NO144344B - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-arylsulfonyl n`-(3-azabicykloalkyl)urinstoffer - Google Patents

Description

Nærværende oppfinnelse fremskaffer.en fremgangsmåte for fremstilling av N-arylsulfonyl N'-(3-azabicykloalkyl)urinstoffer av den generelle formel I

hvor X betegner et halogenatom eller et alkylradikal med

fra 1 til 5 karbonatomer, og

n er en indeks fra 1 til 3,

og syreaddisjonssalter av disse, og da mere spesielt fysiolo-

gisk aksepterbare salter av disse med egnede syrer eller baser.

Fransk patent nr. 1.510.714 vedrører de N-substituerte azabicykloalkaner som fremstilles i henhold til foreliggende opp-finnelse. Forbindelsene med formel I er således'kjent fra det nevnte franske patent, men foreliggende fremgangsmåte må an-sees å representere et teknisk fremskritt i forhold til den tidligere kjente fremgangsmåte.

I henhold til det nevnte patent beskrives en fremgangsmåte ved fremstilling av N-arylsulfonyl N<1->(3-azabicykloalkyl)-urear med formel I:

hvori en N-amino-3-azabicykloalkan med formel(II): omsettes med et arylsulfonyluretan med formel(III): Ved foreliggende fremgangsmåte fremstilles forbindelsene med formel I ved å redusere, enten ved katalytisk hydrogenering eller med diboran, en forbindelse av den generelle formel

hvor n har forannevnte betydning, og

Z betegner -CH0- eller -C- ,

2 II

O

nitrosere det slik dannede 3-azabicykloalkan-i henhold til følgende reaksjon

hvorpå det slik oppnådde N-nitroso-3-azabicykloalkan reduseres, enten ved katalytisk hydrogenering eller med en blanding av natrium, etanol; ammoniakk, for oppnåelse av N-amino-3-azabicykloalkan av den generelle formel som deretter kondenseres, enten i form av base eller hydroklorid, med et urinstoff av den generelle formel

Foreliggende fremgangsmåte som adskiller seg fra den beskrevet i det nevnte franske patent er også mest interessant i lys av det oppnådde utbytte og renhet av sluttproduktet. F.eks. når forbindelsen N-(4-metylbenzensulfonyl)-N'-[3-azabicyklo (3,3,0) okt-3-yl] urea fremstilles i henhold til eksempel 1

i det nevnte franske patent ble det oppnådd et utbytte på 59%. Når forbindelsen ble fremstilt i henhold til det som er angitt i foreliggende søknads eksempel lcA var utbyttene alltid bedre enn 60%, uansett anvendte betingelser.

Ytterligere når forbindelsen fremstilles i henhold til foreliggende fremgangsmåte slik som angitt i eksempel lcA er forbindelsen renere enn når den fremstilles i fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 i det nevnte franske patent, idet forbindelsen i dette tilfelle vil inneholde ca. 5% paratoluensulfon-amid som urenhet.

Utgangsmaterialet av den generelle formel II, hvor Z betegner

-C- , ble fremstilt med utgang fra den tilsvarende 1,2-cyklo-6

alkandikarboksvlsvrp av fnrmplen.

hvor n har foran angitte betydning.

Utgangsmaterialet av den generelle formel II, hvor Z betegner

-CH2-, ble selv fremstilt:

enten ved eléktrolytisk reduksjon av forbindelsen II, hvor Z betegner -C- ,

i

■ eller ved hydrogenering av etyl 2-cyahocykloalkarikarboksylat eller etyl 2-cyano-l-cykloalkenkarboksylat av de respektive generelle formler:

hvor n har foran angitte betydning.

Denne hydrogenering utfores i et opplosningsmiddel, f.eks. slik som isopropanol i nærvær av ammoniakk, med Raney-nikkel, under et trykk av hydrogen pa fra 17 til 20 kg/cm 2og ved en temperatur innen området 60 - 100°C.

