (باولز وزملازء Am.
Rev.
Respir.
Crit.
Care Med. ¢ ٠٠١٠ ¢ 1¥\:
. )١76-١7976 صفحات
¢ سلسل البول نتيجة للانقباض المفرط في المثانة أيضاً برهن بأنه يتوسط خلال التحفيز المتزايد ل 1034055 . لذلك فإن ضادات M3mACHR يمكن أن تعتبر مفيدة كعلاجات صيدلانية في الأمراض وسيطة .MAChR- على الرغم من الأدلة الكثيرة التي تدعم استعمال العلاج بمستقبلة مضادة للمسكرين -200 muscarinic © لعلاج الحالات المرضية للمسالك الهوائية ؛ فإن القليل نسبيا من المركبات المضادة للمسكرين anti-muscarinic تستخدم في المستشفيات لأجل الاستطبابات الرئوية . لذلك ؛ فإنه هناك dala دائمة لمركبات جديدة ومبتكرة مؤهلة لتكون soli على اعتراض المستقبلات المسكرينية 143 muscarinic receptors ؛ وبخاصة تلك المركبات ذات الفعل الممتد التأثير ؛ (Sy من حمية لجرعة واحدة في اليوم ٠ حيث أن المستقبلات المسكرينية muscarinic receptors Ve توزع بنحو متسع خلال الجسم ؛ فإن القدرة على تحرير العقارات المضاد لمولدة الكولين anticholinergic مباشرة في الجهاز التنفسي تعتبر مميزة حيث تسمح بتناول الجرعات المنخفضة. البنية و الاستعمال للعقارات النشطة موضعياً ذات التأثير ممتد الفعالية و التي تبقى على المستقبل أو في الرئة سوف تسمح باختزال التأثيرات الجانبية الغير مرغوبة التي يمكن رؤيتها عند التناول المنتظم لنفس العقارات. ٠ التيوتروبيوم tiotropium (سبيريفا ™ idle) Spiriva تجارية) )™ Tiotropium (Spiriva عبارة عن ضادة مسكرينية Bias muscarinic antagonist المفعول تسوق لعلاج مرض الانسداد الرثئوي المزمن chronic obstruetive pulmonary disease » يتتاول عن طريق الاستتشاق . بلا N — =a SN ا H 5 ا 0 J oH 2 Tiotropium
° إضافياً ol الإبراتروبيوم ipratropium عبارة عن ضادة مسكرينية muscarinic antagonist تسوق COPD gal .
Wl 0 ig
Ipratropium منظمات المستقبلة المسكرينية muscarinic receptor الأخرى أشير إليها مثلا : البراءة الأمريكية © رقم 07977؛ تصف منظمات مسكرينية muscarinic معتمدة على نظام حلقي للمركب YY) 1( أزابيسيكلوهبتان [2.2.1]azabicycloheptane . البراءة الأوربية رقم 189715 و الأمريكية رقم 17 تصف أنظمة dla متنوعة للمركبات (؟ 7 )١ أزابيسيكلوأوكتان [3.2.1.]azabicyclooctane . البراءة الدولية رقم 7+[ ١7714 تصف أنظمة حلقية للمركبات ١٠١ ١( )أزابيسيكلوتونان .[3.2.1.]azabicyclononane [2.2.2 Jazabicyclooctane ) ولقد تم وصف أنظمة )¥ 7 7 )أزابيسيكلوأوكتان (كينوكليدينات ٠ و الدولية رقم ١١77 /٠٠١١ من قبل ؛ مثلا ؛ في البراءة الأمريكية رقم (quinuclidines) [3.2.1.]azabicyclohexane ؛ . ولقد تم وصف أنظمة(؟ +( أزابيسيكلوهكسان 0 1 )١ YF) ولقد تم وصف الأنظمة . 30787 [eT في ؛ مثلا ؛ البراءة الدولية رقم
CAYO Y [on مثلا في البراءة الدولية رقم [3.2.1 Jazabicyclooctane أزابيسيكلوأوكتان ١٠ الطائفة من sold مستقبلة بيتا ¥ مولدة أدرينالين adrenergic receptor agonists 82 تعتبر معلومة جيداً . العديد من شادات بيتا B2-agonists Y= المعلومة ؛ وبخاصة شادات بيتا B2- ١ طويلة المفعول على سبيل المثال سالميتيرول salmeterol و فورموتيرول formoterol « لديها دورا في علاج داء الربو و COPD . تلك المركبات تتتاول Load عامة بالاستنشاق . المركبات الحالية تحت التقييم كشادات ly ¥ 802-28001555 أحادية الجرعة اليومية وصفت في
٠ (VY) ٠4 Expert Opin. Invest. Drugs صفحات (Yeo) VAT-VVO فارماكوفور شادة بيتا YP معلوم جيدا عبارة عن الشطر : | on
HN
NH
0 أيضا معلوم في المجال التركيبات الصيدلية التي تحتوي على كل من ضادات مسكرينية و شادة بيتا ¥ 02-8005 للاستعمال في علاج أمراض التنفس . مثلاً muscarinic antagonist © توافق مع P2agonist 7 ؛ البراءة الأمريكية 8 / 18لا _تصف شادة بيتا ؛ و ضادات ipratropium إبراتروبيوم ¢ oxotropium أكسوتروبيوم ¢ tiotropium تيوتروبيوم تصف توافق من ٠١10577 [oY أخرى ؛ والبراءة الدولية رقم muscarinic antagonist مسكرينية 10677 [0X و البراءة الدولية رقم B2-agonists مع شادات بيتا -؟ ipratropium إبراتربيوم التوافقات الأخرى . p2-agonists 7- مع شادات بيتا oxotropium تصف توافق من أكسوتروبيوم Ve و ٠١5784 [ug وصفت في البراءة الدولية رقم 2-agonist و شادة بيتا M3 من ضادات . ىأل١كحأل [oF الدولية رقم muscarinic أيضا يعرف في المجال مركبات تختص بكل من فعالية ضادة مستقبلة مسكرينية و فعالية شادة بيتا-؟ 82-2800158 المتواجدة في نفس الجزيء . تلك receptor antagonist ض الجزيئات ثنائية الوظيفة توفر توسع الشعب خلال نمطين منفصلين من التأثير أثناء الحصول ve هذا الجزيء يجب أن يسهل تركيبه للاستعمال Jie . على الحركات الدوائية للجزيء المفرد العلاجي بالمقارنة مع المركبات المنفصلة الثنائية و يمكن أن تصوغ بنحو أكثر يسرا عن طريق تلك الجزيئات وصفت مثلاً في البراءة الدولية رقم steroid ستيرويد ٠ Wie محتوى نشط ثالث ؛ /05 ء الدولية رقم ١٠٠١ ؛ [eo ء الدولية رقم 83447 [og 4746لا ؛ الدولية رقم 4
7740 ؛ و الدولية رقم 774500075 ؛ كلها تستخدم شقوق رابطة مختلفة لأجل الارتباط التساهمي للضادة 3 مع الشادة بيتا-7 .B2-agonist الوصف العام للإختراع وفقاً للإختراع يتم تقديم مركب الصيغة () : R? A م )0 حيث م يكون ذرة أكسجين oxygen atom أو مجموعة NR?) « R' ( i) يكون الكيل 6-١( ذرة كربون) C-Ceralkyl أو ذرة هالوجين R? halogen atom يكون 53 هيدروجين hydrogen atom أو مجموعة R® ؛ أو مجموعة Z-Y-R® ؛ أو مجموعة -7_ NRRY ؛ أو مجموعة "2-00-1828 ؛ أو مجموعة ~Z-NR-CO-R® ؛ أو مجموعة -7_ CO-R® ٠ ؛ أو مجموعة 2-0011 ؛ و 183 عبارة عن زوج مفرد ؛ أو ألكيل (1-1 ذرةٍ كربون) اروللة-م0-,0 والتي led ذرة النيتروجين nitrogen atom المتصلة بها عبارة عن نيتروجين رباعي quaternary nitrogen و تحمل شحنة موجبة carries a positive charge ؛ أو )=( لي و 183 Ls مع النيتروجين nitrogen المتصله بهم يكونوا حلقة ألكيل حلقى متغاير R? heterocycloalkyl ring يكون ذرة هيدروجين hydrogen atom أو مجموعة" 2 ؛ أو مجموعة ١٠ 2-785 ؛ أو مجموعة -ZNRR" ؛ أو مجموعة -Z-CO-NRRY ؛ أو مجموعة _ZNR'- 60-8 ؛ أو مجموعة 8-:2-00- ؛ أو مجموعة —Z-COMH ؛ و 183 Ble عن زوج مفرد ؛ أو ألكيل -١( ذرة كربون) انالة-م©-,© Alls فيها ذرةٍ النيتروجين nitrogen atom المتصلة بها عبارة عن نيتروجين رباعي quaternary nitrogen و تحمل شحنة موجبة carries a positive charge ؛ أو
A
(z) لي و R? سوياً مع النيتروجين nitrogen المتصله بهم تكون حلقة ألكيل حلقى متغاير 7-7-8 ؛ أو مجموعة Y-R¥ic ganas ؛ الحلقة المذكوره تكون مستبدله heterocycloalkyl ring ؛ أو مجموعة ل21808- ؛ أو مجموعة ~Z-CO-NR'R'® ؛ أو مجموعة 2180-00-85 ¢ J مجموعة 87-:2-00- ؛ أو مجموعة 2-00:11- ؛ و 183 عبارة عن زوج مفردٍ ؛ أو ألكيل -١( ١ © ذرة كربون) Ally Cr-Coralkyl فيها ذرة النيتروجين المتصلة بها عبارة عن نيتروجين رباعي quaternary nitrogen و تحمل Lind موجبة carries a positive charge ¢ أو doc cba tinal closes ge als SR 7a R® I 7 . rR" ow * 8 9 ll 8b ول مي ا لبح نح ٠# مو (a) (b) (c) (d) 2 يكون مجموعة الكيلين )111 ذرة كربون) Cp-Crealkylene الكنيلين )117 ذرة كربون) Cp-Cye-alkenylene ٠ أو ألكاينيلين( ١-7 ذرة كربون) عد»الإمسوالق0-ي ؛ يكون رابطة أو ذرة أكسجين oxygen atom ؛ 5ع يكون مجموعة الكيل(١-1 ذرة كربون) Cr-Coralkyl » أريل carl أريل = مدمج - JS حلقي ١ arylfused-cycloalkyl أريل مدمج - بألكيل حلقي متغاير aryl-fused- aryl(Cy-Cg-alky ذرةٍ كربون) A=) أريل (ألكيل( ¢ heteroaryl أريل متغاير « heterocycloalkyl ذرة كربون) (ولل.©- )161:21 » ألكيل حلقي A-) (ألكيل( heteroaryl aie اريل «Ve cheterocycloalkyl أو ألكيل حلقي متغاير cycloalkyl تكون ألكيل 1-Y) 33 كربون) C1-Ce-alkyl أو )3 هيدروجين hydrogen atom ¢ 75 يكونا مجموعة الكيل(١-6 ذرة كربون) Ci-Ce-alkyl أو هالوجين thalogen iss moon على 7١٠ ja sa أو ؟؛
q أريل مدمج بألكيل + aryl يكونا مختارين إستقلالياً من المجموعة المكونة من أريل R® و R® ألكيل )1-1 ذرة « heteroaryl أريل متغاير ¢ aryl-fused-heterocycloalkyl حلقي متغاير ¢ cycloalkyl كربون) الوللة-م0-.© ؛ ألكيل حلقي كربون) 83 1-١( ذرة كربون) انولاة-م6-,© ؛ هيدروكسى -ألكيل 1-١( ؛ ألكيل OH يكون 8“ hydrogen atom مجموعة 01185 أو ذرة هيدروجين ¢ nitrile ؛ نيتريل hydroxy C;-Ce-alkyl © ‘ ¢ hydrogen atom أو ذرة هيدروجين C-Cg-alkyl ذرة كربون) 1-١( يكون ألكيل RY ©,- ذرة كربون) 1-١ ومجموعة ألكيل( hydrogen atom إستقلالياً ذرة هيدروجين LGR? تع و أريل ¢ aryl-fused-heterocycloalkyl أريل - مدمج بألكيل حلقي متغاير » aryl أريل » Ce-alkyl 1-١ ؛ أريل ) ألكيل( heteroaryl أريل متغاير » aryl-fused-cycloalkyl (ls مدمج بألكيل ٠ ذرة كربون) الوالة-م0- 1616:0210 ؛ 1-١( أو أريل متغاير (الكيل arylCi-Coalkyl كربون) المتصلة بهم يكونوا حلقة متغايرة التدوير mitrogen atom سوياً مع £3 النيتروجين RS RO أو أو أكسجين nitrogen atom ذرة نيتروجين Lyla) بها من 4 -/ )5 ¢ تحوى heterocyclic ring foxygen atom ¢ hydrogen atom أو 30 هيدروجين C;-C¢-alkyl ذرة كربون) -٠١( تاج يكون الكيل ve ¢ cycloalkyl أو ألكيل حلقي heteroaryl أريل متغاير ¢ aryl تكون أريل Ar ؛ و cycloalkyl أو ألكيل حلقي heteroaryl أريل متغاير « aryl ته تكون إستقلالياً أريل ¢ او رابطة CH,CH,, CH, « oxygen atom هى 50 أكسجين © أكسيد + solvate مذاب + pharmaceutically acceptable salt أو ملح مقبول صيدلاتيا . أو مولد دواء مشتق منه N-oxide نيتروجيني ٠ : فى مجموعة فرعية من مركبات الإختراع و N(R'?) أو مجموعة oxygen atom تكون ذرة أكسجين A
٠١ 82 و hydrogen atom أو ذرة هيدروجين Ci-Cealkyl ل يكون ألكيل )1-1 ذرة كربون) 7- أو مجموعة hydrogen atom ذرة كربون) الوللة-م0-0 + ذرة هيدروجين 1-١ يكون ألكيل( المتصلة بهم يكونوا nitrogen سوياً مع النيتروجين RZ أو مجموعة 2085879 أو 1 و 7-8 ¢ heterocycloalkyl ring late حلقة ألكيل حلقى فى هذه الحالة ذرة النيتروجين x كربون) انواله-م©-,© 83 1-١( يكون زوج وحيد أو ألكيل RP ٠ وتحمل شحنة موجبة quaternary nitroten المتصلة بهم هي نيتروجين رباعى nitrogen atom المتصله بهم يكونوا حلقة nitrogen تئج سوياً مع النيتروجين SR! أو carries a positive charge ؛و فى Cr-Ce-alkyl كربون) 83 1-١( يكون ألكيل R? و heterocycloalkyl ألكيل حلقي متغاير carries a positive تكون رباعية وتحمل شحنة موجبة nitrogen atom هذه الحالة ذرة النيتروجين ¢ charge ل bs a يكون واحد من المجموعات من الصيغة RE م5 8a R® Ar * ١ . r > بن ct R% 7b. 0 0 (Rn (a) (b)
Co كربون) 33 A=Y) ألكنيلين « Cy-Calkylene كربون) 83 A=Y) يكون مجموعة الكيلين 7 ¢ Cp-Cg-alkynylene ذرةٍ كربون) A—Y ) أو الكاينيلين Cs-alkenylene ¢« oxygen atom يكون رابطة أو ذرة أكسجين 7 ve ذرة كربون) A=) أريل ) ألكيل( ¢ heteroaryl ؛ أريل متغاير aryl تج يكون مجموعة أريل « heteroarylC;-Cg-alkyl ذرة كربون) A=) اجالة-:©0-,010ة أو أريل متغاير (ألكيل( ؛ hydrogen atom أو ذرة هيدروجين C;-Ce-alkyl ذرة كربون) 1-١ يكون ألكيل( 6 halogen ذرة كربون) اوللة-م©-,© أو هالوجين 6-١ “ع و "17 يكونان إستقلالياً مجموعة ألكيل( ال
١١
EF أو 7 6٠ 0 و « تكون إستقلالياً مساوية صفر « أريل متغاير «aryl و ”18 يكونان إستقلالياً مختارين من المجموعة المكونة من أريل , RS ¢ cycloalkyl ذرة كربون) الوالفو- ؛ الكيل حلقي 1-١( ألكيل ¢ heteroaryl ذرة كربون) انوللة-م6-,© ؛ هيدروكسى ألكيل )1-1 83 كربون) 1-١ ؛ ألكيل( OH يكون 8“ ¢ hydrogen atom أو 33 هيدروجين hydroxyC,-Ce-alkyl ٠ 1-1) ؛ مجموعة ألكيل hydrogen atom يكونان إستقلالياً عبارة عن ذرة هيدروجين RY SR ذرة كربون) 1-١ أريل (ألكيل( ٠ heteroaryl أريل متغاير ¢ aryl ذرة كربون) انوللة.م©-.© ؛ أريل أو أن heteroaryl C;-Ce-alkyl كربون) 83 1-١ أو أريل متغاير ( ألكيل( arylCy-Ce-alkyl المتصلة بهم يكونان حلقة مخلطة التدوير بها nitrogen atom مع ذرةٍ النيتروجين LR"? شي و أخرى oxygen atom أو أكسجين nitrogen atom من 8-4 ذرات ؛ تحوي إختيارياً ذرة نيتروجين ٠ و .hydrogen atom ؛ أو 5 هيدروجين C1-Coralkyl ذرة كربون) 6-١ تكون ألكيل( RP? anti و syn توجد مركبات الإختراع بالأشكال ا A بم" م R* م R* syn- anti-
Endo Exo إما فى التوجيه AR توجد مركبات الإختراع أيضاً حيث أن المجموعة ١ we we
R R oF
Al R* H endo- exo-
VY
. بنحو سائد anti-endo لإختراع فى الترتيب ١ حالياً يفضل أن تكون مركبات 1 م rR” N
H
Al R* anti-, endo- أن الأنظمة Cus مركبات الإختراع يمكن أيضاً أن توجد كأيزومرات 5 بصرية الحلقية ثنائية التدوير المستبدلة يمكن أن ينقصها مستوى التناظر(التمائل) . يمكن تعريف الترتيب لكل وضع . ولكي يتم 8, R لتحديد تسمية Cahn-Ingold-Prelog المطلق للجزئ بإستخدام قوانين © . تجنب الخلط فقد تم إستخدام ترقيم الحلقة المستخدم بأسفل 7 1 و 543 إينانتيوميرات « racemates رغم ذلك ؛ فإن مركبات الإختراع تتضمن راسيماتات أن كل هذه الأشكال Cus بأي نسبة ؛ racemates فردية وأمزجه من الإينانتيوميرات 105 . بدرجات مختلفة muscarinic تحوز نشاط تضمين مستقبل 3 مسكارينى ٠ quaternary الطائفة المفضلة من مركبات الإختراع تتكون من أملاح أمونيوم رباعية فى الصيغة (1) يكون easel nitrogen طبقاً للصيغة (1) حيث النيتروجين ammonium salts . carrying a positive charge يحمل شحنة موجبة quaternary nitroten نيتروجين رباعى مركبات الإختراع قد تكون مفيدة فى علاج أو منع الأمراض التى تتضمن تنشيط المستقبلات المسكارينيه ؛ مثلاً المركبات الحالية مفيدة لعلاج مجموعة من الحالات متضمنه لكن ١ مرض الإنسداد الرئوي المزمن ؛ الإلتهاب Jie غير مقتصره على إختلالات الجهاز التتفسى الشعبى المزمن من كل الأنوا ع (متضمنة بحة الصوت المصاحبة معها) ؛ داء الربو (التحسسي / تناذر ضيق التتفس الحاد » ) wheezy-infant وغير التحسسي ؛ تناذر صافر الطفل الرضيع
يرا للبالغين (41809) ¢ إنسداد تنفسي مزمن ؛ فرط النشاط الشعبى + التليف الرئوى » الإنتفاخ الرئوى وإلتهاب الجيوب الأنفيه التحسسية-» إستفحال فرط نشاط مسالك الهواء الناتج عن العلاج بدواء JA ؛ وبخاصة علاج بدواء مستنشق Al السحار Pneumoconiosis (مثلاً « السحار الألومنيومي aluminosis السحار الفحمي anthracosis ¢ سحار مادة asbestosis sims} ¢ ٠ السحار الترابي 5 ء السحار الريشي 55 ء الحداد siderosis ¢ سحار السيليكا ٠ 5 السحار التبغي tabacosis ؛ السحار القطني byssinosis ) ؛ إختلالات الجهاز الهضمى MD Jie تهيج المصران irritable bowel syndrome « إلتهاب قولوني تقرحي spasmodic colitis ؛ قرحات معديه gastroduodenal ulcers de J} « تشنجات معديه معوية gastrointestinal convulsions أو فرط الحركة hyperanakinesia « ٠ الانسدادات diverticulitis ؛ الألم المصاحب مع التشنجات المعدي معوية سلسة الجهاز العضلي pain accompanying spasms of gastrointestinal smooth musculature ؛ إختلالات الجهاز البولى المصاحبه لإختلالات التبول متضمنة عصبية التبوال عصبية المثانة neurogenic bladder : التبول اللا إرادى nocturnal enuresis ¢ مثانة جسمية نفسية psychosomatic bladder ¢ سلس البول المصاحب بتقلصات المثانه incontinence associated أو إلتهاب كيسي ٠ | مزمن chronic cystitis » الحاحيه التبول urinary urgency أو التبوال pollakiuria ؛ دوار الحركة motion sickness و إختلالات قلبية وعائية Jie بطء تجويف القلب المستحث مبهميا . لعلاج الحالات التنفسية ؛ غالبا يفضل التعاطى بالإستنشاق سوف وفى هذه الحالات تعاطى المركبات )1( التى تكون أملاح أمونيوم رباعيه سوف يكون مفضلاً . وفى حالات كثيرة ؛ ٠ فترة نشاط أملاح أمونيوم الرباعية للإختراع التى يتم تعاطيها بالإستنشاق قد تكون أكثر من VY أو أكثر من YE ساعة لجرعة نموذجية . لعلاج إختلالات الجهاز الهضمى irritable bowel
V¢ عن طريق الفم قد We والإختلالات القلبية الوعائية ؛ التعاطى عن طريق الحقن؛ syndrome وجه آخر للإختراع هو تركيبة صيدلانية مشتملة على مركب الإختراع وحامل أو سواغ ٠ مقبول صيدلانياً للإختراع هو إستخدام مركب لصناعة دواء لعلاج أو منع مرض أو حالة AT وجه ° .muscarinic M3 تتضمن نشاط مستقبل مسكارينى : المصطلحات طالما لم توصف فى السياق التي تستخدم فيه فإن المصطلحات التاليه تحوز المعانى : التاليه alkyl تكون مجموعة الألكيل Cua CO- alkyl group تعنى مجموعة الكيل " Acyl Jud " - 0٠ .COCH(CHs), 5, COCH; كما وصفت هنا. مجموعات أسيل المثالية تتضمن يكونان كما تم acyl وأسيل R حيث —NR- تعنى مجموعة أسيل " Acylamino أسيل أمينو " =
N(CH;) 5, NHCOCH; المثالية تتضمن acylamino تعريفهم هنا . مجموعات أسيل أمينو .COCH; حيث -O-alkyl group تعنى مجموعة ألكيل "alkyloxy SSI و "Alkoxy "الكوكسى - ٠ تتضمن ميثوكسى alkoxy ألكيل تكون كما وصفت بأسفل أمثلة لمجموعات الكوكسى . -OC;Hs) ethoxy وإيثوكسى )-0011:( methoxy حيث -000- alkyl group تعنى مجموعة ألكيل " Alkoxycarbonyl "الكوكسى كاربونيل - alkoxycarbonyl ألكيل يكون كما تم تعريفها بأسفل . أمثلة لمجموعات ألكوكسى كاربونيل .ethoxycarbonyl وايثوكسى كاربونيل methoxycarbonyl تتضمن ميثوكسى كاربونيل ٠ من مجموعة تشير إلى مجموعة هيدروكاربون en كمجموعة. أو alkyl” JSF - إلى + ذرات ١ ؛ يفضل VY إلى ١ مشبعة مستقيمة أو متفرعه تحوز من hydrocarbon
Yvyi
Vo -١ «ethyl ؛ إيثيل methyl أمثلة لمجموعات ألكيل تتضمن ميثيل ALL كاربون + فى . و ؟- بروبيل dan كمجموعة أو جزء من مجموعة تشير إلى مجموعة هيدروكاربون alkenyl Jest - ويفضل ؟ إلى + ذرات ١١ مستقيمة أو متفرعة السلسلة تحوز من ؟ إلى hydrocarbon السلسلة أمثلة لمجموعات carbon - carbon كاربون ورابطة مزدوجة كاربون = كاربون © .2-propenyl بروبينيل —Y و 1-propenyl لينيبورب-١ « ethenyl ألكينيل تتضمن إيثينيل كمجموعة أو جزء من مجموعة تشير إلى مجموعة هيدروكاربون "Alkylamino Jolt - ويفضل ؟ إلى + ذرات VY مستقيمة أو متفرعة السلسلة تحوز من ؟ إلى hydrocarbon تتضمن alkynyl كاربون ورابطة ثلاثية كاربون-كاربون فى السلسلة أمثلة لمجموعات ألكاينيل .2-propenyl و ؟- بروبينايل 1-propenyl بروبينايل -٠١ ethenyl إيثينايل ٠ حيث ألكيل تكون كما -1111 -alkyl group يعنى مجموعة ألكيل ' alkylamino أمينو gsi - وإيثيل أمينو methylamino تعريفها بأعلى أمثلة لمجموعات ألكيل أمينو تتضمن ميثيل أمينو . ethylamino تكون كما تم تعريفها alkyl حيث ألكيل alkyl group يعنى مجموعة ألكيل "Alkylene "الكيلين - و C(CH;) HCH, و(72-) , CH, تتضمن Alkylene مسبقاً . أمثلة لمجموعات ألكيلين Vo كما تم alkenyl التي فيها الالكنيل alkenyl تعنى مجموعة ألكنيل "Alkenylene "الكنيلين -
CH2CH= CH- , تتضمن alkenylene أمثلة مجموعات ألكنيلين ٠ تعريفها مسبقاً
CH=CHCH2- , CH=CH- تكون كما alkynyl ؛ حيث ألكاينيل alkynyl تعنى مجموعة ألكاينيل "Alkynylene "ألكاينيلين - و CH,CC-, CCCHy, -CC- تم تعريفها مسبقاً. أمثلة لمجموعات ألكاينيلين تتضمن Y.
- "الكيل سلفينيل "Alkylsulfiny] يعنى مجموعة ألكيل alkyl group -50- حيث ألكيل تكون كما تم تعريفها بأعلى . أمثلة لمجموعات ألكيل سلفينيل alkylsulfinyl تتضمن ميثيل سلفينيل methylsulfinyl وايئيل ستفينيل .ethylsulfinyl Jai - سلفونيل "Alkylsulfonyl تعنى مجموعة ألكيل alkyl group -,50- حيث ألكيل تكون كما تم تعريفها بأعلى . أمثلة لمجموعات ألكيل سلفونيل Alkylsulfonyl تتضمن_ميثيل سلفونيل methylsulfonyl وايثيل سلفونيل .ethylsulfonyl "Alkylthio sb Ji - يعنى مجموعة ألكيل alkyl group -5- حيث ألكيل يكون كما تم تعريفه بأعلى . أمثلة لمجموعات ألكيل ثيو alkylthio تتضمن ميثيل ثيو methylthio وإيثيل فير .cthylthio gud - ٠ أسيل "Aminoacyl يعنى مجموعة CO-NRR حيث R يكون كما وصف هنا . أمثلة لمجموعات أمينو أسيل aminoacyl تتضمن 0011112 , CONHCHj.5 . - "أمينو ألكيل "Aminoalkyl يعنى مجموعة ألكيل NH, alkyl group حيث ألكيل alkyl يكون كما وصف سابقاً. أمثلة لمجموعات أمينو ألكيل aminoalkyl تتضمن CH,NH, و - أمينو سلفونيل "Aminosulfonyl تعنى مجموعة 502-0808 -حيث R يكون كما وصف Vo هنا. أمثلة لمجموعات أمينو سلفونيل aminosulfonyl تتضمن SO;NH, , و SO,NHCH; . "Aryl dul - كمجموعة أو جزء من مجموعة تشير إلى oi كاربون حلقى whe أحادى التدوير أو ape التدوير مستبدل إختيارياً به من + إلى ١4 ذرة كاربون ؛ يفضل من ١ إلى ٠ ذرات كاربون Jie فينيل phenyl أو نافثيل naphthyl . مجموعة الأريل aryl قد تكون مستبدله بمجموعة مستبدله واحدة أو أكثر . xe - أأريل ألكيل "Arylalkyl يعنى مجموعة أريل aryl - ألكيل alkyl حيث تكون أجزاء ألكيل aryl dus كما تم وصفهم مسبقاً ٠ مجموعات ألكيل أريل arylalkyl المفضلة تحوى جزء ألكيل( 4-١ ذرة كربون) .أمثلة لمجموعات ألكيل أريل arylalkyl تتضمن بنزيل benzyl ؛
١١ _منه قد يكون aryl جزء _الأريل . naphthlenemethyl ونافظلين ميثيل phenethyl فينثيل . مستبدل بمجموعة مستبدل واحده أو أكثر
- "ريل ألكيلوكسى "Arylalkyloxy تعنى مجموعة أريل - ألكيلوكسى Cus aryl-alkyloxy أجزاء الأريل aryl و الالكيلوكسى alkyloxy تكون كما وصفت سابقاً ٠ مجموعات أريل ° الكيلوكسى aryl-alkyloxy المفضلة تحوى جزء ألكيل (١-؛ ذرة كربون) . أمثلة لمجموعات أريل ألكيلوكسى aryl-alkyloxy تتضمن بنزيلوكسى ej» . benzyloxy الأريل aryl منه قد
يكون مستبدل بمجموعة مستبدلة واحدة أو أكثر . - أريل mere بألكيل حلقي "Aryl-fused-cycloalkyl تعنى حلقة أريل أحادية التدوير Jie monocyclic aryl ring فينيل phenyl مدمج بمجموعة بألكيل حلقي cycloalkyl حيث ٠١ الأريل aryl و الألكيل الحلقي يكونان كما تم وصفهما هنا . أمثلة لمجموعات dof مدمج بألكيل حلقي تتضمن رباعى هيدرونافثيل tetrahydronaphthyl وإندائيل indanyl . حلقات الأريل و الألكيل الحلقي قد تكون مستبدلة بمجموعة مستبدله واحدة أو أكثر . مجموعة الأريل المدمج بألكيل حلقي aryl-fused-cycloalkyl قد تكون متصله ببقية المركب بأى ذرة
: كاربون متاحة. ve - "ريل مدمج بألكيل حلقي متغاير aryl-fused-heterocycloalkyl " تعنى حلقة أريل أحادية التدوير Jie monocyclic aryl ring فينيل phenyl مدمج بمجموعة ألكيل ila متغاير heterocycloalkyl حيث الأريل aryl و الألكيل الحلقي المتغاير heterocycloalkyl يكونان كما تم وصفهم هنا ٠ أمثلة لمجموعات أريل مدمجة بألكيل حلقي متغاير heterocycloalkyl تتضمن رباعى هيدروكينولينيل tetrahydroquinolinyl «إندولينيل 10801071 ¢ بنزوديوكسينيل Y. 5602001001 + بنزوديوكسوليل | benxodioxolyl + ديهيدروبنزوفيورانيل dihydrobenzofuranyl و أيزو غندولونيل isoindolonyl . حلقات الأريل و الألكيل الحلقي المتغاير heterocycloalkyl قد تكون كل منها مستبدله بمجموعة مستبدلة واحدة او أكثر.
VA
قد تكون متصله ببقية المركب heterocycloalkyl مجموعة أريل مدمج بألكيل حلقي متغاير متاحة. nitrogen atom بأى ذرة كاربون أو نيتروجين . تكون كما وصفت بأعلى aryl dul تعنى مجموعة أريل -0- حيث "Aryloxy "أريلوكسى - aie aryl جزء الأريل . phenoxy تتضمن فينوكسى Aryloxy أمثلة لمجموعات الأريلوكسى . قد يكون مستبدل بمجموعة مستبدلة واحد أو أكثر ° heterocycloalkyl متغاير (Als JST هى حالة خاصة من "Cyclic amine "الأمين الحلقى - أعضاء A متغاير" ويعنى نظام حلقة ألكيل حلقي أحادية التدوير بها من ؟ إلى ye أو مستبدلة إختيارياً حيث يتم إستبدال أحد ذرات كاربون من الحلقة بنيتروجين والتى قد تحتوى (حيث 18 يكون NR إختيارياً ذرة متغايرة إضافية مختارة من الأكسيجين 0 ؛ السلفور 5 أو « pyrrolidine تتضمن بيروليدين cyclic amines أمثلة للأمينات الحلقية ٠ كما وصف هنا) ١ و 11 - ميثيل بيبرازين piperazine ؛ بيبرازين morpholine ؛ مورفولين piperidine بيبريدين قد تكون مستبدله بمجموعة cyclic amines مجموعة الأمين الحلقى . N-methylpiperazine . مستبدلة واحدة أو أكثر bicyclic أو ثتائى التدوير monocyclic يعنى نظام حلقى أحادى " cycloalkyl حلقي Jit - ؛ يفضل من “ إلى carbon atom ذرة كاربون ١١ مشبع مستبدل إختيارياً من ؟ إلى 8 ذرات كاربون ويفضل أكثر من * إلى + ذرات كاربون. أمثلة لحلقات ألكيل حلقي أحادية A هكسيل حلقي ¢ cyclopentyl بنتيل حلقي « cyclopropyl التدوير تتضمن بروبيل حلقي قد تكون cycloalkyl مجموعة الألكيل الحلقي . cycloheptyl و هبتيل حلقي cyclohexyl . مستبدله بمجموعة مستبدلة واحدة أو أكثر cycloalkyl-alkyl ألكيل - ila JU تعنى مجموعة "Cycloalkylalkyl ألكيل حلقي git - ve كما وصفت مسبقاً . أمثلة لمجموعات ألكيل kyl حيث تكون أجزاء الألكيل الحلقي والألكيل بنتيل حلقي « cyclopropylmethyl ألكيل حلقي أحادية التدوير تتضمن بروبيل حلقي ميثيل
ميثيل cyclopentylmethyl ؛ هكسيل حلقي ميثيل cyclohexylmethyl وهبتيل حلقي Jie cycloheptylmethyl . جزء ألكيل حلقي المشتق قد يكون مستبدل بمجموعة مستبدلة واحده أو أكثر . aw - ألكيل "Dialkylamino sud يعنى مجموعة ل1 (ألكيل)؟ حيث الكيل يكون كما تم ° تعريفه بأعلى . أمثلة لمجموعات ثنائى ألكيل أمينو dialkylamino تتضمن AU ميثيل أمينو Al dimethylamino إيثيل أمينو diethylamino . - "هالو "Halo أو '"هالوجين halogen " يعنى فلور fluoro ¢ كلور chloro ؛ bromo ag أو يود 1000 . المفضل هو الفلور fluoro أو الكلور chloro -'هالوألكوكسي Haloalkyl تعني مجموعة ألكيل Ally -O-alkyl group فيها الألكيل Ikyl يستبدل ٠ بواحدة أو أكثر من ذرات الهالوجين halogen atoms . مجموعات الهالرألكيل haloalkyl النموذجية Gaal ثالث فلوروميثوكسي trifluoromethoxy و JG فلوروميثوكسي .difluoromethoxy -"هالوألكيل 'haloalky] يعني مجموعة ألكيل alkyl group والتي تستبدل بواحد أو أكثر من ذرة هالو. مجموعات الهالوألكيل haloalkyl النموذجية تتضمن ثالث فلوروميثيل trifluoromethyl ١٠ -أريل متغاير heteroaryl " كمجموعة أو كجزء من مجموعة يعبر عن شطر عضوي أروماتي مستبدل اختياريا أحادي التدوير substituted aromatic monocyclic أو متعدد التدوير به من 0— 4 ذرةٍ حلقية ٠ وبتفضيل من ٠١-© ذرةٍ حلقية ؛ والتي فيها واحد أو أكثر من ذرة حلقية عبارة عن عنصر(عناصر) من غير الكربون ¢ مثلا ؛ النيتروجين nitrogen ؛ الأكسيجين oxygen أو السلفور ABN. sulfur من تلك المجموعات تتضمن مجموعات | بنزيميدازوليل ٠ | 602101082011 « بنزوكسازوليل benzoxazolyl » بنزوثيازوليل benzothiazolyl » بنزوفورانيل benzofuranyl ¢ بنزوثاينيل benzothienyl ؛ فوريل furyl ¢ إيميدازوليل imidazolyl ؛ إندوليل indolyl ؛ إندوليزيتيل indolizinyl ؛ أيزوكسازوليل isoxazolyl » أيزوكينولينيل isoquinolinyl ¢ اف
أيزوثيازوليل ١ isothiazolyl أكسازوليل oxazolyl ¢ أكساديازوليل oxadiazolyl « بيرازينيل
pyrazinyl ¢ بيريدازينيل pyridazinyl ؛ بيرازوليل pyrazolyl « بيريديل pyridyl ؛ بيريميدينيل
¢ quinolinyl كينولينيل » quinazolinyl كينازولينيل + pyrrolyl بيرروليل ¢ pyrimidinyl
¢ thiazolyl ثيازوليل ¢ 1,3,4-thiadiazolyl ثياديازوليل — £0 7 + ٠ tetrazolyl تترازوليل
© ثاينيل thienyl و ترازوليل triazolyl . مجموعة الأريل المتغايرة heteroaryl يمكن أن تستبدل
بواحد أو أكثر من مجموعة مستبدلة . مجموعة الأريل المتغايرة heteroaryl يمكن أن تلحق ببقية
مركب الاختراع عن Bub أي ذرة كربون أو نيتروجين nitrogen متوفرةٍ .
-"ألكيل أريل متغاير "Heteroarylalkyl يعني dc gene ألكيل-أريل متغاير hetero-aryl-alkyl
والتي فيها أشطار الأريل المتغاير و الألكيل 1اا هم كما وصف من قبل . مجموعات الألكيل ٠ أريل متغاير heteroarylalkyl النموذجية تحتوي على شطر ألكيل أولي . مجموعات الألكيل أريل
متغاير heteroarylalkyl النموذجية تتضمن بيريديل ميثيل pyridylmethyl . جزءٍ الأريل المتغاير
المشتق يمكن أن يستبدل بواحد أو أكثر من مجموعة مستبدلة .
-'ألكيلوكسي أريل متغاير "Heteroarylalkyloxy يعني مجموعة ألكيلوكسي-أريل متغاير hetero-
aryl-alkyloxy والتي فيها أشطار الأريل المتغاير و الألكيلوكسي alkyloxy هم كما وصفوا من ٠ قبل . مجموعات الألكيلوكسي أريل متغاير heteroarylalkyloxy المفضلة تحتوي شطر ألكيل
أولي ٠ مجموعات الألكيلوكسي أريل heteroarylalkyloxy slide النموذجية تتضمن بيريديل
ميثيلوكسي pyridylmethyloxy . جزءِ الأريل المتغاير المشتق يمكن أن يستبدل بواحد أو أكثر
من مجموعة مستبدلة.
-" أريلوكسي متغاير" يعني مجموعة أريلوكسي متغاير led Alls الأريل المتغاير 160081 هو ٠ كما وصف من قبل . مجموعات الأريلوكسي المتغاير النموذجية تتضمن بيريديلوكسي . جزء
الأريل المتغاير المشتق يمكن أن يستبدل بواحد أو أكثر من مجموعة مستبدلة .
