PT90831B - Processo para a preparacao de eteres da 2-amino-7-hidroxitetralina - Google Patents
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE ETERES DA 2-AMI NO-7-Η IDROX I TETRALINA na qual R' representa um metilo substituído por um grupo carbo xi ou carbalcoxi inferior, dos seus sais, de seus intermediários N-protegidos, e das correspondentes feni letanolaminotetra i nas.
processo para a preparação dos compos tos de fórmula (I) consiste em se tratar uma 2-amiηο-7-hidroxitetralina N-protegida de fórmula (II):
na qual R1' é um grupo N-protector, com um composto de fórmula R'-Hal, em que Hal é cloro, bromo ou iodo, se N-desproteger o composto obtido e se isolar o produto final, com eventual sali ficação.
presente invento diz respeito aos éteres da 2-amiηο-7-hidroxitetra 1ina, um processo e dos intermediários para a sua preparação e sua utilização para a síntese de feniletanolaminotetralinas farmacologicamente activas.
pedido EP 2111721 descreve as feniletanolaminotetralinas de fórmula
OH
(A) na qual X representa o hidrogénio, um halogéneo, um grupo trifluormetilo ou um grupo alquilo inferior e R representa o hidrogénio; um grupo alquilo inferior não substituído ou substituído por um grupo cicloalquilo contendo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo hidroxi, alcoxi inferior, carboxi ou carbalcoxi inferior; um grupo cicloalquilo contendo 3 a 7 átomos de carbono; ou um alcanoil inferior e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.
Segundo este documento, estes produtos têm propriedades farmacológicas interessantes, os compostos tendo o substituinte OR em posição 7 da tetralina tendo mostrado uma actividade lipolitica particularmente pronunciada.
Na presente descrição:
- o termo alquilo inferior, designa um radical monovalente de um hidrocarboneto saturado contendo 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo ou n-butilo;
- o termo carbalcoxi inferior designa o grupo carboxilo, esterificado com um alquilo inferior tal como definido em cima;
- o termo halogéneo compreende os quatro halogéneos fluór, cloro, bromo, iodo, sendo os três primeiros particularmente preferidos;
- os termos tetra 1ina 'e tetralona relacionam-se com 1,2,3,
4-tetrahidronaftaleno.
Segundo a patente europeia em cima, os produtos de fórmula (A) são preparados segundo vários processos operatórios que comportam sempre a reacção de uma 2-aminotetralina ou de uma 2-oxotetra1ina com
- uma feniletanolamina ou
- um époxido de estireno ou
- um fen i 1 g 1 i oxa1 ou
- uma alfa-haloacetofenona.
Entre os métodos de preparação dos produtos de fórmula (A) em cima, descreve-se uma O-alquilação que, a partir do 2-[(7-hidroxi- 1,2,3,4-tetrahidronaft-2-i1)amino]- 1 -feniletanol ou do 2-[(7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-i 1) amino]- 1 -(3-clorofeni1 )-etanol, por reacção com bromoacetato de etilo dá o 2-[](7-carbetoxiilietoxi-1 ,2 ,3,4-tetrahidronaft-2-i 1 ) amino]- 1-feni1-etano1 , a seguir designado COMPOSTO 1, ou o 2-[](7-carbetoxiíiietoxi-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)amino]|-1-(3-clorofeni1 )etanol, a seguir designado COMPOSTO 2. Esta reacção não dá contudo bons resultados pois o rendimento no produto final é muito fraco.
Estes dois produtos possuem uma actividade sobre a mobilidade intestinal muito forte e selectiva,
sendo o COMPOSTO 2 particu 1armente interessante (Digestive Diseases and Sciences, 1987, 32, 907).
pedido EP 253 257 indica, numa fórmula geral, as aminotetra1inas de fórmula
e, sempre numa fórmula geral, as aminotetra1inas intermediárias de fórmula
Nas fórmulas (B) e (C), R representa, entre outros, OH ou OAlquilo.
documento a seguir descreve toda uma série de 0-éteres de aminotetra1inas (C), mas não os derivados tendo as substituições nas posições 2 e 7, que, na série de produtos de fórmula (A), particularmente no caso do COMPOSTO 1 e do COMPOSTO 2, são particularmente interessantes.
Descobriu-se agora que a partir de uma 2-amino-7-hidroxi-tetralina na qual o grupo amino está protegido por um grupo susceptível de ser eliminado por hidrogenação catalítica ou por hidrólise ácida suave, é possível, por 0-alquilação e N-desprotecção, preparar a 2-amino-7-hidroxitetralina eterificada por um grupo metilo substituído por um grupo carboxi ou por um grupo carbalcoxi inferior.
Descobriu-se igualmente que utilizando os ditos grupos protectores, é possível eliminá-los, após a 0-alquilação, sem hidrolisar os grupos carbalcoxi inferior e de obter assim a aminotetralina livre correspondente.
