JPS62155264A

JPS62155264A - 新規安定化ベンズイミダゾ−ル誘導体

Info

Publication number: JPS62155264A
Application number: JP61283015A
Authority: JP
Inventors: リチャード・アレン・ランケル
Original assignee: Syntex USA LLC
Current assignee: Syntex USA LLC
Priority date: 1985-11-27
Filing date: 1986-11-26
Publication date: 1987-07-10
Also published as: HUT42076A; AU6569986A; DD252540A5; FI864813A0; CN86108096A; DK569686D0; IN164294B; PT83811A; DK569686A; HU198025B; BR8605798A; NO864740D0; EP0224257A1; ZA868962B; PT83811B; FI864813A; IL80768A0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は溶解性及び駆虫活性を増大したアモルファス−
ベンズイミダゾール誘導体に関するものである。

本発明はまたアモルファス−ベンズイミダゾール誘導体
及び安定化量の安定剤ポリマーから成る組成物に関する
ものである。

さらに本発明は本発明の化合物及び組成物の製造方法、
アモルファス−ベンズイミダゾール誘導体を安定化する
方法、人間及び他の動物に寄生虫病（駆虫病）及び／又
は肝蛭症の治療を施す方法及びそのための医薬的及び獣
医学的組成物に関するものである。

（従来技術）駆虫活性を有するベンズイミダゾール誘導体は古くから
知られてきた（例えば、米国特許第３，０１７゜４１５
号、第３．４８０，６４２号、第３，５７４．８４５号
、第３，６５７゜２６７号、第３，９１５，９８６号、
第３，９２９，８２１号及び第３．９９３．６８２号の
各明細書）。しかしながら、従来のベンズイミダゾール
誘導体は医薬的に許容される担体に実用的な量まで溶け
ることがほとんどない。

最も慣用的なベンズイミダゾールはほとんど水に不溶で
ある。これは調合及び生物学的利用能の両方に関する問
題点をもたらす。

寄生虫（駆虫）は治療されるべき動物の消化管に感染す
るので、駆虫薬として服用させろベンズイミダゾール誘
導体は著量を血流に入れる必要はないと長い間思われて
きた。実際、ベンズイミダゾール誘導体の生物学的利用
能は典型的に非常に低い。−胃動物に投与したベンズイ
ミダゾール誘導体の血しょう摂取は通常投与量の２％〜
４０％以下である。結晶性メベンダゾール化合物は、人
間に服用させた場合、３〜４％吸収されるだけである。

したがって、結晶性メベンダゾール１ｇ１日３回に及ぶ
服用量が肺胞の胞土層（エキノコックス症）のような状
態を治療するのに必要とされる。ところが、ベンズイミ
ダゾール誘導体の血しょう濃度はその効力において重要
であり、血しょう濃度の増加は駆虫活性の増大と相互関
係があることがわかった。他の研究者は表面積を増大す
るために粉末を湿粉砕することによって駆虫性ベンズイ
ミダゾール誘導体の最初の血しよう摂取を増大させた（
例えば、欧州特許出願番号第１４７，７６７−Ａ号参照
）。

結果として、駆虫性ベンズイミダゾールの血しよう濃度
は最初よりも高くなるが、粉砕されていない結晶性粉末
で得たレベルまで急速に減少する。

今回、アモルファス非結晶型で製造することによって、
ベンズイミダゾール誘導体の溶解性及び効力が増大する
ことがわかった。溶解性の増大した結果、ベンズイミダ
ゾール誘導体の血しよう濃度は表面積を増大することに
よって得られるよりもかなり高いレベルで比較的一定し
、服用量の減少及び／又は効果の増大をきたす。またこ
れは現在投与されている駆虫性ベンズイミダゾール誘導
体の服用レベルに抵抗する寄生虫（駆虫）の系統を処置
することを可能にする。アモルファス−ベンズイミダゾ
ール誘導体及び安定剤ポリマーの均質組成物を形成する
ことによって、アモルファス型を安定させること（すな
わち、アモルファス−ベンズイミダゾール誘導体を結晶
性ベンズイミダゾール誘導体に転化させないこと）も発
見されている。

該組成物は固体（例えば、粉末又は湿潤ケーキ）か又は液体であり得る
。本発明のアモルファス組成物は、結晶性ベンズイミダ
ゾール誘導体の有効服用撤の６０％〜ｌＯ％の服用量で
有効である。

本明細書及び特許請求の範囲における用語は特に他の明
記がない限り、以下の定義を有する。

「アモルファス（無定形）」とはほとんど（ｓｕｂｓｔ
ａｎｔｉａｌｌｙ）結晶性物質を含まないことを意味し
、ここで「はとんど　（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ）
Ｊとは試料の７０％〜１００％がアモルファスであり、
好ましくは試料の８０％〜１００％がアモルファスであ
り、さらに好ましくは試料の９０％〜１００％がアモル
ファスであることを意味する。アモルファス−ベンズイ
ミダゾール誘導体は差動式走査熱量測定法、Ｘ線回折法
、顕微鏡検査法及び溶解比較法を含む数々の方法で結晶
体と区別できる。例えば、アモルファスーオクスフェン
ダゾールは融点において発熱性であるのに反して結晶性
オクスフェンダゾールが吸熱性であるので、差動式走査
熱量測定方法はアモルファスーオクスフェンダゾールと
結晶性オクスフェンダゾールとは異なる。結晶性オクス
フェンダゾールのＸ線回折は５°と２５°との間に（２
θに対する強度をプロットする）特徴的に幾つかの大き
なピークを示すのに反してアモルファスーオクスフェン
ダゾールのＸ線回折はたとえあるとしても小さいピーク
である。偏光を用いた顕微鏡検査では、結晶性オキシベ
ンダゾールには複屈折があるのに反してアモルファスー
オクスフェンダゾールにはない。ｐｈ５．５の緩衝液を
用いてハンソン溶解装置で実験すると、アモルファス−
オキシベンダゾールは結晶性メベンダゾールよりも２〜
２０倍の可溶であることが実証される。ベンズイミダゾ
ール誘導体の試料中結晶性物質の量は公知技術の方法に
よって、例えばＸ線回折によって測定される。たとえば
アモルファス物質のＸ線回折は、たとえあったとしても
ｌＯｏと２０°　との間（２θ）にわずかなピークがあ
るだけである。１０＠　と２０°との間のピーク面積が
本定義におけるアモルファス物質のＸ線回折の基準線下
で１０％以下の面積である場合には試料は１０％未満の
結晶性物質を含む。

「素早い沈でん（ｒａｐｉｄ　　ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔ
ｉｏｎ）Ｊとは結晶化を回避するのに充分な速度での溶
液からの固体の沈でんを意味する。［素早い添加（ｒａ
ρ１ｄａｄｄｉｔｉｏｎ）Ｊとは高速度での溶液又は試
薬の添加を意味する。通常、溶液又は試薬が１０分以内
好ましくは１分以内で添加される場合は添加は素早い。

「駆虫薬（ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃ）Ｊとは動物に寄
生虫病の治療をするのに用いられろ化合物を意味するも
のである。

「ベンズイミダゾール誘導体」の語は、式（り〔式中、
Ｒは、Ｒ低級アルキルＲ１は＝（Ｓ　）　Ｏｍ　Ｒｙ、ＯＲ，またはＹ、（Ｃ
Ｈｚ）ｎＹｔｒ（３ここでＹｌおよびＹ、は、それぞれ
独立に０、Ｓまたは５（０）、Ｒ３は低級アルキル、フ
ェニルまたはナフチル、ｎは１．２．３または４、Ｒ７は低級アルキル、シクロアルキル、炭素原子数３−
７のアルケニル、炭素原子数３−７のアルキニル、フェ
ニル、ベンジル、フェニルエチルまたはナフチル、ｍは
０または１を意味する〕またははその塩を意味する。

「オキシベンダゾール」の語は、５−（フェニルスルフ
ィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルカルバ
ミン酸メチル化合物を意味し、これはまた５−フェニル
スルフィニル−２−カルボメトキンアミノベンズイミダ
ゾールとしても知られる。

「フェンベンダゾール」の語は、５−（フェニルチオ）
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルカルバミン酸メ
チル化合物を意味し、これはまた５−フェニルチオ−２
−カルボメトキシアミノベンズイミダゾールとしても知
られる。

ｒＲ９−８８５２Ｊの語は、５−（ｎ−プロピルスルフ
ィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２＝イル力ルバ
ミン酸メチル化合物を意味し、これはまた５−ｎ−プロ
ピルスルフィニル−２−カルボメトキシアミノベンズイ
ミダゾールとしても知られる。

「アルベンダゾール」の語は、５−ｎ−プロピルチオ−
ＩＨ−ベンズイミダゾール−２−イルカルバミン酸メチ
ル化合物を意味し、これはまた５−ｎ−プロピルスルフ
ィニル−２−カルボメトキシアミノベンズイミダゾール
としても知られる。

「オキシベンダゾール」の語は、５−プロポキシ−ＩＨ
−ベンズイミダゾール−２−イルカルバミン酸メチル化
合物を意味し、これはまた５−プロポキシ−２−カルボ
メト、キシアミノベンズイミダゾールとしても知られる
。

［動物（ａｎｉｍａｌ）Ｊとは人間及び人間以外の種の
両方を包含するものである［医薬的組成物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　　ｃ
ｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）Ｊとは人間又は牛、豚、犬及び
羊を含む（ただし限定はしない）家畜の治療のための組
成物を意味するものである。　「獣医学的組成物（ｖｅ
ｔｅｒｉｎａｒｙｃｏｍｐｏｓ　ｉ　ｔ　１ｏｎ）Ｊと
は牛、馬、豚、犬、羊等を規制せずに含む人間ではない
家畜の治療のための組成物に関するものである。

［医薬的に許容される塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌｌｙａｃｃｅｐｔａｂｌｅ　　５ａｌｔ）Ｊとは要求
される薬学的活性を持ち、生物学的にもその他の点でも
好ましくないものではないこの発明の化合物の塩を包含
するものである。該塩は塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸
又はリン酸のような無機酸もしくは酢酸、プロピオン酸
、グリコール酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、リ
ンゴ酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸、
安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような有
機酸で形成される。

