DD252540A5

DD252540A5 - Verfahren zur herstellung von amorphen benzimidazolderivaten

Info

Publication number: DD252540A5
Application number: DD86296688A
Authority: DD
Inventors: Richard A Runkel
Original assignee: ��@M��]@��Kk��
Priority date: 1985-11-27
Filing date: 1986-11-26
Publication date: 1987-12-23
Also published as: HUT42076A; IL80768A0; FI864813A0; PT83811A; PT83811B; AU6569986A; NO864740D0; ZA868962B; CN86108096A; HU198025B; DK569686A; FI864813A; IN164294B; EP0224257A1; DK569686D0; BR8605798A; JPS62155264A

Abstract

Es wird ein Verfahren zur Herstellung von amorphen, nichtkristallinen Formen von Benzimidazolderivaten beschrieben, die im Vergleich zu den entsprechenden kristallinen Formen eine hoehere Loeslichkeit und hoehere Wirksamkeit besitzen. Die nach dem erfindungsgemaessen Verfahren hergestellten amorphen Praeparate gewaehrleisten hohe und lang anhaltende Plasmaspiegel und sind daher zur Bekaempfung von Helminthose besonders gut geeignet.

Description

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Titel der Erfindung:

Verfahren zur Herstellung von amorphen Benzimidazolderivaten

Anwendungsgebiet der Erfindung:.

Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel mit anthelminthischer Wirkung

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Benzimidazolderivate mit anthelminthischer Wirkung sind seit langem bekannt; vgl. US-PSen 3 017 415, 3 480 642, 3 574 845, 3 657 267, 3 915 986, 3 929 821 und 3 993 682. Jedoch sind herkömmliche Benzimidazolderivate kaum in einem für die Praxis geeigneten Ausmass in pharmazeutisch verträglichen Trägern löslich. Die meisten herkömmlichen

Benzimidazolderivate sind in Wasser nahezu unlöslich. Dies bringt Schwierigkeiten in bezug auf die Formulierung und die Bioverfügbarkeit mit sich.

Aufgrund der Tatsache, dass Helminthen den Verdauungstrakt von zu behandelnden Tieren befallen, wurde lange angenommen, dass die als Anthelminthika zu verabreichenden Benzimidazolderivate nicht in erheblichem Ausmass in den Blut-.strom gelangen müssen. Tatsächlich ist die Bioverfügbarkeit von Benzimidazolderivaten typischerweise sehr nieder. Die Plasmaaufnahme von Benzimidazolderivaten bei der Verabreichung an Tiere mit einem Magen beträgt im allgemeinen 2 bis 40 Prozent oder weniger 'der .verabreichten Dosis. Die kristalline Verbindung Mebendazol wird bei Verabreichung an Menschen hur zu 3 bis 4 Prozent resorbiert. Somit sind Dosen in der Höhe von 1 g 3 mal täglich an kristallinem Mebendazol erforderlich, um Zustände, wie alveoläre Echinokokkose, zu behandeln. Es wurde nunmehr festgestellt, dass die. Plasmakonzentration eines Benzimidazolderivats für dessen Wirksamkeit von entscheidender Bedeutung ist und dass eine erhöhte Plasmakonzentration mit gesteigerter anthelminthischer Wirkung einhergeht. Andere Forscher haben die anfängliche Plasmaaufnahme von anthelminthischen Benzimidazolderivaten durch Nassmahlen der Pulver zur Erhöhung ihrer Oberfläche gesteigert; vgl. z.B. EP-A 147.767. Somit kann die Plasmakonzentration eines anthelminthischen Benzimidazols anfänglich hoch sein, nimmt jedoch rasch auf das mit nicht-gemahlenen kristallinen Pulvern erzielte Niveau ab.

Ziel der Erfindung:

Ziel der Erfindung ist es, Benzimidazolderivate in einer amorphen, nicht-kristallinen Form bereitzustellen.

Darlegung des ,Wesens der Erfindung:

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Benzimidazol-

2 5 2 S i ο

•1 derivate zur Bekämpfung von Helminthen bereitzustellen, wobei eine erhöhte Löslichkeit der Benzimidazolderivate zu relativ konstanten Plasmakonzentrationen dieser Verbindungen führen soll und wesentlich höhere Plasmaspiegel erreicht werden sollen, als dies durch eine einfache Qberflächenvergrösserung der Benzimidazolderivate erzielbar ist. Dies soll eine Dosisverminderung und/oder eine Wirkungssteigerung hervorrufen.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer amorphen Verbindung der Formel 1

CQOR (1)

oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, worin R nieder-Alkyl bedeutet; und·.

R₁ -S(O) R₀, -0R₀ oder Y₁(CH₀) Y₀R₀ bedeutet, 1 m 2 2 ' 1 2 η 2 3

wobei Y₁ und Y„ jeweils unabhängig voneinander 0, S oder S(O) bedeuten, R~ nieder-Alkyl, Phenyl oder Naphthyl bedeutet und η 1, 2, 3 oder 4 ist;

Rp nieder-Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl mit .3 bis 7 Kohlenstoffatomen,. Alkinyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, Phenylethyl oder Naphthyl bedeutet; und m 0 oder 1 ist;

das dadurch gekennzeichnet ist, dass man A. (a) eine Verbindung der Formel 1 in einer Base oder Säure löst, um sie in Lösung zu bringen oder zu solubilisieren und

(b) anschliessend eine bestimmte Menge einer Säure oder Base unter Bedingungen zusetzt, die eine Fällung der Verbindung der Formel 1 in einer amorphen Form gewährleistet; oder

B. (a) eine Verbindung^der Formel 1 in einer Base oder Säure löst, um sie in Lösung zu bringen oder zu solubilisieren, und (b) anschliessend die Lösung von Stufe (a) unter Bildung

einer amorphen Verbindung der Formel 1 sprühtrock- · net; oder

C. (a) eine Verbindung der Formel. 1 in einer Säure- oder

Basenlösung, die eine stabilisierende Menge eines Stabilisatorpolymeren enthält, löst, und

(b) die Lösung von Stufe (a) unter Bildung einer amorphen Verbindung der Formel 1 sprühtrocknet; oder

D. (a) eine Verbindung der Formel 1 in einer Säure oder

Base innerhalb eines ersten pH-Bereichs löst, um sie in Lösung zu bringen oder zu solubilisieren,

(b) anschliessend eine stabilisierende Menge eines Stabilisatorpolymeren in einer Lösung bei einem zweiten pH-Bereich, der entgegengesetzt zu dem in Stufe (a) angewandten pH-Bereich liegt, zusetzt und (c) anschliessend Säure oder Base zusetzt, um einen dritten sauren oder basischen pH-Bereich auf der gleichen Seite der pH-Skala wie der erste pH-Bereich wieder herzustellen und eine amorphe Form einer Verbindung der Formel 1 zu bilden.

Die erf&ndungsgemäss erreichte erhöhte Löslichkeit der Benzimidazolderivate erlaubt eine Behandlung von Helminthenstämmen , die gegenüber den Dosierungen von anthelminthischen Benzimidazolderivaten, wie sie zur Zeit verabreicht werden, resistent sind.

Erfindungsgemäss wurde auch festgestellt, dass man die amorphe Form stabilisieren kann (d.h. eine Umwandlung von amorphen Benzimidazolderivaten zu kristallinen Benzimida-

30' zolderivaten zu verhindern),indem man eine homogene Zusammensetzung aus einem amorphen Benzimidazolderivat und einem Stabilisatorpolymeren herstellt. Derartige Zusammensetzungen können entweder fest (Pulver oder feuchte Kuchen) oder flüssig sein. Die amorphen Zusammensetzungen der Erfindung sind in Dosen von etwa 60 bis 10 Prozent der wirksamen Dosen von kristallinen Benzimidazolderivaten wirksam.

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Nachstehend werden einige Ausdrücke, die in der Beschreibung und im Erfindungsanspruch verwendet werden, näher definiert. · · ·

Der Ausdruck "amorph" bedeutet ein Material, das im wesentlichen frei von kristallinem Material ist, wobei unter "wesentlich" zu verstehen ist, dass 70 bis 100 Prozent der Probe, vorzugsweise 80 bis 100 Prozent und insbesondere 90 bis 100 Prozent amorph sind. Amorphe Benzimidazolderivate lassen sich durch eine Reihe von Verfahren von kristallinen Formen unterscheiden, z.B. Differenzscanning-Kalorimetrie, Röntgenstrahlenbeugung, mikroskopische Untersuchung und Auflösungsvergleich. Zum Beispiel lässt sich durch Differenzscanning-Kalorimetrie eine Unterscheidung zwischen amorphem und kristallinem Oxfendazol vornehmen, da amorphes Oxfendazol sich beim Schmelzpunkt exotherm verhält, während kristallines Oxfendazol endoth-erm ist. Röntgenbeugungsdiagramme von kristallinem Oxfendazol zeigen einige charakteristische grosse Peaks zwischen 5

und 25° (Auftragintensität gegen 2 Θ), während Röntgenbeugungsdiagramme von amorphem Oxfendazol, wenn überhaupt, kleine Peaks aufweisen. Bei der mikroskopischen Untersuchung mit polarisiertem Licht zeigt kristallines Oxfendazol Doppelbrechung, während dies bei amorphem Oxfendazol nicht der'Fall ist. Unter Verwendung eines Hanson-Auflösungsgeräts mit einem Puffer vom pH-Wert 5,5 lässt sich zeigen, dass amorphes Oxfendazol zwischen 2- und 20-fach löslicher als kristallines Oxfendazol ist. Die Menge an kristallinem Produkt in einer Probe eines Benzimidazol-

derivats wird nach herkömmlichen Verfahren gemessen, beispielsweise durch Röntgenstrahlenbeugung. Dabei zeigt ein Röntgenbeugungsdiagramm e.ines amorphen Materials, wenn überhaupt, Peaks zwischen 10° und 20° (2 G). Beträgt die Fläche der Peaks zwischen 10° und 20° weniger als 10 Prozent der Fläche unter der Basislinie des Röntgenbeugungs-diagramms eines amorphen Materials, so enthält die Probe weniger als 10 Prozent kristallines Material.

