JPH02196760A - ２―アミノ―７―ヒドロキシテトラリンエーテル誘導体 - Google Patents

２―アミノ―７―ヒドロキシテトラリンエーテル誘導体

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JPH02196760A
JPH02196760A JP1153580A JP15358089A JPH02196760A JP H02196760 A JPH02196760 A JP H02196760A JP 1153580 A JP1153580 A JP 1153580A JP 15358089 A JP15358089 A JP 15358089A JP H02196760 A JPH02196760 A JP H02196760A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、２−アミノ−７−ヒトロキシテトラリンエー
テル、その製造方法並びにその製造に使用される中間体
及び薬理学的に活性なフェニルエタノールアミノテトラ
リン誘導体の合成におけるその使用に関する。
ヨーロッパ特許明細書２１１７２１は、式［式中、Ｘ及
びＲ′は上記定義通り。］［式中、Ｘは水素、ハロゲン
、トリフルオロメチル基もしくは低級アルキル基を示す
。Ｒは水素、非置換もしくは炭素数３〜７のシクロアル
キル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、カルボキシ
基又は低級カルボアルコキシ基により置換された低級ア
ルキル基；炭素数３〜７のシクロアルキル基；もしくは
低級アルカノイル基を示す。］ で表されるフェニルエタノールアミノテトラリン誘導体
及びその薬理学的に許容される塩を開示している。
上記明細書によると、これら化合物は、興味深い薬理学
的特性を有している。例えば、テトラリン環の７位にＯ
Ｒ置換基を持っている該化合物は、特に著しい脂肪分解
活性を示す。
本明細書中、 「低級アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピルもしくはｎ−ブチルなどのような炭
素数１〜４の飽和炭化水素の一価ラジカルを示す。
「低級カルボアルコキシ」という用語は、上記に定義し
たような低級アルキルでエステル化されたカルボキシ基
を示す。
「ハロゲン」という用語は、４つのハロゲンであるフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素を含み、特に前の３つが好まし
い。
「テトラリン」及び「テトラロン」という用語は、１，
２，３．４−テトラヒドロナフタレンを意味する。
上記ヨーロッパ特許明細書によれば、式（Ａ）の生成物
は、下記の異なった方法に従って製造され、その方法は
常に２−アミノテトラリンもしくは２−オキソテトラリ
ンと、フェニルエタノールアミンまたはスチレンエポキ
シドまたはフェニルグリオキサルもしくはα−ハロアセ
トフェノンとの反応を含む。
上記式（Ａ）の生成物の製造方法の中には、２−［（７
−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドーロナフト
ー２−イル）アミノ］−１−フエニルエタノールもしく
は２−［（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフト−２−イル）アミ／］　−１−（３−クロロ
フェニル）エタ）−ルを出発原料として、エチルブロモ
アセテートとの反応により、以下“化合物１”とする２
−［（７−カルポエトキシメトナシー１．２，３．４−
チトラヒドロナフト−２−イル）アミノコ−１−フェニ
ルエタノール、もしくは以下“化合物２”とする２−［
（７−カルボエトキシメトキシ−１゜２．３．４−テト
ラヒドロナフト−２−イル）アミ／］　−１−（３−ク
ロロフェニル）エタノールを与えるＯ−アルキルを述べ
たものがある。この反応は、最終生成物の収率が極めて
低いので、実際上よい結果を与えない。
上記２つの生成物は、腸の運動性に非常に強力で選択的
な活性を有し、化合物２は特に興味深いものである［ダ
イジエスティブ　ディジーゼスアンド　サイエンス（Ｄ
ｌｇｅｓｔｉｖｅ　　Ｄｉｓｅａｓｅｓａｎｄ　　５ｃ
ｉｅｎｃｅｓ　）　、１９８７．　３２．　９０７］　
。
ヨーロッパ特許願ＥＰ２５３　２５７には、−般式中に
、式 で表されるアミノテトラリン誘導体及び式で表されるア
ミノテトラリン誘導体の中間体が示されている。
式（Ｂ）及び（Ｃ）において、Ｒ２は、他のものをも示
すが、特にＯＨもしくは０−アルキルを表す。
上記明細書では、−群のアミノテトラリン０−エーテル
誘導体が述べられているが、テトラリン環の２及び７位
に置換された誘導体は述べられていない。これらは式（
Ａ）に含まれる生成物の中でも、特に化合物１及び化合
物２の場合において、特に興味深いものである。
今や、アミノ基が触媒的水素添加もしくは弱酸加水分解
により簡単に取り除かれる基で保護された２−アミノ−
７−ヒトロキシテトラリンから出発して、０−アルキル
化及びＮ−脱保護（ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）により
