NO881861L - Fremgangsmaate for fremstilling av amorfe benzimidazolderivater med forbedret opploeselighet og anthelmintisk aktivitet. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av amorfe benzimidazolderivater med forbedret opploeselighet og anthelmintisk aktivitet.Info
- Publication number
- NO881861L NO881861L NO881861A NO881861A NO881861L NO 881861 L NO881861 L NO 881861L NO 881861 A NO881861 A NO 881861A NO 881861 A NO881861 A NO 881861A NO 881861 L NO881861 L NO 881861L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- amorphous
- formula
- compound
- oxfendazole
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 67
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 58
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 105
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 17
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 100
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 78
- BEZZFPOZAYTVHN-UHFFFAOYSA-N oxfendazole Chemical compound C=1C=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=1S(=O)C1=CC=CC=C1 BEZZFPOZAYTVHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 77
- 229960004454 oxfendazole Drugs 0.000 claims description 76
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 50
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- VXTGHWHFYNYFFV-UHFFFAOYSA-N albendazole S-oxide Chemical compound CCCS(=O)C1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 VXTGHWHFYNYFFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960005473 fenbendazole Drugs 0.000 claims description 8
- RAOCRURYZCVHMG-UHFFFAOYSA-N N-(6-propoxy-1H-benzimidazol-2-yl)carbamic acid methyl ester Chemical compound CCCOC1=CC=C2N=C(NC(=O)OC)NC2=C1 RAOCRURYZCVHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N albendazole Chemical compound CCCSC1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002669 albendazole Drugs 0.000 claims description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229960002762 oxibendazole Drugs 0.000 claims description 6
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 6
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 3
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- IRHZVMHXVHSMKB-UHFFFAOYSA-N fenbendazole Chemical compound [CH]1C2=NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1SC1=CC=CC=C1 IRHZVMHXVHSMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 abstract description 23
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 abstract 2
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 71
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 65
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 40
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 23
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 23
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 23
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 14
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 14
- -1 compound methyl 1-5-(phenylsulfinyl)-1H-benzimidazol-2-yl-carbamate Chemical class 0.000 description 14
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 9
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 8
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 8
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- 208000006968 Helminthiasis Diseases 0.000 description 7
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 7
- HDDSHPAODJUKPD-UHFFFAOYSA-N fenbendazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1SC1=CC=CC=C1 HDDSHPAODJUKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000014837 parasitic helminthiasis infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 6
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000243795 Ostertagia Species 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 241000243797 Trichostrongylus Species 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229960003439 mebendazole Drugs 0.000 description 2
- OPXLLQIJSORQAM-UHFFFAOYSA-N mebendazole Chemical compound C=1C=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 OPXLLQIJSORQAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000010408 sweeping Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- WXUAQHNMJWJLTG-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC(O)=O WXUAQHNMJWJLTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229920000189 Arabinogalactan Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920002488 Hemicellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010019659 Hepatic echinococciasis Diseases 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 229920003106 Methocel™ A4C Polymers 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 241001137882 Nematodirus Species 0.000 description 1
- 241000510960 Oesophagostomum Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000869417 Trematodes Species 0.000 description 1
- 241000344768 Trichuris ovis Species 0.000 description 1
- 241000589634 Xanthomonas Species 0.000 description 1
- JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N [3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-ylmethyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-yl]-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]methanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CC1=NOC2(C1)CCN(CC2)C(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003894 alveolar echinococcosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019312 arabinogalactan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006275 fascioliasis Diseases 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 1
- 244000144980 herd Species 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OPBAZUMBOYTDEG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-5-propylsulfanyl-1h-benzimidazole-2-carboxylate Chemical compound CCCSC1=CC=C2N=C(C(=O)OC)NC2=C1N OPBAZUMBOYTDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003108 parasitologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 235000015099 wheat brans Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Fremgangsmåte ved fremstilling. av amorfe, ikke-krystallinske former. av terapeutisk aktive benzimidazolderivater som er mer oppløselige og mer. virkningsfulle enn krystallinske former. av derivatene. De angjeldende benzimidazolderivater representeres ved. formelen. hvor R er lavere alkyl, og R, er -S(0) R,. -OR, eller Y(CH)YRhvor Yog Y, uavhengig av hverandre er O, S eller S(0), Rj er lavere alkyl, fenyl eller nafthyl, og n er 1, 2, 3 eller 4,.er lavere alkyl. cycloalkyl, alkenyl med fra 3 til 7 carbonatomer, alkynyl med 3 til 7 carbonatomer. fenyl. benzyl, fenylethyl eller nafthyl. og m er 0 eller 1, og omfatter ogsé de i farmasøytisk henseende aksepterbare salter av derivatene med formel (1). Fremstillingen foretaes ved at man: (a) oppløser en forbindelse med formel 1 i en base eller syre for a oppløse eller opploseliggjore forbindelsen med formel 1 og deretter (b) tilsetter en mengde av en syre eller base under slike betingelser at forbindelsen med formel 1 felles ut i amorf form.
Description
Denne oppfinnelse angår amorfe benzimidazolderivater
som oppviser øket oppløselighet og anthelmintisk aktivitet.
Oppfinnelsen angår likeledes et preparat som inneholder et amorft benzimidazolderivat og en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer.
Oppfinnelsen angår videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene og preparatene ifølge oppfinnelsen, en metode til å stabilisere amorfe benzimidazolderivater,
en metode til å behandle mennesker og dyr for helminthiasis og/eller fasciolisasis og farmasøytiske preparater og veteri-nærpreparater for slik behandling.
Benzimidazolderivater med anthelmintisk aktivitet
har lenge vært kjent i faget, se f.eks. US patentskrifter nr. 3 017 415, 3 480 642, 3 574 845, 3 657 267, 3 915 986, 3 929 821 og 3 993 682. Imidlertid er konvensjonelle benzimidazolderivater sjelden oppløselige i den ønskede grad i farmasøytisk aksepterbare bærere. De fleste konvensjonelle benzimidazolderivater er nesten uoppløselige i vann. Dette medfører problemer både ved fremstillingen av preparater og for den biologiske tilgjengelighet.
Det har lenge vært antatt - siden helminter (innvolls-mark) setter seg i fordøyelseskanalen hos pasienter og dyr som skal behandles — at de benzimidazolderivater som administreres som anthelmintiske midler, ikke trenger inn i blod-strømmen i noen vesentlig grad. Den biologiske tilgjengelighet av benzimidazolderivater er i typiske tilfeller meget liten. Plasmaopptaket av benzimidazolderivater som administreres
til monogastriske dyr, er vanligvis fra 2% til 40% eller mindre av den administrerte dose. Den krystallinske forbindelse mebendazol absorberes bare i en mengde av 3-4% når den administreres til mennesker. Således kreves det doser av krystallinsk mebendazol som er så store som 1 g t.i.d.
for å behandle tilstander såsom alveolar echinococcosis.