١ ألكيل حلقي مدمج بأريل متغاير " يعني مجموعة أريل متغاير أحادية التدوير ؛ على سبيل "- lead ؛ والتي cycloalkyl أو فورانيل ؛ مدمجة مع مجموعة ألكيل حلقي pyridyl المثال بيريديل و الألكيل الحلقي هم كما وصف من قبل . مجموعات الألكيل الحلقي hetroaryl الأريل المتغاير النموذجية تتضمن رباعي هيدروكينولينيل و رباعي heteroaryl المدمجة مع أريل متغاير هيدروبنزوفورانيل . حلقات الأريل المتغاير و الألكيل الحلقي يمكن أن يستبدل كل منها بواحد أو © أكثر من مجموعة مستبدلة . مجموعة الألكيل الحلقي المدمج بأريل متغاير يمكن أن تلحق بيقية . متوفرة nitrogen المركب عن طريق أي ذرة كربون أو نيتروجين المدمج بأريل متغاير " يعني مجموعة أريل heterocycloalkyl part الألكيل الحلقي المتغاير "- ؛ مدمجة مع مجموعة dibs أو pyridyl متغاير أحادية التدوير ؛ على سبيل المثال بيريديل و الألكيل الحلقي hetroaryl ؛ والتي فيها الأريل المتغاير heterocycloalkyl ألكيل حلقي متغاير ٠ هم كما وصف من قبل . مجموعات الألكيل الحلقي المتغاير المدمجة heterocycloalkyl المتغاير هيدروديوكسنوبيريدينيل ؛ ثنائي هيدروبيرروليدوبيريدينيل ثنائي JE بأريل متغاير تتضمن_ هيد روفورانوبيريدينيل و ديوكسولوبيريدينيل . حلقات الأريل المتغاير و الألكيل الحلقي المتغاير يمكن أن يستبدل كل منها بواحد أو أكثر من مجموعة مستبدلة. مجموعة heterocycloalky! part ببقية المركب عن طريق أي ذرةٍ Gab الألكيل الحلقي المتغاير المدمجة بأريل متغاير يمكن أن ve . متوفرة nitrogen كربون أو نيتروجين أو "تدوير متغاير" يعنى مجموعة ألكيل حلقي " heterocycloalkyl ألكيل حلقي متغاير - عنصر حلقي والتي تحتوي واحد أو أكثر من ذرة مخلطة مخترة Amt بها من cycloalkyl cycloalkyl مجموعة ألكيل حلقي )١ ؛ NR أو « sulfur ؛ السلفور oxygen من الأكسيجين (الأمثلة من تلك CONRCO و CONR تحتوي على (lly أ بها من 874 عنصر حلقي المجموعات تتضمن سكسينيميديل و 7-أكسوبيرروليدينيل). مجموعة الألكيل الحلقي المتغاير يمكن أن تستبدل بواحد أو أكثر من مجموعة مستبدلة. مجموعة heterocycloalkyl part
YY
يمكن أن تلحق ببقية المركب بواسطة أي ذرة heterocycloalkyl part الألكيل الحلقي المتغاير . متوفرة nitrogen كربون أو نيتروجين أو ألكيل حلقي متغاير Heterocycloalkylalkyl ألكيل حلقي متغاير gant - alkyl مجموعة ألكيل — heterocycloalkyl تعني ألكيل حلقي متغاير ' heterocycloalkyl كما تم Tkyl والألكيل heterocycloalkyl والتي فيها أجزاء الألكيل الحلقي المتغاير group ° وصفها مسبقاً. غير ذلك ؛ مجموعة هيدروكاربون SY كمجموعة يعنى إذالم "Lower alkyl ألكيل أولي ' - إلى ؛ ذرات ١ من jad قد تكون مستقيمة أو متفرعه aliphatic hydrocarbon أليفاتيه propyl بروبيل (بروبيل أو أيزوبروبيل) «ethyl إيثيل « methyl Jie كاربون فى السلسلة أى أو بيوتيل ثالثي iso-butyl أو أيزوبيوتيل - bytyl أو بيوتيل (بيوتيل (propyl or iso-propyl) ٠١ ¢ (tertbutyl وصف WS حيث يكون ألكيل -SO- alkyl group يعنى مجموعة ألكيل "Sulfonyl "سلفونيل - . تتضمن ميثان سلفونيل sulfonyl هنا . أمثلة لمجموعات سلفونيل وسلفونيل R تعنى مجموعة سلفونيل 118 - حيث يكون "Sulfonylamino أمينو Judd - 111150011 تتضمن sulfonyl amino كما تم وصفهم هنا . أمثلة لمجموعات سلفونيل أمينو Vo . كما وصف هنا heteroaryl يعنى هيدروجين ¢ ألكيل « أريل أو أريل متغاير © - يعنى ملح يمكن تحمله فسيولوجياً " pharmaceutically acceptable salt "ملح مقبول صيدلانياً - أو سمياً ويتضمن عندما يكون مناسباً أملاح إضافة قاعدة مقبولة صيدلانياً ؛ أملاح إضافة pharmaceutically حمض مقبوله صيدلانياً أو أملاح أمونيوم رباعية مقبوله صيدلاتياً Y. مثلاً: . acceptable quaternary ammonium salts 1777 ض
YY
عندما يحوى مركب الإختراع مجموعة حمضية واحدة أو أكثر ¢ مثلاً مجموعات (I فإن أملاح إضافة القاعدة المقبولة صيدلانياً التى قد carboxy groups كاربوكسى calcium كالسيرم ¢ potassium بوتاسيوم ¢ sodium تتكون تتضمن أملاح صوديوم أو أملاح بها أمينات عضوية « ammonium ؛ وأمونيوم magnesium ماغنسيوم ٠
N- و 17- ميثيل جلوكامين diethylamine ثنائى إيثيل أمين Jie organic amines ° أو أحماض أمينية diethanolamine _ثنائى إيثانول امين ١ methyl-glucamien وما شابه ذلك و (lysine (مثلاً ليسين amino acids مجموعة أمينو فإن أملاح إضافة Jia عندما يحوى مركب الإختراع مجموعة قاعدية (II « hydrochlorides الحمض المقبولة صيدلانياً التى قد تتكون تتضمن هيدروكلوريدات أسيتات phosphates ؛ فوسفات sulfates سلفات « hydrobromides هيدروبروميدات ٠١ ميسيلات + tartrates ؛ تارتارات lactates الاكتات citrates سيترات ¢ acetates 512003165 سكسينات ¢ fumarates فيومارات « maleates ماليات « mesylates وما شابه ذلك و فإن الأيونات quaternary ammonium عندما يحوى مركب مجموعة أمونيوم رباعية (III سلفات + bromides بروميد ¢ chlorides كلوريد Mia المعاكسه المقبولة قد تكون vo benzenesulfonates بنزين سلفونات « methanesulfonates ميثان سلفونات ¢ sulfates فوسفات + toluenesulfonates (tosylates) تولوين سلفونات (توسيلات) ٠ cha) » lactates ؛ لاكتات citrates «أسيتات 85 » سيترات phosphates ¢ fumarates فيومارات ¢ maleates ماليات ¢ mesylates عميسيلات 5 . وما شابه ذلك succinates سكسينات Y. سوف يكون مفهوماً أنه كما يستخدم هنا ؛ فإن المراجع لمركبات الإختراع يقصد بها أن تتضمن . أيضاً أملاح مقبوله صيدلانياً
Ve يشير إلى مركب يكون قابل للتحول فى الحى بطريقة إستقلابيه (مثلاً "Prodrug مولد دواء ' -
Sie لمركب الإختراع (oxidation أو الأكسدة reduction والإختزال hydrolysis بالحلمهة قد يكون قابل hydroxy مولد دواء إيستر لمركب الإختراع يحوى مجموعة هيدروكسى للتحويل بالحلمهه فى الحى للجزئ الأب - إيسترات مناسبة لمركبات الإختراع تحوى مجموعة ¢ catates لاكتات «¢ citrates سيترات ¢ acetates تكون مثلاً: أسيتات hydroxy هيدروكسى ° ¢ salicylates ساليسيلات ¢ oxalates أوكسالات « malonates ء مالونات tartrates ترتارات maleates ماليات » fumarates ؛ فيومارات succinates سكسينات ¢ propionates بروبيونات ¢ methylene-bis-B-hydroxynaphthoates -هيدروكسي نفثوات Gar ميثيلين -بيس ‘ di-p- -بارا-تولويل ترتارات AW ¢ isothionates أيزوثيونات ١ gentisates جنتيسات ethanesulfonates إيثان سلفونات » methanesulfonates ميثان سلفونات ¢ toluoyltartrates ٠١ ¢ p-toluenesulfonates بارا -تولوين سلفونات « benzenesulfonates بنزين سلفونات ٠ ض لمولد Al كمثال . quinates و كيناتات cyclohexylsulfamates هكسيل حلقي سلفامات دواء إيستر طبقا لمركب الإختراع محتوى على مجموعة كاربوكسى قد يتكون قابلة للتحويل بالحلمهه داخل الجسم الحي للجزئ الأب . أمثلة لمولدات أدوية إيستر هى تلك الموصوفه حا YA ¢ الفط Drug metab, res لاين ويبر F.J بواسطة Vo سوف يكون مفهوماً أنه كما يستخدم هنا المراجع لمركبات الإختراع يقصد أن تتضمن أيضاً أشكال . مولدات أدوية - 'مشبعة” تشير إلى مركبات و/ أو مجموعات لا تحوز أى روابط مزدوجة كاربون - كاربون أو روابط ثلاثية كاربون - كاربون . “٠ - "مستبدل pla) تعنى مستبدل إختيارياً حتى أربع مستبدلات .المجموعات المستبدلة إختياريا تتضمن أسيل acyl (مثلاً «(COCH; الكوكسى alkoxy (مثلاً (-OCH; ؛ الكوكسى كاربونيل alkoxycarbonyl (مثلاً (-COOCH; ¢ ألكيل أمينر alkylamino (مثلاً (NHCH; ألكيل للا
Yo
سلفينيل alkylsulfinyl (مثلاً (-SOCH; ؛ ألكيل سلفونيل alkylsulfonyl (مثلاً {(-S0,CH; ألكيل فى alkylthio (مثلاً (SCH; 11112.أمينر أسيل aminoacyl (مثلاً (CON(CHs); ¢ أمينر ألكيل aminoalkyl (مثلاً -111 :07 ):أريل ألكيل arylalkyl (مثلا —CH,Ph أو _CH,- 1120© ) « سيانو cyano ؛ تنائى ألكيل dialkylamino sil (مثلاً ¢(N(CHa) هالى halo ° ,هالو ألكوكسى haloalkoxy (مثلاً OCF; أو sla (-OCHF; ألكيل haloalkyl (مثلاً (CFs « الكيل alkyl (مثلاً CH أو NO2 « OH «(CHyCH; ؛ Jul (مستبدل إختيارياً بألكوكسى alkoxy ؛ هالو ألكوكسى + هالوجين halogen ؛ ألكيل alkyl أو هالو ألكيل dul ٠ (haloalkyl متغاير heteroaryl (مستبدل إختيارياً بألكوكسى «alkoxy هالو ألكوكسى ٠ هالوجين halogen + ألكيل أو هالو ألكيل ¢(haloalkyl ألكيل حلقي متغاير heterocycloalkyl Ve ؛ أمينو أسيل aminoacyl (مثلاً «(CONHCH; , CONH, أمينو سلفونيل «(SO;NHCH; , SO,NH, Sie) aminosulfonyl أسيل أمينو acylamino (مثلاً (NHCOCH; ؛ سلفونيل أمينو (مثلاً (NHSO,CH; « ألكيل أريل متغاير heterocycloalkyl ٠ أمين حلقى (مثلاً مورفولين) » أريلوكسى ؛ أريلوكسى متغاير + أريل الكيلوكسى aryl
. (مثلاً بنزيلوكسى ) وأريل متغاير الكيلوكسى alkyloxy
٠ - جذور(شقوق ) ألكيلين ؛ ألكنيلين alkenylene أو ألكاينيلين قد تكون مستبدله إختيارياً بمجموعات مستبدلة إختياريا فى الجذور السابقة تتضمن ألكوكسى alkoxy (مثلاً (LOCH; ألكيل أمينو (مثلاً و2071011) ألكيل سلفينيل alkylsulfinyl (مثلاً Jit (SOCH; سلفونيل (SO,CH; Sti) Alkylsulfonyl ¢ ألكيل alkylthio sb (مثلاً “NH, + (SCH; + أمينو ألكيل «(-CHoNH, Sie) aminoalkyl أريل ألكيل CH,CH,- 5} ~CH,Ph Sia) arylalkyl
«(Ph Ye _سيانو؛ ثنائى ألكيل أمينو (-N(CHs), 364) dialkylamino ءهالو ae ألكوكسى (مثلاً -OCF; أو ((OCHF, هالى ألكيل haloalkyl (مثلاً «(CFs ألكيل (مثلاً CH, أو NO, 5 OH¢ (CH,CH;
ص مركبات الإختراع قد تتواجد فى واحد أو أكثر من شكل(صورة) هندسية ؛ بصرية ؛ إينانتيوميرية 56 دياستيريوميرية و توتوميرية ؛ متضمنة ولكن لا تقتصر على الأشكال سيسوأ» ؛و ترانس trans ؛ الأشكال 8 , 2 RIK - ,8 و meso ء الأشكال 10و enol . مالم Sy بغير ذلك فإن المرجع لمركب معين يتضمن كل الأشكال الأيزوميرية متضمنه الأمزجة الراسيمية © والأخرى المشتقة منها . عندما يكون مناسباً فإن هذه الأيزوميرات تفصل من أمزجتها بتطبيق أو تكثيف طرق معروفة (مثلاً تقنيات كروماتوغرافية chromatographic techniques وتقنيات إعادة البلورة (recrystallisation techniques . وعندما يكون مناسباً يمكن تحضير هذه الأيزوميرات بتطبيق أو تكييف طرق معروفة(مثلاً تصنيع غير متناظر) . المجموعات اير . aay — ٠ ثلاث توليفات three compbinations من المجموعات 12-1 أو 183 . فى التوليفة(١) RY يكون ألكيل( 1-١ ذرة كربون) C-Ce-alkyl أو ذرة هيدروجين hydrogen atom و R? يكون 83 هيدروجين hydrogen atom أو مجموعة 187 - أو مجموعة Z-Y-R® أو -Z-NRR" dc sane أو مجموعة ZNR’-CO-R’ ؛ أو مجموعة ~Z-COpR’® ؛ أو مجموعة .7 COM ؛ و RP عبارة عن زوج مفرد + أو الكيل(١-6 ذرة كربون) C-Coralkyl فى هذه الحالة ١٠ ذرةٍ النيتروجين nitrogen atom المتصله بها تكون نيتروجين رباعى quaternary nitroten ويحمل شحنة موجبة .carrying a positive charge في التوليفة RI(Y) و 183 سوياً مع ذرةٍ النيتروجين nitrogen المتصلة بهم تكون ألكيل حلقي متغاير R® heterocycloalkyl تكون ذرة هيدروجين hydrogen atom أو مجموعة 15 أو مجموعة 7-7-3853 - أو مجموعة —Z-NR'R' أو مجموعة Z-CO-NR'R'® أو مجموعة -7- ٠٠ 1187-0 أو مجموعة 87-:200- أو مجموعة 2-00:11- فى هذه الحالات ذرةٍ النيتروجين 0 المتصله بهم نيتروجين رباعى 108 quaternary ويحمل شحنة موجبة carrying a positive charge . بخاصة R' و 183 سوياً مع النيتروجين nitrogen المتصل بهم قد يكون حلقة
Xv إلى 7 ذرات حلقة حيث تكون الذرات المتغايرة عبارة عن نيتروجين Yon أحادية التدوير مؤلفة - piperidinyl بيبريدينيل >» azetidinyl أمثلة لهذه الحلقات تتضمن أزيتيدينيل . nitrogen مثلا ميثيل بيبرازينيل nitrogen مستبدل بنيتروجين dishes piperazinyl بيبرازينيل .pyrrolidinyl ring وحلقات بيرروليدينيل methylpiperazinyl المتصل بهم يكونوا حلقة ألكيل حلقي nitrogen مع النيتروجين Low و182 R' )2(ةفيلوتلا فى ©
متغاير heterocycloalkyl ¢ الحلقة المذكورة تكون مستبدله بمجموعة Y-R® أو مجموعة Z-Y-R’ أو مجموعة "!2-0828 أو مجموعة —Z-CO-NR'R' أو مجموعة 2180-00-85 أو مجموعة 8-:2-00 أو مجموعة 11-:2-00- و 182 يكون زوج وحيد أو ألكيل(١-1 ذرة كربون) A Cy-Ce-alkyl هذه الحالة )3 النيتروجين 0 المتصله بهم تكون نيتروجين رباعى nitrogen سوياً مع النيتروجين R? ويحمل شحنه موجبة . بخاصة أ18- و quaternary #عاصضاله ٠ ذرات حلقة حيث يكون الذرات المتغايرة ١ المتصل بهم قد يكون حلقة أحادية مؤلفة من ؟ إلى piperidinyl بيبريدينيل ¢ azetidinyl أمثلة لهذه الحلقات تتضمن أزيتيدينيل . nitrogen نيتروجين ميثيل Die nitrogen بنيتروجين Jaf piperazinyl ؛ بيبرازينيل piperazinyl بيبرازينيل ٠» pyrrolidinyl ring وحلقات بيرروليدينيل methylpiperazinyl بيبرازينيل
7 عندما تتواجد مجموعة 8 أو مجموعة 2-7-87- أو مجموعة ل22087-8- أو مجموعة ١٠ -2-00:-11 أو مجموعة 2-0008 أو مجموعة -ZNR-CO-R’ أو مجموعة 00-2188 : المتصل بهم nitrogen والنيتروجين RAR! فى 182 أو الحلقة تكون من كاربون فى السلسلة ld قد يكون مثلاً .,(0112) ؛ الأخير يكون مستبدل إختيارياً حتى ثلاث 2
بميثيل methyl ؛
ve لآ تكون رابطة أو -0- و
قد يكون :
YA
و بروبيل ethyl ؛ إيثيل methyl على سبيل المثال ميثيل ¢ Ci-Ce-alkyl ذرة كربون) 2-١ ألكيل( én-,sec- or tertbutyl AG ؛ بيوتيل عادي ؛ ثانوي أو 0- © isopropyl عادي أو أيزوبروبيل مدمج بألكيل dof أو naphthyl أو نافيل phenyl أريل مستبدل إختيارياً على سبيل المثال فينيل على سبيل المثال “,4 - مثيلين ديوكسى فينيل + 7,؛- إثيلين heterocycloalkyl حلقي متغاير أريل ¢ dihydrobenzofuranyl أو ديهيدروبنزوفيورانيل 3,4-ethylenedioxyphenyl ديوكسى فينيل © بيريميدينيل ¢ pyrrolyl بيرروليل ¢ pyridyl بيريديل Jie مستبدل إختيارياً heteroaryl متغاير بنزأيزوكسازوليل « isoxazolyl أيزوكسازوليل « oxazolyl ؛ أوكسازوليل pyrimidinyl بنزو ثيازوليل -+ thiazolyl ثيازوليل « benzoxazolyl بنزوكسازوليل « benzisoxazolyl ¢ furyl فوريل « benzothienyl بنزوثاينيل ¢ thienyl Jul » quinolyl كينوليل ¢ thiazolyl أيزو ثيازوليل + benzimidazolyl ؛ بنزيميدازوليل imidazolyl بنزوفوريل ¢ إيميدازوليل ٠ أيزوثيازوليل ¢ pyrazolyl بيرازوليل « benzisothiazolyl ؛ بنزأيزوثيازوليل isothiazolyl « thiadiazolyl ثياديازوليل » benztriazolyl بنزوتريازوليل ¢ triazolyl تريازوليل » isothiazolyl indolyl ؛ إندوليل triazinyl تريازينيل ¢ pyridazinyl بيريدازينيل « oxadiazolyl أوكساديازوليل ؛ indazolyl وإندازوليل كربون) اوالهم©-,© مثل أولئك الذين يكون جزء الأريل 3 170) dl) أريل مستبدل إختيارياً ٠ 0-6 ذرة كربون) 6-١ يمتل أى من مجموعات الأريل المذكورة بأعلى بالتحديد وجزء (ألكيل( ؛ CH,CH, أر - CHa- يكون alkyl - 776١ أو indanyl Jui ألكيل حلقي مدمج بأريل مستبدل إختيارياً على سبيل المثال ¢ 1,2,3,4-tetrahydronaphthalenyl رباعى هيد رونافةالينيل ذرة كربون) -(انوالة-و0-,0) على سبيل /-١ ) مستبدل إختيارياً (ألكيل heteroaryl أريل متغاير ٠٠ أو من مجموعات أريل المتغاير hetroaryl المثال أولئك حيث يكون جزءٍ الأريل المتغاير
Yq أو CH, يكون Ci-Coralkyl كربون) 83 1-١ المذكورة سابقاً بالتحديد وجزء (ألكيل( heteroaryl ؛ CH,CH; ؛ بيوتيل cyclopropyl بروبيل حلقي Jud مستبدل إختيارياً على سبيل cycloalkyl ألكيل حلقي ؛ أو cyclohexyl أو هكسيل حلقي cyclopentyl ؛ بنتيل حلقي cyclobutyl حلقي (C1-Cg- كربون) Bd A=) مستبدل إختيارياً (ألكيل( heterocycloalkyl حلقي متغاير Jif oe heterocycloalkyl part على سبيل المثال أولئك حيث يكون جزء الألكيل الحلقي المتغاير alkyl)- ؛ بيبرازينيل piperazinyl بيبرازينيل ¢ piperidinyl ؛ بيبريدينيل azetidinyl عبارة عن أزيتيدينيل أو « methylpiperazinyl مستبدل بنتيروجين + على سبيل المثال ميثيل بيبرازينيل piperazinyl أو - CHy يكون C-Cealkyl ذرة كربون) 1-١( Ji وجزء pyrrolidinyl بيرروليدينيل ¢ CH,CH, 1:
Cy-Coralkyl قد يكونا مختارين إستقلالياً من هيدروجين » ألكيل (1-1 ذرة كربون) RY, RO ؛ n- or isopropyl أو بروبيل عادي ¢ أيزوبروبيل ethyl إيثيل « methyl على سبيل المثال ميثيل aryl-fused- أو أى من مجموعات أريل مستبدلة اختياريا ؛ ألكيل حلقي متغاير مدمج بأريل أريل متغاير + aryl-fused-cycloalkyl ألكيل حلقي مدمج بألكيل حلقي » heterocycloalkyl المذكورة بالتحديد في وصف aryl(Cr-Ca-alkyl)- ذرة كربون) /-١( أو أريل (ألكيل heteroaryl ٠ ؛ أو UR المتصلة بهم قد تكون حلقة متغايرة التدوير nitrogen atom تج واج سوياً مع ذرةٍ النيتروجين تحوى إختيارياً ذرةٌ Agila ذرةٍ حلقية وبتفضيل 1-4 ذرة AE بها من heterocyclic ring piperidinyl بيبريدينيل ¢ azetidinyl أريتيدينيل Je أو إكسجين أخرى nitrogen atom نيتروجين Jie ¢ nitrogen atom مستبدل بنيتروجين piperazinyl بيبرازينيل ¢ piperazinyl ء بيبرازينيل ٠ morpholinyl مورفولينيل ¢ pyrrolidinyl بيرروليدينيل » methylpiperazinyl ميثيل بيبرازينيل . thiomorpholinyl ring وثيومورفولينيل v. أو methyl يكون ميثيل RY المفضل حالياً هم مركبات الإختراع حيث فى المجموعة 1081283 و يكون مجموعة 2-7-85 - كما شرح بأعلى خصوصاً عندما يكون 18 مجموعة 187 «ethyl إيثيل benzyl بنزيل « phenyl على سبيل المثال فينيل cyclic lipohilic حلقية أليفة للشحم (ليبوفيلية) لا تكون رابطة أو -0- و -2- تكون جذر ألكيلين مستقيم © phenylethyl إيثيل Jad أو عن طريق سلسلة تصل إلى - YR® nitrogen أو متفرع يصل النيتروجين alkylene radical © بحيث يكون methyl Je و تع يكون - carbon atoms تصل إلى 9 ذرات كاربون Se VY .carries a positive charge وتحمل شحنة مرجبة quaternary nitrogen النيتروجين رباعية : الجذر (الشق) مم تكون ألكيل(1-1 3 كربون) R حيث N(R) أو مجموعة oxygen atom يكون ذرة أكسجين A hydrogen atom أو 2ل تكون ذرة هيدروجين (ethyl أو إيثيل methyl (مثلا ميثيل C-Cealkyl ٠ -0- فيها A التى تكون Ala المفضل حالياً هى . : 184 المجموعة و ل ؛ cob » المجموعات الصيغة م al تكون مختاره من 18 - 5م R® م 9 R™
R® Ar * 8b * * 8b ضح ب وذ TE
J ص0 0 مع 6) 0 0) (d) methyl (ise مثلا C;-Co-alkyl كربون) 33 1-١ قد تكون ألكيل( 8“ : a فى المجموعة ¢ hydrogen atom أو )8 هيدروجين ethyl أو إيثيل مثلا heteroaryl ؛ مجموعة أريل متغاير phenyl فينيل De Jol de gana قد تكون Ar! مثل هكسيل cycloalkyl أو مجموعة ألكيل حلقي 2-thienyl خصوصاً "- تاينيل thienyl ثايديل : أو بيوتيل حلقي cyclopropyl ؛ بروبيل حلقي cyclopentyl _بنتيل حلقي ١ cyclohexyl حلقي
cyclobutyl ¢ مستبدلات الحلقة R™ و RP 8 تكون استقلالياً مجموعة ألكيل )1-1 ذرة كربون) Ci-Coalkyl مثلا ميثيل methyl ؛ إيثيل ethyl ¢ بروبيل عادي أو أيزو بروبيل عه -0 isopropyl « بيوتيل عادي أو أيزوبيوتيل n-, sec- or tertbutyl أو بيوتيل ٠ tertbutyl AG أو هالوجين Se halogen فلور fluoro ¢ كلور chloro أو بروم bromo ؛ و m و« قد يكونا © إستقلالياً صفرء OY 7 أو CY فى المجموعات 5 و 8 ؛ فإن FR R® يكونان مختارين إستقلالياً من أى من المجموعات dole dof مدمج بألكيل (Als متغاير Ju) » aryl-fused-heterocycloalkyl مدمج بألكيل حلقي Jul ¢ aryl-fused-cycloalkyl متغاير heteroaryl ¢ ألكيل( 1-١ 30 كربون) Ci- Co-alkyl أو مجموعات ألكيل حلقي cycloalkyl المذكورة بالتحديد فى وصف LR . “1 ٠ قد يكون OH ؛ ذرة هيدرجين hydrogen « ألكيل( 1-١ ذرة كربون) اولاة-م0-,0 Mia ميثيل methyl أو ethyl Jil ؛ هيدروكسى hydroxy - لكيل( )1 ذرة كربون) أولاةم0- Sie هيدروكسى ميثل nitrile Jaf « hydroxymethyl أو مجموعة Cus CONRY-; يكون كل RY إستقلالياً عبارة عن ألكيل ( 1-١ 22 كربون) Ci-Co-alkyl مثلا ميثيل methyl أو إيثيل ethyl أو ذرة هيدروجين .hydrogen atom Vo المفضل Wa هى حالة حيث RE تكون OH . التوليفات المفضلة من 18# و R® وخصوصا عندما يكون RY عبارة عن OH تتضمن تلك التوليفات حيث: كل من 8 و RP يكون أريل متغاير أحادى الحلقة مستبدل إختيارياً من © أو 6 ذرات حلقية مثلا بيريديل pyridyl ؛ أوكسازوليل oxazolyl ¢ ثيازوليل thiazolyl ¢ فيوريل furyl وخصوصاً thienyl Juul مثلا —Y ثاينيل 2-thienyl ¢ phenyl Jad (I) Ye مستبدل إختيارياً و
YY
مستبدل إختيارياً والآخر يكون ألكيل حلقي phenyl يكون فينيل R® 5 واحد من*8 (IID) أو خصوصاً cyclobutyl ؛ و بيوتيل حلقي cyclopropyl حلقي Jug Se cycloalkyl و ¢ cyclohexyl أو هكسيل حلقي cyclopentyl بنتيل حلقي واحد من**18 و 18 يكون أريل متغاير أحادى الحلقة مستبدل إختيارياً من © أو + ذرات (IV) ثيازوليل « oxazolyl أوكسازوليل + thienyl ثاينيل « pyridyl حلقة مثلا بيريديل ° مثلا بروبيل حلقي cycloalkyl والآخر يكون ألكيل حلقي furyl أو فيوريل » thiazolyl أو هكسيل حلقي cyclopentyl ؛_بنتيل حلقي cyclobutyl ؛ بيوتيل حلقي cyclopropyl . cyclohexyl 1-1١ ألكيل( ¢ hydrogen atom ؛ ذرة هيدروجين OH قد يكون RC فى المجموعة » ؛ فإن ألكيل - hydroxy ؛ هيدروكسى ethyl أو إيثيل methyl مثلا ميثيل Ci-Ceralkyl ذرة كربون) ٠ أو nitrile نيتريل « hydroxymethyl هيدروكسى ميثيل Sie Ci-Ce-alkyl كربون) 823 -١(
Mie يكون إستقلالياً ألكيل )1-1 ذرةٍ كربون) الوللة-م©-© RY مجموعة 01154 حيث كل المفضل حالياً هى الحالة . hydrogen atom هيدروجين yd أو ethyl Jiu أو methyl ميثيل أو ألكيل heteroaryl متغاير Jol يكون حلقة أريل ؛ AFP ؛ كل OH يكون RY يكون فيها Al scycloalkyl حلقي ٠ ؛ ألكيل (1-1 ذرة heteroaryl أى من تلك الحلقات أريل » أريل متغاير Wie قد يكون . بأعلى RY المذكوره بالتحديد فى وصف cycloalkyl كربون) انوللة-م©-,© أو ألكيل حلقي يكون -0- ¢ تن AP الجسر © - بين الحلقتين . phenyl م المفضلة تتضمن فينيل lila . CH,CH, Jl . » يكون مجموعة 5ط أو RY من المفضل حالياً أن RAJ d ؛ » و bea من الخيارات 7 الطائفة الفرعية المفضلة من المركبات يتعلق بها الإختراع تتكون من مركبات الصيغة
JA
الل (a) (CH) x \ \ لا Y— (CH), R8a en 25 R8b (1A) J حيث الحلقة A تكون حلقة فينيل phenyl مستبدل إختيارياً او حلقة متغايرة أحادية التدوير monocyclic heterocyclic ring بها من © أو ١ ذرات حلقية أو نظام حلقى ألكيل متغاير مدمج بفينيل Gus phenyl تكون حلقة الألكيل lad) المتغاير حلقة متغايرة أحادية التدوير monocyclic heterocyclic ring © بها من © أو ١ ذرات حلقية؛ R® يكون فينيل phenyl ؛ ثاينيل
« phenyl يكون فينيل R® « cyclohexyl أو هكسيل حلقي cyclopentyl بنتيل حلقي « thienyl
ثاينيل thienyl ؛ بنتيل حلقي cyclopentyl أو فكسيل حلقي cyclohexyl ¢ و يكون YoYo)
git VY dot صفر fice 46 ee) ١ 7 بشرط أنه يكون 8+4 ليس
أكثر من ٠١ ¢ 7 تكون رابطة أو -©0- و X- يكون أنيون مقبول صيدلياً pharmaceutically acceptable anion ٠ . في المركبات TA ؛ من المفضل Wa أن تكون الحلقة م :
(I فينيل phenyl مستبدل إختيارياً حيث تكون المستبدلات الإختيارية مختارة من الكوكسى ٠ alkoxy هالو وخصوصاً فلورو fluoro أوكلورى chloro ؛ ألكيل( ١-؟ ذرة كربون) Ci- Cs-alkyl ¢ أمينو( ١-؟ ذرة كربون) amino C;-Cs-alkyl أسيل (١-؟ 8 كربون) acyl Cp-Ca-alkyl + أمينو ألكيل YY) 83 كربون) Cp-Cialkyl وأمينو سلفونيل
aminosulfonyl Ve أو ve حيث حلقة الألكيل phenyl مدمج بفينيل heterocycloalkyl نظام حلقة ألكيل حلقي متغاير (11 + تكون حلقة متغايره أحادية التدوير بها من © أو heterocycloalkyl part الحلقي المتغاير . dihydrobenzofuranyl ديهيد روبتزوفيورانيل Sie ذرات حلقة الطائفة الفرعية المفضلة الأخرى من المركبات التى يتعلق الإختراع بها تتكون من مركبات
IB الصيغة ٠ (CHa), X \ \ +
He 0 0 (IB) 0 OH لح مستبدل إختيارياً أو حلقة متغايره أحادية التدوير phenyl تكون حلقة فينيل B حيث الحلقة aryl- fused: مدمج بأريل fade بها من © أو 1 ذرات حلقية أو حلقة ألكيل حلقي أو --0-:--7-١ - ٠ أو لاو ] تكون --0- 4-3-١-١ ؛ 5 تكون heterocycloalkyl ؛ لا تكون رابطة أو -0-و2 يكون أنيون مقبول صيدلانياً فى ٠١ بشرط ألا تزيد 5+7 عن * ٠ مركبات IB من المفضل Wa أن تكون الحلقة 8 : (i فينيل phenyl مستبدل إختيارياً حيث تكون المستبدلات الإختياريه مختاره من الكوكسى- هالو خصوصاً فلورو fluoro أو 5,55 chloro « ألكيل( ١-؟ ذرة كربون) C-Cs-alkyl - أمينو أسيل أمينو ألكيل وأمينو سلفونيل aminosulfonyl أو (ii ٠ فينيل- مدمج - حلقى ألكيل متغاير حيث يكون الحلقى ألكيل متغاير حلقة متغايره أحادية من © أو 1 ذرات حلقه Jie ديهيرد و بنزوفيورانيل .dihydrobenzofuranyl yyy
Yo أو 7 وقد يظهر -+-»-؛-*--١ Mia قد يكون 517 - 1B, 1A فى كلا الفصيلتين -؛-3-؟-١ و ١-7-*-؛-#أو >- و 8 يكون ٠ 1 يكون Whe 5, 1 فى توليفات مناسبة من
SR تكون عندما 7 تكون 5, Y, 1 توليفه مفضله حالياً من IB, JA مركبات BY أو —1-0
JY يكون STT تكون رابطة و Y تكون ؟ و لا تكون -0- توليفه أخرى مفضله حالياً حيث 2.0 كما فى مركبات الإختراع عموماً يفضل أن تكون المركبات IB, 18 فى كلا الفصيلتين . بالدرجة الأولى ank- endo بالترتيب شرح مختصر للرسومات . يوضح نتائج الحصول على المحفز والمركب المقارن تايوتروبيم : ١ شكل الوصف التفصيلي ٠ . أمثلة لمركبات الإختراع تتضمن تلك الأمثلة هنا : المركبات المفضلة للإختراع تتضمن )هبت-7-يل)-ثنائي ١ 7 أملاح أمونيوم ضادة -؟(بيفينيل-7-يل كربامويلوكسي)بيسيكلو(؟ ميثيل (؟-فينوكسي -بروبيل). )ناد iphenyl-2-ylcarbamoyloxy)bicyclo[2 .2.1]hept-7-yl]-dimethyl-(3-phenoxy- propyl)-ammonium salts -ثيوفين-؟-يل- AE Ye )-7-(7-هيدروكسي-7 2R ¢ 1S) ] أملاح أمونيوم ضادة أسيتوكسي)-بيسيكلو(؟ "٠١)هبت-7-يل] -ثنائي ميثيل -(©-فينيل-بروبيل). anti-{(1 $,2R)-2-(2-Hydroxy-2,2-di-thiophen-2-yl-acetoxy)-bicyclo [2.2.1Thept-7-y1]- dim¥thyl-(3-phenyl-propyl)-ammonium salts أملاح أمونيوم ضادة (+)-7-("-هيدروكسي-؟ + 7 - ثاني -ثيوفين-"-يل-أسيتوكسي)- . هبتن-7-يل)-ثنائي ميثيل -(3-فينيل-بروبيل) )١ بيسيكلو(" ؟
Al anti-(+)-2-(2-Hydroxy-2,2-di-thiophen-2-yl-acetoxy)-bicyclo[2.2. 1]hept-7-yl]- dimethyl-(3-phenyl-propyl)-ammonium salts -ثيوفين-7-يل- SEY -7-(7-هيدروكسي-7 ) 28 « IS (- أملاح أمونيوم ضادة
أسيتوكسي)-بيسيكلو(؟ 7 ١)هبت-١-يل)-ثنائي ميثيل -(©-فينوكسي -بروبيل). $,2R)-2-(2-Hydroxy-2,2-di-thiophen-2-yl-acetoxy)-bicyclo[2 2.17hept-7-yl]- #1 dimethyl-(3-phenoxy-propyl)-ammonium salts أملاح أمونيوم ضادة [ ( 18 28 ) -7-(7-هيدروكسي-7؛ 7- ثنائي -ثيوفين-؟"-يل-
أسيتوكسي)-بيسيكلو ١ 7 Y) )هبت-١-يل)-ثنائي ميثيل-فينيثيل. anti-[(1S,2R)-2-(2-Hydroxy-2, 2-di-thiophen-2-yl-acetoxy)-bicyclo [2.2.17hept-7-yi]- diméthyl-phenethyl-ammonium salts أملاح أمونيوم ضادة-[ ( 5 +28 )-7-(7-هيدروكسي-7 ١ 7-ثنائي -ثيوفين-7-يل- أسيتوكسي )-بيسيكلو(" 7 ١ )هبت-"-يل)-ثنائي ميثيل -(© -فينيل-بيوتيل). anti-[(1 $.2R)-2-(2-Hydroxy-2,2-di-thiophen-2-yl-acetoxy)-bicyclo [2.2.1Thept-7-y1]- dimethyl-(4-phenyl-butyl)-ammonium salts ٠ أملاح أمونيوم ضادة ] )18 2R )-7-(7-هيدروكسي-؟ SU Ye -ثيوفين - dr Y — أسيتوكسي)-بيسيكلو(؟ ٠ )هبت-لا-يل)-ثالث ميثيل . anti-[(1S,2R)-2-(2-Hydroxy-2,2-di-thiophen-2-yl-acetoxy)-bicyclo[2.2.1 Thept-7-ylJ- trimethyl-ammonium salts أملاح أمونيوم (7"-بنزيلوكسي -إيثيل)-ضادة [ ( 5 > 2R )-7-(7-هيدروكسي-؟ SEY ٠ -ثيوفين-1-يل-أسيتوكسي)-بيسيكلو(؟ ؟ ١ )هبت-7-يل)-ثنائي ميثيل . (2-Benzyloxy-ethyl)-anti-[(1S 2R)-2-(2-hydroxy-2,2-di-thiophen-2-yl-acetoxy)- bicyclo[2.2.1 Thept-7-yl}-dimethyl-ammonium salts
Yv )7-(7-هيدروكسي-؟ ١7-ثنائي فينيل-أسيتوكسي)- 2R + 18 (- أملاح أمونيوم ضادة ٠ )هبت-7-يل)-ثنائي ميثيل-(*-فينوكسي-بروبيل) ١ YY) anti-(1S, 2R) 2-(2-Hydroxy-2,2-diphenyl-acetoxy)-bicyclo[2.2. 1]hept-7-yl]-dimethyl- (3-phenoxy-propyl)-ammonium salts -زانثين- H 9(-7 أملاح أمونيوم ضادة -(15 ¢ 28 )-ثنائي ميثيل-("-فينوكسي -بروبيل)-[ ٠ .)لي-ال-تبه)١ 7 -كربونيلوكسي)-بيسيكلو(؟ anti-(1S, 2R) Dimethyl-(3-phenoxy-propyl)-[2-(9H-xanthene-9-carbonyloxy)- bicyclo[2.2.1]hept-7-yl]-ammonium salts -زانثين -1-كربونيلوكسي)- H )-7-(1-هيدروكسي-4 2R « 1S) أملاح أمونيوم ضادة )هبت-7-يل)-ثنائي ميثيل-(©-فينوكسي -بروبيل) ١ بيسيكلو(؟ ؟ ٠ anti-(1S, 2R) 2-(9-Hydroxy-9H-xanthene-9-carbonyloxy)-bicyclo[2.2.1 Jhept-7-yll- dimethyl-(3-phenoxy-propyl)-ammonium salts )-7-(7-هيدروكسي-7 .١7-_ثنائي -ثيوفين -؟7-يل- 2R ١ 1S) أملاح أمونيوم ضادة-[ . أسيتوكسي)-بيسيكلو(؟ " ١)هبت-لا-يل)-إندان -7-يل-ثنائي ميثيل antiy¢1S,2R)-2-(2-Hydroxy-2,2-di-thiophen-2 -yl-acetoxy)-bicyclo[2.2.1]Thept-7-yl]- indan-2-yl-dimethyl-ammonium salts )-7-(7-هيدروكسي-؟ 2R > 18 ( [ أملاح أمونيوم -(بنزيلوكسي كربامويل-ميثيل)-ضادة . هبت-ل7-يل)-ثنائي ميثيل (OY Y) ثنائي -ثيوفين -7-يل-أسيتوكسي)-بيسيكلو Yo (Benzylcarbamoyl-methyl)-anti-[(1 S,2R)-2-(2-hydroxy-2,2-di-thiophen-2-yl-acetoxy)- bicytlo[2.2.1]hept-7-yl]-dimethyl-ammonium salts