En av de mest tilfredsstillende måter for å utfore en slik prosess består i å utfore den katalytiske hydrogenering av forbindelsen II i et opplosningsmiddel slik som f.eks. dioksan, med kobber- og bariumkromitt, ved en temperatur innen området 250 til 300°C, under et hydrogentrykk innen området 100 til 180 kg/cm 2 , eller ved a o utfore reduksjonen av forbindelsen II ved hjelp av diboran og tilbakelopsbehandling i et opplosningsmiddel, slik som f.eks. tetrahydrofuran. Nitroseringen ay forbindelsene III utfores ved hjelp av natriumnitritt. i vandig

fase.

Den katalytiske hydrogenering av N-nitroso 3-azabicykloalkaner utfores i vandig fase, ved hjelp av palladisert trekull med 5% palladium i nærvær av ferrosulfat og urinstoff, ved en temperatur på ca. 30°C under et hydrogentrykk innen området 7 til 10 kg/cm 2.

Det må anfores at prosessene bestående i en katalytisk hydrogenering oppviser verdifull industriell interesse, ved at disse måtte muliggjore å oppnå et rent produkt og utfore det f 61-gende syntesetrinn direkte på den filtrerte hydrogeneringsvæ-ske uten at det er nodvendig å isolere produktet.

Kondensasjonen av forbindelsene IV og V utfores med fordel i et opplosningsmiddel som iseddik0 Den ene av forbindelsene IV og V krystalliseres hensiktsmessig fra eddiksyre, eller når forbindelsen IV anvendes i form av hydroklorid kan dens kondensa-sjon med forbindelsen V med fordel utføres, ikke bare i iseddik, men også i dimetylformamid eller i en blanding av ace-tonitrildimetylformamid.

Forbindelsene av generell formel I kan overfores til syreaddisjonssalter med syrer, slik som f.eks. saltsyre, bromhydrogen-syre, sulfonsyre, eddiksyre, malonsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre og malinsyre, eller med alkali- eller jordalkalimetall-hydroksyder og-karbonater, eller med alkalimetallbikarbonater.

Forbindelsene av den generelle formel I og fysiologisk aksepterbare salter av disse har verdifulle farmakologiske og tera-peutiske egenskaper, og særlig en meget interessant hypoglyee-misk virkning. Dessuten, reduserer de blodplate-klebrighet og den kapillare permeabilitet, oker det fibrinolytiske potensial og den kapillare motstand og oppviser lav giftighet. Folgelig kan forbindelsene av generell formel I og fysiologisk aksepterbare salter anvendes som legemidler, særlig ved behandlingen av diabetes og diabetisk angiopati.

De folgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, og smeltepunk-tene er bestemt etter Kofler-metoden.

EKSEMPEL la

N- nitroso- 3- azabicyklo ( 3, 3, 0) oktan

A) 83,4 g 1,2-cyklopentandikarboksimid, i opplosning i 278 ml vannfritt dioksan, ble hydrogenert med 24 g kobber- og bariumkromitt (fremstilt etter metoden beskrevet av A. DUNET et al. Bull. Soc. Chim. Frankrike (1956) 906-10) ved 276°C under et hydrogentrykk innen omradet 110 kg/cm 2, inntil absorpsjonen av "hydrogen opphorer, hvilket krever 5 til 6 "timer. Katalysatoren ble filtrert fra, og filtratet ble samlet opp i 57,6 g' eddiksyre. Opplosningsmidlet ble derpå fordampet under vakuum, og resten ble tatt opp med 390 ml vann.

Den slik oppnådde opplosning ble ekstrahert med kloroform for

å eliminere de ikke-basiske produkter, deretter ble den nitrosert ved 70°C ved å tilsette hurtig 41,4 g natriumnitritt i 131 ml vann, og deretter oppvarme blandingen ved 70°C i 1 time. Etter avkjoling ble reaksjonsblandingen ekstrahert med eter, ekstraktene ble vasket med en natriumbikarbonatopplosning; derpå med vann. Disse ekstrakter ble torket, opplosningsmidlet ble eliminert ved destillasjon og produktet ble destillert. Ca. 56,7 til 59,7 g N-nitroso-3-azabicyklo (3,3,0) oktan, gul olje (k.p. / 0,1 mm Hg: 90-95°C, n^° 1.5153) ble oppnådd.