Descobriu-se por fim que a 2-amino-7hidroxitetra 1ina eterificada por um grupo metilo substituído por um grupo carboxi ou carbalcoxi inferior pode ser utilizada para preparar as correspondentes feniletanolaminotetralinas, especialmente o COMPOSTO 1 e o COMPOSTO 2 em cima, quer por reacção com um époxido de estireno, quer por reacção com um ácido mandélico e redução da mandelamida obtida.
presente invento tem então por objectivo, segundo um dos seus aspectos, os éteres da 2-amino-7-hidroxitetralina de fórmula
na qual R1 representa um grupo metilo substituído por um grupo carboxi ou carbalcoxi inferior, e seus sais.
grupo carbalcoxi inferior preferido é o grupo carbetoxi.
Segundo um outro dos seus aspectos, o presente invento tem por objectivo um processo para a preparação dos compostos I e dos seus sais caracterizado por se tratar uma 2-amino-7-hidroxitetralina N-protegida fie fórmula
na qual R1' é um grupo N-protector susceptível de ser eliminado por hidrogenação catalítica ou por hidrólise ácida suave, com um composto de fórmula na qual R1 é tal como definido em cima e Hal é cloro, bromo ou iodo, em presença de um agente de condensação básica, submete-se o éter de 2-amino-7-hidroxitetralina N-protegido assim obtido de fórmula
IV na qual R' e R1' são tais como definidos em cima, a uma N-desprotecção por hidrogenação catalítica ou por hidrólise ácida suave e, após ter eventualmente saponificado o grupo carbalcoxi inferior em grupo carboxi, isola-se o produto de fórmula I eventualmente num dos seus sais.
Os grupos N-protectores R1' preferidos são os grupos tert-butoxicarbonilo (Boc), benziloxicarbonilo e, em geral, os grupos N-protectores utilizados na química dos peptidos, ou os grupos benzilo, benzidrilo, ou tritilo, não substituídos por um grupo metoxi sobre o ou um dos grupos feni1 o.
Como composto de fórmula III, utiliza-se de preferência um bromoacetato de alquilo inferior, o bromoacetato de metilo ou de etilo é especialmente preferido. A reacção é conduzida num solvente orgânico tal como a acetona, o acetato de etilo ou o tetrahidrofurano usando um agente de condensação básico clássico como um carbonato alcalino, por exemplo o carbonato de potássico.
éter de 2-amiηο-7-hidroxitetra1ina N-protegidc IV assim obtido é isolado segundo as técnicas convencionais, eventualmente sob forma de um dos seus sais, e submetido à N-desprotecção.
-9A eliminação dos grupos N-protectores é efectuada por hidrogenação catalítica ou por hidrólise ácida suave segundo os métodos bem conhecidos da literatura. Especialmente, o grupo Boc é eliminado em condições ácidas, por acção de ácido trifluoracético ou clorídrico. Os outros são todos eliminados por hidrogenação catalítica, de preferência utilizando o paládio sobre carvão como catalizador. Os grupos tritilo e metoxitriti lo podem igualmente ser hidrolizados em condições ácidas suaves, por exemplo pelo ácido fórmico a 50% ou por o ácido clorídrico gasoso num solvente orgânico.
Os compostos de fórmula I na qual R' representa metilo substituído por um grupo carbalcoxi inferior podem ser submetidos a uma saponificação para obter o grupo carboxi correspondente, antes ou após a desprotecção do grupo amino.
Os produtos I são isolados segundo os métodos convencionais, de preferência sob a forma de um dos seus sais. A base livre pode ser libertada por neutralização e transformada num outro sal. No caso do produto de fórmula I em que R1 é metilo substituído por um grupo carboxi, o aminoácido obtido pode ser transformado num sal de adição ácida ou num sal com um metal, particu 1armente alcalino, tal como o sal de sód i o.
A 2-amiηο-7-hidroxitetra 1ina N-protegida é preparada quer a partir da 2-amiηο-7-hidroxitetra1ina de fórmula 11a
ΟΗ lia quer directamente a partir da 7-metoxi-2-tetralona de fórmula V
OCH, sem passar pela 2-amino-7-hidroxitetralina lia.
A 2-amino-7-hidroxitetralina lia é preparada a partir da correspondente metoxitetralona de fórmula V por reacção com a benzilamina, redução pelo borohidreto de sódio da benzilamina obtida, desbenzi1 ação por hidrogenação catalítica e desmetilação pelo ácido bromídrico a 48%, segundo o Esquema I seguinte
ESQUEMA 1
A reacção do produto V com a benzilamina é efectuada segundo os métodos clássicos de preparação das bases de Schiff, num solvente orgânico tal como o tolueno em presença de ácido p-to 1 uenosu1fónico e o composto VI assim obtido pode ser reduzido, sem ser isolado e purificado, com o borohidreto de sódio. Por hidrogenaçao catalítica, utilizando por exemplo paládio sobre carvão, obtem-se a 2-amino-7-metoxitetralina V11a que, por aquecimento no ácido bromídrico a 48%, dá a 2-amino-7-hidroxitetralina lia, como bromohidrato, transformado na base livre por neutralização.
