DK172256B1

DK172256B1 - 2-amino-7-hydroxytetralinethere og fremgangsmåde og mellemprodukter til fremstilling deraf samt deres anvendelse

Info

Publication number: DK172256B1
Application number: DK293889A
Authority: DK
Inventors: Robert Boigegrain; Roberto Cecchi; Sergio Boveri
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1988-06-14
Filing date: 1989-06-14
Publication date: 1998-02-09
Also published as: ES2062062T3; EP0347313B1; EP0347313A2; DK293889A; DE68911394D1; IE63114B1; JP2829306B2; JPH02196760A; DE68911394T2; PT90831B; US5159103A; FR2632637B1; ATE98628T1; FR2632637A1; IE891895L; EP0347313A3; PT90831A; DK293889D0

Description

DK 172256 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 2-amino-7-hydroxytetralinethere, en fremgangsmåde og mellemprodukter til fremstilling deraf samt deres anvendelse til syntese af farmakologisk aktive phenylethanolaminotetraliner.

5

Europæisk patentansøgning nr. 211.721 omhandler phenylethanolaminotetraliner med formlen

OH

" “ 15 hvori X betegner hydrogen, et halogenatom, en trifluormethyl-gruppe eller en lavere alkylgruppe, og R betegner hydrogen; en lavere alkylgruppe, der er usubstitueret eller substitueret 20 med en cyk1 oa 1 kyl gruppe indeholdende 3 til 7 carbonatomer, en hydroxygruppe, en lavere alkoxygruppe eller en lavere carboxy-eller carbalkoxygruppe; en cykloalkylgruppe indeholdende 3 til 7 carbonatomer; eller en lavere alkanoylgruppe, samt farmaceutisk acceptable salte deraf.

25

Ifølge ansøgningens beskrivelse har disse forbindelser interessante farmakologiske egenskaber, idet forbindelserne, som har substituenten OR i tetralinens 7-stilling, udviser en særlig udtalt lipolytisk aktivitet.

30 I den foreliggende beskrivelse: - betegner udtrykket "lavere alkyl" en monovalent gruppe hidrørende fra en mættet hydrocarbon indeholdende 1 til 4 carbon- 35 atomer, såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl eller n-butyl; - udtrykket "lavere carbalkoxy" betegner carboxyl gruppen, der er esterificeret med en laver alkylgruppe som ovenfor define- DK 172256 Bl 2 ret; udtrykket "halogen" omfatter de fire halogener, fluor, chlor, brom og jod, idet de tre førstnævnte er særlig foretrukne; og 5 - udtrykkene "tetralin" og "tetralon" refererer til 1,2,3,4- tetrahydronaphtha1 en.

Ifølge ovennævnte europæiske patentbeskrivelse fremstilles forbindelserne med formlen (A) ifølge forskellige arbejdsmeto-10 der, som altid omfatter omsætning af en 2-aminotetral in eller en 2-oxotetralin med - en phenylethanolamin eller - et styrenepoxid eller 15 - en phenylglyoxal eller - en α-ha1ogenacetophenon.

Blandt metoderne til fremstilling af de ovenfor nævnte forbindelser med formlen (A) er der beskrevet en O-al kyler i ng, som 20 ud fra 2-[(7-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphth-2-y1) ami no]-1-phenylethanol eller ud fra 2-[7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphth-2-y1)am i no]-1-(3-ch1 orpheny1)-ethanol ved omsætning med ethylbromacetat fører til 2-[ (7-carbethoxymethoxy-l,2,3,4-te-trahydronaphth-2-y1) ami no]-1-phenyethanol, der i det følgende 25 betegnes forbindelse 1, eller 2-[( 7-carbethoxymethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl) ami no]-1-(3-ch1orphenyl)ethanol, der i det følgende betegnes forbindelse 2. Denne reaktion fører imidlertid ikke til gode resultater, eftersom udbyttet af slutproduktet er meget lille.

30

Disse to forbindelser har en meget kraftig og selektiv virkning på tarmbevægeligheden, idet forbindelse 2 er særlig interessant (Digestive Diseases and Sciences, 1987, 32, 907) .

35 Europæisk patentansøgning nr. 253.257 omtaler, i en almen formel, aminotetral i ner med formlen DK 172256 B1 3

AfY

R‘NH ‘v —och2cor2 5 og, også i en almen formel, aminotetralinmellemprodukter med formlen Λ/s (c) 10 H2N-\ i! 7/ 0CH2C0R2 I formlerne (B) og (C) betegner R2 blandt andet OH eller 0-al- kyl .

15 I ovennævnte patentbeskrivelse beskrives en hel række O-ethere af aminotetraliner (C), men ikke derivater, som har substitutioner i stillingerne 2 og 7, hvilke substitutioner i rækken af forbindelser med formlen (A), især tilfælde af forbindelse 20 1 og forbindelse 2, er særlig interessante.

Det har nu vist sig, at det ved at gå ud fra en 2-amino-7-hy-droxytetralin, hvori aminogruppen er beskyttet ved hjælp af en gruppe, der kan fjernes ved hjælp af katalytisk hydrogener i ng eller ved hjælp af mildt sur hydrolyse, er muligt ved O-alky-lering og N-afbeskyttelse at fremstille 2-amino-7-hydroxyte-tralin, der er ether ificeret med en methylgruppe, som er substitueret med en carboxygruppe eller med en lavere carbalkoxy-gruppe.