Utgangsmaterialet 1,2-cyklopentandikarboksimid ble selv fremstilt med utgang fra 1,2-cyklopentandikarboksylsyre. B) N-nitroso-3-azabicyklo (3,3,0) oktan ble også fremstilt som folger: 25 g 3-azabicyklo (3,3,0) oktan-2-on, i opplosning i 250 ml vannfritt dioksan, ble hydrogenert med 7,2 g kobber- og bariumkromitt ved 300°C under et hydrogentrykk innen- " ' <<>-.'..-■■■■.. for omradet 140 til 130 kg/cm , inntil absorpsjonen av hydrogen opphorte. Reaksjonsblandingen, behandlet som beskrevet foran, muliggjorde at det oppnås 19,2 g N-nitroso-3-azabicyklo (3,3,0) oktan, k.p. / 0,1 mm Hg: 90-95°C, n^<4> •= 1.513. Utgangsmaterialet 3-azabicyklo (3,3,0) oktan-2-on kan fremstilles enten ved elektrolytisk reduksjon av 1,2-cyklopentandikarboksimid ifolge metoden av K.N. Menon og J.L. Simonsen, J. Chem. Soc. (1929), s. 302-305, eller ved hydrogenering av etyl 2-cyanocyklopentankarboksylat eller etyl 2-cyanocyklopent-l-enkarboksylat ifolge folgende metoder: a) 33,4 g etyl 2-cyanocyklopentankarboksylat, i opplosning i 334 ml isopropanol og 4 g NH^, ble hydrogenert i nærvær av Raney-nikkel under et hydrogentrykk innen området 17 til 20 kg/ cm 2 i.nntil absorpsjonen av hydrogen opphbrte. Katalysatoren ble filtrert fra, og opplosningsmidlet eliminert ved destillasjon. Resten, omkrystallisert fra 130 ml isopropyleter, ga 18,2 g 3-azabicyklo (3,3,0) oktan-2-on, s.p.: 88-90°C.

b) 49,5 g etyl 2-cyanocyklopent-l-en-karboksylat, i oppløsning i 459 ml isopropanol og 5,1 g NH^ ble hydrogenert i nærvær av

Raney-nikkel ved 60°C under et hydrogentrykk innen området 17 til 20 kg/cm 2, inntil absorpsjonen av hydrogen opphorte. Katalysatoren ble filtrert fra, opplosningsmidlet ble destillert fra og resten ble omkrystallisert i 300 ml cykloheksan. Det ble oppnådd ca. 20,5 til 21 g 3-azabicyklo (3,3,0) oktan-2-on, s.p. 89-90°C. C) En annen fremgangsmåte særlig interessant for fremstilling av N-nitroso-3-azabicyklo (3,3,0) oktan ble utfort som folger: Diboran, fremstilt ved å tilsette 40,8 g BH^Na i 1000 ml diglym til 228 g (<C>2H5)2 0BF3 i 400 ml diglym, ble tilsatt ved 0°C i 5 timer til en opplosning av 27,8 g 1,2-cyklopentandikarboksim.id i 500 ml vannfritt tetrahydrofuran. Blandingen ble rort om ved 0 O C i 2 timer, fikk henstå o i 24 timer, tilbakelopsDehandlét i 8 timer, forsiktig hydrolysert ved å tilsette 150 ml av en 6N HC1 opplosning, og derpå tilbakelopsbehandlét igjen' i 5 timer.