、カルボキシ基もしくは低級カルボアルコキシ基で置換
されたメチル基によりエーテル化された２−アミノ−７
−ヒトロキシテトラリンを製造することが、可能である
ということが見出された。
また取り除くことが可能な上記保護基を用いることによ
り、０−アルキル化後にこれらを取り除いて、低級カル
ボアルコキシ基を加水分解することなく対応するフリー
のアミノテトラ・リンが得られることも見・出された。
最後に、カルボキシ基によりもしくは低級カルボアルコ
キシ基により置換されたメチル基によりエーテル化さ、
れた２−アミノ−７−ヒトロキシテトラリンが、スチレ
ンエポキシドもしくはマンデル酸のどちらかとの反応及
び得られたマンデルアミドの還元による対応するフェニ
ルエタノールアミノテトラリン誘導体、特に上記化合物
１及び化合物２の製造に役立つことが見出された。
このように本発明は、その態様の１つとして、式 ［式中、Ｒ′はカルボキシ基でもしくは低級カルボアル
コキシ基で置換されたメチル基を示す。］で表される２
−アミノー７−ヒドロキシテトラリンエーテル誘導体及
びその塩に関する。
好ましい低級カルボアルコキシ基は、カルボエトキシ基
である。
他の態様の１つとして、本発明は、式 ［式中、Ｒ′は触媒的水素添加もしくは弱酸加水分解に
より除去されうるＮ−保護基を示す。］で表されるＮ−
保護された２−アミノ−７−ヒトロキシテトラリンを式 ％式％ ［式中、Ｒ′は上記定義通り。Ｈａｌは塩素、臭素もし
くはヨウ素を示す。コで表わされる化合物により、塩基
性縮合剤の存在下処理して、得られた式 ［式中、Ｒ′及びＲ′は上記定義通り。］で表されるＮ
−保護された２−アミノ−７−ヒトロキシテトラリンエ
ーテルを触媒的水素添加もしくは弱酸加水分解によるＮ
−説保護に供し、必要ならば、ケン化により低級カルボ
アルコキシ基をカルボキシ基に変換させた後に、フリー
塩基又はアミノ酸、もしくは塩の形として式Ｉの生成物
を単離し、必要ならば、得られた生成物をその塩の１つ
に変換する化合物Ｉ及びその塩の製造方法に関する。
好ましいＮ−保護基Ｒ′は、ｔ−ブトキシカルボニル（
Ｂ　ｏ　ｃ）基、ベンジルオキシカルボニル基及び、一
般に、ペプチド化学で使用されるＮ−保護基、もしくは
非置換のベンジル基、ベンズヒドリル基もしくはトリチ
ル基、あるいはフェニルラジカル又はフェニルラジカル
群の１つの上でメトキシ基により置換されたベンジル基
、ベンズヒドリル基またはトリチル基である。
式■の化合物としては、低級アルキルブロモアセテート
がより好ましく使用され、メチルもしくはエチルブロモ
アセテートは特に好ましいものである。反応は、例えば
カリウムカーボネートなどのアルカリ金属カーボネート
のような古典的な塩基性縮合剤を使うことにより、アセ
トン、エチルアセトンもしくはテトラヒドロフランのよ
うな有機溶媒中で行われる。
得られた式■のＮ−保護された２−アミノ−７−ヒトロ
キシテトラリンのエーテルは、従来の方法に従って、所
望ならばその塩の１つの形で単離され、Ｎ−説保護され
る。
Ｎ−保護基の除去は、文献でよく知られている方法に従
って接触水素添加もしくは弱酸加水分解によって行われ
る。特にＢｏｃ基は、酸条件下、つまりトリフルオロ酢
酸もしくは塩酸で処理されて除去される。他のＮ−保護
基は、接触水素添加により除去され、触媒として活性炭
−パラジウムを利用することが好ましい。トリチル基及
びメトキシトリメチル基は、例えば、有機溶媒中５０％
ギ酸もしくは塩化水素を利用することによる、弱酸条件
下に加水分解される。
Ｒ′が低級カルボアルコキシ基で置換されたメチメル基
である式Ｉの化合物は、アミノ基の脱保護の前もしくは
後のどちらかで、対応するカルボキシ基を得るためにケ
ン化しても良い。
生成物Ｉは、従来の方法に従って単離され、好ましくは
その塩の１つの形で単離されるのがよい。
フリーの塩基は、中和によって得られ、これを他の塩に
変換しても良い。式１の生成物においてＲ′がカルボキ
シ基で置換されたメチル基の場合には、結果として得ら
れたアミノ酸は、酸付加塩もしくは金属、特にナトリウ
ムの如きアルカリ金属で塩、特にナトリウム塩に変換さ
れる。
式■のＮ−保護された２−アミノ−７−ヒトロキシテト
ラリンは、式Ｉｌａ ンは、対応する式Ｖのメトキシテトラロンから出発して
、次のスキーム１に従ってベンジルアミンとの反応、得
られたベンゾイルイミンのナトリウムボロハイドライド
による還元、触媒的水素添加による脱ベンジル化及び４
８％臭化水素による脱メチル化により製造される。
スキーム１ で表される２−アミノ−７−ヒトロキシテトラリンから
出発して製造するか、式■ で表される７−メドキシー２−テトラロンから直接出発
して、式ＩＩａの化合物を経ることなく製造される。
式ＩＩａの２−アミノ−７−ヒトロキシテトラリ生成物
Ｖとベンジルアミンとの反応は、トルエン等のような有
機溶媒中でｐ−トルエンスルホン酸の存在下にシッフ塩
基の古典的な製造方法に従って行われ、得られた化合物
■は、単離及び精製することなくナトリウムボロハイド
ライドで還元される。２−アミノ−７−ヒトロキシテト
ラリン■ａは、例えば活性炭−パラジウム等を用いて触
媒的水素添加することにより得られ、これは、４８％臭
化水素酸中で加熱することにより臭化水素酸塩として２