-) 28 2 18( [ -ثنائي هيدرو -بنزوفوران-*-يل)-إيثيل] -ضادة Te (-7( [ أملاح أمونيوم -)لي-ال-تبه)١ YY) ثنائي-ثيوفين-7-يل -أسيتوكسي)-بيسيكلو -7١ To -(1-هيدروكسي [2-(2,3-Dihydro-benzofuran-5 -yl)-ethyl]-anti-[(1 S,2R)-2-(2-hydroxy-2,2-di-thiophen-2- yl-aetoxy)-bicyclo[2.2.1 Jhept-7-yl]-dimethyl-ammonium salts كما يرجع إليه فى خلفية الإختراع بأعلى مركبات ذات نشاط مزدوج ضارة مستقبل M3 وسادة مستقبل أدرينالى الإثارة adrenoreceptor agonist 82 معروفه ومعالجة مرض تنفسى بهذه alsa ذات النشاط المزدوج هو نوع معروف من العلاج - الإستراتيجية المعروفه لتوفير مركبات بآلية نشاط مزدود تكون رابطة تشاركيه بسيطة لمركب بنشاط ضاده مستقبل 143 لمركب .. هذه المقترنات التشاركيه - B2 adrenoreceptor agonist بنشاط شادة مستقبل أدرينالى الإثارة Ve كما تم تعريفه وشرحه بأعلى وشادة مستقبل أدرينالى الإثارة (I) 143 لمركب شادة مستقبل هذه المقترنات ذات النشاط Sie يكون أيضاً جزء من الإختراع 02 adrenoreceptor agonist x R? ~SL—B
A (im
Al R* المزدوج تتضمن مركبات الصيغة )1( كما تم تعريفه وشرحه بأعلى المعدله بإستبدال مجموعة 82 بمجموعة LB حيث L يكون جذر موصل و 3 يكون ed» يحوز نشاط شادة مستقبل أدرينالى ٠ الإثارة adrenoreceptor agonist 2 بنيوياً وهذه المقترنات ذات النشاط المزدوج يمكن تمثيلها بالصيغة ]11 . حيث RAR و RY يكون كما تم تعريفه وشرحه بأعلى فيما يتصل بمركبات الإختراع 1 و آ يكون جذر موصل ثنائى التكافؤ و 3 يكون جزء يحوز نشاط شادة مستقبل أدرينالى الإثارة B2
Pharmacopoi Jie شادة 52 المشار إليه بأعلى فى خلفية الإختراع هذه المركبات 111 تكون وجه آخر للإختراع الحالي مثال لهذه المركبات هو مثال رقم ١؛ هنا . يتعلق الإختراع الحالى أيضاً بصيغ صيدلانيه تشمل كمادة فعاله - مركب الإختراع يمكن توليف مركبا أخرى مع مركبات هذا الإختراع لمنع ومعالجة أمراض إلتهابيه فى الرئة - لذا يتعلق ٠ الإختراع الحالى أيضاً بتركيبات صيدلائيه لمنع وعلاج إختلالات فى الجهاز التنفسي مثل مرض رثوى إنسدادى مزمن والتهاب شعبى مزمن - ربو إنسداد رثوى مزمن - تليف رثوى - إنتفاج رئوى والتهاب جيوب أنفيه تحسى يشمل كمية فعاله علاجياً من مركب الإختراع ومادة علاجيه أخرى واحده أو أكثر . يمكن توليف مركبات اخرى مع مركبات هذا الإختراع لمنع ومعالجة أمراض إلتهابيه في ai ٠ - لذلك يتضمن الإختراع توليفه من مادة الإختراع كما تو وصفه هنا سابقاً مع مادة واحده أو أكثر مضادة للإلتهاب - وموسع للشعب - مضاد هيستامين - مزيل للإحتقاتن أو مضاد للكحه - المواد المذكوره للإختراع الموصوفه بأعلى ومواد التوليفه المذكوره المتواجده في تركيبات صيدلانيه متماثله او مختلفه - يتم تعاطيها بشكل منفصل أو فى نفس الوقت - التوليفات المفضله قد تحوز إثنان او ثلاث تركيبات صيدلانيه مختلفه - مواد علاجيه مناسبه لعلاج توليفى مع ٠ . مركبات الإختراع تتضمن موسع شعبى واحد أو Jie ST مثبطات 70123 . ميثيل زانثين (ie Methyl xanthines تيوفيلين .theophylline ضادات مستقبلات مسكارينيه muscarinic receptor antagonists أخرى . كورتيكوستيرويد Nie corticosteroid فلوتيوكاسون بروبينان fluticasone propionate — سيكليسونيد ciclesonide — موميتاسون فيوروات mometasone furoate أو 91 A gut budesonide ٠٠ — أو سيترويدات steroids موصوفه فى البراءة الدولية رقم AAYRY [oY ؛ الدولية رقم /١7 7 ء الدولية رقم ٠004724-/07 ء الدولية رقم 07/ 174 ؛ الدولية رقم [oF
$e
CYYORY [oF ؛ الدولية رقم 34448 [iF ؛ الدولية رقم 17784 [or ؛ الدولية رقم FOTIA
INA [of و الدولية رقم FRAY [ot الدولية رقم
A non-steroidal glucocorticoid شادة مستقبل جلوكوكورتيكويد غير سيترريدى .receptor agonist مثلاً ألبيوتيرول (سالبيوتامول) B2-adrenoreceptor agonist B2- شادة مستقبل أدرينالى الإثارة - metaproterenol ميتابروتيرنيول — salmeterol سالميتيرول — albuterol (salbutamol) كارموتيروك — procaterol بروكاتيرول — fenoterol فينوتيرول — terbutaline تربيوتالين fenoterol أرفورموتيرول — formoterol فورموتيرول — indacaterol إنداكاتيرول — carmoterol - GSK —Y03A+Y — GSK و لبكلا4ة- GSK 165/47 — procaterol بيكوميتيرول - ومركبات أيضاً من البراءة الأوربية رقم TA —Y + 00= GSK :4لا 09 — AGSK 147440-0٠
JY ؛ الأمريكية رقم 180097 [AT اليابانية رقم 90785648 ء الدولية رقم NEE. ATT ؛ الأمريكية رقم 1005// 774197 ؛ الأمريكية رقم 7006/ 015445 ؛ الدولية 0151١ [oY ؛ الدولية رقم 01[ 47197 ؛ الدولية رقم 0/ 87497 ؛ الدولية رقم 4 [ooo 1110/07 ؛ الدولية رقم 714773 [0X ؛ الدولية رقم 704460 [oY الدولية رقم + 7 ؛ الدولية رقم 1704 [oT الدولية رقم 07/ 417134 ؛ الدولية رقم 07/ 77594 ؛ الدولية رقم ve [of الدولية رقم OTT) /04 ء الدولية رقم 1874 [of الدولية رقم + 54 [oY
CEVVAA [og ؛ الدولية رقم ©7417 [og ؛ الدولية رقم 27417 [of ؛ الدولية رقم 7047 ؛ الدولية رقم 73997767 + ؛ الدولية رقم TVALY /+ 4 ؛ الدولية رقم 37797 [o£ الدولية رقم [of ء الدولية رقم 087 /٠ 4 ء الدولية رقم 50718 [uf ؛ الدولية رقم 4766 4 الأ ؛ 3/١4 ؛ الدولية رقم 4 0/ 80574 ؛ الأوربية رقم 1450054 » الدولية رقم VITALLY
CAYEYIYY /٠٠١ ؛ الأوربية رقم 59/9/1377 ؛ الأمريكية رقم 85457 [eg الدولية رقم كتلأحتت [of الدولية رقم ٠ ١تال# [uf ؟؟؟ ؛ الدولية رقم 04 /¥ ٠ 4 الأمريكية رقم
١ ؛ الدولية رقم 20[ 47897 ؛ الدولية 40107 [eo ؛ الدولية رقم 7١ [ro الدولية رقم /39همه » ؛ الدولية رقم [ro ؛ الدولية رقم 08743 [ro رقم 4 0/ 1784لا ؛ الدولية رقم [+0 ؛ الدولية رقم 0+[ 06 ء الدولية رقم 0+[ 04 ؛ الدولية رقم 0 [0 [vod ؛ الدولية 37870 [eo ء الدولية رقم 47441 [roo ؛ الدولية 6 [eo ؛ الدولية رقم ١074848 [vo ؛ الدولية رقم 7451١ [+0 ؛ الدولية رقم 7487 ٠ الأمريكية رقم TAIT [eo اي ؛ الدولية رقم [ro لا تحب الدولية رقم ؛ الدولية ١78976 [eo ؛ الأمريكية رقم 00901971149 ؛ الدولية رقم 7091861 ؛ الدولية رقم 2٠٠٠١7 feo ؛ الدولية رقم ٠١798540 ؛ الألمانية رقم 79773711 [eo رقم ؛ الدولية رقم 7777234 [Yao ؛ الأمريكية رقم ٠٠١846 [eo م © ء الدولية رقم ٠١84/١8 0٠ ؛ الدولية رقم 16-17١ [he ؛ الأمريكية رقم ٠4341 [Yeo ؛ الدولية رقم [on 1745 ؛ الدولية رقم 7[ ٠4 ؛ الدولية رقم 05/ 21587 ؛ الدولية رقم 47[ 7777١ ؛ الأمريكية رقم [YT #لاء ٠١” الأمريكية رقم 7005/ ٠3717 الدولية رقم 05/ 017977 ؛ الدولية رقم 4[ 66111 ؛ — montelukast مونتيليوكاست Wie — leukotriene modulator مقوم ليوكوترابين protease inhibitors مثبطات بروتياز pranlukast أو براتليوكاست zafirlukast زافيرليوكاست ٠
TACE و MMP12 ركازه مثلاً مثبطات matrix metalloprotease مثلاً مشبطات بروتياز معدنى . 017-333 0002333و marimastat مثل ماريستات مثبطات إيلاستاز عدله إنسانيه Jie Human neutrophil elastase inhibitors سيفيليستات sivelestat وتلك الموصوفه فى : [ro الدولية رقم ¢ ١4 [0 ؛ الدولية رقم 17 [rt البراءة الدولية رقم ٠ [rf ء الدولية رقم 153174 /١5 ء الدولية رقم ١721177 [ro ؛ الدولية رقم 7 / 4 الدولية رقم #0470 [of الدولية رقم ١4701 [of الدولية رقم TEV
بل 7 + الدولية رقم [io 409/7 ؛ الدولية رقم [io 87437 الدولية رقم /١5 4+ ؛ الدولية رقم 00/07 1747م ؛ مثبطات فوسفودايستراز -4؛- “ie Phosphodiesterase-4 (PDE4) inhibitors (PDE4) روفلاميلاست roflumilast - أروفيلين arofylline — سيلوميلاست cilomilast - 171 ؟- ONO ٠ أو 10485. مثبطات فوسفور دايستراز .Phosphodiesterase-7 inhibitors Y= مضاد للحكه antitussive agent عل Je كودايين codeine أو دكستراموفان dextramorphan و مثبطات كيناز Kinase inhibitors بخاصة PB8 MAPKINASE ٠١ ضادات P2X7 anatgonists مقبطات iNOS inhibitors INOS مضادات إلتهاب غير سيترريدى A non-steroidal anti-inflammatory agent NSATD Sie (NSAID) ايبوبروفين ibuprofen أو كيتوبروفين ketoprofen ضادة مستقبل دوبامين dopamine receptor antagonist و مثبطات TNF-X مثلاً أجسام مضادة احادية المنشأً ضد CDP- 5 Remicade — TNF 0 وجزثئيات جلوبيولين متناعى receptor immunoglobulin molecules مستقبل Jie TNF Enbrel شادات Jie agonists AZA تلك الموصوفه فى البراءة الأوربية رقم SEP ٠٠١57774 الأوربية رقم 1١75411177 و 7 ضادات antagonists A2b مثل تلك الموصوفه فى البراءة الدولية رقم Y[EYYAA 00 و مقومات وظيفة مستقبل كيموكين ie chemokine شادات : CXCR2 - CCR3 - CCR2 — CCRA- CXCR3 - CX3CR1, CCR ty الف SB ض<يم - SB —-Y101Y: — SB - أ أكحفه ¢« SB- ١12 Jie .INCB -YYA¢{ — MLN =\VY«Y — RS -. 4147 — MCP -١ (4
PGD2 Sie prostanoid receptors المركبات التى تقوم عمل مستقبلات بروستانويد antagonist رامازوبان عع eg A2 thromboxane أو ضادة ترومبوكسان (CRTH, أو DPI) .ramatrobant © ضادات مستقبل إنترليوكين PPAR مثلاً شادات 1112, THI المركبات التى تعدل وظيفة . Kineret مثل Interleukin 1 receptor antagonists ١ llodecakin Jie Interleukin 10 agonists ٠١ شادات إنترليوكين
HMG-CoA reductase inhibitors (statins) (ستاتين) HMG-COA مثبطات أو إختزال - lovastatin ميفاستاتين 2067881800 — لوفاستاتين - rosuvastatin مثلاً روسوفاستاتين ٠ fluvastatin وفلوفاستاتين pravastatin برافاستاتين - simvastatin سيمفاستاتين - diquafosol ديكافوسول INS - 377117 Jie Mucus regulators منظمات المخاط جفيتينيب MSI- 1956 — DNK-333 — talnetant تالنيتانت — 05-003 - sibenadet سيبيناديت .gefitinib Antiinfective agents (antibiotic مواد مضادة للعدى (مضاد حيوى أو مضاد فيروسات) Vo متضمنه لكن لا تققصر antiallergic drugs including وأدوية مضاه للحساسية or antiviral) .anti-histamines على مضادات هيستامين نسبة وزن المادة الفعاله الأولى والثانيه قد تختلف وسوف تعتمد على الجرعة الفعاله لكل . ماده عموماً - سوف يتم إستخدام جرعة فعاله من كل منها يمكن إستخدام أى طريق مناسب لإعطاء ثديياتى خصوصاً إنسان جرعة فعاله من مركب "7 الإختراع الحالى فى الإستخدام العلاجى يمكن تعاطى المركب الفعال بأى طريق مناسب أو فعال
طرق التعاطى المناسبة معروفه للمهره فى الصنعه وتتضمن الفم فى الوريد parenteral - شرجى topical — حقنى ظاهرى فى العين ocular - أنفى nasal — فمى buccal ورثرى .pulmonary مقدار الجرعة الوقائية أو العلاجية من مركب الإختراع سوف تختلف بالطبع حسب مجموعة من العوامل متضمنه نشاط المركب المحدد المستخدم - العمر - وزن الجسم - الغذاء - الصحة العامة - وجنس المريض - وقت التعاطى - طريق التعاطى - معدل الإخراج - إستخدام أى أدوية أخرى - شدة المرض المعالج — عموماً نطاق الجرعة اليومية للإستنشاق سوف تقع فى نطاق من حوالى ١.١ ميكروجم إلى حوالى ٠١ مج لكل كجم من وزن الجسم لإنسان - يفضل ١١ ميكرو جم إلى حوالى ١5 مج لكل كيلو جم - ويفضل أكثر ١١ ميكرو جم إلى 5٠ ميكروجم لكل كيلو جم - على جرعات مقسمه أو جرعة واحدة فى الناحية الخرى قد ٠ يكون ضروياً إستخدام جرعات خارج هذه الحدود فى بعض الحالات وتركيبات مناسبة للتعاطى بالإستنشاق معروفه - وقد تتضمن حوامل و/ أو مخففات معروفه للإستخدام فى هذه التركيبات - التركيبة قد تحتوي 0.0٠ - 794 بالوزن مركب فعال - بشكل مفضل = الجرعة الواحده تشمل المركب الفعال بكمية من ١ ميكروجم إلى ٠١ مج بالنسبة للتعاطى عن طريق الفم والجرعات المناسبة تكون ٠١ ميكروجم لكل كيلو جم إلى ٠٠١ مج لكل كجم - يفضل £0 ميكروجم لكل ٠ كجم إلى ؛ مج لكل كجم . يقدم وجه آخر للإختراع الحالى تركيبات صيدلانيه تشمل مركب الإختراع وحامل مقبول صيدلانياً . المصطلح 'تركيبة' كما فى تركيبة صيدلانيه pharmaceutically يقصد به أنه يشمل منتج يشتمل على المواد الفعاله والمكونات الخامله (سواغات مقبوله صيدلانياً) التى تكون الحامل . Ye أيضاً أى منتج ينتج عن مباشرة "أو غير Bile من الإندماج - التركيب أو تجمع أى أثنين أو أكثر من المكونات أو من تفكك واحد أكثر من المكونات أو من أنواع أخرى من التفاعلات لواحدة أو أكثر من المكونات .
0{ لذلك فإن التركيبات الصيدلانيه للإختراع الحالى تشمل أى تركيبه مصنعه بإضافة مركب الإختراع - مواد فعاله إضافيه وسواغات مقبوله صيدلانياً - التركيبات الصيدلائيه للإختراع الحالى تشمل مركب الإختراع كماده فعاله أو ملح منه مقبول صيدلانياً وقد تحوى أيضاً حامل مقبول صيدلانياً وإختيارياً مواد علاجيه اخرى - المصطلح .
° 'أملاح مقبوله صيدلانياً pharmaceutically acceptable " تشير إلى أملاح محضرة من قواعد أو أحماض غير سامه مقبوله صيدلانياً متضمنه قواعد أو احماض غير عضويه وقواعد أو أحماض عضوية - وأملاح من مركبات أمنيوم رباعيه مع أيونات معاكسه مقبوله صيدلانياً pharmaceutically acceptable counter-ions للتوصل بالإستنشاق - المركب الفعال يكون بشكل مفضل فى صورة جسيمات دقيقة يمكن تحضيرهم بمجموعة من التقنيات متضمنه التخفيف بالرش
. التجفيد وميكرونه ٠ على سبيل المثال يمكن تحضير تركيبة الإختراع كمعلق للتوصيل من رذاذ كحلاله هوائيه الدافعات PMD فى دافع سائل مثلاً للإستخدام فى مستنشق ذات جرعات مقاسه مضغوطه - HFA134A CFC-12 معروفه للماهر فى الصنعه وتتضمن PMD] المناسبه للإستخدام فى isobutane (والبلل) وأيزوبيرثان HFA-152 , (و2ر66) HCFC022- HFA-227 للتوصيل Gila فى تجسيد مفضل للإختراع تركيبة الإختراع تكون فى شكل مسحوق Yo . معروفه DPI أنواع كثيرة من DPI بإستخدام مستنشق مسحوق جاف يمكن صياغة جسيمات دقيقة للتوصيل بالتعاطى مع سواغات تساعد التوصيل والإخراع مثلاً فى صيغة مسحوق جاف يمكن صياغة جسيمات دقيقة مع جسيمات حامل كبيرة تساعد على المناسبه تكون معروفه وتتضمن جسيمات لاكتوز Jalal) إلى الرئة - جسيمات DPI التدفق من . -إنها قد تحوز قطر ديناميكى هوائى وسطى كتلى أكثر من 0 ميكرومتر ٠ : فى حالة صيغة مرتكزه على حلالة هوائيه مثال هو . حقه [YE مركب الإختراع -
£1 - ليسيثين ze), Y NFLIQ-CONC Lecithin م 43a - ثلاثى كلوروفلوروميثان ١70 NF Trichlorofluoromethane جم / حقه . - ثنائى كلوروفلوروميثان ١,١ NF Dichlorodifluoromethane جم/ حقه . يمكن تحديد جرعة المركبات الفعاله كما وصف حسب الجهاز المستنشق المستخدم ٠ بالإضافة إلى المركبات الفعاله - أشكال التعاطى قد تحوى إضافياً سواغات مثلاً دافعات ٠ مثلاً Figen فى alls حلالات هوائيه مقسمه الجرعات) مواد خافضه للتوتر السطحى = مستحلبات - مثبتات - مواد حافظه - منكهات - موالىء (مثلاً لا كتوز فى Alla مستنشقات مسحوب) او إذا كان مناسباً مركبات فعاله اخرى . لأغراض الإستنشاق عدد كبير من oad) تكون متاحه - التى يمكن بواسطتها توليد ٠ وتعاطى حالالات هائية ذات حجم جسيمى مثالى بإستخدام من تقنية إستنشاق مناسبه للمريض - بالإضافة لإستخدام مكيفات (فواصل - ممدات) وحاويات على شكل كمثرى nebulator® Si) (volumatic® وأجهزة أتوماتيكيه تخرج رش نفاخ (autohaler®) للحلالات الهوائية مقسمه الجرعات - بخاصة فى حالة مستنشقات مسحوق عدد نم المحاليل التقنيه تكون متاحه (مثلاً (turbohaler® rotadisk® diskhaler® أو المستنشقات مثلاً كما وصف فى 0606771 حي(ع) ١٠ إضافياً يمكن توصيل مركبات الإختراع فى أجهزة عديدة الغرف لذا تسمح بتوصيل المواد المولفه . طرق التصنيع : يمكن تحضير مركبات الإختراع وفقاً لطرق المخططات والأمثلة التاليه باستخدام واد مناسبه وهى ممثله أكثر بالأمثله المحدده التالية علاوة على ذلك بإستخدام الطرق الموصوفه مع الكشف الموجود هنا وذو المهاره العادية فى الصنعه يمكن أن يحضر بسهوله مركبات إضافيه ٠ ا للإختراع الحالى المحمى هنا . المركبات المشروحه فى الأمثلة لا يمكن رغم ذلك إعتبارها تكون النوع الوحيد الذى يعتبر كإختراع ABH تشرح أكثر تفاصيل لتحضير مركبات الإختراع الحالى ذوى المهارة فى الصنعه ty
سوف يفهوا بسهوله أنه يمكن إستخدام تنوعات معروفه لظروف وعمليات الطرق التحضيرية التاليه لتحضيرها هذه المركبات يمكن فصل مركبات الإختراع فى شكل أملاح مقبوله صيدلانياً مثل تلك الموصوفه مسبقاً .
قد يكون ضرورياً حماية المجموعات الوظيفية المتفاعلة (مثلاً هيدروكسى - امينو - ثيو
© او كاربوكسى) فى المتوسطات المستخدمه فى تحضير مركبات الإختراع لتجنب الإشتراك الغير
مرغوب فى تفاعل يؤدى إلى تكوين المركبات ويمكن إستخدام مجموعات الواقية التقليدية مثلاً تلك الموصوفه بواسطة TW جرين و PGM واتس فى Protective groups in organic chemistry جون ويلى وأبناءة ١144 — John Wiley and Sons .
يمكن تحضير مركبات الإختراع وفقاً للطرق المشروحه فى المخطط ١ .
م R® » باج ماع WR RNY و H A م od Ee — =« or Br (IV-a) OH (1X-a) (VIli-a) | 00 RR: RA R* | | ثم 0 نم-0 (a) (Ila) مج واج R® b IR Ho N NR NR H ' ف 0 0.0 Br CH (XV) (XIV-b) (X1il-b) | R? 1 R® 1 rR Ve vr 0 oh سه A سس A فم .0 Ope Ogre (Ib) (lI-b) (Xi-b) المخطط )١( : يمكن تحضير مركبات الصيغة )1-2( و (la) حيث RG RP, RY و RD يكونوا كما تم تعريفها ل ل832-82-8 و 87 فى مركبات الصيغة )1( من مركبات الصيغة (I-A) أو (1B) ب ّ 0-4 (11-a) R °
ْ اد
بالتفاعل مع مركب الصيغة (I-A)
: R%-X (III-A)
حيث X تكون مجموعة تاركه Jie هالوجين halogen — توسيلات- ميسيلات - يمكن أدا التفاعل فى نطاق من المذيبات Jie أسيتونيتريل acetonitrile - كلوروفوروم DMF أو
DMSO © إختيارياً فى وجود قاعدة أمين DIPEA die (DB عند حرارة من ٠ درجة إلى حرارة
الإرجاع للمذيب ويفضل من Hla المحيط إلى حرارة الإرجاع للمذيب.
يمكن تحضير مركبات الصيغة (I-A) و (1113) حيث RB- RA و RD يكونوا كما تعريفها (ل182-8 و 8) فى مركبات الصيغة )1( من مركبات الصيغة (IFA) أو (11-8) H- Cus RB بالتفاعل مع مركب الصيغة (II-B)
: RB-CHO (III-B) ٠١ خصوصاً « metal borohydride معدن بوروهيدريد Jie فى وجود مادة مختزله مناسبة يمكن أداء التفاعل فى — sodium triacetoxyborohydride أسيتوكسا بوروهيدريد oN صوديوم كلورو فوروم - 1,2-dichloroethane كلورو إيثان A -٠١١7 Jie تابيذملا نطاق من إختيارياً فى وجود — alcohols كحولات — dichloromethane ثنائى كلورو ميثان — chloroform ٠ درجة على حرارة الإرجاع للمذيب يفضل من ٠ عند حراره من - acetic acid حمض أسيتيك ١٠ تكون معروفه جيداً فى (IIB) و (ITA) درجة إلى حرارة المحيط للمذيب ومركبات الصيغة
الصنعه وتكون متاحه بسهوله أو يمكن تحضيرها بطرق معروفه. الطرق المناسبة لتحضير مركبات الصيغة (I-A) أو (II-B) حيث H=RB تتضمن تفاعل (ه-11) او (II-B) حيث “18 = بنزيل benzyl مع هيدروجين hydrogen فى وجود بالاديوم على Yo كاربون أو بالاديوم هيدروكسيد palladium hydroxide على كاربون فى مذيبات مناسبه متل ميثانول methanol — إيثانول ethanol — حمض أسيتيك acetic acid -< إيثيل أسيتات ethyl acetate وأمزجه منها تبادلياً - تفاعل (I-A) أو (II-B) حيث R6 = ميثيل methyl أو بنزيل
benzyl مع -١ كلورو إيثيل كلوروفورمات 1-chloroethyl chloroformate فى مذيب مناسب -Y,Y (Jie ثنائى كلورو إيثان 1,2-dichloroethane عند حرارة الإرجاع للمذيب ثم التفاعل التالى مع ميثانول methanol هى طريقة مفضله لتحضير مركبات الصيغة (I-A) أو R6- Cus (II-B) 1 ° مركبات الصيغة (I-A) و (II-B) توجد فى شكلين خيالان يمكن فصلها ب HPLC تحضيرى لا إنطباقى بإستخدام ظروف معروفه للمهره فى الصنعه وممثله بأسفل تبادلياً لأن الترتيب المطلق للمركب (I-A) أو (1113) ملقن بالترتيب المطلق للمركبات (XV, X) بالترتيب ومركبات (XV.
X) تكون معروفه فى النشر (انظر 20007485682) الماهر فى الصنعه سوف يدرك أن إستخدام المواد البادئه Homochiral سوف توصل منتج Homochiral ذو شكل فراغى ys محدد . مركبات الصيغة (II-A) حيث (ل18 تكون مجموعة الصيغة (A) و R6 - تكون H كما تم تعريفها بأعلى للصيغة (I) يمكن تحضيرها من مركبات الصيغة (IV-A) حيث RB, RA تكون كما تم تعريفها باعلى بالتفاعل مع مركب الصيغة (7) . Ro A و5 3 وب )7 حيث R7B - R7A و MN تكون كما تم تعريفها للصيغة (]) التفاعل قد يحدث فى نطاق من المذيبات العضويه الغير آليفه للنواه DMF Jie أو تولومين فى نطاق من درجات الحرارة - يفضل بين ٠ درجة وحرارة الإجاع للمذيب - مركبات لاصيغة (V) تكون معروفه جيداً فى الصنعه وتكون متاحه بسهوله أو يمكن تحضيرها بطرق معروفه. أ مركبات الصنعه (I-A) حيث RD يكون مجموعة الصيغة (3) كما تم تعريفها بأعلى يمكن تحضيرها من مركبات الصيغه (IV-A) بالتفاعل مع مركب الصيغه (VI) .
88ج LG فج حلب
R® vp © تكون مجموعة تاركه مثلاً Igy (1) يكونوا كما تم تعريفهم للصيغه RC و RP, RM حيث يتم تنفيذ التفاعل فى - I-imidazolyl إيميدازوليل -١ مجموعة - 0 - الكيل - هالوجين أو أو ثنائى كلورو ميثان THF toluene تولوين Jie cule NAH Jie وجود قاعده قويه . مثويه وحرارة الإرجاع للمذيب ٠ عند نطاق من درجات الحرارة ويفضل بين dichloromethane © يكون LG, (I) يكونوا كما تم تعريفهم للصيغه RPC RP, RY حيث (VI) مركبات الصيغة يمكن تحضيرها من مركبات I-imidazolyl مجموعة © - ألكيل - هالوجين أو )= إيميدازوليل . بطرق معروفه (VII) الصيغة Rr "oN نفج Rr vip © تكون معروفه جيداً فى الصنعه وتكون متاحه بسهوله أو يمكن (VII) مركبات الصيغة \K يمكن تحضيرها مركبات WO ٠ ١ / ٠ تلك الموصوفه فى Jie تحضيرها بطرق معروفه حيث (ل1 تكون مجموعة الصيغة © كما تم تعريفه بأعلى من مركبات الصيغة (I-A) الصيغة . (VIA) بالتفاعل مع مركب الصيغة (T1-A) لتم LG Ar? 0 RS (Vl-a) يكون مجموعة تاركه مثلاً مجموعة LG و (I) تكون كما تم تعريفها للصيغة Ar2 حيث يتم تتفيذ التفاعل 1-imidazolyl إيميدازوليل -١ أو halogen هالوجين -O-alkyl group ألكيل أو ثنائي كلوروميثان THF - toluene تولوين Jie فى مذيب NAH فى وجود قاعدة قوية مثل . درجة وحرارة الإرجاع للمذيب ٠ فى نطاق من درجات الحراره ويفضل بين dichloromethane oY
HO © oR” (VII-a) تكون LG, 1 تكون كما تم تعريفها للصيغة RC RP حيث (IV-A) مركبات الصيغة من مركبات الصيغة 1-imidazolyl هالوجين أو )= إيميدازوليل - O-alkyl مجموعة ©0- ألكيل . بطرق معروفه (VILA) © معروفه جيداً فى الصنعه وهى متوفره بسهوله أو يمكن (VIA) مركبات الصيغة تحضيرها بطرق معروفه.
Seb تكون مجموعة الصيغة (0) كما تم تعريفها - RD حيث (I-A) مركبات الصيغه )171-3( بالتفاعل مع مركب الصيغة (IV-A) يمكن تحضيرها من مركبات الصيغة ل (VI-b) ٠
THF toluene تولوين Jie فى مذيب NAH Jie يتم تنفيذ التفاعل فى وجود قاعده قويه . مئوية او حرارة الإرجاع للمذيب ٠ فى نطاق من درجات الحرارة ويفضل بين DMSO يفضل تكون معروفه جيداً فى الصنعة وتكون متاحه بسهوله أو يمكن (IV-B) مركبات الصيغة . تحضيرها بطرق معروفه بالتفاعل مع (VIIA) تحضيرها من مركبات الصيغة (Say (IV-A) مركبات الصيغة Vo يتم القيام بالتفاعل فى LIATH (DBU)3 Jie مادة مختزله مناسبه ويفضل مادة مختزله ضخمة م حتى VA فى نطاق من درجات الحرارة ويفضل من THF مذيب عضوى قطبى بشكل مفضل . حرارة الإرجاع للمذيب بالتفاعل مع (IX-A) من مركبات الصيغة (VIIA) تحضير مركبات الصيغة (Sa يمكن أداء التفاعل فى نطاق من المذيبات AIBN صفيح يفضل 811351111 وبادئ جذر ويفضل ٠
سجن 2000 ويفضل تولوين toluene فى نطاق من درجات الحرارة ويفضل بين Hla المحيط وحرارة الإرجاع للمذيب . (Se تحضير مركبات الصيغة (IX-A) من مركبات الصيغة (X) بالتفاعل مع صيغة أمين RARBNH - (XI) . ° يتم أداء التفاعل فى نطاق من المذيبات يفضل 1117/0014 فى نطاق درجات الحرارة ويفضل بين ٠ و ٠٠١ درجة . مركبات الصيغة (X) تكون معروفه فى الصيغة (Y4V®) J.Chem . soc.
Perkin trans] - 1/979 فى (Y44V) synthesis « مماحت تل . مركبات الصيغة (XI) معروفه جيداً فى الصنعه ويمكن تحضيرها بطرق معروفه أو تكون د ا تجارياً . يمكن تحضير مركبات الصيغة (I-B) من مركبات الصيغة (II-B) بطريقة مماثلة لتحضير مركبات الصيغة (IA) من مركبات الصيغة (IFA) بأعلى يمكن تحضير مركبات الصيغة (I1B) من مركبات الصيغة (2013) بالتفاعل مع متفاعل صفيح - يفضل 31035011 وبادئ جذر - ويفضل AIBN يمكن أداء التفاعل فى نطاق من المذيبات ويفضل تولوين toluene Vo فى نطاق من درجات الحرارة ويفضل بين Biba المحيط وحرارة الإرجاع للمذيب. يمكن تحضير مركبات الصيغة (701-3) من مركبات الصيغة (IV-B) بالتفاعل مع مادة برومينيه brominating يفضل ثلاثى فينيل فوسفين triphenylphosphine فى كاربون رباعى بروميد carbon tetrabromide كمذيب. (Se تحضير مركبات الصيغة (IV-B) من مركبات الصيغة (XHI-B) بالتفاعل مع sale Yo مختزله مناسبه ويفضل amiga بوروهيدريد sodium borohydride - يتم القيام بالتفاعل فى مذيب عضوى قطبى يفضل THF فى نطاق من درجات الحرارة ويفضل من 78- م إلى حرارة الإرجاع للمذيب .
ot بطرق مماثله (XIV-B) من مركبات الصيغة (XII-B) تحضير مركبات الصيغة (Sa . (Iv-A) من مركبات الصيغة (1I-A) لتلك المستخدمه لتحضير مركبات الصيغة (XV) من مركبات الصيغة (XIV-B) يمكن تحضير مركبات الصيغة
H
يا (XV) Br H يتم أداء التفاعل فى نطاق من المذيبات ويفضل (XI) بالتفاعل مع أمين الصيغة ° . م Yeo و ٠ فى نطاق من درجات الحرارة ويفضل بين DCM/THF . 082075503 موصوفه فى XV مركبات الصيغة a a Rr?
RAL, RA RNY { ا i 0 N~OH NH, (XIX-a) (Vill-a) (XX-a) b مج 8 8 7 م م 0 ine 8 3
H R® N N ا H =< R® H =< R®
HO R HO R' 0 (XVl-a) (XVIl-a) (XVlil-a) : (Y) مخطط تكون مجموعة -118- مذكور فى مخطط ؟ A Cua (I) تحضير مركبات الصيغة ٠١ بطرق مماثله لتلك (XVI-A) من مركبات الصيغة (XVIA) تحضر مركبات (Say . )1]-4( من مركبات الصيغة (I-A) المستخدمه لتحضير مركبات الصيغة بالمعالجة (XVII-A) من مركبات الصيغة (XVIA) يمكن تحضير مركبات الصيغة (XXI-A) بمتفاعل عضوى فلزى للصيغة
00 R-M (XXI-A) . حيث M يكون نوع معدن Jie ليثيوم lithium أو alls - MG — خصوصاً متفاعل جزيجنار فى مذيب خامل مناسب مصل THF أو ثنائى إيثيل إيثر فى حرارة بين VA مئوية Shas الإرجاع للمذيب يفضل بين ٠ مئويه وحرارة المحيط مركبات الصيغة (XXI-A) معروفه فى © الصنعه او يمكن تحضيرها وفقاً لطرف معروفه . (Say تحضير مركب الصيغة (XVII-A) من مركبات الصيغة (XIX-A) . ال يسوم 0 حيث X يكون مجموعة تاركه خصوصاً مجموعة هالوجين halogen إختيارياً فى وجود مذيب مناسب SU Sie كلورو ميثان dichloromethane فى غياب أو وجود قاعده SU Jie ٠ أيزو بروبيل diisopropylethylamine « إيثيل أمين ethyl amine ومركبات الصيغه (XIX-A) تكون متاحه تجرياً او تحضر بسهوله وفقاً للنشر . يمكن تحضير مركبات الصيغة (XIX-A) من مركبات الصيغة (XX-A) بإختزال الوكسيم بمادة مختزله مناسبه Jie متفاعل بوروهيدريد - بالتحديد NABHA/NICL2 فى مذيب مناسب Jie ميثانول methanol فى حرارة مناسبه ٠١ Jie . (Sa Vo تحضير مركبات الصيغة (XX-A) من مركبات الصيغة (7111-8) بالمعالجه بهيدروكسيل أمين أو ملح منه فى وجود مذيب مناسب Jie ميثانول methanol "إختياريا فى وجود قاعدة Jie صوديوم أسيتات ى حرارة بين ٠ مئوية وحرارة الإرجاع للمذيب ويفضل فى حرارة المحيط . الأمثلة الغير محددة التاليه تشرح الإختراع . ٠ تفاصيل تجريبية عامة : يتم القيام بكل التفاعلات فى وجود جو من النيتروجين nitrogen إذا لم SY غير ذلك .
04 Lave يتم تنقية المركبات بكروماتوغرافى عمودى سيليكا وميضى silica gel for chromatography تشير إلى كروماتوجرافية سيليكا جل - ١,075 إلى 0.070 مم (70؟ إلى ٠ شبكه) Nia ٠ سيليكا جل (FLUKA 60 silica gel وضغط نيتروجين nitrogen يصل إلى PSI ٠١ شطف عمود مسرع عندما يتم إستخدام كروماتوغرافى فى طبقة رقيقة (TLC) ٠ فإنه يشير إلى TLC سيليكا جل بإستخدام لوحات نموذجياً ؟ 7 6 سم سيليكا جل على لوحات رقاقه ألومنيوم بمؤشر فلوريه Y0£) fluoro نانومتر) (FLUKA60778) Die تم استخدام كل المذيبات والتفاعلات التجارية كما تم إستقبالها . كل المركبات التى تحوى مراكز قاعدية التى تم تنقيها ب ©1101 تم الحصول عليها al TFA طالما لم يذكر غير ذلك . ٠١ ظروف HPLC تحضيرية . جهاز HPLC1 : عمود طور عكسى YY,0 X ٠٠١ ( CIS مم LD عمود GENCSIS بحجم جسيمى V ميكرومتر) الشطف بتدريج Gradient من A : ماء + 75,1 B « TFA اسيتونيتريل acetonitrile TFA 750.1 + بمعدل تدفق © مللى / دقيقة وتدريج من 7١1 دقيقة يزيد فى 3[ كشف UV عند YY.