Na etapa V —> VI, a benzilamina pode ser substituída pela tritilamina ou a benzidri1amina, podendo os três produtos ser substituídos por um grupo metoxi sobre o ou um dos grupos fenilo.
As duas formas opticamente activas das aminotetralinas de fórmula lia, VII e Vila são preparadas por resolução do racemato segundo os métodos conhecidos, por exem-12-
plo por salificação com um ácido opticamente activo, de preferência o ácido mandélico.
A N-protecção pelo grupo R1' é efectuada fazendo reagir o composto de fórmula I Ia com o reagente apropriado pela protecção dos grupos amino como descrito, por exemplo, por M. Bodansky e col., Peptide Synthesis, 2nd Edition, John Wiley e Sons 1976, páginas 18 a 49, capítulos 3 a 6.
grupo Boc, por exemplo, pode ser introduzido por reacção com o di-tert-butildicarbonato em meio básico. 0 grupo benzi1oxicarboni1 apode ser introduzido segundo o processo geral descrito por E.C. Horning, Organic Synthesis, vol. III, Wiley, New YorK 1955, página 167.
Assim, por exemplo, para preparar os produtos I, pode-se proteger o grupo amino da 2-amino-7-hidroxitetralina lia por um grupo Boc por reacção com Dl-tert-butildicarbonato num solvente orgânico tal como o dioxano ou a dimetilformamida, tratar o produto assim obtido com um composto de fórmula III em meio alcalino e desproteger o grupo amino por eliminação do grupo Boc com o ácido trifluoracético ou clorídrico segundo o Esquema 2 seguinte
-13ESQUEMA 2
Ila
-R’
A libertação da amina I por eliminação do grupo N-protector Boc não comporta modificação ao nível do grupo carbalcoxi inferior ou da estereoconfiguração.
A N-protecção pode igualmente ser efectuada a partir da 7-metoxi-2-tetra 1ona V, sem passar pela 2-amino-7-hidroxitetralina Ila, por formação de uma base de Schiff com uma amina escolhida entre a benzilamina, a benzidrilamina e a tritilamina, não substituídas ou substituídas por um grupo metoxi sobre o ou um dos grupos fenilo e redução pelo borohidreto de sódio.
Assim, por exemplo, os produtos I podem ser preparados a partir da 2-benzi1amino-7-metoxitetra 1ina de fórmula VII (Esquema I), por demetilação com o ácido bromidrico, reacção do fenol correspondente com um composto de fórmula III em meio alcalino e debenzi1 ação, segundo o Esquema 3 seguinte
ESQUEMA 3
No Esquema 2 em cima, o grupo Boc pode ser substituído pelo grupo benziloxicarbonilo ou por qualquer outro grupo protector tal como definido em cima. No Esquema 3 o grupo benzilo pode ser substituído sobre o radical fenilo por um grupo metoxi ou pode ser substituído por um grupo benzidrilo ou tritilo não substituído ou substituído sobre um dos grupos fenilo por um grupo metoxi. A desprotecção é efectuada como indicada em cima.
Os éteres da 2-amino-7-hidroxitetralina N-protegida IV e seus eventuais sais são os novos intermediários, aqueles em que o substituinte R' é (carbalcoxi inferior) metilo, por exemplo carbometoximetilo ou carbeoximetilo, sendo particularmente preferidos.
Estes produtos, sob forma racémica ou sob forma dos seus estereoisómeros separados, representam um outro aspecto do presente invento.
Segundo um outro aspecto, o presente invento tem por objectivo a utilização dos éteres da 2-amino-7-hidroxitetralina de fórmula I para a preparação das correspondentes feniletanolaminotetralinas de fórmula XII
na qual X e R' são tais como definidos em cima, e dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis.
Esta utilização comporta quer uma reacção dos compostos I com um epóxido de estireno de fórmula
XIII na qual X é tal como definido em cima, podendo o dito epóxido de estireno ser racémico ou, particularmente logo que X seja hidrogénio ou 3-cloro, opticamente activo, quer uma reacção com um derivado funcional de um ácido mandélico de fórmula
XIV
na qual X é tal como definido em cima e redução do grupo carbonilo amidico da mandelamida assim obtida de fórmula
ch-co-nh
o-r' xv na qual X e R' são tais como definidos em cima, em grupo metileno, podendo o dito ácido mandélico XIV ser racémico ou, especialmente desde que X seja hidrogénio ou 3-cloro, opticamente activo, e uma eventual salificação.