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Der Ausdruck "rasche Fällung" bedeutet, dass die Fällung eines Feststoffs aus einer Lösung mit einer zur Vermeidung von Kristallisation ausreichenden Geschwindigkeit vorge-, nommen wird. Der Ausdruck "rasche Zugabe" bezieht sich auf die Zugabe einer Lösung oder eines Reagens mit hoher Geschwindigkeit. Im allgemeinen ist eine Zugabe rasch, wenn eine Lösung oder ein Reagens innerhalb von 10 Minuten und vorzugsweise innerhalb von 1 Minute zugesetzt ist.

Der Ausdruck "anthelminthisch " bezieht sich auf Verbindungen, die zur Behandlung von Helminthose bei Tieren geeignet sind.

Der Ausdruck "Benzimidazolderivate bezieht sich auf Verbindungen der Formel 1

'COOR (1) 20

oder auf pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei die einzelnen Reste die vorstehend angegebenen Definitionen besitzen.

Der Ausdruck "Oxfendazol" bedeutet Methyl-5-(phenylsulfinyl )-1H-benzimidazol-2-yl-carbamat, das auch als 5-Phenylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol bekannt ist.

Der Ausdruck "Fenbendazol" bedeutet Methyl-5-(phenylthio)-1 H-benzimidazol-2-yl-carbamat, das auch als 5-Phenyl-¹ thio-2-carbomethoxyaminobenzimidazol bekannt ist.

Der Ausdruck "RS-8852" bedeutet Methyl-5-(n-propylsulfinyl) IH-benzimidazol-2-yl-carbamat, das auch als 5-n-Propylsulfenyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol bekannt ist.

Der Ausdruck "Albendazol" bedeutet Methyl-5-(n-propylthio)-1H-benzimidaz.ol-2-yl-carbamat, das auch als 5-n-Propylthio- 2-carbomethoxyaminobenzimidazol bekannt ist.

Der Ausdruck "Oxibendazol" bedeutet Methyl-5-(propoxy)-1H-benzimidazol-2-yl-carbamat, das auch als 5-Propoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol bekannt ist.

Unter dem Ausdruck "Tiere" sind sowohl Menschen als auch nicht-humane Spezies zu verstehen.

Der Ausdruck "pharmazeutische Zusammensetzung" bedeutet Zusammensetzungen zur Behandlung von Menschen oder Haustieren, z.B. Rindern, Schweinen, Hunden und Schafen.

Der Ausdruck "Veterinärzusammensetzung'¹ betrifft Zusammensetzungen zur Behandlung von nicht-humanen Haustieren, z.B.' Rindern, Pferden, Schweinen, Hunden, Schafen und dergl.

Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Salz" bedeutet Salze der genannten Verbindungen, die die gewünschte pharraakologische Wirkung besitzen und die weder aus biologischen noch aus anderen Gesichtspunkten unerwünscht sind. Diese Salze werden mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie. Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergl., gebildet. Der Ausdruck "pharmazeutisch verträglich" umfasst alle Salze, die bei der Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin verträglich sind.

Der Ausdruck "wirksame Menge" bezieht sich auf die Menge eines Benzimidazolderivats der Formel 1, die erforderlich ist, um die Behandlung eines Tiers durchzuführen. Die wirksame Menge einer.amorphen Verbindung variiert von Ver-

O K O r J

bindung zu Verbindung. Im allgemeinen beträgt die wirksame Menge einer amorphen Verbindung der Formel 1 etwa 60 bis 10 Prozent der wirksamen Menge der gleichen Verbindung in kristalliner Form. Eine wirksame Menge für die anthelminthisehe Anwendung der Verbindungen der Formel 1 liegt im allgemeinen zwischen etwa 0,02 mg/kg und 20 mg/kg. Eine wirksame Menge an amorphem Oxfendazol für Rinder beträgt im allgemeinen etwa 1 bis etwa 4 mg/kg, vorzugsweise 2 bis 3 mg/kg und insbesondere etwa 2,8 mg/kg. Eine wirksame Menge an amorphem Oxfendazol für Schafe -beträgt im allgemeinen etwa 1 bis etwa 4 mg/kg, vorzugsweise 2 bis 3,5 mg/kg und insbesondere etwa 3 mg/kg. Eine wirksame Menge an amorphem Oxfendazol für Schweine, beträgt im allgemeinen etwa 2 bis etwa 8 mg/kg, vorzugsweise 3 bis 5 mg/kg und insbesondere etwa 4 mg/kg. Eine wirksame Menge an amorphem Oxfendazol für Hunde beträgt im allgemeinen etwa 3 mg/kg.

Der Ausdruck "Stabilisatorpolymer" betrifft Derivate von Verbindungen, die dazu in der Lage sind, die Kristallisation von Benzimidazolderivaten zu verhindern oder zu hemmen. Beispiele für Stabilisatorpolymere sind Cellulosederivate, Polyvinylpyrrolidon und Derivate davon,Xanthangummen, Pektine, Alginate, Traganth und Derivate davon, Gummi arabicum und Derivate davon, Carrageenane, Agar und Derivate davon, Polysaccharide aus mikrobiellen Quellen, Arabinogalactane, Galactomannane, Dextrane und dergl. Bevorzugte Stabilisatorpo.lymere sind gegenüber dem zu behandelnden Tier in der verabreichten Dosis nicht-toxisch. Eevorzugte Stabilisatorpolymere sind Cellulosederivate und Xanthangummen. Besonders bevorzugt sind Cellulosederivate.

Der Ausdruck "Cellulosederivat" betrifft Derivate von Cellulose, die dazu in der Lage sind, die Kristallisation von Benzimidazolderivaten zu verhindern oder zu hemmen. Bevorzugte Cellulosederivate sind für das zu behandelnde Tier bei der zu verabreichenden Dosis nicht-toxisch. Beispiele für Cellulosederivate sind Methylcellulose, Natriumcarboxymethy!cellulose, Hydroxypropylmethy!cellulose,

Hydroxypropylcellulose und dergl. Bevorzugte Cellulosederivate sind Methylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose, insbesondere Methylcellulose. Besonders bevorzugt sind Methocel^ A4C Premium, Methocel^ A-15 Premium (Dow Chemical, USA) und Natriumcarboxymethylcellulose (CMC 7MF, Hercules, Inc., Wilmington, Delaware).

Der Ausdruck "stabile amorphe Zusammensetzung" betrifft Zusammensetzungen, die eine amorphe Verbindung der Forrael 1 und eine stabilisierende Menge eines Stabilisatorpolymeren erhalten. Somit liegt eine stabile amorphe Zusammensetzung in einer stabilen Form vor und widersteht jeder Tendenz zur Kristallisation.

Eine "stabilisierende Menge" eines Stabilisatorpolymeren ist die Menge, die erforderlich ist, um zu verhindern, dass eine amorphe Verbindung der Formel 1 in eine kristalline Form übergeht. Die stabilisierende Menge variiert je nach Verbindung und Stabilisatorpolymerem, liegt aber zwischen 0,0001 g/(g Verbindung) und 0,9 g/(g Verbindung),' vorzugsweise zwischen 0,001 und 0,15 g/(g Verbindung) und insbesondere zwischen 0,02 und 0,05 g/(g Verbindung). Besonders bevorzugt ist ein Anteil von etwa 0,03 g/(g Verbindung). Es .ist festzuhalten, dass die maximale Menge des Stabilisatorpolymeren in der fertigen pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Zusammensetzung nur von wirtschaftlichen oder praktischen Notwendigkeiten bestimmt wird. In der Praxis wird die maximale Menge des Stabilisatorpolymeren entsprechend der maximalen Menge, die ohne Beeinträchtigung des zu behandelnden Subjekts verabreicht werden kann, ausgerichtet. Somit betragen typische Verhältnisse (prozentuale Anteile) , eines Stabilisatorpolymeren zu einer Verbindung der Formel 1, die zur Stabilisierung der Verbindung der Formel 1 erforderlich sind, 0,001/1

35. (0,1 Prozent); 0,1 /1 (10 Prozent); und 0,3/1 (30 Prozent).