30

Det har endvidere vist sig, at det ved anvendelse af nævnte beskyttelsesgrupper er muligt at fjerne dem efter 0-alkylerin-gen uden at hydrolysere de lavere carba1koxygrupper og således opnå den tilsvarende frie aminotetralin.

Det har endelig vist sig, at 2-amino-7-hydroxytetralin, der er etherificeret med en methylgruppe, som er substitueret med en 35 DK 172256 B1 4 carboxygruppe eller en lavere carba1koxygruppe, kan anvendes til fremstilling af de tilsvarende phenylethanolaminotetrali-ner, især den ovenfor nævnte forbindelse 1 og forbindelse 2, enten ved omsætning med et styrenepoxid eller ved omsætning 5 med en mandelsyre og reduktion af det opnåede mandelamid.

Den foreliggende opfindelse angår således ifølge et af sine aspekter 2-amino-7-hydroxytetralinethere med formlen 10 W' 15 hvori R’ betegner en methylgruppe, der er substitueret med en lavere carboxy- eller carbalkoxygruppe, og salte deraf.

Den foretrukne lavere carbalkoxygruppe er carbethoxygruppen.

20 Ifølge et andet af dens aspekter angår den foreliggende opfindelse en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne I og salte deraf, som er ejendommelig ved, at man behandler en li-beskyttet 2-amino-7-hydroxytetralin med formlen

2 5 R"-NH Λ . OH

XXX

30 hvori R" er en N-beskyttelsesgruppe, der kan fjernes ved hjælp af katalytisk hydrogenering eller ved hjælp af mild sur hydrolyse, med en forbindelse med formlen

R’-Hal III

hvori R’ er som ovenfor defineret, og Hal er chlor, brom eller jod, i nærværelse af et basisk kondensationsmiddel, hvorpå man 35 DK 172256 B1 5 underkaster den således opnåede N-beskyttede 2-amino-7-hydro-xytetralin med formlen R’-NH 0-R’ ' xxx hvori R' og R" er som ovenfor defineret, en N-afbeskyttelse 10 ved hjælp af katalytisk hydrogenering eller ved hjælp af mild sur hydrolyse, og man efter eventuelt at have forsæbet den lavere carba1koxygruppe til carboxygruppen isolerer forbindelsen med formlen I, eventuelt i form af saltet, og eventuelt omdanner den til et af dens salte.

15

Foretrukne N-beskyttelsesgrupper R" er tert.-butoxycarbony1 -gruppen (Boc), benzyloxycarbony1 gruppen og generelt de N-beskyttelsesgrupper, der anvendes inden for peptidkemien, eller benzylgruppen, benzhydry1grppen eller tri ty 1 gruppen, der er u-20 substitueret eller substitueret med en methoxygruppe i phenyl-gruppen eller en af phenyl grupperne.

Som forbindelse med formlen III anvender man fortrinsvis et lavere a 1 kyl bromacetat, idet methyl bromacetatet eller ethyl-25 bromacetatet er særlig foretrukket. Reaktionen udføres i et organisk opløsningsmiddel, såsom acetone, ethylacetat eller tetrahydrofuran, under anvendelse af et klassisk basisk kondensationsmiddel, såsom et a 1ka1 icarbonat, f.eks. kaliumcarbo-nat.

30

Den således opnåede N-beskyttede 2-amino-7-hydroxytetralin-ether IV isoleres i overensstemmelse med konventionelle metoder, eventuelt i form et af dens salte, og underkastes N-afbe-skyttelsen.

Fjernelsen af N-beskyttelsesgrupperne foretages ved hjælp af katalytisk hydrogenering eller ved hjælp af mild sur hydrolyse 35 6 DK 172256 B1 i overensstemmelse med metoder, der kendes fra litteraturen. Gruppen Boc fjernes især under sure betingelser ved indvirkning med trif1uoreddikesyre eller saltsyre. De andre fjernes ved hjælp af katalytisk hydrogenering, fortrinsvis under an-5 vendelse af palladium på carbon som katalysator. Trityl- og methoxytri tylgruppen kan ligeledes hydrolyseres under milde syrers betingelser, f.eks. ved hjælp af 50% myresyre eller ved hjælp af gasform i g hydrogenchlorid i et organisk opløsningsmiddel .

10

Forbindelserne med formlen I, hvori R' betegner methyl, der er substitueret med en lavere carbalkoxygruppe, kan underkastes en forsæbning til opnåelse af den tilsvarende carboxygruppe før eller efter afbeskyttelsen af am inogruppen.

15

Forbindelserne I isoleres i overensstemmelse med de konventionelle metoder, fortrinsvis i form af et af deres salte. Den frie base kan frigøres ved hjælp af neutralisering og omdannes til et andet salt. I tilfælde af forbindelsen med formlen I, 20 hvori R' er methyl, der er substitueret med en carboxygruppe, kan den opnåede aminosyre omdannes til et syreadditionssalt eller til et salt med et metal, især et alkalimetal, såsom natriumsaltet.

25 Den N-beskyttede 2-amino-7-hydroxytetralin med formlen II fremstilles enten ved at gå ud fra 2-amino-7-hydroxytetralinen med formlen Ila

H_N « Λ OH

3 0 X/N/V/ XX7 . "· -

eller direkte ved at gå ud fra 7-methoxy-2-tetral onen med 35 formlen V

7 DK 172256 B1

O . . OCH

m 5 uden at passere 2-amino-7-hydroxytetralinen Ila.

