JP2829306B2 - ２―アミノ―７―ヒドロキシテトラリンエーテル誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、２−アミノ−７−ヒドロキシテトラリンエ
ーテル、その製造方法並びにその製造に使用される中間
体及び薬理学的に活性なフェニルエタノールアミノテト
ラリン誘導体の合成におけるその使用に関する。

ヨーロッパ特許明細書211721は、式 ［式中、Ｘは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基も
しくは低級アルキル基を示す。Ｒは水素、非置換もしく
は炭素数３〜７のシクロアルキル基、ヒドロキシ基、低
級アルコキシ基、カルボキシ基又は低級カルボアルコキ
シ基により置換された低級アルキル基；炭素数３〜７の
シクロアルキル基；もしくは低級アルカノイル基を示
す。］ で表されるフェニルエタノールアミノテトラリン誘導体
及びその薬理学的に許容される塩を開示している。

上記明細書によると、これら化合物は、興味深い薬理
学的特性を有している。例えば、テトラリン環の７位に
OR置換基を持っている該化合物は、特に著しい脂肪分解
活性を示す。

本明細書中、 「低級アルキル」という用語は、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピルもしくはｎ−ブチルなどのような
炭素数１〜４の飽和炭化水素の一価ラジカルを示す。

「低級カルボアルコキシ」という用語は、上記に定義
したような低級アルキルでエステル化されたカルボキシ
基を示す。

「ハロゲン」という用語は、４つのハロゲンであるフ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素を含み、特に前の３つが好ま
しい。

「テトラリン」及び「テトラロン」という用語は、1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレンを意味する。

上記ヨーロッパ特許明細書によれば、式（Ａ）の生成
物は、下記の異なった方法に従って製造され、その方法
は常に２−アミノテトラリンもしくは２−オキソテトラ
リンと、フェニルエタノールアミンまたはスチレンエポ
キシドまたはフェニルグリオキサルもしくはα−ハロア
セトフェノンとの反応を含む。

上記式（Ａ）の生成物の製造方法の中には、２−
［（７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−
２−イル）アミノ］−１−フェニルエタノールもしくは
２−［（７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
ト−２−イル）アミノ］−１−（３−クロロフェニル）
エタノールを出発原料として、エチルブロモアセテート
との反応により、以下“化合物1"とする２−［（７−カ
ルボエトキシメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフト
−２−イル）アミノ］−１−フェニルエタノール、もし
くは以下“化合物2"とする２−［（７−カルボエトキシ
メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−２−イル）
アミノ］−１−（３−クロロフェニル）エタノールを与
えるＯ−アルキルを述べたものがある。この反応は、最
終生成物の収率が極めて低いので、実際上よい結果を与
えない。

上記２つの生成物は、腸の運動性に非常に強力で選択
的な活性を有し、化合物２は特に興味深いものである
［ダイジェスティブ ディジーゼス アンド サイエン
ス（Digestive Diseases and Sciences）、1987,32,90
7］。

ヨーロッパ特許願EP253 257には、一般式中に、式 で表されるアミノテトラリン誘導体及び式 で表されるアミノテトラリン誘導体の中間体が示されて
いる。

式（Ｂ）及び（Ｃ）において、R²は、他のものを示す
が、特にOHもしくはＯ−アルキルを表す。

上記明細書では、一群のアミノテトラリンＯ−エーテ
ル誘導体が述べられているが、テトラリン環の２及び７
位に置換された誘導体は述べられていない。これらは式
（Ａ）に含まれる生成物の中でも、特に化合物１及び化
合物２の場合において、特に興味深いものである。

今や、アミノ基が触媒的水素添加もしくは弱酸加水分
解により簡単に取り除かれる基で保護された２−アミノ
−７−ヒドロキシテトラリンから出発して、Ｏ−アルキ
ル化及びＮ−脱保護（deprotection）により、カルボキ
シ基もしくは低級カルボアルコキシ基で置換されたメチ
ル基によりエーテル化された２−アミノ−７−ヒドロキ
シテトラリンを製造することが、可能であるということ
が見出された。

また取り除くことが可能な上記保護基を用いることに
より、Ｏ−アルキル化後にこれらを取り除いて、低級カ
ルボアルコキシ基を加水分解することなく対応するフリ
ーのアミノテトラリンが得られることも見出された。

最後に、カルボキシ基によりもしくは低級カルボアル
コキシ基により置換されたメチル基によりエーテル化さ
れた２−アミノ−７−ヒドロキシテトラリンが、スチレ
ンエポキシドもしくはマンデル酸のどちらかとの反応及
び得られたマンデルアミドの還元による対応するフェニ
ルエタノールアミノテトラリン誘導体、特に上記化合物
１及び化合物２の製造に役立つことが見出された。

このように本発明は、その態様の１つとして、式 ［式中、Ｒ′はカルボキシ基でもしくは低級カルボアル
コキシ基で置換されたメチル基を示す。］で表される２
−アミノ−７−ヒドロキシテトラリンエーテル誘導体及
びその塩に関する。