Det har nu vist seg at plasmakonsentrasjonen av et benzimidazolderivat er av største betydning for at det skal virke effektivt, og at en øket konsentrasjon i plasmaet korrelerer løselighetssammenligning. Eksempelvis kan man ved hjelp av differensiell sveipende kalorimetri skille amorft oxfendaxol fra krystallinsk oxfendazol, fordi amorft oxfendazol oppviser en eksoterm ved smeltepunktet, mens det krystallinske oxfendazol oppviser en endoterm. Røntgendiffraktogrammer av krystallinsk oxfendazol viser på karakteristisk måte store topper mellom 5° og 25° (ved avsetning av intensiteten mot 2&),
mens røntgendiffraktogrammer av amorft oxfendazol oppviser små topper, om noen i det hele tatt. Under mikroskopundersø-kelse under anvendelse av polarisert lys oppviser krystallinsk oxfendazol dobbeltbrytning, mens amorft oxfendazol ikke gjør det. Ved bruk av et Hanson oppløsningsapparat mea en buffer som gir pH 5,5, kan man vise at amorft oxfendazol er mellom 2 og 20 ganger mer oppløselig enn krystallinsk oxfendazol. Mengden av krystallinsk materiale i en prøve av et benzimidazolderivat måles ved hjelp av i faget kjente metoder, f.eks. ved røntgendiffraksjon. Således vil et røngendiffraktogram av et amorft materiale oppvise få topper, om i det hele tatt noen, mellom 10° og 20° ( 2 (f) . Dersom arialet av eventuelle topper mellom 10° og 20° er mindre enn 10% av arealet under basislinjen i et røntgendiffraktogram av et amorft materiale vil prøven inneholde mindre enn 10% krystallinsk materiale.
Med uttrykket "hurtig utfelning" menes utfelning av
et faststoff fra en oppløsning med en hastighet som er tilstrekkelig for å unngå krystallisasjon. Med "hurtig tilsetning" menes tilsetning av en oppløsning eller av et reagens med høy hastighet. Vanligvis er tilsetningen hurtig dersom oppløsningen eller reagenset tilsettes i løpet av inntil 10 minutter, fortrinnsvis i løpet av inntil ett minutt.
Betegnelsen "anthelmintisk", refererer seg til forbindelser som er anvendelige for behandling av helminthiasis hos dyr.
Betegnelsen "benzimidazolderivat" referer seg til forbindelser med formel 1:
eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, hvor
R er lavere alkyl; og
R, er -S(0) R_, -0R_ eller
1 m 2 2
Y, ( CH_ ) Y R., hvor
1 2 n 2 3
Y og Y_ uavhengig av hverandre er 0, S eller S(0), R^er lavere alkyl, fenyl eller nafthyl, og
n er 1, 2, 3 eller 4;
R2er lavere alkyl, cycloalkyl, alkenyl med fra
3 til 7 carbonatomer, alkynyl med fra 3 til 7 carbonatomer, fenyl, benzyl, fenylethyl eller nafthyl; og
m er 0 eller 1.
Uttrykket "oxfendazol" refererer seg til forbindelsen methy1-5-(fenylsulfinyl)-lH-benzimidazol-2-yl-carbamat, som også er kjent under betegnelsen 5-fenylsulfinyl-2-carbometho-xyaminobenzimidazol.
Uttrykket "fenbendazol" refererer seg til forbindelsen methyl-5-(fenylthio)-lH-benzimidazol-2-yl-carbamat, som også også er kjent under betegnelsen 5-fenyl.thio-2-carbomethoxy-aminobenzimidazol.
Uttrykket "RS-8852" refererer seg til forbindelsen methyl-5-(n-propylsulfinyl)-lH-benzimidazol-2-yl-carbamat,
som også er kjent under betegnelsen 5-n-propylsulfinyl-2-car-boxymethoxyaminobenzimidazol.
Betegnelsen "albendazol" refererer seg til forbindelsen methy1-5-(n-propylthio)-lH-benzimidazol-2-yl-carbamat, som også er kjent under betegnelsen 5-n-propylthio-2-carbomethoxy-aminobenzimidazol.
Betegnelsen "oxibendazol" refererer seg til forbindelsen methyl-5-(propoxy)-1H benzimidazol-2-yl-carbamat, som også er kjent under betegnelsen ' 5-propoxy-2-carboxymethoxy-aminobenzimidazol.
Betegnelsen "dyr" er ment å skulle omfatte også mennesker .
Uttrykket "farmasøytisk preparat" refererer seg til preparater for behandling av mennesker eller husdyr, inklusive kveg, svin, hunder og får (uten å være begrenset dertil).
Uttrykket "veterinærpreparat" refererer seg til preparater for behandling av husdyr, inklusive kveg, hester, svin, hunder, får og lignende (uten å være begrenset dertil).
Betegnelsen "farmasøytisk aksepterbart salt" refererer seg til salter av de angjeldende forbindelser som oppviser den ønskede farmakologiske aktivitet, og som hverken er bio-logisk uønskede eller uønskede på annen måte. Disse salter dannes med uorganiske syrer, såsom saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, saltpetersyre eller fosforsyre, eller med orga-niske syrer, såsom eddiksyre, propionsyre, glycolsyre, pyro-vinsyre, malonsyre, ravsyre, eplesyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzoesyre, kanelsyre, mandelsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende. Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt" inkluderer alle salter som er akseptable i humanmedisinen eller veteri-nærmedis inen.
Betegnelsen "effektiv mengde" refererer seg til den mengde benzimidazolderivat med formel 1 som er nødvendig for å behandle et dyr som skal behandles. Den effektive mengde av en amorf forbindelse vil variere fra forbindelse til forbindelse. Vanligvis vil en effektiv mengde av en amorf forbindelse med formel 1 være på mellom 60% og 10% av den effektive forbindelse av forbindelsen i en krystallinsk form.
En effektiv mengde for anthelmintisk anvendelse av forbindelser med formel 1 vil vanligvis være i området fra 0,02 mg/kg til 20 mg/kg. En effektiv mengde amorft oxfendazol for kveg vil vanligvis være fra 1 mg/kg til 4 mg/kg, fortrinnsvis mellom 2 mg/kg og 3 mg/kg og mer foretrukket ca. 2,8 mg/kg. En effektiv mengde amorft oxfendazol for får er vanligvis
på mellom 1 mg/kg og 4 mg/kg, fortrinnsvis mellom 2 og 3,5 mg/kg, mer foretrukket ca. 3 mg/kg. En effektiv mengde amorft oxfendazol for svin er vanligvis på mellom 2 mg/kg og 8 mg/kg, fortrinnsvis mellom 3 mg/kg og 5 mg/kg, mer foretrukket ca. 4 mg/kg. En effektiv mengde amorft oxfendazol for hunder er vanligvis ca. 3 mg/kg.
Uttrykket "stabiliserende polymer" refererer seg til derivater av forbindelser som er i stand til å hindre eller hemme krystallisering av benzimidazolderivater. Stabiliserende polymerer innbefatter (uten begrensning dertil) cellulosederivater, polyvinylpyrrolidon og derivater derav, xanthangummier, pectiner, alginater, tragacantgummi og tragacant-gummiderivater, gummi arabicum og derivater derav, carragee-naner, agar og derivater, polysaccharider fra mikrobielle kilder, arabinogalactaner, galactomannaner, dextraner og lignende. Foretrukne stabiliserende polymerer er ikke-toksiske overfor dyret som skal behandles, i de mengder i hvilke de skal administreres. Foretrukne stabiliserende polymerer er cellulosederivater og xanthangummier. Mer foretrukne stabili-seringsmidler er cellulosederivater.