2-amino-7-hydroxytetralinen Ila fremstilles ud fra den tilsvarende methoxytetralon med formlen V ved omsætning med benzyl-10 amin, reduktion af den opnåede benzylimin med natriumborhy-dr i d, debenzylering ved hjælp af katalytisk hydrogenering og demethylering ved hjælp af 48% hydrogenbrom idsyre i overensstemmelse med følgende reaktionsskema 1 15 Reaktionsskema 1 benzy lamin' // VWH /-v —> ^ · oqt ^ O’-ricr-· 20 H2 VI1 w 'ccr·1··

Ila Vila 25

Omsætningen af forbindelsen V med benzylamin gennemføres i overensstemmelse med klassiske metoder til fremstilling af Schiff-baser i et organisk opløsningsmiddel, såsom toluen, i nærværelse af p-toluensulfonsyre, og den således opnåede for-30 bindelse VI kan uden at blive isoleret og renset reduceres med natriumborhydrid. Ved hjælp af katalytisk hydrogenering under anvendelse af f.eks. palladium på carbon opnår man 2-amino-7-hydroxytetralin Vila, som ved omvarmning i 48% hydrogenbromid-syre fører til 2-amino-7-hydroxytetralin Ila i form af hydro-35 bromidet, der omdannes til den frie base ved neutralisering.

trin V --> VI kan benzylaminen erstattes med tritylamin eller benzylhydrylamin, idet de tre forbindelser kan være sub- DK 172256 B1 e stitueret med en methoxygruppe i phenyl gruppen eller en af phenyl grupperne.

De to optisk aktive former af aminotetral i nerne med formlerne 5 Ila, VII og Vila fremstilles ved spaltning af racematet i overensstemmelse med kendte metoder, f.eks. ved saltdannelse med en optisk aktiv syre, fortrinsvis mandelsyre.

N-beskyttelsen med gruppen R" foretages ved at omsætte forbin-10 delsen med formlen Ila med det pågældende reagens til beskyttelse af aminogrupperne som f.eks. beskrevet af M. Bodanszky et al., Peptide Synthesis, 2. udgave, John Wiley & Sons 1976, side 18-49, kapitel 3-6.

15 Boc-gruppen kan f.eks. indføres ved omsætning med di-tert-bu-tyldicarbonat i basisk medium. Benzyloxycarbonyl gruppen kan indføres i overensstemmelse med den generelle procedure, der er beskrevet af E.C. Horning, Organic Synthesis, bind III, Wiley, New York 1955, side 167.

20

Til fremstilling af forbindelserne I kan man således f.eks. beskytte aminogruppen i 2-amino-7-hydroxytetralin Ila med en Boc-gruppe ved omsætn i ng med di-tert-butyldicarbonat i et organisk opløsningsmiddel, såsom dioxan eller dimethylformamid, 25 behandle den således opnåede forbindelse med en forbindelse med formlen III i alkalisk medium og afbeskytte aminogruppen ved fjernelse af Boc-gruppen med trif1uoreddikesyre eller saltsyre i overensstemmelse med følgende reaktionsskema 2 30 35 DK 172256 B1 9

Reaktionsskema 2

BocNH Λ IIa -> XXX" Hai-v > 5 v:i: vvor IX * 1°

Frigørelsen af aminen I ved fjernelse af N-beskyttelsen Boc omfatter ikke modifikation med hensyn til den lavere cabalk-oxygruppe eller stereokonfigurationen.

15 N-beskyttelsen kan også gennemføres ved at gå ud fra 7-me-thoxy-2-tetralonen V og uden at passere 2-ami no-7-hydroxyte-tralinen Ila ved dannelse af en Schiff-base med en amin valgt blandt benzylamin, benzyl dry1 amin og tritylamin, der kan være usubst i tuerede eller substitueret med en methoxygruppe i phe-20 nylgruppen eller en af phenyl grupperne, samt reduktion med na-triumborhydrid.

Forbindelserne I kan således f.eks. fremstilles ved at gå ud fra 2-benzylamino-7-methoxytetralin med formlen VII (reak-25 tionsskema 1) ved demethylering med hydrogenbromidsyre, omsætning af den tilsvarende phenol med en forbindelse med formlen III i alkalisk medium og debenzylering i overensstemmelse med følgende reaktionsskema 3 30 35 DK 172256 B1 10

Reakt ionsskema 3 H3r 48% /} \ .✓v.

VI1-> w~'J:s"t3Cr 4::ί

5 X

0--XXX" , x: I det ovenfor viste reaktionsskema 2 kan Boc-gruppen erstattes med benzyloxycarbonygruppen eller med enhver anden beskyttelsesgruppe som ovenfor anført. I reaktionsskema 3 kan benzyl-15 gruppen være substitueret i phenyl gruppen ved hjælp af en me-thoxygruppe eller kan være erstattet med en benzylhydryl- eller tri tyl gruppe, der er usubsti tueret eller substitueret med en methoxygruppe i en af phenylgrupperne. Afbeskyttelsen gennemføres som ovenfor anført.

20

De N-beskyttede 2-amino-7-hydroxytetra1 inethere IV og de eventuelle salte deraf er hidtil ukendte mellemprodukter, hvis substituent R' er (lavere carba1koxy)methyl, idet f.eks. car-bomethoxymethy1 eller carbethoxymethy1 er særlig foretrukne.

