NO165235B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 2-substituerte-3,4-dihydroksyfenyletylamino-derivater. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av 2-substituerte-3,4-dihydroksyfenetylamino-derivater med farmakologisk aktivitet.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med følgende generelle formel

og fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter, hvor

R<1> representerer et halogenatom eller en metyl, etyl, n-propyl eller n-butylgruppe;

R<2>, R<3>, R<4> og R<5> representerer hver hydrogenatomer eller en eller to av gruppene R<2>, R<3>, R<4> og R<5> representerer en metyl eller etylgruppe;

R<6> representerer et hydrogen eller halogenatom eller en C2_4 alkylgruppe; og

X representerer en C5_7 alkylenkjede eventuelt substituert med en C-±-4 alkyl (f.eks. metyl) eller hydroksygruppe, eller eventuelt kan inneholde en eller to dobbelt-bindinger eller eventuelt er avbrutt av et oksygen eller svovelatom eller av en sulfon (-S02-) gruppe.

Når optiske isomerer kan eksistere med formel (I), så forstås dette å inkludere alle enantiomerer, diastereoisomerer og blandinger av disse, og her inngår racemater. Forbindelser inneholdende en eller to dobbeltbindinger i alkylenkjeden X kan eksistere i cis- eller trans-konfigurasjon.

Med begrepet "alkyl" forstås en gruppe som er rett eller grenet. Med halogen forstås et fluor, brom, klor eller jodatom.

Eksempler på gruppen X innbefatter -(CH2)5_, -(CH2)6-, -

(CH2)7-, -(CH2)30(CH2)3-, -(CH2)40(CH2)2, -(CH2)3CHOH(CH2)3-, -

(CH2)2CHMe(CH2)3-, -(CH2)3S(CH2)3-, -(CH2)3S02(CH2)3-, - CH2CH=CH(C<H>2)3-, -(CH2)2CH=CH(CH2)2-, -CH2CH=CHCH=CHCH2-.

Foretrukne forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er de hvor gruppen R<1> er et kloratom, eller mer foretrukket en C1-2 alkylgruppe, da spesielt en etylgruppe.

R<2> og R<3> som kan være samme eller forskjellige, representerer fortrinnsvis et hydrogenatom eller en metylgruppe, eller mer foretrukket representerer R2, R<3>, R<4> og R5 hver et hydrogenatom.

X er fortrinnsvis en Cg eller C7 alkylenkjede, mest foretrukket -(CH2)6-, Ytterligere foretrukne forbindelser er de hvor X representerer -(CH2)3S(CH2)3 eller -(CH2)3S02(CH2)3-.

R<6> representerer fortrinnsvis et hydrogen- eller kloratom eller en metyl eller etylgruppe. Spesielt foretrukne forbindelser er de hvor R<6> er en metyl eller etylgruppe, fortrinnsvis metyl.

Prøver i dyr har vist at forbindelser fremstilt ved hjelp av foreliggende fremgangsmåte i lave doser senker den totale perifere vaskulære motstand, øker hjertets kapasitet og frem-bringer et fall i blodtrykket. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse har lang virkningstid og er aktive efter oral tilførsel.

Man har funnet at forbindelser fremstilt ved hjelp av foreliggende fremgangsmåte er mer virksom stimulatorer av vaskulære dopaminreseptorer enn neuronal dopaminreseptorer.

Forbindelser fremstilt ved fijjeip atv foreliggende oppfinnelse

vil også stimulere P-adxenoceptorer.

En spesielt foretrakket:, forbindelse fiemstilt ved hjelp av foreliggende oppfinnelse er: 4-[2-[ [6-[ [ [2-(3 ,4-dihydroksy-2-metyIfÆn.y2!)}etyI]]amukxDi]lliDe']tsyl]-amino]etyl] -3-etyl-l ,2-benzendiol og dens fy©ik»l'ogisk akseptable salter, f.eks. dens hydrobromid og hydroklorid.

Forbindelser fremstilt ved hjelp av foreliggende oppfinnelse kan brukes ved behandling eller profylakse av nyresvikt eller kardiovaskulære sykdommer eller lidelse så som hypertensjon, i kjemisk hjertelidelser eller hjertesvikt, f.eks. akutte hjertesvikt eller, hjertesvikt som skyldes for høyt blodtrykk.

Forbindelser med. formel (I) og deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter kan opparbeides for administrasjon eller tilførsel på enhver hensiktsmessig måte.

Forbindelser fremstilt ved hjelp av foreliggende fremgangsmåte kan således opparbeides for oral, buccal, parenteral eller rektal tilførsel eller i form som er egnet for tilførsel ved inhalering eller insufflasjon. Oral tilførsel er foretrukket.

Den daglige dose som kan brukes for voksne pasienter vil fortrinnsvis ligge i området fra 5mg til 3mg, mest foretrukket fra 25mg til lg som kan tilføres fra 1 til 4 doser, f.eks. avhengig av den tilførselsvei som velges og pasientens generelle tilstand.

Forbindelser med formel (I) og deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter kan tilføres i kombinasjon med andre terapeutiske midler så som beta-blokkere, diuretika, angioten-sinomdannende enzyminhibitorer, inotropiske midler og antimedika.

Forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved forskjellige fremgangsmåter som er beskrevet i det følgende, hvor R<2->R<6 >og X er som definert ovenfor hvis intet annet er angitt, og hvor R<7> og R<8> hver representerer et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe, og Ar og Ar<1> representerer gruppene

hvor henholdsvis R<1> og R<6> er som definert for formel (I), mens R9, R10, R1<1> og R1<2> hver er et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe. Det er underforstått at enkelte av de reaksjoner som er beskrevet i det etterfølgende, kan påvirke andre grupper i utgangsforbindelsene som er ønskelig i sluttproduktet, dette angår spesielt de reduksjonsprosesser som er spesielt, og da særlig når man bruker hydrogen og en metallkatalysator for fremstilling av forbindelser inneholdende en etylen eller

acetylenbinding. Man må følgelig ta hensyn til disse reaksjoner og enten bruke reaktanter som ikke påvirker slike grupper, eller utfører reaksjonen som en del av en sekvens hvor man unngår deres bruk når slike grupper er tilstede i utgangsforbihdelsen.

Ifølge en generell fremgangsmåte (1) kan forbindelser med formel (I) fremstilles ved at man reduserer en forbindelse med formel (II)

hvor X<1> er en C3_5 alkylenkjede eventuelt en substituert med en alkyl eller hydroksylgruppe, eller som eventuelt kan inneholde en eller to dobbel eller trippelbindinger eller en karbonylgruppe, og som eventuelt kan være avbrutt av et oksygen eller svovelatom eller en sulfon (-S02-)gruppe, og hvor Z<1>, Z<2>, Z<3> og Z<4> hver representerer oksygen, eller gruppene C=Z<1>, C=Z<2> og C=Z<3> hver er gruppen CH2 og C=Z4 kan være gruppen CR<2>R<3>, forutsatt at minst en, men ikke mer enn to av gruppene Z1, Z<2>,

Z<3> og Z<4> er O og Z<1> er O, så er C=Z2 gruppen CH2 og når Z3 er 0, er C=Z<4> gruppen CR<2>R<3>, og hvor reduksjonen følges av en fjerning av eventuelle beskyttende grupper.