「医薬的に許容される（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
ｌｙ　　ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）Ｊとは人間または獣医
学的用途として許容される全ての塩を含む。

「有効量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　　ａｍｏｕｎｔ）Ｊと
は被検動物の処置の効果を生じさせるために必要とされ
る式■で示されるベンズイミダゾール誘導体の量を意味
するものである。無定形化合物の有効量は化合物によっ
て異なる。通常、式ｌで示されるアモルファス化合物の
有効量は結晶形化合物の有効量の約６０％〜１０％であ
る。式１で示される化合物の駆虫剤用途の有効量は通常
約０．０２巧／ｋｇ〜２０ｙ、ｇ／ｋｇの範囲である。

牛用のアモルファス−オキシフェンダシー）Ｌ、（１）
有効量は、通常約１ｔｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇの範囲
、好ましくは２Ｈ／ｋｇ〜３巧／ｋｇの範囲、さらに好
ましくは約２．８Ｈ／ｋｇである。革用のアモルファス
−オキシフェンダゾールの有効量は、通常約１巧／ｋｑ
〜約４　ｙ、９／に９の範囲、好ましくは２〜３．５ｘ
ｇ／ｋｇの範囲、さらに好ましくは約３１１９／ｋｇで
ある。豚用のアモルファス−オキシフェンダゾールの有
効量は、通常約２ｘｇ／ｋｇ〜約８Ｊ！９／に９、好ま
しくは３ｕ／に９〜５肩９／に９の範囲、さらに好まし
くは約４Ｈ／ｋｇである。大川のアモルファス−オキシ
フェンダゾールの有効量は、通常約３１１！９／ｋｑで
ある。

［安定剤ポリマー（ｓｔａｂｉｌｉｘｅｒ　　ｐｏｌｙ
ｍｅｒ）Ｊとはベンズイミダゾール誘導体の結晶化を防
止または抑制することができる化合物の誘導体を意味す
るものである。安定剤ポリマーはセルロース誘導体、ポ
リビニルピロリドン及びその誘導体、キサンタンゴム類
、ペクチン類、アルギン酸塩類、トラガカント及びそれ
らの誘導体、アラビアゴム及びその誘導体、カラゲーナ
ン類、寒天及びそれらの誘導体、微生物源からの多糖類
、アラビノガラククン類、ガラクトマンナン類及びデキ
ストラン類等を含むがこれらに限定されない。好ましい
安定剤ポリマーはセルロース誘導体及びキサンタンゴム
である。好ましい安定剤ポリマーは投与濃度において対
象動物に対し非毒性のものである。さらに好ましい安定
剤ポリマーはセルロース誘導体である。

［セルロース誘導体（ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃ　　ｄｅｒ
ｉｖａｔｉｖｅ）Ｊとはベンズイミダゾール誘導体の結
晶化を防止又は抑制することができるセルロースの誘導
体を意味するものである。好ましいセルロース誘導体は
服用されるレベルで被検動物に対して無毒性である。セ
ルロース誘導体はメチルセルロース、ナトリウムカルボ
キシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ヒドロキンプロピルセルロース等を含むがこれ
らに限定されない。好ましいセルロース誘導体はメチル
セルロース及びナトリウムカルホキシメチルセルロースであり、特にメチルセルロースであ
る。最も好ましくはメトセル（ＭｅｔｈｏｃｅｌＲ）Ａ
４Ｇプレミアム、メトセル（Ｍ　ｅｔｈｏｃｅｌ　Ｒ）
　Ａ　−１５プレミアム（ダウ・ケミカル−ニー・ニス
・エイ（Ｄｏｗ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　−ＵＳＡ）から
得られる）及びナトリウムカルボキシメチルセルロース
（ＣＭＣ７ＭＦ、プラウエア州つイリントンのヘラクレ
ス・インコーボレイションから得られる）である。

［安定性アモルファス組成物（ｓｔａｂｌｅ　ａｍｏｒ
ｐｈｏｕｓｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）Ｊとは式！で示さ
れるアモルファス化合物及び安定化量の安定剤ポリマー
を含有する組成物に関するものである。すなわち安定性
アモルファス組成物は安定状態であり、結晶化する傾向
に抵抗する。

安定剤ポリマーの［安定化ｆｉ（ｓｔａｂｉｌｉｚｉｎ
ｇ　ａｍｏｕｎｔ）Ｊとは式ｌでしめされるアモルファ
ス化合物を結晶形に変えることを防止するために必要な
量である。安定化型は化合物及び安定剤ポリマーによっ
て異なるが、ｏ、ｏｏｏｔｇ／（化合物９）〜０．９９
／（化合物ｇ）の範囲、好ましくは０．００１ｇ／（化
合物ｇ）〜０．１５ｇ／（化合物９）の範囲、さらに好
ましくはＱ、０２ｇ／（化合物９）〜００５ｇ（化合物
ｇ）の範囲、そして最も好ましくは約０．０３９／（化
合物９）である。最終医薬または動物薬組成物中におけ
る安定剤ポリマーの最大量は経済上又は実用上の必要性
によってのみ決定されろ。実用上の問題としては、安定
剤ポリマーの最大量は被検者に損傷なしで服用される最
大量である。例えば式ｌの化合物を安定化するために必
要な式ｌで示される化合物に対する安定剤ポリマーの代
表的な割合（パーセンテージ）は０．００１／　１　（
０，１％）、０．１／　ｌ　（ｔｏ％）及び０．３／１
（３０％）を含む。

「ケルトロール（ＫｅｌｔｒｏｌＲ）Ｊとは一般に増粘
剤として製薬工業において用いられるキサンタンゴムを
意味するものである。ケルトロール（Ｋｅｌｔｒ。

りはキサントモナス・コンペストリス（Ｘａｎｔｈｏｍ
ｏｎａｓ　ｃｏｍｐｅｓｔｒｉｓ）の醗酵物に由来し、
カリフォルニア州サン・ディエゴのケルコ・コーポレイ
シジン（Ｋｅｌｃｏ　　Ｃｏ、）から入手できる。キサ
ンタンゴムの製造方法は、米国特許第３．４３３．７０
８号及び第３゜５５７．０１６号の各明細書に記載され
ており、本明細書に引用して記載とする。

「カルボボール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）Ｊとは平均分子量
約７６のアクリル酸ポリマー樹脂を意味する乙のである
。カルボボールは一般に沈澱防止剤として製薬工業にお
いて用いられており、市販されている。

「メゾネックス（Ｍａｓｏｎｅｘ）Ｊとはメゾナイト（
Ｍａｓｏｎｉｔｅ）板の製造工程におけるヘミセルロー
ス抽出副産物を意味するものである。メゾネックスは粘
性があり、暗色のンロツブ状であり、一般に薬物担体と
して製薬工業において用いられており、市販されている
。

本明細書で用いられる「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）Ｊ
とは哺乳動物の疾病の如何なる治療をもカバーし、（ｉ
）疾病の抑制、すなわち疾病の展開を抑止すること、（ｉｉ）疾病の和らげること、すなわち疾病の退化を含
む。

「砕片（クランプル、ｃｒｕｍｂｌｅ）Ｊとは活性成分
、コーンシロップ及び一般的なフィードからなるペレッ
ト化し、砕いて直径が約５ｍｇより小さい粒子にした粒
状化された混合物を意味するものである。

「アルキル」は１〜２０個の炭素原子を含有する飽和炭
化水素基を含む。「低級アルキル」とは炭素数１〜６の
アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、ｉ−プロピル基、ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−
ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基である。

「シクロアルキル」は３〜８個の炭素原子を含有する環
状飽和炭化水素基、例えば、シクロプロピル基、ンクロ
ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シク
ロへブチル基、シクロオクチルを含む。

「アルケニル」は二重結合を含有する炭素原子数３〜７
の炭化水素基、例えばプロペニル基、アリル基、ブテニ
ル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基を含
む。

「アルキニル基」は三重結合を含有する炭素原子数３〜
７の炭化水素基、例えばプロピニル基、プロパルギル基
、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシエル基、ヘプテニ
ル基を含む。

「アルコキシ」とはＲＯ−で示される基であり、ここで
Ｒは前記で定義された低級アルキル基及びシクロアルキ
ル基である。

「ハロ」とはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。

（発明の記載）本発明の１つの特徴はアモルファス（非結晶）型の式Ｉ〔式中、Ｒは、Ｒ低級アルキルＲ３は−（Ｓ　）　Ｏｍ　ＩＲｔ、ＯＲ，またはＹ　１
（ＣＨｚ）ｎＹｔＲｓここでＹ、およびＹ、は、それぞ
れ独立に０、Ｓまたは５（０）、Ｒ３は低級アルキル、
フェニルまたはナフチル、ｎは１，２．３または４、Ｒ２は低級アルキル、シクロアルキル、炭素原子数３−
７のアルケニル、炭素原子数３−７のアルキニル、フェ
ニル、ベンジル、フェニルエチルまたはナフチル、ｍは
０またはｌを意味する〕で示されるベンズイミダゾール誘導体又はその医薬的に
許容される塩である。

本発明の他の特徴は安定量の安定化剤ポリマー及び式ｌ
で示されるアモルファス化合物から成る安定性アモルフ
ァス組成物である。

本発明の他の特徴は、ベンズイミダゾール溶解度が最も
低いｐｉに溶液を調整するのに充分な量の塩基又は酸を
素早く添加することによって酸性又は塩基性溶液で式１
から示されるベンズイミダゾール誘導体を沈でんさせる
ことから成るアモルファス−ベンズイミダゾール誘導体
の製造方法である。

本発明の他の特徴は安定性アモルファス組成物の製造方
法であり、該製造方法は、安定量の安定化剤ポリマーを
含有する塩基性又は酸性溶液を添加することによって、
式１で示されるベンズイミダゾール誘導体を酸性又は塩
基性溶液から素早く沈でんさせることから成る。

本発明の他の特徴は安定性アモルファス組成物の製造方
法であり、該製造方法は、安定化量の安定剤ポリマーを
含有する酸性又は塩基性溶液から式ｌで示されるベンズ
イミダゾール誘導体をスプレィ乾燥することから成る。