(R)

Der Ausdruck "Keltrol^" betrifft ein Xanthangummi, das

-ΙΟΙ üblicherweise in der pharmazeutischen Industrie als Ver-

dickungsmittel verwendet wird. Keltrol wird durch Züchtung von.Xanthomonas compestris hergestellt und wird von der Firma Kelco Co., San Diego, Kalifornien,- vertrieben. Die Herstellung von Xanthangummen ist in den US-PSen 3 433 708 und 3 557 016 beschrieben.

Der Ausdruck "Carbopol" betrifft ein Acrylsäurepolymerisatharz mit einem Molekulargewichtsmittel von etwa 7.6. Carbopol ist ein in der pharmazeutischen Industrie übliches Suspendiermittel, das im Handel erhältlich ist.

Der Ausdruck "Masonex" betrifft, ein 'Häraicelluloseextrakt-Nebenprodukt der Holzfaserplattenherstellung. Masonex ist ein in der pharmazeutischen Industrie allgemein als Arzneimittelträger verwendeter viskoser, dunkel gefärbter Sirup, der im Handel erhältlich ist.

Der Ausdruck "Behandlung" betrifft beliebige Behandlungen von Erkrankungen bei Säugetieren und umfasst: (i) Hemmung der Erkrankung, d.h. Aufhalten ihrer Entwicklung, oder (ii) Linderung der Erkrankung, d.h. Bewirken einer Rückentwicklung der Krankheit.

Der Ausdruck "Granulat" bezieht sich auf ein granuliertes Gemisch, das einen Wirkstoff, Maissirup und übliche Nahrungsmittel enthält und pelletisiert und zu Teilchen mit einem Durchmesser von weniger als etwa 5 mm zerkleinert ist.

Der Ausdruck "Alkyl" bezieht sich auf einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "nieder-Alkyl" bezieht sich auf einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl,

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Pentyl und Hexyl.

.· .Der Ausdruck· "Cycloalkyl" bezieht sich auf einen cyclischen, gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.

Der Ausdruck "Alkenyl" bezieht sich auf einen Kohlenwasser stoffrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, der eine Doppelbindung enthält, z.B. Propenyl, Allyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl und Heptenyl.

Der Ausdruck "Alkinyl" bezieht sich auf einen Kohlenwasser stoffrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, der eine Dreifach bindung enthält, z.B. Propinyl, Propargyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl und Heptinyl.

Der Ausdruck "Alkoxy" bezieht sich auf einen Rest der Formel RO-, in der R nieder-Alkyl oder Cycloalkyl entsprechend der vorstehenden Definition bedeutet.

Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom oder Jod.

Eine Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht in der Herstellung von amorphen Benzimidazolderivaten, indem man ein Benzimidazolderivat der Formel 1 aus einer sauren oder basischen Lösung durch rasche Zugabe einer Base oder Säure in einer Menge, die zur Einstellung der Lösung auf den pH-Wert mit der niedrigsten Benzimidazollöslichkeit ausreicht, ausfällt.

Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht in der Herstellung von stabilen amorphen Zusammensetzungen, indem man ein Benzimidazolderivat der Formel 1 aus einer sauren oder basischen Lösung durch Zugabe einer basischen oder sauren Lösung, die eine stabili-

sierende Menge eines Stabilisatorpolymeren enthält, rasch ausfällt.

Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht in der Herstellung von stabilen amorphen Zusammensetzungen, indem man ein Benzimidazolderivat der Formel 1 oder eine Kombination von Benzimidazolderivaten der Formel 1 aus einer sauren oder basischen Lösung, die eine stabilisierende Menge eines Stabilisatorpolymeren enthält, sprühtrocknet.

Auf die vorstehend beschriebene Weise lassen sich Zusammensetzungen für die Human- oder Veterinärmedizin, erhalten, die eine stabilisierende Menge eines Stabilisatorpolymeren und eine oder mehrere amorphe Verbindungen der Formel 1 enthalten.

Eine Behandlung von Menschen oder Tieren, die an Helminthose leiden, lässt sich vornehmen, indem man dem entsprechenden Säugetier eine wirksame Menge einer amorphen Zusammensetzung der Formel 1 oder eine Kombination von amorphen Zusammensetzungen der Formel 1 verabreicht.

Eine bevorzugte Untergruppe von erfindungsgemäss herstellbaren Zusammensetzungen umfasst amorphe Benzimidazolderivate der Formel 1, in der R. -S(O) R₂ und R Methyl bedeutet, wobei m insbesondere den Wert 1 hat. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen R₂ Ethyl, n-Propyl, 2-Butyl oder Phenyl, insbesondere n-Propyl oder Phenyl, bedeutet. Eine weitere bevorzugte Gruppe sind Verbindungen, in denen R. ~^s(°)_m ^R2 ^bedeutet> wobei m den Wert 1 hat und R Methyl bedeutet. Hierunter sind Verbindungen, bei denen Rp n-Propyl oder Phenyl bedeutet, besonders bevorzugt. Bei einer weiteren bevorzugten Gruppe von Verbindungen hat R. die Bedeutung OR₂ und R bedeutet Methyl. Besonders bevorzugt sind dabei Verbindungen, bei denen Rp n-Propyl oder Phenyl bedeutet. Eei einer weiteren bevorzugten Gruppe

von Verbindungen hat R₁ die Bedeutung -Y₁(CHg)_nY₂R₃ und R bedeutet Methyl, wobei Y₁ insbesondere S(O) und Yp 0 bedeutet. Besonders bevorzugt sind hierbei Verbindungen, bei denen R_ Methyl bedeutet und η den Wert 1 oder 2 hat. 5

Unter den erfindungsgemäss erhältlichen Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel 1 und eine stabilisierende Menge eines Stabilisatorpolymeren enthalten, weist eine bevorzugte Untergruppe als Stabilisatorpolymer ein Cellulosederivat auf. Insbesondere handelt es sich beim Cellulosederivat um Methylcellulose. Bei einer bevorzugten Gruppe hat R₁ die Bedeutung -S(O) Rp und R bedeutet Methyl, wobei m insbesondere den Wert 1 hat. Besonders bevorzugt sind dabei Verbindungen, in denen Rp Ethyl, n-Propyl, 2-Butyl oder Phenyl und insbesondere n-Propyl oder Phenyl bedeutet. Eine weitere bevorzugte Gruppe ist die, in der R₁ die Bedeutung -S(O) R„ hat, wobei m den Wert 0 hat und R Methyl bedeutet. Hierbei sind Verbindungen bevorzugt, bei denen Rp n-Propyl oder Phenyl bedeutet. Bei einer weiteren bevorzugten Gruppe hat R₁ die Bedeutung ORp und R bedeutet Methyl. Hierbei sind Verbindungen bevorzugt, bei denen Rp n-Propyl oder Phenyl bedeutet. Eine weitere bevorzugte Gruppe ist die, in der R. die Bedeutung -Y₁(CHp) YpR- hat und R Methyl bedeutet, wobei insbesondere Y₁ die Bedeutung S(O) und Y„ die Bedeutung 0 hat. Hierbei sind Verbindungen besonders bevorzugt, in denen R., Methyl bedeutet und η insbesondere den Wert 1 oder 2 hat...

Gemäss einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden amorphe Benzimidazolderivate hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel 1 aus einer sauren oder basischen Lösung, die einen ersten pH-Wert aufweist, rasch ausfällt, indem man den pH-Wert der Lösung auf einen zweiten pH-Wert einstellt, bei dem die Verbindung der Formel 1 eine geringere Löslichkeit aufweist. Vorzugsweise liegt hierbei der zweite

pH-Wert etwa beim pH-Wert der minimalen Löslichkeit des ausgewählten kristallinen Benzimidazolderivats (im allgemeinen etwa 4 bis 6)., wobei dabei der erste pH-Wert vorzugsweise zwischen 8 und 11 liegt. Insbesondere wird bei

. 5 diesem Verfahren die Verbindung der Formel 1 zunächst in einer Lösung mit eiaem pH-Wert unter 4 gebildet oder gelöst (vorzugsweise wenn es sich bei der Lösung um Essigsäure, Propionsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure oder Salpetersäure, insbesondere konzentrierte Ameisensäure oder Salzsäure und ganz besonders Ameisensäure handelt), wonach sich die Zugabe einer Base zum Anheben des pH-Werts auf etwa 8 anschliesst (insbesondere wenn es sich , bei der Base um eine organische oder anorganische Base, wie Ammoniumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Bariumhydroxid, Natriummethylat, Natriumethylat, Natriumhydrid, Triethylamin oder Pyridin, vorzugsweise Ammoniumhydroxid oder Natriumhydroxid in wässriger oder methanolischer Lösung und ganz besonders um Ammoniumhydroxid oder Natriumhydroxid in wässriger Lösung, handelt), worauf schliesslich die Zugabe einer zweiten Säure erfolgt, um den pH-Wert auf etwa 5 zu senken (wobei ·. es sich bei der zweiten Säure vorzugswei.se um die gleiche Säure wie bei der ersten Säure· handelt und wobei insbesondere Ameisensäure als zweite Säure vorliegt). Gemäss einer weiteren bevorzugten Variante dieses Verfahrens wird die Verbindung der Formel 1 zunächst in einer Lösung mit einem pH-Wert von mehr als 7,5 gebildet oder gelöst (wobei es sich bei der Lösung vorzugsweise um eine wässrige oder methanolische organische oder anorganische Base, wie Ammoniumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Bariumhydroxid, Natriummethylat, Natriumethylat, Natriumhydrid, Triethylamin oder Pyridin, insbesondere Ammoniumhydroxid oder Natriumhydroxid in wässriger oder methanolischer Lösung und ganz besonders um Ammoniumhydroxid oder Natriumhydroxid in wässriger Lösung, handelt), . wonach sich die Zugabe einer konzentrierten Säure zur Senkung des pH-Werts auf etwa 5 anschliesst (wobei es sich bei der Säure insbesondere um Essigsäure, Propionsäure,

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Salzsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure oder Salpetersäure, vorzugsweise um konzentrierte Ameisensäure oder Salzsäure und ganz besonders um Ameisensäure handelt).