De reduksjonsmidler som kan brukes er de som generelt er kjente for reduksjon av amider. Egnede reduksjonsmidler for denne reaksjonen er hydrider så som litium, aluminiumhydrid, alan eller diboran. Egnede oppløsningsmidler innbefatter etere så som tetrahydrofuran eller dioksan eller en blanding av et hydrokarbon (f.eks. benzen) og en eter (f.eks. dietyleter). Reduksjonen kan hensiktsmessig utføres ved enhver temperatur fra -20 til +100°, fortrinnsvis mellom 0° og 70°.

Ifølge en annen generell fremgangsmåte (2) kan forbindelser med formel (I) fremstilles ved en alkyleringsreaksjon som innbefatter forbindelsene med formlene (III) og (IV)

og et alkyleringsmiddel med formel L-X-L hvor L er et lett utskiftbart atom eller gruppe, hvorefter man eventuelt fjerner beskyttende grupper.

Ved fremgangsmåten omsettes således forbindelser med formlene (III) og (IV) med alkyleringsmiddel med formel L-X-L hvorved man får fremstilt forbindelser med formel I. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base så som kaliumkarbonat eller natriumhydrid og i en oppløsning ved temperaturer fra -20 til +100°. Egnede reaksjonsoppløsningsmidler innbefatter etere, f.eks. tetrahydrofuraner eller dioksaner; alkoholer som etanol; acetonitril, substituerte amider, f.eks. N,N-dimetyl-formamider og hydrokarboner, f.eks. benzen.

L kan f.eks. være et halogenatom så som klor, brom eller jod, eller en hydroksykarbylsulfonyloksygruppe så som metan-sulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy.

Forbindelsen med formel (I) kan fremstilles ved at man fjerner beskyttende grupper fra forbindelser med formel (V)

hvor minst en av gruppene er R<7>, R8, R9, R10, R11 eller R<12> er en beskyttende gruppe.

Når R<7>, R8, R9, R10, R<11> eller R<12> er en beskyttende gruppe, så kan den være enhver vanlig kjent beskyttende gruppe, f.eks. av den type som er beskrevet i "Protective Groups in Organic Chemistry", redaktør J.F.W. McOmie (Plenum Press 1975). Eksempler på egnede hydroksyl-beskyttende grupper som er representert ved R<7>, R8, R9, R10, R1<1> eller R12, er alkylgrupper som metyl eller metoksymetyl, arylmetylgrupper så som benzyl, difenylmetyl eller trifenylmetyl, og heterocykliske grupper så som tetrahydropyranyl eller acylgrupper så som acetyl. Det er underforstått at R<9> og R10 og /eller R11 og R12 tilsammen kan danne en eller flere beskyttende grupper for begge hydroksyl-gruppene, f.eks. en alkylengruppe så som en metylengruppe. Eksempler på egnede aminbeskyttende grupper som er representert ved R<7> og R<8> er trifluoracetyl, t-butoksykarbonyl, trifluor-etoksykarbonyl, benzyl, benzyloksykarbonyl og 2,2,2-triklor-etoksykarbonylgrupper.

De beskyttende gruppene R<7>, R8, R9, R10, R11 eller R<12> kan fjernes ved hjelp av vanlig kjent teknikk hvorved man får fremstilt en forbindelse med formel (I). Således kan en arylmetylgruppe så som benzyl spaltes ved hydrogenolyse i nærvær av en edelmetallkatalysator (f.eks. palladium på trekull); en alkylgruppe som beskytter en hydroksylgruppe eller en alkylendioksygruppe som beskytter to hydroksylgrupper kan avspaltes under slike betingelser, f.eks. med hydrogenbromid eller bortribromid, og en acylgruppe kan fjernes ved hydrolyse under basiske betingelser.

Når det er ønskelig å fremstille et fysiologisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel (I), så kan produktet fra enhver av de ovennevnte fremgangsmåter omdannes til et salt ved behandling av den frie basen med en egnet syre idet man bruker vanlig kjente fremgangsmåter.

Fysiologisk akseptable salter kan også. fremstilles fra andre salter og her inngår andre fysiologisk akseptable salter, av forbindelsene med formel (I) idet man bruker vanlig kjente fremgangsmåter.

Enantiomerer av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved at man oppløser de tilsvarende racemiske blandinger idet man bruker vanlig kjente fremgangsmåter, f.eks. en optisk aktiv oppløsende syre, se f.eks. "Stereochemistry of Carbon Compounds." ved E.L. Eliel (McGraw Hill 1962) og "Tables of Resolving Agents" ved S.H. Wilen.

De fremgangsmåter som er beskrevet for fremstilling av forbindelser med formel (I) kan hver brukes som et siste trinn i en lang syntese hvis dette er ønskelig. De samme generelle fremgangsmåter kan brukes for innføring av de forønskede grupper på et intermediært trinn i en trinnvis fremstilling av den forønskede forbindelse, og det er underforstå-tt at disse generelle fremgangsmåter kan kombineres på forskjellig måte i en flertrinnsprosess.

Forbindelser med formel (II) kan bygges opp ved en eller flere acyleringsreaksjoner som innbefatter at man reagerer et passende amin med passende acyleringsmiddel. I den følgende beskrivelse og diskusjon er Z1, Z<2>, Z<3>, Z<4> og X<1> som definert i forbindelse med formel (II), hvis intet annet er angitt.

Således kan f.eks. forbindelser med formel (II) hvor Z<1> er oksygen, fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med formel (VI) eller et reaktivt derivat av denne, med en forbindelse med formel (VII)

(hvor X<2> representerer en C4_6 alkylenkjede, eventuelt substituert med en eller flere alkyl eller hydroksygrupper, eller eventuelt inneholder en eller to doble eller trippelbindinger, eller eventuelt er avbrutt av et oksygenatom eller svovelatom eller en sulfon (-S02-) gruppe. Forbindelser med formel (II) hvor Z<2> er oksygen kan fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med formel (III) med en forbindelse med formel (VIII)

eller et reaktivt derivat av denne.

Forbindelser med formel (II) hvor Z<3> er oksygen kan fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med formel (IV) med en forbindelse med formel (IX)

eller et reaktivt derivat av denne forbindelsen.

Forbindelser med formel (II) hvor Z<4> er oksygen kan fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med formel (X) med en forbindelse med formel (XI) eller et reaktivt derivat av denne

Forbindelser med formel (II) hvor Z<2> og Z<3> er oksygen kan fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med formel H2C-X<1->C02H (XII) eller et reaktivt derivat av denne, med forbindelser med formel (III) og (IV).

Forbindelser med formel (II) hvor Z<1> og Z<4> er oksygen kan fremstilles ved åt man reagerer forbindelsene med formlene (VI) og (XI) eller deres reaktive derivater med en forbindelse med formel HR<7>N-X-NHR<8> (XIII).