好ましい低級カルボアルコキシ基は、カルボエトキシ
基である。

他の態様の１つとして、本発明は、式 ［式中、Ｒ″は触媒的水素添加もしくは弱酸加水分解に
より除去されうるＮ−保護基を示す。］で表されるＮ−
保護された２−アミノ−７−ヒドロキシテトラリンを式 Ｒ′−Hal III ［式中、Ｒ′は上記定義通り。Halは塩素、臭素もしく
はヨウ素を示す。］で表される化合物により、塩基性縮
合剤の存在下処理して、得られた式 ［式中、Ｒ′及びＲ″は上記定義通り。］で表されるＮ
−保護された２−アミノ−７−ヒドロキシテトラリンエ
ーテルを触媒的水素添加もしくは弱酸加水分解によるＮ
−脱保護に供し、必要ならば、ケン化により低級カルボ
アルコキシ基をカルボキシル基に変換させた後に、フリ
ー塩基又はアミノ酸、もしくは塩の形として式Ｉの生成
物を単離し、必要ならば、得られた生成物をその塩の１
つに変換する化合物Ｉ及びその塩の製造方法に関する。

好ましいＮ−保護基Ｒ″は、ｔ−ブトキシカルボニル
（Bco）基、ベンジルオキシカルボニル基及び、一般
に、ペプチド化学で使用されるＮ−保護基、もしくは非
置換のベンジル基、ベンズヒドリル基もしくはトリチル
基、あるいはフェニルラジカル又はフェニルラジカル群
の１つの上でメトキシ基により置換されたベンジル基、
ベンズヒドリル基またはトリチル基である。

式IIIの化合物としては、低級アルキルブロモアセテ
ートがより好ましく使用され、メチルもしくはエチルブ
ロモアセテートは特に好ましいものである。反応は、例
えばカリウムカーボネートなどのアルカリ金属カーボネ
ートのような古典的な塩基性縮合剤を使うことにより、
アセトン、エチルアセトンもしくはテトラヒドロフラン
のような有機溶媒中で行われる。

得られた式IVのＮ−保護された２−アミノ−７−ヒド
ロキシテトラリンのエーテルは、従来の方法に従って、
所望ならばその塩の１つの形で単離され、Ｎ−脱保護さ
れる。

Ｎ−保護基の除去は、文献でよく知られている方法に
従って接触水素添加もしくは弱酸加水分解によって行わ
れる。特にBoc基は、酸条件下、つまりトリフルオロ酢
酸もしくは塩酸で処理されて除去される。他のＮ−保護
基は、接触水素添加により除去され、触媒として活性炭
−パラジウムを利用することが好ましい。トリチル基及
びメトキシトリメチル基は、例えば、有機触媒中50％ギ
酸もしくは塩化水素を利用することによる、弱酸条件下
に加水分解される。

Ｒ′が低級カルボアルコキシ基で置換されたメチメル
基である式Ｉの化合物は、アミノ基の脱保護の前もしく
は後のどちらかで、対応するカルボキシ基を得るために
ケン化しても良い。

生成物Ｉは、従来の方法に従って単離され、好ましく
はその塩の１つの形で単離されるのがよい。フリーの塩
基は、中和によって得られ、これを他の塩に変換しても
良い。式Ｉの生成物においてＲ′がカルボキシ基で置換
されたメチル基の場合には、結果として得られたアミノ
酸は、酸付加塩もしくは金属、特にナトリウムの如きア
ルカリ金属で塩、特にナトリウム塩に変換される。

式IIのＮ−保護された２−アミノ−７−ヒドロキシテ
トラリンは、式II a で表される２−アミノ−７−ヒドロキシテトラリンから
出発して製造するか、式Ｖ で表される７−メトキシ−２−テトラロンから直接出発
して、式II aの化合物を経ることなく製造される。

式II aの２−アミノ−７−ヒドロキシテトラリンは、
対応する式Ｖのメトキシテトラロンから出発して、次の
スキーム１に従ってベンジルアミンとの反応、得られた
ベンゾイルイミンのナトリウムボロハイドライドによる
還元、触媒的水素添加による脱ベンジル化及び48％臭化
水素による脱メチル化により製造される。

スキーム１ 生成物Ｖとベンジルアミンとの反応は、トルエン等の
ような有機溶媒中でｐ−トルエンスルホン酸の存在下に
シッフ塩基の古典的な製造方法に従って行われ、得られ
た化合物VIは、単離及び精製することなくナトリウムボ
ロハイドライドで還元される。２−アミノ−７−ヒドロ
キシテトラリンVII aは、例えば活性炭−パラジウム等
を用いて触媒的水素添加することにより得られ、これ
は、48％臭化水素酸中で加熱することにより臭化水素酸
塩として２−アミノ−７−ヒドロキシテトラリンII aを
与え、中和によりフリーの塩基に変えられる。