本発明の他の特徴は医薬的又は獣医学的組成物であり、
該組成物は、安定化量の安定剤ポリマー並びに式！で示
されるアモルファス化合物を含有して成る。

本発明の他の特徴は動物への寄生虫病及び／又は肝蛭症
の処置方法であり、該方法は、処置を必要とするは乳動
物に、式ｌで示されるアモルファス駆虫性組成物もしく
は式１及び／又は式１１で示されるアモルファス駆虫性
組成物の組合わせの有効ｍを投与することから成る。

本発明の他の特徴は式ｌで示されるアモルファス化合物
または寄生土層装置用獣医薬組成物の製造における式１
で示されるアモルファス化合物同志の組み合わせの用途
である。

他のアスペクトは式１〔式中、Ｒは、Ｒ低級アルキルＲ１は−（Ｓ　）　Ｏｍ　ｎ　２、ＯＲ２またはＹ、（
ＣＨ２）ｎＹ！Ｒ３ここでＹ、およびＹ２は、それぞれ
独立に０、Ｓまたは５（０）、Ｒ３は低級アルキル、フ
ェニルまたはナフチル、ｎは１．２．３または４、Ｒ７は低級アルキル、シクロアルキル、炭素原子数３−
７のアルケニル、炭素原子数３−７のアルキニル、フェ
ニル、ベンノル、フェニルエチルまたはナフチル、ｍは
Ｏまたは１を色味する〕で示されるアモルファス駆虫性化合物又は医薬的に許容
される塩の製造方法であり、該製造方法は、Ａ、（ａ）　　塩基又は酸に式ｌで示される化合物を溶
解して式１で示される化合物を溶解又は可溶化し、次い
で（ｂ）　　酸または塩基の適量を添加してアモルファス
型の式ｌで示される化物を沈でんするか、又はＢ、（ａ）　　酸又は塩基に式ｌで示される化合物を溶
解して式１で示される化合物を溶解又は可溶化し、次い
で（ｂ）　　工Ｆｕ（ａ）の溶液をスプレィ乾燥し、式Ｉ
で示されるアモルファス化合物を得ろか、又はＣ，（ａ）　　安定剤ポリマーの安定量を含有する酸又
は塩基溶液に式ｌで示される化合物を溶解し、次いで（ｂ）　　工程（ａ）の溶液をスプレィ乾燥し、式■で
示されるアモルファス化合物を得るか、又はり、（ａ）　　第１ｐＨ範囲内で酸又は塩基に式Ｉで示
される化合物を溶解して式ｌで示される化合物を溶解又
は可溶化し、次いで（ｂ）　　工程（ａ）で用いたのと反対の第２ｐＨ域の
溶液に安定剤ポリマーの安定量を添加し、次いで（ｃ）　　酸又は塩基を添加して第１ｐＨ範囲と同じｐ
Ｈ側の第３９Ｈの酸又は塩基範囲に回復し、式ｌで示さ
れる化合物のアモルファス型を形成することから成る。

（詳細な記載）本発明の１つの態様はアモルファス（非結晶）型の下記
式１で示されるベンズイミダゾール誘導体又はその医薬
的に許容される塩である。

〔式中、Ｒは、Ｒ低級アルキルＲ１は−（Ｓ　）　Ｏｍ　Ｒｔ、０ｒｔ２またはＹ、（
ＣＨＰ）ｎＹ２Ｒ３ここてＹｌおよびＹｔは、それぞれ
独立にＯｌＳまたは５（０）、Ｒ３は低級アルキル、フ
ェニルまたはナフチル、ｎは１，２．３または４、Ｒ２は低級アルキル、シクロアルキル、炭素原子数３−
７のアルケニル、炭素原子数３−７のアルキニル、フェ
ニル、ヘンシル、フェニルエチルまたはナフチル、ｍは
０またはｌを意味する〕この発明の組成物の好ましい群は、式（１）のアモルフ
ァスベンズアミド誘導体においてＲ１が−９（０）ｍＲ
ｖでＲがメチルであり、特にｍが１のものである。好ま
しい種は、Ｒ１がエチル、ｎ−プロピル、２−ブチルま
たはフェニルで、特にｎ−プロピルまたはフェニルのも
のである。他の好ましいものは、Ｒ３が−９（０）ｍＲ
ｔでｍが１であり、Ｒがメチルのものである。好ましい
種はＲ２がｎ−プロピルまたはフェニルのものである。

別の好ましいものは、Ｒ，がＯＲｔでＲがメチルのもの
である。

好ましい種はＲ９がｎ−プロピルまたはフェニルのもの
である。他の好ましいものはＲ，が−Ｙｌ（ＣＨ＝）ｎ
Ｙ　ｍＲ３でＲがメチルのものであり、特にＹｌが５（
０）でＹ、が０のものである。好ましい種はＲ３がメチ
ルで特にｎが１または２のものである。

この発明の別の特徴は、式（１）の化合物および安定剤
ポリマーの安定化量を含む組成物である。

好ましい群は上記安定剤ポリマーがセルロース誘導体の
ものである。さらに好ましい群は上記セルロース誘導体
がメチルセルロースのものである。

好ましいものはＲＩが−Ｓ　（０）ｍＲｔでＲがメチル
、特にｍが１のものである。好ましい種はＲ２がメチル
、ｎ−プロピル、２−ブチルまたはフェニル、特にｎ−
プロピルまたはフェニルのものである。

別の好ましいものは、Ｒ１が−Ｓ　（０）ｍＲｔでｍが
ＯでＲがメチルのものである。好ましい種はＲ７がｎ−
プロビルまたはフェニルのものである。他の好ましいも
のはＲ，がＯＲ，でＲがメチルのものである。好ましい
種はＲ７がｎ−プロピルまたはフェニルのものである。

別の好ましいものはＲ１が−Ｙ。

（ＣＨｙ）ｎＹ　ｔＲｓでＲがメチル、特にＹ、が５（
０）でＹｌがＯのものである。好ましい種はＲ１がメチ
ル特にｎが１または２のものである。

本発明の他の態様はアモルファス−ベンズイミダゾール
誘導体の製造方法であって、該製造方法は、式ｌで示さ
れる化合物が低い溶解度を有する第２ｐＨに溶液のｐ）
Ｉを調整することによって第＋ｐｎの酸性又は塩基性溶
液から式ｌで示される化合物を素早く沈でんさけること
から成る。好ましい分類は第２ｐＨがほぼ結晶性ベンゾ
イミダゾール誘導体の最小溶解度のｐ）ｌ（通常的４〜
６）である製造方法であり、特に第１ｐＨは８〜１１の
方法である。好ましい副分類は式！で示される化合物が
ｐｌＩが４より低い溶液中でまず形成させるか又は溶解
させ（特に該溶液は酢酸、プロピオン酸、塩酸、リン酸
、ギ酸または硝酸であり、好ましくは濃ギ酸又は塩酸で
あり、さらに好ましくはギ酸である）、次いで、ｐｌを
８に上げるために塩基を添加しく特に該塩基は水酸化ア
ンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化カルシウム、水酸化バリウム、ナトリウムメチラート
、ナトリウムエチラート、水素化ナトリウム、トリエチ
ルアミン又はピリジンのような有機又は無機塩基であり
、好ましくは水酸化アンモニウム又は水酸化ナトリウム
の水溶液又はメタノール溶液であり、さらに好ましくは
水酸化アンモニウム又は水酸化ナトリウムの水溶液であ
る）、次いで、ｐＨを５に下げるために第２の酸を添加
する（特に第２の酸は第１の酸と同様のものであり、特
にギ酸である）製造方法である。他の好ましい副分類は
式ｌで示される化合物がｐＨが７５より高い溶液中でま
ず形成させるか又は溶解させ（特にここで該溶液は水酸
化アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化カルシウム、水酸化バリウム、ナトリウムメチラ
ート、ナトリウムエチラート、水素化ナトリウム、トリ
エチルアミン又はピリジンのような有機又は無機塩基の
水溶液又はメタノール溶液であり、好ましくは水酸化ア
ンモニウム又は水酸化ナトリウムの水溶液又はメタノー
ル溶液であり、さらに好ましくは水酸化アンモニウム又
は水酸化ナトリウムの水溶液である）、次いで、ｐＨが
約５より低くなるように濃酸を添加する（特に核酸は酢
酸、プロピオン酸、塩酸、リン酸、ギ酸又は硝酸であり
、好ましくは濃ギ酸又は塩酸であり、さらに好ましくは
ギ酸である）。

本発明の他の態様はアモルファス−ベンゾイミダゾール
誘導体の製造方法であり、該製造方法は溶液、特に酸性
溶液から式ｌで示される化合物をスプレィ乾燥すること
から成る。好ましいものは、酸性濃度が酢酸、プロピオ
ン酸、りん酸、ぎ酸または硝酸、好ましくは濃厚なぎ酸
または塩酸、さらに好ましくは濃厚ぎ酸および式１の化
合物を含む方法である。

本発明の他の態様は安定性アモルファス−ベンズイミダ
ゾール組成物の製造方法であり、該製造方法は、式！で
示される化合物の溶解度が低い第２ｐＨに溶液のｐｎを
調整することによって、第１ｐＨの酸性又は塩基性溶液
から式ｌで示される化合物及び安定量の安定剤ポリマー
を素早く沈澱することから成る。好ましい分類は第２ｐ
Ｈが選択した結晶性ベンズアミド誘導体の最低溶解度！
ｌＨ付近（約４−５）のものである製造方法であり、特
に第ｔｐＨは８〜１１の範囲である。好ましい副分類は
式ｌで示される化合物がまずｐｉ（が４より小さい溶液
中で形成又は溶解され（特に該溶液はギ酸又は塩酸であ
り、好ましくは濃ギ酸である）、次いで、ｐＨを約８に
上げるために塩基及び安定量の安定剤ポリマーを添加し
く特に塩基は水酸化アンモニウム又は水酸化ナトリウム
の水溶液又はメタノール溶液であり、とりわけ水酸化ナ
トリウムの水溶液であり、好ましくは水酸化アンモニウ
ムまたは水酸化ナトリウム水溶液である）、次いでＩ）
＋１を約５に下げるために第２の酸を添加する（特に上
記第２の酸が塩酸または濃蟻酸、好ましくは濃蟻酸）。