Gemäss einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden amorphe Benzimidazolderivate hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel 1 aus einer Lösung, insbesondere einer sauren Lösung, sprühtrocknet.. Vorzugsweise enthält eine derartige saure Lösung Essigsäure, Propionsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure oder Salpetersäure, insbesondere konzentrierte Ameisensäure oder Salzsäure und ganz besonders konzentrierte Ameisensäure sowie eine Verbindung der Formel

Gemäss einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden stabile amorphe Benzimidazolzusammensetzungen hergestellt, indem eine Verbindung der Formel 1 und eine stabilisierende Menge eines Stabilisatorpolymeren aus einer sauren oder basischen Lösung mit einem ersten pH-Wert ausgefällt werden, indem man den pH-Wert der Lösung auf einen zweiten pH-Wert, bei dem die Verbindung der Formel 1 eine geringere Löslichkeit aufweist, einstellt. Insbesondere liegt dabei der zweite pH-Wert etwa beim pH-Wert der minimalen Löslichkeit des gewählten kristallinen Bnezimidazolderivats (etwa 4 bis 6), wobei vorzugsweise der erste pH-Wert zwischen 8 und 11 beträgt. Insbesondere wird dabei die Verbindung der Formel 1 zunächst in einer Lösung mit einem pH-Wert von unter 4 gebildet oder gelöst (wobei es sich bei der Lösung insbesondere um konzentrierte Ameisensäure oder Salzsäure und insbesondere Ameisensäure handelt), wonach sich die Zugabe einer Base und einer stabilisierenden Menge eines Stabilisatorpolymeren zur Anhebung des pH-Werts auf etwa 8 anschliesst (wobei es sich bei der Base vorzugsweise um wässriges oder methanolisches Ammoniumhydroxid oder Natriumhydroxid und insbesondere um wässriges Ammoniumhydroxid oder Natriumhydroxid handelt), worauf die Zugabe einer zweiten Säure zur Senkung des pH'-Werts auf etwa 5 folgt

ij to. W U

(wobei es sich bei der zweiten Säure insbesondere um Salzsäure oder konzentrierte Ameisensäure und ganz besonders um konzentrierte Ameisensäure handelt). Gemäss einer weiteren bevorzugten Variante dieses Verfahrens wird die Ver-.bindung der Formel 1 zunächst in einer Lösung mit einem pH-Wert von mehrmals 7,5, die eine stabilisierende Menge eines Cellulosederivats enthält, gebildet oder gelöst (wobei es sich bei dieser Lösung vorzugsweise um wässriges oder methanolisches Ammoniumhydroxid oder Natriumhydroxid und ganz besonders um wässriges Ammoniumhydroxid oder Natriumhydroxid handelt), wonach die Zugabe einer Säure zur Senkung des pH-Werts auf etwa 5 folgt (wobei es sich bei der Säure vorzugsweise um konzentrierte Ameisensäure handelt).

Gemäss einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgeraässen Verfahrens werden stabile amorphe Benzimidazole zusammensetzungen hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel 1 und eine stabilisierende Menge eines· Stabilisatorpolymeren aus einer'Lösung, insbesondere aus einer sauren oder basischen Lösung und ganz besonders aus einer sauren Lösung, sprühtrocknet. Vorzugsweise enthält die Lösung konzentrierte Ameisensäure, eine stabilisierende Menge eines Stabilisatorpolymeren und eine Verbindung der Formel 1.

Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man Benzimidazolderivate oder Kombinationen von Benzimidazolderivaten in einer amorphen Form stabilisiert, indem man eine Verbindung der Formel 1 oder eine Kombination von Verbindungen der Formel 1 rasch aus einer sauren oder basischen Lösung durch Zugabe einer basischen oder sauren Lösung, die eine stabilisierende Menge eines Stabilisatorpolymeren enthält, ausfällt.

Zur Behandlung von Helminthose bei Säugetieren wird ein Säugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf, mit

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einer wirksamen Menge einer Zusammensetzung, die die nachstehend aufgeführten Bestandteile enthält, behandelt: Eine stabilisierende Menge eines Stabilisatorpolymeren; und eine amorphe Verbindung der Formel 1 oder eine Kombination von amorphen Verbindungen der Formel 1 .

Die Zusammensetzungen der Erfindung zeigen gegenüber Zusammensetzungen mit einem Gehalt an kristallinen Benzimidazolderivaten eine erhöhte Löslichkeit und Wirksamkeit.

Die Zusammensetzungen der Erfindung lassen sich durch direkte Wirksamkeitstests (wobei die Versuchstiere infiziert werden, anschliessend eine Verabreichung der Verbindung der Erfindung oder eines neutralen Lösungsmittels erfolgt und schliesslich eine Obduktion zur Untersuchung auf verbleibende Parasiten durchgeführt wird) oder durch Blutplasmaspiegel-Vergleiche untersuchen, wobei die Zusammensetzungen jeweils Einzelverbindungen von bekannter Wirksamkeit enthalten.

Nachstehend wird die Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen und Zusammensetzungen näher erläutert.

Anthelminthische Zusammensetzungen mit einem Gehalt an einer Verbindung der Formel 1 erweisen sich bei Verabfolgung . in das Verdauungssystem eines Subjekts als wirksam. Handelt ..es sich bei dem Subjekt um einen Wiederkäuer, so erfolgt die Verabreichung der Zusammensetzungen vorzugsweise intra-.ruminal

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Angesichts der vorstehenden Ausführungen sowie in Anbetracht der Schwere des zu behandelnden Zustands, des Alters des Sub'jekts und dergl. kann die wirksame Dosis innerhalb eines breiten Bereichs variieren. Im allgemeinen beträgt eine therapeutisch wirksame Menge für amorphes Oxfendazol etwa 0,02 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht. Andere amorphe anthelminthische Benzimidazolderivate können variierende Dosierungsbereiche aufweisen. Vorzugsweise

Λ.

wird das amorphe Oxfendazol an Rinder intraruminal in Dosen von 1,5 bis 3 mg/kg und vorzugsweise von etwa 2,8 mg/kg Körpergewicht verabfolgt. Mit anderen Worten, beträgt für ein Subjekt mit 100 kg Gewicht eine therapeutisch wirksame Menge vorzugsweise ,etwa 2 bis etwa 2000 mg amorphes Oxfendazol, insbesondere 150 bis 300 mg und ganz besonders 280 mg pro Subjekt. Vorzugsweise wird amorphes Oxfendazol an Schafe oral in Dosen zwischen 2 und 3,5 mg/kg und insbesondere von etwa 3 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Mit anderen Worten beträgt für ein Subjekt mit 30 kg eine therapeutisch wirksame Menge vorzugsweise etwa 60 bis etwa 105 mg und insbesondere etwa 90 mg.

Nachstehend wird das Verfahren der Erfindung näher erläutert.

Oxfendazol und ähnliche⁰Benzimidazolderivate sind im Handel erhältlich. Ferner besteht die Möglichkeit Oxfendazol und ähnliche Benzimidazolderivate gemäss dem Verfahren der, US-PS 3 929 821 herzustellen.

Stabilisatorpolymere sind im Handel erhältlich. Beispielsweise kann Methylcellulose von der Firma Dow Chemical unter der Warenbezeichnung⁰^ A-15 oder Methocel^ A4C bezogen werden. Hydroxypropylcellulose wird von der Firma Dow Chemical unter der Warenbezeichnung Methocel^ E-15

/TTi

oder Methocel^ E-5 vertrieben. Natriumcarboxymethylcellulose kann von der Firma Hercules Inc., unter der Bezeichnung CMC 7MF bezogen werden.