ステップＶ→IVにおいて、ベンジルアミンは、トリチ
ルアミンもしくはベンズヒドリルアミンで代用されるこ
とができ、そのとき生じる３つの生成物は、任意にフェ
ノールラジカルもしくはフェノールラジカルの１つの上
でメトキシ基により置換される。

式II a、VII及びVII aのアミノテトラリンの２つの光
学的に活性な形は、例えば光学的に活性な酸、好ましく
はマンデル酸で造塩することによる等の公知方法に従っ
てラセミ体を分解し製造される。

Ｒ″基によるＮ−保護は、式II aの化合物と例えばエ
ム．ボダンスキーら、ペプチド シンセシス，セカンド
エディション，ジョン ワイリー アンド サンズ
1976,ページ18−49,チャプター３−６（M.Bodanszky et
al.,Peptide Synthesis,2nd Edition,John Wiley ＆ S
nos）で述べられたようなアミノ基の保護のための適当
な試薬との反応により行われる。

Boc基は、例えば、塩基性媒体中でジ−ｔ−ブチルジ
カーボネートとの反応により導入され得る、ベンジルオ
キシカルボニル基は、イー．シー．ホーニング，オーガ
ニック シンセシス Vo1.III,ワイリー，ニューヨーク
1955,ページ167（E.C.Hornig,Organic Synnthesis,Vo
l.III,Wiley,New York）で述べられた一般的な手順に従
って導入され得る。

このように、例えば、生成物Ｉは、２−アミノ−７−
ヒドロキシテトラリンII aのアミノ基をジオキサンもし
くはジメチルホルムアミド等のような有機溶媒中でジ−
ｔ−ブチルジカルボネートとの反応によりBoc基で保護
し、得られた生成物をアルカリ媒体中式IIIの化合物で
処理し、そして次のスキーム２に従って、トリフルオロ
酢酸もしくは塩酸でBoc基を除去することによるアミノ
基の脱保護によって製造される。

スキーム２ Ｎ−保護基Boc基の除去によるアミンＩの製造は、低
級カルボアルコキシ基もしくは立体配置のいかなる変更
も含まない。

Ｎ−保護は、また７−メトキシ−２−テトラロンＶか
ら出発して、２−アミノ−７−ヒドロキシテトラリンII
aを経ることなく、ベンジルアミン、ベンズヒドリルア
ミン及びトリチルアミンの非置換物もしくはフェニル又
はフェニルラジカルの１つの上でメトキシ基で置換され
たものの群から選択されるアミンによるシッフ塩基の形
成及びナトリウムボロハライドでの還元によっても行わ
れる。

例えば、生成物Ｉは、式VII（スキーム１）の２−ベ
ンジルアミノ−７−メトキシテトラリンから出発し、下
記のスキーム３に従って臭化水素酸で脱メチル化し、対
応するフェノールをアルカリ媒体中で式IIIの化合物と
反応させ、そして脱ベンジル化することにより製造す
る。

スキーム３ 前記スキーム２において、Boc基は、ベンジルオキシ
カルボニル基もしくは上記に定義したような他の保護基
で置換されていても良い。スキーム３でベンジル基は、
フェニルラジカル上でメトキシ基によって置換されるか
又はベンズヒドリル基もしくはトリチル基の非置換物も
しくはフェニルラジカルの１つ上でメトキシ基により置
換されたものにより置き換えられていても良い。脱保護
は、前記のようにして行われる。

式IVのＮ−保護された２−アミノ−７−ヒドロキシテ
トラリンのエーテル及び可能なその塩は、新規な中間体
であり、置換基Ｒ′が（低級カルボキアルコキシ）メチ
ル、例えばカルボメトキシメチルもしくはカルボエトキ
シメチルであるものが、特に好ましい。

これらの生成物は、ラセミ体またはその立体異性体の
形で、本発明のもう１つの態様を表す。

さらに別の態様として、本発明は、式 ［式中、Ｘ及びＲ′は上記定義通り。］ で表されるフェニルエタノールアミノテトラリン及びそ
の薬学的に許容される塩の製造のための式Ｉの２−アミ
ノ−７−ヒドロキシテトラリンエーテル類の使用に関す
る。

上記使用は、化合物Ｉと式 ［式中、Ｘは上記定義通り。該化合物は、ラセミ体であ
るかもしくは特にＸが水素もしくは３−クロロの場合に
は、光学的に活性である。］ で表されるスチレンエポキシドとの反応及び式 ［式中、Ｘは上記定義通り。該化合物は、ラセミ体であ
るかもしくは特にＸが水素もしくは３−クロロの場合に
は、光学的に活性である。］ で表されるマンデル酸の官能性誘導体との反応の両方を
含み、さらに得られた式 ［式中、Ｘ及びＲ′は上記定義通り。］ で表されるマンデルアミドのアミディックカルボニル基
のメチレン基への還元、及び必要に応じて行われる塩製
造からなる。