別の好ましいものは、まず式（１）の化合物が、セルロ
ース誘導体の安定化量を含むｐＨが７．５より高い溶液
（特に溶液が水性またはメタノール性水酸化アンモニウ
ムまたは水酸化アンモニウム、好ましくは水性水酸化ア
ンモニウムまたは水酸化ナトリウム）中で生成または溶
解し、ついで酸の添加によりｐＨを約５に下げる（特に
酸が濃蟻酸の場合）方法である。

本発明の他の態様は安定性アモルファス−ベンズイミダ
ゾール組成物の製造方法であって、該製造方法は溶液、
特に酸性又は塩基性溶液、好ましくは酸性溶液から式ｌ
で示される化合物及び安定量の安定性ポリマーをスプレ
ィ乾燥することから成る。好ましい分類は溶液が濃ギ酸
、安定量の安定剤ポリマー及び式１で示される化合物か
ら成る製造方法である。

本発明の他の態様はアモルファス型のベンズイミダゾー
ル誘導体又はベンズイミダゾール誘導体同志の組み合わ
せの安定化方法であって、該安定化方法は、安定量の安
定剤ポリマーを含有する塩基性又は酸性溶液を添加する
ことによって酸性又は塩基性溶液から式ｌで示される化
合物、式ｌで示される化合物同志の組み合わせを沈澱さ
せることから成る。

本発明の他の態様は動物の寄生虫病の治療方法であって
、該治療方法は治療を必ｆｌするは乳類に安定量の安定剤ポリマー、及び式Ｉで示されるアモルファス化合物、式■で示されるア
モルファス化合物同志の組み合わせ又は式！で示される
アモルファス化合物と式１１で示されるアモルファス化
合物との組み合わせから成る組成物の有効量を投与する
ことから成る。

本発明の他のアスペクトは寄生虫病及び／又は粁てつ症
治療用医薬的又は獣医学的組成物であって、該組成物は安定量の安定剤ポリマー、及び式■で示されるアモルファス化合物または式！で示され
るアモルファス化合物同志の組み合わせから成る。

本発明の他の態様は寄生虫病治療用獣医学的組成物を調
製するための式■で示されるアモルファス化合物の用途
である。

＃＃肯睦この発明の組成物は結晶へ゛ンス゛イミタ゛ソ゛−ル誘
導体を含むものよりすぐれた溶解度と効果を示す。

この発明の組成物は直接効果試験法（試験動物を感染さ
せ、この発明の化合物または中性溶媒を投与し、寄生虫
の残留を剖検で調べる）または血漿レベル（組成物が既
知効果の化合物を含む場合）により試験することができ
る。

（投与法）式ｌの化合物の駆虫組成物は対象の消化系に例えば経口
的又はイントラルミナリーに投与した場合に有効である
。対象が反すう動物である場合、本発明の組成物をイン
トラルミナリーに投与するのが好ましい。

処置する症状の重さ、対象の年齢等を考えて、有効投薬
量は広い範囲で変えられる。通常、本発明のアモルファ
ス化合物の治療上の有効量は、０゜０２〜２０ｘ９／に
９ｃ体重）の間を変動する。一般に、無定形オクスフェ
ンダゾールの治療有効量は約０゜０２−約２０　ｍｇ／
ｋｇ（体重）の範囲にある。他の駆虫用アモルファス−
ベンズイミダゾール誘導体は投薬量も変化する。好まし
くは、アモルファスーオクスフェンダゾールは１．５−
３ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約２．８ｆｆ１ｇ／ｋｇ（体
重）を牛にイントラルミナリーに投与する。換言すると
、１００に９の対象に対する治療上の有効量は、好まし
い実施例としては対象当たりアモルファスーオクスフェ
ンダゾール約２次９〜約２０００ｍ９であり、好ましく
は約１５０＋ａｇ−３００ｙｓｇ、さらに好ましくは約
２８０ｍｇである。

好ましくは、アモルファスーオクスフェンダゾールは投
薬量２肩９７に９〜３　、５１９７に９、好ましくは約
３　ｇ９／ｂ（体重）を羊に経口投与する。換言すると
、３０ｋｇの対象に対する治療上の有効量は、好ましい
実施例としては対象あたりアモルファスーオクスフェン
ダゾール約６０ｊ１９〜約１０５ｍ９であり、好ましく
は約９０Ｍｇである。

（製造法）オクスフェンダゾール及び類似のベンズイミダゾール誘
導体はコマーシャルソースから入手できる。オクスフェ
ンダゾールおよび類似のベンズイミダゾール誘導体は、
本明細書にて引用記載している米国特許第３９２９８２
１５号明細書に記載の方法によって製造される。

安定剤ポリマーは商業的に入手できる。例えば、メチル
セルロースは、登録商標Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　（メトセル
）Ａ−１５又はＭｅｔｈｏｃｅｌ　（メトセル）Ａ４Ｃ
という名でダウ・ケミカル社から購入できる。ヒドロキ
シプロピルセルロースは登録商標Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　（
メトセル）Ｅ−１５又はＭｅｔｈｏｃｅｌ　（メトセル
）Ｅ＝５という名でダウ・ケミカル社から購入できる。

ナトリラムカルボキシメチルセルロースは名称ＣＭＣ７
ＭＦという名でヘルクレス・インコーボレイションから
得られる。

式■で示されるアモルファス化合物は式Ｉで示されるア
モルファス化合物が素早く沈澱し、平衡化及び結晶化す
る時間を許さないという事実によって特徴付けられる種
々の方法によって製造される。

下記方法において、「乾燥」とは固体または湿潤ケーキ
までの乾燥を意味するものとする。例えば、式Ｉで示さ
れる化合物は、該化合物が溶解しない溶媒を添加するに
よって、又は以下の方法に従って、沈澱する。

第１の方法において、式Ｉで示される化合物はｐＨが３
より低い酸性溶液に溶解又は調製する。ここで好ましい
溶媒は濃ＨＣＩおよびぎ酸であり、濃ぎ酸が最も好まし
い。式■で示されるアモルファス化合物は、撹はんしな
がら塩基を素早く添加することによって上記で得られた
酸性溶液から直接沈澱する。しかしながら、含有された
化合物の溶解特性のために、沈澱が生じないように注意
しながら、まずｐｎが約８まで溶液を塩基性化すること
が好ましい。酸性溶液は強塩基（上記リスト参照）で、
例えば水酸化ナトリウムの水溶液又はアルコール（メタ
ノールのような）溶液で、好ましくは水酸化ナトリウム
の水溶液で塩基性化される。次いで、得られた塩基性溶
液は溶液のｐｉがおよそベンズイミダゾールの溶解度が
最小のｐＨすなわちｐＩ（が約４〜６になるまで酸性化
することができる。塩基性溶液は濃酸（上記リスト参照
）で、好ましくは濃ギ酸で酸性化する。次いで、得られ
た溶液は式■で示されるアモルファス化合物が集合又は
沈澱するまで撹はんした後、収集し、洗浄し、乾燥する
。例えば、結晶形フヱベンダゾール（ｌｈ）を濃ギ酸（
９５〜９７％、２０Ｊ１１２）に溶解する。次いで、空
気の混入又は沈澱誘発が起きないように注意しながら、
水（５Ｑ）にＮａ０Ｈ（３０１Ｆ）を溶解した溶液を高
速せん断ミキシングしながらゆっくり（例えば、約６０
ＲＱ１分で）添加する。次いで、溶液のＩ）Ｈが４〜５
に達するまで濃ギ酸（約１７ｘＱ）を撹はんしながら添
加する。アモルファスーオクスフェンダゾールが沈澱す
るまで該溶液を撹はん矛る。沈澱物を吸引ろ過によって
ろ取し、蒸留水で洗浄し、乾燥し、アモルファスーオク
スフェンダゾールを得る。　第２の方法において、式Ｉ
で示される化合物をまず塩基性水溶液又はアルコール溶
液に溶解する。該塩基は水酸化ナトリウム、水酸化アン
モニウム、水酸化カリウム等のような強塩基である。次
いで、得られた塩基性溶液を、該溶液のｐ）がほぼベン
ズイミダゾールの溶解度が最小となるｐ＋＋、即ちｐｔ
＋が約４〜５になるまで酸性化する。塩基性溶液を濃酸
で、好ましくは濃ギ酸で酸性化することができる。次い
で、得られた溶液を、式Ｉで示されるアモルファス化合
物が集積及び沈澱するまで撹はんした後、収集し、洗浄
し、乾燥する。

例えば、水（５ｅ）にＮａＯＨ（３０ｇ）を溶解した溶
液に結晶性オクスフェンダゾール（１０９）を溶解する
。次いで、得られた溶液のｐＩ（が４〜５に達するまで
撹はんしながら濃ギ酸を添加する。アモルファスーオク
スフェンダゾールが沈澱するまで該溶液を撹はんする。

沈澱物を吸引ろ過によってろ取し、蒸留水で洗浄し、乾
燥し、アモルファスーオクスフェンダゾールを得る。

第３の方法において、ｐｉが約３より低い酸性溶液中に
式！で示される化合物を溶解または調製する。現在のと
ころ好ましい溶媒は１ｌＨｃ１およびぎ酸であり、最も
好ましくは濃ギ酸である。次いで、式Ｉで示されるアモ
ルファス化合物をスプレィ乾燥し、式！で示されるアモ
ルファス化合物を製造する。例えば、結晶性オクスフェ
ンダゾール（＋０９）を濃ギ酸（９５〜９７％、２０ｘ
Ｃ）に溶解し、スプレィ乾燥し、アモルファスーオクス
フェンダゾールを得る。

本発明の安定性アモルファス組成物は以下の方法によっ
て製造する。

第１の方法において、式Ｉで示される化合物をｐｌ＋が
約３より低い酸性溶液中に溶解又は調製する。

ここで好ましい溶媒は濃塩酸、リン酸、プロピオン酸、
酢酸及びギ酸出あり、最も好ましくは濃ギ酸である。撹
はんしながら得られた酸性溶液に塩基を素早く添加する
ことによって該溶液から式Ｉで示されるアモルファス化
合物を直接沈澱する。