Betegnelsen "cellulosederivat" refererer seg til derivater av cellulose som er i stand til å hindre eller hemme krystalliseringen av benzimidazolderivater. Foretrukne cellulosederivater er ikke-toksiske overfor dyret som skal behandles, i de mengder i hvilke de skal administreres. Cellulose-derivatene innbefatter (uten å være begrenset til disse) methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose, hydroxypro-pylmethylcellulose. hydroxypropylcellulose og lignende.j Foretrukne cellulosederivater er methylcellulose og natriumcarboxymethylcellulose, spesielt methylcellulose. Mest fore-(R) (S)
trukne er Methocel ^ A4C Premium, Methocel w A-15 Premium (leveres fra Dow Chemical - USA) og natriumcarboxymethylcellulose ("CMC 7MFk", leveres av Hercules, Inc., Wilmington, Delaware).
Betegnelsene "stabil amorf blanding" og "stabilt amorft preparat" refererer seg til blandinger, respektive preparater som inneholder en amorf forbindelse med formel 1 og en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer.
En "stabiliserende mengde" av en stabiliserende polymer er den mengde som er nødvendig for å hindre en amorf forbindelse med formel 1 i å oveføres til en krystallinsk form. Den stabiliserende mengde varierer i avhengighet av forbindelsen og av den stabiliserende polymer, men er på mellom 0,0001 g pr. g forbindelse og 0,9 g pr. g forbindelse, fortrinnsvis mellom 0,001 og 0,15 g pr. g forbindelse, mer foretrukket mellom 0,002 og 0,05 g pr. g forbindelse og aller helst ca. 0,03 g pr. g forbindelse. Det er å merke at den maksimale mengde stabiliserende polymer i det ferdige farma-søytiske preparat eller veterinærpreparat bestemmes kun av økonomiske faktorer eller av behovet. I praksis vil den maksimale mengde stabiliserende polymer være den maksimale mengde som kan adminstreres til pasienten uten å skade denne. Typiske mengdeforhold mellom den stabiliserende polymer og forbindelsen med formel 1 som kreves for å oppnå stabilisering av forbindelsen med formel 1 (med prosentandel angitt i paren-tes) inkluderer verdiene 0,001/1 (0,1%); 0,1/1 (10%); og 0,3/1 ( 30%).
(R)
Betegnelsen Keltrol ^ refererer seg til en xanthan-gummi som det er vanlig å benytte i den farmasøytiske industri som et fortykningsmiddel. Keltrol d^ v er dannet ved fermen-tering av Xanthomonas compestris og leveres av Kelco Co.,
San Diego, California. Fremstillingen av xanthangummier er beskrevet i US patentskrifter nr. 3 433 708 og 3 557 016.
Betegnelsen "Carbopol" refererer seg til en acrylsyre-polymerharpiks med en midlere ekvivalentvekt på ca. 76. "Carbopol" blir mye brukt i den farmasøytiske industri som et oppslemningsmiddel og kan skaffes på markedet.
Betegnelsen "Masonex" refererer seg til en hemicellu-loseekstrakt som fåes som biprodukt ved en prosess for fremstilling av masonittplater. Masonex er en viskøs, mørkfarvet siryp som det er vanlig å benytte i den farmasøytiske industri som en legemiddelbærer, og den fåes i handelen.
Uttrykket "behandling" som her benyttes, dekker enhver behandling av en sykdom hos et pattedyr og innbefatter: (i) hemning av sykdommen, dvs. hemning av dens utvik-ling, og (ii) lindring av sykdommen, dvs. å avstedkomme en tilbakegang av sykdommen.
Uttrykket "crumble" refererer seg til en granulert blanding som inneholder en aktiv bestanddel, maissiryp og vanlig for, som pelletiseres og knuses for å danne partikler med diameter mindre enn 5 mm.
Betegnelsen "alkyl" refererer seg til et mettet hydrocarbonradikal inneholdende 1-20 carbonatomer. "Lavere alkyl" refererer seg til et alkylradikal med 1-6 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, butyl, s-butyl, pentyl og hexyl.
Betegnelsen "cykloalkyl" refererer seg til et cyklisk, mettet hydrocarbonradikal inneholdende 3-8 carbonatomer, f.eks. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl og cyclooctyl.
Betegnelsen "alkenyl" refererer seg til et hydrocarbonradikal med 3-7 carbonatomer, inneholdende en dobbeltbinding, f.eks. propenyl, allyl, butenyl, pentenyl, hexenyl og hep-tenyl.
Betegnelsen "alkynyl" refererer seg til et hydrocarbonradikal med 3-7 carbonatomer, inneholdende en trippelbinding, f.eks. propynyl, propargyl, butynyl, pentynyl, hexynyl og heptynyl.
Betegnelsen "alkoxy" refererer seg til et radikal
av formen RO-, hvor R er lavere alkyl eller cycloalkyl som ovenfor definert.
Betegnelsen "halogen" refererer seg til fluor, klor, brom eller jod.
I henhold til et aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes et benzimidazolderivat med formel 1 eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav i en amorf (ikke-krystallinsk) form:
eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, hvor R er lavere alkyl; oq R, er -S(0) R_, -OR^ eller
3 1 m 2 2 ( CH^ ) ^ 2 R-^ < hvor Y^og Y_ uavhengig av hverandre er 0, S eller S(0), R^ er lavere alkyl, fenyl eller nafthyl; og
n er 1, 2, 3 eller 4; R er lavere alkyl, cycloalkyl, alkenyl med fra 3 til 7 carbonatomer, alkynyl med fra 3 til 7 carbonatomer, fenyl, benzyl, fenylethyl eller nafthyl; og m er 0 eller 1.
I henhold til et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes et stabilt, amorft preparat omfattende en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer og en amorf forbindelse med formel 1.
I henhold til ytterligere et aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av amorfe benzimidazolderivater, i henhold til hvilken et benzimidazolderivat med formel 1 felles ut fra en sur eller basisk opp-løsning ved hurtig tilsetning av en tilstrekkelig mengde base eller syre til å innstille oppløsningens pH-verdi på den laveste benzimidazoloppløselighet.
I henhold til enda et aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for stabilisering av stabile amorfe preparater, i henhold til hvilken man hurtig feller ut et benzimidazolderivat med formel 1 fra en sur eller basisk oppløsning ved tilsetning av en basisk eller sur oppløsning inneholdende en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer.
I henhold til nok et aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for stabilisering av stabile amorfe preparater, i henhold til hvilken man sprøytetørrer et benzi midazolderivat med formel 1 eller en kombinasjon av benzimidazolderivater med formel 1 fra en sur eller basisk oppløs-ning inneholdende en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer.
I henhold til ytterligere et aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes et farmasøytisk preparat eller veterinærpreparat, hvilket preparat omfatter en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer og en amorf forbindelse med formel 1 eller en kombinasjon av amorfe forbindelser med formel 1.
I henhold til ytterligere et aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en metode for å behandle et dyr for helminthiasis, hvilken metode omfatter administrering til et pattedyr som trenger slik behandling, av en effektiv mengde av en amorf forbindelse med formel 1 eller en kombinasjon av amorfe forbindelser med formel 1.
Oppfinnelsen angår også anvendelse av en amorf forbindelse med formel 1 eller en kombinasjon av amorfe forbindelser med formel 1 for fremstilling av et veterinærpreparat for behandling av helminthiasis.