以下実施例により本発明を説明するが、本発明は、各
実施例により限定されるものではない。別の方法で明示
しない限り、比旋光記号は／α／のように示されるが、
▲［α］²⁰ _D▼と読まなければならない。

製造 Ｉ ２−アミノ−７−ヒドロキシテトラリンブロマイド （ａ）７−メトキシ−２−テトラロン8g、ベンジルアミ
ン4.8g、無水トルエン150ml及びｐ−トルエンスルホン
酸100mlの混合液を３時間還流する。混合液を蒸発乾固
し、油状の残留物にメタノール100mlを加えて得られる
溶液にナトリウムボロハイドライド8.5gを０〜５℃で注
意深く加える。この混合液を一晩中室温で撹拌下放置し
た後、水50mlを加えて30分間撹拌する。溶媒を蒸発させ
て、残留物に水30ml及びアンモニウムヒドロキシドの濃
縮溶液10mlを加えて溶解する。酢酸エチル200mlで抽出
後、有機層をナトリウムサルフェイトで乾燥し、ろ過
し、蒸発乾固する。暗い色の油状物が得られ、溶出液と
して酢酸エチル／メタノール＝95/5の混合液を用いたフ
ラッシュクロマトグラフィーによりそれを精製する。得
られた塩基は、イソプロパノール40mlに塩化水素を十分
に加えた溶液で塩酸塩に変換されて、２−ベンジルアミ
ノ−７−メトキシテトラリン塩酸塩（融点265〜267℃:d
ec.）11.4gを与える。

（ｂ）メタノール200ml及び水100mlの混合液に溶解した
上記生成物を、室圧及び45〜50℃で10％パラジウム−活
性炭1.2gの存在下、水素添加する。４時間後に混合物を
ろ過し、蒸発乾固し、さらに無水エタノールを２回加え
て溶解し、蒸発乾固する。そして得られる白色の固体に
熱したイソプロパノール70mlを加えて溶解する。得られ
るこのサスペンジョンを冷却により沈澱させて、２−ア
ミノ−７−メトキシテトラリンヒドロクロライド（融点
214〜216℃）7.8gを得る。

（ｃ）48％臭化水素酸80ml中に上記生成物6.6gを加えた
サスペンジョンを２時間還流下に加熱する。得られらた
溶液を蒸発乾固し、無水エタノールを加えて溶解し、そ
して２回蒸発乾固する。得られた油状物を熱したイソプ
ロパノール20mlに溶解する。この溶液にエチルエーテル
30ml加えることにより、結晶の２−アミノ−７−ヒドロ
キシテトラリンヒドロブロマイド（融点171〜173℃）6.
6gが得られる。

製造 II （Ｒ）−２−アミノ−７−ヒドロキシテトラリンモノハ
イドレート 10％ナトリウムヒドロキシドで中和することにより対
応するハイドロクロライド（製造I b）から得られた２
−アミノ−７−ヒドロキシテトラリンの不精製塩基50g
を無水エタノール550mlに加えた溶液をエチルアセテー
トで抽出し、溶媒を蒸発し、無水エタノール550mlに
（＋）マンデル酸43gを加えた溶液を加える。室温で一
晩放置した後、沈殿物を炉過し、無水エタノールから２
回晶出させて、室温で結晶となる生成物を毎回回収す
る。（＋）マンデル酸と（＋）−２−アミノ−７−メト
キシテトラリンの純粋な塩（融点190〜192℃）34.2g（7
4％）を得る。この最初の結晶化の母液は、分離され、
下記の製造IIIに使用される。水300ml中にこの得られた
塩34gを加えたサスペンジョンを1N水酸化ナトリウムで
塩基とする。この塩基をエチルアセテートで抽出し、蒸
発乾固し、その残留物に48％臭化水素酸260mlを加え
る。混合液を３時間還流下に加熱し、真空で蒸発乾固
し、得られる残留物に水70mlを加えて溶解する。この水
溶液を濃縮水酸化アンモニウムで塩基とし、一晩中冷却
し、ろ過する。（Ｒ）−２−アミノ−７−ヒドロキシテ
トラリンモノハドレート（融点143〜144℃、／α／＝8
5.1゜（メタノール、ｃ＝0.5％））17gが得られる。こ
の生成物の塩酸塩は、文献［モノキュラー ファーマコ
ロジー（Molecular Pharmacology）1982,22,281−289］
のものに相当する旋光を有する。

製造 III （Ｓ）−２−アミノ−７−ヒドロキシテトラリンモノハ
イドレート 製造IIから得られた最初の結晶化の母液を蒸発乾固
し、得られた残留物を水300mlに加えてサスペンジョン
とし、1N水酸化ナトリウムで塩基とする。そして酢酸エ
チルで塩基を抽出する。製造IIに記載した方法に従い、
且つ得られた塩基を使用して、また出発生成物を（−）
マンデル酸とすることにより、（−）マンデル酸と
（−）−２−アミノ−７−メトキシテトラリン（融点18
9〜191℃）の塩が得られる。該生成物は、臭化水素酸に
よる中和及び脱メチル化により、（Ｓ）−２−アミノ−
７−ヒドロキシテトラリン17gをモノハイドレートとし
て与える（融点143〜144℃、／α／＝86.9゜、メタノー
ル、ｃ＝0.5％）。この生成物の塩酸塩は、文献［モノ
キュラー ファーマコロジー（Molecular Pharmacolog
y）1982,22,281−289］のものに相当する旋光を有す
る。