Os exemplos seguintes ilustram o invento sem contudo a limitar. Salvo indicação específica, o símbolo do poder rotatório é indicado como /alfa/, mas deve-se entender como [a 1 f aj _
PREPARAÇÃO I
Bromidrato de 2-amino-7-hidroxitetralina.
(a) Aquece-se ao refluxo durante 3 horas uma mistura de 8 g de 7-metoxi-2-tetralona, 4,8 g de benzilamina, 150 ml de tolueno anidro e 100 mg de ácido p.toluenosulfónico. Evapora -se a seco, retoma-se o óleo residual com 100 ml de metanol e à solução obtida adiciona-se, com precaução e a 0-5°C, 8,5 g de borohidreto de sódio. Deixa-se a mistura sob agitação e à temperatura ambiente durante uma noite, depois adiciona-se aí 50 ml de àgua, deixa-se sob agitação durante 30 minutos, evapora-se o solvente, retoma-se com 30 ml de àgua e 10 ml de uma solução concentrada de hidróxido de amónio. Extrai-se com 200 ml de acetato de etilo, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se a seco. Obtem-se um óleo de cor escura que é purificado por cromatografia rápida utilizando como eluente a mistura acetato de etilo/metanol 95/5. Transforma-se a base obtida no seu cloridrato por dissolução em 40 ml de isopropanol e adição de isopropanol saturado de ácido clorídrico gasoso. Obtem-se assim 11,4 g de cloridrato de 2-benzi1amino-7-metoxitetra 1ina; p.f. 265-267°C (dec.).
(b) Submete-se o produto em cima, dissolvido em 200 ml de metanol e 100 ml de àgua, a uma hidrogenação em presença de 1,2 g de paládio sobre carvão a 10%, à pressão ambiente e à temperatura de 45-50°C. Após 4 horas filtra-se, evapora-se a seco, retoma-se duas vezes com etanol absoluto e evapora-se a seco. Obtem-se um sólido branco que é retomado com 70 ml de isopropanol a quente. Por arrefecimento, a suspensão obtida precipita e dá 7,8 g de cloridrato de 2-amino-7-metoxitetralina; p.f. 214-216°C.
(c) Põe-se em suspensão 6,6 g do produto em cima em 80 ml de ácido bromídrico a 48% e aquece-se a mistura ao refluxo durante 2 horas. Evapora-se a seco a solução obtida, retoma-se pelo etanol absoluto e evapora-se a seco duas vezes. Obtem-se assim um óleo que se dissolve em 20 ml de isopropanol a quente. Por adição de 30 ml de éter etilico à solução obtem-se 6,8 g de bromidrato de 2-amino-7-hidroxitetralina cristalino; p.f. 171-173°C.
PREPARAÇAO II
Monohidrato de (R)-2-amino-7-hidroxitetralina,
A uma solução em 550 ml de etanol absoluto de 50 g de 2-amino-7-metoxitetralina base bruta, obtida do correspondente cloridrato (PREPARAÇAO I b) por neutralização com hidróxido de sódio a 10%, extracção com acetato de etilo e evaporação do solvente, adiciona-se uma solução de 43 g de ácido (+) mandélico em 550 ml de etanol absoluto. Após uma noite à temperatura ambiente, filtra-se o precipitado obtido e cristaliza-se duas vezes em etanol absoluto recuperando cada vez o produto cristalizado após repouso de uma noite à temperatura ambiente. Obtem-se assim 34,2 g (74%) de sal puro do ácido (+) mandélico com a (+)-2-amino-7-metoxitetralina; p.f. 190-192°C. As águas mães desta primeira cristalização são separadas e utilizadas para a PREPARAÇAO III em baixo. Suspende-se 34 g de sal assim obtido em 300 ml de ãgua e torna-se básica a mistura reaccional com hidróxido de sódio N. Extrai-se a base com acetato de etilo, evapora-se a seco e retoma-se o resíduo com 260 ml de ácido bromídrico a 48%. Aquece-se ao refluxo a mistura reaccional durante três horas, evapora-se a seco sob vácuo e retoma-se o resíduo obtido com 70 ml de ãgua. Torna-se básica a solução aquosa com hidróxido de amónio concentrado,
arrefece-se durante uma noite e filtra-se. Obtem-se 17 g de (R)-2-amiηο-7-hidroxitetra 1ina sob forma monohidratada; p.f. 143-144°C, /alfa/ = + 85,1° (metanol, c = 0,5%).
cloridrato deste produto tem um poder rotatório que corresponde ao da literatura (Molecular Pharmacology, 1982, 22, 281-289).
PREPARAÇÃO III
Monohidrato de (S)-2-amino-7-hidroxitetralina.