Egnede reaktive derivater av karboksylsyrer, som brukes i de acyleringsreaksjoner som er beskrevet ovenfor, innbefatter syrehalogenider, f.eks. syreklorider eller bromider eller anhydrider eller aktive estere. Acylering med et syrehalogenid kan utføres i nærvær av et syrebindende middel så som en organisk base, f.eks. et tertiært amin, f.eks., trietylamin, eller en uorganisk base så som kaliumkarbonat. Acylering hvor man bruker den frie syre utføres fortrinnsvis i nærvær av at koblingsmiddel, f.eks. et karbodiimid så som N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid, en karbonylforbindelse som N,N'-karbonyldiimidazol, eller et azid så som difenylfosforylacid. Reaksjonsmediet er fortrinnsvis et vannfritt medium så som halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan, eller et amid som f.eks. dimetylformamid. Acyleringen kan utføres ved temperaturer fra -20° til +50°.

En rekke forbindelser med formel (VI) er kjente og kan fremstilles på vanlig kjent måte. Andre forbindelser med formel (VI) kan fremstilles ved hydrolyse av forbindelser med formel ArCH2CN (XIV) idet man bruker vanlige reaksjonsbetingelser, f.eks. basisk hydrolyse.

Forbindelser med formel (VII) hvor Z<4> er oksygen, kan fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med formel (XI) eller et reaktivt derivat av denne, med en forbindelse med formel (XIII) i nærvær av et koblingsmiddel så som N,N'-karbonyldiimidazol som beskrevet ovenfor.

Forbindelsene med formlene (III) , (IV), (VIII) , (IX) , (X) , (XI), (XII), (XIII) og (XIV) og alkyleringsmidlene LXL

er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ved analoge kjente fremgangsmåter til de som er beskrevet for fremstilling av kjente forbindelser. Egnede fremgangsmåter er beskrevet i de etterfølgende eksempler.

Forbindelser med formel (V) kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåtene (1) og (2).

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Alle temperaturer angitt i °C. Oppløsninger ble tørket idet man brukte magnesiumsulfat eller natriumsulfat. Tynnskiktskromato-grafi (t.l.c.) ble utført på silisiumdioksydplater. FCC - flash kolonne-kromatografi ble utført på silisiumdioksyd (Merck 9385) .

De følgende forkortelser er brukt: THF - tetrahydrofuran; Pd-C - palladium på karbon, PdO-C - palladiumoksyd på karbon.

Mellomprodukt 1 er 2- etvl- 3. 4- dimetoksvbenzenacetonitril Mellomprodukt 2 er 2- etyl- 3. 4- dimetoksvbenzenetanamin hydroklorid

Mellomprodukt 3

2- etyl- 3. 4- bis( fenylmetoksv) benzenetanamin h<y>droklorid Mellomprodukt ( (10 g) i (56 ml) tørr THF ble tilsatt boran-THF kompleks (IM i THF, 84 ml) i løpet av 5 minutter ved 0°, ble så kokt under tilbakeløp i 6 timer under nitrogen. Blandingen ble avkjølt, tilsatt (25 ml) metanol og ble så kokt under tilbakeløp i 30 min., avkjølt, surgjort med 2N saltsyre og igjen holdt på 60° i 1 time. Blandingen ble behandlet med (250 ml) etylacetat, og det organiske lag ble ekstrahert med vann. Det vandige ekstraktet ble gjort basisk og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble tørket, filtrert og fordampet til 6 g av en olje som ble oppløst i eterholdig metanol og så behandlet med eterholdig hydrogenklorid, hvorved man fikk tittelforbindelsen som hvite nåler, sm.p. 155-165°.

Mellomprodukt 4 2. 2. 2- trifluor- N- f2-( 2- etYl- 3. 4- dimetoksyfenyl) etyl1acetamid (22,3 ml) trietylamin ble tilsatt (17,0 g) av mellomprodukt 2 i (120 ml) tørr diklormetannitroen. Oppløsningen ble så avkjølt på et isbad. (22,6 ml) trifluoreddiksyreanhydrid i 80 ml tørr diklormetan ble dråpevis tilsatt over 1 time. Oppløsningen ble omrørt i 2 timer, vasket suksessivt med 2N saltsyre, 8% natriumbikarbonat og derefter med saltlake, ble så tørket og konsentrert i vakuum. Den resulterende olje ble renset ved FCC, idet man brukte eter/heksan (1:1) som elueringsmiddel, og dette ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (18,1 g), sm.p. 80-81°.

Mellomprodukt 5

2- etvl- 3. 4- dimetoksybenzeneddiksvre

En oppløsning av (0,93 g) av mellomprodtaikt: I og; ((6. g)) natriumhydroksyd i (40 ml) etanol. og, (2© m'l)> vaironi b>le kokt. under: tilbakeløp i 2 4 timer. OppHøsmimgen! isle fordampet, i. vaikuumi,, surgjort med 2N saltsyre og eksfaratøert: medl eter.. Ekstrakten, bile vasket med vann, tørket og fordampet.. ResildiuBeft: He renset ved FCC idet man brukte eter/heksan (1:1) som elueringsmdiddel, og dette ga (0,75 g) av tittelforbindelsen som hvite krystaller, sm.p. 89-90°.

Mellomprodukt 6

2- metyl- 3 ,, 4- dimetoksvbenzeneddiksvre (6,6 g) sm.p. 102-104° ble fremstilt fra 2-metyl-3,4-dimetoksybenzenacetonitril (16 g) ved hjelp av fremgangsmåten fra mellomprodukt 5.

Mellomprodukt 7

2- etvl- 3. 4- bis( fenvlmetoksy) benzenacetonitril

(i) 2- etvl- 3. 4- dihydroksYbenzenacetonitril

En oppløsning av bortribromid i (30 ml IM) diklormetan ble forsiktig tilsatt-under vannbadavkjøing en oppløsning av (2,05 g) i mellomprodukt l1 i (15 ml) tørr diklormetan. Den resulterende oppløsning ble lagret ved romtemperatur i 2,5 timer og så tilsatt is. Efter ytterligere 15 minutter ble blandingen fortynnet med eter. Den organiske fasen ble utskilt, vasket med saltlake, tørket og fordampet. Den fremstilte oljen ble oppløst i eter/- cykloheksan (1:2, 250 ml) og filtrert gjennom hyflo. Filtratet ble i vakuum konsentrert til 100 ml, og den overlegne væske ble hellet av fra et fast stoff som så ble tørket, noe som ga (1,68 g) av tittelforbindelsen, sm.p. 101-103°. (ii) 2- etyl- 3, 4- bis( fenylmetoksv) benzenacetonitril (1,94 g) fast kaliumkarbonat ble ved romtemperatur tilsatt en oppløsning av (1 g) fra trinn (i) i tørr dimetylformamid. (2,41 g) benzylbromid ble tilsatt. Blandingen ble rørt over natten og is og vann ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med eter, og ekstraktene ble vasket med vann, tørket og fordampet. Den fremstilte oljen ble renset ved FCC idet man brukte eter/- heksan (1:1) som elueringsmiddel, dette ga et (1,82 g) av tittelforbindelsen som en gul olje som langsomt utkrystalliserte seg, sm.p. 44-47,5°. Mellomprodukt 8 3. 3' tiobisfN- f2-( 2- etyl- 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl1propanamid En oppløsning av (2,09 g) av mellomprodukt 2 i form av dens frie base og (0,89 g) 3,3'-tiodipropionsyre i (120 ml) tørr diklormetan ved 0° ble behandlet med (5,5 g) difenylfosforylazid fulgt av (2,02 g) trietylamin. Oppløsningen ble rørt ved 21° under nitrogen i 5 timer. (200 ml) etylacetat ble tilsatt, blandingen ble konsentrert til ca. 100 ml, vasket med 2N saltsyre, 8% natriumbikarbonat og mettet saltlake, tørket og fordampet, noe som ga en viskøs olje. Oljen utkrystalliserte seg fra en blanding av etylacetat og heksan, og ga (2,17 g) av tittelforbindelsen som hvite nåler, sm.p. 115-117°.