製造 IV （Ｓ）−２−ベンジルアミノ−７−ヒドロキシテトラリ
ンハイドロブロマイド （ａ）製造Ｉ（ａ）に記載した塩酸塩の中和によって
得られた２−ベンジルアミノ−７−メトキシテトラリン
塩基44gを無水エタノール140mlに加えた溶液に、無水エ
タノール150mlに（−）マンデル酸24.5を加えた溶液を
加える。室温で一晩放置した後、結晶化した塩をろ過
し、エチルエーテルで洗浄する。融点150〜152℃、▲
［α］²⁰ ₃₆₅▼＝−267゜（メタノール、ｃ＝１％）を有
する生成物42gが得られ、結晶後、その（−）−マンデ
ル塩（融点155〜157゜、▲［α］²⁰ ₃₆₅▼＝−316゜（メ
タノール、ｃ＝１％）33gを与える。水400mlにこの得ら
れた塩30gを加えた溶液を32％水酸化アンモニウムで中
和し、この混合液をエチルアセテートで抽出する。有機
相を水で洗浄し、ナトリウムサルフェートで乾燥し、蒸
発乾固する。油状の（Ｓ）−２−ベンジアミノ−７−メ
トキシテトラリン塩基が得られる。これをイソプロパノ
ールに溶解し、イソプロパノール中HCl溶液で処理す
る。沈澱した塩酸塩をろ過し、乾燥して生成物（融点28
7〜290℃）22gを得る。メタノール／水:1/1の混合液に
この生成物1gを加えた溶液を結晶化することにより、
（Ｓ）−２−ベンジルアミノ−７−メトキシテトラリン
塩酸塩（融点287〜290℃、▲［α］²⁰ ₃₆₅▼＝231゜（メ
タノール、ｃ＝１％）0.8gが得られる。

（ｂ）48％臭化水素酸100ml及び33％臭化水素酸100mlを
含むギ酸中に、得られた生成物15gを加えたサスペンジ
ョンを還流下加熱して、その結果得られる溶液を蒸発乾
固する。残留物に無水エタノールを加えて溶解し、この
操作を２回繰り返す。油状の残留物をアセトンに溶解
し、そして結晶化する。その後、生成物をろ過し、最初
アセトンでその後エチルエーテルで洗浄し、そして乾燥
する。（Ｓ）−２−ベンジルアミノ−７−ヒドロキシテ
トラリンハイドロブロマイド（融点185〜187℃、▲
［α］²⁰ ₃₆₅▼＝−200゜、メタノール、ｃ＝１％）17g
が得られる。

実施例１ ２−ベンジルアミノ−７−カルボエトキシメトキシテト
ラリン塩酸塩 （ａ）33％臭化水素酸溶液215ml及び48％臭化水素酸36m
lを含むギ酸中に、製造Ｉ（ａ）の２−ベンジルアミノ
−７−メトキシテトラリン塩酸塩25gを加えた混合液
を、撹拌下２時間還流しながら、加熱する、減圧濃縮
後、残留物に無水エタノール100mlを加えて溶解し、乾
燥することを３回行う。得られた生成物をアセトン150m
lで磨砕し、混合液をろ過して２−ベンジアルミノ−７
−ヒドロキシテトラリンヒドロブロマイド（融点198〜2
00℃）25.3gを得る。この塩を熱水1300mlに溶解し、そ
の後冷却して、濃縮水酸化アンモニウム溶液を加える。
エチルアセテートで塩基を抽出し、乾燥して得られる固
体をトルエン250mlで結晶化後、２−ベンジルアミノ−
７−ヒドロキシテトラリン塩基（融点161〜163℃）14g
が得られる。

（ｂ）トルエン800ml中に２−ベンジルアミノ−７−ヒ
ドロキシテトラリン塩基（ａ）23g及び55％水酸化ナト
リウム4.5gを含む混合液を30分間窒素雰囲気下70℃で加
熱する。この混合液にトルエン200ml中にエチルブロモ
アセテート15.2g及びテトラブチルアンモニウムブロマ
イド0.5gを含む混合液を室温下、１滴づつ加え、その
後、反応混合液を70℃で３時間加熱し、そして冷却す
る。この混合液に、水100mlを加えた後、有機相を分離
し、水で洗浄し、乾燥させて、濃縮して油状物31gを
得、イソプロパノールに溶解する。塩化水素で飽和した
イソプロパノールを加えた後、２−ベンジルアミノ−７
−カルボエトキシメトキシテトラリン塩酸塩（融点188
〜190℃）28gが得られる。