Evapora-se a seco as águas mães da primeira cristalização postas de lado na PREPARAÇÃO II, suspende-se o resíduo assim obtido em 300 ml de ãgua e torna-se a solução básica pelo hidróxido de sódio N. Extrai-se a base com o acetato de etilo. Seguindo o modo operatório descrito na PREPARAÇÃO II e utilizando como produtos de arranque a base assim obtida e o ácido (-) mandélico, obtem-se o sal do ácido (-) mandélico com a (-)-2-amino-7-metoxitetralina (p.f. 189-191°C) que, por neutralização e demetilação com HBr, dá 17 g de (S)-2-amino-7-hidroxi-tetra 1ina , sob forma de monohidrato; p.f. 143-144°C, /alfa/ = -86,9° (metanol, c = 0,5%).
cloridrato deste produto tem um poder rotatório que corresponde ao da literatura (Molecular Pharmacology 1982, 22, 281-289).
PREPARAÇÃO IV
Bromidrato de (S)-2-benzilamino-7-hidroxitetralina.
(a) A uma solução de 44 g de 2-benzilamino-7-metoxitetralina base, obtida por neutralização do cloridrato descrito na PREPARAÇAO I (a), em 140 ml de etanol absoluto adiciona-se uma solução de 24,5 g de ácido (-)-mandélico em 150 ml de etanol absoluto. Após uma noite à temperatura ambiente, filtra-se o sal cristalizado e lava-se com éter etilico. Obtem-se 42 g de produto tendo um p.f. de 150-152°C e um Qalfajggg de -267° (metanol, c = 1%) que, após cristalização, dá 33 g de sal (-)-mandélico; p.f. 155- 1 57°C, CalfaJ355 = -316° (metanol, c = 1%).
Neutra 1iza-se 30 g do sal obtido, dissolve-se em 400 ml de ãgua, com hidróxido de amónio a 32% e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com ãgua, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se. Obtem-se a (S)-2-benzilamino-7-metoxitetralina base sob forma de um óle o que se dissolve em isopropanol e tratado com uma solução de HCl em isopropanol. Filtra-se o cloridrato precipitado e seca-se. Obtem-se 22 g de produto; p.f. 287-290°C. Por cristalização de 1 g de produto numa mistura metanol/àgua 1/1, obtem-se 0,8 g de cloridrato de (S)-2-benzi 1 ami no-7-metox i tetra 1 i na ; p.f. 287-290°C, [alfaj^^ = -231° (metanol, c = 1%).
(b) Aquece-se ao refluxo uma suspensão de 15 g do produto assim obtido em 100 ml de ácido bromídrico a 48% e 100 ml de ácido bromídrico a 33% em ácido acético, depois evapora-se a seco a solução assim obtida e retoma-se e evapora-se a seco três vezes com etanol absoluto. Dissolve-se o resíduo oleoso em acetona e cristaliza-se. Em seguida
filtra-se o produto, lava-se primeiramente com acetona e depois com éter etilico e seca-se. Obtem-se assim 17 g de bromidrato de (S)-2-benzi1amiηο-7-hidroxitetra 1ina ; p.f. 185-187°C; [alfajggg = -200° (metanol, c = 1%).
EXEMPLO 1
Cloridrato de 2-benzi1amino-7-carbetoximetoxitetralina.
(a) Aquece-se ao refluxo durante 2 horas, sob agitação 25 g de cloridrato de 2-benzilamino-7-metoxitetralina , PREPARAÇÃO
I (a), em 215 ml de uma solução a 33% de ácido bromidrico em ácido acético e em presença de 36 ml de ácido bromídrico a 48%. Após concentração sob pressão reduzida, retoma-se 3 vezes o resíduo com 100 ml de etanol absoluto secando cada vez. Mistura-se o produto assim obtido com 150 ml de acetona, filtra-se e obtem-se 25,3 g de bromidrato de 2-benzi1amiηο-7-hidroxitetra 11 na ; p.f. 198-200°C. Dissolve -se em 1300 ml de ãgua quente o sal e, após arrefecimento, adiciona-se o hidróxido de amónio concentrado. Extrai-se a base pelo acetato de etilo, seca-se e obtem-se um sólido que se cristaliza em 250 ml de tolueno. Obtem-se 14 g de 2-benzilamino-7-hidroxitetralina base; p.f. 161-163°C.
(b) Aquece-se a 70°C sob corrente de azoto durante 30 minutos 23 g de 2-benzi1amino-7-hidroxitetralina base (a) e 4,5 g de hidreto de sódio a 55% em 800 ml de tolueno. Adiciona-se gota a gota à temperatura ambiente uma mistura de 15,2 g de bromoacetato de etilo e de 0,5 g de brometo de tetrabuti1amónio em 200 ml de tolueno, depois aquece-se a mistura reaccional 3 horas a 70 C, arrefece-se, adiciona-se 100 ml de ãgua e separa-se a fase orgânica. Lava-se com àgua, seca-se e concentra-se. Obtem-se 31 g de um óleo
-22que é so1ubi1izado em isopropanol. Após ter adicionado uma solução de isopropanol saturada de ácido clorídrico gasoso, obtem-se 28 g de cloridrato de 2-benzilamino-7-carbetoximetoxitetralina; p.f. 188-190°C.