På lignende måte fremstilte man mellomproduktene 9-12.

Mellomprodukt 9 3. 3'- oksybis[ N- f 2-\ 2- etyl- 3, 4- bis( fenvlmetoksy) fenvl1 etyl1propan-amid (9,31 g), sm.p. 159-160° fra mellomprodukt 3 (18,1 g) og 3,3'-oksydipropansyre (4,05 g).

Mellomprodukt 10

N. N'- bis f 2- r 2- etvl- 3. 4- bis( fenvlmetoksv) fenvl] etvl1- 4- oksoheptan-diamid (6,93 g), sm.p. 188-192° fra mellomprodukt 3 (9,39 g) og 4-oksoheptandioinsyre. (2,26g).

Mellomprodukt 11

N. N'- bis- f 2-( 2- etyl- 3, 4- dimetoksvfenvl) etyl1- 3- metylheksan- diamid (l,lg), sm.p. 152-153° fra mellomprodukt 2 (lg) og 3-metylheksan-dioinsyre (0,38g).

Mellomprodukt 12 3. 3' - sulf onvlbis TN- r 2- ( 2- etyl- 3: . 4'- dimetoksy)' fenv/ 11 etylipropanaamM (l,2g), sm.p. 164-166° fra mellomprodukt 2: (lg); og 3 ,3'-sulfon.y/1-dipropionsyre (0,5g)».

Mellomprodukt 13

N- ( 6- aminoheksvl) - 2- etyl- 3 . 4- dimetoksybenz- enaGetamid

(15g) karbonyldiimidazol ble tilsatt en oppløsning av (20g) av mellomprodukt 5 i tørr diklormetan ved 0° under nitrogen. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og så dråpevis tilsatt en oppløsning av (50g) 1,6-heksandiamin i (500ml) diklormetan ved 0°. Oppløsning ble rørt ved romtemperatur i 1 døgn og så konsentrert i vakuum. Residuet ble surgjort med (2N saltsyre) og så vasket med eter. Det vandige laget ble gjort basisk ved (2N natriumhydroksyd) og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktene ble vasket med vann, tørket, konsentrert i vakuum, noe som ga et hvitt voksaktig faststoff. Omkrystallisering fra metan/etylacetat ga tittelforbindelsen. som (26g) hvitt pulver, sm.p. 136-138°.

Mellomprodukt 14

N. N/ - ( 1. 6- heksandiy- l) bisT3 . 4- d^ metoksy- 2- metylbenzenacetamidl (5g) sm.p. 176-178° ble fremstilt fra mellomprodukt 6 (6,5g) og 1,6-heksandiamin. (l,74g) i en blanding av diklormetan og dimetylformamid (1:1), idet man brukte fremgangsmåten fra meilomprodukt 13.

Mellomprodukt 15

4- etvul- l. 3- benzodioksol- 5- karboksaldehvd

(320 ml, 1,6M) n-butyl litium i heksart ble under nitrogen tilsatt en rørt oppløsning av (100g) N-(l,3-benzodioksol-5-ylmetylen)-cykloheksanamin (100g) i (500ml) tørr THF ved -78°. Efter 15 minutter tilsatte man (50 ml) etyljodid og blandingen ble langsomt oppvarmet til -50°• Vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med eter. Ekstraktene ble konsentrert i vakuum og konsentratet oppvarmet til (250ml) 2N saltsyre på et dampbad i 20 minutter. Den resulterende oppløsning ble fortynnet med vann og ekstrahert med eter. Ekstraktene ble konsentrert i vakuum og konsentratet oppvarmet til 250ml 2N saltsyre på et dampbad i 20 minutter. Den resulterende oppløsning ble fortynnet med vann og ekstrahert med eter. Ekstraktene ble tørket og fordampet, noe som ga (38g) av tittelforbindelsen som en blek gul olje. T.l.c. (eter:heksan, 1:9) Rf 0,3.

Mellomprodukt 16

N- T6- r r( 3. 4- dimetoksy- 2- metvlfenyl) acetvnaroino1heksyl1( 2- etyl-3. 4- dimetoksv) benzenacetamid

(0,54g) karbonyldiimidazol ble porsjonsvis tilsatt en rørt avkjølt oppløsning av (0,68g) av mellomprodukt 6 i (20ml) diklormetan. Nitrogen ble boblet gjennom blandingen som ble rørt ved romtemperatur i 15 timer. (lg) av mellomprodukt 13 i (25ml) tørr diklormetan ble dråpevis tilsatt en avkjølt oppløsning. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Oppløsningen ble så konsentrert i vakuum, og det faste stoff ble omkrystallisert fra metanol, noe som ga (lg) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, sm.p. 164-166°.

Mellomprodukt 17

N, N'-( 1. 7- heptandivl) bis TN- f 2-( 2- etvl- 3. 4- dimetoksvfenyl) etyl]-2. 2, 2- trifluoracetamidl

En suspensjon av (0,43g, 50% dispersjon) av natriumhydrid i (25ml) ble rørt i 30 minutter under nitrogen. Heksan ble hellet av, og erstattet med (25ml) tørr dimetylformamid og en oppløsning av (3g) av mellomproduktet 4 i (lOml) tørr dimetylformamid som ble tilsatt natriumhydridsuspensjon. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 21° i 45 minutter. (l,16g) 1,7-dibromheptan ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble avkjølt ved 0° og derefter oppvarmet under tilbakeløp i 7 timer. Efter 2 døgn ved 21° ble opp-løsningen surgjort med 2N saltsyre og ekstrahert med eter. De samlede ekstrakter ble tørket og konsentrert i vakuum, noe som ga (3,5g) av en gul olje. Rensing ved FCC idet man brukte eter/heksan (1:1) som elueringsmiddel, ga (2,3g) av tittelforbindelsen som en farveløs olje. T.l.c. eter-heksan (1:1) Rf 0,3.

Mellomprodukt 18

N . N' - ( 1. 6- heksandivl) bis r 2- etvl- 3 . 4- dimetoks. ybearzenacefcamidl;

En blanding av (8,6g) av mellomprodukt 5>, (18ml.); tionylklorid ogj (480ml) diklormetan ble kokt under tilbakeløp i 2. taimer og. fordampet i vakuum til et fast stoff. Era rørt. sraspensjion'. arø

(15g) av dette produkt, (3,6g) 1,6-diaminoheksan og (8g) vannfritt kaliumkarbonat i (4 00ml) diklormetan ble kokt under tilbakeløp i 1 døgn. Oppløsningsmidlet ble fordampet, vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble tørket og fordampet til et fast stoff som ble behandlet med en blanding av eter og heksan, noe som ga (5,5g) av tittelforbindelsen som et blekt gult fast stoff, sm.p. 169-172°.