実施例２ ２−アミノ−７−カルボエトキシメトキシテトラリン塩
酸塩 95％エタノール300ml及び水25mlの混合液中に実施例
１の２−ベンジルアミノ−７カルボエトキシメトキシテ
トラリン塩酸塩27gを含む溶液を常圧、50℃のもとに触
媒として10％パラジウム−活性炭3gを使用することによ
り水素添加する。３時間後、混合物をろ過し、残留物に
無水エタノール100mlを加え溶解して乾燥することを２
回行う。得られる生成物をアセトン150mlで磨砕し、ろ
過し、イソプロパノール100mlで結晶化して２−アミノ
−７−カルボエトキシメトキシテトラリン塩酸塩（融点
143〜145℃）を得る。こうして得られた生成物は、Ｘが
水素でＯ−Ｒ′がカルボエトキシメトキシ基である上記
式XVの化合物（化合物１）の次のような製造に使用され
る。

フェニルオキシラン1.8g及び上記塩酸塩の中和によっ
て得られたｎ−ブタノール40ml中に２−アミノ−７−カ
ルボエトキシメトキシテトラリン塩基3.7gを含む溶液を
６時間還流下加熱する。この混合液を濃縮乾燥し、残留
物をエチルアセテート／メタノール＝9/1の混合液で溶
出するフラッシュクロマトグラフィーで精製する。精製
された油状物をイソプロパノール5ml中過剰のシュウ酸
で一晩反応させる。このようにしてＮ−（７−カルボエ
トキシメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−２−
イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタンアミンオ
キサレート（融点159〜162℃）1.9gが得られる。この化
合物は、ヨーロッパ特許第211721号の実施例５に記載の
化合物と一致する。

実施例３ （Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７−カル
ボエトキシメトキシテトラリン （ａ）製造IIの（Ｒ）−２−アミノ−７−ヒドロキシテ
トラリンモノヒドレート5.4g及びトリエチルアミン15g
を含むジメチルホルムアミド40mlの溶液を撹拌下、40℃
で加熱する。この得られた混合液を20℃に冷却し、ジ−
ｔ−ブチルジカーボネート7.2gを加える。反応混合液を
室温で３時間撹拌し、その後水100mlを加え、エチルエ
ーテル240mlで抽出する。有機相を水で洗浄し、ナトリ
ウムサルフェートで乾燥し、蒸発乾固する。（Ｒ）−２
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７−ヒドロキシテト
ラリン10.8gを油状として得る。

（ｂ）（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７
−ヒドロキシテトラリン（ａ）10.8gを含むアセトン300
mlの溶液を粉末の無水カリウムカーボネート12.4g及び
エチルブロモアセテート15.1gの存在下に撹拌し、還流
しながら６時間加熱する。ろ過後、アセトンを減圧下蒸
発させ、残留物にエチルエーテルを加えて溶解する。得
られた溶液を水で洗浄し、ナトリウムサルフェートで乾
燥し、蒸発乾固する。この残留物をエチルエーテルを加
え溶解し、イソプロピルエーテルで結晶化する。このよ
うにして（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
７−カルボキシメトキシテトラリン（融点113〜115℃、
／α／＝＋57.97゜、メタノール、ｃ＝１％）4.8gを得
る。

実施例４ （Ｒ）−２−アミノ−７−カルボエトキシメトキシテト
ラリン塩酸塩 （ａ）実施例３の（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−７−カルボエトキシメトキシテトラリン3.5gを
含むメチレンクロライド35mlの溶液を０℃に冷却する。
その後、トリフルオロ酢酸7.7mlを含むメチレンクロラ
イド40mlの溶液を加えた混合液を、最初の30分間は、０
〜５℃の温度で、その後４時間は、室温で撹拌しながら
放置する。ナトリウムジカーボネート溶液で中和した
後、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固す
る。残留物をエチルアセテート15mlで溶解し、エタノー
ル中塩化水素酸溶液で酸にする。得られた沈殿物をろ過
し、エーテルで洗浄する。このようにして（Ｒ）−２−
アミノ−７−カルボエトキシメトキシテトラリン塩酸塩
（融点168〜171℃、／α／＝＋51.14゜、メタノール、
ｃ＝１％）1.1gを得る。

（ｂ）実施例３の（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−７−カルボエトキシメトキシテトラリン5.8gを
含む無水エタノール135mlの溶液に、7.2N塩酸溶液82ml
をエタノール中で室温下加える。この混合液を150分間
室温で撹拌放置し、その後、減圧下蒸発乾固する。残留
物をエチルエーテルに溶解し、ろ過する。このようにし
て（Ｒ）−２−アミノ−７−カルボエトキシメトキシテ
トラリン塩酸塩（融点170〜171℃、／α／＝＋51゜、メ
タノール、ｃ＝１％）4.6gを得る。この化合物は、メタ
ノールで結晶化することにより、融点（170〜172℃）は
変化しないが、／α／は＋51.6゜（メタノール、ｃ＝１
％）に上げられる。