Ne نانومتر . جهاز :HPLC2 عمود فينيل هكسيل (عمود 71,٠١ 77550 Luna مم بحجم جسيمى #*ميكرومتر) بشطف بتدريج من : : ماء + B « TFA 6.١ اسيتونيتريل TFA 70.1 + acetonitrile بمعدل تدفق 0 مللى / دقيقة بكشف UV عند 4 79 نانومتر . ٠ أجهزةٍ LC/MS : أجهزة مطياف كتلى كروماتوغرافى سال (LC/MS) المستخدمة : طريقة 10/0/51 :
ov
Higgins مم ٠,١ X ٠٠١( C18 مع عمود طور عكسى Micromass platform LCT formic حمض فورميك 760,1١ + بحجم جسيمى © ميكرومتر) والشطف ب لم : ماء clypeus ‘Gradient z=) « formic acid حمض فورميك 7١,١ + acetonitrile أسيتونيتريل : B «acid 95 1.0 0.00 5 95 1.0 1.00 95 5 1.0 15.00 95 5 1.0 20.00 5 95 1.0 22.00 5 95 1.0 25.00 فى الخط) طريقة UV م كاشف MS ميكرولتر ينقسم إلى ٠٠١( UV-ELS, MS كشف ° .method - Electrospray (positive ion) تأين 5- بخاخ اليكترونى (أيون موجب) : LC-MS2 طريقة مم 41 X Yi) 018 مع عمود طور عكسى Micromass platform LCT حمض فورميك 7 0,١ + بحجم جسيمى ¥ ميكرومتر) والشطف ب ل : ماء Phenomenex luna ؛ تدريج formic acid حمض فورميك 7١,١ + acetonitrile أسيتونيتريل : B « formic لاعة ٠
Gradient 5 95 2.0 0.00 5 95 2.0 0.50 95 5 2.0 4.50 95 5 2.0 5.50 oA 6.00 2.0 95 فى الخط) UV مع كاشف MS ميكرو لتر يتقسم إلى ٠٠١( UV- LES, MS كشف ٠ (positive and negative ion طريقة تأين 5 - بخاج إلكترونى (أيون موجب وسالب : LC-MS3 يقة yb
Phenomenex مم £,1 X ١( C18 مع عمود طور عكسى Wasters micromass ZQ ° « formic acid حمض فورميك 7 0,١ + ماء : A بحجم جسيمى ¥ ميكرومتر) والشطف ب 8 :Gradient تدريج » formic acid حمض فورميك 7 ١,١ + acetonitrile أسيتونيتريل : 8 5 95 2.0 0.00 5 95 2.0 0.50 95 | 5 2.0 4.50 95 5 2.0 5.50 5 95 2.0 6.00 فى الخط) UV مع كاشف MS ميكرو لتر ينقسم إلى ٠٠١( UV- LES, MS كشف MS ionisation method - بخاج إلكترونى (أيون موجب وسالب) - MS ob طريقة ٠
Electrospray (positive and negative ion) : LC-MS4 طريقة
04 as Wasters micromass ZQ عمود طور عكسى Higgins clypeus) C18 © ميكرون X ٠٠١ 548 ,مم أو مايكافئه) والشطف ب A : ماء + 70,1 حمض فورميك formic acid « B : أسيتونيتريل ١ + acetonitrile / حمض فورميك formic acid ؛ تدريج :Gradient 0.00 1.0 95 5 1.00 1.0 95 5 15.0 1.0 5 95 20.0 1.0 5 95 22.0 1.0 95 5 25.0 1.0 95 5 كشف ٠٠١( UV- LES, MS ميكرو لتر ينقسم إلى MS مع كاشف UV فى الخط) ٠ طريقة تأين MS - بخاج إلكترونى (أيون موجب وسالب) - MS ionisation method Electrospray (positive and negative ion) الإختصارات المستخدمة فى قسم التجارب : AS = DCM : كلورو ميثان ely - THF - dichloromethane هيدروفيوران - MEOH = ميثانول ETOH — methanol = إيثانول Jive JS = DMSO — ethanol ٠ سلفوكسيد — ETOAC = إيثيل أسيتات DIPEA - ethyl acetate = ثنائى أيزو بروبيل إيثيل أمين -©(-١ = EDCI ثنائى ميثيل أمينو بروبيل) -3- إيثيل كاربو SB إيميد هيدروكلوريد die SW = DMAP - أمينو بيريدين - RT = حرارة الحيط V) =o = HATU - أزابزوتريازول - NUN, N,N = (dr) = رباعى ميثل يورونيوم هكسافلورو فوسفات - TFA = حمض DE فلورو أسيتيك RT = وقت الإحتجاز ؛ Satd = مشبع . ١ مثال )١(
Te (¥)-anti-Biphenyl-2-yl-carbamic acid 7-dimethylamino-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl ester. (II-a): R®, R® = CH;, R? = biphenyl-2-ylcarbamyl 0
Br : (A) المركب a. (+)-anti-5-Bromo-7-dimethylamino-bicyclo[2.2.1]heptan-2-one. (IX-a): R®, R°=CH; ٠ sh VY )+( درجة مئوية) لمحلول ٠ ( مللى) المثلج ٠ ( DCM إلى محلول ال لمحلول الداى ميثيل THE هيبتان -76- واحد تم إضافة محلول ال [YY] برومو - باى سيكلو . مللى مو) بالتنقيط ١6,9 A 8,7 6 مولار Y) امين سمح للتفاعل إلى أن يصل ببطء إلى درجة الحرارة المحيطة على مدار عديد من . وتم ترشيحه B20 فى ال LE ساعة تم تركيز خليط التفاعل وتم إزابة ١١7 الساعات - بعد ٠ على hromatography تم امتصاص الرشيح فوق الدياثومات الأرضية وكروماتوجرافيد
CAA وتم خروجه بواسطة 775 2620 فى محلول البتان وذلك لاعطاء silica gel جيل السليكا . جرام (745) من المركب المعنون كماده صلبه برتقاليه 'H NMR ,يل020_) 400 MHz): 0 1.70 (1H, ddd, J = 14.2 Hz, الرنيين النووى المغناطيسى 4.4 Hz, 1.3 Hz), 2.18 (6H, s), 2.2 (1H, m), 2.47 (1H, d, J = 1.2 Hz), 2.60 (1H, d, J =4.8 ٠
Hz), 2.80 (3H, m), 4.66 (1H, m).
Ne od : (B) المركب b. (+)-anti-7-Dimethylamino-bicyclo[2.2.1]heptan-2-one. (VIII-a): دقع رقع CH, قبل التفاعل بواسطة غاز النيتروجين toluene تم التخلص من الغاز الموجود فى الطولوين المحرر toluene دقيقة وتم اضافة الطولوين Yo الذى تم ضخه بشده خلاله لمدة nitrogen gas - هيبتان [VY] داى ميثيل امينو - باى سيكلو Y= مس) من الغاز إلى (+) 0— برومو A) مجم قلا ٠٠١( (£)-5-bromo-7-dimethylamino-bicyclo[2.2.1]heptan-2-one ؟- اون © مللى مول) فى جو ٠07 مجم ء VY) azoisobutyronitrile مللى مول) وازوايزو بيوتريونيتريل -nitrogen من النيتروجين ميكرو لتر و YY) tributyltin hydride إلى هذا الخليط تم إضافة تراى بيوتلنين هيدريد درجة مثوية Av عند nitrogen مللى مول) وتم تقليب المحلول تحت جو من النيتروجين 7 المدة ساعة وتصف. ٠ tributyltin hydride ميكرولتر) لتراى بيوتيلتين هيدريد Yoo) toluene محلول الطولوين azoisobutyronitrile مللى مول) وشرائح قليله من ازو ايزوبيوترونيتريل ١.1١ 0 ميكرو لتر ١( درجة سيلزيه لمدة ساعة ونصف - تم تبخير خليط Av تم اضافتهم وتم تسخين التفاعل عند من سائل اصفر الذى تم صبغه (كروماتوجرافيد aba 0,8 التفاعل وذلك لاعطاء
Et20 778 والذى تم اخراجه بواسطة البنتان وتم silica gel على جيل السليكا (hromatography ٠ بقايا سمراء 71٠0 > ( مجم. 7١4 لكى تمدنا بزيت عديم اللون 1520 7٠٠8 فى البنتان إلى : ملوثه) Et20 IN PENTANE) 7110 : RF, 0.25 (50 1H NMR (CDCl;, 400 MHz): including signals for tin residues. الرنين التووى المغناطيسى 00.90 3H, t, J = 7.4 Hz), 1.35 (6H, m), 1.61 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.09 2H, m), ٠ 2.18 (6H, 5), 2.25 (1H, 5), 2.53 (1H, t, ] = 4.4 Hz), 2.58 (1H, d, J = 4.8 Hz).
Ty he a (©) المركب ©. (£)-anti-7-Dimethylamino-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol. (IV-a): R®, R= CH; lithium tri-tert- تم اضافة ليثيوم تراى — تيوت - بيوتكسى الومنيو هيدريد ٠١-( (؛ مللى) المثلج THF مول) إلى محلول ٠,49 ¢ مجم YAY) butoxyaluminohydride ٠ )0(-7- == داى ميثيل أمينو - باى سيكلو [1,7,7] هيبتان -١7- )+( درجة مئوية) المكون من
VO من او تساوى سفر و Jil مجم 7٠( واحد dimethylamino-bicyclo[2.2.1]heptan-2-one مللى مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند صفر درجة سليزيه لمدة ساعة ونصف ثم بعد ذلك تم lithium tri-tert- من اليثيوم تراى - تيريت - بيوتكس الومينو هيدريد AT جزء dill مجم - ©ا,١_مول) وتم تقليب خليط التفاعل لساعة ونصف V4+) butoxyaluminohydride ٠ ض . اخرى ويتم تبخيره مباشرةٍ فوق الدياتومات الأرضية DCM تم تخفيف خليط التفاعل بواسطة ال ويتم تنقيته silica gel على وعاء من جيل السليكا (hromatography ويتم صبغة (كروماتوجرافيد مع 77,5 ميثيل هيدروكسيد تدريجياً إلى DCM فى ال MeOH بواسطة 75 ميثيل هيدروكسيد من المادة (المركب )77٠00( مجم ٠١8١ ميثيل هيدروكسيد فى ال 0014 لكى تعطى 7270 ٠ اظهرت هذه المادة spectroscopy سبكتروسكونى ١ - أ NMR المعنون) كمادة صلبة بيضاء 1م2-8-(). isomer من المنتج المعنون و )£( -7- ايبى ايزومير ١7 الصلبة كخليط من ؟4: . TLC: RF 0١ ) فى البينتان E20 7975( الأيزومبير لن تنتفصل ay :ل 'H NMR (d¢-MeOH, 400 MHz): 0 0.96 (1H, dd, J = 4.0 Hz, الرنين المغناطيسيى 13.2 Hz), 1.31 (1H, m), 1.56 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.93 (1H, m), 2.01 (1H, m), 2.17 (1H, m), 2.28 (8H, s), 4.14 (1H, m).
Ne 0,
JY
(D) المركب ٠ d. ()-anti-Biphenyl-2-yl-carbamic acid 7-dimethylamino-bicyclo[2.2.1]hept-2-y] ester باى فينيل -Y و Molecular sieves J تم اضافة بعض البودره من ؟ انجسترم ٠,( DMF مجم + 997 مللى مول) إلى محلول ال YAS ) 2-biphenylisocyanate ايزوسينات داى ميثيل أمينو - باى سيكلو Y= (2) مللى) المكون من +10) toluene مللى) والطولوين مجم و VY) (+)-7-dimethylamino-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol هيبتان -؟- أول [VY] ٠ لمدة ساعة ونصف ثم بعد ذلك Ake درجة ٠٠ مللى مول) تم تقليب خليط التفاعل عند +,V0 (Na2SO4) وتم تجفيفه ale تم تخفيفه بواسطة ال 24080 وتم غسله مرتين بالماء وتم بمحلول على وعاء aun هذا المنتج تم ٠ مجم من محلول عديم اللون TOA وتم ترشيحه وتبخيره ليعطى من المثيل هيدروكسيد ZE-Y وتم إزالته (اخراجه او انزاله) بواسطة silica gel من جيل السليكا مجم) بنقاء مختلف - الجزء الأنقى تم تجميعه (91 مجم) وتم VE) لاعطاء جزئين DCM فى ال ٠ وتم اخراجه silica gel من جيل السليكا eles على hromatography اعادة الكروماتوجرافى يحتوى على المركب المعنون حر ei بواسطة 7780 2020 فى البينتان لاعطاء ثلاثة أجزاء انقى . فى البينتان) 2720 7٠٠( 8: TLC (137) من )£( -7- انبى ايزومير و 47 مجم
'H NMR (CDCls, 400 MHz): 0 1.11 (1H, dd, J = 3.6 Hz, 13.6 الرنين النووى المغناطيسى
Hz), 1.25 (1H, m), 1.62 (2H, m), 3 (1H, m), 2.05 2H, m), 2.13 (IH, t, J = 4.4 Hz), 2.18 (6H, s), 2.56 (1H, m), 4.95 (1H, m), 6.60 (1H, bs), 7.13 (1H, dt, J = 1.2 Hz, 7.4
Hz), 7.22 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 7.6 Hz), 7.33-7.44 (4H, m), 7.49 (2H, m), 8.09 (1H, d, J =8.0Hz). ° (Y) مثال anti-Biphenyl-2-yl-carbamic acid 7-dimethylamino-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl ester. (1I-a): بنع R®=CH;, RY = biphenyl-2-ylcarbamyl (first eluting enantiomer)
N >
N + 5 ر) 1 tert butyl ١ لمثال 43) chiral HPLC تم فصل المركب المعنون من تحضيرات ال Ve [MH]+ : NMR eptane \ 0.25 , — ( chiralpacia Yo X ٠١ mind 5 ZY methyl ether . LC-MS (Method ) RT VY, Y M/Z Yo\,Y diethylaunine , 14 ml \ min, RT 20.6 min . ١ كما تم الحصول عليه من مثال )١( مثال Example 3 ٠ anti-Biphenyl-2-yl-carbamic acid 7-dimethylamino-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl ester. (II-a): رقع R"=CHj, RY = biphenyl-2-ylcarbamyl (second eluting enantiomer)
no
N ~
H / ٍ
N T° (JS
Chiral pac A 250 x ١ لمثال Chiral HPLC تم فصل المركب المعنون بعد تحضيرات tert butyl methyl ether/heptane تيرت بيونيل ميثيل اثير / هيبتان ١7 20 mmid, مللى / دقيقة ودرجة حرارة الغرفة لمدة ؛ 7 دقيقة ٠4 diethylamine (pal داى ايثيل 58 و o
LC — MS (Method1) : Rt, 7.07 m\z 351.2 [MH] + (¢) مثال (£)-anti-[2-(B iphenyl-2-ylcarbamoyloxy)-bicyclo[2.2.1 Jhept-7-yl]-trimethyl- ammonium iodide. (I-a): قط قط R® = CHa, RY = biphenyl-2-ylcarbamyl lh. _
Ni
NO
(JY 0 - داى ميثيل أمينو -١7 تم تقليب محلول من () باى فينيل -7- يل - كاربميك اسيد (+)-biphenyl-2-yl-carbamic acid 7- هيبت -7- ايل استير [V,Y,Y] باى سيكلو methyl iodide فى محللو من الميثيل ايوديد dimethylamino-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl ester . ساعة YY sad درجة سيلزيه 5٠ (,؟ مللى) عند Ve تم تبخير خليط الفاعل والمادة الصلبه الناتجه تم صباغتها على وعاء من جيل السليكا 1) لاعطاء DCM من الميثيل هيدروكسيد فى ال 7٠١ وتم اخراجه (انزاله) بواسطة silica gel . من المركب المعنون كمادة صلبه ذو لون اصفر ضعيف (LEY) مجم
الرنين النووى المعناطيسى 13.6 'H NMR (CDCl, 400 MHz): 0 1.13 (1H, dd, J = 3.2 Hz, Hz), 1.60 (1H, m), 1.81 (1H, m), 1.99 (2H, m), 2.06 (1H, s), 2.41 (1H, m), 2.78 (1H, s), (1H, t, J = 3.8 Hz), 3.52 (9H, 5), 4.00 (1H, 5), 5 .02 (1H, m), 6.63 (1H, s), 7.13 (1H, 3.11 dt, J = 0.8 Hz, 7.2 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz), 7.31-7.51 (6H, m), 7.95 (1H, d,J=64Hz). ° مثال )0( (+)-syn-Biphenyl-2-yl-carbamic acid 7-dimethylamino-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl ester. R® = CHj; RY = biphenyl-2-ylcarbamy] بق (Il-b): / N \ | 0 OH Ve المركب (A) = كج بكي a. (+) — 7-Dimethylamino-5-hydroxy-bicyclo[2.2.1 lheptan-2-one. (XIV-b): CH; تم اضافة محلول من الدى ميثيل أمين (7© مولار و YE مللى و $A مللى مول) فى محلول ال THE إلى محلول من 7- برومو - باى سيكلو [VF] هيبتات -3- أول (4,00 00 جرام و ٠5,9 مللى (Use فى محلول الأسيتون )£0 مللى) عند صفر درجة سيلزيه وسمح للخليط إلى أن يصل إلى درجة الحرارة المحيطه لمدة ساعة وتم تقليبه فى درجة الحرارة المحيطه طول الليل. تم ترشيح المحلول البرتقالى وتم تبخير الرشيح إلى درجة الجفاف وتم تحقيق النقاء بواسطة ال Column chromatograpy علي جيل السليكا silica gel باستخدام lo ميثيل هيدروكسيد فى
Tv
LC- MS (Mehtod2) : : من المركب كبودره سمراء (731) aba 2.0٠ لانتاج DCM محلول ال
RT 0.37 Min, m\z 170.09 [MH]+ /
N
0 > () 1 + 0 : (B) المركب b. (£) — syn- Biphenyl-2-yl-carbamic acid 7-dimethylamino-5-oxo-bicyclo[2.2.1]hept- 2-yl ester. (XHI-b) : دقع يبيل = نع با biphenyl-2-ylcarbamyl مللى مول) إلى محلول ٠,57 تم اضافة 7- باى فينيل ايزو سينات )0 ميكرو لتر و هيبتان -7- اون )40 مجم ]٠,7,7[ داى ميثيل أمينو -*- هيدروكسى - باى سيكلو -١7 من درجة سيلزيه 7١ مللى) وتم تسخين الخليط عند ١ ( toluene مللى مول) فى الطولوين 0٠ « . طوال الليل ٠ 1710٠١0 تم إزالة المذيب فى الفراغ وتم تنقية البقايا بواسطة كولمن كروماتوغرافى باستخدام ١ وذلك لانتاج المركب كبودره بيضاء اللون DCM ميثيل هيدروكسيد فى ال / ١ يليه DCM (RVC) مجم :LC- MS (Mehtod') : RT 6.50 Min, m\z 365.15 [MH]+ / ر \ 1 Ho") 0 Vo : )6 ( المركب C. (+)-syn-Biphenyl-2-yl-carbamic acid 7-dimethylamino-5-hydroxy- bicyclo[2.2.1]hept-2-y] ester. (IV-b): شط R® = CHy; R° = biphenyl-2-ylcarbamyl
TA
(Use مجم و 148 مللى YO) sodium borohydride تم اضافة الصوديوم بوروهيدريد إلى محلول من باى فينيل == يل - كاربميك اسيد -7- داى ميثيل أمينو -5- اوكسو - باى مجم ؛ 100+ مللى مول) فى محلول الميثيل You) هيبت -؟- يل - استير ]١,7,7[ سيكلو - هيدروكسيد عند صفر درجة سيلزيه وسمح للتفاعل إلى أن يصل إلى درجة الحرارة المحيطة لمدة البقايا بواسطة الكولمن كروماتوجرافى AES وتم phil ساعة - تم إزالة المذيب فى ٠ وذلك DCM ميثيل هيدروكسيد فى محلول ال JX يليه DCM ZY ++ باستخدام hromatography : من المنتج كبودره بيضاء (ZY) مجم ١94 لانتاج LC- MS (Mehtod') : RT 6.31 Min, m\z 367.16 ]1111[7 : 0 0
Br 2 5 )اذ 0 : (D) المركب ٠ d. (£)-syn-Biphenyl-2-yl-carbamic acid 5-bromo-7-dimethylamino-bicyclo[2.2.1}hept- 2-yl ester. (XII-b): R®, R® = يبيل RY = biphenyl-2-ylcarbamyl —o— gud محلول غروى من باى فينيل -7- يل - كاربميك اسيد -7- داى ميثيل (Uso مجم ¢ 554 مللى VAY) هيدروكسى - باى سيكلو [7,؟,٠] هيبت -7- يل - استير (Use بوليمر التراى فيئيل فوسفين المدعم (18,؟ مللى مول / جرام + +4,» جرام + 1,37 مللى 10 مللى مول) فى 1,51 ١ مجم IY) مللى مول) و اميدازول 4,77٠ تيترابروميثان )1,07 جرام ؛ درجة مئويه طوال الليل - تم إزالة ©٠ محلول الاسيتو نيتريل )£ مللى) تم تقليبهم بهدوء عند - HPLC المذيب فى الفراغ وتم تتقية البقايا باستخدام ال (System 2 : flow rate 18 ml\min , gradient 010.257 min increasing in B)
ملح ال TFA الناتج تم تحويله إلى الملح القاعدي الحر بتحميله فوق SCX2 CARTIDGE يليه تنقيته (allyl) بإستخدام 3 لاعطاء £0 مجم (771) من المركب المعنون . LC- MS (Mehtod3) : RT 2.25 Min, m\z 429.19\431.14 [MH]+ : a. \ £3 )بذ ° 0 المركب (E) : e. (+)-syn-Biphenyl-2-yl-carbamic acid 7-dimethylamino-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl ester تم اضافة محلول من تراى بيوتلتين هيدريد )£1 ميكرولتر - ١15 مللى (Use فى محلول الطولوين اللامائى Yoo) ميكرولتر) إلى محلول من الباى فينيل -7- يل - كاربميك ٠ اسيد om برومو Vm داى ميثيل أمينو - باى سيكلو [1,7,7] هيبت -7- يل استير )£0 مجم ؛ ١٠ مللى مول) و ١٠-7,7 ازوبه TY) ميثيل بروبيونيتريل) ٠١( مجم © ١056 مللى مول) فى محلول طولوين لا مائى (lle +A) عند 00 درجة سيازيه قبل التقليب عند Ae درجة apple لمدة 60 دقيقة تم إزالة المذيب فى الفراغ وتم تنقية البقايا باستخدام 11010 . min increasing in B uv detection at /System 2 : flow rate 18 ml/min , gradient of 4 nm) Ve 210 ملح ال TFA الناتج تم تحويله إلى القاعدى الحر بواسطة امراره خلال Scx2- cartridge لاعطاء YA مجم (AV) من المركب المعنون . الرنين النووى المغناطيسى LC-MS (Method 1): Rt 7.18, m/z 351.19 [MH]; . (1H, m), 1.36 (2H, m), 1.66 (2H, m), 2.13 (1Ht, J =4.3Hz), 2.24 1.09 8 (ي0ص) (TH, s), 2.34 (1H, m), 2.54 (1H, t, J = 4.0Hz), 5.26 (1H, m), 6.58 (1H, s), 7.11 (1H, ٠
7 ٠ td, J = 7.5, 1.2Hz), 7.21 (1H, dd, جل 7.5, 1.6Hz), 7.34 (1H, m), 7.38 (2H, m), 7.41 (1H, m), 7.49 2H, m), 8.11 (1H, ل يل 8.2Hz). (1) مثال syn-Biphenyl-2-yl-carbamic acid 7-dimethylamino-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl ester. (II-b): بنع R’=CHj; R? = biphenyl-2-ylcarbamyl (first eluting enantiomer) ° / ) > 1 )بذ 0 لمثال © تحت ظروف تم ذكرها Chiral HPLC تم فصل المركب المعنون بعد تحضيرات . دقيقة) ١9 فى مثال ؟ (درجة حرارة الغرفة لمدة :LC- MS (Mehtod1) : RT 7.16 Min, m\z 351 [MH]+ . * كما تم الحصول عليه فى مثال NMR ١ (7) مثال syn-Biphenyl-2-yl-carbamic acid 7-dimethylamino-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl ester. (II-b): بق R®=CH;; RY = biphenyl-2-ylcarbamyl (second eluting enantiomer) / 5 5 \ 1 o~" 0 لمثال © تحت الظروف التى Chiral PHLC تفصل المركب المعنون بعد تحضيرات ال Vo : حرارة الغرفة لمدة 0,4 ؟ دقيقة) dap) تم ذكرها لمثقال ؟
LC- MS (Mehtodl) : RT 7.14 Min, m\z 351 [MH] + NMR
Vv) ه Jud كما تم الحصول عليه (A) مثال )+-3711-]2-3 iphenyl-2-ylcarbamoyloxy)-bicyclo[2 2.1]hept-7-yl]-trimethyl- ammonium iodide. (I-b): R% R®, R= CH;, RY = biphenyl-2-ylcarbamyl
VQ
\ 1 )بذ 0 ° تم تحضير المركب المعنون باستخدام الظروف التى تم وصفها لتحضيرات المثال ؛
LC-MS (Method 1): Rt 7.02, m/z 365 [M]+; (CDCL3) 8 1.43 الرنين النووى المغناطيسى (1H, m), 1.50 (1H, dd, J = 15.1, 3.8Hz), 1.78 (1H, m), 1.88 (1H, m), 2.04 (1H, m), 2.51 (1H, m), 2.73 (1H, t, J = 4.0Hz), 2.96 (1H, J =3.9Hz), 3.54 (9H, s), 4.31 (1H, s), 5.33 (1H, m), 6.65 (1H,s), 7.17 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.37 (3H, m), 7.43 (1H, ٠١ m), 7.50 (2H, m), 7.99 (1H, d, br). ١ الامثلة التاليه تم تحضيرها بأسلوب مماتل إلى الذى تم وصفهم لمثال
Name Structure 'H NMR (400 MHz) Rt/min (Method 1); [MH+ or [M}+ vy anti-Biphenyl-2- N (CDCl3) 6 1.09 (1H, dd, J = 8.63; 471 yl-carbamic Au 13.6, 3.6Hz), 1.16 (1H, m), acid-7-{methyl- 1.57 2H, m), 1.79 (1H, m), (3-phenoxy- 1.90 (2H, pent, J = 6.6Hz), propyl)- 2.05 (1H, m), 2.14 (1H, t,J = amino]bicyclo[2. 4.4Hz), 2.16 3H, s), 2.29 (1H, 2.17hept-2-yl s), 2.51 (2H, m), 2.56 (1H, t,J ester. =4.0Hz), 3.98 2H, t,J=
Enantiomer 1. 6.6Hz), 4.93 (1H, m), 6.57 (1H, s), 6.88 (2H, m), 6.92 (1H, m), 7.12 (1H, m), 7.21 (1H, m), 7.26 (2H, m), 7.36 (3H, m), 7.41 (1H, m), 7.48 (2H, m), 8.08 (1H, d, br, J = 8.0Hz)
ل anti-Biphenyl-2- N (CDCl) 8 1.09 (1H, dd, J = 8.60; 471 yl-carbamic A 1 13.6, 3.6Hz), 1.16 (1H, m), رآ 5 acid-7-[methyl- 1.57 (2H, m), 1.79 (1H, m), (3-phenoxy- 1.90 (2H, pent, J = 6.6Hz), = ل ا propyl)-amino]- 2.05 (1H, m), 2.14 (1H, bicyclo[2.2.1]he 4.4Hz), 2.16 (3H, s), 2.29 (1H, pt-2-yl ester. s), 2.51 (2H, m), 2.56 (1H, t,J Enantiomer 2. =4.0Hz), 3.98 2H, t,J= 6.6Hz), 4.93 (1H, m), 6.57 (1H, s), 6.88 (2H, m), 6.92 (1H, m), 7.12 (1H, m), 7.21 (1H, m), 7.26 (2H, m), 7.36 ض 7.48 (3H, m), 7.41 (1H, m), (2H, m), 8.08 (1H, d, br,J = 8.0Hz) vo anti-2- Bt ' ~ (CDCl;) 1.10 (1H, dd, J = 8.84; 485
A
(Biphenyl-2- ox A 13.7, 3.4Hz), 1.58 (1H, m), ylcarbamoyloxy) 1.80 (1H, m), 2.00 (2H, m), bicyclo[2.2.1]he 2.37 (3H, m), 2.77 (1H, t, br, J pt-7-yl]- =3.8Hz), 3.11 (1H, t, br, J = dimethyl-(3- 3.8Hz), 3.39 3H, s), 3.41 (3H, phenoxy- 5), 3.87 (1H, s), 3.90 (2H, m), propyl)- 4.11 2H, t,J =5.4Hz), 5.02 ammonium (1H, m), 6.63 (1H, s), 6.90 iodide. (2H, m), 6.93 (1H, m), 7.13
Enantiomer (1H, td, J = 7.5, 1.2Hz), 7.24 prepared from (3H, m), 7.34 (3H, m), 7.42 example 9. (1H, m), 7.49 (2H, m), 7.98 (1H, d, br, 1 = 7.4Hz)
vi anti-2- 5 2 (CDCly) 6 1.10 (1H, d, J = 8.81; 485 (Biphenyl-2- د 13.7Hz), 1.58 (1H, m), 1.80 ylcarbamoyloxy) (1H, m), 2.00 (2H, m), 2.37 bicyclo[2.2.1]he (3H, m), 2.77 (1H, s, br), 3.11 pt-7-yl]- (1H, s br), 3.39 (3H, 5), 3.40 dimethyl-(3- (3H, 5), 3.87 (1H, s), 3.90 phenoxy- (2H, m), 4.12 2H, t, 5ل 4Hz), propyl)- 5.02 (1H, m), 6.63 (1H, s), ammonium 6.90 (2H, m), 6.93 (1H, m), iodide. 7.13 (1H, t, J =7.5Hz), 7.24
Enantiomer (3H, m), 7.34 (3H, m), 7.42 prepared from (1H, m), 7.49 (2H, m), 7.98 example 10. (IH, d, ل باط 7.4Hz) ض )( مثال anti-[(1 $,2R)-2-(2-Hydroxy-2,2-di-thiophen-2-yl-acetoxy)bicyclo[2.2. 1]hept-7-yl]- dimethyl-(3-phenylpropyl)ammonium bromide: (II-a): قط R® = Me, R® = 3-Phenyl- propyl, R? = 2,2-di-thiophen-2-yl-acetoxy.
A
A, : (A) المركب a. anti-(1S.2R.)-7-(Benzylmethylamino )-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol:
vv داى برومو - باى سيكلو - TY (1S, 2R, 3R) تم تحضير المركب المعنون من هيبتات = اون وان - ميثيل بنزيل امين باستخدام طرق مماثله إلى الطرق فى مثال [+.Y.Y] 2D
LC- MS (Mehtod2) : RT 0.76 Min, m\z 232 [MH] + NMR
A
55%
OH, 0 7 5 : (B) المركب b. _ anti-Hydroxy-di-thiophen-2-yl-acetic acid (1S.2R)-7-(benzylmethylamino)- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl ester: - (بنزيل ميثيل أمينز) -7- (1S, 2R) = إلى محلول بارد (صفر درجة سيلزيه) من ضد مللى مول) تم اضافة صوديوم هيدريد £F - جرام ١( هيبتان -7- اول [YY] باى سيكلو ٠ . جزئياً (على اجزاء) (Use مللى ٠٠١8 مجم من 760 محلول غروى فى زيت معدنى £1) سمح للخليط إلى ان يصل الى درجة الحرارة المحيطة لمدة عشر دقائق ثم يعاد تبريده إلى -داى- ثايوفين -7- يل استيك اسيد اسيل hydroxy صفر درجة سيلزيه تم اضافة هيدروكسى درجة Av مللى مول) على اجزاء ثم بعد ذلك تم تسخين الخليط عند oY - جم ١ Ya) dd . سيلزيه لمدة ساعتين Ve بعد السماح للخليط الى أن يبرد إلى درجة الحرارة المحيطه وتم روى الخليط باضافة الامونيوم الكلوريد المائى نقطه نقطه (بالتنقيط) (مركز 00 مللى) ثم بعد ذلك تم استخراجه المركبات العضوية المصاحبه تم - (MeV ve * ( ethyl acetate بواسطة الايثيل اسيتات . تجفيفها بأستخدام صوديوم سلفات - رشح وتم تبخيرهِ إلى زيت لونه اصفر
VA
باستخدام 770-05 ايثيل silica gel التنقيه بواسطة الفلاش كولمن على جيل السليكا فى محللو الهيكسان كعامل منقى تم باستمرار استخدام الفلاش كولمن ethyl acetate اسيتات aba ٠,١١ هذا يعطى DCM فى محلول ال ethyl acetate ايثيل اسيتات 796 - ٠ باستخدام . من المركب المعنون كزيت لونه اصفر (FOV)
LC- MS (Mehtod2) : RT 2.44 Min, m\z 454 [MH] + تقلط ©
HX
5% 6 OH. 0 | J : (C) المركب c.anti-Hydroxy-di-thiophen-2-yl-acetic acid (1 S.2R)-7-methylaminobicyclo[2.2.1]hept- 2-yl ester: )18- 2R) إلى محلول من انتى - هيدروكسى - داى - ثايوفين -1- يل - استيك اسيد ١ مجم © فخ fo) ض -- (بنزيل ميثيل - ايمنو) - باى سيكلو [ 1,7,7 ] هيبت -1- يل استير كلورو ايثيل كلورو -١ داى كلورو ايثان )© مللى) تم اضافة - 1,١ مللى مول) فى محلول من ساعات A درجة سيلزيه لمدة Ae مللى مول) وتم تسخين الخليط عند 8,7 ىللم ٠ OV) فورمات كلورو ايثيل كلورو فورمات تم إزالتهم تحت ضغط مختزل لترك -١ المذيب والزيادة من vo . زيت لونه اصفر / بنى مللى) وتم تقليبه عند رجة الحرارة © ) methanol هذا المنتج تم اعادة ذوبانه فى الميثانول . المحيطه لمدة ساعة ثم بعد ذلك تم تبخيره إلى رغوه (زبده) صفراء via وتم تحويلها إلى القلوى باستخدام صوديوم (Ge Ve) تم تعليق البقايا فى الماء ٠١ x 4( ethyl acetate هيدروكسيد )00+ نورمال) ثم تم استخراجها بواسطة الايثيل اسيتات تم تجفيف المركبات العضوية المصاحبه باستخدام كبريتات الصوديوم وتم ترشيحها . وتبخيرها إلى مادة صلبه بنى اللون © 10-0 باستخدام silica gel التتقية بواسطة الفلاش روماتوغرافى على جيل السليكا كعامل منقى (غسول) تعطى يبل مجم ) 55 %( من DCM فى محلول ال methanol ميثانول . المركب المعنون كماده صلبة صفراء
LC- MS (Mehtod2) : RT 2.20 Min, m\z 351 [MH] + NMR
Jo
N er
A Ye 0 oA 0 / Ya (0) المركب d. anti-Hydroxy-di-thiophen-2-yl-acetic acid (1S.2R)-7-[methyl-(3-phenyl-propyl)- amino]-bicyclo[2.2.1Thept-2-yl ester: فينيل بروبانول )00 ميكرو لتر ¢ 41 مللى مول) إلى محلول من انتى —V تم اضافة هيدروكسى - داى - ثايوفين -7- يل استيك اسيد (18-28) -7- ميثيل أمينو - باى سيكلو - Ve داى = Y مجم ؛ 6.41 مللى مول) فى محلول من 5 ١( يل استير TY هيبت ]٠71[ . مللى) ٠١( كلورو إيثان تم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطه لمدة عشر دقائق تم بعد ذلك تتم أضافة وتم تقليب الخليط عند درجة (Use مجم ؛ 87 مللى ١١74( صوديوم تراى اسيتوكسى بوروهيدريد . الحرارة المحيطة لمدة ساعتين ٠
As مللى) وتم فصل الخليط خلال ٠١ تم اضافة الصوديوم هيدروجين كربونات المائى (مركز . DCM غسل الطور المائى بواسطة ال Phase Separation Cartridge فصل الاطوار المركبات العضوية المصاحبه تم تبخيرها إلى زيت لونه اصفر 10-6 باستخدام silica gel التنقية بواسطة الفلاش كروماتوغرافى على جيل السليكا من (7 V1) مجم ٠٠ فى محللو ال 4 كعامل منقى يعطى ethyl acetate ايثيل اسيتات © المركب المعنون
LC- MS (Mehtod2) : RT 2.65 Min, m\z 482 [MH] + NMR )8( المركب e. anti-[(1S,2R)-2~( 2-Hydroxy-2.2-di-thiophen-2-yl-acetoxy )-bicyclo[2.2.1]hept-7-y1]- dimethyl-(3-phenyl-propyl)-ammonium bromide: ٠ ok 9 8
A Lor 0 ِ / -١7- (1S-2R) محلول من أنتي هيدروكسى - داى - ثايوفين -7- يل - استيك اسيد 104) هيبت -؟- يل استير ]٠,7,7[ [ميثيل - )= فينيل - بروبيل) - أمينو] - باى سيكلو من محلول ميثيل بروميد فى الأسيتو نيتريل )© مللى) تم WW 7780 مجم - مللى مول) فى درجة سيلزيه. Te لتسرب) لمدة ؟ ايام عند ile) تسخينه فى انبوب محكم ١٠ ilica تم إزالة المذيب وتم تنقية البقايا بواسطة الفلاش كروماتوغرافى على جيل السليكا كعامل منقى وذلك DCM فى محلول اذ methanol بواسطة (باستخدام) 0—+ )7 ميثانول gel . مجم )£10( من المركب المعنون كماده صلبه بيضاء ٠٠١ لاعطاء
AN
LC-MS (Method 1): Rt 8.43 min, m/z 496 [M}+; IH 11807 الرنين النووى المغناطيسى (DMSO, 400 MHz) 0 1.01 (1H, dd, J = 13.4 Hz, 3.1 Hz), 1.35 (1H, m), 1.69 (2H, m), 1.95 (1H, m), 2.04 2H, m), 2.19 (1H, m), 2.61 (3H, m), 2.93 (1H, t, br, J = 3.5 Hz), 3.07 (3H, s), 3.06 3H, s), 3.39 (2H, m), 3.53 (1H, s), 5.0 (1H, m), 7.01(2H, m), 7.10 (2H, m), 7.22 (1H, m), 7.27 (2H, m), 7.32 (2H, m), 7.39 (1H, 5), 7.51 2H, m). © (Yo و١؛( مثال trans-1-anti-{(1 §,2R)-2-(2-Hydroxy-2,2-di-thiophen-2-yl-acetoxy)-bicyclo[2 .2.1]hept- 7-yl]-1-methyl-4-phenylpiperidinium bromide and cis-1-anti-[(1S,2R)-2-(2-Hydroxy- 2,2-di-thiophen-2-yl-acetoxy)-bicyclo[2.2.1 Jhept-7-yl]-1 -methyl-4-phenylpiperidinium bromide: (11-a): NR?R® = piperidinyl, R® = Me, RY = 2,2-di-thiophen-2-yl-acetoxy.
Ja 8 6 0 Hy 0 ِ / : المركب (ه) a. anti-Hydroxy-di-thiophen-2-yl-acetic acid (1S.2R)-7-(4-phenyl-piperidin-1-yl)- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl ester: داى_برومو - باى سيكلو TY (IS2R-3R) تم تحضير المركب المعنون من vo [؟,؟,..] هيبتان 71 اون و 4- فينيل باى بيردين باستخدام طرق مماثلة للطرق التى فى أمثلة ١٠“ و١
LC- MS (Mehtod2) : RT 2.60 Min, m\z 4 [MH] + NMR
AMAR
AY
Ja Br
NT
1 0 و05 0 ِ / : (B) المركب b. trans-1-anti-[(1S,2R)-2-( 2-Hydroxy-2.2-di-thiophen-2-yl-acetoxy)- bicyclo[2.2.1]hept-7-yl |-1-methyl-4-phenyl-piperidinium bromide and cis-1-anti- [(1S2R)-2A 2-Hydroxy-2,2-di-thiophen-2-yl-acetoxy )-bicyclo[2.2.1Thept-7-yl]-1- methyl-4-phenyl-piperidinium bromide: تم تحضير المركب المعنون من انتى - هيدروكسى - داى - ثايوفين -7- يل - استيك هيبت -؟- يل DY] يل) باى سيكلو -١- بيردين sb di =f) اسيد (15-28) -2ا- ثم يتم فصله بأستخدام الكولمن كروماتوغرافى على ١١ استير باستخدام طريقة مماثلة إلى مثال كعامل متقى DCM فى محلول ال methanol بأستخدام 0-5 71 ميثانول silica gel جيل السليكا ٠ -7- داى - ثايوفين - ,١- هيدروكسى -Y} -؟- (1S-2R) [ - انثيى -١- ترانس : مثيل -4 - فينيل بادبيردنيم بروميد. -١- [dV هبت [LY XY] اسيبوكسى) باى سيكلو
LC-MS (Method 1): Rt 8.06 min, m/z 508 [M]+; (CDCl) 6 الرنين النووى المغناطيسى 1.27 (1H, m), 1.57 (1H, m), 1.77 (1H, m), 1.86 (1H, m), 2.06 (3H, m), 2.20 (2H, d, J = 15.3Hz), 2.40 (1H, m), 2.86 (1H, t, br, J = 3.7Hz), 3.03 (1H, t, br, J =3.7Hz), 3.42 ٠ (1H, m), 3.61 3H, s), 3.65 (1H, يل J = 13.6Hz), 3.69 (1H, s), 3.82 (1H, يل J = 13.6Hz), 4.50 (2H, m), 4.66 (1H, s), 5.16 (1H, m), 7.00 2H, m), 7.17 (2H, m), 7.23 (2H, m), 7.26 (1H, m), 7.33 (4H, m).