Mellomprodukt 19

4- etvl- g. Q- dimetyl- 1. 3- benzodioksol- 5- etanamin hydroklorid sm.p. >3 00°, t.l.c. (toluen:etanol:ammoniakk 78:20:2) Rf 0,52 ble fremstilt fra mellomprodukt 15 ved en sekvens av vanlig kjente reaksjoner som innbefatter kondensasjon med malonsyre i nærvær' av en base, katalytisk hydrogenering, alkylering med metyljodid og n-butyl litium, en Curtius omlæring ved å bruke natriumazid fulgt av en solvolys med benzylalkohol„ og fjerning av den benzylbeskyttende gruppen.

Mellomprodukt 20

6- r r 2-( 2- etyl- 3. 4- dimetoksyfenyl) etyl1aminol- 6- oksoheksanoinsyre (i) metyl 6- f r2-( 2- etvl- 3, 4- dimetoksvfenyl) etvllamino]- 6-oksoheksanoat

En oppløsning av (10g) 6-klor-6-oksoheksanoinsyre metylester i (lOOml) tørr diklormetan ble dråpevis tilsatt en rørt og avkjølt

oppløsning av (10,4g) av mellomprodukt 2 og (5,65g) trietylamin

i (lOOml) diklormetan. Reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur, oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og resten ble renset ved FCC idet man brukte eter som elueringsmiddel, noe som ga (15g) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, sm.p. 37-39°.

(ii) 6- f f2-( etvl- 3. 4- dimetoksyfenvl) etvl] aminol- 6- oksoheksano-insvre

En blanding av (llg) av produktet fra trinn (i) (200ml) av en 2N natriumhydroksydoppløsning og (300ml) etanol ble kokt under tibakeløp i 1 time. Oppløsningen ble avkjølt og hellet over i 1 liter vann. Blandingen ble vasket med eter, surgjort med 2N saltsyre og så ekstrahert med eter. Ekstraktene ble vasket med vann, tørket og fordampet til (8,4g) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, sm.p. 92-94°.

Mellomprodukt 21 N- r 2-( 4- ety1- 1. 3- benzodioksol- 5- y1V- 1. 1- dimetyletyl1- N'- r 2- f 2-etvl- 3. 4- dimetoksyfenyl) etyl1heksandiamid

(,0,.74g) etylklorformat ble tilsatt en rørt oppløsning av (2,17g) av mellomprodukt 20 og (l,01g) i (80ml) tørr diklormetan ved 0-5°. Reaksjonsblandingen ble rørt i 10 minutter hvorefter man dråpevis over 10 minutter tilsatte en oppløsning av (l,15g) av mellomprodukt 19 i (20ml) tørr diklormetan. Efter ytterligere 20 minutter ble oppløsningen vasket med 8% natriumbikarbonat-oppløsning fulgt av 2N saltsyre. Oppløsningen ble tørket og fordampet til tørrhet. Resten ble renset ved FCC idet man brukte etylacetat som^elueringsmiddel, noe som ga (l,4g) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, sm.p. 103-104°C.

Mellomprodukt 22

N, N/- bis- f 2- f 2- klor- 3. 4- dimetoksyfenyl) etyl] heksandiamid

En blanding av (2g) 2-klor-3,4-dimetoksybenzenetanamin, (0,85g) adipoylklorid og (1,3 ml) trietylamin ble rørt i (40ml) tørr acetonitril ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum, og det gjenværende hvite faste stoff ble utrørt med vann i 30 minutter, frafiltrert og tørket i vakuum ved 90°, noe som ga (2g) av tittelforbindelsen, sm.p. 159-161°.

Mellomprodukt 23

N- r 2-( 3. 4- dimetoksv- 2- metylfenyl) etYl1N,- r2-( 2- etvl- 3. 4- di-metoksyf envl) - etvllheksandiamid

(23,3g) difenylfosforylazid i (lOOml) tørr diklormetan ble tilsatt en rørt avkjølt (0o) suspensjon av (14,3g) av mellomproduktet 20(ii) og (9,81g) 2-metyl-3,4-dimetoksybenzenetanamin-hydroklorid i (500ml) tørr diklormetan under nitrogen. (8,58g) trietylamin ble tilsatt suspensjonen og denne ble så rørt ved 21° i 6 timer. Oppløsningen ble så fortynnet med (300ml) diklormetan og vasket med (2x500ml) 2N saltsyre, vann og vandig natriumkarbonat, derefter tørket og fordampet til et semifast stoff. Behandling med eter ga (13,4g) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, sm.p. 165-168°.

Eksempel 1

4. 4' - ftiobisf( 3. 1- propandivlimino)- 2. 1- etandiyl] Ibis r 3- etyl- l. 2-benzendiol]. dihvdrobromid dihvdrat

(i) N. N^ ftiobisO . 1- propandivl) ] bisr2- etyl- 3 . 4- dimetoksy-benzenetanamin]. dihydroklorid

Boran - THF kompleks (IM i THF; 3 0 ml) ble tilsatt en oppløsning av (2,llg) av mellomprodukt 8 i (150ml) tørr THF ved 21° under nitrogen. Blandingen ble rørt og kokt under tilbakeløp og under nitrogen i 21 timer, ble så avkjølt og fordampet. 2N saltsyre ble tilsatt resten, og blandingen ble rørt og holdt på 100° i 3,5 timer. Den ble så avkjølt og ble gjort basisk med 2N natriumhydroksyd. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan og etylacetat. De samlede ekstrakter ble vasket med mettet saltlake, tørket og fordampet til en viskøs olje som ble oppløst i metanol. Etérholdig hydrogenklorid ble så tilsatt, og opp-løsningsmidlet ble fordampet, og det gjenværende faste stoff ble omkrystallisert fra en blanding av metanol, etylacetat og heksan, noe som ga (0,97g) av tittelforbindelsen som et hvitt pulver, sm.p. 184-186°.

(ii) 4 . 4'- rtiobisr ( 3 . 1- propandiylimino) - 2 . 1- etandiyll 1bisf3- etvl-1. 2- benzendiol]. dihvdrobromid dihvdrat

En oppløsning av (400mg) av produktet fra trinn (i) i (5ml) etanol og (5ml) vann ble gjort basisk med 2N natriumkarbonat. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og ekstraktene ble fordampet til en olje som ble oppløst i (50ml) diklormetan. En oppløsning av bortribromid i (5,0ml, IM) diklormetan ble dråpevis tilsatt den kraftig rørte oppløsningen. Den resulterende blandingen ble rørt ved 21° under nitrogen i 18 timer og så avkjølt: til 0°., Metanol ble tilsatt, og oppløsningen ble kokt under tilbakeløp i 45 minutter, avkjølt og fordampet. Det faste stoff ble oppløst i absolutt etanol og heksan ble <d>råpevis tilsatt den kraftig rørte oppløsningen inntil man fikk et gummiaktig bunnfall. Oppløsningsmidlet ble hellet av, og resten Me tørket i vakumm, noe som ga (344mg) av tittelforbindelsen som et hvitt skum.