実施例５ （Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７−カル
ボエトキシメトキシテトラリン （ａ）製造IIIの（Ｓ）−２−アミノ−７−ヒドロキシ
テトラリンモノヒドレート5.4gを含むジメチルホルムア
ミド40mlの溶液をトリエチルアミン15gの存在下に撹拌
しながら40℃で加熱する。得られた混合液を20℃に冷却
し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート7.2gを加える。実施
例３（ａ）に記載した方法によって、（Ｓ）−２−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−７−ヒドロキシテトラリン
を得、この化合物を直接次のステップに使用する。

（ｂ）上記（ａ）で得られた（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−７−ヒドロキシテトラリンをアセト
ン300mlに溶解する。実施例３（ｂ）に記載したように
操作を行い、（Ｓ）−２−ｔブトキシカルボニルアミノ
−７−カルボエトキシメトキシテトラリン（／α／＝−
59゜、メタノール、ｃ＝１％）を得る。

実施例６ （Ｓ）−２−アミノ−７−カルボエトキシメトキシテト
ラリン塩酸塩 実施例５の（Ｓ）−２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ］−７−カルボエトキシメトキシテトラリ
ン1gを含むメチレンクロライド15mlの溶液を０℃に冷却
する。この溶液にトリフルオロ酢酸2.2mlを含むメチレ
ンクロライド15mlの溶液を加え、この反応混合液を撹拌
しながら０〜５℃の温度で30分間放置し、その後室温で
４時間放置する。実施例４に記載したような操作を行う
ことにより、（Ｓ）−２−アミノ−７−カルボエトキシ
メトキシテトラリン塩酸塩（／α／＝−52゜、メタノー
ル、ｃ＝１％）を得る。

得られた生成物を次のようなＮ−［（2S）−７−カル
ボエトキシメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−
２−イル］−（2R）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエ
タンアミン（化合物１のＲ、Ｓ異性体）の製造に使用す
る。

（ａ）（Ｓ）−２−アミノ−７−カルボエトキシメトキ
シテトラリン塩酸塩5.7g、（Ｒ）−マンデル酸3g及びベ
ンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシトリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（BOP）8
gを含む無水メチレンクロライド100mlのサスペンジョン
に、トリエチルアミン5.6mlをゆっくりと加える。その
後、得られた溶液を撹拌しながら室温で５時間放置す
る。塩化ナトリウム飽和溶液150mlを加えた後、この混
合液を撹拌しながら室温で30分間放置し、エチルアセテ
ート500mlを加える。有機相を塩化水素酸1N溶液で最初
洗浄し、その後ナトリウムジカーボネート及び塩化ナト
リウムの飽和溶液で洗浄する。有機相をナトリウムサル
フェートで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固する。得られた油
状物を溶液としてエチルアセテート／シクロヘキサン＝
55/45の混合液を用いたフラッシュクロマトグラフィー
により精製する。結果として得られた固体をエチルエー
テル20ml中で磨砕し、得られる生成物をエチルアセテー
トで結晶化して、Ｎ−［（2S）−７−カルボエトキシメ
トキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−２−イル］−
（Ｒ）−マンデルアミド（融点115〜117℃、／α／＝−
98.3゜、メタノール、ｃ＝１％、収率55％）を得る。