25

Disse forbindelse, enten i racemisk form eller i form af deres separerede stereoisomerer, repræsenterer et andet aspekt ved den foreliggende opfindelse.

30 Ifølge et sidste aspekt angår den foreliggende opfindelse anvendelsen af 2-amino-7-hydroxytetralinethrene med formlen I til fremstilling af de tilsvarende phenylethanolaminotetral i-ner med formlen XII

35 /V 0H A O-R ' 11 DK 172256 B1 *-0*^07 5 hvori X og R' er som ovenfor defineret, og farmaceutisk acceptable salte deraf.

Denne anvendelse omfatter dels en omsætning af forbindelserne 10 I med et styrenepoxid med formlen /Av /0χ // N-CH-CH2

„ ""V

hvori X er som ovenfor defineret, hvilket styrenepoxid kan være racemisk eller, især når X er hydrogen eller 3-chlor, optisk aktivt, dels en omsætning med et funktionelt derivat af 20 en mandelsyre med formlen

Ooh

—CH-COOH

XIV

.

hvori X er som ovenfor defineret, og reduktion af carbonylam idgruppen i det således opnåede mandel amid med formlen 30 - OH a a 0-R’ .-Cr-OCr 35 hvori X og R' er som ovenfor defineret, til methylengruppen, idet nævnte mandelsyre XIV kan være racemisk eller, især når X er hydrogen eller 3-chlor, optisk aktiv, samt eventuelt en saltdannelse.

5 12 DK 172256 B1

De følgende eksempler Illustrerer opfindelsen. Med forbehold af specifik angivelse er symbolet for drejningsevnen angivet som [a], men den kan også angives som [a] ^

Fremstilling I

2-am i no-7-hydroxytetra1 i nhydrobromi d.

(a) Man opvarmer under tilbagesvaling i 3 timer en blanding af 10 8 g 7-methoxy-2-tetralon, 4,8 g benzyl am in, 150 ml vandfri toluen og 100 mg p-toluensulfonsyre. Man inddamper til tørhed, optager den tilbageværende olie i 100 ml methanol, og til den således opnåede opløsning sætter man forsigtigt og ved 0 - 5° C 8,5 g natriumborhydrid. Man lader blandingen 15 henstå under omrøring og ved omgivelsernes temperatur nat ten over, hvorefter den tilsættes 50 ml vand, og man lader henstå under omrøring i 30 minutter, afdamper opløsningsmidlet og optager i 30 ml vand og 10 ml af en koncentreret ammoniumhydroxidopløsning. Man ekstraherer med 200 ml 20 ethylacetat, tørrer den organiske fase over natriumsulfat, filtrerer og inddamper til tørhed. Man opnår en mørkt farvet olie, som renses ved flashkromatografi under anvendelse af en 95/5 blanding af ethylacetat og methanol som elu-eringsmiddel. Man omdanner den opnåede base til hydrochlo-25 ri det deraf ved opløsning i 40 ml isopropanol og til sæt ning af isopropanol, der er mættet med gasformig hydrogen-chlorid. Man opnår således 11,4 g 2-benzylamino-7-methoxy-tetralinhydroch1 or id med smeltepunkt 265-267°C (under dekomponer i ng) .

30 (b) Ovennævnte forbindelse, der er opløst i 200 ml methanol og 100 ml vand, underkastes en hydrogenering i nærværelse af 1,2 g 10% palladium på carbon ved omgivelsernes tryk og en temperatur på 45-50eC. Efter 4 timer filtrerer man, inddamper til tørhed, optager 2 gange i absolut ethanol og 3 5 inddamper til tørhed. Man opnår et hvidt fast stof, som optages i 70 ml varm isopropanol. Ved afkøling udfælder den opnåede suspension og resulterer i 7,8 g 2-amino-7-me- 13 DK 172256 B1 thoxytetralinhydrochlorid med smeltepunkt 214-216*C.

(c) 6,6 g af ovennævnte forbindelse suspenderes i 80 ml 48% hydrogenbrom idsyre, og man opvarmer blandingen under tilbagesvaling i 2 timer. Den opnåede opløsning inddampes til 5 tørhed, man optager i absolut ethanol og inddamper 2 gange til tørhed. Man opnår således en olie, som man opløser i 20ml varm isopropanol. Ved tilsætning af 30 ml ethylether til opløsningen opnår man 6,8 g krystallinsk 2-amino-7-hy-droxytetralinhydrobromid med smeltepunkt 171-173*C.

10

Fremstilling II

(R)-2-amino-7-hydroxytetrali n-monohydrat

Til en opløsning i 550 ml absolut ethanol af 50 g rå 2-amino-15 7-methoxytetrali nbase, som er opnået ud fra det tilsvarende hydrochlorid (Fremstilling I b) ved neturalisation med 10% natriumhydroxid, ekstraktion med ethylacetat og afdampning af opløsningsmidlet, sætter man en opløsning af 33 g (+)-mandel-syre i 550 ml absolut ethanol. Efter en nat ved omgivelsernes 20 temperatur frafiltrerer man det opnåede præcipitat og krystalliserer det 2 gange fra absolut ethanol, idet man hver gang genvinder det krystalliserede produkt efter henstand natten over ved omgivelsernes temperatur. Man opnår således 34,2 g (74%) rent salt af ( + )- mandelsyren med ( + )- 2-amino-7-methoxy-25 tetralin med smeltepunkt 190-192eC. Moderluden fra denne første krystallisation fraskilles og anvendes til den nedenfor nævnte Fremstilling III. Man suspenderer 34 g af det således opnåede salt i 300 ml vand og gør reaktionsblandingen basisk med IN natriumhydroxid. Man ekstraherer basen med ethylacetat, 30 inddamper til tørhed og optager resten i 260 ml 48% hydrogen-bromidsyre. Reaktionsblandingen opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer, inddampes til tørhed under vakuum, og den opnåede rest optages i 70 ml vand. Man gør den vandige opløsning basisk med koncentreret ammoniumhydroxid, afkøler den natten ov-35 er og filtrerer den. Man opnår 17 g (R)-2-amino-7-hydroxytetralin i form af monohydratet med smeltepunkt 143-144eC og [a] + 85,1° (methanol, c = 0,5%).