Etter avkjoling ble uopploselig stoff filtrert fra, og den slik oppnådde opplosning gjort alkalisk med 200 ml av en lo N NaOH opplosning, derpå dampdestillert og destillatet samlet opp i en 12 N HC1 opplosning. Det sure medium ble bragt til torrhet ved hjelp av 100 ml etanol, deretter 100 ml aceton for å eliminere de siste spor av vann. Resten ble suspendert i 100 ml vannfri aceton og etter filtrering ble det oppnådd 12,8 g 3-azabicyklo (3,3,0) oktanhydroklorid, s.p.: 136-137°C, som ble nitrosert med natriumnitritt,slik som nevnt foran, for å gi N-nitroso-3-azabicyklo(3,3,0) oktan, k.p. / 0,1 mm Hg = 90-95°C.

EKSEMPEL lb

N- amino- 3- azabicyklo( 3, 3, 0) oktan

A) 1050 g N-nitroso-3-azabicyklo(3,3,0)oktan i suspensjon i 3500 ml vann ble hydrogenert i nærvær av 6 g FeSO^, 7H20 og 17,5 g urinstoff med 21 g palladisert trekull med 5% Pd under et hydrogentrykk innen omradet 10 til 7 kg/cm ved en temperatur på 30°C inntil absorpsjonen av hydrogen opphorte. Katalysatoren ble filtrert fra, 1000 ml benzen ble tilsatt og 2400 g kaliumkarbonat ble opplost. Reaksjonsblandingen ble dekantert fra, ekstrahert med benzen og torket over kaliumkarbonat. Den slik oppnådde opplosning gjorde det mulig å oppnå 690 g N-amino-3-azabicyklo(3,3,0)oktan, k.p. / 18 mm Hg: 86°C. B) N-amino-3-azabicyklo(3,3,0)oktan ble også fremstilt som folger: Til 28 g N-nitroso-3-azabicyklo(3,3,0)oktan og 36,8 g absolutt etanol i 500 ml flytende NH2 ble tilsatt 18,4 g natrium i 90 minutter under opprettholdelse av et konstant nivå. Reaksjonsblandingen ble deretter rort om i 1 time, derpå ble NH^ lang-somt drevet ut ved samtidig tilsetning av 300 ml vann og 200

ml eter. Den vandige fase ble mettet med 100 g pellettisert natriumhydroksyd. Etter dekantering, ekstraksjon med.eter og torking ble opplosningsmidlet eliminert. Det ble oppnådd 13 g N-amino-3-aza-bicyklo(3,3,0)oktan, k.p. / 18 mm Hg = 86°C.

EKSEMPEL lc N-( 4- metylbenzensulfonyl) - N' - | 3- azabicyklo ( 3, 3 , 0) okt- 3- yl |-urinstoff A) 8,1 g N-amino-3-azabicyklo(3,3,0)oktanhydroklorid ble tilsatt til en lunken opplosning (40-50°C) av 10,7 g para-toluen-sulfonylurinstoff og 100 ml av en blanding (4/1) av acetonitrill og dimetylformamid, og derpå ble alt tilbakelopsbehandlet. En svak uklarhet ble iakttatt, hvilken forsterkes ved dannelsen av en felling av NH^Cl. Etter tilbakelopsbehandling i 45 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med 90 ml vann. Den slik dannede felling ble filtrert fra ved sugning og omkrystallisert fra 100 ml etanol. Det ble oppnådd 12 g N-(4-metylbenzensulfonyl)-N'-[3-azabicyklo(3,3,0)okt-3-yl]urinstoff, s.p.: 178°C. Utbytte 7 4%.