EXEMPLO 2
Cloridrato de 2-amino-7-carbetoximetoxitetralina.
Submete-se uma solução de 27 g de cloridrato de 2-benzi1amino-7-carbetoximetoxitetralina, EXEMPLO 1, em 300 ml de etanol 95% e 25 ml de água, à hidrogenação à pressão ambiente e à temperatura de 50°C usando como catalizador 3 g de paládio sobre carvão a 10%. Após 3 horas, filtra-se e retoma-se o resíduo 2 vezes com 100 ml de etanol absoluto secando cada vez. Introduz-se o produto obtido em 150 ml de acetona, filtra-se e cristaliza-se em 100 ml de isopropanol. Obtem-se 19 g de cloridrato de 2-amino-7-carbetoximetoxitetralina; p.f. 143-145°C. 0 produto assim obtido pode ser utilizado para a preparação do composto de fórmula (XV) em cima, em que X é o hidrogénio e 0-R' é um grupo carbetoximetoxi (COMPOSTO 1), de modo seguinte: Aquece-se ao refluxo durante 6 horas uma solução de 1,8 g de feniloxirano e 3,7 g de 2-amino-7-carbetoximetoxitetra 1ina base, obtida por neutralização do cloridrato descrito em cima em 40 ml de n-butanol. Após ter concentrado a seco, purifica-se o resíduo por cromatografia rápida, eluindo com uma mistura acetato de etilo/metanol 9/1. Deixa-se reagir durante uma noite o óleo purificado com um excesso de ácido oxálico em 5 ml de isopropanol. Obtem-se assim 1,9 g de oxalato de N-(7-carbetoximetoxi-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-i1)-2-hidroxi-2-feni1etanamina ; p.f. 159-162 C, idêntico ao composto do Exemplo 5 da patente europeia 211 721.
EXEMPLO 3 (R)-2-tert-butoxicarbonilami no-7-carbetoximetoxitetra 1ina.
(a) Aquece-se a 40°C sob agitação uma solução de 5,4 g de monohidrato de (R)-2-amiηο-7-hidroxitetra 1ina, PREPARAÇAO II, em 40 ml de dimeti lformamida em presença de 15 g de trietilamina. Arrefece-se a 20°C a mistura reaccional assim obtida e adiciona-se 7,2 g de di-tert-butildicarbonato. Deixa-se a mistura reaccional sob agitação durante 3 horas à temperatura ambiente, depois adiciona-se 100 ml de ãgua e extrai-se com 240 ml de éter etilico. A fase orgânica é lavada com ãgua, seca sobre sulfato de sódio e evaporada a seco. Obtem-se 10,8 g de (R)-2-tert-butoxicarbonilamino-7-hidroxitetralina sob forma de um óleo.
(b) Dissolve-se 10,8 g de (R)-2-tert-butoxicarbonilamino-7-hidroxitetralina (a) em 300 ml de acetona, depois aquece-se a solução assim obtida ao refluxo sob agitação durante 6 horas em presença de 12,4 g de carbonato de potássio anidro em pó e 15,1 g de bromoacetato de etilo. Filtra-se, evapora-se a acetona sob pressão reduzida e retoma-se com éter etilico. Lava-se com àgua a solução assim obtida, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se a seco. Retoma-se o resíduo com éter etilico e cristaliza-se no éter isopropílico. Obtem-se assim 4,8 g de (R)-2-tert-butoxicarboni1amino-7-carbetoximetoxitetra 1ina ; p.f. 113-115°C, /alfa/ = + 57,97° (metanol, c = 1%).
EXEMPLO 4
Cloridrato de (R)-2-amino-7-carbetoximetoxitetralina.
(a) Dissolve-se 3,5 g de (R)-2-tert-butoxicarboni1amiηο-7-carbetoximetoxitetralina, EXEMPLO 3, em 35 ml de cloreto de metileno e arrefece-se a solução assim obtida à temperatura de 0°C. Adiciona-se uma solução de 7,7 ml de ácido trifluoracético em 40 ml de cloreto de metileno e deixa-se a mistura reaccional sob agitação primeiro 30 minutos à temperatura de 0-5°C e em seguida 4 horas à temperatura ambiente. Neutraliza-se com uma solução de bicabornato de sódio e separa-se a fase orgânica que em seguida é lavada com ãgua, seca e evaporada a seco. Retoma-se o resíduo com 15 ml de acetato de etilo e torna-se ácido com uma solução de ácido clorídrico em etanol. Obtem-se 1,1 g de cloridrato de (R)-2-amino-7-carbetoximetoxitetralina ; p.f. 168-171°C, /alfa/ = + 51,14° (metanol, c = 1%).