AY
- هيدروكسى 7,7- داى ثايوفين -؟- يل TY) -7- (1S-2R) [ - انتى -١٠- CIS اسيتوكسى) باى سيكلو ]٠,7,7[ هيبت mV يل] -٠- ميثيل -؛ - فينيل باى بيردنيم بروميد . الرنين النووى المغناطيسى (1 :LC-MS (Method
Rt 8.10 min, m/z 508 [M]+; (:ل00) 5 1.16 (1H, dd, ل = 13.8, 3.0Hz), 1 52 (1H, m), 1.72 (2H, m), 2.08 (SH, m), 2.59 (1H, m), 2.86 (1H, tbr, J= 4.0Hz), 3.09 (1H, m), ° 3.20 (1H, s, br), 3.36 (3H, 5), 3.82 (2H, d, J = 12.2H2), 3.99 (2H, t, J = 12.2Hz), 4.63 (1H, s), 5.01 (1H, s), 5.32 (1H, m), 6.96 (2H, m), 7.16 (2H, m), 7.24 (5H, m), 7.31 (2H, m). الامثلة التالية تم تحضيرها بأسلوب ممائل إلى الاساليب التى تم وصفها للأمثلة 6-132 .١
At
Name Structure 'H NMR (400 MHz) Rt/min (Method 1); [MH]J+ or [M]+
Ao 0 (1) anti- ~ (CDCl) 8 1.08 (1H, m), 8.16; 498
Hydroxy-di- AS, 1.10 (1H, dd, J = 13.7, 0 ا thiophen-2- 3.4Hz), 1.40 (1H, m), 1.56 yl-acetic acid (1H, m), & 1.77 (1H, m), 7-[methyl-(3- 1.89 (2H, pent, J = 6.5Hz), phenoxy- 2.09 (1H, m), 2.15 (3H, s), propyl)- 2.19 (1H, m), 2.28 (1H, s), amino]- 2.50 (2H, m), 2.52 (1H, m), bicyclo[2.2.1] 3.98 (2H, t, J = 6.5Hz), hept-2-yl 5.07 (1H, m), 6.87 (2H, m), ester 6.93 (1H, m), 6.98 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 3.7, 1.3Hz), 7.19 (1H, dd, J = 3.7, 1.3Hz), 7.27 (4H, m)
تم 0 5 (+) anti-2-(2- RG (CDCl3) 8 1.10 (1H, dd, J = 8.20; 512
Hydroxy-2,2- Ae, 13.6, 2.5Hz), 1.45 (1H, m), di-thiophen- YO | 13 (1H, m), 1.75 (1H, m), 2-yl-acetoxy)- 1.88 (1H, m), 2.28 (2H, bicyclo[2.2.1] m), 2.37 (IH, m), 2.67 hept-7-yl]- (1H, s, br), 3.07 (1H, s, br), dimethyl-(3- 3.23 (3H, s), 3.24 (3H, 9), phenoxy- 3.70 (2H, m), 3.87 (1H, s), propyl)- 4.04 (2H, ,ا J = 5.1Hz), ammonium 5.14 (1H, m), 6.85 (2H, m), acetate 6.94 (3H, m), 7.14 (2H, m), 7.24 (4H, m)
AY p - anti-(1R,2S)- ~~, (CDCl) 0 1.24 (1H, m), 8.15; 2 2-(2- Ae, 1.57 (1H, m), 1.68 (1H, m),
Hydroxy-2,2- 5 ا |1.76 1H, m), 1.97 (1H, m), di-thiophen- 2.38 (2H, m, br), 2.53 (1H, 2-yl-acetoxy)- m), 2.82 (1H, t, br, J = 0 bicyclo[2.2.1] Hz), 3.13 (1H, t, br, J] = 0 hept-7-yl]- Hz), 3.38 (3H, s), 3.39 (3H, dimethyl-(3- s), 3.95 (2H, m), 4.05 (1H, phenoxy- 5), 4.15 (2H, t, J = 4.8 Hz), propyl)- 4.62 (1H, s), 5.21 (1H, m), ammonium 6.89 (2H, m), 6.99 3H, m), iodide 7.16 (1H, dd, J=3.7, 1.3 Hz) ض 7.18 (1H, dd, J= 3.7, 3
Hz), 7.29 (4H, m).
AA hk anti-(+)-2-(2- PS 9 (CD;0D) © 1.16 (1H, dd, J 8.28; 496
Hydroxy-2,2- LJ = 13.7, 3.3 Hz), 146 (1H, di-thiophen- m), 1.70 (1H, m), 1.80 (1H, 2-yl-acetoxy)- m), 1.97 (1H, m), 2.15 (2H, bicyclo[2.2.1] m), 2.26 (2H, m), 2.62 (1H, hept-7-yl}- t, J =42 Hz), 2.71 2H, t, J dimethyl-(3- - 7.5 Hz), 2.94 (1H, , J = 4 phenyl- Hz), 3.12 (6H, s), 3.41 (2H, propyl)- m), 3.50 (1H, s), 5.05 (1H, ammonium m), 7.0 2H, m), 7.15 (ZH, bromide m), 7.20 (1H, m), 7.29 (4H, m), 7.40 (2H, m).
Ad anti-(1S,2R)- ا | (CDCl) 0 1.24 (1H, m), 8.25; 512 / == 2-2- Ae, 1.57 (1H, m), 1.68 (1H, m), 5
Hydroxy-2,2- o جا |176 an, m), 1.97 (1H, m), di-thiophen- 2.38 (2H, m, br), 2.53 (1H, 2-yl-acetoxy)- m), 2.82 (1H, t, br, J = 3.0 bicyclo[2.2.1] Hz), 3.13 (1H, t, br, J = 3.0 hept-7-yl]- Hz), 3.38 (3H, s), 3.39 (3H, dimethyl-(3- s), 3.95 (2H, m), 4.05 (1H, phenoxy- s), 4.15 2H, t, J = 8 Hz), propyl)- 4.62 (1H, s), 5.21 (1H, m), ammonium 6.89 (2H, m), 6.99 3H, m), iodide 7.16 (1H, dd, J = 3.7, 1.3
Hz) 7.18 (1H, dd, J = 3.7, 1.3 Hz), 7.29 (4H, m)
م anti-(1S, 2R) HAN re (CDCL) 0 1.13 (1H, dd, J = 8.25; 512 2-(2- pS 2 13.6, 3.1 Hz), 1.47 (1H, m), 0 oH
Hydroxy-2,2- 6 ly» [1.63 (1H, m), 1.71 (1H, m), di-thiophen- 1.91 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2-yl-acetoxy)- 2.29 (2H, m), 2.41 (1H, m), bicyclo[2.2.1] 2.72 (1H, t, br, J = 3.5 Hz), hept-7-yl]- 3.09 (1H, ا br, J = 3.5 Hz), dimethyl-(3- 3.30 (3H, s), 3.31 (3H, s), phenoxy- 3.79 (2H, m), 3.86 (1H, s), propyl)- 4.00 2H, t, J = 5.3 Hz), ammonium 4.83 (1H, s), 5.13 (1H, m), toluene-4- 6.82 (2H, m), 6.95 (1H, m), sulfonate 6.98 (2H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (2H, m), 7.25 (2H, m), 7.29 (2H, m), 7.74 (2H, m)
Ph . ~~ Br anti-[(1S,2R)- | _\¢ (de-DMSO) 0 1.03 (1H, dd, 7.87; 482 / —
NO, 2-(2- es J = 13.4 Hz, 3.1 Hz), 1.37 إ
Hydroxy-2,2- o “7 | (1H, m), 1.72 H, m), 2.00 di-thiophen- (1H, m), 2.22 (1H, m), 2.70 2-yl-acetoxy)- (1H, t, br, J = 3.5 Hz), 3.01 bicyclo[2.2.1] (1H, tbr, J = 3.5 Hz), 3.09 hept-7-yl]- (2H, m), 3.15 (3H, s), 3.17 dimethyl- (3H, s), 3.59 (3H, m), 5.03 phenethyl- (1H, m), 7.01 (2H, m), 7.10 ammonium (2H, dd, J = 3.6, 1.3 Hz), bromide 7.29 (1H, m), 7.36 (4H, m), 7.39 (1H, 5), 7.51 (2H, m)
YY Ya
AY
Br
Benzyl-anti- أ ) (dg-DMSO) 5 1.05 (1H, dd, 7.38; 468 —N / = [(1S,2R)-2- A 2 12 13.4, 3.2Hz), 1.37 (1H, 0 OH (2-hydroxy- 5 | m), 1.67 (1H, m), 1.78 2,2-di- (IH, m), 2.02 (1H, m), thiophen-2- 2.18 (1H, m), 2.63 (iH, t, : yl-acetoxy)- br, J = 4.0Hz), 2.98 (1H, t, bicyclo[2.2.1] br, J = 4Hz), 3.00 (6H, s), hept-7-yl]- 3.59 (1H, s), 4.60 (2H, s), dimethy!l- 4.98 (1H, m), 7.01 (2H, m), ammonium 7.10 (2H, m), 7.40 (1H, s), bromide 7.53 (5H, m), 7.60 (2H, m)
ال anti-[(1S,2R)- Br (CDCl;) 8 1.14 (1H, dd, J = Method 4: 7.73; 510 —N- ) 3.1Hz), 1.48 (1H, m), ,13.9 2 1 / -2(-2 JOH ن Hydroxy-2,2- > 1.62 (1H, m), 1.73 (5H, m), 0 di-thiophen- 1.91 (1H, m), 2.44 (1H, 2-yl-acetoxy)- m), 2.70 GH, m), 8 bicyclo[2.2.1] (1H, t, br, J = 3.8Hz), 3.29 hept-7-yl}- (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.66 dimethyl-(4- (2H, m), 4.04 (1H, s), 4.80 pheny!- (1H, s), 5.15 (1H, m), 6.98 butyl)- (2H, m), 7.17 (SH, m), ammonium 7.26 (2H, m), 7.29 (2H, m) bromide Br أ (d-DMSO) 6 1.04 (1H, dd, 6.35; 392 = ا / anti-[(1S,2R)- 5 OH Le, J =13.4, 3.3Hz), 1.35 (1H, -2(-2 o Ly Hydroxy-2,2- m), 1.68 2H, m), 1 .96 di-thiophen- (1H, m), 2.17 (1H, m), 2.67 2-yl-acetoxy)- (1H, t, br, J = 4.0Hz), 2.98 bicyclo[2.2.1] (1H t, br, J = 3.9Hz), 3.13 hept-7-yl}- (9H, s), 3.55 (1H, s), 4.97 trimethyl- (1H, m), 7.01 (2H, m), ammonium 7.10 (2H, m), 7.39 (1H, s), bromide 7.51 (2H, m)
(2- ب ar (CD;0D) ل 1.11 (1H, dd, J Method 4: 7.35; 512 —_— N-
Benzyloxy- ! ) 0 = 13.6 Hz, 3.3 Hz), 1.47 oO. JOH ethyl)- خناصة | > (1H, m), 1.75 (1H, m), 1.81 0 [(1S,2R)-2- (1H, m), 2.00 (1H, m), 2.15 (2-hydroxy- (1H, m), 2.66 (1H, t, J = 4.1 2,2-di- Hz), 3.01 (1H, t, J= 3.9 Hz), thiophen-2- 3.204 (3H, s), 3.20 (3H, 9), yl-acetoxy)- 3.57 (1H, s), 3.70 (2H, m), bicyclof2.2.1] 3.95 (2H, ا br, J = 4.0 Hz), hept-7-yl]- 4.58 (2H, s), 4.90 (1H, m), dimethyl- 7.00 (2H, m), 7.14 (2H, m), ammonium 7.26-7.38 (5H, m), 7.40 bromide (2H, m).
{0 0 anti-[(1S,2R)- (dg-DMSO) 8 1.01 (1H, dd, 6.78; 490
Br 2-(2- —N- _ J = 13.4, 3.2Hz), 1.23 (2H,
ANE
Hydroxy-2,2- o__kOH 1m), 1.35 (1H, m), 1 (1H, o ly di-thiophen- m), 1.60 (2H, d, J = 2-yl-acetoxy)- 13.1Hz), 1.68 (4H, m), bicyclof2.2.1] 1.97 (1H, m), 2.20 (1H, m), hept-7-yl]- 2.64 (1H, t, br, J = 3.7Hz), dimethyl-[2- 2.96 (1H, t, br, J = 3.5Hz), (tetrahydro- 3.04 (3H, s), 3.05 (3H, s), pyran-4-yl)- 3.27 (2H, m), 3.39 (2H, m), ethyl]- 3.50 (1H, s), 3.84 (2H, m), ammonium 5.01 (1H, m), 7.01 (2H, bromide m), 7.10 (2H, dd, J = 3.6, 1.3Hz), 7.39 (1H, s), 7.51 (2H, m)
anti-(1S, 2R) A 30 (CDCl) 6 1.09 (2H, m), Method 4: 7.48, 508
Hydroxy-di- Te 1.19 (2H, m), 1.44 (2H, m), thiophen-2- 1.59 (3H, m), 1.76 (3H, yl-acetic acid m), 2.06 (1H, m), 2.10 7-(4-benzyl- (1H, s), 2.15 (1H, t, J = piperidin-1- 4.3Hz), 2.51 (3H, m), 2.81 yl)- (2H, d, J = 11.4Hz), 4.76 bicyclo[2.2.1] (1H, s), 5.05 (1H, m), 6.98 hept-2-yl (2H, m), 7.12 (2H, m), ester 7.18 3H, m), 7.27 (4H, m) anti-(1S, 2R) Cy (CDCl) & 0.97 (2H, m), | Method 4:7.91, 496
Hydroxy- oy Kom | 120 (3H, m), 1.51 (SH, m) ydaroxy : و M), و mM), diphenyl- 1.73 (3H, m), 2.04 (1H, acetic acid 7- m), 2.09 (1H, s), 2.11 (1H, (4-benzyl- t, J = 4.4Hz), 2.48 (1H, m), piperidin-1- 2.49 (2H, d, J = 7.0Hz), yb)- 2.79 (1H, m), 4.26 (1H, s), bicyclo[2.2.1] 5.07 (1H, m), 7.12 2H, m), hept-2-yl 7.18 (1H, m), 7.26 (2H, ester m), 7.33 (6H, m), 7.42 (4H, m)
av = cis-4-Benzyl- Oh, (CDCl3) 6 1.02 (1H, dd, J = Method 4: 8.30; 510
Ph 1-[anti- 0K 13.8, 3.0Hz), 1.30 (1H, m), 0 (1S,2R)-2-(2- 1.45 (2H, m), 1.74 (SH, hydroxy-2,2- لم 2.00 (1H, m), 5 diphenyl- (1H, m), 2.62 2H, d, J = acetoxy)- 7.0Hz), 2.74 (1H, t, br, J = bicyclo[2.2.1] 4,0Hz), 3.08 (1H, ا br, J = hept-7-yl}-1- 4.0Hz), 3.25 (3H, s), 3.66 methyl- (4H, m), 4.20 (1H, s), 4.55 piperidinium (1H, s), 5.28 (1H, m), 7.11 bromide (2H, m), 7.20 (1H, وله 7.27 (2H, m), 7.33 (8H, m), 7.41 (2H, m)
aA — trans-4- ” و )٠0وعاو 5 1.09 (1H, dd, J =| Method 4: 8.24; 510
Ph
Benzyl-1- بذ 13.8, 3.0Hz), 1.35 (1H, m), [anti-(1S,2R)- 1.57 (4H, m), 1.92 (3H, 2-(2-hydroxy- m), 2.36 2H, m), 2.70 2,2-diphenyl- (3H, m), 2.93 (1H, با br, J = acetoxy)- 4.0Hz), 3.39 (3H, ss), 3.58 bicyclo[2.2.1] (1H, d, br, J = 13.0Hz), hept-7-y1]-1- 3.74 (2H, m), 4.05 (1H, s), methyl- 4.07 2H, m), 5.16 (1H, m), piperidinium 7.17 (2H, m), 7.21 (1H, bromide m), 7.28 QH m), 7.38 (10H, m)
ونع anti-(1S, 2R) 7 A on (CDCl;) 8 0.95 (1H, m), 8.62; 486
Hydroxy- ox 0.99 (IH, dd, J = 13.5, diphenyl- 3.3Hz), 1.21 (1H, m), 1.47 acetic acid 7- (1H, m), 1.70 (1H, m), [methyl-(3- 1.88 (2H, pent, J = 6.5Hz), phenoxy- 2.05 (1H, m), 2.11 (1H, m), propyl)- 2.13 BH, s), 2.26 (1H, s), amino}- 2.48 (3H, m), 3.96 2H, t, J bicyclo[2.2.1] = 6.5Hz), 4.26 (1H, s), 5.09 hept-2-yl (1H, m), 6.87 2H, m), 6.93 ester (1H, m), 726 (2H, m), 7.33 (6H, m), 7.42 (4H, m)
Yeo pro. 8 anti-(1S, 2R) PS 1 (ولعط) 8 1.08 (1H, dd, J = 8.69; 500 2-(2- on 13.8, 3.2Hz), 1.36 (1H, m),
Hydroxy-2,2- 1.51 (2H, m), 1.87 (1H, m), diphenyl- 2.36 (2H, m), 2.47 (1H, acetoxy)- m), 2.75 (1H, ا br, J = bicyclo[2.2.1] 4.0Hz), 3.08 (1H, ا br, J = hept-7-yl}- 4.0Hz), 3.38 (3H, 5), 3.40 dimethyl-(3- (3H, s), 3.93 (2H, m), 4.11 phenoxy- (4H, m), 5.23 (1H, m), propyl)- 6.87 (2H, m), 6.97 (1H, m), ammonium 7.27 (2H, m), 7.35 (8H, bromide m), 7.42 (2H, m)
Yvyi
ل ٠١١ مم anti-(1S, 2R) 7 A O 1 (يلهط) 5 0.83 (1H, dd, J = 9.29; 484 9H-Xanthene- LT 13.7, 3.4Hz), 0.96 (1H, m), 9-carboxylic 1.26 (1H, m), 1.44 (1H, acid 7- m), 1.69 (1H, m), 1.86 [methyl-(3- (2H, pent, J = 6.5Hz), 1 93 phenoxy- (1H, m), 2.05 (1H, t, J = propyl)- 4.0Hz), 2.10 3H, s), 2.18 amino}- (1H, s), 238 (1H, ,ا J = bicyclo[2.2.1] 4.0Hz), 2.44 2H, m), 3.95 hept-2-yl (2H, t, J = 6.5Hz), 4.83 ester (1H, m), 4.94 (1H, s), 6.86 (2H, m), 6.93 (1H, m), 7.07 (2H, m), 7.14 (2H, m), 7.28 (6H, m)
١ i 0 ~ anti-(1S, 2R) 7 A OC (CDCl3) 6 0.62 (1H, dd, J = 2.53; 500 0 0 9-Hydroxy- 1 50] 13.8, 3.0Hz), 0.66 (1H, m), 9H-xanthene- 0.77 (1H, m), 1.25 (1H, 9-carboxylic m), 1.55 (1H, m), 1.83 acid 7- (3H, m), 1.96 (1H, با br, J = [methyl-(3- 4.0Hz), 2.05 3H, s), 2.11 phenoxy- (1H, s), 2.28 (1H, t, br, J = propyl)- 4.0Hz), 2.40 (2H, m), 3.91 amino]- (2H, t, ] = 6.4Hz), 4.79 (1H, bicyclo[2.2.1] m), 4.90 (1H, s), 6.84 ب hept-2-y! m), 6.93 (1H, m), 7.13 ester (2H, m), 7.19 (2H, m), 7.26 (2H, m), 7.35 (2H, m), 7.50 (2H, m)
Vey ره Br anti-(1S, 2R) A: 0 (:ا000) 5 0.91 (1H, dd, J = 9.26; 499
AC
Dimethyl-(3- 0 13.7, 3.2Hz), 1.37 (1H, m), 0 phenoxy- 1.58 (2H, m), 1.89 (1H, propyl)-[2- m), 2.27 3H, m), 2.68 (1H, (9H- t, J = 4.0Hz), 2.89 (1H, t, J xanthene-9- = 40Hz), 3.32 (3H, s), carbonyloxy)- 3.35 (3H, s), 3.75 (1H, s), bicyclo[2.2.1] 3.86 (2H, m), 4.07 2H, t,J hept-7-yl]- = 5.5Hz), 4.90 (1H, m), ammonium 4.96 (1H, s), 6.84 (2H, m), bromide 6.95 (1H, m), 7.09 (2H, m), 7.15 (2H, m), 7.28 (6H, m)
Yof oo" . Br anti-(1S, 2R) 0 0 (CDCl3) ة 0.72 (1H, dd, J =| Method 4: 7.55; 514 0 (0. 0 2-9 1 50) 13.8, 3.0Hz), 1.13 (1H, m),
Hydroxy-9H- 1.22 (1H, m), 1.37 (1H, xanthene-9- m), 1.77 (1H, m), 2.23 carbonyloxy)- (1H, m), 2.30 (2H, m), 2.62 bicyclo[2.2.1] (1H, t, br, J = 4Hz), 2.83 hept-7-yl}- (1H, t, br, J] = 4.0 Hz), 3.31 dimethyl-(3- (3H, s), 3.33 3H, s), 3.88 phenoxy- (2H, m), 3.92 (1H, 5), 4.08 propyl)- (2H, t, J = 5.4Hz), 4.79 ammonium (1H, s), 4.94 (1H, m), 6.83 bromide (2H, m), 6.96 (1H, m), 7.18 (4H, m), 7.26 (2H, m), 7.37 2H, m), 7.50 (1H, dd, 12 7.8, 1.6Hz), 7.54 (1H, dd, J =17.8, 1.6Hz)
Yeo anit-[(1S,2R)- 2 (CDCl) B 1.16 (1H, m), Method 4: 7.42, 494
Br 2-(2- م _ 1.52 (1H, m), 1.74 (2H, t),
Pye
Hydroxy-2,2- 0 OH 2.03 (1H, m), 2.47 (1H, m), o ly di-thiophen- 2.81 (1H, m), 3.11 (1H, m), 2-yl-acetoxy)- 3.34-3.46 (8H, m), 3.48- bicyclo[2.2.1] 3.58 (2H, m), 4.07 (1H, s), hept-7-yl]- 474-481 (2H, m), 0 indan-2-yl- (1H, m), 6.97 (2H, m), 7.14- dimethyl- 7.30 (8H, m). ammonium bromide
Yel
HO
Hydroxy-di- , (CDCl;) مع 1.20 (1H, m), Method 4: 6.53, 422 7 == thiophen-2- Ae, 1.24-1.32 (1H, m), 1.56 yl-acetic acid o Ly (2H, m), 1.80 (1H, m), 2.11- anti-(1S,2R)- 2.22 (2H, m), 2.37 (3H, s), 7- 2.58 (1H, br s), 2.73 (1H, br (carboxymeth s), 3.20 (2H, m), 5.08 (1H, yl-methyl- m), 6.99 2H, q), 7.18 (2H, amino)- m), 7.30 (2H, m). bicyclo[2.2.1] hept-2-yl ester (£0) مثال anti-(1S, 2R) 2-(2-Hydroxy-2,2-diphenyl-ethoxy)-bicyclo[2.2. 1]hept-7-yl]-dimethyl-(3- phenoxy-propyl)-ammonium bromide.
PhO—""\
Pp N
A Ph 0K : : المركب (ه) a. 2-{anti-(1S.2R,)-7-[Methyl-(3-phenoxy-propyl)-amino ]-bicyclo[2.2.1Thept-2-yloxy}- 1,1-diphenyl-ethanol
ل محلول من انتى = [ (18-28) -7- [ ميثيل = (3- فينوكسى - بروبيل) - أمينو] - باى سيكلو ]٠,7,7[ هيبتان == أول (7 مجم ؛ 14 مللى (Use فى © مللى من محلول ال DMSO تم تقليبه تحت جو من النيتروجين nitrogen عند درجة الحرارة المحيطه . تم اضافة صوديوم هيدريد )£0 مجم ¢ 770 معلق فى الزيت) وتم تدفئة التفاعل إلى Ve © درجة abu لمدة <١ دقيقة قبل أن يتم تبريده إلى oe درجة سليزيه . تم اضافة -1,١ داى فينيل اثيلين اوكسيد You) مجم ؛ ٠,7١ مللى مول) إلى الانيون (السالب) وتم استمرار التسخين لمدة ١ دقيقة . تم تبريد التفاعل إلى درجة الحرارة المحيطه وتم روى التفاعل باضافة الماء - تم استخراجه بواسطة ال 200 والمستخرجات العضوية المصاحبه تم غسلها بمحللو ملحى وتم تجفيفه بواسطة ٠ كبريتات المغنسيوم وتم تركيزه فى الفراغ . المركب (8) : b. anti-(1S, 2R) 2-(2-Hydroxy-2.2-diphenyl-ethoxy )-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl]-dimethyl- (3-phenoxy-propyl)-ammonium bromide ١ | Br ووم بارا 2 Ph . جل تم إضافة محلول الميثيل أمين ١7١( مللى و ¥ ملار) إلى محلول من (1- برومو - نونيلوكسى) - تيبرت - بيوتيل - داى ميثيل - سيلان (41,4 YT «aba ملى مول) فى ال (lle Yo) IMS عند - ٠١ درجة سيلزية وسمح للتفاعل إلى ان يصل إلى درجة om الغرفة طوال الليل .
٠١ وتم ازالة المواد diethyl اسير Ji المذيب تم سحق البقايا بواسطة الداى pad بعد تم تركيز الرشيح فى الفراخ HBR الصلبة بواسطة الترشيح وذلك لعرض المركب المعنون كملح ال غلق ان 12003 (مائى * وتم استخراجه مع ال 0014 الطبقات العضويه المصاحبه تم تجفيفها - . رشحت وتم تركيزها وذلك لعرض المركب المعنون كزيت (MgSO2) . )774 جرام مم ملح ال «118و ١( 1718 «aba ؟ 4,١ : الانتاج °
LC- MS (Mehtod2) : RT 2.80 Min, قاد 288 [MH] + NMR : (B) المركبات ميثيل -( ؟- فينوكسى [ -7- (IS2R) - تم تحضير المركب المعنون من 7- ( انتى داى فينيل ايثانول -١,١ ) هيبت -؟- يلوكسى [VY] بروبيل) - أمينو | باى سيكلو
DAY إلى الذى تم وصفهم فى مثال Allee باستخدام طرق ٠
LC-MS (Method 1): Rt 8.69 min, m/z 486 [M]+; (CDCl) § الرنين النووى المغناطيسى 1.07 (1H, dd, J = 13.3, 3.4Hz), 1.60 (2H, m), 9 (1H, m), 2.09 (1H, m), 2.30 (1H, m), 2.37 (2H, m), 2.66 (1H, t, br, J = 4.0Hz), 2.93 (1H, t, br, J = 4.0Hz), 3.22 (1H, s), 3.37 (3H, 5), 3.38 3H, s), 3.09 (2H, 5), 3.97 (2H, m), 4.07 (1H,s), 4.14 CH, t,J = 5.5Hz), 4.17 (1H, m), 6.86 (2H, m), 6.96 (1H, m), 7.26 (3H, m), 7.31 (5H, m), 7.40 Ne (4H, m) (£1) مثال Hydroxy-di-thiophen-2-yl-acetic acid (1S,2R,4S,7S)-7-({9-[(R)-2-hydroxy-2-(8- hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-quinolin-5 -yl)-ethylamino}-nonyl}-methyl-amino)- bicytlo[2.2.1]hept-2-yl ester
Bra So N ° 5 ب
4< المركب (A) a. (9-Bromo-nonyloxy )-tert-butyl-dimethyl-silane. تم اضافة تيرت — بيوتيل — داى ميثيل سيليل كلوريد )1 VATA - aha YAN مللى جرام) على اجزاء إلى محلول من TY برومو - نونان - -١ اول (77,8 ١74,76 aba مللى © مول) والاميدازول )0,0 جرام - 377 مللى (Use فى ال DCM الجاف )£00 (lle عند Vom درجة سيلزية تحت جو من النيتروجين nitrogen سمح للتفاعل إلى ان يصل إلى درجة حرارة الغرفة طوال الليل . المواد الصلبه تم ازالتها بواسطة الترشيح وتم غسل الرشيح بواسطة 7٠١ حمض السترك (مائى) وتم محلول ملحى تم تجفيفه بواسطة 140504 رشح وركز إلى الجفاف لعرض (لانتاج) ٠ المركب المعنون كزيت لونه اصفر - انتاج 41,4 جرام = 98 . Diethyl cther \ cyclohexane)/. (TLC : RF 0.91 -50 بعد ساعة ونصف عند © درجة سليزيه تم اضافة كمية أخرى من ليثيوم تيرت بيوتكسى الومنيوم هيدريد ( VE جم ؛ ٠4 مللى مول) بعد ساعة ونصف عند 07 درجة سيلزية تم روى التفاعل بواسطة محلول مركز من كلوريد الامونيوم (مائى) وتم تقسيمه بين اسيتان الاسيل وإلماء . Yo المواد الصلبة تم ازالتها بواسطة الترشيح وتم غسله بواسطة اسيتان الايثيل تم فصل الاطوار وتم استخراج الطبقة المائيه بواسطة اسيتان الايثيل . الطبقات العضوية المصاحبه تم غسلها بواسطة محلول ibe مركز من 1100603 ومحلول ملحى وتم تجفيفه Na2sod رشح وركز إلى الجفاف لكى يعرض زيت معكر اصفر - المادة الخام تم تنقيتها بواسطة الكولمن كروماتوغرافى على جيل السليكا silica gel باستخدام ٠ تدريج Gradient من .0— DCM/ HEOH 7٠١ كعامل منقى بعد تبخير المواد المتطايره تم الحصول على زيت لرج اصفر / بنى فاتح .
"٠ : الانتاج YT - جم ؛ TOV LC- MS (Mehtod2) : RT 2.95 Min, m\z 398 [MH] + NMR مركب 0( : تم اضافة صوديوم هيدريد ) ¢ YO مجم I محلول غروى فى زيت معدنى 1,70 مللى © مول) إلى محلول من 2R-48-7S) -15) == }1 = (تيرت - بيوتيل داى ميثيل سيلائيل اوكسى) نونيل ] ميثيل أمينو ) - باى سيكلو [YY] هيبتان -7- أول )1,0 جرام ؛ 7,54 lle مول) فى طولوين toluene جاف (Gl ٠0١( عند صفر درجة Agha تحت جو من النيتروجين 0 بمجرد ان تستقر حركة الغاز وهيدروكسى - داى - ثايومين Y= يل استيك اسيد Ji استيد (لا A) مجم + 7,04 مللى مول) تم اضافته على اجزاء وعندما تتوقف حركة الغاز تم ٠ تسخين خليط التفاعل عند Ar درجة سيلزيه فى ples من الرمال مسخن قبلاً ٠ بعد تبخير المتطايرات تم الحصول على المركب المعنون كزيت لونه اصفر فاتح/ Ch الانتاج : 1,197 جرام - 7464 . LC- MS (Mehtod3) : RT 4.83 Min, m\z 474+476 [MH] N IIT A ١٠ المركب (D) tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-nonyl ]-methyl-amino}-bicyclo- -7-119-(15.45,75) _ .ل [2.2.1]heptan-2-one. تم اضافة تراى -ان - بيوتلتين هيدريد 1,Y0) مللى + 10,£ مللى مول) إلى محلول من (15-45-75) -5- برومو =V= ( [ - (تيرت - بيوتيل - داى ميثيل - سيلائيل اوكسى) - ٠ _نونيل] - ميثيل - أمينو ) - باى سيكلو DY] هيتان -7- اون (1,597 جرام + 4,7 مللى
١١١ ٍ (Use و AIBN ) ٠لا مجم Ale ١.475 مول) طولوين 6 حر من الغازات (40 (lle تحت جو من النيتروجين .nitrogen وتم تسخينه عند 88 درجة سيلزيه فى حمام من الرمال المدفئ قبلاً. بعد ساعتين عند A درجة سيلزيه تم تركيز خليط التفال فى الفراغ وتم تنقيته بواسطة 0 الكولمن كروماتوغرافى على جيل السليكا silica gel بإستخدام تدريج Gradient من 7140-١ من الداى ايثيل ايثير / بنتان كعامل منقى . بعد تبخير المواد المتطايره تم الحصول على المركب المعنون كزيت لونه اصفر فاتح / الانتاج : 3,41 جرام - كمى (يحتوى على بقايا البيوتلتين) LC-MS (Mehtod3) : RT 3.10 Min, m\z 396 [MH] FSaantte: | OH المركب (E) : (1S.2R 4S.7S)-7-{[9-(tert-utyldimethylsilanyloxy )nonyl]methylamino}bicyclo- 8 [2.2.11heptan-2-ol vo إلى محلول من )15-48-78( -7- }1 4- تيرت - بيونيل داى ميثيل سيلانيل اوكسى) نونيل [ ميثيل أمينو { باى سيكلو [YY] هيبتان Y= اون [ )£9 جرام - ٠٠.4 مللى مول max ( فى محلول ال THF الجاف )£1 مللى) عند - © درجة سيلزيت تحت جو من النيتروجين nitrogen 5 اضافة ليثيوم تراى - تيرت - بيوتكسى - الومنيوم هيدريد (7,44 جرام 6 ١35 مللى مول) .
١١ ْ ٍِ بعد ساعتين ونصف تم سكب خليط التفاعل فوق محلول مائى مركز من الامونيوم ammonium كلوريد AN chlorides - تم فصل الطبقات وتم استخراج الطبقة المائيه بواسطة الايثير والطبقات العضوية المصاحبه تم غسلها بواسطة المحلول الملحى وتجفيفها بواسطة
. ورشح وركز إلى الجفاف وذلك لعرض زيت لزج لونه بنى فاتح (Na2SO)
° المادة الخام تم تنقيتها بواسطة الكولمن كروماتوغرافى على جيل السليكا silica gel باستخدام تدريج Gradient من 56-١ / من JAN اسيتات ethyl acetate فى محلول ال DCM كعامل منقى وذلك لعرض المركب وذلك كزيت لزج لونه بنى فاتج جداً .
الانتاج VT 0 جرام ¢ TEN LC- MS (Mehtod3) : RT 3.44 Min, m\z 620 [MH] N NSS si’ | Cs HO 0 Ns © ٠١ المركب (6) : g.
Hydroxy-di-thiophen-2-yl-acetic acid (1S.2R.4S.7S)-7-[(9-hydroxy-nonyl)-methyl- amino]-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl ester. محلول من هيدروكسيل - دالا - ثايوفين -7- يل — استيك اسيد -١7 (1S-2R-3S-7S) 7A 1} ٠ تيرت - بيوتيل - داى - ميثيل - سيبلانيل اوكسى) - [dis ميئل - أمينو ) باى سيكلو [ ",] هيبت -7- يل - استير (91.؛ جرام ¢ 87 مللى مول) فى محلول ال THF V) مللى) تم علاجه (معاملته) بواسطة ١ مولار من حمض الهيدروكلوريك (3,5 مللى) وتم Al فى درجة حرارة الغرفة لمدة £0 دقيقة.
ny خليط التفاعل تم تعادله بواسطة محلول مائى من صوديوم بيكربونات مشبع وتم استخراجه .ethyl acetate بواسطة الايثيل اسيتات الطبقات العضوية المصاحبه تم تجفيفها بواسطة كبريتات الصوديوم ورشح روكز إلى . الجفاف وذلك لانتاج زيت لونه بنى فاتح الذى تم إستخدامه من عين تنقية . 716 الانتاج : 777 نحن ت °
LC- MS (Mehtod3) : RT 2.39 Min, m\z 506 [MH+]
N SSO
HO 0 اب 0 : )11( المركب h. _Hydroxy-di-thiophen-2-yl-acetic acid (1S.2R.4S,78)-7-[methyl-(9-oxo-nonyl)- amino]-bicyclo[2.2.1}hept-2-yl ester. ٠ مللى مول) إلى محلول من ٠,056 تم إضافة ديس مارتين بريدوى نان )£04 مجم - هيدروكسى - داى ثايوفين -7- يل = استيك اسيد (15-25-45-75) -لا- [ (5- هيدروكسى - هيبت -7- يل - استير (70 مجمن [VY] نونيل) - ميثيل - أمينو] - باى سيكلو الجاف )¥ مللى) عند صفر درجة سيلزيه وسمح للتفاعل DCM مللى مول فى محلول ال +, VYY الغرفه بعد ساعة عند درجة حرارة الغرفة تم معاملة خليط التفاعل ahs إلى ان يصل إلى درجة ١٠ ethyl اسيتات JAN محلول مائى من بيكربونات الصوديوم المشبعه وتم استخراجه بواسطة تم غسل الطبقة العضوية بالمحلول الملحى وتم تجفيفه (8102504) رشح وتم تركيزه إلى acetate . الجفاف
١" والمواد الصلبه تم ازالتها بواسطة الترشيخ وتم ether تم سحق (زالة) البقايا بواسطة ال تركيز الرشيح وذلك لانتاج زيت لزج لونه بنى / برتقالى ويتم استخدامه مباشرة بدون تنقيته مرة . أخرى . مللى مول (حد اقصى) +, VY الانتاج :9 مجم ؛ كل | q oN
NSS SSN
0 OH لني = 0 ور“ © 1 (1) المركب i. Hydroxy-di-thiophen-2-yl-acetic acid (1S,2R,4S.78)-7-({9-[(R)-2-(tert- butyldimethylsilanyloxy)-2-(8-hydroxy-2-oxo-1.2-dihydroquinolin-5- ylethylamino]nony|}methylamino)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl ester. =v (1S-2R-4S-7S) يل - استيك اسيد =Y- خليط من هيدروكسي - داى - ثايوفين Ve يل - استير (حد اقصى Y= [ميثيل - )= اوكسو - 30 امينو] باى سيكلو [1,7,7] هيبت (تيرت - بيوتيل داى ميثيل سيلانيل اوكسى) -١- مللى مول) ©- [ (8) -؟- أمينو 7" و صوديوم (Use مللى +, VY 6 مجم YEO) هيدروكسى -111 - كونيلون -7- اون -86- [di مللى مول) وحمض استيك (نقطتين) فى GAA مجم و VAT) تراى اسيتوكسى بورو هيدريد . محلول جاف من ١,؟- داى كلورو ايثان تم تقليبهم فى درجة الحرارة المحيطة طوال الليل ٠ . بعد التركيز فى الفراغ تم الحصول على زيت لونه بنى فاتح
LAY الانتاج : 50 مجم ء
LC- MS (Mehtod3) : RT 2.04 Min, m\z 708 [MH] (£Y) مثال
١١ (Benzylcarbamoyl-methyl)-anti-[(1S,2R)-2-(2-hydroxy-2,2-di-thiophen-2-yl-acetoxy)- bicyclo[2.2.1 Ihept-7-ylJ-dimethyl-ammonium bromide. 7 OH. 6 / | 0 المركب P(A) a.Hydroxy-di-thiophen-2-yl-acetic acid _anti-(1S,2R)-7-[(benzylcarbamoyl-methyl)- ٠ methyl-amino]-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl ester محلول من انتى — هيدروكسى -داى - ثايوفين - 7- يل استيك اسيد ~V= (1S-2R) ميثيل أمينو - باى سيكلو [1,1,7] هيبت -7- يل - استير )04 مجم » )+ مللى (Use تم تكوينه فى محلول الاسيتو نيتريل )¥ مللى) . DIPEA (9؛ ميكرو لتر » YA ,+ مللى مول) و ان ٠ - بنزيل -7- برومو - اسيتاميد $A) مجم ؛ (dle ١.7١ مول تم اضافتهم وتم تقليب الخليط عند ٠٠ درجة مثويه لمدة ساعتين . تم تبخير المذيب وتم تنقيته بواسطة فلاش كولمن الكروماتوغرافى على جيل السليكا silica gel باستخدام تدريج Gradient من 7٠١-١٠١ ايثيل اسيتات ethyl acetate فى محلول ال DCM كعامل منقى وذلك لأعطاء المركب المعنون كزيت لونه اصفر باهت 10١( مجم + 784) ١ . LC- MS (Mehtod2) : RT 2.83 Min, m\z 511 [MH] تم تقسيم خليط التفاعل بين ال DOM ومحلول مائى مشبع من بيكربونات الصوديوم المشبعه - الطبقة العضوية تم تجفيفها (NA2SO4) ترشيحها وتم تركيزه فى الفراغ وذلك لانتاج مطاط لونه بنى / اخضر داكن الذى يتصلب بالترك الذى تم تنقيته بواسطة ال HPLC المحضر B 0 ak) ٠ + 721 8 دقيقة) .