Analyse funnet: C,46,1;H,6,3;N,3,9 c26H40N2°4s-2HBr-2H2° krever: C,46,3;H,6,8;N,4,2.

Eksempel 2' 4 . 4 ' - f sul f onylbis IT ( 3 . 1- propandivlimino) - 2 . 1- etandiyl " 11 bis [ 3- etyl-1, 2- benzendiol]. dihydrobromid sesquihydrat

(i) N. N'- fsulfonbis( 3. 1- propandiyl) lbisr2- etyl- 3. 4- dimetoksy-benzenetanamin]. dihydroklorid

Boran-THF kompleks (IM; 6ml) ble tilsatt en oppløsning av (0,6g) av mellomprodukt 12 i (50ml) THF ved 0° under nitrogen. Opp-løsningen ble rørt og kokt under tilbakeløp i 18 timer, avkjølt og konsentrert i vakuum. 2N saltsyre ble tilsatt resten, og blandingen ble rørt og holdt på 100o i 1 time. Ved avkjøling fikk man utfelt et hvitt fast stoff som ble samlet opp og tørket i vakuum, noe som ga (0,4g) av tittelforbindelsen som et hvitt pulver, sm.p. 212-215°.

(ii) 4. 4^ rtiobisf( 3. 1- propandivlimino)- 2. 1- etandivll1bis r3-etyl- 1. 2- benzendiol]. dihvdrobromid dih<y>drat

(9ml; IM) bortribromid ble tilsatt en rørt suspensjon av (0,6g) av produktet fra trinn (i) i (90ml) tørr diklormetan. Blandingen ble rørt i 21° i 1 døgn under nitrogen. Den uklare blandingen

ble avkjølt til 0° og forsiktig behandlet med metanol. Opp-løsningen ble så kokt under tilbakeløp i 1 time, avkjølt og konsentrert i vakuum, noe som ga (0,6g) av tittelforbindelsen som et blekt rosa fast stoff, sm.p. 130-133°, mykne ved 90o.

Analyse funnet: C,44,5;H,6,l;N,3,8.

<c>26<H>4°6s-2HBr 1'5H2° krever: C,44,8;H,6,4;N,4,0%.

Eksempel 3

4- r 2- f f 6- ff 2-( 3 . 4- dihYdroksy- 2- metylf enyl betvil aminolheksyl"!-amino] - etyl") - 3- etyl- l. 2- benzendiol dih<y>drobromid (i) N- r 2 - ( 3 . 4 - dimetoks v- 2 - metyl f enyl) etyl "|- N/-[ 2-( 2 - etyl - 3. 4-dimetoksyfenyl) etyl1- 1. 6- heksandiamin dihydroklorid (6ml, IM) boran-THF kompleks ble dråpevis tilsatt en rørt oppløsning av (500 mg) av mellomprodukt 16 i (3 0ml) tørr THF ved isbadstemperatur og under nitrogen. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 20 timer og metanol ble tilsatt en avkjølt opp-løsning, som så ble fordampet i vakuum. Resten ble oppvarmet i 2N saltsyre og kokt under tilbakeløp i 4 timer. Oppløsning ble avkjølt, og det faste stoff som var utfelt ble oppsamlet og tørket, noe som ga (3 00ml) av tittelforbindelsen som et hvitt pulver, sm.p. 263° (dekomponering). (ii) 4— f 2 f r 6— ff2-( 3. 4- dihydroksy- 2- metylfenyl) etyl1amino1-heksvl1amino] etyl1- 3- etyl- l. 2- benzendiol dihydrobromid En oppløsning av (l,2ml) bortribromid i (lOml) diklormetan ble dråpevis under nitrogen tilsatt en rørt avkjølt oppløsning av (l,2g) av produktets fra trinn (i) i (lOOml) tørr diklormetan ved 0°. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer hvorefter metanol ble tilsatt. Blandingen ble fordampet i vakuum, noe som ga et fast stoff som ble omkrystallisert fra metanol/etylacetat, noe som ga (lg) av tittelforbindelsen som et hvitt pulver,

sm.p. 178-180°.

Analyse funnet: C,50,5H,6,6;N,4,4;

<c>25<H>38<N>2°4-2HBr krever: C50,7;h;6,8;N,4,7%

Eksempel 4

4. 4/- ri. 6- heksandiylbis( imino- 2. 1- etandivl) Ibis r3- etyl- l. 2-benzendiol] dihvdrobromid

(i) N. N/- bis r 2-( 2- etyl- 3. 4- dimetoksyfenvl) etyl1- 1. 6- heksandiamin dihvdroklorid

En suspensjon av (5,2gj av mellomprodukt 18 i (220ml) tørr THF ble avkjølt til 0°, og under nitrogen tilsatte man (65ml) IM boran-THF kompleks. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 5 timer. Oppløsningen ble avkjølt, behandlet med metanol og fordampet i vakuum. Resten i 2N saltsyre ble oppvarmet i 20 timer og så avkjølt. Det hvite bunnfallet som hadde samlet seg ble frafiltrert og tørket, noe som ga (2,78g) av tittelforbindelsen, sm.p. 223-225°.

(ii) . 4 . 4'-[ 1. 6- heksandiylbis( imino- 2... 1- etandivl) bis\ 3- etyl- l. 2-benzenddiol lldtihydtirobromid

to ,,87</>gi)) bortribiromdid! ble dråpevis tilsatt en oppløsning av (lg) av produflctet. fira tr±nn< (1) i (70ntl)< tørr diklormetan ved 0° under n-i.trogerø.. Blandingen' ble så rørt ved romtemperatur i 18 timer, avkjiølt til 5<®1> agj så drapev/is! behandlet med metanol. Oppløsning-en' bflie kokt umdter tilbaskeløp i 1 time og så fordampet i vakuum, noe. som' ga et fast stoff som ble omkrystallisert fra metanol og etylacetat, hvorved man fikk (0,75g) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, sm.p. 205-207°.

Analyse funnet: C,52,0;H,7,1;N,4,4

<c>26H40N2°4-2HBr krevder: C,51,5;H,7,0;N,4,6%

Eksempel 5 ble fremstilt på lignende måte:

Eksempel 5

(i) N, N'- bis r 2-( 2- etvl- 3. 4- dimetoksvfenyl) etvll3- metvlheksan-1. 6- diamin dihvdroklorid (0,90g), sm.p. 198-200°.

Fra mellomprodukt 11 (0,9g).

(ii) 4. 4'-{( 3- metyl- l. 6- heksandiyl) bis( imino- 2. 1- etandivl) Ibis-C3- etyl- l. 2- benzendiolldihvdrobromid hydrat (0,81g), sm.p. 135-138°.

Analyse funnet: C,50,4;H,7,0;N,4,2;Br,25,2

<c>27H42N2°4'2HBr'H2° krever: C,50,7;H,7,2;N,4,3;Br,25,5%.

Fra eksempel 5(i) (0,8g).

Eksempel 6

4. 4'- r 1. 6- heksandiylbis( imino- 2. 1- etandivl) Ibis f3- etyl- l. 2-benzendiol] dihydrobromid hydrat

En suspensjon av (400mg) av produktet fra eksempel 4(i) i deoksygenert 48% hydrobromsyre (lOml) ble oppvarmet og kokt under tilbakeløp i 24 timer. En langsom strøm av nitrogen ble ført gjennom blandingen. Den resulterende oppløsning ble avkjølt og fordampet i vakuum. Det faste stoffet ble omkrystallisert fra metanol/etylacetat, hvorved man fikk (300ml) av tittelforbindelsen som et blekt brunt fast stoff, sm.p. 200-202°.