Amorphe Verbindungen der Formel 1 lassen sich nach einer Reihe von Verfahren herstellen, die durch die Tatsache gekennzeichnet sind, dass die Verbindung der Formel 1 rasch ausgefällt wird und ihr keine Zeit zur Äquilibrierung und Kristallisation verbleibt. Bei den nachstehenden Methodenbeschreibungen ist der Ausdruck "getrocknet" so zu verstehen, dass die Trocknung unter Verbleiben eines

25 2 5

Feststoffs oder eines feuchten Kuchens erfolgt. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel 1 aus einer Lösung ausgefällt werden, indem man ein Lösungsmittel, in dem sich die Verbindung nicht löst, zusetzt oder indem man sich vorzugsweise eines der folgenden Verfahren bedient:

Gemäss dem ersten Verfahren wird eine Verbindung der Formel 1 in einer sauren Lösung mit einem pH-Wert von weniger als etwa 3 gelöst oder hergestellt. Gegenwärtig bevorzugte Lösungsmittel sind konzentrierte HCl und Ameisensäure, wobei konzentrierte Ameisensäure besonders bevorzugt ist. Die amorphe Verbindung der Formel 1 kann direkt aus der gebildeten sauren Lösung durch rasche Zugabe einer Base unter Rühren ausgefällt werden, wobei.es jedoch aufgrund der Löslichkeitseigenschaften der beteiligten Verbindungen bevorzugt ist, zunächst die Lösung auf einen alkalischen pH-Wert von etwa 8 zu bringen und dabei Sorge zu tragen, dass keine Fällung eintritt. Die saure Lösung kann mit beliebigen starken Basen (vergl. die vorstehende Aufzählung), z.B. Natriumhydroxid in Wasser oder Alkohol (z.B. Methanol), vorzugsweise Natriumhydroxid in Wasser, alkalisch gemacht werden. Die erhaltene basische Lösung wird sodann.angesäuert, bis der pH-Wert der Lösung etwa dem pH-Wert der minimalen Benzimidazollöslichkeit, d.h.

einem pH-Wert von etwa H bis 6, entspricht. Die basische Lösung kann mit beliebigen konzentrierten Säuren (vergl. die vorstehende Aufzählung), vorzugsweise mit konzentrierter Ameisensäure, angesäuert werden. Die erhaltene Lösung wird sodann gerührt, bis es zu einer Aggregation und Ausfällung der amorphen Verbindung der Formel 1 kommt, die dann gesammelt, gewaschen und getrocknet wird. Beispiels-* weise wird kristallines Oxfendazol (10 g) in konzentrierter Ameisensäure (95 bis 97 Prozent, 20 ml) gelöst. Eine Lösung von NaOH (30 g) in Wasser (5 Liter) wird sodann langsam zugesetzt (z.B. in einer Geschwindigkeit von etwa 60 ml/min), wobei unter hoher Scherwirkung gemischt wird und dafür gesorgt wird, dass eine Einverleibung von Luft oder der Beginn der Fällung vermieden werden. Konzen-

trierte Ameisensäure (etwa 17 ml) werden sodann unter Rühren zugesetzt, bis der pH-Wert der erhaltenen Lösung 4 bis 5 erreicht. D.ie Lösung .wird gerührt, bis amorphes Oxfendazol ausfällt. Der Niederschlag wird durch Vakuumfiltration gewonnen, mit destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält amorphes Oxfendazol.

Beim zweiten Verfahren wird eine Verbindung der Formel 1 zunächst in einer basischen wässrigen oder alkoholischen Lösung gelöst. Bei der Base kann es sich um beliebige starke Basen, z.B. Natriumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergl., handeln. Die erhaltene basische Lösung wird sodann angesäuert, bis der pH-Wert der Lösung etwa dem pH-Wert der minimalen Benzimidazollöslichkeit, d.h. einem pH-Wert von etwa 4 bis 5, entspricht. Die basische Lösung kann mit beliebigen konzentrierten Säuren, vorzugsweise konzentrierter Ameisensäure, angesäuert werden. Die erhaltene Lösung wird sodann gerührt, bis es zur Aggregation und Fällung der amorphen Verbindung der Formel 1 kommt, die dann gesammelt, gewaschen und getrocknet wird. Beispielsweise wird kristallines Oxfendazol (10 g) in einer Lösung von NaOH (30 g) in Wasser (5 Liter) gelöst. Konzentrierte Ameisensäure wird sodann unter Rühren zugesetzt, bis der pH-Wert der.erhaltenen Lösung den Wert 4 bis 5 erreicht. Die Lösung wird gerührt, bis amorphes Oxfendazol ausfällt. Der Niederschlag wird durch Vakuumfiltration gewonnen, mit destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält amorphes Oxfendazol.

Beim dritten Verfahren wird eine Verbindung der Formel 1 in einer sauren Lösung mit einem, pH-Wert von weniger als etwa 3 gelöst oder hergestellt. Zur Zeit bevorzugte Lösungsmittel sind konzentrierte HCl und Ameisensäure, wobei konzentrierte Ameisensäure besonders bevorzugt wird. Die Lösung wird sodann unter Bildung einer amorphen Verbindung der Formel 1 sprühgetrocknet. Beispielsweise wird kristallines Oxfenciazol (10 g) in konzentrierter Ameisensäure (95 bis 97. Prozent, 20 ml) gelöst und sprühgetrocknet

- 21 Man erhält amorphes Oxfendazolo

Stabile amorphe Zusammensetzungen lassen sich nach einem der folgenden Verfahren erhalten:

Beim ersten Verfahren wird eine Verbindung der Formel 1 in einer sauren Lösung mit einem pH-Wert unter etwa 3 gelöst oder hergestellt. Zur Zeit bevorzugte Lösungsmittel sind konzentrierte Salzsäure, Phosphorsäure, Propionsäure, Essigsäure und Ameisensäure, wobei konzentrierte Ameisen-

1Ö säure besonders bevorzugt wird. Die amorphe Verbindung der Formel 1 kann sodann direkt aus der sauren Lösung durch rasche Zugabe einer Base unter Rühren ausgefällt werden, wobei jedoch aufgrund der Lösliehkeitseigenschaften der beteiligten Verbindungen' vorzugsweise die. Lösung zunächst auf einen pH-Wert von etwa 8 unter Verwendung einer Lösung mit einem Gehalt an einer stabilisierenden Menge eines Stabilisatorpolymeren, wie eines Cellulosederivats, alkalisch gemacht wird, wobei darauf geachtet wird, dass keine Ausfällung eingeleitet wird. Die saure Lösung kann sodann mit einer beliebigen starken Base, z.B. Ammoniumhydroxid oder Natriumhydroxid in Wasser oder Alkohol (wie Methanol), vorzugsweise Ammoniumhydroxid oder Natriumhydroxid in Wasser, alkalisch gemacht werden. Beim Stabilisatorpol'ymerisat handelt es sich vorzugsweise um ein Cellulosederivat, insbesondere Methylcellulose oder Natriumcarboxyraethylcellulose und ganz besonders Methylcellulose. Die erhaltene basische Lösung wird sodann angesäuert, bis der pH-Wert der Lösung etwa'dem pH-Wert der minimalen Benzimidazollöslichkeit, d.h. einem pH-Wert von etwa 4 bis 5, entspricht. Die basische Lösung kann sodann mit beliebigen konzentrierten Säuren, vorzugsweise mit konzentrierter Ameisensäure, angesäuert werden. Anschliessend wird die erhaltene Lösung gerührt, bis es zur Ausfällung und Aggregation der amorphen Zusammensetzung kommt, die dann gesammelt, gewaschen und getrocknet wird. Beispielsweise wird kristallines Oxfendazol (10 g) in konzentrierter Ameisensäure (95 bis 97 Prozent, 20 ml) gelöst. Eine Lösung von NaOH (30 g) und Methylcellulose (0,02 g)

in Wasser (5 Liter) wird sodann langsam zugesetzt (z.B. mit einer Geschwindigkeit von 60 ml/min), wobei unter hoher Scherwirkung gemischt- wird und Sorge dafür getragen wird, dass ein Lufteinschluss vermieden wird. Konzentrierte Ameisensäure (etwa 17 ml) wird sodann unter Rühren zugegeben, bis der pH-Wert der erhaltenen Lösung 4 bis 5 erreicht. Die Lösung wird gerührt, bis das stabilisierte amorphe Oxfendazol ausfällt. Der Niederschlag wird durch Vakuumfiltration gewonnen, mit destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält die erfindungsgemässe stabile amorphe Zusammensetzung.

Beim zweiten Verfahren wird zunächst eine Verbindung der, Formel 1 in einer basischen wässrigen oder alkoholischen Lösung, die eine stabilisierende Menge eines Stabilisatorpolymeren enthält, gelöst. Bei der Base kann es sich um beliebige starke Basen, wie Ammoniumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergl. handeln. Beim Stabilisatorpolymerisat handelt es sich vorzugsweise um ein Cellulosederivat, vorzugsweise um Methylcellulose oder Natriumcarboxymethylcellulose und insbesondere um Methylcellulose. Die erhaltene basische Lösung wird sodann angesäuert, bis der pH-Wert der Lösung etwa dem pH-Wert der minimalen Benzimidazollöslichkeit, d.h. einem pH-Wert von etwa 4 bis 5, entspricht. Änschliessend kann die basische Lösung mit beliebigen, konzentrierten Säuren, vorzugsweise mit konzentrierter Ameisensäure, angesäuert werden. Die erhaltene Lösung wird sodann gerührt, bis es zur Aggregation und Ausfällung der stabilisierten amorphen Zusammensetzung kommt, die dann gesammelt, gewaschen und getrocknet wird. Beispielsweise wird kristallines Oxfendazol (10 g) und Methocel^ A4C (0,02 g) in einer Lösung von NaOH (30 g) in Wasser (5 Liter) gelöst. Konzentrierte Ameisensäure wird sodann unter Rühren zugesetzt, bis der pH-Wert der erhaltenen Lösung den Wert M bis 5 erreicht. Die Lösung wird gerührt, bis die amorphe Zusammensetzung ausfällt. Der Niederschlag wird durch Vakuurafiltration gewonnen, mit destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet. Man.erhält stabilisiertes

-23-amorphes Oxfendazol.