الاجزاء التى تحتوى على المنتج النقى تم تركيزها وتم تعادلها بواسطة محلول مائى الحصول على زيت لونه بنى / أخضر . الانتاج : آلا مجم « ١٠١ / . LC-MS (Mehtod3) : RT 2.51 Min, m\z 822 [MH] ° Q دل“ _ نحلم H "LS م0 0 / ا 0 المركب )0( b. (Benzylcarbamoyl-methyl)-anti-[(1S.2R)-2-(2-hydroxy-2.2-di-thiophen-2-yl- acetoxy)-bicyclo[2.2.1 lhept-7-yl |-dimethyl-ammonium bromide ١ تم تحضير المركب المعنون من هيدروكسى - داى - ثايوفين -7- يل - أستيك - اسيد انتى - (18-28) -7- [ (بنزيل كاربامويل ميثيل ) ميثيل أمينو ] باى سيكول [YY] هيت - "- يل - استير بأستخدام طرق Allee إلى تلك الطرق التى تم وصفها فى مثال ١7 ._ الرنيين النووى الغناطيسى (1H, dd), 1.45-1.52 1.12 8 (ط000) LCMS (method 4): Rt 7.53 mins, m/z 525 [M+]; (1H, m), 1.63 (1H, m), 1.72-1.80 (1H, m), 1.88-1.97 (1H, m), 2.28 (1H, m), 2.74 (14, ٠ br, t), 3.06 (1H, br t), 3.34 (3H, s), 3.36 (3H, s), 4.17 (1H, s), 4.41 (2H, d), 4.68 (2H, dd), 4.79 (1H, s), 5.60 (1H, m), 6.98 (2H, m), 7.15 (2H, m), 7.19-7.23 (1H, m), 7.25- (4H, m), 7.36 (2H, d), 9.55 (1H, t). 7.31 المثال التالى تم تحضيره بطريقة مماثلة إلى تلك التى تم وصفها لمثال £Y
ا Name Structure 'H NMR (400 MHz) Rt/min (Method 4); [MH]+ or [M]+ 0 pe (CDCl) 6 1.16 (1H, dd), 7.39; 524 -2,3(-2[ Dihydro- i Br 1.46-1.54 (1H, m), 1.68- —N benzofuran-5- ‘A Le, 1.75 (2H, m), 1.90-1.99 JOH, .0 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.76 | ما ل yl)-ethyl]-anti- [(1S,2R)-2-(2- (1H, s), 3.05-3.11 (3H, m), hydroxy-2,2-di- 3.16 (2H, t), 3.39 (3H, s), thiophen-2-yl- 3.41 (3H, s), 3.86 (2H, m), و( acetoxy)- 4.17 (1H, s), 4.52 (2H, bicyclo[2.2.1]h 4.81 (1H, s), 5.16 (1H, m), ept-7-yl}- 6.69 (1H, d), 6.97 (2H, m), dimethyl- 7.03 (1H, d), 7.15 (2H, dd), ammonium 7.24-7.30 (3H, m). bromide مثال )£8( anti-(1S, 2R) [2-(2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenyl-acetoxy)-bicyclo[2.2.1}hept-7-yl]- dimethyl-(3-phenoxy-propyl)-ammonium bromide
لا لاله CN 0 YO المركب (ه) : a. anti-(1S, 2R) Oxo-phenyl-acetic acid _7-[methyl-(3-phenoxy-propyl)-amino]- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl ester تم تقليب محلول من انتى - (1S2R) -7- ] ميثيل - )= فينوكسى - بروبيل) أمينو] باى سيكلو ]٠,7,7[ هيبتان -7- أول aba +, vV) - 7,8 مللى مول) فى ال SLO THE (alle ٠١( عند درجة الحرارة المحيطه تحت جو من النيتروجين nitrogen مع محلول من صوديوم هيدريد )£0 1 مجم من 770 معلقة فى الزيت) لمدة ؟ ساعات . تم إضافة اوكسو - فينيل - استيل كلوريد TY) مجم - 3,14 مللى مول) وسمح ٠ _للتفاعل أن يبقى لمدة 20 ساعة - تم روى التفاعل بواسطة اضافة محلول مشبع من الامونيوم كلوريد وتم استخراجه بواسطة ال ETOAC ثم Jue المستخرجات العضوية المصاحبه بأستخدام محلول ملحى وتم تجفيفيه بواسطة 1406504 وتم تركيزه فى الفراغ. تم تنقية التفاعل بأستخدام الكروماتوغرافى على جيل السليكا silica gel باستخدام تدريج Gradient من ٠ - 75 من ال 2120 سيكلو هيكسان كعامل منقى لاعطاء المركب كزيت لونه اصفر ١٠ (100 مجم) . الرنيين النووى الغناطيسى 1.20-1.30(2H, m), 1.63-1.71 (2H, m), 1.78-1.88 (1H, m), 1.88-1.96 (2H, 8 (ي00) . m), 2.14-2.25 (5H, m), 2.35-2.37 (1H, m), 2.50-2.58 (2H, m), 2.66-2.70 (1H, m), 3.97- (2H, m), 5.20-5.26 (1H, m), 6.85-6.95 (3H, m), 7.24-7.30 (2H, m), 7.48-7.54 (2H, 4.03 m), 7.63-7.69 (2H, m), 7.95-8.00 (2H, m).
٠ ا حرج
A 2 0 (a) المركب a. anti-(1S, 2R) Cyclohexyl-hydroxy-phenyl-acetic acid 7:[methyl-(3-phenoxypropyl)- amino]-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl ester إلى محلول مقلب من انتى - (IS2R) اوكسو - فينيل - استيك اسيد -7- [ميثيل - (7- فينوكسى - بروبيل) = أمينو] - باى سيكلو [YY] هيت -7- يل استير You) مجم ؛ Ale 4 مول) فى ال THF اللامائى )0 مللى) تم اضافة سيكلو هيكسيل ماغنسيوم كلوريد ١5( مللى ) ١,94 مللى مول) تحت جو من النيتروجين 0100860. تم تدفئة التفاعل عند ٠ © درجة سيازيه لمدة VA ساعة . ١ تم روى التفاعل البارد بواسطة اضافة محلول امونيوم كلوريد مشبع - تم استخراجه بواسطة ال ETOAC وتم تجفيف المستخرجات العضوية المصاحبه باستخدام ال MGS54 وتم تركيزه فى الفراغ . تم تنقية التفاعل بأستخدام الكروماتوغرافى على جيل السليكا silica gel بأستخدام تدريج 1 من 2٠-© 2120 سيكلو هيكسان كامل منقى وذلك لأنتاج منتج كزيت نقى ١77( ٠ مجم). LC- MS (Mehtod1) : RT 2.86 Min, m\z 492 [MH+]
١
Br 0 a N Z a A 0 0 : (C) المركب c. anti-(1S. 2R) [2-(2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenyl-acetoxy)-bicyclo[2.2.1]hept-7- yl]dimethyl-(3-phenoxy-propyl)-ammonium bromide - سيكلو هيكسيل — هيدروكسى فينيل (18-2R) - تم تحضير المركب المعنون من انتى ° [ميثيل -( *- فينوكسى بروبيل) - أمينو] باى سيكلو [1,7,7] هيبت -1- يل -١ استيك اسيد : CVF استير بأستخدام طرق تم شرحها فى مثال (£9) مثال anti-(1S, 2R) 2-Hydroxy-3,3-dimethyl-2-phenyl-butyric acid 7-[methyl-(3-phenoxy- propylamino] bicyclo[2.2.1]hept-2-yl ester 0 N
A OH
0 - اوكسو - فينيل - استيك اسيد -7- [ميثيل (IS2R) - تم تحضير المركب المعنون من انتى هيبت -7- يل استير بأستخدام الطرق [VY] فينوكسى - بروبيل) - أمينو ] - باى سيكلو -" . التى تم شرحها مثال ؛؛ الرنين النووى المغناطيسى ve
١١١ (CDCl) 6 0.97-1.05 (9H, s), 1.07-1.28 (2H, m), 1.68-1.79 (2H, m), 1.81-1.96 (3H, m), 2.1-2.24 (5H, m), 2.31 (1H, s), 2.49-2.61 (3H, m), 3.80 (1H, s), 3.97-4.03 (2H, m), 5.02-5.11 (1H, m), 6.86-6.95 (3H, m), 7.23-7.34 (5H, m), 7.69-7.74 (2H, m). LCMS (method 4): Rt 8.29 mins, m/z 466 [MH+]. (£1) مثال © anti-(1S, 2R) [2-(2-tert-Butyl-2-hydroxy-2-phenyl-acetoxy)-bicyclo[2.2.1]hept-7yl]- dimethyl-(3-phenoxy-propyl)-ammonium bromide
Br og x
OH
0 تم تحضير المركب المعنون من انتى - (1S2R) 7- هيدروكسى -7,7- داى ميثيل - ٠ ؟- فينيل - بيوتريك اسيد -7- [ميثيل = )= فينوكسى بروبيل أمينو] باى سيكلو ]٠,7,7[ هيبت -7- يل استيد بأستخدام الطرق التى تم وصفها فى مثال ١7 . LC- MS (Mehtod2) : RT 2.82 Min, m\z 480 [M+] ( £Y) مثال [anti-(1R,2R)-2-(2-Hydroxy-2,2-diphenyl-acetylamino)-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl}- diméthyl-(3-phenoxy-propyl)-ammonium bromide
Oy AN
J NH, (A) المركب a. (1R.7S)-N’-Methyl-N’-(3-phenoxy-propyl)-bicyclo[2.2.1]heptane-2,7-diamine
YY
محلول من )18.78( -7- [ ميثيل - )= فينوكسى - بروبيل) - أمينو] - باى سيكلو methanol مللى مول) تم تكوينه فى الميثانول 5,9 ¢ aha 1,70) هيبتان -7- أون ],,7[ (let) يليه هيدروكسيل أمين (Use مجم 6 7,9 مللى TEA) تم اضافة اسيتات الصوديوم
VA تم تقليب الخليط فى درجة حرارةٍ الغرفه لمدة . (se مللى AY هيدروكلوريد )07 مجم ء © . ساعة تم اضافته يليه اضافة (Use مللى A = جرام 1,1١( كلوريد هيكساهيدرات (VY) نيكل 5,؛؛ مللى مول) تم = aba ,148( على أجزاء sodium borohydride صوديوم بوروهيدريد . ساعة VA تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفه لمدة ethyl acetate بين الايثيل اسيتات LEN تم إزالة المذيب تحت ضغط محتزل وتم تجزئه Ye . وصوديوم هيدروكسيد مائى الاطوار العضوية تم تجفيفها بواسطة كبريتات الصوديوم ورشح وتم تبخيره إلى مطاط هذا ثم بعد ذلك ينقى methanol تم غسله بواسطة الميثانول SCX CARTIRIDGE تم تحميله إلى تم 385 المادة بأستخدام الكولمن - methanol فى الميثانول Lise بأستخدام ؛ مولار
DCM ميثانول فى ال 210-٠١ من Gradient كروماتوغرافى على جيل السليى باستخدام تدريج Ve . ) 799 - مجم OY) كعامل منقى وذلك لأنتاج المركب المعنون كزيت لونه بنى
LC- MS (Mehtod2) : RT 0.34 Min, m\z 275 [MH+]
ON
0 : (B) المركب
١ b. N-{(1R,75)-7-[Methyl-(3-phenoxy-propyl)-amino]-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-2-0x0- 2-phenyl-acetamide ميثيل -07<- (©- فينوكسى - بروبيل) - باى سيكلو - N7 - (IR-7S) محلول من ¥) DCM مللى مول) تم تكوينه فى ال + YF مجم ء Yoo) داى أمين =, Y= هيبتات ]٠,7,[ . مللى مول) ٠,47 = (ev YO) مللى) مع داى ايزوبروبيل ايثيل أمين © مللى مول) فى ٠,٠95- مجم VAS) تم اضافة محلول من اوكسو - فينيل - استيل كلوريد . نقطة نقطة (بالتنقيط) DCM ال تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ¥ ساعات silica gel تم تبخير المذيب وتم تنقية البقايا بواسطة الكروماتوغرافى على جيل السليكا وذلك DCM فى محلول ال ethyl acetate ايثيل اسيتات 77٠١-١ من Gradient بأستخدام تدريج ٠١ (0) - لأعطاء المركب المعنون كزيت عديم اللون )04 مجم '
LC- MS (Mehtod2) : RT 2.28 Min, m\z 407 [MH+] yo 0 ht, 1 رآ : )0( المركب c. ‘eo 2-Hydroxy-N-{anti-(1R.,2R)-7-[methyl-(3-phenoxy-propyl)-amino]- bicyclo[2.2.1]hept-2-y1}-2,2-diphenyl-acetamide =) إميثيل- =V= (IR-7S) } - تم تكوين محلول بارد (صفر درجة سيلزيه) من ان هيبت -؟- يل ) -7- اوكسو -7- فينيل [YY] فينوكسى - بروبيل) - أمينو] - باى سيكلو محلول من الفينيل ماغنسيوم Sle ©) THF مللى مول) فى ال ١,75 - مجم ٠٠١( اسيتاميد - مللى مول) ١,57 = THF كلوريد (773» مللى - ¥ مولار فى ال ٠
١١4 مللى ١97 مللى - ¥ مولار في ال 1117 و ١77( محلول من الفينيل ماغنسيوم كلوريد . مول) تم اضافته وتم تقليب المحلول لمدة ساعة عند صفر درجة سيلزية . تم سمح للتفاعل إلى أن يصل إلى درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة أخرى . مللى) ٠١ تم روى التفاعل وذلك بأضافة امونيوم كلوريد مائى (مشبع ثم تم تجفيف المواد العضوية ethyl acetate تم استخراج الخليط بواسطة الايثيل اسيتات ° . المصاحبه بأستخدام كبريتات الصوديوم ورشح وتم تبخيره من Gradient بأستخدام تدريج silica gel التنقية بواسطة الكروماتورافى على جيل السليكا اللون ane وذلك لاعطاء المركب المعنون كزيت DCM من الميثانول 608001 فى ال 25-٠ (FIV = مجم ٠١(
LC-MS (Mehtod2) : RT 2.55 Min, m\z 485 [MH+] بل Br 9 اك أ_ه 0
A =
FC
: (D) المركب d. [anti-(1R,2R)-2-(2-Hydroxy-2.2-diphenyl-acetylamino)-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl]- dimethyl-(3-phenoxy-propyl)-ammonium bromide - ميثيل [ -7- (IR-2R) هيدروكسى -ان- } انتى —Y تم تحضير المركب المعنون من - يل) -7,7 داى فينيل Y= هيبت [VY] فينوكسى - بروبيل) - أمينو ] باى سيكلو -”( ١١ اسيتاميد بأستخدام طرق مماثله إلى تلك التى فى مثال الرنين النووى المغناطيسى
‘Yo
LCMS (method 1): Rt 7.88 mins, 499 m/z [M+]; (CD;0D) 6 1.27 (1H, m), 1.66-1.75 (1H, m), 1.85 (2H, t), 2.05 (1H, m), 2.22-2.38 (3H, m), 2.73 (1H, m), 3.00 (1H, s), 3.20 (6H, s), 3.60-3.68 (3H, m), 4.11 (3H, m), 6.92-6.96 (3H, m), 7.25-7.34 (8H, m), 7.40-7.45 (4H, m). (8A) Joe ٠
Hydroxy-di-thiophen-2-yl-acetic acid anti-(1S,2R)-7-[(3-dimethylamino-propyl)- methyl-amino]-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl ester: 2 ا << ا —
AS, 6 OH, 0 ِ / تم تكوين المركب المعنون من انتى — هيدروكسى - داى - ثايوفين -7- يل استيك اسيد ميثان =F) ميثيل امينو - باى سيكلو [7,7,١ي هيبت -7- يل استير ومن -7- )15-28( ٠ سلفونيل أوكسى - بروبيل) داى ميثيل - امونيوم كلوريد بأستخدام طرق مماثله لتلك التى فى مثال . الرنين النووى المغناطيسى
LCMS (method 1): Rt 5.02 mins, 449 m/z [MH+]; ))00:0( 6 1.07-1.18 (2H, m), 1.50 (2H, m), 1.77 (3H, m), 2.10 (1H, m), 2.17 3H, s), 2.32 (1H, s), 2.42 (2H, t), 2.54 ٠ (1H, s), 2.61 (6H, s), 2.79 (2H, m), 4.57 (1H, br s), 5.02 (1H, m), 6.98 (ZH, m), 7.14 (2H, m), 7.38 (2H, m). (£9) مثال (3-Dimethylamino-propyl)-[anti-(1S,2R)-2-(2-hydroxy-2,2-di-thiophen-2-yl-acetoxy)- bicytlo[2.2.1]hept-7-yl]-dimethyl-ammonium bromide:
ل 71 0 N NN N — LS 0 OH, 0 7 ا 0 المركب (ه) : a.
Hydroxy-di-thiophen-2-yl-acetic acid _anti-(1S.2R)-7-{[2-( 1,3-dioxo-1,3-dihydro- isoindol-2-yl)-ethyl}-methyl-amino}-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl ester ° تم تكوين المركب المعنون من انتى - هيدروكسى - داى - تايوفين - 7- يل - استيك اسيد (IS-2R) -7- ميثيل أمينو - باى سيكلو ]٠,7,7[ هيبت -7- يل استيد ومن ان - =Y) بروموايثيل) فناتيميد (Phthamimide) وذلك باستخدام طرق مماثلة لتلك التى فى مثال 47 LC- MS (Mehtod2) : RT 2.70 Min, m\z 537 [MH+] HNN = LS Hy 0 0 J ا 0 ٠ المركب (b) : _Hydroxy-di-thiophen-2-yl-acetic acid _anti-(1S.2R)-7-[(2-amino-ethyl)-methyl- .ط amino}-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl ester محلول من هيدروكسى - داى — ثايو فين -7- يل - ساتيك اسيد انتى — (1S2R) - Y, ١ ) -Y ] } -Y _- داى اوكسو — Y, ١ _ داى هيدرو _- ايزواندول -Y—- يل ( _ ايثيل] at dine _ ٠ - أمينو ) باى سيكلو ]٠,7,7[ هيبت -7 -يل استير Av) مجم - 10+ ملى (Use تم تكوينه فى الايثانول ethanol (7 مللى) . تم اضافة هيدرازين مونو هيدرات YY) ميكرولتر - ٠,44 مللى (Use وتم تسخين الخليط عند 80 درجة سيلزيه لمدة ساعة ثم سمح له إلى أن يصل إلى درجة حرارة الغرفه.
١7 تم ethanol الراسب الابيض الناتج تم ترشيحه وتم غسل الترشيح بواسطة الايثانول . تبخير الرشيح وذلك لأنتاج الماده الخام من المركب المعنون
LC- MS (Mehtod3) : RT 2.03 Min, m\z 407 [MH+]
OG
“Ag, 6 011 0 7 : )©( المركب ٠ c. Hydroxy-di-thiophen-2-yl-acetic acid _anti-(1S,2R)-7-[(2-benzoylamino-ethyl)- methyl-amino]-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl ester 15-( تم اذابة المادة الخام لهيدروكسى - داي - ثايوفين -7- يل - استيك اسيد - انتى هيبت -؟- يل استير ]٠,7,7[ أمينو - ايثيل) - ميثيل - أمينو ] باى سيكلو -7 [ -7- (2R . مللى) 0) DCM مللى مول) فى محلول ال +00) ٠ مللى مول) يليه بنزويل ١77 - ميكرو لتر ©١( تم اضافة داى ايزو بروبيل ايثيل أمين . مللى مول) ١.15 - ميكرو لتر YY) كلوريد . دقيقة Fe تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة
Phase — separation مللى) والمواد العضوية تم فصلها من خلال 0) ola تم إضافة بأستخدام silica gel وتم تبخيره - التتقية بواسطة الكروماتوغرافى على جيل السليكا cartridge ٠ كعامل DCM فى محلول ال ethyl acetate من الايثيل اسيتات 77٠0 —+ من Gradient تدريج (IT - وذلك لاعطاء المركب المعنون كزيت عديم اللون (0؟ مجم iis
LC- MS (Mehtod3) : RT 2.47 Min, m\z 51 [MH+]
YYA
9 A:
NN = art 6 OH, 0 | / (D) المركب d. (2-Benzoylamino-ethyl)-anti-[(1S,2R)-2-(2-hydroxy-2.2-di-thiophen-2-yl-acetoxy)- bicyclo[2.2.1]hept-7-yl]-dimethyl-ammonium bromide تم تحضير المركب المعنون من هيدروكسى - داى - ثايوفين -7- يل - استيك اسيد [VY] ؟- بنزويل امينو - اثيل ) - ميثيل - أمينو ] باى سيكلو [ [ -7- (1S2R) - انتى . ٠ هيبت -7- يل استير بأستخدام طرق مماثله إلى تلك التى مثال الرنين النووى المغناطيسى
LCMS (method 1): Rt 5 sls, m/z 525 [M+]; (CD;0D) 6 1.18 (1H, dd), 1.47-1.55 (tH, m), 1.74-1.90 (2H, m), 1.99-2.09 (1H, m), 2.31 (1H, m), 2.80 (1H, m), 3.12 (1H, ٠ m), 3.27 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.64-3.69 (3H, m), 3.89 (2H, t), 5.09 (1H, m), 7.00 (2H, m), 7.14 (2H, m), 7.40 (2H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.54-7.58 (1H, m), 7.85-7.88 (2H, m). 1A مثال anti4[€1S,2R)-8-(tert-Butoxycarbonyl-methyl-amino)-octyl]-[2-(2-hydroxy-2,2-di- thiophen-2-yl-acetoxy)-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl]-dimethyl-ammonium bromide iN he
Br
١4 المركب (ه): a. anti-(1S)-7-(Benzyl-methyl-amino)-5-bromo-bicyclo[2.2. 1 ]heptan-2-one == هيبتان [YY] داى برومو - باى سيكلو - 7,7 - (IS) تم تقليب محلول من تحت جو من النيتروجين DCM مللى من ال ١5١ جرام - 76,5 مللى مول) فى VY) اون . مول) بالتنقيط lle 7,57 - aba V, 01) وتم اضافة ان - بنزيل ميثيل أمين nitrogen © - ساعة قبل أن يغسل بالماء YY تم تقليب التفاعل عند درجة الحرارة المحيطه لمدة . المحلول الملحلى تم تجفيفه (148504) وتم تركيزه فى الفراغ وتم silica gel لجيل السليكا ISCO Copanion التنقية بواسطة الكروماتوغرافى على وعاء من (IVA) aba 6,74 سيكلو هيكسان وذلك لأعطاء - ET20 716 —+ إزالة (تنقية) بواسطة . المركب المعنون كمادة صلبه صفراء ٠ الرنين النووى المغناطيسى 'H NMR (CDCls;, 400 MHz): 0 1.77-1.80 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.20-2.30 (1H, m), 2.65-2.73 (1H, m), 2.80-3.00 (4H, m), 3.40-3.60 (2H, m), 4.75-4.85 (1H, m), 7.20-7.40 (5H, m).
A
A
\o : (B) المركب b. (1S)-7-(Benzyl-methyl-amino)-bicyclof2.2.1]heptan-2-one (بنزيل - ميثيل - أمينو) -5- برومو - باى سيكلو -7- (IS) - محلول من انتى toluene مللى من الطولوين Av فى (Use مللى ١,7 - هيبتان -؟- اون - )0 جرام [V,V,Y]
Ww. - مجم YUU) ميثوكسى بروبريونيتريل) —Y) -ازوبس ¥ - ١ تم تحررهِ من الغاز قبل اضافة . مللى مول) 1 تم تسخين التفاعل إلى 88 درجة سيازيه لمدة ساعة ونصف وسمح للتفاعل إلى أن يصل . إلى درجة الحرارة المحيطة تم استخراج التفاعل بواسطة انورمال من حمض الهيدروكلوريد )100 مللى تم غسله ° . ثم تم تبريده فى حمام من الثلج وتم تعادله بواسطة الصوديوم كربونات صلب ET20 بواسطة ال ٠١ يليه اضافة الصوديوم هيدروكسيد (انورمال) وذلك لأعطاء درجة حموضه مساويه ل . وتم استخراج التفاعل بواسطة اسيتات الايثيل ورشح وتم تركيزه إلى زيت لونه (Na2S04) المواد العضوية المصاحبه تم تجفيفها بواسطة برتقالى الذى تم تصليبه )710 جرم) Ye الرنين النووى المغناطيسى 'H NMR (CDCl;, 400 MHz): 0 1.37-1.52 (2 H, m), 2.00-2.29 (7 H, m), 2.60-2.71 (3
H, m), 3.49 2 H, dd, J = 13, 42 Hz), 7.21-7.34 (5 H, m).
A
A, : (C) المركب c. anti-(1S.2R,)-7-(Benzylmethylamino)-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol هيبتان ]٠,7,7[ (بنزيل - ميثيل - أمينو) - باى سيكلو -7- (1S) تم تبريد محلول من فى حمام من الثلج. THF مللى مول) فى محلول ال ١9,748 - اون (5,؟ جرام -7-
١١١ (se تم اضافة ليثيوم تراى ( 1 - بيوتكسى) الومنيوم هيدريد )0,4 جرام = 77,5 مللى . دقيقة ١١ sad على أجزاء تم تقليب التفاعل عند صفر درجة سليزيه لمدة ساعة ونصف ثم بعد ذلك يتم روى التفاعل . ملى) وتم إزالة المواد الصلبه عن طريق الترشيح ٠١( بأمونيوم كلوريد وتم غسل الرشيح بالماء .تم تجفيفه ATOAC المواد الصلبه بواسطة اذ Jue تم ° . تم ترشيحه وتبخيرهٍ )2182504( سيكلو هيكسان كعامل - ATOAC 770-7١0 بواسطة الكروماتوغرافى باستخدام dal) جرام). Yr) منقى وذلك لاعطاء المركب المعنون كزيت شاحب
LC- MS (Mehtod2) : RT 0.76 Min, m\z 232 [MH+]
A
ال 6 OH 0 | 7 Ve : (D) المركب d. anti-(1S, 2R)-Hydroxy-di-thiophen-2-yl-acetic acid (1S,2R)-7-(benzylmethylamino)- bicyclo[2.2.1]hept-2-y] ester: (بنزيل ميثيل امينو) -7- (IS2R) = إلى محلول بارد (صفر درجة سيلزيه ) من انتى جرام = “,4 مللى مول) تم اضافة صوديوم هيدريد ١ ( هيبتات -7- اول [VY] باى سيكلو - . مللى مول) على اجزاء ٠8 (77؛ مجم من 770 محلول غروى فى زيت معدنى سمح للخليط إلى أن يصل إلى درجة الحرارة المحيطه لمدة عشرة دقائق ثم يعاد تبريده إلى . صفر درجة سيلزيه
نل تم اضافة هيدروكسى - داى - ثايو فيني - 7- يل - استيك اسيد ايثيل - استيد )1,74 جرام - 5,7 مللى (Use على أجزاء ثم تم تسخين الخليط عند Av درجة سيلزيه لمدة ساعتين . بعد السماح للتفاعل إلى ان يصل إلى درجة الحرارة المحيطه تم روى التفاعل بأضافة أمونيوم كلوريد مائى وذلك بالتنقيط (مشبع و ٠٠ مللى) وتم استخراجه بواسطة اسيتات الايثيل (3 ٠١٠١# مللى). المواد العضوية المصاحبه تم تجفيفها بواسطة 182504 رشحت وتم تبخيرها إلى زيت لونه اصفر. التنقية بواسطة فلاش كولمن على جيل السليكا silica gel باستخدام 7090-٠ اسيتات الايثيل فى محلول ال DCM وذلك لأعطاء VY جرام (7597) من المركب المعنون كزيت لونه 0٠ اصفر LC- MS (Mehtod2) : RT 2.44 Min, m\z 454 [MH+] 02 Ag, OH, 5 7 0 المركب (BE) : e. anti-Hydroxy-di-thiophen-2-yl-acetic acid (1S,2R)-7- meth¢laminobicyclo[2.2.1]hept-2-yl ester: إلى محلول من انتى - هيدروكسى - داى - ثايو فين -7- يل - استيك اسيد )18 28) -7- (بنزيل ميثيل - أمينو ) باى سيكلو [YY] هيبت -7- يل استير )£00 جم - AN + مللى مول 4 فى 1.1 داى كلورو إيثان )© مللى) . تم اضافة -١ كلورو ايثيل كلورو فورمات )07+ مللى و 5,9 lla مول) وتم تسخين ٠ الخليط عند 80 درجة gla لمدة A ساعات) .
المذيب والزياده من -١ كلورو ايثيل كلورو فورمات تم ازالتهم تحت ضغط مختزل تاركين زيت بنى / اصفر. هذا يتم اعادة aly) فى الميثانول methanol ( © مللى) وتم تقليبه عند درجة الحرارة المحيطه لمدة ساعة ثم يبخر إلى رغوه (زبده) صفراء اللون . البقايا تم تعليقها فى الماء (Glo ٠١( وتتحول إلى قاعديه بأستخدام هيدروكسيد الصوديوم )+ نورمان) ويتم استخراجه مع اسيتات الايثيل (؛ ٠١ x مللى) . المواد العضويه المصاحبه تم تجفيفها على كبريتات الصوديوم Gad) وتم تبخيرها إلى ماده صلبه لونها بنى . التنقية بواسطة الفلاس كورماتوغرافى على جيل السليكا silica gel بأستخدام ٠١-0 ٠ ميثانول methanol فى محلول ال DCM كعامل منقى لأعطاء ١88 مجم )£01( من المركب المعنون كمادة lia صفراء . LC- MS (Mehtod?2) : RT220 Min, m\z 364 [MH+] Ae A nA == Tag OH_ 6 lJ 0 المركب (F) : anti-Hydroxy-di-thiophen-2-yl-acetic acid _ 7-{[8-(tert-butoxycarbonyl-methyl- 1 amino)-octyl]-methyl-amino}-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl ester: إلى محلول من انتى - هيدروكسى - داى - ثايوفين -7- يل - استيك اسيد (1S-2R) -ل7- ميثيل أمينو - باى سيكلو YY] هيبت -7- يل - استير )6 مجم و ١217 مللى مول) فى الاسيتو نيتريل (© مللى) تم اضافة ميثان سلفونيك اسيد 4- (تيرت - بيوتكسى Yvyi
كاربونيل - ميثيل - أمينو) - اوكتيل استير Vo) مجم = ١0٠ مللى مول) وتراى ايثيل أمين YY) ميكرو لتر - ١,74 مللى مول) تم تسخين الخليط عند A درجة مئويه لمدة ١١ ساعة . تم Al) المذيب فى الفراغ ثم تمتنقية البقاا عن طريق فلاش كروماتوغرافى على جيل السليكا silica gel باستخخدام ٠٠٠١-١ اسيتان الايثيل فى محلول ال DCM كعامل ie يليه © تنقية أخرى بالفلاش كروماتوغرافى على جيل السليكا بأستخدم من 7٠٠٠0١-١٠ اسيتات الايثيل فى السيكلو - هكسان كعامل منقى لاعطاء المركب المعنون Yo) مجم و (AYA الرنين النووى المغناطيسى MHz): 0 1.07-1.15 (2 H, m), 1.20-1.31 (8 H, m), 1.35-1.53 (14 400 ,را2ط)) 'H NMR H, m), 1.56-1.65 (1 H, m), 1.76-1.85 (1 H, m), 2.04-2.16 (5 H, m), 2.23 (1 H, 5), 2.28 (2 H,t),2.51 (1H, m), 2.83 (3H,s),3.18(2H, m),4.77(1 H,s), 5.07 (1H, m), 6.99 2H, ٠ m), 7.17-7.21 (2 H, m), 7.27-7.30 (2 H, m). Adm ب NNN ررحو PN LS لا Br / | 0
المركب (6) : Yanti-[(1S,2R)-8-(tert-Butoxycarbonyl-methyl-amino)-octyl]-[2-(2-hydroxy-2,2-di- .ع thiophen-2-yl-acetoxy)-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl]-dimethyl-ammonium bromide محلول من انتى (IS2R) هيدروكى - داى - ثايو فين == يل - استيك اسيد -لا- ( [ /- تيرت - بيوتكسى كاربونيل - ميثيل أمينو ) = اوكتيل ] - ميثيل - {sisal - باى سيكلو [ 7,] هيبت -7- يل استير Yo) مجم - ١7 مللى مول) فى 77٠0 محلول من الميثيل بروميد .فى الاسيتو نيتريل (© مللى) تم تسخينه فى انبوب محكم لمدة ؟ أيام عند Te درجة سيلزية تم
\Yo silica gel ازالة المذيب وتم تنقية البقايا عن طريق الفلاش كروماتوغرافى على جيل السليكا من المركب (FAY) مجم Yo كعامل منقى وذلك لاعطاء DCM ميثانون فى ال 72٠0-٠ بأستخدام . المعنون كرغوه (زبده) صفراء الرنين النووى المغناطيسى
LC-MS (Method 1): Rt 9.14 min, m/z 619 [M]+; 'H NMR (CDCl, 400 MHz) (0 1.20- © 1.82 (25 H, m), 1.92-2.02 (1H, m), 2.48-2.59 (1 H, m), 2.79 (1 H, s), 2.81 (3 H, m), 3.08 )1 11, 9(, 3.18 )2 11, 0, 3.33 (3H,s),3.39 (3H, s), 3.60-3.75 (2 H, m), 4.16 (1 H, 5), 4.70 (1 H, s), 5.21 (1 H, m), 6.95-7.02 (2 H, m), 7.12-7.19 (2 H, m), 7.27-7.30 (2 H, m). . 18 الأمثلة التاليه تم تجهيزها بأسلوب مماثل لتلك التى تم وصفها فى مثال ١
Ex. Name Structure 'H NMR (400 MHz) Rt/min (Method 1); (M]+
2a| anti-(1S,2R)-[2-(2- ) } Br (CDCL3) 6 1.01 (1 H,| 8.42;484
3 ب dd), 1.25-1.35 (1 H, m), ل Hydroxy-2,2- diphenyl-acetoxy)- 0 ® 1.40-1.52 (2 H, m), bicyclo[2.2.1]hept-7- 1.73-1.84 (1 H, m), yl]-dimethyl-(3- 2.13 (2 H, m), 2.42 (1 phenyl-propyl)- H, m), 2.61 (1 H, m), ammonium bromide 2.73 (2 H, m), 2.91 (1 H, m), 3.28 3 H, 5), H, s), 3.61-3.76 3 3.31 H, m), 4.01 (1 H, s), 2( H, 5), 5.20 (1 H, 1( 4.14 m), 7.19-7.23 (3 H, m), H, m). 12( 7.25-7.41
3a| anti-(1S,2R)-[2-(2- 0 (CDCl;) § 1.00-1.10 (1 | 8.28;498
Hydroxy-2,2- 3, 3 11, m), 1.20-1.40 )2 H, diphenyl-acetoxy)- oN m), 1.40-1.50 (2 H, m), رآ bicyclo[2.2.1]hept-7- 1.70-1.90 (4 H, m), yl]-dimethyl-(4- 235-250 (1 H, m), phenyl-butyl)- 2.60-2.65 (1 H, ,ل ammonium bromide 2.70-2.80 (2 H, m), 2.90-3.00 (1 H, m), 3.25 )3 H,s),3303H, s), 3.60-3.80 (2 H, m), 4.03 (1H, s), 4.10 (1 H, s), 5.10-5.20 (1 H, m), 7.10-7.20 (3 H, m), 7.23-730 (3 H, m), 7.30-7.40 (7 H, m), 7.40-7.50 (2 H, m).
YYA
4a anti-(1S,2R)-[2-(9- D i Br (d6-DMSO) 5 0.43 (1 7.76; 498 3 3
Hydroxy-9H- o | H, dd), 0.89 (1 H, m), 0 xanthene-9- 1.18 (1 H, m), 1.48 (1 carbonyloxy)bicyclo[ H, m), 1.80 (1 H, m), 2.2.1Thept-7-yl]- 1.90-2.02 (3 H, m), dimethyl-(3-phenyl- 243 (1 H, m), 2.55 (2 propyl)-ammonium H, m), 2.69 (1H, m), bromide 2.98 (6 H, s), 3.29 (2H, m), 3.38 (1 H, s), 3.71 (IH, m), 7.09 (1 H, s), 7.18733 (© H, m), 739-746 (2H, m), 7.56-7.63 (2 H, m).
5a| anti-(1S,2R)-[2-(9- 4 ل (d6-DMSO) ة 0.62 (1| 7.92;498
Hydroxy-9H- Hy 3 H, dd), 0.91-1.01 (1 H, fluorene-9- 0 m), 1.19-1.27 (1 H, m), 0 oH) carbonyloxy)bicyclo[ 1.51 (1 H, m), 1.81 (1 2.2.1]hept-7-yl}- H, m), 2.06 (1 H, m), dimethyl-(3- 2.15 (2H, m), 2.53 (1 phenoxy-propyl)- H, m), 2.74 (1 H, m), ammonium bromide 3.02 (6 H, s), 3.42-3.50 (3 H, m), 4.01 2 H, m), 4.80 (1 H, m), 6.75 (1
H, s), 6.90-6.99 (3 H, m), 7.27-7.38 (4 H, m), 741-748 (2 H, m), 7.49-7.52 (2 H, m), 7.80-7.83 (2 H, m).
١8 anti-(1S,2R)-[2-(1,3- . 0 (CDCl3) 8 1.14-1.20 (1 | 7.55;551
N
Dioxo-1,3-dihydro- | 3 > H, m), 1.48-1.58 (1 H, / = isoindol-2-yl)-ethyl]- A %, m), 1.70-1.75 (2 H, m), [2-(2-hydroxy-2,2-di- 0 ما 1.91-2.06 (1 H, m), thiophen-2-yl- 2.50 (1 H, m), 2.89 (1 acetoxy)bicyclo[2.2.1 H, s), 320 (1 H, s),
Jhept-7-y1]-dimethyl- 3.57 (3H,s),3.59 3H, ammonium bromide s), 4.05 2 H, m), 4.30, (2 H, m), 4.39 (1 H, 5), 4.90 (1H,s),523 (1H, m), 6.93-6.99 (2 H, m), 7.12-7.18 (2 H, m), 7.26-7.30 (2 H, m), : 7.71-7.78 (2 H, m), 7.80-7.87 (2 H, m).
Ye 0 anti-(1S,2R)-(3- Jy (d6-DMSO) & 1.02 (1 | 7.22;492 / = ل وا Ethoxycarbonyl- 0 LO H, dd), 1.20 3 H, نا propyl)-[2-(2- 1.31-1.40 (1 H, m), hydroxy-2,2-di- 1.64-1.77 (2 H, m), thiophen-2-yl- 1.90-2.02 (3 H, m), acetoxy)- 2.20 (1 H, m), 2.40 (2 bicyclo[2.2.1}hept-7- H, t), 2.67 (1 H, وله yl]-dimethyl- 2.98 (1 H, m), 3.04 (3 ammonium bromide H, s), 3.06 3 H, s), 3.30-3.39 (2 H, m), 3.57 (1 H,s),4.09 (2H, q), 5.01 (1 H, m), 7.00- 7.02 (2 H, m), 7.10- 7.12 2 H, m), 7.39 (1
H, s), 7.50-7.55 2 H, m).
١١
N anti-(1S,2R)-9- A 002 ة واعق) 0.55-0.70 21 8 0
Hydroxy-9H- 1X H, m), 0.75-0.85 (1 H, xanthene-9- m), 1.20-1.40 3 H, m), carboxylicacid 7- 1.40-1.70 (4 H, m), [methyl-(4-phenyl- 1.80-1.90 (1 H, m), butyl)- 1.90 (1 H, s), 2.00 3 H, amino]bicyclo[2.2.1] s), 2.05 (1 H, s), 1.15- hept-2-yl ester 2.25 3 H, m), 2.50- 2.60 (2 H, m), 4.70- 4.80 (1 H, m), 4.90 (1
H, s), 7.10-7.30 (9 H, m), 7.30-7.40 (2 H, m), 7.40-7.60 (2 H, m).
VEY
— 9a anti-(1S,2R)-[2-(9- SN (CDCl3) 8 1.60-1.70 (1 8.62; 512
Hydroxy-9H- Evel H, m), 1.05-1.40 (4 H, 0 ol) xanthene-9- m), 1.60-1.80 (4 H, m), carbonyloxy)bicyclo[ 2.15-2.05 (1 H, m), 2.2.1]hept-7-yl]- 2.50 (1 H, m), 2.65- dimethyl-(4-phenyl- 2.75 (3 H, m), 3.20 (3 butyl)-ammonium H, s), 325 (3 H, s), bromide 3.50-3.70 (2 H, m), 3.85 )1 H,s),4.75 (1 H, s), 4.80-4.90 (1 H, m), 7.10-7.30 (9 H, m), 735-740 2 H, m), 7.50-7.60 (2 H, m).
<7 108 anti-(1S,2R)-[9- py 0 (CDCl) 81.60-1.75 (2| ١02 0
Hydroxy-9H- 10% H, m), 1.75-1.85 (1 H, xanthene-9- m), 1.20-1.40 (6 H, m), carboxylic acid 7- 1.50-1.60 (2 H, m), [methyl-(S-phenyl- 1.80-1.90 (1 H, m), pentyl)-amino}- 1.90 (1 H, s), 2.0 3 H, bicyclo[2.2.1]hept-2- s), 2.10 (1 H, s), 2.50- yl ester 2.60 (2 H, m), 4.75- 4.80 (1 H, m), 4.90 (1
H, s), 7.10-7.20 (7 H, m), 7.20-7.30 (2 H, m), 7.30-7.40 (2 H, m), 7.40-7.60 (2 H, m).