14 DK 172256 B1

Hydroehl or idet af denne forbindelse har en drejningsevne, som svarer til drejningsevnen ifølge litteraturen (Molecular Pharmacology, 1982, 22, 281-289).

5 Fremstilling 111 (S)-2-amino-7-hydroxytetralin-monohydrat

Moderluden fra den første krystallisation, der blev ladt ude af betragtning ved Fremstilling II, inddampes til tørhed, og 10 man suspenderer den således opnåede rest i 300 ml vand og gør opløsningen basisk med IN natriumhydroxid. Basen ekstraheres med ethylacetat. I overensstemmelse med den i Fremstilling II beskrevne arbejdsmåde og under anvendelse af den således opnåede base og (-)-mandelsyre som udgangsprodukter opnår man sal-15 tet af (-)-mandelsyre med (-)-2-amino-7-methoxytetralin (smeltepunkt 189-191*C), som ved neutralisation og demethylering med HBr resulterer i 17 g (S)-2-amino-7-hydroxytetralin i form af monohydratet med smeltepunkt 143-144*C og [a] = -9,69* (methanol , c = 0,5%).

20

Hydrochloridet af denne forbindelse har en drejningsevne, der svarer til drejningsevnen ifølge litteraturen (Molecular Pharmacology 1982, 22, 281-289).

25 Fremstilling IV

(S)-2-benzylamino-7-hydroxytetralinhydrobromid (a) Til en opløsning af 44 g 2-benzylamino-7-methoxytetralin-base, der er opnået ved neutralisation af det i Fremstil-30 ling I (a) beskrevne hydroch1 or id, i 140 ml absolut etha nol sætter man en opløsning af 24,5 g (-)-mandelsyre i 150 ml absolut ethanol. Efter en nat ved omgivelsernes temperatur frafiltrerer man det krystalliserede salt og vasker det med ethylether. Man opnår 42 g produkt med smeltepunkt 35 DK 172256 Bl 15 150-152®C og en £α123°6,Ρδ -267® (methanol, c= 1%), som efter krystallisation resulterer i 33 g (-)-mandel syre salt med smeltepunkt 155-157®C og [a]20 = -316® (methanol, 3 65 c = 1%) 5 30 g af det opnåede salt, opløst i 400 ml vand, neutrali seres med 32% ammoniumhydroxid, og man ekstraherer med ethylacetat. Den organiske fase vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Man opnår (S)-2-benzyl-amino-7-methoxytetralinbasen i form af en olie, som oplø-10 ses i isopropanol og behandles med en opløsning af HC1 i

isopropanol. Man frafiltrerer det udfældede hydrochlorid og tørrer det. Man opnår 22 g produkt med smeltepunkt 287-290®C. Ved krystallisation af 1 g produkt i en 1/1 blanding af methanol og vand opnår man 0,8 g (S)-2-benzy1ami-15 no-7-methoxytetralinhydrochlorid med smeltepunkt 287-290®C

og [α]20 = -231® (methanol, c = 1%).

3 65 (b) En suspension af 15 g af det således opnåede produkt i 100 ml 48% hydrogenbromidsyre og 100 ml 33% hydrogenbromidsyre 20 i eddikesyre opvarmes under tilbagesvaling, hvorpå man inddamper den således opnåede opløsning til tørhed og optager i og inddamper til tørhed 3 gang med absolut ethanol. Den olieagtige rest opløses i acetone, og man krystalliserer. Derpå frafiltreres produktet, og man vasker 25 det først med acetone og derpå med ethylether og tørrer.

Man opnår således 17 g (S)-2-benzylamino-7-hydroxytetra- 1 inhydrobromid med smeltepunkt 185-187®C og [a]20 * -200® 3 65 (methanol, c = 1%), 30 Eksempel 1 2-benzylam ino-7-carbethoxymethoxytetral inhydrochlorid (a) Man opvarmer under tilbagesvaling i 2 timer under omrøring 25 g 2-benzylamino-7-methoxytetralinhydrochlorid, Frem-35 stilling I (a), i 215 ml af en 33% opløsning af hydrogen bromidsyre i eddikesyre og i nærværelse af 36 ml 48% hydrogenbromidsyre. Efter inddampning under formindsket tryk 16 DK 172256 B1 optager man 3 gange resten i 100 ml absolut ethanol, idet man tørrer hver gang. Det således opnåede produkt fordeles eller egreneres i 150 ml acetone, hvorpå man filtrerer og opnår 25,3 g 2-benzy1amino-7-hydroxytetral inhydroBromid 5 med smeltepunkt 198-200eC. Man opløser saltet i 1300 ml varmt vand, og efter afkøling tilsættes koncentreret ammoniumhydroxid. Man ekstraherer basen med ethylacetat, tørrer og opnår et fast stof, som krystalliseres fra 250 ml toluen. Man opnår 14 g 2-benzy1amino-7-hydroxytetrali nbase 10 med smeltepunkt 161-163®C.