I henhold til et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en amorf forbindelse med formel 1:
eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, hvor
R er lavere alkyl; og
R-er -S(0) R_ , -OR., eller Y.( CH^) Y_R_, hvor 1 v 'm 2' 2 1v 2 n 2 3 og Y^uavhengig av hverandre er 0, S eller S(0), R^ er lavere alkyl, fenyl eller nafthyl, og
n er 1, 2, 3 eller 4;
f?2 er lavere alkyl, cycloalkyl, alkenyl med fra
3 til 7 carbonatomer, alkynyl med fra 3 til 7 carbonatomer, fenyl, benzyl, fenylethyl eller nafthyl; og
m er 0 eller 1,
i henhold til hvilken man:
A. (a) oppløser en forbindelse med formel 1 i en base eller syre for å oppløse eller oppløseliggjøre forbindelsen med formel 1 og deretter (b) tilsetter en mengde av en syre eller base under slike betingelser at forbindelsen med formel 1 felles ut i amorf form, eller B. (a) oppløser en forbindelse med formel 1 i en syre eller base for å oppløse eller oppløseliggjøre forbindelsen med formel 1, og deretter (b) sprøytetørrer oppløsningen fra trinn (a) for å danne en amorf forbindelse med formel 1, eller C. (a) oppløser en forbindelse med formel 1 i en syre- eller baseoppløsning inneholdende en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer og deretter (b) sprøytetørrer oppløsningen fra trinn (a) for dannelse av en amorf forbindelse med formel 1, eller D. (a) oppløser en forbindelse med formel 1 i en syre eller base i et første pH-område for å oppløse eller oppløseliggjøre forbindelsen med formel 1 og deretter (b) tilsetter en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer i en oppløsning med et andre pH-område som er motsatt av det som ble benyttet i trinn (a), og deretter (c) tilsetter syre eller base for å gjenopprette et tredje surt eller basisk pH-område på den samme side av pH-skalaen som det første pH-område for å danne en amorf form av en forbindelse med formel 1.
I henhold til det første aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en ikke-krystallinsk, amorf forbindelse med formel 1:
eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, hvor
R er lavere alkyl; og
R, er -S(0) R -OR., eller Y^CH-J Y R hvor
■L m 2 2 1 2 n 2 3
Y.^ og Y2uavhengig av hverandre er 0, S eller
S(0), R3 er lavere alkyl, fenyl eller nafthyl, og
n er 1, 2, 3 eller 4;
R2er lavere alkyl, cycloalkyl, alkenyl med fra
3 til 7 carbonatomer, alkynyl med fra 3 til 7 carbonatomer, fenyl, benzyl, fenylethyl eller nafthyl; og
m er 0 eller 1.
En foretrukken art av forbindelser ifølge oppfinnelsen
er de amorfe benzimidazolderivater med formel 1, hvor R^
er -S(0)mR2og R er methyl, spesielt hvor m er 1. Foretrukne forbindelser er de hvor R^ er ethyl, n-propyl, 2-butyl eller fenyl, spesielt n-propyl eller fenyl. En annen foretrukken klasse er den hvor R^ er -S(0) R2, hvor m er 1 og R er methyl"."Foretrukne forbindelser er de hvor R2er n-propyl eller fenyl. En annen foretrukken klasse er den hvor R^er OR2og R er - - methyl. Foretrukne forbindelser er de hvor R^ er n-propyl eller fenyl. En annen foretrukken klasse er den hvor R^ er _____ -Y1(CH2)nY2R3 °9 R er methyl, spesielt hvor Y er S(0) og Y2er 0. Foretrukne forbindelser er de hvor R^er methyl, spesielt hvor n er 1 eller 2.
I henhold til et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes et preparat omfattende en forbindelse med formel 1 og en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer.
En foretrukken art er den hvor nevnte stabiliserende polymer
er et cellulosederivat. En mer foretrukken art er den hvor nevnte cellulosederivat er methylcellulose. En foretrukken klasse er den hvor R^er -S(0)___R2 og R er methyl, spesielt
hvor m er 1. Foretrukne forbindelser er de hvor R er ethyl, n-propyl, 2-butyl eller fenyl, spesielt n-propyl eller fenyl. En annen foretrukken klasse er den i hvor R1 . er -S(0) m R20
hvor m er 0 og R er methyl. Foretrukne forbindelser er de hvor R^er n-propyl eller fenyl. En annen foretrukken klasse er den hvor R^er OR^og R er methyl. Foretrukne forbindelser er de hvor R^er n-propyl eller fenyl. En annen foretrukken klasse er den hvor R^er -Y^( CH^ )R3 og R er methyl, spesielt hvor Y^er S(0) og Y^ er 0. Foretrukne forbindelser er de hvor R^er methyl, spesielt hvor n er 1 eller 2.
I henhold til et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av amorfe benzimidazolderivater, i henhold til hvilken man hurtig utfeller en forbindelse med formel 1 fra en sur eller basisk oppløsning med en første pH-verdi ved at oppløsningens pH-verdi innstil-les på en andre pH-verdi ved hvilken forbindelsen med formel 1 har lavere oppløselighet. I henhold til en foretrukken ut førelsesform av fremgangsmåten er den andre pH-verdi omtrent den pH-verdi som gir den minste oppløselighet av det valgte krystallinske benzimidazolderivat (vanligvis 4-6), spesielt når den første pH-verdi ligger mellom 8 og 11. Denne utførel-sesform er særlig fordelaktig når forbindelsen med formel 1 først dannes eller oppløses i en oppløsning med en pH-verdi som er lavere enn 4 (spesielt når oppløsningen er eddiksyre, propionsyre, saltsyre, fosforsyre, maursyre eller saltpetersyre, idet det fortrinnsvis benyttes konsentrert maursyre eller saltsyre, mer foretrukket maursyre), og det deretter tilsettes base for å øke pH-verdien til ca. 8 (spesielt når basen er en organisk eller uorganisk base, såsom ammoniumhydroxyd, natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, kalsiumhydroxyd, bariumhydroxyd, natriummethylat, natriumethylat, natriumhydrid, triethylamin eller pyridin, idet det foretrekkes
å benytte ammoniumhydroxyd eller natriumhydroxyd i vandig eller methanolisk oppløsning, spesielt ammoniumhydroxyd eller natriumhydroxyd i vandig oppløsning), hvoretter det tilsettes
en andre syre for å senke pH-verdien til ca. 5 (fortrinnsvis er den andre syre den samme syre som den første syre, og spesielt er den andre syre konsentrert maursyre). Ovennevnte utførelsesform av fremgangsmåten er likeledes særlig fordelaktig når forbindelsen med formel 1 først dannes eller opplø-ses i en oppløsning med en pH-verdi som er høyere enn 7,5 (fortrinnsvis er oppløsningen en vandig eller methanolisk oppløsning av en organisk eller uorganisk base såsom ammoniumhydroxyd, natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, kalsiumhydroxyd, bariumhydroxyd, natriummethylat, natriumethylat, natriumhydrid, triethylamin eller pyridin, idet det fortrinnsvis benyttes ammoniumhydroxyd eller natriumhydroxyd i vandig eller methanolisk oppløsning, spesielt ammoniumhydroxyd eller natriumhydroxyd i vandig oppløsning), hvoretter det tilsettes en konsentrert syre for å senke pH-verdien til ca. 5 (spesielt er syren eddiksyre, propionsyre, saltsyre, fosforsyre, maursyre eller saltpetersyre, og fortrinnsvis benyttes konsentrert maursyre eller saltsyre, mest foretrukket konsentrert maursyre.