しかしながら、好ましくはまず、含有された化合物の溶
解特性のために、沈澱を生じないように注意しながら、
セルロース誘導体のような安定量の安定剤ポリマーを含
有する溶液を用いて約ｐＨ８に溶液を塩基性化する。酸
性溶液を強塩基で、例えば水酸化アンモニウム又は水酸
化ナトリウムの水溶液または（メタノールのような）ア
ルコール溶液で、好ましくは水酸化アルコール又は水酸
化ナトリウムの水溶液で塩基性化することができる。安
定剤ポリマーは、好ましくはセルロース誘導体、更に好
ましくはメチルセルロース又はナトリウムカルボキシメ
チルセルロース、好ましくはメチルセルロースである。

次いで、得られた塩基性溶液を、溶液のｐ）ｌがほぼベ
ンズイミダゾールの溶解度が最小のｐｌ、即ち約１）Ｈ
４〜５になるまで酸性化する。塩基性溶液を濃酸、好ま
しくは濃ギ酸で酸化することができる。次いで、アモル
ファス化合物が沈澱及び集積するまで得られた溶液を撹
はんした後、収集し、洗浄し、乾燥する。例えば、結晶
性オクスフェンダゾール（１０１？）を濃ギ酸（９５〜
９７％、２０叶）に溶解する。次いで、空気の混入した
りしないように注意しながら、水（５Ｑ）にＮａ０Ｈ（
３０９）及びメチルセルロース（０，０２ｇ）を溶解し
た溶液を高速せん断ミキシングしながらゆっくり（例え
ば約６ｈｔＱ／分て）添加する。次いで、得られた溶液
のｐＨが４〜５に達するまで濃ギ酸（約１７ｘＱ）を撹
はんしながら添加する。安定性アモルファスーオクスフ
ェンダゾールを沈澱するまで該溶液を撹はんする。沈澱
物を吸引ろ過によってろ取し、蒸留水で洗浄し、乾燥し
、本発明の安定性アモルファス組成物を得る。

第２の方法において、まず、安定量の安定剤ポリマーを
含有する塩基性水溶液又はアルコール溶液に式■で示さ
れる化合物を溶解する。該塩基は水酸化アンモニウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のような強塩基で
あり得る。安定剤ポリマーは好ましくはセルロース誘導
体であり、更に好ましくはメチルセルロース又はナトリ
ウムカルボキシメチルセルロースであり、特にメチルセ
ルロースである。次いで、得られた塩基性溶液のｐＨが
ほぼベンズイミダゾールの溶解度が最小のｐＨ１即ち、
約［）Ｈ４〜５になるまで該塩基性溶液を酸性化する。

塩基性溶液を濃酸で、好ましくは濃ギ酸で酸化すること
ができる。次いで、本発明の安定性アモルファス組成物
を凝集及び沈澱するまで、得られた溶液を撹はんした後
、収集し、洗浄し、乾燥する。

例えば水（５Ｑ）にＮａＯ１１（３０ｇ）を溶解した溶
液に結晶性オクスフェンダゾール（１０９）及びＭｅｔ
ｈｏｃｅｌ　（メトセル）Ａ４Ｃ（０，０２９）を溶解
する。次いで、得られた溶液のｐｌｌが４〜５に達する
まで、濃ギ酸を撹はんしながら添加する。該溶液はアモ
ルファス組成物を沈澱するまで撹はんする。沈澱物を吸
引ろ過によってろ取し、蒸留水で洗浄し、乾燥し、安定
性アモルファスーオクスフェンダゾールを得る。

第３の方法において、安定量の安定剤ポリマー及び式■
で示される化合物を、ｐｕが３より小さい酸性溶液に溶
解又は調製する。ここで好ましい溶媒は濃塩酸及びギ酸
であり、最も好ましくは濃ギ酸である。次いで、溶液を
スプレィ乾燥し、本発明の安定性アモルファス化合物を
製造する。例えば、濃ギ酸（９５〜９７％、２０ｍ＋り
に結晶性フエベンダゾール（１０９）及びＭｅｔｈｏｃ
ｅｌ　（メトセル）Ａ−１５（０゜０２ｇ）を溶解し、
スプレィ乾燥し、安定性アモルファスーオクスフェンダ
ゾールを得る。

上記方法は、式！で示される化合物の代わりに、式■で
示される化合物同志の混合物を用いても実施できる。こ
れらの方法は、常温常圧で実施できる。

（実施例）以下に当業者が本発明を明確に理解しかつ実施　　　。

できるように詳述するが、これらは本発明の範囲を限定
するムのではなく、例証及び代表例である。

実施例１（Ａ）　　結晶性オクスフェンダゾールフェベンダゾー
ル３０ｇをギ酸（９５〜９７％）２０１１Ｃに溶解した
。次いで、空気の混入又は沈澱しないように注意しなが
ら、高速せん断ミキシングしながら、蒸留水５＆１．：
　Ｎ　ａｏ　Ｈｇ６９を溶解した溶液をオクスフェンダ
ゾール溶液に９０分以上かけてゆっくり添加した。

次いで、ｐ）ｌが４〜５になるまで濃ギ酸を撹はんしな
がら添加した。アモルファスーオクスフェンダゾールが
凝集するまで得られた溶液を撹はんした後、吸引ろ過に
よってろ取し、蒸留水で洗浄し、乾燥した。

アモルファスーオクスフェンダゾールの試料を上記の製
造方法に従って製造し、微細に粉砕した。

Ｘ線回折器ニコレットモデル（Ｎ　１ｃｏｌｅｔ　　Ｍ
ｏｄｅｌ）１２でＣｕＫａ放射線を用いて、３°〜３０
゛（２θ）をステップ幅０．０５”　、ステップ時間２
秒で走査し、ディフラクトグラムを得た。試料ブランチ
エツト０．０１６ｇが用いられた。試料をブランチエツ
ト上に置き、ガラススライドで滑らかにした。背景より
上の数をコンピュータ分析で得た。アモルファスーオク
スフェンダゾールを用いたｌＯ°〜２０°（２θ）間の
総ピーク面積と結晶性オキシベンダゾールを用いて得ら
れたｌＯ°〜２０’　（２θ）間の総ピーク面積とを比
較した。アモルファスーオクスフェンダゾールのピーク
面積は結晶性オクスフェンダゾールから得られたピーク
面積の１０％より小さかった。

（Ｂ）結晶性Ｒ９−８８５２（１０ｇ）を蟻酸（９５−
９７％）２０村に溶かす。Ｎａ０Ｈ（３０９）と蒸留水
５リツトルの溶液を、ＲＳ−８８５２溶液に高剪断混合
下９０分を要して徐々に滴下し、この間空気混入と沈澱
の回避に注意する。ついで濃蟻酸をｐＨが４−５になる
まで撹拌下急速に加える。

得られる溶液をアモルファスＲ９−８８５２が凝集する
まで撹拌し、これを減圧シ戸取し、蒸留水で洗浄し乾燥
する。

アモルファスＲＳ−８８５２の試料を上記方法で製造し
、微粉化する。ニコレット・モデル１２・Ｘ線ディフラ
クトメーターにより、（：、ｕＫｔ放射、スキャン３′
″−３０′　２θ、ステップ幅０．０５°、ステップ時
間２秒でディフラクトグラム（回折図）を作成する。０
．０１６試料皿を用いる。試料を更に入れ、ガラススラ
イド平坦にする。ハックグラウンド以上のカウント数を
コンピューター分析で得る。アモルファスＲ９−８８５
２を用いた１０”−２０°　２θの総ピーク面積を結晶
性Ｒ５−８８５２を用いた１０°−２０°　２θの総ピ
ーク面積と比較する。アモルファスＲ９−８８５２のピ
ーク面積は結晶性Ｒ９−８８５２のピーク面積の１０５
未満である。

（Ｃ）同様に、上記Ａ、Ｂと同様の方法においてアルベ
ンダゾール、オキシベンダゾール、フェンベンダゾール
または他のベンズイミダゾール誘導体をオキシベンダゾ
ールの代わりに用い、対応するアモルファス化合物を製
造したが、これらはすべて、結晶性化合物で得たピーク
面積の１０５未満のピーク面積のＸ線回折パターンを示
す。

実施例２（Ａ）結晶性オクスフェンダゾール６７．９４９を９５
％蟻酸に溶かす。水酸化ナトリウム２０３゜９９と蒸留
水３３．３０リツトル、５％メチルセルロース６７６靜
を、高剪断撹拌下に徐々に加えるが、両者の添加中空気
混入と沈澱を回避するように注意する。ついで、撹拌下
に濃蟻酸をｐｉ（が４−５になるまで加える。得られる
溶液をアモルファスオクソフェンダゾールが凝集するま
で撹拌し、これを減圧枦取し、蒸留水で洗浄（ついで１
％メチルセルロースに再懸濁）し、遠心、乾燥する。

得られるメチルセルロース存在アモルファスオクスフェ
ンダゾールは実施例１のＸ線回折法で結晶性のオキシベ
ンダゾールのピーク面積の１０％未満のピーク面積を示
す。

（Ｂ）Ｒ９−８８５２（２０９）を蟻酸（９５−９７％
）２０ｘＱに溶かす。よく撹拌しながら、蟻酸溶液を水
酸化ナトリウム７０９とメチルセルロース４０９を含む
５℃の蒸留水１リツトルにゆっくり加える。溶液を撹拌
しながら、濃蟻酸をｐ）（が４＝５になるまで加える。

アモルファスＲ９−８８５２が凝集し、これを５℃で遠
心して採取する。

母液をデカントし、アモルファスＲＳ−８８５２を５℃
の２％メチルセルロースの再懸濁する。溶液を再び遠心
してアモルファスｒｌｓ−８８５２を採取し、これを洗
浄、乾燥する。得られるメチルセルロース存在アモルフ
ァスＲ９−８８５２は実施例１のＸ線回折法で結晶性Ｒ
９−８８５２のｌ０％未満のピーク面積を示す。

（Ｃ）同様に、上記ＡＳＢと同様の方法においてフェン
ベンダゾール、アルベンダゾール、オキシベンダゾール
または他のベンズイミダゾール誘導体をオクスフェンダ
ゾールまたはＲ９−８８５２の代わりに用い、対応する
アモルファス化合物を製造したが、これらは結晶性化合
物で実施例１の方法により得たピーク面積の１０％未満
のＸ線回升を示した。