(b) Dissolve-se à temperatura ambiente 5,8 g de (R)-2-tert-butoxicarbonilamino-7-carbetoximetoxitetralina, EXEMPLO 3, em 135 ml de etanol absoluto e à solução assim obtida adiciona-se 82 ml de uma solução 7,2 N de ácido clorídrico gasoso em etanol. Delxa-se a mistura reacional sob agitação durante 150 minutos à temperatura ambiente, depois evapora-se a seco sob pressão reduzida. Retoma-se o resíduo com éter etilico e filtra-se. Obtem-se assim 4,6 g de cloridrato de (R)-2-amino-7-carbetoximetoxitetra 1ina; p.f. 170-171°C, /alfa/ = + 51° (metanol, c = 1%). Por cristalização em etanol, o p.f. permanece inalterado (170-172OC) e o valor de /alfa/ sobe a + 51,6° (metanol, c = 1%).
EXEMPLO 5 (S)-2-tert-butoxicarbonilami no-7-carbetox imetoxitetra 1ina.
(a) Aquece-se a 40°C sob agitação uma solução de 5,4 g de monohidrato de (S)-2-amino-7-hidroxitetralina, PREPARAÇÃO III, em 40 ml de dimetilformamida em presença de 15 g de trietilamina. Arrefece-se a 20°C a mistura reaccionai assim obtida e adiciona-se 7,2 g de di-tert-butildicarbonato. Operando como descrito no EXEMPLO 3 (a), obtem-se a (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-7-hidroxitetralina que se utiliza directamente para a etapa seguinte.
(b) Dissolve-se a (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-7-hidroxitetralina obtida em (A) em 300 ml de acetona, e opera-se em seguida como descrito no EXEMPLO 3 (b). Obtem-se assim a (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-7-carbetoximetoxitetralina; /alfa/ = - 59° (metanol, c - 1%).
EXEMPLO 6
Cloridrato de (S)-2-amino-7-carbetoximetoxitetralina.
Dissolve-se 1 g de (S)-2-[N-(tert-butoxicarbonil)aminoJ-7-carbetoximetoxitetra 1ina , EXEMPLO 5, em 15 ml de cloreto de metileno e arrefece-se a solução assim obtida à temperatura de 0°C. Adiciona-se uma solução de 2,2 ml de ácido trifluoracético em 15 ml de cloreto de metileno e deixa-se a mistura reaccionai sob agitação primeiro 30 minutos à temperatura de 0-5°C e em seguida 4 horas à temperatura ambiente. Operando como descrito no EXEMPLO 4, obtem-se o cloridrato de (S)-2-amino-7-carbetoximetoxitetralina; /alfa/ = -52° (metanol, c = 1%).
produto assim obtido pode ser utilizado para a preparação da N- Q( 2S) - 7-carbetox imetoxi -1 ,2,3,4-tetrah i d ronaf t-2- i 1^ - (2R) -2-hidroxi-2-feniletanamina (isómero R,S do COMPOSTO 1) do seguinte modo:
(a) A uma suspensão de 5,7 g de cloridrato de (S)-2-amino-7-carbetoximetoxitetra 1ina, 3 g de ãcido (R)-mandé1ico e 8 g de hexaf1uorfosfato de benzotriazoli1-N-oxitris (dimetilamino) fosfónio (BOF) em 100 ml de cloreto de metileno anidro, adiciona-se lentamente 5,6 ml de trietilamina, depois deixa-se a solução obtida sob agitação à temperatura ambiente durante 5 horas. Adiciona-se 150 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, deixa-se sob agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente, adiciona-se 500 ml de acetato de etilo e lava-se a fase orgânica primeiro com uma solução de ácido clorídrico 1N depois com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e cloreto de sódio. Seca-se a solução orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se a seco. Purifica-se o óleo obtido por cromatografia rápida usando como solvente uma mistura acetato de etilo/ciclohexano 55/45. Obtem-se um sólido que se introduz em 20 ml de éter etílico. Cristaliza-se o produto obtido em acetato de etilo. Obtem-se o N-Q(2S)-7-carbetoximetoxi-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il]-(R)-mandelamida; p.f. 115-117°C; /alfa/ = - 98,3° (metanol, c = 1%). Rendimento: 55%.