(b) Under en nitrogenstrøm opvarmer man i løbet af 30 minutter 23 g 2-benzy1amino-7-hydroxytetrali nbase (a) og 4,5 g 55¾ natriumhydrid i 800 ml toluen til 70eC. Ved omgivelsernes temperatur tilsættes dråbevis en blanding af 15,2 g ethyl-15 bromacetat og 0,5 g tetrabutylammoniumbromid i 200 ml to luen, hvorefter man opvarmer reaktionsblandingen til 70eC i 3 timer, afkøler og tilsætter 100 ml vand samt fraskiller den organiske fase. Man vasker med vand, tørrer og inddamper. Man opnår 31 g af en olie, som solubiliseres i 20 isopropanol. Efter at have tilsat en mættet opløsning af gasform i g hydrogenchlorid i isopropanol opnår man 28 g 2-benzy 1 ami no-7-carbethoxymethoxytetral i nhydroch1 or i d med smeltepunkt 188-190eC.

25 Eksempel 2 2-ami no-7-carbethoxymethoxytetralinhydroch1 or id

En opløsning af 27 g 2-benzylami no-7-carbethoxymethoxytetra-1 inhydrochlorid, Eksempel 1, i 300 ml 95% ethanol og 25 ml 30 vand underkastes hydrogenering ved omgivelsernes temperatur og en temperatur på 50°C, idet der som katalysator anvendes 3 g 10% palladium på carbon. Efter 3 timer filtrerer man og optager resten 2 gange i 100 ml absolut ethanol, idet man tørrer hver gang. Det opnåede produkt fordeles i 150 ml acetone, man 35 filtrerer, og man krystalliserer fra 100 ml isopropanol. Man opnår 19 g 2-amino-7-carbethoxymethoxytetralinhydrochlorid med smeltepunkt 143-145eC.

17 DK 172256 B1

Det således opnåede produkt kan anvendes til fremstilling af den ovennævnte forbindelse med formlen (XV), hvori X er hydrogen og 0-R' er en carbethoxymethoxygruppe (Forbindelse 1), på følgende måde: en opløsning af 1,8 g phenyloxiran og 3,7 g 2-5 amino-7-carbethoxymethoxytetrali nbase, der er opnået ved neutralisation af det ovenfor beskrevne hydrochlorid i 40 ml n-butanol, opvarmes under tilbagesvaling i 6 timer. Efter ind-dampning til tørhed renser man resten ved hjælp af flashkromatografi, idet der elueres med en 9/1 blanding af ethylacetat og methanol. Den rensede olie lader man omsætte natten over med et overskud af oxalsyre i 5 ml isopropanol. Man opnår således 1,9 g N-(7-carbethoxymethoxy-l,2,3,4-tetrahydronapht-2-yl)-2-hydroxy-2-phenylethanaminoxalat med smeltepunkt 159- 162eC, som er identisk med forbindelsen fremstillet ifølge ek- 15 sempel 5 i europæisk patentskrift nr. 211.721.

-Eksempel 3 (R)-2-tert-butoxycarbonylami no-7-carbethoxymethoxytetrali n 20 , %

ia) En opløsning af 5,4 g (R)-2-amino-7-hydroxytetralinmonohy-drat, Fremstilling II, i 40 ml dimethylformamid opvarmes under omrøring til 40eC i nærværelse af 15 g triethylamin. Man afkøler den således opnåede reaktionsblanding til 20°C

og tilsætter 7,2 g di-tert-butyldicarbonat. Man lader re- 25 aktionsblandingen henstå under omrøring i 3 timer ved omgivelsernes temperatur, hvorpå man tilsætter 100 ml vand og ekstraherer med 240 ml methylether. Den organiske fase vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed. Man opnår 10,8 g (R)-2-tert-butoxycarbony1ami- 30 no-7hydroxytetralin i form af en olie.

(b) 10,8 g (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-7-hydroxytetralin (a) opløses i 300 ml acetone, hvorpå man opvarmer den således opnåede opløsning under tilbagesvaling og under omrøring i 6 timer i nærværelse af 12,4 g vandfrit kalium-3 5 carbonat i pulverform samt 15,1 g ethylbromacetat. Man filtrerer, afdamper acetonen under formindsket tryk og optager i ethylether. Man vasker den således opnåede opløs- 18 DK 172256 B1 ning med vand, tørrer den over natriumsulfat og inddamper den til tørhed. Resten optages i ethylether, og man krystalliserer fra isopropy 1 ether. Man opnår således4,8g(R)-2-tert-butoxycarbony1amino-7-carbethoxymethoxytetral in med 5 smeltepunkt 113-U5*C og [a] * + 57,97* (methanol, c = 1%) .