−アミノ−７−ヒトロキシテトラリンＩＩａを与え、中
和によりフリーの塩基に変えられる。
ステップ■→■において、ベンジルアミンは、トリチル
アミンもしくはベンズヒドリルアミンで代用されること
ができ、そのときの生じる３つの生成物は、任意にフェ
ノールラジカルもしくはフェノールラジカルの１つの上
でメトキシ基により置換される。
式ＩＩａ、■及び■ａのアミノテトラリンの２つの光学
的に活性な形は、例えば光学的に活性な酸、好ましくは
マンデル酸で造塩することによる等の公知方法に従って
ラセミ体を分解し製造される。
Ｒ′基によるＮ−保護は、式ＩＩａの化合物と例えばエ
ム、ボダンスキーら、ペプチド　シンセシス、セカンド
　エデイジョン、ジョン　ワイリーアンド　サンズ　１
９７６、ページ１８−４９゜チャプター３−６　（Ｍ、
Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ　ｅｔ　ａｌ、　。
Ｐ　ｅｐｔｉｄｅ　　Ｓ　ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　２　ｎ
ｄ　　Ｅ　ｄｉｔｉｏｎ、　　Ｊ　ｏｈｎＷｉｌｅｙ　
　＆　　５ｏｎｓ　）で述べられたようなアミノ基の保
護のための適当な試薬との反応により行われる。
Ｂｏｃ基は、例えば、塩基性媒体中でジ−ｔ−ブチルジ
カーボネートとの反応により導入され得る。ベンジルオ
キシカルボニル基は、イー、シーホーニング、オーガニ
ック　シンセシス　Ｖｏｌ。
■、ワイリー、ニューヨーク　１９５５．ページ１６７
　　（Ｅ、　　Ｃ，Ｈｏｒｎｉｇ　、　　Ｏｒｇａｎｉ
ｃＳｙｎｎｔｈｅｓｉｓ　、　Ｖｏｌ、　ｍ、　Ｗｉｌ
ｅｙ、　Ｎｅｗ　　Ｙｏｒｋ　）で述べられた一般的な
手順に従って導入され得る。
このように、例えば、生成物Ｉは、２−アミノ−７−ヒ
トロキシテトラリンＩＩａのアミノ基をジオキサンもし
くはジメチルホルムアミド等のような有機溶媒中でジー
ｔ−プチルジカルボネートとの反応によりＢｏａ基で保
護し、得られた生成物をアルカリ媒体中式■の化合物で
処理し、そして次のスキーム２に従って、トリフルオロ
酢酸もしくは塩酸でＢｏａ基を除去することによるアミ
ノ基の脱保護によって製造される。
スキーム２ ＶＸ！！ Ｎ−保護基Ｂｏａ基の除去によるアミンＩの製造は、低
級カルボアルコキシ基もしくは立体配置のいかなる変更
も含まない。
Ｎ−保護は、また７−メドキシー２−テトラロンＶから
出発して、２−アミノ−７−ヒトロキシテトラリンＵａ
を経ることなく、ベンジルアミン、ベンズヒドリルアミ
ン及びトリチルアミンの非置換物もしくはフェニル又は
フェニルラジカルの１つの上でメトキシ基で置換された
ものの群から選択されるアミンによるシッフ塩基の形成
及びナトリウムボロハライドでの還元によっても行われ
る。
例えば、生成物Ｉは、式■（スキーム１）の２−ベンジ
ルアミノ−７−メトキシテトラリンから出発し、下記の
スキーム３に従って臭化水素酸で脱メチル化し、対応す
るフェノールをアルカリ媒体中で式■の化合物と反応さ
せ、そして脱ベンジル化することにより製造する。
スキーム３ 前記スキーム２において、Ｂｏｃ基は、ベンジルオキシ
カルボニル基もしくは上記に定義したような他の保護基
で置換されていても良い。スキーム３でベンジル基は、
フェニルラジカル上でメトキシ基によって置換されるか
又はベンズヒドリル基もしくはトリチル基の非置換物も
しくはフェニルラジカルの１つ上でメトキシ基により置
換されたものにより置き換えられていても良い。脱保護
は、前記のようにして行われる。
弐■のＮ−保護された２−アミノ−７−ヒトロキシテト
ラリンのエーテル及び可能なその塩は、新規な中間体で
あり、置換基Ｒ′が（低級カルホキアルコキシ）メチル
、例えばカルボメトキシメチルもしくはカルボエトキシ
メチルであるものが、特に好ましい これらの生成物は、ラセミ体またはその立体異性体の形
で、本発明のもう１つの態様を表す。
さらに別の態様として、本発明は、式 ［式中、Ｘ及びＲ′は上記定義通り。］で表されるフェ
ニルエタノールアミノテトラリン及びその薬学的に許容
される塩の製造のための式１式％ チル類の使用に関する。
上記使用は、化合切工と式 ［式中、Ｘは上記定義通り。該化合物は、ラセミ体であ
るかもしくは特にＸが水素もしくは３−クロロの場合に
は、光学的に活性である。コで表されるマンデル酸の官
能性誘導体との反応の両方を含み、さらに得られた式 ［式中、Ｘは上記定義通り。該化合物は、ラセミ体であ
るかもしくは特にＸが水素もしくは３−クロロの場合に
は、光学的に活性である。］で表されるスチレンエポキ
シドとの反応及び式［式中、Ｘ及びＲ′は上記定義通り
。］で表されるマンデルアミドのアミデイックカルボニ
ル基のメチレン基への還元、及び必要に応じて行われる
塩製造からなる。
以下実施例により本発明を説明するが、本発明は、各実
施例により限定されるものではない。別の方法で明示し
ない限り、比旋光記号は、／α／のように示されるが、
［α］背　と読まれなければならない。
製造Ｉ ２−アミノ−７−ヒドロキレテトラリンブロマイド （ａ）７−メドキシー２−テトラロン８ｇ、ベンジルア
ミン４．８ｇ、無水トルエン１５０雁及びｐ−トルエン
スルホン酸１００ｗ１の混合液を３時間還流する。混合