I henhold til et ytterligere aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av amorfe benzimidazolderivater, i henhold til hvilken en forbindelse med formel 1 sprøytetørres fra en oppløsning, spesielt en sur oppløsning. I henhold til en foretrukken utførelsesform av fremgangsmåten benyttes det en sur oppløsning bestående av eddiksyre, propionsyre, saltsyre, fosforsyre, maursyre eller saltpetersyre, fortrinnsvis konsentrert maursyre eller saltsyre, mer foretrukket konsentrert maursyre og en forbindelse med formel 1.
I henhold til et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av stabile amorfe benzimidazolpreparater, i henhold til hvilken man hurtig feller ut en forbindelse med formel 1 og en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer fra en sur eller basisk oppløsning med en første pH-verdi ved at man innstiller opp-løsningens pH-verdi på en andre pH-verdi ved hvilken forbin- deisen med formel 1 har lavere oppløselighet. I henhold til en foretrukken ut førelsesform av fremgangsmåten er den andre pH-verdi omtrent lik den pH-verdi som gir den minste oppløselighet for det valgte krystallinske benzimidazolderivat (mellom 4 og 6), spesielt når den første pH-verdi ligger mellom 8 og 11. Denne ut førelsesform er særlig fordelaktig når forbindelsen med formel 1 først dannes eller oppløses i en oppløsning med en pH-verdi som er lavere enn 4 (særlig når oppløsningen er konsentrert maursyre eller saltsyre, spesielt maursyre), hvoretter det tilsettes base og en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer for å øke pH-verdien til ca. 8 (spesielt når basen er vandig eller methanolisk ammoniumhydroxyd eller natriumhydroxyd, fortrinnsvis vandig ammoniumhydroxyd eller natriumhydroxyd), hvoretter det tilsettes en andre syre for å senke pH-verdien til ca. 5 (spesielt når den andre syre er saltsyre eller konsentrert maursyre, fortrinnsvis konsentrert maursyre). Den nevnte foretrukne utfø-relses form er også særlig fordelaktig når forbindelsen med formel 1 først dannes eller oppløses i en oppløsning med pH høyere enn 7,5 inneholdende en stabiliserende mengde av et cellulosederivat (spesielt når oppløsningen er vandig eller methanolisk ammoniumhydroxyd eller natriumhydroxyd, fortrinnsvis vandig ammoniumhydroxyd eller natriumhydroxyd), hvoretter det tilsettes en syre for å senke pH-verdien til ca. 5 (spesielt når syren er konsentrert maursyre).
I henhold til et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av stabile amorfe benzimidazolpreparater, i henhold til hvilken man sprøyte-tørrer en forbindelse med formel 1 og en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer fra en oppløsning, spesielt en sur eller basisk oppløsning, spesielt en sur oppløsning.
I henhold til en foretrukken utførelsesform av denne fremgangsmåte benyttes det en oppløsning omfattende konsentrert maursyre, en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer og en forbindelse med formel 1.
I henhold til ytterligere et aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for stabilisering av benzi--midazolderivater eller kombinasjoner av benzimidazolderivater i en amorf form, i henhold til hvilken man hurtig feller ut en forbindelse med formel 1, eller en kombinasjon av forbindelser med formel 1, fra en sur eller basisk oppløsning ved tilsetning av en basisk eller sur oppløsning inneholdende en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer.
I henhold til ytterligere et aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en metode for å behandle et dyr for helminthiasis, i henhold til hvilken man til et pattedyr som trenger slik behandling, administrerer en effektiv mengde av et preparat omfattende en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer og en amorf forbindelse med formel 1, eller en kombinasjon av amorfe forbindelser med formel 1.
I henhold til et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes et farmasøytisk preparat eller et veterinærpreparat for behandling av helminthiasis, hvilket preparat omfatter en stabiliserende mengde av en stabilisernde polymer og en amorf forbindelse med formel 1, eller en kombinasjon av amorfe forbindelser med formel 1.
Oppfinnelsen angår likeledes en anvendelse av en amorf forbindelse med formel 1 for fremstilling av et veterinærpreparat for behandling av helminthiasis.
Preparatene ifølge oppfinnelsen oppviser øket opp-løselighet og effektivitet sammenlignet med preparatene inneholdende krystallinske benzimidazolderivater.
Preparatene ifølge oppfinnelsen kan testes på direkte virkningsstyrke (hvor forsøksdyr blir besmittet, tilført preparatet ifølge oppfinnelsen eller nøytralt oppløsningsmid-del og deretter obdusert for påvisning av gjenværende para-sitter) eller testes med hensyn på blodplasmanivået i de tilfeller hvor preparatet inneholder individuelle forbindelser med kjent virkningsstyrke.
oppløsningsmiddel i hvilket forbindelsen ikke oppløses, eller, fortrinnsvis, ved hjelp av en av de følgende metoder.
I henhold til en første metode blir en forbindelse med formel
1 oppløst eller fremstilt i en sur oppløsning med pH-verdi lavere enn 3. For tiden foretrukne oppløsningsmidler er konsentrert HC1 og konsentrert maursyre; konsentrert maursyre er mest foretrukket. Den amorfe forbindelse med formel 1
kan felles ut direkte fra den resulterende sure oppløsning ved hurtig tilsetning av base under omrøring. Imidlertid er det på grunn av de involverte forbindelsers oppløselighets-egenskaper å foretrekke at man først gjør oppløsningen basisk til en pH på ca. 8, idet det sørges for at det ikke innledes noen utfelning. Den sure oppløsning kan gjøres basisk med en hvilken som helst sterk base (se ovenstående liste), f.eks. natriumhydroxyd i vann eller alkohol (såsom methanol), fortrinnsvis natriumhydroxyd i vann. Den resulterende basiske oppløsning surgjøres deretter inntil oppløsningens pH er blitt omtrent lik den pH-verdi som gir den minste benzimida-zoloppløselighet, hvilket vil si en pH-verdi på 4-6. Den basiske oppløsning kan surgjøres med en hvilken som helst konsentrert syre (se ovenstående liste), fortrinnsvis med konsentrert maursyre. Den resulterende oppløsning omrøres så inntil den amorfe forbindelse med formel 1 aggregerer og faller ut, hvorpå den oppsamles, vaskes og tørres. Eksempelvis oppløses 10 g krystallinsk oxfendazol i 20 ml konsentrert (95-97%) maursyre. En oppløsning av 30 g NaOH i 5 1 vann blir så tilsatt langsomt, f.eks. med en hastighet av ca. 60 ml/min, under omrøring med store skjærkrefter, idet det sørges for å unngå innlemmelse av luft eller at det inn-trer utfelning. Det tilsettes så ca. 17 ml konsentrert maursyre under omrøring, inntil den resulterende oppløsnings pH-verdi blir 4-5. Oppløsningen omrøres inntil den amorfe oxfendazol faller ut. Ufelningen oppsamles ved vakuumfiltrering, vaskes med destillert vann og tørres, hvorved det fåes amorf oxfendazol.