(b) A uma solução de 5 g de N- Q(2S)-7-carbetoximetoxi-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-i Γ]-(R)-mandelamida em 50 ml de tetrahidrofurano anidro, adiciona-se gota a gota durante 10 minutos à temperatura de 0°C sob corrente de azoto 2,6 ml de uma solução 10 M de borano-metilsulfureto (reagente dando o diborano constituido pelo complexo entre o borano e o dimeti1su1fureto) em 10 ml de tetrahidrofurano anidro e guarda-se a mistura reaccional durante uma noite à tem-27λ
peratura ambiente. Destrói-se o borano-meti1su1fureto que não reagiu por adição, com precaução, de 30 ml de etanol absoluto e aquecimento ao refluxo durante 30 minutos. Evapora-se a seco e opera-se uma cromatografia rápida eluindo com uma mistura acetato de etilo/metanol 85/15. Separa-se os dois produtos que se retoma pelo éter etilico. 0 produto menos polar dá, após cristalização em acetato de etilo, 1,2 g de N-[(2S)-7-carbetoximetoxi-1,2,3, 4-tetrahidronaft-2-i lj -(2R)-2-h1droxi-2-feni1etanamina ; p.f. 108-111°C; /alfa/ = -78,65° (metanol, c - 1%). 0 produto mais polar dá, após cristalização em acetato de etilo, 0,5 g de Ν-Q( 2S)-7-(2-h i drox i etoxi -1 ,2,3,4-tetrahidronaft-2-if]-(2R)-hidroxi-2-feniletanamina; p.f. 94-96°C; /alfa/ = -83,68° (metanol, c = 1%).
Claims (12)
- REIVINDICAÇÕES :13. - Processo para a preparação de éteres da 2-amino-7-hidroxitetral ina de fórmula (I):H?NO-R' na qual R' representa um grupo metilo substituído por um grupo carboxi ou carbalcoxi inferior, ou de um dos seus sais, caracterizado por se tratar uma 2-amino-7-hidroxitetralina N-proteg ida de fórmu1 a (II):na qual R11 é um grupo N-protector susceptível de ser eliminado por hidrogenação catalítica ou por hidrólise ácida suave, com um composto de fórmula (III):na qual R' é tal como definido na reivindicação 1 e Hal representa cloro, bromo ou iodo, em presença de um agente de condensação básica, se submeter o éter da 2-amino-7-hidroxitetralina N-protegido assim obtido de fórmula (IV):na qual R1 e R1' são tais como definidos atrás, a uma N-desprotecção por hidrogenação catalítica ou por hidrólise ácida suave e após ter eventualmente saponificado o grupo carbalcoxi inferior em grupos carboxi, e isolar o produto final, eventualmente sob a forma de sal, e se transformar eventualmente num dos seus sais.
- 25. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o grupo N-protector ser escolhido entre os grupos terc-butoxicarboni1 o, benziloxicarbonilo, e os grupos benzilo, benzidrilo e tritilo, não substituídos ou substituídos por um grupo metoxi ou num dos grupos fenilo.
- 3-. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por se preparar o 2-amino-7-carbetoximetoxi- 1 ,2,3,4-tetra-hidronafta 1eno ou um dos seus sais.
- 4-. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por se preparar o (R)-2-amino-7-carbetoximetoxi-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno ou um dos seus sais.
- 5ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por se preparar o (S)-2-amino-7-carbetoximetoxi- 1,2,3,4-tetra-hidronafta leno ou um dos seus sais.
- 6-, - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por se preparar a 2-amiηο-7-hidroxitetra 1ina N-protegida de fórmula (IV):iv na qual R1 são tal como definido na reivindicação 1, ou um dos seus sais.
- 7-. - Processo para a preparação de 2-amino-7-hidroxitetralina N-protegida, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por na fórmula IV, R' ser tal como definido na reivindicação 1 e R'1 ser escolhido entre os grupos terc-butoxicarboni lo, benziloxicarbonilo, e os grupos benzilo, benzidrilo e tritilo, não substituídos ou substituídos por um grupo metoxi num ciclo fenilo.
- 83. - Processo de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado por se preparar o 2-benzilamino-7-carbetoximetoxi- 1,2,3,4-tetra-hidronafta leno ou um dos seus sais.
- 9?. - Processo de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado por se preparar o 2-terc-butoxicarbonilamino-7-carbetoximetoxi-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno.
- 10?. - Processo de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado por se preparar o (R)-2-terc-butoxicarbonilamino-7-carbetoximetoxi-1,2,3,4-tetra-hidronafta1eno.
- 11-. - Processo de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado por se preparar o (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-7-carbetoximetoxi-1,2,3,4-tetra-hidronafta 1 eno .
- 125. - Processo para a preparação de uma feniletanolaminotetralina de fórmula XII:ΟΗXO-R'XII na qual X representa o hidrogénio, um halogénio, um grupo trifluorometilo ou um grupo alquilo inferior e R1 é tal como definido na reivindicação 1, caracterizado por se fazer reagir um éter da 2-amino-7-hidroxitetralina, referido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, quer com um epóxido de estireno da fórmula (XIII):XCHXIII onde X é tal como definido atrás, quer com um derivado funcional de um ácido mandélico de fórmula (XIV):OHICH-COOHXIV x-33na qual X é tal como definido bonilo amídico da mandelamida atrás, e se reduzir o grupo carassim obtida de fórmula (XV):na qual X e R' são tais como definidos atrás, no, e, eventualmente se salificar.num grupo metileLisboa, 12 de Junho de 1989
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