液を蒸発乾固し、油状の残留物にメタノール１００ｗ＋
ｅを加えて得られる溶液にナトリウムボロハイドライド
８．５ｇを０〜５℃で注意深く加える。この混合液を一
晩中室温で攪拌下放置した後、水５０雁を加えて３０分
間攪拌する。溶媒を蒸発させて、残留物に水３０硬及び
アンモニウムヒドロキシドの濃縮溶液１０硬を加えて溶
解する。酢酸エチル２００贈で抽出後、有機層をナトリ
ウムサルフエイトで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固する。暗
い色の油状物が得られ、溶出液として酢酸エチル／メタ
ノール＝９５１５の混合液を用いたフラッシュクロマト
グラフィーによりそれを精製する。得られた塩基は、イ
ソプロパツール４０ｖ１に塩化水素を十分に加えた溶液
で塩酸塩に変換されて、２−ベンジルアミノ−７−メト
キシテトラリン塩酸塩（融点２６５〜２６７℃：ｄｅｃ
、）１１．４ｇを与える。
（ｂ）メタノール２００軛及び水１００硬の混合液に溶
解した上記生成物を、室圧及び４５〜５０℃で１０％パ
ラジウム−活性炭１．２ｇの存在下、水素添加する。４
時間後に混合物をろ過し、蒸発乾固し、さらに無水エタ
ノールを２回加えて溶解し、蒸発乾固する。そして得ら
れる白色の固体に熱したイソプロパツール７０輔を加え
て溶解する。得られるこのサスペンションを冷却により
沈澱させて、２−アミノー７−メトキシテトラリンヒド
ロクロライド（融点２１４〜２１６°Ｃ）７．８ｇを得
る。
（ｃ）４８％臭化水素酸８０軛中に上記生成物６．６ｇ
を加えたサスペンションを２時間還流下に加熱する。得
られた溶液を蒸発乾固し、無水エタノールを加えて溶解
し、テして２回蒸発乾固する。得られた油状物を熱した
イソプロペノール２０域に溶解する。この溶液にエチル
エーテル３０軛加えることにより、結晶の２−アミノ−
７−ヒドロキシテトラリンヒドロブロマイド（融点１７
１〜１７３℃）６．６ｇが得られる。
製造■ （Ｒ）−２−アミノ−７−ヒドロキシテトラリンモノハ
イドレート １０％ナトリウムヒドロキシドで中和することにより対
応するハイドロクロライド（製造Ｉｂ）から得られた２
−アミノ−７−メドキシテトラリンの不精製塩基５０ｇ
を無水エタール５５０軛に加えた溶液をエチルアセテー
トで抽出し、溶媒を蒸発し、無水エタノール５５０域に
（＋）マンデル酸４３ｇを加えた溶液を加える。室温で
一晩放置した後、沈殿物を濾過し、無水エタノールから
２回晶出させて、室温で結晶となる生成物を毎回回収す
る。（＋）マンデル酸と（＋）−２−アミノ−７−メド
キシテトラリンの純粋な塩（融点１９０〜１９２℃）３
４．２ｇ　（７４％）を得る。
この最初の結晶化の母液は、分離され、下記の製造■に
使用される。水３００１ｎｉ２中にこの得られた塩３４
ｇを加えたサスペンションをＩＮ水酸化ナトリウムで塩
基とする。この塩基をエチルアセテートで抽出し、蒸発
乾固し、その残留物に４８％臭化水素酸２６０ｖ１を加
える。混合液を３時間還流下に加熱し、真空で蒸発乾固
し、得られる残留物に水７０１１１１２を加えて溶解す
る。この水溶液を濃縮水酸化アンモニウムで塩基とし、
−晩生冷却し、ろ過する。（Ｒ）−２−アミノ−７−ヒ
ドロキシテトラリンモノハイドレート（融点１４３〜１
４４℃、／α／＝＋８５．１°　　（メタノール、Ｃ＝
０．５％））１７ｇが得られる。この生成物の塩酸塩は
、文献［モレキュラー　ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃ
ｕｌａｒ　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ）’）　１９８２
．　２２゜２８１−２８９］のものに相当する旋光を有
する。
製造■ （Ｓ）−２−アミノ−７−ヒドロキシテトラリンモノハ
イドレート 製造■から得られた最初の結晶化の母液を蒸発乾固し、
得られた残留物を水３００軛に加えてサスペンションと
し、１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基とする。そして酢酸エ
チルで塩基を抽出する。製造Ｈに記載した方法に従い、
且つ得られた塩基を使用して、また出発生成物を（−）
マンデル酸とすることにより、（−）マンデル酸と（−
）−２−アミノ−７−メドキシテトラリン（融点１８９
〜１９１℃）の塩が得られる。該生成物は、臭化水素酸
による中和及び脱メチル化により、（Ｓ）−２−アミノ
−７−ヒドロキシテトラリン１７ｇをモノハイドレート
として与える（融点１４３〜１４４℃、／α／−−８６
．９’　、メタノール、ｃ−０，５％）。この生成物の
塩酸塩は、文献［モレキュラー　ファーマコロジ−（Ｍ
ｏｌｅｃｕｌａｒＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）　１９８
２．　２２．　２８１−２８９］のものに相当する旋光
を有する。
製造■ （Ｓ）−２−ベンジルアミノ−７−ヒドロキシテトラリ
ンハイドロブロマイド （ａ）製造Ｉ　（ａ）に記載した塩酸塩の中和によって
得られた２−ベンジルアミノ−７−メトキシテトラリン
塩基４４ｇを無水エタノール１４０軛に加えた溶液に、
無水エタノール１５０域に（−）マンデル酸２４．５を
加えた溶液を加える。