I henhold til en andre metode blir en forbindelse
Adminis trering
Anthelmintiske preparater av en forbindelse av formel
1 er effektive når de administreres til en pasients fordøyel-sessystem, f.eks. oralt eller intraruminalt. Når dyret som skal behandles, er en drøvtygger, foretrekkes det å admin-strere de nye preparater intraruminalt.
Vanligvis vil en terapeutisk effektiv mengde for amorf oxfendazol være i området fra 0,02 til 20 mg/kg kroppsvekt. Andre amorfe, anthelmintiske benzimidazolderivater kan ha avvikende doseringsområder. Fortrinnsvis administreres oxfendazol intraruminalt til kveg i doser på mellom 1,5 mg/kg og 3 mg/kg, fortrinnsvis i en dose på 2,8 mg/kg kroppsvekt.
For et dyr som veier 100 kg, vil med andre ord en terapeutisk effektiv mengde amorf fenbendazol fortrinnsvis være fra 2 til 2000 mg amorf oxfendazol, fortrinnsvis mellom 150 og 300 mg, helst ca. 280 mg.
Fortrinnsvis administreres amorf oxfendazol oralt
til får i doser på mellom 2 mg/kg og 3,5 mg/kg, fortrinnsvis i en dose på 3 mg/kg kroppsvekt. For et dyr som veier 30
kg, vil med andre ord en terapeutisk effektiv mengde amorf oxfendazol fortrinnsvis være fra 60 mg til 105 mg, helst ca. 90 mg.
Frems tilling
Øxfendazol og lignende benzimidazolderivater fåes
i handelen. Oxfendazol og lignende benzimidazolderivater kan alternativt fremstilles etter fremgangsmåten beskrevet i US patentskrift nr. 3 929 821,
Stabiliserende polymerer fåes i handelsen. Eksempelvis selges methylcellulose av Dow Chemical under varemerket Metho-
(r) (R)
cel A-15 og Methocel w A4C. Hydroxypropylcellulose selges av Dow Chemical under varebetegnelsen Methocel^E-15 eller Methocer^E-5. Natriumcarboxymethylcellulose selges av Hercules, Inc.under varebetegnelsen "CMC 7MF".
Amorfe forbindelser med formel 1 kan fremstilles etter
en rekke metoder som kjennetegnes ved at forbindelsen med formel 1 felles hurtig ut og ikke gies tid til å komme i likevekt og å krystallisere. I de følgende fremgangsmåter skal "tørket" tolkes enten som tørket til et faststoff ellertørket til en fuktig kake. Eksempelvis kan en forbindelse med formel 1 felles ut fra en oppløsning ved tilsetning av et
med formel 1 først oppløst i en basisk, vandig eller alkoho-lisk oppløsning. Basen kan være en hvilken som helst sterk base, såsom natriumhydroxyd, ammoniumhydroxyd, kaliumhydroxyd og lignende. Den resulterende basiske oppløsning surgjøres deretter inntil oppløsningens pH-verdi er blitt omtrent lik den pH-verdi som gir den minste benzimidazoloppløselighet, dvs. en pH-verdi på 4-5. Den basiske oppløsning kan surgjøres med en hvilken som helst konsentrert syre, idet det fortrinnsvis benyttes konsentrert maursyre. Den resulterende oppløsning blir så omrørt inntil amorf forbindelse med formel 1 faller ut, hvorpå utfeiningen oppsamles, vaskes og tørres. Eksempelvis blir 10 g krystallinsk oxfendazol oppløst i en oppløs-ning av 30 g NaOH i 5 liter vann. Det tilsettes så konsentrert maursyre under omrøring inntil den resulterende oppløsnings pH-verdi blir 4-5. Oppløsningen omrøres inntil amorf oxfendazol faller ut. Ufelningen oppsamles ved vakuumfiltrering, vaskes med destillert vann og tørres, hvorved det fåes amorf oxfendazol.
I henhold til en tredje metode blir en forbindelse
1 oppløst eller fremstilt i en sur oppløsning med pH lavere enn 3. For tiden foretrukne oppløsningsmidler er konsentrert HC1 og maursyre; mest foretrukket er konsentrert maursyre
er. Oppløsningen sprøytetørres deretter for dannelse av en amorf forbindelse ifølge oppfinnelsen. Eksempelvis blir 10
g krystallinsk oxfendazol oppløst i 20 ml konsentrert (95-97%) maursyre og oppløsningen sprøytetørret, hvorved amorf oxfendazol fåes .
Stabile amorfe preparater ifølge oppfinnelsen kan fremstilles etter en hvilken som helst av de følgende metoder.
I henhold til en første metode blir en forbindelse
med formel 1 oppløst eller fremstilt i en sur oppløsning med pH mindre enn 3. For tiden foretrukne oppløsningsmidler er konsentrert saltsyre, fosforsyre, propionsyre, eddiksyre og maursyre. Mest foretrukket er konsentrert maursyre. Den amorfe forbindelse med formel 1 kan felles ut direkte fra den resulterende sure oppløsning ved hurtig tilsetning av
base under omrøring. Imidlertid foretrekkes det, på grunn av de involverte forbindelsers oppløselighetsegenskaper,
at man først alkaliserer oppløsningen til en pH-verdi på
ca. 8 under anvendelse av en oppløsning som inneholder en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer såsom et cellulosederivat, idet det sørges for at det ikke innledes noen utfelning. Den sure oppløsning kan gjøres alkalisk med en hvilken som helst base, f.eks. med ammoniumhydroxyd eller natriumhydroxyd i vann eller alkohol (såsom methanol), fortrinnsvis med ammoniumhydroxyd eller natriumhydroxyd i vann. Den stabiliserende polymer er fortrinnsvis et cellulosederivat , fortrinnsvis methylcellulose eller natriumcarboxymethylcellulose, spesielt methylcellulose. Den resulterende basiske oppløsning surgjøres så inntil oppløsningens pH-verdi er omtrent lik den pH-verdi som gir den minste benzimidazolopp-løselighet, nemlig en pH-verdi på 4-5. Den basiske oppløsning kan surgjøres med en hvilken som helst konsentrert syre.
Konsentrert maursyre foretrekkes. Den resulterende oppløsning omrøres så inntil det amorfe preparat faller ut og aggregerer, hvoretter utfelningen oppsamles, vaskes og tørres. Eksempelvis oppløses 10 g krystallinsk oxfendazol i 20 ml konsentrert (95-97%) maursyre. En oppløsning av 30 g NaOH og 0,02 g methylcellulose i 5 ml vann blir så langsomt tilsatt (f.eks. med en hastighet av ca. 60 ml/min) under omrøring under anvendelse av store skjærkrefter, idet det sørges for å unngå innlemmelse av luft. Det tilsettes så ca. 17 ml konsentrert maursyre under omrøring, inntil den resulterende oppløsnings pH-verdi blir 4-5. Oppløsningen omrøres inntil den stabiliserte, amorfe oxfendazol faller ut. Utfelningen oppsamles ved vakuumfiltrering, vaskes med destillert vann og tørres, hvorved man får det stabile, amorfe preparat.