実施例３（Ａ）　　オクスフェンダゾール１０９を濃ギ酸（９５
〜９７％）２０ｍ１２に溶解した。次いで、得られた溶
液を通常のスプレィ乾燥器を用いてスプレィ乾燥し、ア
モルファスーオクスフェンダゾールを得た。該アモルフ
ァスーオクスフェンダゾールは実施例１のＸ線回折法に
よって結晶性フェンベンダゾールのピーク面積の１０％
より小さいことを示した。

（Ｂ）　　同様に、上記（Ａ）においてＲ９−５５８２
、アルベンダゾール、フェンベンダゾール、オキシベン
ダゾールまたは他のベンズイミダゾールをオキシベンダ
ゾールと置換し対応する噴霧乾燥した無定形化合物製造
した。各々、実施例１のＸ線回折法によって、対応する
結晶性化合物のピーク面積の１０％より小さいことを示
した。

実施例４（Ａ）　　オクスフェンダゾール１０９及びＭｅｔｈｏ
ｃｅｌ（メトセル）Ａ−１５を濃ギ酸（９５〜９７％）
に溶解した。

得られた溶液を通常のスプレィ乾燥器を用いてスプレイ
乾燥し、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　（メトセル）　Ａ−１５と
一緒にアモルファスーオクスフェンダゾールを得た。

該アモルファスーオクスフェンダゾールは実施例１のＸ
線回折法によって結晶性フェンベンダゾールのピーク面
積の１０％より小さいことを示した。

（Ｂ）　　同様に、上記（Ａ）においてＲ９−５’５８
２、アルベンダゾール、フェンベンダゾール、オキシベ
ンダゾールまたは他のベンズイミダゾールをオクスフェ
ンダゾールと置換し対応するメトセルＡ−１５存在下の
噴霧乾燥した無定形化合物製造した。各々、実施例１の
Ｘ線回折法によって、対応する結晶性化合物のピーク面
積の１０％より小さいことを示した。

実施例５（注射薬の製剤）（Ａ）　　注射薬に適した製剤を以下のようにして調製
した。

アモルファスーオクスフェンダゾール　５．０ｇメチル
セルロース　　　　　　　　　０．３９メチルパラベン
　　　　　　　　　　　０．０１％プロピルパラベン　
　　　　　　　　０．００５％ポリエチレングリコール
　４００Ｇ　　　　１．０９庄射用無菌水　　　適量加
えて　　ｌｏｏ、ＯｘＱ該製剤を以下とおり調製した。

ポリエチレングリコールを７０℃で水少量に溶解した。

これにフェンベンダゾール（安定剤ポリマーと一緒に又
は安定剤ポリマーなしで）、メチルパラベン及びプロピ
ルパラベンを添加した。次いで、メチルセルロースを本
釣ＬＯｚＱに溶解し、そして得られた溶液をアモルファ
スーオクスフェンダゾール溶液中で撹はんし、蒸留水を
添加した。

実施例６（懸濁製剤）（Ａ）　　経口又はイントラルミナル投薬に適した製剤
を以下の方法に従って製造した。

アモルファスーオクスフェンダゾール　１．５９メチル
セルロース　　　　　　　　　０．２５９メチルパラベ
ン　　　　　　　　　　０．０１％プロピルパラベン　
　　　　　　　　ｏ、ｏｏｓ％Ｋｅｌｔｒｏｌ　（ケル
トロール）　　　　　　　１．５９ポリエチレングリコ
ール　４０００　　　２．０９カルボボール　　　　　
　　　　　　１．５ｇ水　　　　　　　適量加えて　　
　ｌｏｏ、ｏｊ＋１２メチルセルロースの溶液にＫｅｌ
ｔｒｏｌ　（ケルトロール）を添加して前記実施例５に
従って製剤（安定剤ポリマーの存在下または不存在下）
を調製した。

（Ｂ）　　経口又はイントラルミナル投薬に適した他の
製剤を以下のとおり調製した。

アモルファスーオクスフェンダゾール　５．０９メチル
セルロース　　　　　　　　　０．４９メチルパラベン
　　　　　　　　　　０．０１％プロピルパラベン　　
　　　　　　　０．００５％ＲＫｅｌｔｒｏｌ　（ケルトロール）　　　　　　１．０
９ポリエチレングリコール　４０００　　　２．０９カ
ルボボール　　　　　　　　　　　ｌ、５ｇ水　　　　
　　　適量加えて　　　１００．釦ρ７．２．ヤＪｌｃ
＋−Ｘ。溶液（。ＫｅｌｔｒｏｌＲ（ケルト。

−ル）及びカルボボールを添加して前記実施例５に従っ
て製剤（安定剤ポリマーの存在下または不存在下）を調
製した。

（Ｃ）経口又はイントラルミナル投薬に適した他の製剤
を以下のとおり調製した。

アモルファスーオクスフェンダゾール１２．０ｇメチル
セルロース　　　　　　　　　１．２ｇメチルパラベン
　　　　　　　　　　０６０１％プロピルパラベン　　
　　　　　　　０．００５％Ｋｅｌｔｒｏｌ　（ケルト
ロール）　　　　　　　１．ｈポリエチレングリコール
　４０００　　　１．０ｇカルボボール　　　　　　　
　　　　■、０９水　　　　　　　適量加えて　　　ｉ
ｏＯ，０＊１２上記Ｂに従って該製剤を調製した。

実施例７（トップドレス製剤）（Ａ）　　動物の飼料にトップドレスとして用いるのに
適したクランプル（粉砕）製剤を以下のとおり調製した
。

アモルファスーオクスフェンダゾール５０．０ｍ＠メチ
ルセルロース　　　　　　　　　０．２５ｍｇラクトー
ス　　　　　　　　　　　　５０ｇコーンシロップ　　
　　　　　　　　０５ｇ該製剤を以下のとおり調製した
。すなわち、粉末状アモルファスーオクスフエングゾー
ル（安定剤ポリマーと一緒に又は安定剤ポリマーなしで
）、メチルセルロース及びラクトースを一緒に混合し、
ボーンシロップと一緒に粒状化した。乾燥した後、粒剤
を錠剤化し、錠剤を直径５Ｒｘより小さい粒子に砕いた
。

（Ｂ）　　動物の飼料にトップドレスとして用いるのに
適した他の製剤を以下のとおり調製した。

アモルファスーオクスフェンダゾール　２．５９メチル
セルロース　　　　　　　　　５．０ｍｇマゾネックス
（Ｍ　ａｓｏｎｅｘ）　　　　　　　　５．０９ウイー
トプラン　　　　　　　　　　　　０．７９該製剤を以
下のとおり調製した。すなわち、メチルセルロースを水
の最小量に溶解し、アモルファスーオクスフェンダゾー
ル（安定剤ポリマーと一緒に又は安定剤ポリマーなしで
）及びアモルファス−トリクラベンダゾール（安定剤ポ
リマーと一緒に又は安定剤ポリマーなしで）を添加した
。次いで、得られたスラリーをマゾネックスと一緒に混
合し、次いで、ウィートプランと一緒に混合した。次い
で、得られた混合物をドラッグ乾燥オーブンで乾燥した
。

（Ｃ）　　動物の飼料にトップドレスとして用いるのに
適した懸濁製剤を以下のとおり調製した。

アモルファスーオクスフェンダゾール１０．０９メチル
セルロース　　　　　　　　　０．５９メチルパラベン
　　　　　　　　　　０．０１％プロピルパラベン　　
　　　　　　　０．００５％Ｋｅｌｔｒｏｌ　（ケルト
ロール）０．１％ポリエチレングリコール　４ＱＱＱ　
　　　２．０９カルボボール　　　　　　　　　　　２
．０９水　　　　　　　適量加えて　　　ｌｏｏ、ｈ＋
＋２該製剤金製剤例６（Ａ）と同様の方法に従って調製
した。

実施例８（錠剤製剤）（Ａ）　　犬及び類似は乳類への投薬に適した錠剤製剤
を以下のとおり調製した。

アモルファスーオクスフェンダゾール５０．Ｏｎメチル
セルロース　　　　　　　　　０．１ｍｇスターチ　　
　　　　　　　　　　　１５．Ｏｎラクトース　　　　
　　　　　　　　１５００ズ９ステアリン酸マグネノウ
ム　　　　　　０．２ＪＩ９該製剤を以下のとおり調製
した。すなわち、スターチ７　、５ｍ９、メチルセルロ
ース及び水最小量を用いてペーストを調製した。次いで
、該ペーストを用いて、アモルファスーオクスフェンダ
ゾール（安定剤ポリマーと一緒に又は安定剤ポリマーな
して）、ラクトース及び残りのスターチを粒状化した。

次いで、得られた粒状物を乾燥し、ステアリン酸マグネ
シウムと混合し、次いで錠剤化した。

（Ｂ）　　人間又は類似のは乳類に投薬するのに適した
錠剤製剤を以下のとおり調製した。

アモルファスーオクスフェンダゾールｔｏｏ、ｏ、ｍ９
メチルセルロース　　　　　　　　　　０．２ｘ９微小
結晶セルロース　　　　　　　　１５０．０１１９ステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　０．２ｘｇ該製剤を
以下のとおり調製した。すなわち、粉末を一緒に混合し
く安定剤ポリマーの存在下または不存在下）、追加の工
程なしで錠剤化した。

（Ｃ）　　牛及び類似のは乳類に投薬するのに適した錠
剤製剤を以下のとおり調製した。

アモルファスーオクスフェンダゾール　２．５ｇメチル
セルロース　　　　　　　　　１０．０１１！９スター
チ　　　　　　　　　　　　　　０．３９ラクトース　
　　　　　　　　　　　５０，０巧ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　０．２ｍｇ該製創製剤下のとおり調
製した。すなわち、スターチ７．５ｍｇ、メチルセルロ
ース及び水最小量を用いてペーストを調製した。次いで
、該ペーストを用いて、アモルファスーオクスフェンダ
ゾール（安定剤ポリマーと一緒に又は安定剤ポリマーな
しで）、ラクトース及び残りのスターチを粒状化した。