Veo
Br [la| anti-(1S,2R)-[2-(9- 3 (CDCl3) 3 0.65-0.70 (1 8.92; 526
Hydroxy-9H- VT 9 IH m), 1.05-1.40 (6 H, xanthene-9- m), 1.60-1.80 (4 H, m), carbonyloxy)- 2.15225 (1 H, m), bicyclo[2.2.1]hept-7- 2.55-2.63 (3 H, m), yl]-dimethyl-(5- 2.70-2.75 (1 H, و( phenyl-pentyl)- 3.15-3.30 (6 H, m), ammonium bromide 2.45-2.60 (2 H, m), 3.90 (1 H,s),4.85(1 H, s), 4.90-4.95 (1 H, m), 7.10-7.20 (7 H, m), 722-730 (2 H, m), 735-740 (2 H, m), 7.50-7.58 (2 H, m). on 8 12a| anti-(1S,2R)-[2-(2- 2 (CDCl) & / ب 2 Hydroxy-2,2-di- و JOH 6 نا thiophen-2-yl- acetoxy)bicyclo[2.2.1 Thept-7-yl}-(4- hydroxy-4-phenyl- butyl)-dimethyl- ammonium bromide
Br anti-(1S,2R)-[2-(2- 7 + _ (CD;0D) § 1.19 (1 H,| 8.25;506
A
Hydroxy-2,2-di- o LOX |dd), 1.46-1.57 (1 H, m), نا ل thiophen-2-yl- 1.64-191 (2 H, m), acetoxy)- 2.00-2.12 (1 H, m), bicyclo[2.2.1]hept-7- 2.24236 (1 H, m), yl]-dimethyl-(4- 1.78 (1 H, m), 3.07- phenyl-but-3-ynyl)- 3.12 3 H, m), 3.23 (3 ammonium bromide H, s), 324 3 H, s), 3.64 (1H,s),3.75 (2 H, t), 5.09 (1 H, m), 6.98- 7.01 (2 H, m), 7.12- 7.16 (2 H, m), 7.27- 737 (3 H, m), 7.39- 7.41 (4 H, m).
VEY
14a| anti-(1S,2R)-[2-(9- ا - (d6-DMSO) 8 0.6111 6
Hydroxy-9H- pS (| H dd), 090-099 (LH, fluorene-9- ا m), 1.17-1.24 (1 H, m), carbonyloxy)- 1.43-1.58 (3 H, m), bicyclo[2.2.1hept-7- 1.62-1.73 (2H, m), yl]-dimethyl-(4- 1.76-1.84 (1 H, m), phenyl-butyl)- 1.98-2.08 (1 H, m), ammonium bromide 2.60 2 H, t), 2.67 (1 H, m), 2.95 (6 H, s), 3.23- 3.35 (4 H, m), 4.70- 4.77 (1 H, m), 6.73 (1
H, s), 7.14-720 (3 H, m), 7.22-7.28 (2 H, m), 7.30-7.37 (2 H, m), 741-746 (2 H, m), 7.48-7.52 (2 H, ,ل 7.82 (2 H, d).
YEA
1 15a anti-(1S,2R)-9- 0 2 A ® 0 2.9
Hydroxy-9H- (method 3) xanthene-9- carboxylic acid 7-{[4-(4-cyano- phenyl)-but-3-y nyl]-methyl-amino}- bicyclo[2.2.1]he pt-2-yl ester
N
16a anti-(1S,2R)-9- J A OC o (CDCl) 8 1.60-| 2.60;523 0
Hydroxy-9H- Fo) 1.75(2H, m), 1.78-1.83 | (method 3) xanthene-9- (1H, m), 1.20-1.43 (4H, carboxylic m), 1.80-2.10 (6H, m), acid 7-{[4-(4-cyano- 2.18-2.30 (3H, m), phenyl)-butyl]- 2.60-2.70 (3H, m), methyl-amino}- | 4.78-4.80 (1H, m), 4.90 bicyclo[2.2.1]hept-2- (1H, s), 7.10-7.40 (8H, yl ester m), 7.45-7.60 (4H, m).
Ved un 17a anti-(1S,2R)-9- ل 27 2 (CDCl) & 0.70-0.75| 2.68;524
Hydroxy-9H- Fo (1H, m), 0.80-0.85 (1H, | (method 2) xanthene-9- m), 1.10-1.40 (2H, m), carboxylic 1.65-1.80 (2H, m), 2.18 acid 7-{[4-(4- (3H, s), 2.19- 2.28 (1H, methoxy-phenyl)- m), 2.50-2.55 (1H, m), but-3 2.75-2.80 (3H, m), 3.20 -ynyl]-methyl- (BH, s), 3.25 (3H, s), amino}- 3.70-3.85 (2H, m), 3.90 bicyclo[2.2.1] (1H, s), 4.75 (1H, s), hept-2-yl ester 4.85-4.95 (1H, m), 7.10-7.20 (4H, m), 7.30-7.40 (4H, m), 7.50-7.60 (4H, m).
You. لسر 18a anti-(1S,2R)-9- N 2 2 (CDCl) & 0.60-0.857 4
Hydroxy-9H- 0 ركاه (3H, m), 1.25-1.40 (1H, | (method 2) xanthene-9- m), 1.60-1.70 (1H, m), carboxylic 1.80-1.90 (1H, m), 2.0- acid 7-{[4-(4- 2.05 (1H, m), 2.15 (3H, methoxy-phenyl)- s), 2.25 (1H, s), 2.26- but-3 2.35 (1H, m), 2.40-2.50 -ynyl]-methyl- (2H, m), 2.55-2.60 (2H, amino}- m), 3.80 (3H, s), 4.75- bicyclo[2.2.1] 4.85 (1H, m), 4.90 (1H, hept-2-yl ester s), 6.75-6.85 (2H, m), 7.10-7.40 (8H, m), 7.50-7.60 (2H, m).
٠١١ o 19a anti-(1S,2R)- (CDCl3) 6 1.07-1.15 (2 | 2.68; 6
Hydroxy-di- i H, m), 1.40-1.48 (3 H, | (Method 2) thiophen-2-yl-acetic 0 ل m), 1.51-1.64 (3 H, m), 0 0 5 acid 7-{[4-(4- 6 نا |1.76-1.85 (1 H, m), methoxy-phenyl)- 2.04-2.15 (5 H, m), butyl]-methyl- 223(1H,s),231 2H, amino}- t), 2.49-2.57 3 H, m), bicyclo[2.2.1]hept-2- 3.78 (3H,s),4.77 (1 H, yl ester s), 5.04-5.09 (1 H, m), 6.80-6.84 (2 H, m), 6.97-7.00 (2 H, m), 7.06-7.09 (2 H, m), 7.17-7.21 (2 H, m), 7.27-7.30 (2 H, m). (20A) مثتال anti-(1S,2R)-9-Hydroxy-9H-xanthene-9-carboxylic acid 7-[methyl-(4-pyrimidin-5-yl- but-3-ynyl)-amino]-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl ester
H 1 H 1 hy A 0 2 0 9 | لا oH]
P(A) المركب ٠
YoY a. anti-(1S,2R)-9-Hydroxy/methoxy-9H-xanthene-9-carboxylic acid 7-methylamino- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl ester مللى و +,4Y) 1-chloroethyl chloroformate كلورو ايثيل كلوروفورمات -١ تم اضافة - مللى مول) إلى محلول من 4- هيدروكسى -114 - زانسين -4- حمض الكربوكسليك 85 ٠,56 - مجم TAT) (بنزيل - ميثيل - أمينو) - باى سيكلو ]1,19[ هيبت -7- يل استير -7# ١ درجة مئويه لمدة Av وتم تسخين الخليط عند ٠ داى كلورو إيثان (7 مللى) YY فى (Ue مللى l-chloroethyl كلورو ايثيل كلوروفورمات -١ تم إزالة المذيب والزياده من le lod . تحت ضغط مختزل تاركاً زيت بنى / اصفر chloroformate مللى) وتم تقليبه عند درجة الحرارة ©) methanol هذا تم اعادة ذوبانه فى الميثانول . المحيطه لمدة ساعة ثم يتبخر إلى رخوه (زبده) صفراء ٠ مللى) وتم تحويله إلى قاعدى بأستخدام هيدروكسيد ٠١( تم تعليق البقايا فى الماء مللى) المواد العضويه 7٠074( الصوديوم )0+ نورمال) وتم استخراجه بواسطة اسيتات الايثيل المصاحبه تم تجفيفها بواسطة ال 1182504 رشح وتم تبخيره إلى ماده صلبه بنى اللون. ميثانول 77-٠ بأستخدام silica gel التنقية بواسطة الفلاش كروماتوغرافى على جيل السليكا كعامل منقى لأعطاء 7705 مجم (747) من الخليط من المركب المعنون DCM فى ال methanol ٠ كمطاط - الرنين النووى المغناطيسي
NMR (CDCls, 400 MHz) : 0 0.54-0.6 (1 H, m), 0.70-0.82 (1 H, m), 0.90-1.03 (1 H, m), 1.13-1.23 (1 H, m), 1.45-1.55 (1 H, m), 1.80-1.89 (2 H, m), 2.15-2.20 (1 H, m), 2.23 (3 H, s), 2.52-2.55 (1 H, m), 4.73-4.82 (1 H, m), 7.10-7.21 (4 H, m), 7.30-7.40 (2
H, m), 7.49-7.55 (2 H, m). LC-MS (Method 2): Rt 2.24 min, m/z 366 [MH]+. Methoxy | ٠ يرا NMR (CDCls, 400 MHz) : 0 0.54-0.6 (1 H, m), 0.70-0.82 (1 H, m), 0.90-1.03 (1 H, m), 1.13-1.23 (1 H, m), 1.45-1.55 (1 H, m), 1.80-1.89 (2 H, m), 2.15-2.20 (1 H, m),
yor 2.23 (3H, 5), 2.52-2.55 (1 H, m), 2.28 3 H, s), 4.73-4.82 (1 H, m), 7.10-7.21 (4 H, m), 7.30-7.40 (2 H, m), 7.49-7.55 (2 H, m). LC-MS (Method 2): Rt 2.44 min, m/z 380 [MH]+. 0 0 ° oH] : (B) المركب ٠ b. _anti-(1S.2R)-9-Hydroxy-9H-xanthene-9-carboxylic acid 7-(but-3-ynyl-methyl- amino)-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl ester
SV - محلول من 4- هيدروكسى / ميثوكسى -114 - زانسين -4- كربوكسليك اسيد مجم ؛ 774 مللى مول) و ؛- AY) ميثيل أمينو - باى سيكلو [1,7,7] هيبت -7- يل استير مللى مول) وتراى ايثيل أمين )110 ميكرو لتر ٠,905 » مجم Tou) اين -١- برومو - بيوت ٠ ساعة عند VA مللى مول) فى الأسيتو نيتريل (١مللى) فى انبوب محكم تم تسخينه لمدة ٠,960 و . درجة مئويه ٠ silica تم إزالة المذيب وتم تنقية البقايا بواسطة الفلاش كروماتوغرافى على جيل السليكا معامل منقى - تم اذابة المركب DCM فى ال methanol ميثانول 7 +0 - ٠ بأستخدم gel مولار حمض الهيدروكلوريك (١مللى) و تم تقليبه لمدة ؛ ١ و (lle ١( THF الناتج فى ال ve . ساعات ثم تبخر إلى مطاط . (مائى) NaHCO3 و DCM تم تجزئة البقايا بين ال تم جمع الطبقات العضوية وتم تجفيفه بأستخدام 14/8504 وتم إزالة المذيب وذلك لاعطاء . مجم (717) من المركب المعنون كمادة مطاطه VY الرنين النووى المغناطيسى ٠
١4 'H NMR ريل2ط)) 400 MHz): 000.59-0.75 (2 H, m), 0.79-0.91 (1 H, m), 1.23-1.38 (1
H, m), 1.50-1.65 (1 H, m), 1.70-1.92 (2 H, m), 1.94-2.00 (1 H, m), 2.08 (3 H, s), 2.18- 2.30 (4 H, m), 2.47-2.55 (2 H, m), 4.75-4.83 (1 H, m), 4.90 (1 H, s), 7.10-7.22 (4 H, m), 7.31-7.40 (2 H, m), 7.48-7.55 (2 H, m).
P N
~ ® 0. 9
N 0 0ن © [=] : (0 المركب c. anti-(1S.2R)-9-Hydroxy-9H-xanthene-9-carboxylic acid 7-[methyl-(4-pyrimidin-5- yl-but-3-ynyl)-amino]-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl ester زانسين -4- كربوكسيلك اسيد -7- (يبوت -3؟- - H 4- محلول من 4- هيدروكسي مجم -* 065 مللى YY) هيبت -7- يل استير ]٠,7,7 [ بينيل - ميثيل - أمينو) باى سيكلو ٠ ٠,003 برومو بيرمدين )10 مجم - 20997 مللى مول) وكوبرايوديد (7 مجم ؛ -© (Use مللى) تم تحرره من الغاز بواسطة ١( مللى) واسيتو نيتريل ١( مللى مول) فى تراى ايثيل أمين cgay) بعد ذلك اضافته ثم احكام a الارجون بلاديم تيتركس (لا مجم - كح ره مللى مول) لمدة ؛ ساعات تم gia درجة © ٠ وحرر من الغاز بأستخدام الارجون - تم تسخين التفاعل عند 1485804 وتم غسله بالماء وتجفيفه بواسطة DCM إزالة المذيب وتم إزابه البقايا فى محلول ال ve silica gel وتم إزالة المذيب تم تنقية البقايا بواسطة الفلاشض كروماتوغرافى على جيل السليكا مجم من المركب ١١ كعامل منقى لأعطاء DCM فى ال methanol ميثانول 71-٠ باستخدم المعنون كصلب مطاط
LC- MS (Mehtod2) : RT 2.28 Min, m\z 407 {[MH+] : مثال م21 ٠٠
Yoo anti-(1S,2R)-Hydroxy-di-thiophen-2-yl-acetic acid 7-{methyl-[3-(3-methyl- [1,2.4]oxadiazol-5-yl)-propyl]-amino}-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl ester <3 بلي Br
P(A) المركب ٠ a. 5-(3-Bromo-propyl)-3-methyl-[1,2.4]oxadiazole (Use مجم - 14,0 مللى VAL) تم تكوين محلول >( من ان - هيدروكسى اسيتامدين مللى) تم اضافة صوديوم هيدريد )0,0 مجم من 7160 فى الزيت Yi) THF فى محلول ال -- مول) على اجزاء ثم تم تقليب الخليط فى درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة Ale ١,6 - المعدنى مللى مول) تم اضاقته وتنم تسخين الخليط عند ١,6 - مللى ١ A) ايثيل -؛- برومو بيوترات ٠ درجة مئوية لمدة © ساعات وسمح للتفاعل إلى أن يصل إلى درجة حرارة الغرفة - تم روى ٠ مللى) وتم استخراجه ٠٠١( الخليط بحرص بمحلول الامونيوم كلوريد المائى ثم تم تخفيفه بالماء . مللى) ٠٠١ XY) بواسطة اسيتات الايثل المواد العضوية المصاحبه تم تجفيفها بواسطة الصوديوم سلفات رشحت وتم تبخيرها تم ويتم انزاله (اخراجه) silica gel لسليكا الجيل Isco companion column تنقية البقايا خلال ١٠ فى السيكلو هيكسان ethyl acetate ايثيل اسيتات 2٠٠١ -١ من Gradient بواسطة تدريج
CY - مجم YY) لاعطاء المركب المعنون كزيت لونه اصفر باهت الرئين النووى المغناطيسى "TH NMR (CDCls, 400 MHz): 002.34-2.41 (5 H, m), 3.06 )211 1), 3.52 (2 H, 1). ١ you 29
ENN ب A$ 6 OH 0 ِ / (22A) المركب anti-(1S.2R)-[2-(2-Hydroxy-2.2-di-thiophen-2-yl-acetoxy)-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl]- dimethyl[3(3-methyl-1,2.4-oxadiazol-5-yl)-propyl]-ammonium bromide
N-o Br / بلي ~~ AON __
A Ye
OH, o ما . - هيدروكسى - داى - ثايو فين -7- يل - استيك اسيد -7- (ميثيل (1S-2R) انتى [©- (©-ميثيل- [7,1,؛] اوكادايازول -*- يل) بروبيل] - أمينو) - باى سيكلو [YY] هيبت -7- يل استير تم تفاعله مع الميثيل بروميد (2-Benzyloxy-ethyl)-[2-(cyclopentyl-hydroxy- phenyl-methyl)-thiazol-5-ylmethyl]-dimethyl-ammonium ~~ bromide. ~ (from first إلى تلك التى فى مثال 18 وذلك لأعطاء المركب المعنون ales بأستخدام طرق enantiomer) | ٠ كماده صلبه بيضاء . الرنين النووى المغناطيسى 'H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) نا 1.02 (1 H, dd), 1.32-1.40 (1 H, m), 1.64-1.78 )2 H, m), 1.91-2.01 (1 H, m), 2.18-2.23 (3 H, m), 2.31 (3 H, 5), 2.67 (1 H, m), 2.95-3.00 (3 H, m), 3.08 3 H, s), 3.09 3 H, s), 3.42-3.49 2 H, m), 3.57 (1 H, 5), 4.99-5.04 (1 H, m), ٠ 7.00-7.02 (2 H, m), 7.09-7.11 (2 H, m), 7.39 (1 H, 5), 7.48-7.52 (2 H, m). الأمثلة البيولوجية
١٠ التأثيرات المثبطة للمركبات لهذا الإختراع عند 143 المستقبلات العقلية (فى حالة مثال : المستقبلات الكفرية (الخاصة بالغدة الكفريه) وتم تحديده بالمقالات المترابطة التاليه B2 و )6١ : اشعاعيه الربط Muscarinic المستقبلات العضلة - Y[H]) -ان- ميثيل سكوبال امين Y[H] تستخدم Radio logand hinding دراسات ال للأنسان Muscarinic وأغشية الخلايا المتاخه اقتصادياً التى تظهر المستقبلات العضليه (NMS ©
M3, muscarinic antagonists يتم استخدامهم لتقييم قابلية مضادات ال لمستقبلات (M3, MC) . 2
NMS فى 47- اطباق بثريه مع [11]؟ TRIS تم تحضين الأغشية التى توجد فى محللو ومضاد 143 عند تركيزات مختلفه لمدة ؟ ساعات الأغشية والأربطة الاشعاعيه المربوطه تم ٠ . بعد ذلك حصادها بواسطة الترشيح وسمح أن يجف طوال الليل Ye بعد ذلك وتم عد الاربطة الاشعاعية المربوطة بأستخدام Scintillation تم اضافة سائل ال من AS _نصف العمر للمضادات عند Canberra Packard top count scintillation counter وتأقلم [H3] — QNB تم قياسه بأستخدام الاربطة الاشعاعية المتبادله muscarinic مستقبلات ال . على القابلية السابقة ki اعلى من (Fold higher Y=) تم تحضين (زرع) المضادات لمدة ¥ ساعات عند تركيز Vo البشرية Muscarinic تظهر المستقبلات ال All مع الأغشيه [H3] - QNB كما حدد مع رابطة . فى نهاية هذا الوقت الخاص به لسمتقبل kd عن (Fold higher Yo-) إلى تركيز ]113[ - QNB تم اضافة دقيقة الأغشية ٠8١ دقيقة إلى ١5 الذى تم دراسته والتحضين استمر لفترات عديده من المرات من ولرابطة الاشعاية المربوطة تم بعد ذلك حصادهم عن طريق الترشيح وسمح لهم إلى أن يجفوا ٠ طوال الليل.
٠١8 ٍ
سائل ال scintillation تم بعد ذلك اضافة والرابطة الاشعاعية المربوطه تم عدها بأستخدام canbera Packard topcount sciotillation counter .
المعدل الذى تم من خلاله معرفه ارتباط [H3] - QNB إلى مستقبلات muscarinic J 65 قريبة إلى المعدل الذى عنده تتحلل المضادات من المستقبلات هذا يعنى تصف العمر
.antagonists on the receptors للمضادات على المستقبلات © : النتائج oe
١4 ٍ ْ اعفف
Yo
NT 3 yi yy : فى الجدول السابق مقدر 143 على الارتباط (قيم 161) تم الاشارة عليه كالتالى ١ + 1 ٠١ ز اكبر من ++ 14 ٠١ -١ نانو متر +++ ز ١ اقل من
Suva nM ال نآ اقل من af كل المركبات المختبره اظهرت
NT= لم تختبر تم الحصول عيها على VA nm ل ki كشرح اخر لهذا الاختراع المقدره على الارتباط °
A على سبيل مثال ١,70 nM va سبيل المثال : وارتباط الروابط الاشعاعيه adrenergic الكظرية B اختبار مستقبلات ايودو سيانو بندولول والاغشيه = ]١7© ١[ دراسات ارتباط الروابط الاشعاعيه باستخدام . البشرية adrenergic الخلويه المتاحه اقتصادياً التى تعرض مستقبلات 32 الطظرية
B2 ايودو سيانو بندولول ومضاد [ VY ثم تحضينهم مع ال SPA- BEADS لاغشية و J Ve
Tris bufler عند تركيزات مختلفه لمدة ؟ ساعات عند درجة الحرارة المحلية فى ال wallac الاختبار فى 97 اطباق بثريه الذى يتم قرائتها بأستخدام ال (shal) تم عمل microbeta counter . فى هذا الاختبار ٠٠١ nM اقل من ١١ : يعرض قيمة ال 4١ مثال
تحليل تثبيط نشاط مستقبلات ال 143 المبتادله خلايا ال CHO التى تعرض مستقبلات ال 3 البشرية تم تجميعها وتم تحضينه طوال الليل فى 46 اطباق بثرية مغلفه بالكولاجين (جدار اسود - قاع نقى) عند كثافه 0005© / VO ميكرو لتر من الوسط فى 77 من البلازما . الايام التاليه الصيغة الحساسه للكالسيوم Beal) calcium جزئيئه (cat #r Ave تم © تحضيره فى HBSS buffer مع اضافة 41 بروينسيد (درجة الحوضه 4,) . حجم مساوى من محلول الصيغة VO) ميكرولتر) تم اضافته إلى الخلايا وتم تحضينه لمدة 0 ©؛ دقيقة يليه اضافة ٠ © ميكرو لتر من مضادات ال Muscarinic . بعد 10 دقيقة تم قراءة الطبق على Flexstation TM (اثارة £AA نانو jie اطلاق ovo نانو متر) لمدة ١5 ثانيه لتحديد الخط الفلورينس الرئيسيى تم بعد ذلك اضافة muscarinic agonist carbachol ٠ عند E YA+ . التركيز والفلورستس الذى تم قياسه لمدة 0 ثانيه تم حساب الاشارة بواسطة طرح Ail) للاستجابه من المتوسط للخط الرئيسى للفلورسنس فى بئر التحكم وذلك فى غياب المضاد - النسبة المئوئية لاقصى استجابه فى وجود المضاد تم بعد ذلك حسابه وذلك لانتاج كرفات 50] . التأثير المثبط لمركبات هذا الاختراع عند مستقبلات M3 ال muscarinic يمكن أن تتطور ٠ فى ال ex-viva واختبارات ال invivo التاليه : التطور فى المقدرة والوقت (الفترة) للعمل فى بصبه خنزير وعزولة : تم عمل التجارب عند TV درجة مئوية فى محلول ال krebs- hanseieit المتطوره (المتغيره) - VY E nM صوديوم كلوريد و 15814 صوديود بيكربونات (ماغنسيوم سلفات و ٠,7 كالسيوم كلوريد و £,Y بوتاسيوم كلوريد و 11,0 جلوكوز و kh2pod ٠,7 درجة الحموضه (V, ٠ تم وضع غاز بواسطة 755 اوكسجين Jo oxygen ثانى أكسيد الكربون Cop تم اضافة الانتدوميثاسين Indomethacin إلى التركيز النهائى ل ؟ ميكرو متر .
Vig وتم dunkin harhey cuinea pigs تم إزالة القصبة الهوائية 8 من ذكر يافع من . تشريحها حر من النسيج الاصق قبل أن تفتح طولياً فى خط مضاد للعضله الشرائط الفرديه من 7-7 حلقات الغضرون بالعرض تم تقطيعها وتم تعليقها بأستخدام لتأكيد أن النسيج يقع بين force transducer مللى حمام مائى وتم ربطه إلى ٠١ خيط قطنى فى . عدد اثنين اقطاب بلاتينيه © ) MP 100 w\a ckowledge data acquisition system الاستجابه تم تسجيلها عن طريق . PC مرتبط ب تم تعادل التسيج لمدة ساعة تحت ضغط مستقر (نغمه) اجرام تم بعد ذلك تم تعرضه إلى نبضه وحيده القطب ms +,)) مع نبضات غرضها Jim Av مجال كهربى تحفيزة عند تردد تم تحضيره لكل نسيج ثم بعد ذلك تم غمداد كل قطعه voltage-response وتنبه كل دقيقة منحنى ٠ طبقاً لاستجابة كل قطعة لشدة التيار وتم غسل الانسجة submaximal boltage من النسيج بال . بمحلول كريبس وسمح لهم بالاستقرار تحت محفز قبل اضافة مركب الاختبار منحنيات استجابات التركيز تم الحصول عليها من الاضافة التراكمية لمركب الاختبار half — log بكميات - بمجرد ان تصل الاستجابه لكل اضافة الى قمة المنحنى يتم صنع الاضافة الاخرى vo المحفز تم حسابها لكل تركيز لكل مركب تم اضافته ومنحنيات EFS نسبة تثبيط انقباض ال تم حسابه لكل Eco وال grophpad prism software الاستجابه للجرعات تم تشيدها باستخدام . مركب الذى تم تحديده Eco دراسات على فترة الحدث تم اجرائها عن طريق اضافة تركيز ال . (درجة الاستقرار) Plateau المنقبض والاستجابة الى ان تصل إلى EFS للمركب الى نسيج ٠ . onset time الوقت اللازم للوصول الى 756 من هذه الاستجابة تم تحديدها لتكون آل
YVY1
تم بعد ذلك غسل الانسجة لتصبح ox من المركبات عن طريق ales Flushing النسيج بواسطة محلول كريبسى الحديث التحضير والوقت اللازم لعملية الانقباض استجابه ل EFS لكى يعود إلى 75٠0 بعد الاستجابة التى تم قياسها فى Ala وجود المركب هذا بيمى فترة الحدث بمناسبة المثال فى هذا الاختبار المركب لمثال Yo لديه nM ١,8 Eco وفترة الحدث +08 دقيقة . ° المناسب لشرح هذا الاختراع هو مثال Cus ca ان مقدرة الارتباط ل ki هى 57 nM تم الحصول عليها ضد مستقبل MY معاً مع ال 5٠0 16 الذى مقدرته 1,8 014 فى قصبه هوائية معزوله لخنزير ال Giuinea . تحفيز الميثاكولين لتكوين ال Broncho فى النسيج : خنازير ال Givinea الذكر Dunkin Hartley (تزن من 00 إلى 00 aba مربيه فى ٠ مجموعات كل مجموعة © خنازير حيث يتم العرف عليهم فردياً . سمح للحيوانات أن تتأقلم على البيئه المحيطه لمدة على الأقل © أيام خلال هذا cl ودراسة الوقت سمح للحيوانات بتتناول زياده فى الماء والطعام adlibitum . تم تخدير خنازير ال Giuinea عن طريق استنشاق المخدر هالوثان urethane 75 تم تعاطى مركب الاختبار عن طريق الانف . Vo تم وضع الحيوانات فى منطقة ساخنه وسمح لها بالأستشفاء قبل العوده إلى اقفاصها بعد YE ساعة من تتاول خنازير ال Giuinea يتم أخيراً تخديرها براسطة ال urethane YO) ميكرو جرام / مللى و ؟ مللى / كجم) . عند نقطة التخدير الجراحى - الوريد ال jugular (الوادجى) تم تحويله إلى قناة بواسطة 00:7 تم ملئ Wal بواسطة محلول ملحى متعادل من (hpBS) heparinised phosphate ٠ (مللى )٠١ uf للتعاطى الوريدى للميثاكولين - تم تعرض القصبه الهوائية وتم تغيرها بواسطة قناة ال portex الصلبه وتم تبديل البلهوم عن طريق الفم إلى انبوب portex مرنه خاصه بالتغذيه .
تم توصيل الحيوان الذى بتنفس الى جهاز قياس الرئه hants MMS, UK الذى يتكون من تدفق هوائى (غازى) وموصل للضغط . تم توصيل القصبه الهوائية إلى مرفق الغاز وتوصيل ال 000018 للبلعوم إلى موصل الضغط . ° تم تعرض قناة البلعوم وذلك لاعطاء المقاومه الاساسية التى بين emH ٠7 = ٠.١ 20\mL\s . تم تسجيل القراءة الاساسية قبل دقيقتين من تتاول OS عن طريق الوريد Fo) ميكرو جرام / كجم lle ١70 / كجم) . تم تسجيل الانقباض المحفز عند دقيقتين من نقطة التناول الوريدى تم حساب قمة ٠ المقاومه ومساحة المقاومه تحت Auc gail بواسطة الاجهزة وذلك خلال الدقيقتين لوقت التسجيل الذى تم استخدامه للتحليل . تاثيرات احماء ال broncho للمركب المختبر تم الحصول على النتائج فى هذا الاختبار لمركب مثال Ye )= © و / ميكرو جرام / كجم (Veh ؛ ساعات قبل ال 34011 ٠١( ميكرو جرام / مجم (VV انقباض ال beoncho المحفز والمركب المقارن تايوتروبيم تم تسجيله فى شكل )١( .