（ｂ）Ｎ−［（2S）−７−カルボエトキシメトキシ−1,
2,3,4−テトラヒドロナフト−２−イル］−（Ｒ）−マ
ンデルアミド5gを含む無水テトラヒドロフラン50mlの溶
液に、10Mボラン−メチルサルフィド（ボラン及びジメ
チルサルフィドの複合体からなるジボラン生成試薬）2.
6mlを含む無水テトラヒドロフラン10mlの溶液を温度０
℃、窒素雰囲気下、10分間で一滴づつ加える。この混合
液を室温で一夜放置する。未反応のボラン−メチルサル
フィドを、無水エタノール30mlを注意深く加え、30分間
還流下に加熱することにより分解する。蒸発乾固した
後、フラッシュクロマトグラフィーをエチルアセテート
／メタノール＝85/15の混合液で溶出することにより行
う。２つの生成物を分離し、それぞれエチルエーテルで
溶解する。極性の弱い方の生成物をエチルアセテートで
結晶化した後、Ｎ−［（2S）−７−カルボエトキシメト
キシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−２−イル］−（2
R）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタンアミン（融
点108〜111℃、／α／＝−78.65゜、メタノール、ｃ＝
１％）1.2gを得る。極性の強い方の生成物をエチルアセ
テートで結晶化した後、Ｎ−［（2S）−７−（２−ヒド
ロキシエトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−２−
イル］−（2R）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタン
アミン（融点94〜96℃、／α／＝−83.68゜、メタノー
ル、ｃ＝１％）0.5gを得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 欧州公開303545（ＥＰ，Ａ１) 欧州公開211721（ＥＰ，Ａ２) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07C 217/74 C07C 213/02 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (14)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 ［式中、Ｒ′はカルボキシ基で又は低級カルバルコキシ
   基で置換されたメチル基を示す。］ で表される２−アミノ−７−ヒドロキシテトラリンエー
   テルもしくはその塩。
2. 【請求項２】２−アミノ−７−カルボエトキシメトキシ
   −1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンもしくはその塩。
3. 【請求項３】（Ｒ）−２−アミノ−７−カルボエトキシ
   メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンもしくは
   その塩。
4. 【請求項４】（Ｓ）−２−アミノ−７−カルボエトキシ
   メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンもしくは
   その塩。
5. 【請求項５】式 ［式中、Ｒ″は触媒的水素添加もしくは弱酸加水分解に
   より除去されうるＮ−保護基を示す。］ で表されるＮ−保護された２−アミノ−７−ヒドロキシ
   テトラリンを式 Ｒ′−Hal III ［式中、Ｒ′はカルボキシ基で又は低級カルバルコキシ
   基で置換されたメチル基を示し、Halは塩素、臭素もし
   くはヨウ素を示す。］ で表される化合物で、塩基性縮合剤の存在下処理して、
   得られた式 ［式中、Ｒ′及びＲ″は上記定義通り。］ で表されるＮ−保護された２−アミノ−７−ヒドロキシ
   テトラリンエーテルを触媒的水素添加もしくは弱酸加水
   分解によるＮ−脱保護に供し、必要ならば、ケン化によ
   り低級カルボアルコキシ基をカルボキシ基に変換させた
   後に、フリー塩基又はアミノ酸もしくは塩の形態で式Ｉ
   の生成物を単離して、必要ならば、得られた生成物をそ
   の塩の１つに変換することを特徴とする２−アミノ−７
   −ヒドロキシテトラリンエーテルの製造方法。
6. 【請求項６】Ｎ−保護基がｔ−ブトキシカルボニル基、
   ベンジルオキシカルボニル基、または非置換もしくはフ
   ェニルラジカル又はフェニルラジカル群の１つの上でメ
   トキシ基により置換されたベンジル基、ベンズヒドリル
   基及びトリチル基からなる群から選択される請求項に
   記載の方法。
7. 【請求項７】式 ［式中、Ｒ′はカルボキシ基で又は低級カルバルコキシ
   基で置換されたメチル基を示し、Ｒ″はｔ−ブトキシカ
   ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ならびに非置換
   またはフェニル環中にメトキシ基で置換されたベンジル
   基、ベンズヒドリル基及びトリチル基からなる群から選
   択されるＮ−保護基を示す。］ で表されるＮ−保護された２−アミノ−７−ヒドロキシ
   テトラリンもしくはその塩。
8. 【請求項８】２−ベンジルアミノ−７−カルボエトキシ
   メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンもしくは
   その塩。
9. 【請求項９】２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７−
   カルボエトキシメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
   タレン。
10. 【請求項１０】（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルア
    ミノ−７−カルボエトキシメトキシ−1,2,3,4−テトラ
    ヒドロナフタレン。
11. 【請求項１１】（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルア
    ミノ−７−カルボエトキシメトキシ−1,2,3,4−テトラ
    ヒドロナフタレン。
12. 【請求項１２】式XII で表されるフェニルエタノールアミノテトラリンもしく
    はその塩の製造において、 （ｉ）請求項に記載の式Ｉの２−アミノ−７−ヒドロ
    キシテトラリンエーテルと式 で表されるスチレンエポキシドとの反応及び （ii）必要ならばその塩への転化からなる方法 ［各式中、Ｘは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基
    もしくは低級アルキル基であり、Ｒ′はカルボキシ基で
    もしくは低級カルボアルコキシ基で置換されたメチル基
    を示す。］。
13. 【請求項１３】式XII で表されるフェニルエタノールアミノテトラリンもしく
    はその塩の製造において、 （ｉ）請求項に記載の式Ｉの２−アミノ−７−ヒドロ
    キシテトラリンエーテルと式 で表されるマンデル酸の官能性誘導体との反応及び得ら
    れた式 で表されるマンデルアミドのアミディックカルボニル基
    のメチレン基への還元並びに （ii）必要ならばその塩への転化からなる方法 ［各式中、Ｘは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基
    もしくは低級アルキル基であり、Ｒ′はカルボキシ基で
    もしくは低級カルボアルコキシ基で置換されたメチル基
    を示す。］。
14. 【請求項１４】Ｘが水素又は３−クロロであり、式XII
    のフェニルエタノールアミノテトラリン、式XIIIのスチ
    レンエポキシド、式XIVのマンデル酸の官能性誘導体及
    び式XVのマンデルアミドが光学的に活性である請求項
    又はに記載の方法。