次いで、得られた粒状物を乾燥し、ステアリン酸マグネ
ンウムと混合し、次いで錠剤化した。

実施例９次に、実験処置を実施し、本発明の効力を示した。

（Ａ）　　陽性の便の卵のカウントによって証明される
として線虫寄生虫で感染していることが知られている羊
１５匹、好ましくは単−源の羊を用いた。

動物は好ましくは単一の性である。それらは羊の線虫の
卵及び幼虫、特にオステルタジア・エスピーピー（Ｏａ
ｔｅｒｔａｇｉａ　５ｐｐ）属（以下、Ｏｓｔと記す）
及びトリコストロンギルス・エスピーピー（Ｔｒｉｃｈ
ｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ　ｓｐｐ、Ｘ以下、Ｔｒｉと記
す）で汚染される。

治療グループ１、対照２、アモルファスーオクスフェンダゾール９ｚｇ／ｋｇ３、オクスフェンダゾール　　　　１５１１９／に９次
いで、動物を６日間治療し、検死した。胃腸、肺臓及び
肝臓を、線虫及び吸虫に関する標準寄生（Ｂ）　　オク
スフェンダゾールに対する抵抗力の度合が異なる線虫を
持った羊を上記方法に従ってレバミゾール、オクスフェ
ンダゾール又はアモルファスーオクスフェンダゾールの
いずれかで治療した。

０ｓｔ＝オステルタジア・エスピーピー（Ｏｓｔｅｒｔ
ａｇｉａ　５ｐｐ）Ｔｒｉ＝　トリコストロンギルス・エスピーピー（Ｔｒ
ｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ　ｓｐｐ）Ｎｅｍ　＝ネ
マトジルス・エスピーピー（Ｎ　ｅｌｌｌａｔｏｄｉｒ
ｕｓ　５ｐｐ）Ｏｅｓ−エソファコ゛ストムム・エスピーピー（ｏｅｌ
Ｉｏｐｈａｇｏｓｔｏ＋ｎｕｍ　５ｐｐ）Ｔｒ、ｏ＝ト
リクリス・オヒ１ス（Ｔｏｒｉｃｈｕｒｉｓ　ｏｖｉｓ
）上記２種類の研究は、アモルファスーオクスフェンダ
ゾールがオクスフェンダゾールがオクスフェンダゾール
の必要量の約６０％に減じた服用量でオ゛　クスフエン
ダゾールの効力とほぼ同等であることを示唆している。

上記服用量で毒性は見られなかった。

実施例１０投薬された活性化合物の血しょうレベルを示す実験を次
に示す。

犬にアモルファス又は結晶性オクスフェンダゾールのど
ちらかを服用量１０ｉ９／に９経口投薬した。

投薬前、並びに投薬後１日、２日、３日、７日、１０日
及び１３日に血液試料を抜き取り、分析した。

血しょう濃度一時間の曲線下の面積を計算した。

アモルファスーオクスフェンダゾールで治療された犬は
、市販されている形のオクスフェンダゾールで治療され
た犬よりもオクスフェンダゾールの高庇しょうレベルを
証明した。