Beim dritten Verfahren werden eine stabilisierende -Menge eines Stabilisatorpolymeren und einer Verbindung der Forrael 1 in einer sauren Lösung mit einem pH-Wert von weniger als etwa 3 gelöst oder hergestellt. Zur Zeit bevorzugte Lösungsmittel sind konzentrierte HCl und Ameisensäure und insbesondere konzentrierte Ameisensäure. Die Lösung wird sodann sprühgetrocknet, wodurch man eine erfindungsgemasse stabilisierte amorphe Zusammensetzung erhält. Beispielsweise werden kristallines Oxfendazol (10 g) und Methocer^ A-15 (0,02 g) in konzentrierter Ameisensäure (95 bis 97 Prozent, 20 ml) gelöst und sprühgetrocknet. Man erhält stabilisiertes amorphes Oxfendazol.

Die vorstehend beschriebenen Verfahren können auch unter Verwendung von Gemischen von Verbindungen der Formel 1 durchgeführt werden. Diese Verfahren können bei Umgebungstemperatur und -druck ausgeführt werden.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1 . .

(A) 10 g kristallines Qxfendazol werden in 20 ml Ameisensäure (95 bis 97 Prozent) gelöst. Eine Lösung von 30 g NaOH in 5 Liter destilliertem Wasser wird sodann langsam zur Lösung des Oxfendazols innerhalb von 90 Minuten unter Mischen mit hoher Scherwirkung zugesetzt, wobei dafür gesorgt wird, dass ein Einschluss von Luft und eine Niederschlagsbildung vermieden werden. Sodann wird rasch konzentrierte Ameisensäure unter Rühren zugesetzt, bis ein pH-Wert zwischen 4 und 5 erreicht wird. Die erhaltene Lösung wird sodann gerührt, bis es zur Aggregation des amorphen Oxfendazols kommt, das dann durch Vakuumfiltration gesammelt, mit destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet wird.

Proben von amorphem Oxfendazol werden gemäss dem vor-

stehenden Verfahren hergestellt und fein gemahlen. Röntgenbeugungsdiagramme werden mit einem Röntgendiffraktometer unter Verwendung von CuK₁^ -Strahlung, Abtastung von 3° bis 30° 2 Θ, Stufenbreite = 0,05°, Stufenzeit = 2 Sekunden, erhalten. Ein Probenschälchen von 0,016 wird verwendet. Die Probe wird auf das Schälchen gebracht und mit einem Objektträger geglättet. Die Anzahl der Zählereignisse oberhalb des Hintergrunds wird durch Computeranalyse ermittelt. Die gesamte Peakfläche zwischen 10° und 20° 2 9 unter Verwendung von amorphem Oxfendazol wird mit der gesamten Peakfläche verglichen, die zwischen -10° und 20° 2 0 mit kristallinem Oxfendazol erhalten wird. Die Peakfläche von amorphem Oxfendazol beträgt weniger als TO Prozent der Peakfläche für kristallines Oxfendazol.

(B) 10 g kristallines RS-8852 werden in 20 ml Ameisensäure (95 bis .97 Prozent) gelöst. Eine Lösung von 30 g NaOH in 5 Liter destilliertem Wasser wird sodann langsam zur RS-8852-Lösung innerhalb von 90 Minuten unter Einwirkung einer hohen Scherkraft zugegeben, wobei dafür gesorgt wird, dass ein Lufteinschluss und eine Niederschlagsbildung vermieden werden. Sodann wird konzentrierte Ameisensäure rasch unter Rühren zugesetzt, bis der pH-Wert zwischen 4 und liegt. Die erhaltene Lösung wird gerührt, bis es zur Aggregation von amorphem RS-8852 kommt, das dann durch Vakuumfiltration gewonnen, mit destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet wird.

Proben von amorphem RS-8852 werden sodann gemäss dem vorstehenden Verfahren hergestellt und fein gemahlen.

Röntgenbeugungsdiagramme werden mit einem Röntgendiffraktometer Nicolet Modell 12 unter Verwendung von CuK₀^ -Strahlung, Abtasten von 3° bis 30° 2 θ ,Stufenbreite = 0,05°, Stufenzeit = 2 Sekunden, erhalten. Ein Probenschälchen von 0,016 wird verwendet. Die Probe wird auf das Schälchen gebracht und mit einem Objektträger geglättet. Die Anzahl der Zählereignisse über dem Hintergrund wird durch Computeranalyse ermittelt. Die gesamte Peakfläche zwischen

10° und 20° 2 O unter Verwendung von amorphem RS-8852 wird mit der entsprechenden Peakfläche von kristallinem RS-8852 verglichen. Die Peakfläche vo.n amorphem RS-8852 beträgt weniger als 10 Prozent der Peakfläche von kristallinem RS-8852.

(C) Man verfährt»auf ähnliche Weise wie in den vorstehenden Abschnitten A oder B, verwendet aber Albendazol, Oxibendazol, Fenbendazol oder ein anderes Benzimidazolderivat anstelle von Oxfendazol. Man erhält die entsprechenden amorphen Verbindungen, die alle Röntgenbeugungsmuster mit Peakflächen von weniger als 10 Prozent der Peakfläche der entsprechenden kristallinen Verbindung aufweisen,.

Beispiel 2

(A) 67,9** g kristallines Oxfendazol werden in 95-prozentiger Ameisensäure gelöst. Eine Lösung -von 203,9 g Natriumhydroxid in 33 j 3 Liter destilliertem Wasser und 676 ml 5% Methylcellulose werden sodann unter Mischen mit hoher Scherwirkung langsam zugesetzt, wobei während der Zugabe beider Bestandteile ein Lufteinschluss oder eine Ausfällung vermieden werden. Sodann wird konzentrierte Ameisensäure unter Rühren .zuge.setzt, bis der pH-Wert zwischen 4 und 5 liegt. Die erhaltene Lösung wird gerührt, bis es zur Aggregation von amorphem Oxfendazol kommt, das , sodann durch Vakuumfiltration gewonnen, mit destilliertem Wasser gewaschen (unter anschliessender Resuspension in 1% Methylcellulose), zentrifugiert und getrocknet wird. Das erhaltene amorphe Oxfendazol mit einem Gehalt an Methylcellulose zeigt beim Röntgenbeugungsverfahren gemäss Beispiel 1 weniger als 10 Prozent der Peakfläche von kristallinem Oxfendazol.

(B) 20 g RS-8852 werden in 20 ral Ameisensäure (95 bis Prozent) gelöst. Unter gründlichem Rühren wird die Ameisensäurelösung langsam zu 1 Liter destilliertem Wasser mit einem Gehalt an 70 g Natriumhydroxid und 40 g Methylcellulose gegeben. Unter weiterem Rühren wird die Lösung

J L·

mit konzentrierter Ameisensäure bis zum Erreichen eines pH-Werts von 4 bis 5 versetzt. Es kommt zur Aggregation des amorphen RS-8852, das durch Zentrifugation be-i 5°C gewonnen wird. Ede Mutterlauge wird dekantiert, und das amorphe RS-8852 wird in 500 ml 2-prozentiger Methylcellulose von 5°C resuspendiert. Die Lösung wird wiederum zentrifugiert, um das amorphe RS-8852 zu gewinnen, das sodann gewaschen und getrocknet wird. Das erhaltene amorphe RS-8852 mit einem Gehalt an Methylcellulose weist bei der Röntgenbeugung gemäss Beispiel 1 weniger als 10 Prozent der Peakfläche von kristalli-nem RS-8852 auf.

(C) Man verfährt wie in den vorstehenden Abschnitten A oder B, verwendet aber Fenbendazol, Albendazol, Oxibendazol oder ein anderes Benzimidazolderivat anstelle von Oxfendazol oder RS-8852. Man erhält die entsprechenden stabilisierten Verbindungen, die bei der Röntgenbeugung gemäss Beispiel 1 weniger als 10 Prozent der Peakfläche der entsprechenden kristallinen Verbindungen aufweisen.

Beispiel 3

(A) 10 g Oxfendazol werden in 20 ml konzentrierter Ameisensäure (95 bis 97 Prozent) gelöst. Die erhaltene Lösung wird sodann unter Verwendung einer herkömmlichen Sprühtrocknungsvorrichtung sprühgetrocknet. Man erhält amorphes Oxfendazol, das bei der Röntgenbeugung gemäss Beispiel 1 weniger als 10 Prozent der Peakfläche von kristallinem Oxfendazol aufweist.