Analyse funnet: C,49,7;H,6,9;N ,4 ,5. <c>26H40N2°4-2HBr-H20O-1/3EtOAc krever: C,50,2;H,6,8;N,4,3%

Eksempler 7- 8 ble fremstilt i to trinn; første trinn ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 4(i), mens annet trinn ble utført ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 6.

Eksempel 7

(i) N. N' bis- r 2-( 2- klor- 3. 4- dimetoksyfenyl) etvl1- 1. 6- heksandiamin. dih<y>droklorid (l,18g), sm.p. 254-256° (dekomponering). Fra mellomprodukt 22 (l,5g). (ii) 4, 4'- fl. 6- heksandiylbis( imino- 2, 1- etandiyl)] bisf3- klor- l, 2-benzendiol] dihvdrobromid (0,56g), sm.p. 194-197°.

Analyse funnet: C,42,4;H,5,2;N,4,3

<c>22<H>30c<l>2<N>2°4-2HBr krever: C,42,7;H,5,2;N,4,5%

Fra eksempel.7(i) (0,6g).

Eksempel 8

(i) N. N'- bis r 2- f 3. 4- dimetoksv- 2- metylfenvl) etyl1- 1. 6- heksandiamin dihydroklorid (3,57g), sm.p. 270-272°.

Fra mellomprodukt 14 (5g).

(ii) 4. 4'- Tl. 6- heksandivlbis( imino- 2. 1- etandivl) Ibisr3- metyl-1. 2- benzendiol1 dihvdrobromid hemihydrat (3,02g), sm.p. 248-250°. Analyse funnet: C,48,2;H,6,6;N,4,5. <c>24<H>36N2°4-2HBrV4<H>2°- ^MeOH krever: C,48,7;H,6,2;N,4,6%

Fra eksempel 8(i) (4,4g).

Eksempel 9

4 ^'- oksvbisf 3 . 1- propandivl ( imino) - 2 . 1- etandiyll 1bisr3- etvl- l . 2-benzendiol1dihvdroklorid hydrater

(i) N. ET- roksvbisn . 1- propandiyl) Ibis f 2- etyl- 3 , 4- bis( fenvlmetoksv) benzenetanaminl dihydroklorid

(83ml; IM i THF) boran-THF kompleks ble tilsatt en oppløsning av (8,30g) av mellomprodukt 9 i (500ml) tørr THF ved 21° under nitrogen. Blandingen ble rørt og kokt under tilbakeløp under nitrogen i 5,5 timer, så avkjølt og fordampet. 2N saltsyre og

THF ble tilsatt residuet, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i Vi time. og så avkjølt. THF ble så fordampet, og blandingen ble filtrert. Den faste resten ble vasket med vann og så omkrystallisert fra metanol/etylacetat/heksan, noe som ga (5,14g) av tittelforbindelsen som et hvitt pulver, sm.p. 192-193°. (ii) 4 . 4'- roksvbisr( 3. 1- propandivlimino)- 2. l- etandivl] Tbisf3-etvl- 1. 2- benzendiol1 dihydroklorid acetat.

En oppløsning av (0,66g) av produktet fra trinn (i) i (130ml) metanol ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfærisk trykk, idet man brukte en forhåndsredusert 10% PdO-C katalysator (150ml våt 50 vekt/vektmateriale) inntil opptaket av hydrogen var fullstendig. Blandingen ble filtrert, og filtratet fordampet. Den resulterende gummi ble utkrystallisert fra metanol/etylacetat, og man fikk (287mg) av tittelforbindelsen som grå krystaller, sm.p. 203-06° (dekomponering).

Analyse funnet: C ,56,3;H,7,6;N,4,95. <C>26<H>40N2°5'2HC1-H2° krever: C,56,6;H,7,6;N,5,1%

Eksempel 10

4. 4/- r4- hvdroksv- l. 7- heptandiylbisf imino- 2. 1- etandivl) Ibis[ 3-etvl- 1. 2- benzendiol1dihydroklorid (i) 1. 7- bis T2- r2- etyl- 3 . 4- bis ( f enylmetoksv) f enyl "| etyl 1 amino] - 4-he<p>tanol dihvdroklorid (6,42g), sm.p. 168-183° ble fremstilt fra mellomprodukt 10 (6,42g) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 4(1) bortsett fra at råproduktet ble behandlet med kokende eter. (ii) 4. 4'- f 4- hydroksy- l. 7- heptandiylbis( imino- 2, 1- etandiyl)]-bis r 3- etyl- l. 2- benzendiol1dihydroklorid (2,43g)

Analyse funnet: C,58,9;H,8,3;N,4,9;C1,12,7. <C>27<H>42N2°5-2HC1 krever: C,59,2;H,8,1;N,5,1;Cl,13,0%

ble fremstilt fra produktet fra trinn (i) (4,00g) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 9(ii).

Eksempel 11

3- etvl- 4- r2- f f 6— ff2-( 2- etvl- 3. 4- dihydroksvfenvl)- 1. 1- dimetvl-etvl1amino1heksyl1amino1 etyl1- 1. 2- benzendiol dihvdrobromid (i) N-[ 2-( 4- etvl- l. 3- benzodioksol- 5- yl)- 1. 1- dimetyletyl1- N'-r2-( 2- etyl- 3. 4- dimetoksyfenyl) etyl1- 1. 6- heksandiamin dihydroklorid

En suspensjon av (l,2g) av mellomprodukt 21 i (60ml) tørr benzen ble dråpevis tilsatt en rørt suspensjon av (0,4g) litium aliminiumhydrid i (60ml) eter ved 0-5° under nitrogen. Den resulterende blanding ble så kokt under tilbakeløp i 20 timer. Blandingen ble avkjølt, behandlet med en 2N natriumhydroksyd-oppløsning og så ekstrahert med eter. Ekstraktene ble vasket med vann, tørket og fordampet og man fikk en blek brun olje.

(0,2g) av denne oljen i (25ml) tørr eter ble behandlet med eterholdig hydrogenklorid, hvor man nå fikk et hvitt fast stoff som ble utkrystallisert fra metanol/etylacetat, og dette ga tittelforbindelsen som hvite plater (0,18g), sm.p. 223-225°. (ii) 3- etyl- 4- r2- r r6- fr2-( 2- etyl- 3, 4- dihvdroksyfenyl)- 1. 1-dimetvletyl")- aminolheksyl 1 amino] etyl 1 - 1. 2- benzendiol dihydrobromid (0,29g), sm.p. 233-235°.

Analyse funnet: C,52,8;H,7,4;N,4,3.

<c>28N44N2°4-2HBr krever: C,53,0;H,7,3;N,4,4%

ble fremstilt fra (0,54g) av produktet fra eksempel ll(i) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 3(ii).