En slik syntese ble også utfort med fordel ved å arbeide i dimetylformamid ved 80°C i 45 minutter. Det ble deretter oppnådd 10 g N-(4-metylbenzensulfonyl)-N'-[3-azåbicyklo( 3,3,0)-okt-3-yl]urinstoff, s.p.: 178°C, utbytte 62%, eller ved å arbeide i krystalliserbar eddiksyre ifølge den følgende metode: 10,7 g para-toluensulfonyl-urinstoff, 8,1 g N-amino-3-azabicyklo ( 3 , 3 ,0)oktanhydroklorid og 50 g krystalliserbar eddiksyre ble oppvarmet ved 80°C i 30 minutter. Blandingen ble homogen etter 10 minutter, da en svak felling ble iakttatt. Blandingen ble fortynnet med 50 ml vann og den slik dannede felling ble filtrert fra ved sugning og omkrystallisert fra 90 ml tilbakelopsbehandlet etanol. Det ble oppnådd 11,5 g N-(4-metylbenzen-sulf onyl)-N ' - |_3-azabicyklo( 3 , 3 ,0)okt-3-yl]urinstof f , s.p. 178°C .

I dette siste eksempel kan 8,1 g N-amino-3-azabicyklo(3,3,0)-oktanhydroklorid erstattes med 6,3 g av den tilsvarende base, og det ble da oppnådd 11,7 g N-(4-metylbenzensulfonyl)-N'-[3-azabicyklo(3,3,0)okt-3-yl]-urinstoff, s.p. 178°C, utbytte 72%.

EKSEMPEL 2 til 8

De folgende forbindelser ble fremstilt ifolge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene la til lc under anvendelse av de tilsvarende utgangsmaterialer: 2. N-(4-etylbenzensulfonyl)-N'-[3-azabicyklo(3,3,0)okt-3-yljurinstoff, s.p.: 149°C (etanol). 3. N-(4-klorbenzensulfonyl)-N'-[3-azabicyklo(3,3,0)okt-3-yl]-urinstoff, s.p.: 207-208°C (etanol).. 4. N-(4-brombenzensulfonyl)-N1-[3-azabicyklo(3,3,0)okt-3-ylJ-urinstoff, s.p. 213°C (toluen). 5. N-(4-metylbenzensulfonyl) - N 1 -[3-azabicyklo(3,2,0)nept-3-yl]-urinstoff, s.p. 228-230°C (dimetylformamid/vann). 6 . N- ( 4-etylbenzensulf onyl)-N' - [3-azabicyklo (3,2,0)hept- 3-yl]-urinstoff, s.p. 200-201°C (etanol). 7. N-(4-klorbenzensulfonyl)-N'-[3-azabicyklo(3,2,O)hept-3-ylJ-urinstoff, s.p. 234-236°C (dimetylformamid/vann). 8. N-(4-metylbenzensulfonyl)-N'-[3'-azabicyklo(3,1,0)heks-3-yljurinstoff, s.p.: 206-207°C (dimetylformamid/vann).

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-arylsulfonyl-N1 -(3-azabicykloalkyl)urinstoffer med den generelle formel

hvor X betegner halogen og alkyl med fra 1 til 5 karbonatomer, og

n er en indeks fra 1 til 3,

og fysiologisk aksepterbare salter av disse med egnede syrer eller baser, karakterisert ved.at en forbindelse av formel

hvor n har foran angitte betydning, og

Z betegner en gruppe -CH» eller -C-

Z 2 0

reduseres ved katalytisk hydrogenering eller med diboran, det slik dannede 3-azabicykloalkån av den generelle formel

nitroseres, hvorpå det oppnådde N-nitroso-3-azabicykloalkan reduseres, enten ved katalytisk hydrogenering eller med en blanding av natrium, etanol og ammoniakk for å fremstille N-amino-3-azabicykloalkan av den generelle formel derpå denne siste forbindelse, kondenseres, enten i form av base eller hydroklorid med et ureaderivat av den generelle formel

idet kondenseringen utføres i iseddik når forbindelsen med formel IV foreligger i form av en base, eller i iseddik, di-metylf ormamid eller en blanding av acetonitril/dimetylformamid når forbindelsen IV foreligger i form av et hydroklorid og hvis ønsket behandles de slik oppnådde N-arylsulfonyl-N'-(3-azabicykloalkyl)-urinstoffer med egnede syrer eller baser til de tilsvarende syreaddisjonssalter.