I henhold til en andre metode blir en forbindelse
med formel 1 først oppløst i en basisk, vandig eller alkoho-lisk oppløsning inneholdende en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer. Basen kan være en hvilken som helst sterk base, såsom ammoniumhydroxyd, natriumhydroxyd,
kaliumhydroxyd eller lignende. Den stabiliserende polymer er fortrinnsvis et cellulosederivat, mer foretrukket methylcellulose eller natriumcarboxymethylcellulose, spesielt methylcellulose. Den resulterende basiske oppløsning blir så surgjort inntil oppløsningens pH-verdi er blitt omtrent lik den pH-verdi som gir den minste benzimidazoloppløselighet, hvilket er en pH-verdi på 4-5. Den basiske oppløsning kan surgjøres med en hvilken som helst konsentrert syre, fortrinnsvis med konsentrert maursyre. Den resulterende oppløs-ning omrøres så inntil det stabiliserte, amorfe preparat faller ut, hvorpå utfelningen oppsamles, vaskes og tørres. Eksempelvis oppløses 10 g krystallinsk oxfendazol og 0,02
(R)
g Methocel A4C i en oppløsning av 30 g NaOH i 5 1 vann.
Det tilsettes så konsentrert maursyre under omrøring inntil den resulterende oppløsnings pH-verdi blir 4-5. Oppløsningen omrøres inntil det amorfe preparat faller ut. Utfelningen oppsamles ved vakuumfiltrering, vaskes med destillert vann og tørres, hvorved det fåes stabilisert, amorf oxfendazol.
I henhold til en tredje metode blir en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer og en forbindelse med formel 1 oppløst eller tilberedt i en sur oppløsning med pH lavere enn 3. For tid en foretrukne oppløsningsmidler er konsentrert saltsyre og maursyre. Det foretrekkes å benytte konsentrert maursyre. Oppløsningen blir så sprøytetørret for å danne det nye stabiliserte, amorfe preparat. Eksempel-(R)
vis blir 10 g krystallinsk oxfendazol og 0,02 g Methocel A-15 oppløst i 20 ml konsentrert (95-97%) maursyre og opp-løsningen sprøytetørret for dannelse av den stabiliserte amorfe oxfendazol.
De ovenfor beskrevne metoder kan også benyttes under anvendelse av blandinger av forbindelser med formel 1. Disse metoder kan utføres ved omgivelsenes temperatur og trykk.
De nedenstående eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
(A) 10 g krystallinsk oxfendazol oppløses i 20 ml 95-97% maursyre. En oppløsning av 30 g NaOH i 5 1 destillert
vann settes deretter langsomt til oxfendazoloppløsningen i løpet av ca. 90 minutter under omrøring under anvendelse av store skjærkrefter, idet det sørges for å unngå innslipp av luft og utfelning. Det tilsettes så raskt konsentrert maursyre under omrøring, inntil pH-verdien er mellom 4 og 5. Den resulterende oppløsning omrøres inntil det amorfe oxfendazol er blitt utfelt, hvoretter det oppsamles ved va-kuumf iltrering , vaskes med destillert vann og tørres.
Prøver av amorf oxfendazol fremstilles etter den ovenfor beskrevne fremgangsmåte og finmales. Diffraktogrammene fåes under anvendelse av et Nicolet Model 12 X-ray Diffractometer ved bruk av CuK -stråling, idet det sveipes fra 3°
a.
til 30 29, med trinnbredde 0,05 og trinntid 2 sekunder.
En prøveplate på 0,016 benyttes. Prøven anbringes på platen og glattes med en glassplate. Antall tellinger over bakgrunns-støyen fremskaffes ved computeranalyse. Det totale toppareal mellom 10° og 20° 29 ved bruk av amorf oxfendazol sammenlignes med det totale toppareal mellom 10° og 20° 2Q oppnådd ved bruk av krystallinsk oxfendazol. Topparealet oppnådd med amorf oxfendazol er mindre enn 10% av topparealet oppnådd med krystallinsk oxfendazol.
(B) 10 g krystallinsk RS-8852 oppløses i 20 ml 95-97% maursyre. En oppløsning av 30 g NaOH i 5 1 destillert vann
settes deretter langsomt til RS-8852-oppløsningen i løpet av 90 minutter under omrøring under anvendelse av store skjærkrefter, idet det sørges for å unngå innslipp av luft og utfelning. Det tilsettes så raskt konsentrert maursyre under omrøring inntil pH-verdien er mellom 4 og 5. Den resulterende oppløsning omrøres inntil det amorfe RS-8852 utfelles, hvoretter utfelningen oppsamles ved vakuumfiltrering, vaskes med destillert vann og tørres.
Prøver av amorf RS-8852 fremstilles
etter den ovenfor beskrevne fremgangsmåte og finmales. Diffraktogrammene fåes under anvendelse av et Nicolet Model 12 X-ray Diffractometer ved bruk av CuK^-stråling, idet det sveipes fra 3° til 30° 29, med trmnbredde 0,05° og trinntid
2 sekunder. En prøveplate på 0,016 benyttes. Prøven anbringes på platen og glattes med en glassplate. Antall tellinger over bakgrunnsstøyen fremskaffes ved computeranalyse. Det totale toppareal mellom 10° og 20° 29 ved bruk av amorf RS-8852 sammenlignes med det totale toppareal mellom 10°
og 20 29 oppnådd ved bruk av krystallinsk RS-8852. Topparealet oppnådd med amorf RS-8852 er mindre enn 10% av topparealet oppnådd med krystallinsk RS-8852. (C) På tilsvarende måte, ved at man går frem som angitt under punkt A eller B ovenfor men benytter albendazol, oxibendazol, fenbendazol eller et annet benzimidazolderivat istedenfor oxfendazol, fåes de tilsvarende amorfe forbindelser, som alle viser røntgendiffraksjonsmønstere med topparea-ler som er mindre enn 10% av topparealet oppnådd for den krystallinske forbindelse.
Eksempel 2
(A) 67,94 g krystallinsk oxfendazol oppløses i 95%-ig maursyre. En oppløsning av 203,9 g natriumhydroxyd i 33,30
liter destillert vann og 676 ml 5%-ig methylcellulose tilsettes deretter langsomt under anvendelse av store skjærkrefter, idet det sørges for å unngå innslipp av luft eller utfelning. Det tilsettes så konsentrert maursyre under omrøring, inntil pH-verdien er mellom 4 og 5. Den resulterende oppløsning omrøres inntil den-amorf oxfendazol er blitt dannet, hvor-ter den oppsamles ved vakuumfiltrering, vaskes med destillert vann (etterfulgt av resuspendering i 1%-ig methylcellulose), sentrifugeres og tørres. Topparealet for den resulterende amorfe oxfendazol med methylcellulose tilstede viste mindre enn 10% av topparealet for krystallinsk oxfendazol ved rønt-gendif f raks jonsprosedyren ifølge eksempel 1.