羊に同様の実験を施した結果、結晶性オクスフェンダゾ
ールより６アモルファスーオクスフェンダゾールのほう
が血しょう濃度曲線下の面積が同様に増加した。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式１ ▲数式、化学式、表等があります▼（１）〔式中、Ｒ＿は、Ｒ＿低級アルキルＲ＿１は−（Ｓ）ＯｍＲ＿２、ＯＲ＿２またはＹ＿１（
ＣＨ＿２）ｎＹ＿２Ｒ＿３ここでＹ＿１およびＹ＿２は
、それぞれ独立にＯ、ＳまたはＳ（Ｏ）、Ｒ＿３は低級
アルキル、フェニルまたはナフチル、ｎは１、２、３または４、Ｒ＿２は低級アルキル、シクロアルキル、炭素原子数３−７のアルケニル、炭素原子数３−７のアルキニル、フェニル、ベンジル、フェニルエチルまたはナフチル、ｍは０または１を意味する〕で示されるアモルファス化合物またはその医薬上許容さ
れる塩。
（２）Ｒがメチルである、特許請求の範囲第１項記載の
アモルファス化合物。
（３）Ｒ＿１が−Ｓ（Ｏ）ｍＲ＿２である、特許請求の
範囲第２項記載のアモルファス化合物。
（４）Ｒ＿２がフェニルまたはｎ−プロピルである、特
許請求の範囲第３項記載のアモルファス化合物。
（５）ｍが１である、特許請求の範囲第４項記載のアモ
ルファス化合物。
（６）ｍが０である、特許請求範囲第４項記載のアモル
ファス化合物。
（７）Ｒ＿２がフェニルであり、化合物がオクスフェン
ダゾールである、特許請求の範囲第５項記載のアモルフ
ァス化合物。
（８）Ｒ＿２がフェニルであり、化合物がフェンベンダ
ゾールである、特許請求範囲第６項記載のアモルファス
化合物。
（９）Ｒ＿２がｎ−プロピルであり、化合物がＲＳ−８
８５２またはアルベンダゾールである、特許請求の範囲
第５または６項記載のアモルファス化合物。
（１０）Ｒ＿１がＯＲ＿２である、特許請求の範囲第２
項記載のアモルファス化合物。
（１１）Ｒ＿２がｎ−プロピルであり、化合物がオキシ
ベンダゾールである、特許請求の範囲第１０項記載のア
モルファス化合物。
（１２）安定剤ポリマーの安定化量と式１ ▲数式、化学式、表等があります▼（１）〔式中、Ｒは、Ｒ低級アルキルＲ＿１は−（Ｓ）ＯｍＲ＿２、ＯＲ＿２またはＹ＿１（
ＣＨ＿２）ｎＹ＿２Ｒ＿３ここでＹ＿１およびＹ＿２は
、それぞれ独立にＯ、ＳまたはＳ（Ｏ）、Ｒ＿３は低級
アルキル、フェニルまたはナフチル、ｎは１、２、３または４、Ｒ＿２は低級アルキル、シクロアルキル、炭素原子数３−７のアルケニル、炭素原子数３−７のアルキニル、フェニル、ベンジル、フェニルエチルまたはナフチル、ｍは０または１を意味する〕で示されるアモルファス化合物またはその医薬上許容さ
れる塩を含む、安定なアモルファス組成物。
（１３）式１のアモルファス化合物がオクスフェンダゾ
ール、フェンベンダゾール、アルベンダゾール、５−ｎ
−プロピルスルフィニル−２−カルボメトキシアミノベ
ンズイミダゾールまたはオキシベンダゾールである、特
許請求の範囲第１２項記載の組成物。
（１４）式１のアモルファス化合物がオクスフェンダゾ
ールである、特許請求の範囲第１３項記載の組成物。
（１５）安定剤ポリマーがセルロース誘導体、ポリビニ
ルピロリドン及びその誘導体、キサンタンゴム類、ペク
チン類、アルギン酸塩類、トラガカント及びそれらの誘
導体、アラビアゴム及びその誘導体、カラゲーナン類、
寒天及びそれらの誘導体、微生物源からの多糖類、アラ
ビノガラクタン類、ガラクトマンナン類及びデキストラ
ン類から成る特許請求の範囲第１３項記載のアモルファ
ス組成物。
（１６）安定剤ポリマーがセルロース誘導体である特許
請求の範囲第１５項記載のアモルファス組成物。
（１７）セルロース誘導体がメチルセルロース、Ｍｅｔ
ｈｏｃｅｌ＾Ｒ（メトセル）Ａ−１５、Ｍｅｔｈｏｃｅ
ｌ＾Ｒ（メトセル）Ａ４Ｃ又はナトリウムカルボキシメ
チルセルロースである特許請求の範囲第１６項記載のア
モルファス組成物。
（１８）安定化量の安定剤ポリマー、及び式１ ▲数式、化学式、表等があります▼（１）〔式中、Ｒは、Ｒ低級アルキルＲ＿１は−（Ｓ）ＯｍＲ＿２、ＯＲ＿２またはＹ＿１（
ＣＨ＿２）ｎＹ＿２Ｒ＿３ここでＹ＿１およびＹ＿２は
、それぞれ独立にＯ、ＳまたはＳ（Ｏ）、Ｒ＿３は低級
アルキル、フェニルまたはナフチル、ｎは１、２、３または４、Ｒ＿２は低級アルキル、シクロアルキル、炭素原子数３−７のアルケニル、炭素原子数３−７のアルキニル、フェニル、ベンジル、フェニルエチルまたはナフチル、ｍは０または１を意味する〕で示されるアモルファス化合物又はその医薬的に許容さ
れる塩との組み合わせからなる組成物の有効量を処置を
必要とする動物に投与することから成る、動物寄生虫病
治療方法。
（１９）医薬上または獣医薬上許容される担体と、式１ ▲数式、化学式、表等があります▼（１）〔式中、Ｒは、Ｒ低級アルキルＲ＿１は−（Ｓ）ＯｍＲ＿２、ＯＲ＿２またはＹ＿１（
ＣＨ＿２）ｎＹ＿２Ｒ＿３ここでＹ＿１およびＹ＿２は
、それぞれ独立にＯ、ＳまたはＳ（Ｏ）、Ｒ＿３は低級
アルキル、フェニルまたはナフチル、ｎは１、２、３または４、Ｒ＿２は低級アルキル、シクロアルキル、炭素原子数３−７のアルケニル、炭素原子数３−７のアルキニル、フェニル、ベンジル、フェニルエチルまたはナフチル、ｍは０または１を意味する〕で示される化合物の１つまたは複数の組合わせまたはそ
の医薬上許容される塩を含む、医薬または獣医薬組成物
。
（２０）安定剤ポリマーの安定化量を加えてなる、特許
請求の範囲第１９項記載の組成物。
（２１）安定剤ポリマーがセルロース誘導体、ポリビニ
ルピロリドン及びその誘導体、キサンタンゴム類、ペク
チン類、アルギン酸塩類、トラガカント及びそれらの誘
導体、アラビアゴム及びその誘導体、カラゲーナン類、
寒天及びそれらの誘導体、微生物源からの多糖類、アラ
ビノガラクタン類、ガラクトマンナン類及びデキストラ
ン類から成る特許請求の範囲第２０項記載のアモルファ
ス組成物。
（２２）安定剤ポリマーがセルロース誘導体である特許
請求の範囲第２１項記載のアモルファス組成物。
（２３）セルロース誘導体がメチルセルロース、Ｍｅｔ
ｈｏｃｅｌ＾Ｒ（メトセル）Ａ−１５、Ｍｅｔｈｏｃｅ
ｌ＾Ｒ（メトセル）Ａ４Ｃ又はナトリウムカルボキシメ
チルセルロースである特許請求の範囲第２２項記載のア
モルファス組成物。
（２４）式１の化合物がオクスフェンダゾール、フェン
ベンダゾール、アルベンダゾール、５−ｎ−プロピルチ
オ−２−カルボメトキシアミノベンズイミダゾールまた
はオキシベンダゾールである、特許請求の範囲第１８項
記載の組成物。
（２５）式１のアモルファス化合物がオクスフェンダゾ
ールである、特許請求の範囲第２４項記載の組成物。
（２６）式１ ▲数式、化学式、表等があります▼（１）〔式中、Ｒは、Ｒ低級アルキルＲ＿１は−（Ｓ）ＯｍＲ＿２、ＯＲ＿２またはＹ＿１（
ＣＨ＿２）ｎＹ＿２Ｒ＿３ここでＹ＿１およびＹ＿２は
、それぞれ独立にＯ、ＳまたはＳ（Ｏ）、Ｒ＿３は低級
アルキル、フェニルまたはナフチル、ｎは１、２、３または４、Ｒ＿２は低級アルキル、シクロアルキル、炭素原子数３−７のアルケニル、炭素原子数３−７のアルキニル、フェニル、ベンジル、フェニルエチルまたはナフチル、ｍは０または１を意味する〕で示されるアモルファス化合物またはその医薬上許容さ
れる塩の、腸内寄生虫症処置用医薬または動物薬製造に
おける使用。
（２７）安定剤ポリマーと、式１ ▲数式、化学式、表等があります▼（１）〔式中、Ｒは、Ｒ低級アルキルＲ＿１は−（Ｓ）ＯｍＲ＿２、ＯＲ＿２またはＹ＿１（
ＣＨ＿２）ｎＹ＿２Ｒ＿３ここでＹ＿１およびＹ＿２は
、それぞれ独立にＯ、ＳまたはＳ（Ｏ）、Ｒ＿３は低級
アルキル、フェニルまたはナフチル、ｎは１、２、３または４、Ｒ＿２は低級アルキル、シクロアルキル、炭素原子数３−７のアルケニル、炭素原子数３−７のアルキニル、フェニル、ベンジル、フェニルエチルまたはナフチル、ｍは０または１を意味する〕で示されるアモルファス化合物またはその医薬上許容さ
れる塩の、腸内寄生虫症処置用医薬または動物薬製造に
おける使用。
（２８）安定剤ポリマー０．００１％〜５０％、医薬的
又は獣医学的用途として許容される担体１％〜９９％、式１ ▲数式、化学式、表等があります▼（１）〔式中、Ｒは、Ｒ低級アルキルＲ＿１は−（Ｓ）ＯｍＲ＿２、ＯＲ＿２またはＹ＿１（
ＣＨ＿２）ｎＹ＿２Ｒ＿３ここでＹ＿１およびＹ＿２は
、それぞれ独立にＯ、ＳまたはＳ（Ｏ）、Ｒ＿３は低級
アルキル、フェニルまたはナフチル、ｎは１、２、３または４、Ｒ＿２は低級アルキル、シクロアルキル、炭素原子数３−７のアルケニル、炭素原子数３−７のアルキニル、フェニル、ベンジル、フェニルエチルまたはナフチル、ｍは０または１を意味する〕で示されるアモルファス化合物又はその医薬的に許容さ
れる塩０％〜９５％から成る特許請求の範囲第１８項記載の医薬または獣医
薬組成物。
（２９）式１のアモルファス化合物がオクスフェンダゾ
ール、フェンベンダゾール、５−ｎ−プロピルチオ−２
−カルボメトキシアミノベンズイミダゾール、アルベン
ダゾールまたはオキシベンダゾールである、特許請求の
範囲第２８項記載の組成物。
（３０）安定剤ポリマーがセルロース誘導体、ポリビニ
ルピロリドン及びその誘導体、キサンタンゴム類、ペク
チン類、アルギン酸塩類、トラガカント及びそれらの誘
導体、アラビアゴム及びその誘導体、カラゲーナン類、
寒天及びそれらの誘導体、微生物源からの多糖類、アラ
ビノガラクタン類、ガラクトマンナン類及びデキストラ
ン類から成る特許請求の範囲第２８項記載の組成物。
（３１）安定剤ポリマーがセルロース誘導体である特許
請求の範囲第３０項記載の組成物。
（３２）セルロース誘導体がメチルセルロース、メトセ
ル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ＾Ｒ）Ａ４Ｃ、メトセル（Ｍｅｔ
ｈｏｃｅｌ＾Ｒ）Ａ−１５又はカルボキシメチルセルロ
ースナトリウム（ＣＭＣ７ＭＦ）である特許請求の範囲
第３１項記載の組成物。
（３３）式１で示されるアモルファス化合物とセルロー
ス誘導体とが約１０００：１〜約１：９０の範囲の割合
で存在する特許請求の範囲第２８項記載の組成物。
（３４）上記割合が約１００：１〜約５：１の範囲であ
る特許請求の範囲第３３項記載の組成物。
（３５）式１で示されるアモルファス化合物が約１重量
％〜約４０重量％の範囲で存在し、安定剤ポリマーが約
０．０２重量％〜約３重量％の範囲で存在し、そして医薬的又は獣医学的用途として許容される担体が約９９
重量％〜約７５重量％の範囲で液体として存在する経口投与もしくは非経口又はイントラルミナル（第１胃
内）注入に適している特許請求の範囲第２８項記載の組
成物。
（３６）式１で示されるアモルファス化合物が約１５重
量％〜約９８重量％の範囲で存在し、安定剤ポリマーが
約０．０１重量％〜約８５重量％の範囲で存在し、そし
て医薬的又は獣医学的用途として許容される担体が約８５
重量％〜約１重量％の範囲で存在する固体である錠剤又はカプセルとしての経口投与に適している特許請
求の範囲第２８項記載の組成物。
（３７）Ａ、（ａ）式１で示される化合物を溶解又は可
溶化することができる塩基又は酸に式１で示される化合物を溶解し、次いで（ｂ）アモルファス型の式１で示される化合物を沈でん
する条件下で酸又は塩基量を添加するか、又はＢ、（ａ）式１で示される化合物を溶解又は可溶化する
ことができる酸又は塩基に式１で示される化合物を溶解し、次いで（ｂ）工程（ａ）の溶液をスプレイ乾燥し、式１で示さ
れるアモルファス化合物を得るか、又はＣ、（ａ）安定剤ポリマーの安定化量を含有する酸又は
塩基溶液に式１で示される化合物を溶解し、次いで（ｂ）工程（ａ）の溶液をスプレイ乾燥し、式１で示さ
れるアモルファス化合物を得るか、又はＤ、（ａ）式１で示される化合物を溶解又は可溶かする
ことができる第１ｐＨ範囲内で酸又は塩基に式１で示される化合物を溶解し、次いで（ｂ）工程（ａ）で用いた第１ｐＨと反対の第２ｐＨの
溶液に安定剤ポリマーの安定化量を添加し、次いで（ｃ）第１ｐＨ範囲と同じｐＨ側の第３ｐＨの酸又は塩
基範囲に回復するまで酸又は塩基を添加し、式１で示される化合物のアモルファス型を形成することから成る式１ ▲数式、化学式、表等があります▼（１）〔式中、Ｒは、Ｒ低級アルキルＲ＿１は−（Ｓ）ＯｍＲ＿２、ＯＲ＿２またはＹ＿１（
ＣＨ＿２）ｎＹ＿２Ｒ＿３ここでＹ＿１およびＹ＿２は
、それぞれ独立にＯ、ＳまたはＳ（Ｏ）、Ｒ＿３は低級
アルキル、フェニルまたはナフチル、ｎは１、２、３または４、Ｒ＿２は低級アルキル、シクロアルキル、炭素原子数３−７のアルケニル、炭素原子数３−７のアルキニル、フェニル、ベンジル、フェニルエチルまたはナフチル、ｍは０または１を意味する〕で示されるアモルファス化合物の製造方法。
（３８）酸が濃酢酸、プロピオン酸、塩酸、りん酸、ギ
酸及び硝酸から成る特許請求の範囲第３７項記載の製造
方法。
（３９）酸が濃塩酸又は濃ギ酸である特許請求の範囲第
３８項記載の製造。
（４０）酸が濃ギ酸である特許請求の範囲第３９項記載
の製造方法。
（４１）工程Ａ（ａ）、Ｂ（ａ）、Ｃ（ａ）又はＤ（ａ
）のｐＨ範囲が約３よりも小さい特許請求の範囲第３７
項記載の製造方法。
（４２）工程Ａ（ａ）、Ｂ（ａ）、Ｃ（ａ）又はＤ（ａ
）のｐＨ範囲が約８〜１０の間である特許請求の範囲第
３７項記載の製造方法。
（４３）工程Ａ（ｂ）又はＤ（ｃ）のｐＨ範囲が約４〜
６の間である特許請求の範囲第３９項記載の製造方法。
（４４）塩基が水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム
、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、水素
化ナトリウム、トリエチルアミン又はピリジンから成る
特許請求の範囲第３３項記載の製造方法。
（４５）塩基が水酸化アンモニウム又は水酸化ナトリウ
ムである特許請求の範囲第４４項記載の製造方法。
（４６）安定剤ポリマーがセルロース誘導体、ポリビニ
ルピロリドン及びその誘導体、キサンタンゴム、ペクチ
ン、アルギン酸塩、トラガカント及びそれらの誘導体、
アラビアゴム及びその誘導体、カラゲーナン、寒天及び
それらの誘導体、微生物源からの多糖類、アラビノガラ
クタン、ガラクトマンナン及びデキストランから成る特
許請求の範囲第３７項記載の製造方法。
（４７）安定剤ポリマーがセルロース誘導体である特許
請求の範囲第４６項記載の製造方法。
（４８）セルロース誘導体がメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースか
ら成る特許請求の範囲第４７項記載の製造方法。
（４９）セルロース誘導体がメチルセルロースである特
許請求の範囲第４８項記載の製造方法。