Eksempel 12

( E. E)- 4 . 4'- T2 , 4- heksadien- l, 6- diyIbis( imino- 2 . 1- etandiyl) ~| bisf 3-etyl- 1. 2- benzendiol] dihvdrobromid

(i) fE. E)- N. N,- bisr2-( 2- etyl- 3. 4- dimetoksyfenyl) etyl1-2,4-heksadien-l . 6- diamin dihvdroklorid

En blanding av (4,19g) av mellomproduktet 2 og (l,lg) (E,E)-2,4-heksadiendial ble kokt under tilbakeløp i (250ml) tørr benzen i 1 time. Oppløsningen ble så konsentrert i vakuum. Resten i (150ml) absolutt etanol ble behandlet med (l,51g) natriumbor-hydrid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1,5 timer, fortynnet med vann, rørt i en 0,5 time, fortynnet med mer vann og så ekstrahert med diklormetan. Ekstraktene ble tørket og konsentrert i vakuum. Den oppnådde oljen ble oppløst i metanol og ble behandlet med et overskudd av eterholdig hydrogenklorid. Den resulterende oppløsning ble konsentrert i vakuum, ga et fast stoff som ble utkrystallisert fra metanol/- etylacetat og ga (3,03g) av tittelforbindelsen, som et hvitt fast stoff, sm.p. 247-250°.

(ii) ( E. E)- 4. 4/- r2. 4- heksadien- l. 6- divlbis( imino- 2. 1- etandiyl) 1 - bis[ 3- etvl- l. 2- benzendiol1 dih<y>drobromid (456mg), sm.p. 240-244°

(dekomponering).

Analyse funnet: C,51,3;H,6,1;N,4,5.

c26H36N2°4-2HBr krever: C,51,8;N;6,4;N,4,7%

ble fremstilt fra (l,0g) av produktet fra trinn (i) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel l(ii), men ved å erstatte 2N natriumkarbonat med 2N natriumhydroksyd.

Eksempel 13

4. 4'- fl. 7- heptandiylbis( imino- 2. 1- etandivl) 1bisr3- etvl- l. 2-benzendioll hydrobromid hydrat ( 2:5:2)

(i) N, N'- bis[ 2-( 2- etvl- 3. 4- dimetoksvfenyl) etyl1- 1. 7- heptan-diamin dihydroklorid

En oppløsning av (lg) av mellomprodukt 17 i (300ml) metanol og (50ml) 2N natriumhydroksyd ble oppvarmet på et dampbad i 1 time. Efter ytterligere 18 timer ved 21° ble oppløsningen konsentrert i vakuum, og resten ble ekstrahert med eter. Ekstraktene ble tørket og konsentrert i vakuum til en olje. Eterholdig hydrogenklorid ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av olje i tørr eter. Det hvite bunnfallet ble frafiltrert og tørket. Utkrystallisert fra etanol/etylacetat ga (0,31g) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, sm.p. 233-235°.

(ii) 4 . 4 '- fl . 7- heptandiylbis( imino- 2 . 1- etandiyl) ~| bis f 3- etyl- l. 2-benzendioll hydrobromid h<y>drat ( 2:5:2) (0,5g), sm.p. 182-185°. Analyse funnet: C,47,4;H,6,5;N,4,1;Br,29,3 <c>27H42N2°42-5HBrH2° krever: C,47,7;H,6,5;N,4,1;Br,29,5%

ble fremstilt av (0,45g) av produktet fra eksempel 13(i) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 3(ii).

Eksempel 14

N- f 2 — f 3. 4- dimetoksy- 2- ety1fenyl) etyl]- N- f 2- f 3. 4- dimetoksy- 2-metvl- fenyl) etyl1- 1. 6- heksandiamin. dihydroklorid (180ml, IM) boran-THF ble dråpevis tilsatt en rørt og avkjølt suspensjon av (l,45g) av mellomprodukt 23 i (500ml) tørr THF ved 0°. Blandingen ble så kokt under tilbakeløp i 5 timer. Den ble så avkjølt og dråpevis tilsatt (200ml) metanol. Blandingen ble fordampet i vakuum, og resten oppvarmet sammen med (500ml) 2N saltsyre ved koking under tilbakeløp i 2 timer. Den resulterende oppløsning ble avkjølt og det utfelte bunnfall ble frafiltrert og tørket, noe som ga (12,6g) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, sm.p. 268° dekomponering.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel (I) og deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter, hvor R<1> er et halogenatom eller en metyl, etyl, n-propyl eller n-butyl gruppe, R<2>, R<3>, R<4> og R<5> hver er hydrogenatomer eller en eller to av gruppene R<2>, R<3>, R<4> og R<5> er en metyl eller etyl gruppe; R<6> er et hydrogen eller halogenatom, eller en C!_4 alkyl gruppe; og X er en C5_7 alkylenkjede eventuelt substituert med en C1_4 alkyl eller hydroksygruppe, eller eventuelt inneholdene én eller to dobbelt-bindinger, eller eventuelt avbrutt av et oksygen eller svovelatom, eller av en sulfon (-S02-) gruppe; karakterisert ved at man (1) reduserer en forbindelse med formel (II) hvor R<7> og R<8> hver er hydrogen og/eller en beskyttende gruppe Ar og Ar<1> representerer gruppene hvor R<9>, R10, R11 og R1<2> hver er et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe; X<1> er en C2- 5 alkylenkjede eventuelt substituert med en alkyl eller hydroksy gruppe eller eventuelt inneholdende en eller to dobbeltbindinger eller trippelbindinger eller en karbonylgruppe, eller eventuelt er avbrutt av et oksygen eller svovelatom eller en sulfon (-SO2-) gruppe; Z1, Z2, Z<3> og Z<4> hver er 0, eller gruppen C=Z<1>, C=Z2 og C=Z<3> hver er gruppen CH2 og C=Z<4> kan være gruppen CR<2>R<3>, forutsatt at minst en, men ikke mer enn to av gruppene Z<1>, Z<2>, Z<3> og Z<4> er 0 og når Z<1> er 0, så er C=Z<2> gruppen CH2, og når Z<3> er 0, så er C=Z4 gruppen CR<2>R<3>; og, hvis nødvendig, efter reduksjonen fjerner eventuelle beskyttende grupper som måtte være tilstede; eller (2) omsetter forbindelsen med formel (III) og (IV) hvor Ar, Ar<1>, R7, R8, R<9> og R1<0> er som definert i fremgangsmåte (I) ovenfor, med et alkyleringsmiddel med formel L-X-L hvor L er et lett utskiftbart atom eller gruppe og, hvis nødvendig, fjerner eventuelle beskyttende grupper som måtte være tilstede; og eventuelt fjerner beskyttende grupper fra forbindelser med formel (V) hvor R<7>, R8, R9, R10, R11 og R12 er som definert i fremgangsmåte (1), bortsett fra at minst en av gruppene R<7>, R<8>, R<9>, R10, R11 eller R<12> representerer en beskyttende gruppe; og eventuelt omdanner forbindelse med formel (I) eller salt av denne til et fysiologisk akseptabelt syreaddisjonssalt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen 4-[2-[6-[2-(3,4-dihydroksy-2-metylfenyl)etylamino]-heksylammino]amino etyl]-3-etyl-l,2-benzendiol eller fysiologisk akseptable salter av denne forbindelsen, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.