室温で一晩放置した後、結晶化した塩をろ過し、エチル
エーテルで洗浄する。融点１５０〜１５２℃、［α］２
０−−２６７°　（メタノール、Ｃ＝１％）を有する生
成物４２ｇが得られ、結晶後、その（−）−マンデル塩
（融点１５５〜１５７℃、［α］　　　　−−３１６＠
　（メタノール、ｃ＝１％）３３ｇを与える。水４００
軛にこの得られた塩３０ｇを加えた溶液を３２％水酸化
アンモニウムで中和し、この混合液をエチルアセテート
で抽出する。有機相を水で洗浄し、ナトリウムサルフェ
ートで乾燥し、蒸発乾固する。油状の（Ｓ）　−２−ペ
ンジアミノ−７−メトキシテトラリン塩基が得られる。
これをイソプロパツールに溶解し、イソプロパツール中
Ｈ（、／溶液で処理する。沈澱した塩酸塩をろ過し、乾
燥して生成物（融点２８７〜２９０℃）２２ｇを得る。
メタノール／水：１／１の混合液にこの生成物１ｇを加
えた溶液を結晶化することにより、（Ｓ）−２−ベンジ
ルアミノ−７−メトキシテトラリン塩酸塩（融点２８７
〜２９０℃、［α］　　　　−−２３１°　（メタノ−
ル、ｃ＝１％）０．８ｇが得られる。
（ｂ）４８％臭化水素酸１００輔及び３３％臭化水素酸
１００硬を含むギ酸中に、得られた生成物１５ｇを加え
たサスペンションを還流下船熱して、その結果得られる
溶液を蒸発乾固する。残留物に無水エタノールを加えて
溶解し、この操作を２回繰り返す。油状の残留物をアセ
トンに溶解し、そして結晶化する。その後、生成物をろ
過し、最初アセトンでその後エチルエーテルで洗浄し、
そして乾燥する。（Ｓ）−２−ベンジルアミノ−７−ヒ
ドロキシテトラリンハイドロブロマイド（融点１８５〜
１８７℃、［α］　　　＝−２００’メタノール、ｃ＝
１％）１７ｇが得られる。
実施例１ ２−ベンジルアミノ−７−カルボエトキシメトキシテト
ラリン塩酸塩 （ａ）３３％臭化水素酸溶液２１’ｌ！及び４８％臭化
水素酸３６域を含むギ酸中に、製造Ｉ　（ａ）の２−ベ
ンジルアミノ−７−メトキシテトラリン塩酸塩２５ｇを
加えた混合液を、攪拌下２時間還流しながら、加熱する
。減圧濃縮後、残留物に無水エタノール１００ｍｅを加
えて溶解し、乾燥することを３回行う。得られた生成物
をアセトン１５０諧で磨砕し、混合液をろ過して２−ベ
ンジアルミノ−７−ヒドロキシテトラリンヒドロブロマ
イド（融点１９８〜２００℃）２５．３ｇを得る。
この塩を熱水１３００ｗＭ２に溶解し、その後冷却して
、濃縮水酸化アンモニウム溶液を加える。エチルアセテ
ートで塩基を抽出し、乾燥して得られる固体をトルエン
２５０Ｔ１１２で結晶化後、２−ベンジルアミノ−７−
ヒドロキシテトラリン塩基（融点１６１〜１６３℃）１
４ｇが得られる。
（ｂ）トルエン８００軛中に２−ベンジルアミノ−７−
ヒドロキシテトラリン塩基（ａ）２３ｇ及び５５％水酸
化ナトリウム４．５ｇを含む混合液を３０分間窒素雰囲
気下７０℃で加熱する。この混合液にトルエン２００輔
中にエチルブロモアセテート１５．２ｇ及びテトラブチ
ルアンモニウムブロマイド０．５ｇを含む混合液を室温
下、１滴づつ加え、その後、反応混合液を７０℃で３時
間加熱し、そして冷却する。この混合液に、水１００軛
を加えた後、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥させて
、濃縮して油状物３１ｇを得、イソプロパツールに溶解
する。塩化水素で飽和したイソプロパツールを加えた後
、２−ベンジルアミノ−７−カルボエトキシメトキシテ
トラリン塩酸塩（融点１８８〜１９０℃）２８ｇが得ら
れる。
実施例２ ２−アミノ−７−カルボエトキシメトキシテトラリン塩
酸塩 ９５％エタノール３００贈及び水２５輔の混合液中に実
施例１の２−ベンジルアミノ−７−カルボエトキシメト
キシテトラリン塩酸塩２７ｇを含む溶液を常圧、５０℃
のちとに触媒として１０％パラジウム−活性炭３ｇを使
用することにより水素添加する。３時間後、混合物をろ
過し、残留物に無水エタノール１００雁を加え溶解して
乾燥することを２回行う。得られる生成物をアセトン１
５０軛中で磨砕し、ろ過し、イソプロパツール１００域
で結晶化して２−アミノ−７−カルボエトキシメトキシ
テトラリン塩酸塩（融点１４３〜１４５℃）を得る。こ
うして得られた生成物は、Ｘが水素で０−Ｒ′がカルボ
エトキシメトキシ基である上記式Ｘ■の化合物（化合物
１）の次のような製造に使用される。
フェニルオキシラン１．８ｇ及び上記塩酸塩の中和によ
って得られたｎ−ブタノール４０艦中に２−アミノ−７
−カルボエトキシメトキシテトラリン塩基３．７ｇを含
む溶液を６時間還流下加熱する。この混合液を濃縮乾燥
し、残留物をエチルアセテート／メタノール−９７１の
混合液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製
する。
精製された油状物をイソプロパツール５１ｒ１１２中過
剰のシュウ酸で一晩反応させる。このようにしてＮ−（
７−カルポエトキシメトキシー１．２．３゜４−テトラ
ヒドロナフト−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェ
ニルエタンアミンオキサレート（融点１５９〜１６２℃
）１．９ｇが得られる。
この化合物は、ヨーロッパ特許第２１１７２１号の実施