Claims (1)
- Viv عناصر الحماية : (I) الصيغة Wh A compound مركب -١ ١ x ض A 00 "re (NR) أو مجموعة oxygen atom حيث 8م يكون 33 أكسجين + R? و hydrogen atom أو ذرة هالوجين C1-Ce-alkyl كربون) 33 4-١( يكون الكيل R! ( i ) ؛ —7- أو مجموعة 8 ؛ أو مجموعة 7-7-8 ؛ أو مجموعة hydrogen atom يكون 53 هيدروجين © -27- ؛ أو مجموعة ~Z-NR*-CO-R® ؛ أو مجموعة "2-00-0858 ؛ أو مجموعة NRR + عبارة عن زوج مفرد » أو ألكيل (1-1 ذرة كربون) RP ؛ أو مجموعة 2-0011- ؛ و COR’ »“ = المتصلة بها عبارة عن نيتروجين nitrogen atom والتي فيها ذرة النيتروجين Ci-Co-alkyl A ؛ أو carries a positive charge و تحمل شحنة موجبة quaternary nitrogen 4 المتصله بهم يكونوا حلقة ألكيل حلقى متغاير nitrogen ل و 83 سوياً مع النيتروجين (<) ٠ أو مجموعة8 ؛ أو hydrogen atom و 182 يكون 309 هيدروجين heterocycloalkyl ring yy - ؛ أو مجموعة ~Z-CO-NR’R' مجموعة 2-7-8 ¢ أو مجموعة ".2-828 ؛ أو مجموعة 1y عن زوج ble 183 ؛ أو مجموعة 8-:2-00- ؛ أو مجموعة 2-0011 ؛ و 2280-00-83 ٠+ nitrogen atom والتي فيها ذرةٍ النيتروجين Ci-Cealkyl ذرة كربون) 1-Y) مفرد ؛ أو ألكيل 4 carries و تحمل شحنة موجبة quaternary nitrogen المتصلة بها عبارة عن نيتروجين رباعي ١ ؛ أو a positive charge 4 سوياً_مع النيتروجين المتصله بهم تكون حلقة ألكيل حلقى متغاير 82 SR ) ج ( ay 7-7-8 ؛ الحلقة المذكوره تكون مستبدله بمجموعة 7-78 ؛ أو مجموعة heterocycloalkyl ring yAVIA ؛ أو ~“ZNR-CO-R® ؛ أو مجموعة ~Z-CO-NR’R' ؛ أو مجموعة ~Z-NRR' أو مجموعة + 4 1-0) عبارة عن زوج مفرد ؛ أو ألكيل RP ؛ و Z-COH مجموعة 2-0028 ؛ أو مجموعة |, المتصلة بها عبارة عن nitrogen atom ذرةٍ النيتروجين led والتي Ci-Cealkyl ذرة كربون) yy ؛ أو carries a positive charge و تحمل شحنة موجبة quaternary nitrogen نيتروجين رباعي yy d م 8 يكون واحد من مجموعات الصيغة 8 ؛ 5 ؛ © ؛ أو .]“ 2 لا اك اسل ار موي 0" dw ® vo 0 m (a) (b) (© (d) 0 يكون مجموعة الكيلين (11-1 ذرة كربون) 106والة-»:©-© ؛ الكنيلين (16-7 ذرةٍ كربون) 2 ١" ¢ Cp-Cyg-alkynylene group ( iS 53 ١-7 أو ألكاينيلين( C,-Cis-alkenylene YA toXygen atom *؟ | 7 يكون رابطة أو ذرة أكسجين أريل = مدمج - بألكيل «aryl يكون مجموعة الكيل(١-1 ذرة كربون) اتوللمم©-.© ¢ أريل 85 T° aryl-fused- أريل مدمج - بألكيل حلقي متغاير ١ aryl-fused-cycloalkyl حلقي 12 ذرة كربون) -:0-:0)ألوة A=) أريل (ألكيل( ¢ heteroaryl متغاير Jul ١ heterocycloalkyl A ذرة كربون) -(اوللة-و0-©) + ألكيل حلقي A=) (ألكيل( heteroaryl اريل متغاير ¢ alkyl) ¢ heterocycloalkyl group أو ألكيل حلقي متغاير cycloalkyl ve thydrogen atom أو 353 هيدروجين C1-Ce-alkyl تكون ألكيل (1-1 ذرة كربون) 86 TC ؛ hydrogen أو هالوجين C1-Ce-alkyl اربع يكونا مجموعة الكيل(١-1 ذرة كربون) T° أو “+؛ SPR يكونان على حدة صفر ؛ m + 8 vv لأR® © و 28 يكونا مختارين إستقلالياً من المجموعة المكونة من أريل aryl ؛ أريل مدمج بألكيل حلقي aryl-fused-heterocycloalkyl lie » أريل متغاير heteroaryl » ألكيل (1- 33 ٠ كربون) اوللة-م0-.0 ؛ الكيل حلقي cycloalkyl ؛ ١؟ 8# يكون OH ؛ Jl )1-1 ذرة كربون) انوللة-م6-© ؛ هيدروكسى hydroxy - ألكيل )1-1 "© ذرةٍ كربون) الإلاة-م©-,© ؛ نيتريل ؛ مجموعة CONR™M أو ذرة هيدروجين thydrogen atom ل RY يكون ألكيل -١( 83 كربون) انولاة-م0- أو ذرة هيدروجين thydrogen atom 4 8 و "8 يكوناً إستقلالياً ذرة هيدروجين hydrogen atom ومجموعة ألكيل(١-1 ذرةٍ كربون) Ci- Ce-alkyl ~~ © » أريل Jul ¢ aryl - مدمج بألكيل حلقي متغاير + أريل مدمج بألكيل حلقي » أريل heteroaryl aia £1 ¢ أريل ) ألكيل( 6-١ ذرة كربون) Ci-Ce-alkyl أو أريل متغاير heteroaryl gy (الكيل )1-1 83 كربون) اوللقم- © ؛ أو SR "ل سوياً مع ذرةٍ النيتروجين nitrogen atom £4 المتصلة بهم يكونوا حلقة متغايرة التدوير heterocyclic ring بها من 8-4 ذرة » تحوى lia) £9 ذرةٍ نيتروجين nitrogen atom أو أكسجين ؛ or 2ج يكون الكيل -١( 83 كربون) Ci-Ce-alkyl أو ذرة هيدروجين hydrogen atom ¢ )© انه تكون أريل aryl ء أريل متغاير heteroaryl أو ألكيل حلقي cycloalkyl ¢ oY اله تكون إستقلالياً أريل aryl » أريل متغاير heteroaryl أو ألكيل حلقي cycloalkyl ؛ و "© © هى 33 أكسجين CH,CHy, CH, ٠ oxygen atom او رابطة ¢ Sot ملح مقبول صيدلانيا pharmaceutically acceptable salt » مذاب solvate ¢ أكسيد °° نيتروجيني N-oxide أو مولد دواء مشتق منه . —Y ١ مركب A compound كما ذكر فى عنصر الحماية ١ حيث : A Y تكون ذرة أكسجين oxygen atom أو مجموعة N(R")٠ و ع hydrogen atom ذرةٍ كربون) الإللة-م©-,© أو 53 هيدروجين 1-١( لج يكون ألكيل 0» أو مجموعة hydrogen atom ذرةٍ هيدروجين ¢ C;-Ce-alkyl كربون) 3 6-١ يكون ألكيل( 3 nitrogen atom و 182 سوياً مع النيتروجين R' أو مجموعة "23200828 أو ZYR® 0 ٠ ¢ heterocycloalkyl ring متغاير ila المتصلة بهم يكونوا حلقة ألكيل 1 50 و فى هذه الحالة +» C-Cealkyl ذرةٍ كربون) 1-١( ل8 يكون زوج وحيد أو ألكيل 0" وتحمل quaternary nitrogen المتصلة بهم هي نيتروجين رباعى nitrogen atom النيتروجين A و 83 سوياً مع النيتروجين المتصله بهم R' أو carries a positive charge شحنة موجبة q كربون) 83 1-١( يكون ألكيل R? و heterocycloalkyl ring يكونوا حلقة ألكيل حلقي متغاير ٠ تكون رباعية وتحمل شحنة nitrogen atom اولادء-,© ؛ و فى هذه الحالة ذرة النيتروجين ١١ ¢ carries a positive charge موجبة VY و ط a يكون واحد من المجموعات من الصيغة 87 ay م5 ge 1 R® Ar * 8b موي IF و85 0 (a) (b) A=) ذرةٍ كربون) أو الكاينيلين A=Y) ذرة كربون) ؛ ألكنيلين AY) يكون مجموعة الكيلين 7 00 ذرة كربون) ؛ oxygen atom يكون رابطة أو ذرة أكسجين 7 WY كربون) 350 8-١ ألكيل( ) Ji) ¢ heteroaryl أريل متغاير ¢ aryl يكون مجموعة أريل 8 A «(C1-Cy-alkyl) ذرةٍ كربون) 4-١(ليكلأ( heteroaryl أو أريل متغاير aryl(C-Cy-alkyl)- 4 thydrogen atom أو ذرة هيدروجين Ci-Ce-alkyl ذرة كربون) 4-١ يكون ألكيل( 6 0١1971 *ت8 و ع يكونان إستقلالياً مجموعة ألكيل(١-6 £5 كربون) الالة-م©-© أو هالوجين 0» thalogen YY CF ؛ “ أو ١ و © تكون إستقلالياً مساوية صفر ؛ 8 7 ؛ أريل متغاير aryl و 18 يكونان إستقلالياً مختارين من المجموعة المكونة من أريل , RE ve ¢ cycloalkyl الكيل حلقي » Ci-Ce-alkyl ذرة كربون) 1-١ ) ألكيل ¢ heteroaryl Yo ؛ هيدروكسى ألكيل )1-1 ذرة C-Coralkyl ذرة كربون) -١1(ليكلأ « OH م “1 يكون thydrogen atom أو )3 هيدروجين hydroxy-C;-Ce-alkyl لال كربون) -١( مجموعة ألكيل ¢ hydrogen atom يكونان إستقلالياً عبارة عن ذرة هيدروجين RY SR YA 53 6-١1(ليكلأ( أريل » heteroaryl متغاير Jul «aryl كربون) الوللة.م6- © « أريل 83 1 1 كربون) نوللهم0-© أو 33 6-١ ألكيل( ) heteroaryl أو أريل متغاير C-Cs-alkyl كربون) A المتصلة بهم يكونان حلقة متغايرة nitrogen atom مع ذرة النيتروجين LR? SR أن v) nitrogen ذرات » تحوي إختيارياً )8 نيتروجين AE بها من heterocyclic ring التدوير 7 أخرى و oxygen atom أو أكسجين atom YY hydrogen atom أو 333 هيدروجين ¢ C-Ce-alkyl كربون) 83 1-١ تكون ألكيل( 2 ve أو عنصر الحماية ؟ حيث !8 يكون ١ كما ذكر فى عنصر الحماية A compound ؟- مركب أو methyl يكون ميثيل R? hydrogen atom أو ذرة هيدروجين ethyl أو إيثيل methyl ميثيل v . 711898!" أو مجموعة 7-7-8 أو مجموعة hydrogen atom ؛ ذرة هيدروجين ethyl إيثيل v أو ايثيل methyl كما ذكر فى عنصر الحماية ¥ حيث !1 يكون ميثيل A compound =) Z- أو مجموعة Z-CO-NR°R! يكون مجموعة R* و hydrogen atom أو ذرة هيدروجين ethyl بك. 2-0011 أو مجموعة 1187-08 Y ا١ ©— مركب A compound كما ذكر فى عنصر الحماية “ أو عنصر الحماية ؛ حيث 83 يكون methyl Jie ¥ بحيث تكون ذرةٍ النيتروجين nitrogen atom المتصله بهم نيتروجين رباعى quaternary nitrogen v وتحمل شحنه موجبة .carries a positive charge ١ +- مركب A compound كما ذكر فى عنصر الحماية ١ أو alc الحماية أ R! Cus , ع أو Y لج RZ سوياً مع ذرة النيتروجين nitrogen atom المتصل بهم يكون حلقة متغايرة أحادى التدوير monocyclic heterocyclic ring ¥ بها من ١ UY ذرات حلقية حيث الذرات المتغايرة تكون ¢ نيتروجين .hetero-atom(s) are nitrogen =V ١ مركب A compound كما ذكر فى عنصر الحماية © حيث R , 83 أو RL RY سوياً مع Y النيتروجين nitrogen المتصلة بهم تكون حلقة أزيتيدينيل azetidinyl » بيبريدينيل piperidinyl و "| بيبرازينيل piperazinyl و N -_ميثيل بيبرازينيل methylpiperazinyl أو بيرروليدينيل.pyrrolidinyl ¢ —A ١ مركب WS A compound ذكر فى عنصر الحماية > أو عنصر الحماية V حيث ذرة النيتروجين nitrogen atom المتصله ب اج ,83 أو أ ,82 تكون نيتروجين رباعية quaternary nitrogen ¥ وتحمل شحنة موجبة .carries a positive charge ١ 4- مركب A compound كما ذكر فى أى من عناصر الحماية السابقة حيث فى أى مجموعة : R® ¥ « تمع تمحر ZNRR" ¢ المتميدم2 « تم تاد أر لتمه7 ؛ فإن2 ايكون 6-(يل©) Jase إختيارياً حتى ثلاث ذرات كاربون فى السلسلة بواسطة ميثيل methyl 8 . sy ١ رابطة أو -0- و v ع يكون ميثيل methyl « إيثيل ethyl ؛ بروبيل عادي أو أيزو بروبيل n- or isopropyl « A بيوتيل عادي ؛ بيوتيل ثانوي أو بيوتيل 38 n-, sec- or tertbutyl « أو 1 فينيل phenyl ؛ 7 ¢ 4 — ميثيلين ديوكسي فينيل €,Y ¢ 3,4-methylenedioxyphenyl إثيلين ٠ ديوكسى فينيل 4-ethylenedioxyphenyl 3 » ديهيد رو بنزوفيورائيل 3,4-methylenedioxyphenyl, ¢3,4-ethylenedioxyphenyl, dihydrobenzofuranyl, "1 نافيل naphthyl 0 VY بيريديل pyridyl ء بيرروليل pyrrolyl ؛ بيريميدينيل pyrimidinyl »+ أوكسازوليل oxazolyl ؛ "ا أيزوكسازوليل isoxazolyl » بنز أيزوكسازوليل benzisoxazolyl « بنزوكسازوليل benzoxazolyl + ثيازوليل thiazolyl « بنزثيازوليل benzthiazolyl » كينوليل quinolyl ¢ ثاينيل thienyl +- benzthienyl Jab ٠ ء فيوريل furyl » بنزفيوريل benzfuryl ¢ إيميدازوليل imidazolyl ¢ 1 بنزايميدازوليل benzimidazolyl + أيزوثيازوليل isothiazolyl ¢ بننزأيزو ثيازوليل benzisothiazolyl — 'V - « بيرازوليل pyrazolyl » أيزو ثيازوليل isothiazolyl » تريازوليل triazolyl ٠ YA بنزتريازوليل benztriazolyl » ثياديازوليل thiadiazolyl ¢ أوكساديازوليل oxadiazolyl « M0 بيريدازينيل pyridazinyl » تريازينيل triazinyl ؛ إندوليل indolyl أو إندازوليل indazolyl أو ٠ أريل ألكيل Cus arylalkyl أن جزء الأريل aryl عبارة عن فينيل ١“ + phenyl = ميثيلين 7 ديوكسي فينيل «YY «3 4-methylenedioxyphenyl ؟-إيثيلين ديوكسي فينيل -3,4 SD ‘ 3,4-ethylenedioxyphenyl ethylenedioxyphenyl vy هيدرو بنزوفورانيل dihydrobenzofuranyl |" « أو نافثيل naphthyl ؛ و جزء الألكيل )1-3 ذرة كربون) Ci-Ce-alkyl “!| يكون CH» أو ¢—CH,CH, أوني Yo أريل الكيل متغاير Cus heteroarylalkyl أن جزء الأريل المتغاير hetroaryl عبارة عن بيريديل جب pyridyl « بيرروليل pyrrolyl ¢ بيريميدينيل pyrimidinyl » أكسازوليل oxazolyl « أيزوكسازوليل ب isoxazolyl » بنزأيزوكسازوليل benzisoxazolyl « بنزوكسازوليل benzoxazolyl ¢ بنزثيازوليل م benzthiazolyl » كينوليل quinolyl ؛ thienyl Jil ¢ بنزثاينيل benzthienyl » فوريل furyl ¢ و بتزفوريل benzfuryl ¢ إيميدازوليل imidazolyl » بنزيميدازوليل benzimidazolyl « أيزوثيازوليل م isothiazolyl » بنزأيزوثيازوليل » بيرازوليل pyrazolyl » أيزوتيازوليل isothiazolyl » تريازوليل بم triazolyl ¢ بنزتريازوليل benztriazolyl ¢ ثياديازوليل thiadiazolyl « أكساديازوليل oxadiazolyl «oy بيريدازينيل pyridazinyl » تريازينيل triazinyl ¢ إندوليل indolyl ¢ أى إتدازوليل indazolyl ¢ م وحيث of جزء الألكيل (1-1 ذرة كربون) اوللة-م©-,© عبارة عن —CH, أو CH,CH, ؛ أو ve إندانيل indanyl أو ١ + 7 + ؟ ¢ 4- ely هيد رونفةالينيل 1,2,3,4-tetrahydronaphthalenyl ¢ 0 أو ّم ألكيل حلقي متغاير heterocycloalkyl group (الكيل 3-١ ذرة كربون) انوالة-م©-,© ؛ حيث أن ry جزء الألكيل الحلقي المتغاير heterocycloalkyl part عبارة عن أزيتيدينيل azetidinyl ¢ بيبريدينيل مم piperidingl ؛ بيبرازينيل piperazinyl ؛ بيبرازينيل مستبدل بنيتروجين ¢ على سبيل المثال ميثيل مم بيبرازينيل methylpiperazinyl رباعي هيدروبيرروليل tetrahydropyrrolyl جزء الألكيل -١( ,م ١ ذرة كربون) C-Coalkyl عبارة عن —CHy- أو -CH,CH, + أو ب بروبيل حلقي cyclopropyl « بيوتيل حلقي cyclobutyl ؛ بنتيل حلقي cyclopentyl ؛ أو هكسيل بي حلقي cyclohexyl ؛ و + 187 و "ل على حدة le عن هيدروجين hydrogen ؛ ميثيل methyl « إيثيل ethyl أو بروبيل ,+ عادي أو أيزوبروبيل n- or isopropyl ؛دلا to فينيل phenyl ء 7 4 — ميثيلين ديوكسي فينيل 34-methylenedioxyphenyl ¢ 4,7 إثيلين ٠؛ ديوكسى فينيل 3,4-ethylenedioxyphenyl ¢ ديهيد روبنزوفيورانيل dihydrobenzofuranyl » نافثيل naphthyl gv أو A بيريديل pyridyl ¢ بيرروليل pyrrolyl ¢ بيريميدينيل pyrimidinyl ¢ أوكسازوليل oxazolyl « 4؛ أيزوكسازوليل isoxazolyl ؛ بنز أيزوكسازوليل benzisoxazolyl » بنزوكسازوليل benzoxazolyl o. + ثيازوليل thiazolyl » بنزثيازوليل benzthiazolyl » كينوليل quinolyl + ثاينيل thienyl ؛ ١ه benzthienyl Jilin ¢ فيوريل furyl ؛ بنزفيوريل benzfuryl ؛ إيميدازوليل imidazolyl ؛ ox ل 0 521201 .+ أيزوثيازوليل isothiazolyl + بنزأيزو ثيازوليل benzisothiazolyl ev — ء بيرازوليل pyrazolyl » أيزو ثيازوليل isothiazolyl » تريازوليل triazolyl «of بنزتريازوليل benztriazolyl » ثياديازوليل thiadiazolyl « أوكساديازوليل oxadiazolyl ؛ ده بيريدازينيل pyridazinyl » تريازينيل triazinyl « إندوليل indolyl أو إندازوليل indazolyl أو on أريل ألكيل arylalkyl حيث أن ek الأريل aryl عبارة عن phenyl Jud + 7 ¢ 4- ميثيلين ov ديوكسي «Yo 34-methylenedioxyphenyl Jud 4-إيثيلين ديوكسي فينيل -3,4 3,4-ethylenedioxyphenyl ethylenedioxyphenyl oA ‘ ثنائي هيد روينزوفورانيل dihydrobenzofuranyl 4 » أو نافقيل naphthyl » و جزء الألكيل 1-١( ذرة كربون) Ci-Ce-alkyl.1 يكن -CHp- أى -CH,CH, ؛ أر R® و RY سويا مع ذرةٍ النيتروجين nitrogen atom المتصلة +١ بها تشكل حلقة أزيتيدينيل azetidingl « بيبريدينيل piperidinyl » بيبرازينيل piperazinyl + ميثيل "+ بيبرازينيل methylpiperazinyl مستبدل بنيتروجين ؛ بيرروليدينيل pyrrolidinyl ring » مورفولينيل morpholinyl 1 ؛ أو ثيومورفولينيل .thiomorpholinyl ring -٠١ ١ مركب compound م كما ذكر فى عنصر الحماية ١ أو عنصر الحماية ؟ حيث في ¥ المجموعة 8283 NR! « ل يكون ميثيل methyl أو ايثيل اللا و 82 يكون مجموعة -27-7-v و (SSR? ميثيل methyl ؛ بحيث تكون النيتروجين nitrogen المتصل بهم تكون رباعية ‘ وتحمل شحنة مرجبة .carries a positive charge -١١ ١ مركب A compound كما ذكر فى عنصر الحماية ٠١ حيث د18 تكون فينيل phenyl أو v فينيل (ألكيل( 6-١ 83 كربون) phenyl(C,-Cs-alkyl « 7 يكون رابطة أو -0- « Z- - يكون v جذر ألكيلين مستقيم alkylene radical أو متفرع يوصل النيتروجين nitrogen و YR® بسلسلة ¢ حتى ٠ أو Ja 4 ذرات كاربون .carbon atoms VY مركب A compound كما ذكر فى أي من عناصر الحماية السابقة حيث A يكون ذرة y أكسجين .oxygen atom -١7 مركب WS A compound ذكر فى أى من عناصر الحماية ١ إلى ١١ حيث A يكون مجموعة NR) - حيث 187 يكون ميثيل methyl أو إيثيل ethyl أو ذرة هيدروجين hydrogen atom . -٠64 ١ مركب A compound كما ذكر فى أى من عناصر الحماية السابقة حيث RY يكون v مجموعة RC, (a) يكون ميثيل methyl أو إيثيل ethyl أو ذرة هيدررجين Ar' « hydrogen atom ¢ يكون فينيل thienyl Jib ¢ phenyl ¢ هكسيل حلقي cyclohexyl ء بنتيل حلقي cyclopentyl « بروبيل حلقي cyclopropyl أو بيوتيل حلقي cyclobutyl ¢ م R™ و R™ يكونان إستقلالياً ميثيل «ethyl Jif « methyl بروبيل عادي أو أيزو بروبيل n-or isopropyl 0 ؛ بيوتيل gale ؛ بيوتيا ثانوي و بيوتيل n-, sec- or tertbutyl JS ؛ فلور fluoro « 7 كلور chloro أو بروم bromo ؛ nog و © يكونان إستقلا ليا صفر ؛ ١١٠ أو XY‘VY١ - مركب A compound كما ذكر فى أى من عناصر الحماية ١ إلى ١١ حيث RY يكون x مجموعة(ط)و RY, + وأ يمكن أن يكونان مختارين إستقلالياً من ميثيل methyl ؛ إيثيل «ethyl بروبيل عادي ¢ « أيزوبروبيل ؛ بيوتيل gale ؛ بيوتيل ثانوي n- or isopropyl, n-, sec- , أو بيوتيل ثالثي tertbutyl © ¢ فينيل phenyl ؛ ¥ 46 -ميثيلين ديوكسي فينيل 3,4-methylenedioxyphenyl ¢ ¥ + ؟؛-إيثيلين ديوكسي فينيل 3,4-ethylenedioxyphenyl 3,4-cthylenedioxyphenyl + ثنائي v هيدرو ينزوفورانيل dihydrobenzofuranyl « نافثيل naphthyl ؛ بيريديل ٠ pyridyl بيرروليل¢ isoxazolyl أيزوكسازوليل ¢ oxazolyl أكسازوليل + pyrimidinyl بيريميدينيل » pyrrolyl ¢ thiazolyl ثيازوليل « benzoxazolyl بنزوكسازوليل ¢ benzisoxazolyl بنزأيزوكسازوليل ١ ؛ benzthienyl بنزثاينيل » thienyl ثاينيل » quinolyl كينوليل ¢ benzthiazolyl بنزوثيازوليل vy « benzimidazolyl بنزيميدازوليل ¢ imidazolyl إيميدازوليل » benzfuryl بنزفوريل » furyl فوريل v ¢ pyrazolyl بيرازوليل +» benzisothiazolyl بنزأيزوثيازوليل » isothiazolyl أيزوثيازوليل ¢ ثياديازوليل « benztriazolyl بنزوتريازوليل + triazolyl تريازوليل » isothiazolyl أيزوثيازوليل oo ¢ triazinyl تريازينيل » pyridazinyl بيريدازينيل » oxadiazolyl أكساديازوليل +» thiadiazolyl 1 46-رباعي Yoo Ye ١ و indanyl July) ؛ indazolyl أو إندازوليل indolyl إندوليل vy ؛ بيوتيل حلقي cyclopropyl بروبيل حلقي ¢ 1,2,3,4-tetrahydronaphthalenyl هيدرونفةالينيل A ؛ cyclohexyl هكسيل حلقي cyclopentyl بنتيل حلقي ¢ cyclobutyl 4 ؛ ethyl إيثيل « methyl ميثيل + hydrogen atom ذرةٍ هيدروجين « OH عبارة عن R¥ ١ حيث CONRY, نيتريل 010116 أو مجموعة « methyl ميثيل + hydrogen atom هيدروكسي ١١ . hydrogen atom أو ذرة هيدروجين ethyl ايثيل « methyl عبارة عن ميثيل RM أن كل yyRY حيث WY أو © إلى ١ كما ذكر فى أى من عناصر الحماية A compound مركب - ١١ ethyl ؛ إيثيل methyl قد تكون مختارة إستقلالياً من ميثيل RY ؛ و “8 و (d) يكون مجموعة ¥ أو بيوتيل n- or isopropyl, n-, sec بروبيل عادي ؛ أيزوبروبيل ؛ بيوتيل عادي ؛ بيوتيل ثانوي ov ¢ 3,4-methylenedioxyphenyl ؛ -ميثيلين ديوكسي فينيل 7 « phenyl فينيل ¢ tertbutyl ؛ ثالثي ثثنائي هيدر وينزوفورانيل « 34-ethylenedioxyphenyl م “© 6؛-إيثيلين ديوكسي فينيل بيريميدينيل » pyrrolyl ؛ بيرروليل pyridyl ؛ بيريديل naphthyl نافثيل » dihydrobenzofuranyl — < بنزأيزوكسازوليل + isoxazolyl أكسازوليل الزام2ة«ه + أيزوكسازوليل « pyrimidinyl ٠ بنزوثيازوليل ¢ thiazolyl ثيازوليل « benzoxazolyl بنزوكسازوليل » benzisoxazolyl A « furyl ؛ فوريل benzthienyl بنزثاينيل « thienyl ثاينيل ¢ quinolyl كينوليل ¢ benzthiazolyl 4 أيزوثيازوليل » benzimidazolyl بنزيميدازوليل » imidazolyl ؛ إيميدازوليل benzfuryl بتزفوريل ٠ أيزوتيازوليل » pyrazolyl بيرازوليل + benzisothiazolyl بنزأيزوثيازوليل » isothiazolyl ٠١ « thiadiazolyl ثياديازوليل » benztriazolyl بنزوتريازوليل » triazolyl تريازوليل » isothiazolyl ٠ أو indolyl إندوليل » triazinyl تريازينيل » pyridazinyl ؛» بيريدازينيل oxadiazolyl أكساديازوليل ١+“ 1,2,3,4- 46-رباعي هيد رونفٌالينيل 7 + Yo ١ و indanyl ؛ إندانيل indazolyl إندازوليل ve بنتيل + cyclobutyl ؛ بيوتيل حلقي cyclopropyl ؛ بروبيل حلقي tetrahydronaphthalenyl مد ذرة هيدروجين + OH ؛ “2 عبارة عن cyclohexyl و هكسيل حلقي cyclopentyl حلقي yy ؛ نيتريل hydroxymethyl هيدروكسي ميثيل ١ ethyl إيثيل » methyl ميثيل ¢ hydrogen atom د أو ethyl ايثيل » methyl أو مجموعة 0011859 حيث أن كل 1859 عبارة عن ميثيل » nitrile ٠ . hydrogen atom ذرةٌ هيدروجين 485 حيث ١١ أو عنصر الحماية ١١ كما ذكر فى عنصر الحماية A compound مركب -١7 ٠١ . 011 يكون "VA مركب A compound كما ذكر فى sf من عناصر الحماية Ve إلى ١١ حيث ([) كل من “لط و R® يكون بيريديل pyridyl مستبدل اختياريا ¢ أكسازوليل oxazolyl « تيازوليل thiazolyl + + فوريل thienyl Juli » furyl « أو فينيل phenyl ؛ أو (I) واحد من 12088 و R8b عبارة عن فينيل phenyl مستبدل اختياريا و JAY عبارة عن بروبيل ٠ حلقي cyclopropyl ¢ بيوتيل cyclobutyl (Als ؛ بنتيل حلقي cyclopentyl أو هكسيل حلقي cyclohexyl ؛ أو (ID), واحد من R® و R® يكون بيريديل pyridyl مستبدل اختياريا « ثاينيل thienyl ¢ A أكسازوليل oxazolyl « ثيازوليل thiazolyl ¢ -٠4 ٠ مركب A compound كما ذكر فى أى من عناصر الحماية ١١ إلى ١١ حيث كل RV oe v و GRP ؟- تاينيل 2-thienyl أو فينيل phenyl أو واحداً من “18 و RY يكون فينيل phenyl + والآخر يكون ؟"- ثينيل 2-thienyl . -٠١ ١ مركب A compound كما ذكر فى أى من عناصر الحماية ١ أو © إلى ١١ حيث 184 x يكون مجموعة (C) و R* يكون — OH ؛ ذرةة هيدروجين hydrogen atom ¢ ميثيل methyl « + إيثيل ethyl ¢ هيدروكسى ميثيل hydroxymethyl « نيتريل nitrile أو مجموعة CONRY, حيث ; كل “85 يكون إستقلالياً ميثيل ethyl Ji) « methyl أو ذرة هيدروجين chydrogen atom APS _يكون مختار من فينيل Yoo phenyl 6؛-ميثيلين ديوكسي فينيل -34 ١ methylenedioxyphenyl 7 6 -إيثيلين ديوكسي فينيل 3,4-ethylenedioxyphenyl « ثنائي بي هيد روينزوفورانيل dihydrobenzofuranyl + نافثيل naphthyl ¢ بيريديل pyridyl + بيرروليل pyrrolyl 1 + بيريميدينيل pyrimidinyl + أكسازوليل oxazolyl » أيزوكسازوليل isoxazolyl ¢فم4 بنزأيزوكسازوليل benzisoxazolyl ¢ بنزوكسازوليل benzoxazolyl « تيازوليل thiazolyl ؛ ٠ بنزقيازوليل benzthiazolyl « كينوليل quinolyl ¢ ثاينيل thienyl ؛ بنزقاينيل benzthienyl « yy فوريل furyl ¢ بنزفوريل benzfuryl ¢ إيميدازوليل imidazolyl ؛ بنزيميدازوليل benzimidazolyl « VY أيزوثيازوليل isothiazolyl ؛ بنزأيزوثيازوليل benzisothiazolyl » بيرازوليل pyrazolyl « yy أيزوثيازوليل isothiazolyl « تريازوليل triazolyl ؛ بنزتريازوليل benztriazolyl » ثياديازوليل ب thiadiazolyl » أكساديازوليل oxadiazolyl » بيريدازينيل pyridazinyl » تريازينيل triazinyl ؛ ١ إندوليل indolyl أو إندازوليل indazolyl ¢ بروبيل cyclopropyl (Als « بيوتيل Gils cyclobutyl 4 ‘ بنتيل حلقي cyclopentyl +6 و هكسيل حلقي cyclohexyl ؛و القخطرة 0 بين yy الحلقتين AF تكون CH, -0- أر CH,CH; .-7١ ١ مركب A compound كما ذكر فى عنصر الحماية Cus Ye كل حلقة AP يكون حلقة y فينيل .phenyl ringR¥ Cus 7١ أو عنصر الحماية Yo كما ذكر فى عنصر الحماية A compound مركب - NY ١ . 011 يكون "1A يحوز الصيغة ١ الحماية aie كما ذكر فى A compound مركب —VY ١YAN (ar (CHy), X Y \ \ 4 Y— (CH), N , ) 88 له Y R8b IA (IA) 1 1 مستبدل إختيارياً او حلقة متغايرة أحادية التدوير phenyl ring تكون حلقة فينيل A حيث الحلقة ذرات حلقية أو نظام حلقى ألكيل متغاير مدمج ١ من © أو monocyclic heterocyclic ring : تكون حلقة الألكيل الحلقي Cus phenyl-fused-heterocycloalkyl ring بفينيل ' monocyclic heterocyclic ring sil حلقة متغايرة أحادية planall heterocycloalkyl ring A ¢ thienyl ثاينيل « phenyl كنج يكون فينيل ¢ 5 or 6 ring atoms ذرات حلقية ١ بها من © أو ؛ تاينيل phenyl يكون فينيل 18. ¢ cyclohexyl أو هكسيل حلقي cyclopentyl ils بنتيل 0 أ Yo) Ss ¢ cyclohexyl أو حكسيل حلقي cyclopentyl ala بنتيل « thienyl 6" أو 7 بشرط أنه يكون 8+4 ليس أكثر من ٠ 9 4+7 +7 +١ ha ا 1 تكون free pharmaceutically acceptable يكون أنيون مقبول صيدلياً X- تكون رابطة أو -0- و 7 + ٠ vy .anion 0 B حيث الحلقة IB يحوز الصيغة ١ كما ذكر فى عنصر الحماية A compound مركب -740 ١ مستبدل إختيارياً أو حلقة متغايره أحادية التدوير phenyl ring تكون حلقة فينيل B حيث الحلقة " أو حلقة ألكيل 5 or 6 ring atoms ذرات حلقية ١ بها من © أو monocyclic heterocyclic ring © ؤء) (CH), X- \ \ + Y— (CH), oN زر 0 0 8 OH ٠ وضYAY -0-:؟-؟-؟7-١ تكون 5 + phenyl-fused-heterocycloalky! ring حلقي متغاير مدمج بأريل oe تكون 57 Ve عن stan بشرط ألا ١7 أو 7 و + تكون + - ١-؟"-”-؛-ه-+- أو - . رابطة أو -0-و »“ .pharmaceutically acceptable anion يكون أنيون مقبول صيدلانياً Xx A ذكر فى أى من عناصر الحماية السابقة يكون بشكل سائد فى LS A compound مركب —YO v . anti-endo التركيب مختار من المجموعة المتكونة من ١ كما ذكر فى عنصر الحماية A compound مركب -؟١ ١ )هبت-7-يل)-ثنائي ١ ١ أملاح أمونيوم ضادة -؟(بيفينيل-"-يل كربامويلوكسي)بيسيكلو(؟7 _ميثيل (©-فينوكسي بروبيل). " anti€2-(Biphenyl-2-ylcarbamoyloxy)bicyclo[2.2.1]hept-7-yl]-dimethyl-(3-phenoxy- propyl)-ammonium salts -لي-١-نيفويث- أملاح أمونيوم ضادة ] ( 18 + 28 )-7-(7-هيدروكسي-7 ؛7-ثنائي -ثنائي ميثيل -(*-فينيل-بروبيل). ]لي-7-تبه)١ ١ أسيتوكسي)-بيسيكلو(؟ antiq(1S,2R)-2-(2-Hydroxy-2,2-di-thiophen-2-yl-acetoxy)-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl1]- dim@thyl-(3-phenyl-propyl)-ammonium salts أملاح أمونيوم ضادة (+)-7-(7-هيدروكسي-7 ؛ 7 - ثاني -ثيوفين-7-يل-أسيتوكسي)- ٠ ٠ هبتن-7-يل)-ثنائي ميثيل -(7-فينيل-بروبيل) )١ ١ بيسيكلو(؟ ١١ anti‘(%)-2-(2-Hydroxy-2,2-di-thiophen-2-yl-acetoxy)-bicyclo[2.2.1 ]hept-7-yl]- dimethyl-(3-phenyl-propyl)-ammonium saltsVAY أملاح أمونيوم ضادة -( 15 + 28 ) -7-(7-هيدروكسي-7 ١٠7-ثنائي -ثيوفين-7-يل- ٠ أسيتوكسي)-بيسيكلو(7 7 ١)هبت-لا-يل)-ثنائي ميثيل -(©-فينوكسي -بروبيل). ٠ anti¥(1S,2R)-2-(2-Hydroxy-2,2-di-thiophen-2-yl-acetoxy)-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl]- diméthyl-(3-phenoxy-propyl)-ammonium salts أملاح أمونيوم ضادة [ ( 15 ¢ 28 ) -7-(7-هيدروكسي-7؛ 7- ثنائي -ثيوفين-7-يل- 0A )هبت-لا-يل)-ثنائي ميثيل-فينيثيل. ١ أسيتوكسي)-بيسيكلو(؟ ٠ anti¥[(1S,2R)-2-(2-Hydroxy-2,2-di-thiophen-2-yl-acetoxy)-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl]- dim&thyl-phenethyl-ammonium salts )-7-(7-هيدروكسي-7 ١7-ثنائي -ثيوفين-7-يل- 28 + 1S ) أملاح أمونيوم ضادة-[ YY )هبت-7ا-يل)-ثنائي ميثيل -(؟ -فينيل-بيوتيل). ١ أسيتوكسي )-بيسيكلو(؟ ؟ vy antiY[{1 $,2R)-2-(2-Hydroxy-2,2-di-thiophen-2-yl-acetoxy)-bicyclo[2.2. 1]hept-7-yl]- dim&thyl-(4-phenyl-butyl)-ammonium salts -7-يل- نيفويث-يئانث-7١ 7-يسكورديه-7(-7-) 2R + 1S) [ أملاح أمونيوم ضادة © . )هبت-7-يل)-ثالث ميثيل ١ ١ أسيتوكسي)-بيسيكلو(؟ TY antiYf1S,2R)-2-(2-Hydroxy-2,2-di-thiophen-2-yl-acetoxy)-bicyclo[2.2.1]hept-7-y1]- trimefhyl-ammonium salts SUEY )-7-(7-هيدروكسي-7 2R » 15 ( | أملاح أمونيوم (7-بنزيلوكسي -إيثيل)-ضادة © . )هبت-7-يل)-ثنائي ميثيل ١ ١ -ثيوفين-7-يل-أسيتوكسي)-بيسيكلو(؟ TY (2-Beénzyloxy-ethyl)-anti-[(1S,2R)-2-(2-hydroxy-2,2-di-thiophen-2-yl-acetoxy)- bicy<Yo[2.2.1]hept-7-yl]-dimethyl-ammonium salts فينيل-أسيتوكسي)- SEY Y= S008 Y)=Y( 2R + 15 (- أملاح أمونيوم ضادة Te . ميثيل- ( ؟-فينوكسي-بروبيل) يئانث-)لي-١-تبه) VY بيسيكلو(؟ Toكم 2R) 2-(2-Hydroxy-2,2-diphenyl-acetoxy)-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl]-dimethyl- ,15 إثثامة (3-ph¥énoxy-propyl)-ammonium salts YA أملاح أمونيوم ضادة -(15 ¢ 28 )-ثنائي مبثيل-(7-فينوكسي -بروبيل)-[ 7-(4 11 -زانثين- ™ 4-كربونيلوكسي)-بيسيكلو(؟ ١ ١)هبت-7-يل). 2R) Dimethyl-(3-phenoxy-propyl)-[2-(9H-xanthene-9-carbonyloxy)- ,2011415 bicyklo[2.2.1]hept-7-yl}-ammonium salts "؛ أملاح أمونيوم ضادة -(15 + H 4-85 =3)-Y—( 2R -زانتئين-4 -كربونيلوكسي)- "©؛ ١ YY) fy )هبت-7-يل)-ثنائي ميثيل-(3-فينوكسي -بروبيل) anti{dS, 2R) 2-(9-Hydroxy-9H-xanthene-9-carbonyloxy)-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl]- diméthyl-(3-phenoxy-propyl)-ammonium salts 3d £1 أمونيوم ضادة-[ ) 2R + 1S )-7-(7-هيدروكسي-7 ١7-_ثنائي-ثيوفين -7-يل- EV أسيتوكسي)-بيسيكلو(؟ ١)هبت-لا-يل)-إندان -7-يل- ثنائي ميثيل . anti{{1S,2R)-2-(2-Hydroxy-2,2-di-thiophen-2-yl-acetoxy)-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl]- indah2-yl-dimethyl-ammonium salts ٠ أملاح أمونيوم -(بنزيلوكسي كربامويل-ميثيل)-ضادة [ ( 18 « 28 )-7-(7-هيدروكسي-١ =Ye ١ ثنائي -ثيوفين -7-يل-أسيتوكسي)-بيسيكلو (؟ (VY هبت-7-يل)-ثنائي ميثيل . (Besdylcarbamoyl-methyl)-anti-[(1S,2R)-2-(2-hydroxy-2,2-di-thiophen-2-yl-acetoxy)- bicytYo[2.2.1]hept-7-yl]-dimethyl-ammonium salts of أملاح أمونيوم [ (7-(7 Ye -ثنائي هيدرو [f=(Jro=chisisdir -ضادة [ )18 « —Y=(2R eo (7-هيدروكسي Ye Yo ثنائي-ثيوفين-7-يل-أسيتوكسي)-بيسيكلو(؟ ١ ١)هبت-7-يل)-ثنائي of ميثيل .YAO [2-(2)3-Dihydro-benzofuran-5-yl)-ethyl]-anti-[(1S,2R)-2-(2-hydroxy-2,2-di-thiophen-2- yl-aéétoxy)-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl]-dimethyl-ammonium salts ؛ الذي يمتل ملح مضاد من ١ كما ذكر في عنصر الحماية رقم A compound مركب -7١7 ١ Y) ثيوفين-7-يل-أسيتوكسي) بيسيكلو SUEY )-7-(7-هيدروكسي-7 28 + 1S) المركب " anti-(1S,2R)-2-(2-Hydroxy-2,2- هبت-لا-يل)-ثنائي ميثيل-(7-فينيل بروبيل)أمونيوم )١ ١ |" ؛ di-thiophen-2-yl-acetoxy)-bicyclo[2.2.1]}hept-7-yl]-dimethyl-(3-phenoxy-propyl)- ammonium salt © أو مذاب solvate أو أكسيد نيتروجيني مشتق .N-oxide thereof ١ “78- مركب A compound كما ذكر في عنصر الحماية رقم ١ ؛ الذي يمثل ملح مضاد من". المركب 1S) « 28)-7-(7-هيدروكسي-؟ SEY ثيوفين-7-يل-أسيتوكسي)بيسيكلو YY) (VT هبت-لا-يل)-ثائي ميثيل-(؟-فينوكسي - بروبيل) أمونيوم anti-(1S,2R)-2-(2- ؛ Hydroxy-2,2-di-thiophen-2-yl-acetoxy)-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl]-dimethyl-(3-phenoxy- propyl)-ammonium salt © أو مذاب solvate أو أكسيد نيتروجيني -N-oxide thereof (Fide ١ 4؟- مركب A compound كما ذكر في عنصر الحماية رقم ١ ؛ الذي Jia ملح مضاد من 1S) Syd) " « 28)-7-(7-هيدروكسي-7 SEY ثيوفين-7-يل-أسيتوكسي)بيسيكلو(7 ١ (VY هبت-7-يل)-ثلاثي ميثيل-أمونيوم anti-[(1S,2R)-2-(2-Hydroxy-2,2-di-thiophen-2-yl- ؟؛ acetoxy)-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl]-trimethyl-ammonium salt أو مذاب solvate أو أكسيد © نيتروجيني مشتق N-oxide thereof =F) مركب A compound كما ذكر في عنصر الحماية رقم ١ ؛ الذي يمثل ملح مضاد من "_ المركب 1S) ء 28)-7-(7-هيدروكسي-؟ SEY فينيل-أسيتوكسي)بيسيكلو(؟ ١ ١)هبت-تم anti-(1S, 2R) 2-2-Hydroxy-2,2- 7-يل)-ثنائي ميثيل-(7-فينوكسي بروبيل)أمونيوم ¥ diphenyl-acetoxy)-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl]-dimethyl-(3-phenoxy-propyl)-ammonium | ¢ -N-oxide thereof أو أكسيد نيتروجيني مشتق solvate أو مذاب salt © —TY ١ مركب A compound كما ذكر في عنصر الحماية رقم ١ ؛ الذي Jig ملح مضاد من " المركب (18 + 28)-7-(4-هيدروكسي-4 H - زإنثين-4-كاربونيلوكسي)-بيسيكلو )9 )١ ١ " هبت-لا-يل)-ثتائي ميثيل-(7-فينوكسي-بروبيل)-أمونيوم anti-(1S, 2R) 2-(9-Hydroxy-9H- ؛ xanthene-9-carbonyloxy)-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl]-dimethyl-(3-phenoxy-propyl)- ammonium salt © أو مذاب solvate أو أكسيد نيتروجيني مشتق -N-oxide thereof —FY ١ مركب A compound كما ذكر فى أى من عناصر الحماية السابقة معدله بإستبدال ١7 مجموعة 82 بمجموعة 1-3 حيث L يكون جذر موصل و 3 يكون جزء يحوز نشاط ald ¥ مستقبل أدرينالى الإثارة adrenoreceptor agonist activity 82 . ١ 7©- مركب A compound كما ذكر فى أى من عناصر الحماية السابقة للإستخدام فى العلاج¥ . ١ 4“- تركيبة صيدلانية pharmaceutical composition تشمل مركب كما ذكر فى أى من عناصر " الحماية ١ إلى YY وحامل أو سواغ مقبول صيدلانياً .pharmaceutically acceptable carrier ~Yo ١ تركيبة صيدلانيه pharmaceutical composition كما ذكر فى عنصر الحماية 9؟ فى YX شكل مناسب للإستتشاق.لا١ ¥1- توافق (اتحاد) A combination مشتمل على مركب كما ذكر في أي من عناصر الحماية 7 رقم 7-١ وواحد أو أكثر من عامل مضاد للالتهاب anti-inflammatory ؛ موسع الشعب bronchodilator " ؛ مضاد الهستامين antihistamine ؛ مزيل الاحتقان decongestant « أو عوامل ؛ مضادة للسعال anti-tussive agents حيث أن المركب المذكور هو كما ذكر في أي من © عناصر الحماية رقم *7-١ و العوامل المذكورة lay تتواجد في تركيبات صيدلانية متماثلة أو مختلفة و ربما تتناول على حدة أو بتزامن .A combination Gilg -*7 ١ وفقاً لعنصر الحماية رقم 7 حيث أن التوافق المذكور يشمل " مركب كما ذكر في أي من عناصر الحماية رقم 77-١ و شادة مستقبلة أدرينالين-حب؟ -b2-adrenoreceptor agonist ¥—¥A ١ | مركب Compound كما ذكر فى أى من العناصر الحماية ١ إلى YY للاستعمال في علاجأو منع مرض prevention of a disease أو حالة حيث يتم فيه تضمن نشاط مستقبل مسكارينى M3 muscarinic ¥—F4 ١ مركب Compound كما ذكر فى عنصر الحماية ١ حيث يكون المرض أو الحالة خلل فى " الجهاز التنفسى .respiratory-tract disorder١ 46- مركب Compound كما ذكر فى عنصر الحماية FPA حيث يكون المرض أو الحالة خلل فى " الجهاز المعدي معوي (الهضمي) .gastrointestinal-tract disorderCompoundeSye -؛١٠ ١ كما ذكر فى عنصر الحماية YA حيث المرض أو الحالة تكون خلل ¥ قلبى .cardiovascular disorder leyYAA—EY ١ مركب WS Compound ذكر فى عنصر الحماية YA حيث المرض أو الحالة يكون مرض رثوى إنسدادى مزمن إلتهاب شعبى مزمن condition is chronic obstructive lung disease « " ربو asthma ¢ إنسداد رثوى مزمن «chronic respiratory obstruction فرط نشاط شعبى bronchial hyperactivity ¢ ¢ تليف رثوى pulmonary fibrosis » إنتفاخ رتوى pulmonary emphysema © ؛ أو إلتهاب جيوب أنفية تحسسي .allergic rhinitis١ 7؛- مركب Compound كما ذكر فى عنصر الحماية YA حيث المرض أو الحالة يكون تناذر ¥ مصران متهيج والتهاب قولون تقلصى condition is irritable bowel syndrome ؛ قرحات معدية spasmodic colitis ¥ « إثنى عشرية «gastroduodenal ulcers تشنجات معدية معوية gastrointestinal convulsions ~~ ¢ أو hyperanakinesia تشنجات مصحوبه diverticulitis بألم فى © العضلات الملساء المعدية المعوية pain accompanying spasms « إختلالات جهاز بولى ١ مصاحبه الإختلالات متضمنه مثانه عصبية | urinary-tract disorders accompanying micturition disorders including neurogenic pollakiuria Vv ؛ تبول لا إرادى مثانه جسميه نفسة A سلس بولى مصاحب بتقلص فى المثانه أو إلتهاب كيس مزمن — الخاصية التبوال أو pollakiuria 4 دوار البحر و إختلالات قلبيه وعائيه vagalyinduced sinus bradycardia Jie «١400؛- مركب WS Compound ذكر فى عنصر الحماية YA حيث يكون المرض أو Ala بطء تجويف القلب المستحث مبهميا vagally induced sinus bradycardia .
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SA07280032A SA07280032B1 (ar) | 2007-02-07 | 2007-02-07 | مشتقات ثنائى حلقى [ 1.2.2 ] هبت -7- يل أمين وإستخداماتها |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SA07280032A SA07280032B1 (ar) | 2007-02-07 | 2007-02-07 | مشتقات ثنائى حلقى [ 1.2.2 ] هبت -7- يل أمين وإستخداماتها |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA07280032B1 true SA07280032B1 (ar) | 2011-08-20 |
Family
ID=58228656
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA07280032A SA07280032B1 (ar) | 2007-02-07 | 2007-02-07 | مشتقات ثنائى حلقى [ 1.2.2 ] هبت -7- يل أمين وإستخداماتها |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| SA (1) | SA07280032B1 (ar) |
-
2007
- 2007-02-07 SA SA07280032A patent/SA07280032B1/ar unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2442771C2 (ru) | Производные бицикло[2,2,1]гепт-7-иламина и их применения | |
| ES2342793T3 (es) | Derivados de ureas de tropano, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. | |
| CN105102448B (zh) | 作为rock1和rock2抑制剂的苯基吡唑衍生物 | |
| EP2467380B1 (en) | Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators | |
| CN105518005B (zh) | 作为rock抑制剂的三环吡啶-甲酰胺衍生物 | |
| JP5014121B2 (ja) | ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト | |
| EP3538527B1 (en) | Azole amides and amines as alpha v integrin inhibitors | |
| RU2427581C2 (ru) | Новые 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильные производные и их медицинское применение | |
| WO2018089355A1 (en) | Cyclobutane- and azetidine-containing mono and spirocyclic compounds as alpha v integrin inhibitors | |
| TW200825084A (en) | New compounds 521 | |
| EP2976341B1 (en) | Acyclic cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors | |
| CN101602741A (zh) | 作为γ-分泌酶抑制剂的取代的N-芳基磺酰基杂环胺 | |
| WO2020173426A1 (zh) | 基于戊二酰亚胺骨架的含硫化合物及其应用 | |
| US7678788B2 (en) | Diazabicyclic aryl derivatives | |
| JP2017529372A (ja) | ベータ２アドレナリンアゴニスト活性およびｍ３ムスカリンアンタゴニスト活性を有する新規の二環式誘導体 | |
| JP2014076948A (ja) | イソキノリンアミド誘導体 | |
| US6346625B1 (en) | Protein kinase inhibitors | |
| SA07280032B1 (ar) | مشتقات ثنائى حلقى [ 1.2.2 ] هبت -7- يل أمين وإستخداماتها | |
| WO2008096094A1 (en) | Bicyclor[2.2.1]hept-7-ylamine derivatives as muscarinic m3 receptor modulators | |
| SA07280031B1 (ar) | مشـتقات الأزول والثيازول واستعمالها في علاج الأمراض المتضـمنة على تنشيط محسن لمستقبل m3 |