(B) Man verfährt wie in vorstehendem Abschnitt A, verwendet aber RS-8852, Albendazol, Fenbendazol, Oxibendazol oder ein anderes Benzimidazolderivat anstelle von Oxfendazol. Man erhält die entsprechenden sprühgetrockneten, amorphen Verbindungen, die bei der Röntgenbeugung gemäss Beispiel 1 weniger als 10 Prozent der Peakfläche der entsprechenden kristallinen Verbindungen aufweisen.

252546

. 27 -

Beispiel U.

(A) 10 g Oxfendazol und 0,02 g Methocel A-15 werden in konzentrierter Ameisensäure .(95 bis 97 Prozent) gelöst. Die erhaltene Lösung wird sodann unter Verwendung einer herkömmlichen Sprühtrocknungsvorrichtung sprühgetrocknet. Man erhält amorphes Oxfendazol mit einem Gehalt an Methocel Ä-15, das bei der Röntgenbeugung gemäss Beispiel 1 eine Peakfläche von weniger als 10 Prozent von kristallinem Oxfendazol aufweist

10

(B) Man verfährt gemäss vors.tehendem Abschnitt A, verwendet aber RS-8852j Albendazol, Fenbendazol, Oxibendazol oder ein anderes Benzimidazolderivat anstelle von. Oxfendazol. Man erhält die entsprechenden sprühgetrockneten, amorphen

Verbindungen mit einem Gehalt an Methocel A—15, die bei der Röntgenbeugung gemäss Beispiel 1 weniger als 10 Prozent der Peakfläche der entsprechenden kristallinen Verbindungen aufweisen.

Beispiel 5 Injektionspräparat

Ein für Injektionszwecke geeignetes Präparat wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

amorphes Oxfendazol 5,0 g

. Methylcellulose 0,3 g

ρ-Hydroxybenzoesäure-

methylester 0,01 %

p-Hydroxybenzoesäure-

propylester 0,005 %

Polyethylenglykol U000 1,0g

steriles Wasser für Injektionszwecke ad 100,0 ml

Das Präparat wird auf folgende Weise hergestellt: Das PoIyethylenglykol wird in einer geringen Menge Wasser von 7O⁰C gelöst. Die Lösung wird mit Oxfendazol (mit oder ohne Stabilisatorpolymer), p-Hydroxybenzoesäuremethylester und p-Hydroxybenzoesäurepropylester versetzt»

Ί D I 5 4 G

Sodann wird die Methylcellulose in etwa 10 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird in die Lösung des amorphen .Oxfendazols eingerührt- und mit destilliertem Wasser aufgefüllt. 5

Beispiel 6

Suspensionspräparat

(A) Ein für die orale oder intraruminale Verabreichung geeignetes Präparat wird auf folgende Weise hergestellt: 10

amorphes Oxfendazol	ad	1,5	g
Methylcellulose	0,25	g
p-Hydroxybenzoesäure-
methylester	0,01	%
ρ-Hydroxybenzoesäure-
propylester	0,005	%
Keltrol®	1,5	g
Polyethylenglykol 4000	2,0	g
Carbopol	¹»⁵	S
Wasser	100,0	ml

Das Präparat (mit oder ohne Stabilisatorpolymer) wird gemäss Beispiel 5 hergestellt, wobei das Keltrol in Lösung mit der Methylcellulose zugesetzt wird.. .25

(B) Ein weiteres Präparat für die orale oder intraruminale Verabreichung wird auf folgende Weise hergestellt:

amorphes Oxfendazol	ad	5,0	g
Methylcellulose	0,4	g
p-Hydroxybenzoesäure-
methylester	0,01	%
p-Hydroxybenzoesäure-
propylester	0,005	%
Keltrol®	1,0	g
Polyethylenglykol 4000	2,0	g
Carbopol	1,5	g
Wasser	100,0	ml

Das Präparat (mit oder ohne Stabilisatorpolymeren) wird gemäss Beispiel 5 hergestellt, wobei Keltrol und Carbopol in Lösung mit der Methylcellulose zugesetzt werden.

(C) Ein weiteres Präparat für die orale oder intraruminale Verabreichung wird auf folgende Weise hergestellt:

amorphes Oxfendazol 12,0 g

Methylcellulose 1,2 g

p-Hydroxybenzoesäure-

methylester 0,01 % ρ-Hydroxybenzoesäure-

propylester 0,005 %

Keltrol®- 1,0 g

' Polyethylenglykol 4000 1,0 g

Carbopol 1,0g Wasser ad 100,0 ml

Das Präparat (mit oder ohne Stabilisatorpolymeren) wird gemäss vorstehendem Abschnitt B hergestellt.

Beispiel 7

Futtermittelzusatz (zum Aufstreuen auf Futtermittel) (A) Ein zur Verwendung als Futtermittelzusatz (zum Aufstreuen auf Futtermittel) geeignetes Granulat wird auf folgende Weise hergestellt:

amorphes Oxfendazol 50,0 mg

Methylcellulose 0,25 mg

Lactose 5,0 g

Maissirup 0,5 g

Zur Herstellung des Präparats werden das pulverisierte amorphe Oxfendazol (mit oder ohne Stabilisatorpolymer), die Me.thylcellulose und die Lactose miteinander vermischt und mit dem Maissirup granuliert. Nach dem Trocknen wird das Granulat tablettiert. Die Tabletten werden zu Teilchen mit einem Durchmesser von weniger als 5 mm zerkleinert.

(B) Ein weiteres als Nahrungsmittelzusatz geeignetes Präparat wird auf folgende Weise hergestellt:

amorphes Oxfendazol 2,5 g

Methylcellulose 5,0 mg

Weizenkleie 0,7 g

Zur Herstellung des Präparats wird die Methylcellulose in einer möglichst geringen Wassermenge gelöst, und das amorphe Oxfendazol (mit oder ohne Stabilisatorpolymer) wird zugesetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wird zunächst mit dem Masonex und sodann mit der Weizenkleie vermischt. Das erhaltene Gemisch wird in einem Trockenschrank getrocknet.

(C) Ein als Nahrungsmittelzusatz geeignetes Suspensionspräparat wird auf folgende Weise hergestellt:

20 amorphes Oxfendazol

Methylcellulose

p-Hydroxybenzoesäuremethylester

p-Hydroxybenzoesäurepropylester

Keltrol®

25 Polyethylenglykol 4000

Carbopol

Wasser ad

Die Herstellung des Präparats erfolgt gemäss dem Verfahren von Beispiel 6 (A).

Beispiel 8 Tabletten

(A) Zur Verabreichung an Hunde und ähnliche Säugetiere geeignete Tabletten werden auf folgende Weise hergestellt:

10	>	0	g
0	>	5	g
Ό	J	01	%
0	J	00 5	%
0	J	1	%
2	)	0	g
2	)	0	g
1	00,0	ml

2 5 Ί

amorphes Oxfendazol Methy!cellulose Stärke Lactose Magnesiumstearat

50,0 mg

0,1 mg

1 5 , 0 mg

150,0. mg

0,2 mg

Zur Herstellung des Präparats wird aus 7,5 mg Stärke, der Methylcellulose und einer möglichst geringen Wassermenge ein Brei hergestellt. Der Brei wird sodann zur Granulation des amorphen Oxfendazols (mit oder ohne Stabilisatorpolymer), der Lactose und der restlichen Stärke verwendet. Das erhaltene Granulat wird getrocknet, mit Magnesiumstearat vermischt und tablettiert.

(B) Zur Verabreichung an Menschen und ähnliche Säugetiere geeignete Tabletten werden auf folgende Weise hergestellt:

amorphes Oxfendazol	ίσο	,0	mg
Methylcellulose	0	,2	mg
mikrokristalline Cellulose	150	,0	mg
Magnesiumstearat	0	,2	mg

Zur Herstellung des Präparats werden die genannten Pulver vermischt (mit oder ohne Stabilisatorpolymer) und ohne weitere Verarbeitung tablettiert.

(C) Zur Verabreichung an Rinder und.ähnliche Säugetiere geeignete Tabletten werden auf folgende Weise hergestellt

amorphes Oxfendazol Methylcellulose Stärke Lactose Magnesiumstearat

Zur Herstellung des Präparats wird unter Verwendung von 7,5 mg Stärkender Methylcellulose und einer möglichst geringen Wassermenge ein Brei hergestellt. Dieser Brei

2	,5	g
10	,0	mg
0	,3	g
50	,0	mg
0	,2	mg

L· -J

wird sodann zur Granulation des amorphen Oxfendazols (mit oder ohne Stabilisatorpolymer), der Lactose und der restlichen Stärke verwendet. Das erhaltene Granulat wird sodartn getrocknet, mit dem Magnesiumstearat vermischt und schliesslich tablettiert.

Beispiel 9

Der folgende Versuch belegt die Wirksamkeit der erfindungsgemässen Präparate.