例５に記載の化合物と一致する。
実施例３ （Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７−カル
ボエトキシメトキシテトラリン （ａ）製造■の（Ｒ）−２−アミノ−７−ヒトロキシテ
トラリンモノヒドレー）５．４ｇ及びトリエチルアミン
１５ｇを含むジメチルホルムアミド４０智の溶液を攪拌
下、４０℃で加熱する。この得られた混合液を２０℃に
冷却し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート７．２ｇを加え
る。反応混合液を室温で３時間攪拌し、その後水１００
軛を加え、エチルエーテル２４０ｍ１２で抽出する。有
機相を水で洗浄し、ナトリウムサルフェートで乾燥し、
蒸発乾固する。（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−７−ヒドロキシテトラリン１０．８ｇを油状とし
て得る。
（ｂ）（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７
−ヒドロキシテトラリン（ａ）１０．８ｇを含むアセト
ン３００域の溶液を粉末の無水カリウムカーボネート１
２．４ｇ及びエチルブロモアセテート１５．１ｇの存在
下に攪拌し、還流しながら６時間加熱する。ろ適役、ア
セトンを減圧下蒸発させ、残留物にエチルエーテルを加
えて溶解する。得られた溶液を水で洗浄し、ナトリウム
サルフェートで乾燥し、蒸発乾固する。この残留物をエ
チルエーテルを加え溶解し、イソプロピルエーテルで結
晶化する。このようにして（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−７−カルボキシメトキシテトラリン（
融点１１３〜１１５℃、／α／−＋５７．９７°、メタ
ノール、ｃ＝１％）４．８ｇを得る。
実施例４ （Ｒ）−２−アミノ−７−カルボエトキシメトキシテト
ラリン塩酸塩 （ａ）実施例３の（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−７−カルボエトキシメトキシテトラリン３．５
ｇを含むメチレンクロライド３５減の溶液を０℃に冷却
する。その後、トリフルオロ酢酸７．７誰を含むメチレ
ンクロライド４０軛の溶液を加えた混合液を、最初の３
０分間は、０〜５℃の温度で、その後４時間は、室温で
攪拌しながら放置する。ナトリウムジカーボネート溶液
で中和した後、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し、
蒸発乾固する。残留物をエチルアセテート１５軛で溶解
し、エタノール中塩化水素酸溶液で酸にする。得られた
沈殿物をろ過し、エーテルで洗浄する。このようにして
（Ｒ）−２−アミノ−７−カルボエトキシメトキシテト
ラリン塩酸塩（融点１６８〜１７１℃、／α／＝＋５１
．１４゜メタノール、ｃ−１％）１．１ｇを得る。
（ｂ）実施例３の（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−７−−ｈルポエトキシメトキシテトラリン５．
８ｇを含む無水エタノール１３５軛の溶液に、７．２Ｎ
塩酸溶液８２榴をエタノール中で室温下加える。この混
合液を１５０分間室温で攪拌放置し、その後、減圧下蒸
発乾固する。残留物をエチルエーテルに溶解し、ろ過す
る。このようにして（Ｒ）−２−アミノ−７−カルボエ
トキシメトキシテトラリン塩酸塩（融点１７０〜１７１
℃、／α／−＋５１＠、メタノール、Ｃ−１％）４．６
ｇを得る。この化合物は、メタノールで結晶化すること
により、融点（１７０〜１７２℃）は変化しないが、／
α／は＋５１．６°　（メタノール、Ｃｘ１％）に上げ
られる。
実施例５ （Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７−カル
ボエトキシメトキシテトラリン （ａ）製造■の（Ｓ）−２−アミノ−７−ヒトロキシテ
トラリンモノヒドレート５．４ｇを含むジメチルホルム
アミド４０ｔ７の溶液をトリエチルアミン１５ｇの存在
下に攪拌しなから４０”Ｃで加熱する。得られた混合液
を２０’Ｃに冷却し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート７
．２ｇを加える。実施例３（ａ）に記載した方法によっ
て、（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７−
ヒドロキシテトラリンを得、この化合物を直接衣のステ
ップに使用する。
（ｂ）上記（ａ）で得られた（Ｓ）−２−を−ブトキシ
カルボニルアミノ−７−ヒドロキシテトラリンをアセト
ン３００踵に溶解する。実施例３（ｂ）に記載したよう
に操作を行い、（Ｓ）　−２−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−７−カルボエトキシメトキシテトラリン（／α
／−−５９゜メタノール、ｃ−１％）を得る。
実施例６ （Ｓ）−２−アミノ−７−カルボエトキシメトキシテト
ラリン塩酸塩 実施例５の（Ｓ）−２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ］−７−カルポエトキシメトキシテトラリン