Eksempel 4 (R)-2-ami no-7-carbethoxymethoxytetralinhydrochlorid 10 (a) 3,5 g (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-7-carbethoxymethoxy-tetralin, Eksempel 3, opløses i 35 ml methylenchlorid, og man afkøler den således opnåede opløsning til 0*C. Man tilsætter en opløsning af 7,7 ml trif1uoreddikesyre i 40 15 ml methylenchlorid og lader reaktionsblandingen henstå un der omrøring først i 30 minutter ved 0-5*C og derpå i 4 timer ved omgivelsernes temperatur. Man neutraliserer med en natriumbicarbonatopløsning og fraskiller den organiske fase, som derpå vaskes med vand, tørres og inddampes til 20 tørhed. Resten optages i 15 ml ethylacetat, og man syrner med en opløsning af saltsyre i ethanol. Man opnår et præ-cipitat, som filtreres fra og vaskes med ether. Man opnår 1/1 9 (R)-2-amino-7-carbethoxymethoxytetra 1 inhydrochlorid med smeltepunkt 168-171°C og [o] = +51,14* (methanol, c = 25 1¾).

(b) 5,8 g (R)-2-tert-butoxycarbony1amino-7-carbethoxymethoxy-tetralin, Eksempel 3, opløses ved omgivelsernes temperatur i 135 ml absolut ethanol, og til den således opnåede opløsning sættes 82 ml af en 7,2 N opløsning af gasform i g 30 hydrogenchlorid i ethanol. Man lader reaktionsblandingen henstå under omrøring i 150 minutter ved omgivelsernes temperatur, hvorpå man inddamper til tørhed under formindsket tryk. Man optager resten i ethylether og filtrerer. Man opnår således 4,6 g (R)-2-amino-7-carbethoxymethoxyte-35 tralinhydrochlorid med smeltepunkt 170-171*C og [a] * +51* (methnaol, c = 1%). Ved krystallisation fra ethanol forbliver smeltepunktet uændret (170-172°C) og [o]-værdien stiger til +51,6* (methanol, c = 1%).

19 DK 172256 B1

Eksempel 5 (S)-2-tert- butoxycarbonyl ami no-7-carbethoxymethoxytetrali n (a) En opløsning af 5,4 g (S)-2-amino-7-hydroxytetralinmonohy- 5 drat. Fremstilling III, i 40 ml dimethylformamid opvarmes til 40e C under omrøring i nærværelse af 15 g triethy1 am in. Man afkøler den således opnåede reaktionsblanding til 20°C og tilsætter 7,2 g di-tert-butyldicarbonat. Ved at gå frem som beskrevet i Eksempel 3 (a) opnår man (S)-2-tert-but-10 oxycarbony1amino-7-hydroxytetra1 in, som anvendes direkte til det følgende trin.

(b) Den ifølge (a) opnåede (S)-2-tert-butoxycarbonylamino-7- hydroxytetralin opløses i 300 ml acetone, og man arbejder derpå som beskrevet i Eksempel 3 (b). Man opnår således 15 (S)-2-tert-butoxycarbony1ami no-7-carbethoxymethoxytetrali n med [a] = -50° (methanol, c * 1%).

Eksempel 6 (S)-2-am i no-7-carbethoxymethoxytetrali nhydrochlor id 20 1 9 (S)-2-[N-{tert-butoxycarbony1) ami no]-7-carbethoxymethoxy- tetralin, Eksempel 5, opløses i 15 ml methylenchlorid, og man afkøler den således opnåede opløsning til 0®C. En opløsning af 2,2 ml trifluoreddikesyre i 15 ml methylenchlorid tilsættes, 25 og man lader reaktionsblandingen henstå under omrøring først i 30 minutter ved 0-5°C og derpå i 4 timer ved omgivelsernes temperatur. Ved at arbejde som beskrevet i Eksempel 4 opnår man (S)-2-ami no-7-carbethoxymethoxytetra 1 inhydroch1 or id med (a] » -52® (methanol, c = 1%).

30

Den således opnåede forbindelse kan anvendes til fremstilling af N-[(2S)-7-carbethoxymethoxy-1,2,3, 4-tetrahydronaphth-2-y1]-(2R)-2-hydroxy-2-pheny1ethanamin (R,S-isomer af Forbindelse 1) på følgende måde: (a) Til en suspension af 5,7 g (S)-2-amino-7-carbethoxymetho-xytetralinhydrochlorid, 3 g (R)-mandelsyre og 8 g benzo- 35 20 DK 172256 B1 triazolyl-N-oxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluor-phosphat (BOP) i 100 ml vandfrit methylchlorid sættes langsomt 5,6 ml tri ethy1amin, hvorefter man lader den opnåede opløsning henstå under omrøring ved omgivelsernes 5 temperatur i 5 timer. Man tilsætter 150 ml af en mættet natriumchloridopløsning, lader henstå under omrøring i 30 minutter ved omgivelsernes temperatur, tilsætter 500 ml ethylacetat og vasker den organiske fase, først med en IN saltsyreopløsning og derefter med en mættet opløsning af 10 natriumbicarbonat og natriumchlorid. Man tørrer den orga niske opløsning over natriumsulfat, filtrerer den og inddamper den til tørhed. Den opnåede olie renses ved hjælp af flashkromatografi under anvendelse af en 55/45 blanding af ethylacetat og cyklohexan som opløsningsmiddel. Man op-15 når et fast stof, som egreneres eller fordeles i 20 ml ethylether. Det opnåede produkt krystalliseres fra ethylacetat. Man opnår N-[ ( 2S )-7-carbethoxymethoxy-l,2,3,4-te-trahydronapht-2-y1]-(R)-mande1amid med smeltepunkt 115-117eC og [a] = -98,3* (methanol, c = 1%). Udbytte: 55%.