(A) Es werden 15 Ziegen (vorzugsweise aus ein.er einzigen Quelle), von denen bekannt ist, dass sie mit Nematodenparasiten infiziert sind-, wie sich durch positive Faeces-Eizählungen ergibt, verwendet. Vorzugsweise weisen samt- liehe Tiere das gleiche Geschlecht auf. Die Tiere werden mit Ziegen-Parasiteneiern und -larven, insbesondere Ostertagia spp. (nachstehend als "Ost" abgekürzt) und Trichostrongylus spp. (nachstehend als "Tri" abgekürzt) kontaminiert,

Behandlungsgruppen

1. Kontrolle

2. 9 mg amorphes Oxfendazol/kg

3. 15 mg Oxfendazol/kg 25

Am 6. Tag nach der Behandlung werden die Tiere obduziert.

Magen-Darmtrakt, Lungen und Leber werden nach üblichen parasitologischen Techniken auf Nematoden- und Trematoden-

Parasiten untersucht

30

Behandlung ' Prozentuale Wirksamkeit

Ost Tri

'15 mg Oxfendazol/kg 77% 80%

.9 mg amorphes Oxfendazol/kg 70% 98% 35

- 33 -

(B) Schafe, die mit Nematoden mit unterschiedlichem Resistenzgrad gegenüber Oxfendazol infiziert sind, werden mit Levamisol, Oxfendazol oder amorphem Qxfendazol gemäss dem vorstehenden Verfahren behandelt.

'

Behandlung Ost Tri N em Oe _s

Levamisol 8 mg/kg 98% 49% 100% 100% Oxfendazol 5 mg/kg 0% 100% 22% 100% Oxfendazol 10 mg/kg. 28% 99,7% 80% 100% amorphes Oxfendazol

3 mg/kg 55% 100% . 57% 100% 9,5%

amorphes Oxfendazol

6 mg/kg . 22% 100% 82% 100% 69%

Ost = Ostertagia spp.

Tri = Trichostrongylus spp

Nem = Nematodirus spp

Oes = Oesophagostomum spp

Tr.o = Trichuris ovis

Die beiden vorstehenden Untersuchungen zeigen, dass amorphes Oxfendazol etwa ebenso wirksam wie Oxfendazol ist, wobei jedoch bei amorphem Oxfendazol nur etwa 60 Prozent der Dosis von kristallinem Oxfendazol erforderlich ist.

Bei den vorgenannten Dosierungen lässt sich keine Toxizität feststellen.

Beispiel 10

Der nachstehende Versuch erläutert die Blutplasmaspiegel bei Verabreichung der erfindungsgemässen Wirkstoffe.

Hunde erhalten eine orale Verabreichung von amorphem bzw. von kristallinem Oxfendazol in Dosen von jeweils 10 mg/kg.

1,2, 3, 7, 10 und 13 Tage; nach der Verabreichung werden Blutproben entnommen und analysiert. Die Fläche unterhalb der Kurve bei Auftragung der Plasmakonzentration im zeitlichen Verlauf wird berechnet. Mit amorphem Oxfendazol

"J

- 34 -

behandelte Hunde zeigen einen höheren Oxfendazolspiegel als Hunde, die mit Oxfendazol in der handelsüblichen Form behandelt werden.

Fläche unter der Kurve (ng/ml.h)

Hund Nr.	6)	amorphes	kristallines
		Oxfendazol	Oxfendazol
A	. 20465,0	2700,0
B	9717,5	2622,0
C	11592,5	2130,0
D	24245,0	3341,0
E	12653,8	3107,5
F	25475,0	4149,5
Mittelwert (n =	17358,1	3008,4
+/- S.D.	6880,7	698,4

Ein ähnlicher Versuch mit Schafen zeigt einen ähnlichen Anstieg der Fläche unterhalb der Kurve für die Plasmakonzentration für amorphes Oxfendazol im Vergleich zu kristallinem Oxfendazol.

Claims

-.35 Erfindungsanspruch

(1)

oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, worin

R nieder-Alkyl bedeutet; und

R₁-S(O)_1nR₂, -OR₂ oder Y₁ (CH₂ ^Y₃R₃ bedeutet, wobei Y. und Y„ jeweils unabhängig voneinander 0, S oder S(O) bedeuten, R-, nieder-Alkyl, Phenyl oder Naphthyl bedeutet und η 1, 2, 3 oder 4 ist; R₂ nieder-Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, Phenylethyl oder Naphthyl bedeutet; und m 0 oder 1 ist;

gekennzeichnet dadurch, dass man

A. (a) eine Verbindung der Formel 1 in einer Base oder Säure löst, um sie in Lösung zu bringen oder zu solubilisieren und

(b) anschliessend eine bestimmte Menge einer Säure oder Base unter Bedingungen zusetzt, die eine Fällung der Verbindung der Formel 1 in einer amorphen Form gewährleistet; oder . B. (a) eine Verbindung der Formel 1 in einer Base oder Säure löst, um sie in Lösung zu bringen oder zu solubilisieren, und
(b) anschliessend die Lösung von Stufe (a) unter Bildung einer amorphen Verbindung der Formel 1 sprühtrocknet; oder

C. (a) eine Verbindung der Formel 1 in einer Säureoder Basenlösung, die eine stabilisierende Menge

252 ^Γ *

eines Stabilisatorpolymeren enthält, löst, und

(b) die Lösung von Stufe (a) unter Bildung einer

amorphen Verbindung der Formel 1 sprühtrocknet; oder
D. (a) eine Verbindung der Formel 1 in einer Säure oder

Base innerhalb eines ersten pH-Bereichs löst, um

sie in Lösung zu bringen oder zu solubilisieren,

(b) anschliessend eine stabilisierende Menge eines Stabilisatorpolymeren in einer Lösung bei einem zweiten pH-Bereich, der entgegengesetzt zu dem in Stufe (a) angewandten pH-Bereich liegt, zusetzt und

(c) anschliessend Säure oder Base zusetzt, um einen dritten sauren oder basischen pH-Bereich auf der gleichen Seite der pH-Skala wie der erste pH-Bereich wieder herzustellen und eine amorphe Form einer Verbindung der Formel 1 zu bilden.

1. Verfahren zur Herstellung einer amorphen Verbindung der Formel 1
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, dass die Säure Essigsäure, Propionsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure und Salpetersäure umfasst.
3. Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet dadurch, dass es sich bei der Säure um konzentrierte Salzsäure oder konzentrierte Ameisensäure handelt.
4. Verfahren nach Anspruch 3_f gekennzeichnet dadurch, dass es sich bei der Säure um konzentrierte Ameisensäure handelt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, dass der pH-Bereich der Stufen A (a),B (a), C (a) oder D (a) weniger als etwa 3 beträgt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, dass der pH-Bereich der Stufen A (a), B (a), C (a) oder D (a) etwa 8 bis 10 beträgt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, dass der pH-Bereich der Stufen A (b) oder D (c) etwa 4 bis 6 beträgt. · ·.-
'8. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, dass die Base Ammoniumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Bariumhydroxid, Natriummethylat, Natriumethylat, Natriumhydrid, Triethylamin und Pyridin umfasst.'
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9. Verfahren nach Anspruch 8, gekennzeichnet dadurch, dass es sich bei der Base um Ammoniumhydroxid oder Natriumhydroxid handelt·.
10. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, dass das Stabilisatorpolymer Cellulosederivate, Polyvinylpyrrolidon und Derivate davon, Xanthangummen, Pektine, Alginate, Traganth und Derivate davon, Gummi arabicum und Derivate davon, Carrägeenane, Agar und Derivate davon, Polysaccharide mikrobiellen Ursprungs, Arabinogalactane, Galactomannane~sowie Dextrane umfasst.
11. Verfahren nach Anspruch 10, gekennzeichnet dadurch, dass es sich beim. Stabilisatorpolymer um ein Cellulosederivat handelt.
12. Verfahren nach Anspruch 11, gekennzeichnet dadurch, dass das Cellulosederivat Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxypropylcellulose umfasst.
13. Verfahren nach Anspruch 12, gekennzeichnet dadurch, dass es sich beim Cellulosederivat um Methylcellulose handelt,
14. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, dass R Methyl bedeutet.
15. Verfahren nach Anspruch 14, gekennzeichnet dadurch, dass R₁ die Bedeutung -S(O) R₂ hat.
16. Verfahren nach Anspruch 15, gekennzeichnet dadurch, dass R₂ Phenyl oder n-Propyl bedeutet.
17". Verfahren nach Anspruch 16, gekennzeichnet dadurch, dass ra den Wert 1 hat.
18. Verfahren nach Anspruch 16, gekennzeichnet dadurch, dass m den Wert 0 hat.
19. Verfahren nach Anspruch 17, gekennzeichnet dadurch, dass R₂ Phenyl bedeutet, d.h. zur Herstellung von

. Oxfendazol.
20. Verfahren nach Anspruch 18, gekennzeichnet dadurch, dass R₂ Phenyl bedeutet, d.h. zur Herstellung von
Fenbendazol.
21. Verfahren nach An-spruch 17 oder 18, gekennzeichnet dadurch, dass R₂ n-Propyl bedeutet, d.h. zur Herstellung von RS-8852 oder Albendazol.
22. Verfahren nach Anspruch 14, gekennzeichnet dadurch, dass R. die Bedeutung OR₂ hat.
23« Verfahren nach Anspruch 22, gekennzeichnet dadurch, dass R₂ n-Propyl bedeutet, d.h. zur Herstellung von Oxibendazol.