１ｇを含むメチレンクロライド１５ｖ１の溶液を０℃に
冷却する。この溶液にトリフルオロ酢酸２．２域を含む
メチレンクロライド１５軛の溶液を加え、この反応混合
液を攪拌しなから０〜５℃の温度で３０分間放置し、そ
の後室温で４時間放置する。実施例４に記載したような
操作を行うことにより、Ｃ５’）−２−アミノ−７−カ
ルボエトキシメトキシテトラリン塩酸塩（／α／−−５
２°、メタノール、０ｍ１％）を得る。
得られた生成物を次のようなＮ−［（２Ｓ）−７−カル
ポエトキシメトキシー１．２．３．４−テトラヒドロナ
フト−２−イル］　−（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−
フェニルエタンアミン（化合物１のＲ，Ｓ異性体）の製
造に使用する。
（ａ）（Ｓ）−２−アミノ−７−カルボエトキシメトキ
シテトラリン塩酸塩５．７ｇ、（Ｒ）−マンデル酸３ｇ
及びベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシトリス（ジメチル
アミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスフェート（Ｂ
ＯＰ）８ｇを含む無水メチレンクロライド１００域のサ
スペンションに、トリエチルアミン５．６域をゆっくり
と加える。その後、得られた溶液を攪拌しながら室温で
５時間放置する。塩化ナトリウム飽和溶液１５０硬を加
えた後、この混合液を攪拌しながら室温で３０分間放置
し、エチルアセテ−）５００ｍを加える。有機相を塩化
水素酸ＩＮ溶液で最初洗浄し、その後ナトリウムジカー
ボネート及び塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄する。有
機相をナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、蒸発
乾固する。
得られた油状物を溶媒としてエチルアセテート／シクロ
ヘキサン＝　５５／４５の混合液を用いたフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製する。結果として得られた
固体をエチルエーテル２０軛中で磨砕し、得られる生成
物をエチルアセテートで結晶化して、Ｎ−［（２８）−
７−カルポエトキシメトキシー１．２，３．４−テトラ
ヒドロナフト−２−イル］　−（Ｒ）−マンデルアミド
（融点１１５〜１１７℃、／α／−−９８．３’　、メ
タノール、ｃ＝１％、収率５５％）を得る。
（ｂ）Ｎ−［（２Ｓ）−７−カルポエトキシメトキシー
１．２，３．４−テトラヒドロナフト−２−イル］　−
（Ｒ）−マンデルアミド５ｇを含む無水テトラヒドロフ
ラン５０１Ｎ２の溶液に、１０Ｍボラン−メチルサルフ
ィド（ボラン及びジメチルサルフィドの複合体からなる
ジボラン生成試薬）２．６ｖ！２を含む無水テトラヒド
ロフラン１０艦の溶液を温度０℃、窒素雰囲気下、１０
分間で一滴づつ加える。この混合液を室温で一夜放置す
る。
未反応のボラン−メチルサルフィドを、無水エタノール
３０誰を注意深く加え、３０分間還流下に加熱すること
により分解する。蒸発乾固した後、フラッシュクロマト
グラフィーをエチルアセテート／メタノール＝８５／１
５の混合液で溶出することにより行う。２つの生成物を
分離し、それぞれエチルエーテルで溶解する。極性の弱
い方の生成物をエチルアセテートで結晶化した後、Ｎ−
［（２Ｓ）−７−カルボエトキシメトキシ−１゜２．３
．４−テトラヒドロナフト−２−イル］−（２Ｒ）−２
−ヒドロキシ−２−フェニルエタンアミン（融点１０８
〜１１１°Ｃ，／α／−−７８．６５’　、メタノール
、ｃ−１％）１．２ｇを得る。極性の強い方の生成物を
エチルアセテートで結晶化した後、Ｎ−［（２８）−７
−（２−ヒドロキシエトキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフト−２−イル］　−（２Ｒ）−２−ヒドロキ
シ−２−フェニルエタンアミン（融点９４〜９６℃、／
α／−−８３．６８°、メタノール、ｃ＝１％）０．５
ｇを得る。
（以　上）

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、Ｒ′はカルボキシ基で又は低級カルバルコキシ
    基で置換されたメチル基を示す。］で表される２−アミ
    ノ−７−ヒドロキシテトラリンエーテルもしくはその塩
    。
  2. （２）２−アミノ−７−カルボエトキシメトキシ−１，
    ２，３，４−テトラヒドロナフタレンもしくはその塩。
  3. （３）（Ｒ）−２−アミノ−７−カルボエトキシメトキ
    シ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンもしくは
    その塩。
  4. （４）−２−アミノ−７−カルボエトキシメトキシ−１
    ，２，３，４−テトラヒドロナフタレンもしくはその塩
    。
  5. （５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼II ［式中、Ｒ″は触媒的水素添加もしくは弱酸加水分解に