20 (b) Til en opløsning af 5 g N-X2S)-7-carbethoxymethoxy-l,2,3, 4-tetrahydronaphth-2-yl]-(R)-mandelamid i 50 ml vandfri tetrahydrofuran sættes dråbevis i løbet af 10 minutter ved 0°C og under en nitrogenstrøm 2,6 ml af en 10 M opløsning af boran-methyl sulfid (diborandannende reagens bestående 25 af komplekset mellem boran og di methyl sulfid) i 10 ml vandfri tetrahydrofuran, og reaktionsblandingen opbevares natten over ved omgivelsernes temperatur. Man nedbryder det boran-methylsulfid, som ikke har reageret, ved forsigtigt at tilsættes 30 ml absolut ethanol og opvarme under 30 tilbagesvaling i 30 minutter. Man inddamper til tørhed og gennemfører en flashkromatografi ved eluering med en 85/15 blanding af ethylacetat og methanol. Der separeres to forbindelser, som man optager i ethylether. Den mindst polære forbindelse resulterer efter krystallisation fra ethylace-35 tat i 1,2 g N-[(2S)-7-carbethoxymethoxy-l,2,3,4-tetrahy- dronaphth-2-y1]-(2R)-2-hydroxy-2-phenylethanamin med smeltepunkt 108-llleC og [a] = -78,65° (methanol, c = 1%). Den

Claims

5 Patentkrav 1. 2-amino-7-hydroxytetrali nether, kendetegnet ved, at den har formlen w hvori R' betegner en methylgruppe, der er substitueret med en 10 lavere carboxy- eller carba1koxygruppe, eller et salt deraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at være 2-amino-7-carbethoxymethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen eller et salt deraf.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 15 være (R)-2-amino-7-carbethoxymethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen eller et salt deraf.
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at være (S)-2-amino-7-carbethoxymethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen eller et salt deraf.
5. Fremgangsmåde til fremstilling af 2-amino-7-hydroxytetra- linethere ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man behandler en N-beskyttet 2-amino-7-hydroxytetralin med formlen DK 172256 B1 R"-NH . .. OH XXX hvori R" er en N-beskyttelsesgruppe, der kan fjernes ved hjælp af katalytisk hydrogenering eller ved mild sur hydrolyse, med en forbindelse med formlen R'-Hal III hvori R' er som defineret i krav 1, og Hal betegner chlor, 5 brom eller jod, i nærværelse af et basisk kondensationsmiddel, underkaster den således opnåede N-beskyttede 2-amino-7-hydro-xytetrali nether med formlen R"-NH . x 0-R' XXX hvori R' og R" er som ovenfor defineret, en N-afbeskyttelse ved hjælp af katalytisk hydrogenering eller ved hjælp af mild, 10 sur hydrolyse, hvorpå man efter eventuelt at have forsæbet den lavere carbalkoxygruppe til en carboxygruppe isolerer slutproduktet, eventuelt i form af et salt, og eventuelt omdanner det til et salt deraf.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, 15 at N-beskyttelsesgruppen vælges blandt grupperne tert-butoxy-carbonyl og benzyloxycarbonyl eller mellem grupperne benzyl, benzhydryl og trityl, der kan være usubsti tuerede eller substitueret med en methoxygruppe i phenyl gruppen eller en af phenylgrupperne. DK 172256 B1 phenylgrupperne.
7. N-beskyttet 2-amino-7-hydroxytetralin, kendetegnet ved, at den har formlen R"-NH * q_di w hvori R' er en methylgruppe, der er substitueret med en 5 lavere carboxy- eller carbalkoxygruppe, og R'' er grupperne tert-butoxycarbonyl og benzyloxycarbonyl eller grupperne benzyl, benzhydryl og trityl, der kan være usubstituerede eller substitueret med en methoxygruppe i en phenylring.
8. Forbindelse ifølge krav 7, kendetegnet ved, at 10 være 2 -benzylamino-7-carbethoxymethoxy-1,2,3,4-tetrahydro- naphtalen eller et salt deraf.
9. Forbindelse ifølge krav 7, kendetegnet ved, at være 2 -tert-butoxycarbonylamino-7-carbethoxymethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen.
10. Forbindelse ifølge krav 7, kendetegnet ved, at være (R)-2 -tert-butoxycarbonylamino-7-carbethoxymethoxy- I, 2,3,4-tetrahydronaphthalen. II. Forbindelse ifølge krav 7, kendetegnet ved, at være (S)-2-tert-butoxycarbonylamino-7-carbethoxymethoxy- 20 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen.
12. Anvendelse af en 2-amino-7-hydroxytetralinether ifølge ethvert af kravene 1-4 til fremstilling af phenylethanol-aminotetralinen med formlen DK 172256 B1 . °H yv yv 0-R' yy\- CH-CH _-ΝΗ_/Vs/ Λ> \Λ/ hvori X betegner hydrogen, et halogenatom, en trifluormethyl-gruppe eller en lavere alkylgruppe, og R' er som defineret i krav 1, enten ved reaktion med et styrenepoxid med formlen {/ N-CH-CH? X—S- Jj XIII hvori X er som ovenfor defineret, eller ved omsætning med et 5 funktionelt derivat af en mandelsyre med formlen y\ 0H // \p_CH-C00H x"V! hvori X er som ovenfor defineret, og reduktion af amidcarbo-nylgruppen i det således opnåede mandelamid med formlen . OH » 0-R' X'X hvori X og R' er som ovenfor defineret, til methylgruppen, samt eventuelt en saltdannelse. 10