    より除去されうるＮ−保護基を示す。］ で表されるＮ−保護された２−アミノ−７−ヒドロキシ
    テトラリンを式 Ｒ′−ＨａｌIII ［式中、Ｒ′はカルボキシ基で又は低級カルバルコキシ
    基で置換されたメチル基を示し、Ｈａｌは塩素、臭素も
    しくはヨウ素を示す。］で表される化合物で、塩基性縮
    合剤の存在下処理して、得られた式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV ［式中、Ｒ′及びＲ″は上記定義通り。］ で表されるＮ−保護された２−アミノ−７−ヒドロキシ
    テトラリンエーテルを触媒的水素添加もしくは弱酸加水
    分解によるＮ−脱保護に供し、必要ならば、ケン化によ
    り低級カルボアルコキシ基をカルボキシ基に変換させた
    後に、フリー塩基又はアミノ酸もしくは塩の形態で式
    I の生成物を単離して、必要ならば、得られた生成物を
    その塩の１つに変換することを特徴とする２−アミノ−
    ７−ヒドロキシテトラリンエーテルの製造方法。
  6. （６）Ｎ−保護基がｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジ
    ルオキシカルボニル基、または非置換もしくはフェニル
    ラジカル又はフェニルラジカル群の１つの上でメトキシ
    基により置換されたベンジル基、ベンズヒドリル基及び
    トリチル基からなる群から選択される請求項（５）に記
    載の方法。
  7. （７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV ［式中、Ｒ′はカルボキシ基で又は低級カルバルコキシ
    基で置換されたメチル基を示し、Ｒ″は触媒的水素添加
    もしくは弱酸加水分解により除去され得るＮ−保護基を
    示す。］ で表されるＮ−保護された２−アミノ−７−ヒドロキシ
    テトラリンもしくはその塩。
  8. （８）Ｒ′がカルボキシル基でまたは低級カルバルコキ
    シ基で置換されたメチル基であり、Ｒ″がｔ−ブトキシ
    カルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ならびに非置
    換またはフェニル環中にメトキシ基で置換されたベンジ
    ル基、ベンズヒドリル基及びトリチル基からなる群から
    選択され、式IVを有する請求項（７）に記載のＮ−保護
    された２−アミノ−７−ヒドロキシテトラリン。
  9. （９）２−ベンジルアミノ−７−カルボエトキシメトキ
    シ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンもしくは
    その塩。
  10. （１０）２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７−カル
    ボエトキシメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
    フタレン。
  11. （１１）（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
    ７−カルボエトキシメトキシ−１，２，３，４−テトラ
    ヒドロナフタレン。
  12. （１２）（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
    ７−カルボエトキシメトキシ−１，２，３，４−テトラ
    ヒドロナフタレン。
  13. （１３）式ＸII ▲数式、化学式、表等があります▼ＸII ［式中、Ｘは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基も
    しくは低級アルキル基であり、 Ｒ′はカルボキシ基でもしくは低級カルボアルコキシ基
    で置換されたメチル基を示す。］で表されるフェニルエ
    タノールアミノテトラリンもしくはその塩の製造におい
    て、請求項（１）に記載の式 I の２−アミノ−７−ヒ
    ドロキシテトラリンエーテルと式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸIII ［式中、Ｘは上記定義通り。該化合物は、ラセミ体であ
    るかもしくは特にＸが水素又は３−クロロのときは、光
    学的に活性であるもの］で表されるスチレンエポキシド
    との反応及び式▲数式、化学式、表等があります▼ＸI
    V ［式中、Ｘは上記定義通り。該化合物は、ラセミ体であ
    るかもしくは、特にＸが水素又は３−クロロのときは、
    光学的に活性であるもの。］ で表されるマンデル酸の官能性誘導体との反応の両方を
    含み、得られた式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＶ ［式中、Ｘ及びＲ′は上記定義通り。］ で表されるマンデルアミドのアミディックカルボニル基
    のメチレン基への還元及び必要ならばその塩への転化か
    らなる方法。
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