(B) 20 g RS-8852 oppløses i 20 ml 95-97% maursyre. Under god omrøring settes maursyreoppløsningen langsomt til
1 liter destillert vann av 5°C inneholdende 70 g natriumhydroxyd og 40 g methylcellulose. Under omrøring tilsettes blandingen konsontrert maursyre inntil pH-verdien er mellom 4 og 5. Amorf RS-8852 dannes, hvoretter det oppsamles ved sentrifu-gering ved 5°C. Moderluten dekanteres og amorf RS-8852 resus-penderes i 500 ml 2%-ig methylcellulose av 5°C. Oppløsningen sentrifugeres igjen for å gjenvinne amorf RS-8852, som vaskes og tørres. Topparealet av den resulterende amorfe RS-8852
med methylcellulose tilstede viste mindre enn 10% av topparealet av krystallinsk RS-8852 ved røntgendiffraksjonsprosedyren ifølge eksempel 1. (C) På tilsvarende måte, ved at man går frem som angitt under punkt A eller B ovenfor men benytter fenbendazol,
albendazol, oxibendazol eller et annet benzimidazolderivat istedenfor RS-8852, fåes de tilsvarende stabiliserte forbindelser som ved røntgendiffraksjon viser et toppareal som er mindre enn 10% av topparealet av den tilsvarende krystallinske forbindelse ved prosedyren ifølge eksempel 1.
Eksempel 3
(A) 10 g oxfendazol oppløses i 20 ml konsentrert (95-97%") maursyre. Den resulterende oppløsning blir så sprøy-tetørret under anvendelse av et konvensjonelt sprøytetørke-apparat, hvorved det fåes en amorf oxfendazol som ved rønt-gendif fraksjonsprosedyren ifølge eksempel 1 gir et toppareal som er mindre enn 10% av topparealet opnådd for krystallinsk oxfendazol. (B) På tilsvarende måte, idet man går frem som angitt under punkt (A) ovenfor men benytter RS-8852, albendazol,
fenbendazol, oxibendazol eller et annet benzimidazolderivat istedenfor oxfendazol, fåes de tilsvarende sprøytetørrede stabiliserte amorfe preparater som ved røntgendiffraksjons-prosedyren ifølge eksempel 1 gir et toppareal som er mindre enn 10% av topparaealet som oppnåes for den tilsvarende krystallinske forbindelse.
Eksempel 4
(A) 10 g oxfendazol og 0,02 g Methocel ® A-15 opp-løses i konsentrert (95-97%) maursyre. Den resulterende opp-løsning sprøytetørres deretter under anvendelse av et konvensjonelt sprøytetørkeapparat, hvorved det fåes en amorf oxfendazol som med Methocel (w R)A-15 tilstede oppviser et toppareal som er mindre enn 10% av topparealet for krystallinsk fenbendazol ved røntgendiffraksjonsprosedyren ifølge eksempel 1. (B) På tilsvarende måte, idet man går frem som angitt under punkt A ovenfor men benytter RS-8852, albendazol, fenbendazol, oxibendazol eller et annet benzimidazolderivat istedenfor oxfendazol, fåes de tilsvarende sprøytetørrede amorfe preparater med Methocel A-15 tilstede, som ved røntgen-dif f raks jonsprosedyren ifølge eksempel 1 oppviser et toppareal som er mindre enn 10% av topparealet for den tilsvarende krystallinske forbindelse.
Eksempel 5
Injiserbart preparat
(A) Et preparat egnet for injeksjon ble fremstilt
med følgende sammensetning:
Preparatet ble fremstilt på følgende måte: Polyethylenglycolen ble oppløst i en liten mengde vann ved 70°C. Til denne oppløsning ble så oxfendazolen (med eller uten stabiliserende polymer tilstede), methylparabenet og propylparabenet tilsatt. Methylcellulosen ble så oppløst i ca. 10 ml vann, og den resulterende oppløsning ble rørt inn i oppløsningen av amorf oxfendazol, hvoretter destillert vann ble tilsatt til det ønskede volum.
Eksempel 6
Suspensj onspreparater
(A) Et preparat egnet for oral eller intraruminal administrering ble fremstilt med den følgende sammensetning:
Preparatet ble fremstilt som i eksempel 5 ovenfor, idet Keltrol<®>-bestanddelen ble tilsatt i oppløsning sammen med methylcellulosen.
(B) Et annet preparat egnet for oral eller intraruminal administrering ble fremstilt med den følgende sammensetning:
Preparatet (med eller uten tilstedeværelse av stabiliserende polymer) ble fremstilt som i eksempesl 5 ovenfor idet Keltroi ^(R)-bestanddelen og Carbopol-bestanddelen ble tilsatt i oppløsning sammen med methylcellulose.
(C) Et annet preparat egnet for oral eller intraruminal administrering ble fremstilt med følgende sammensetning:
Preparatet (med eller uten stabiliserende polymer tilstede) ble fremstilt som angitt under punkt B ovenfor.
Eksempel 7
Preparater for påstrøing på dyrefor
(A) Et strøbart preparat egnet for påstrøing på dyrefor ble fremstilt med følgende sammensetning:
Preparatet ble fremstilt som følger: den pulverformige amorfe oxfendazol (med eller uten stabiliserende polymer tilstede), methylcellulosen og lactosen ble blandet sammen og blandingen grunlert med maissyrup. Etter tørring ble gra-nulene komprimert til tabletter og tablettene knust til partikler med diameter mindre enn 5 mm.
(B) Et annet preparat egnet for påstrøing på dyrefor ble fremstilt med følgende sammensetning:
Preparatet ble fremstilt som følger: methylcellulosen oppløses i en så liten mengde vann som mulig, og den amorfe oxfendazol (med eller uten stabiliserende polymer tilstede) tilsettes. Den resulterende oppslemning blandes så med "Masonex" -bestanddelen , og blandingen blandes med hvetekliet.
Den resulterende blanding tørres så i en brettørkeovn.
(C) Et suspensjonspreparat egnet for påføring som
en dressing på dyrefor, ble fremstilt med følgende sammensetning:
Preparatet ble fremstilt etter prosedyren beskrevet i eksempel 6(A).
Eksempe1 8
Tablettpreparat er
(A) Et tablettpreparat egnet for administrering tii hunder og lignende pattedyr ble fremstilt med følgende sammensetning :
Preparatet ble fremstilt som følger: en pasta tilbe-redes under anvendelse av 7,5 mg stivelse, methylcellulosen og den minst mulige mengde vann. Pastaen benyttes så til å granulere den amorfe oxfendazol (med eller uten stabiliserende polymer tilstede), lactosen og gjenværende stivelse. Det resulterende granulat blir så tørret, blandet med mag-nesiumstearatet og deretter presset til tabletter.
(B) Et tablettpreparat egnet for administrering til mennesker og andre pattedyr ble fremstilt med følgende sammensetning: -
Preparatet ble fremstilt som følger: pulverene blandes sammen (med eller uten stabiliserende polymer tilstede) og presses til tabletter uten ytterligere behandling.
(C) Et tablettpreparat egnet for administrering til kveg og lignende pattedyr ble fremstilt med følgende sammensetning:
Preparatet ble fremstilt på følgende måte: det tilbe-redes en pasta av 7,5 mg stivelse, methylcellulosen og den minst mulige mengde vann. Pastaen benyttes så til å granulere den amorfe oxfendazol (med eller uten stabiliserende polymer tilstede), lactosen og gjenværende stivelse. Det resul- ■ terende granulat blir så tørret, blandet med magnesiumstea-ratet og deretter presset til tabletter.
Eksempel 9
Nedenfor beskrives en eksperimentell prosedyre ved hjelp av hvilken virkningen av de nye forbindelser lar seg påvise. (A) Det benyttes 15 geiter, fortrinnsvis fra én og samme flokk, som vites å være infisert med nematodeparasitter, påvist ved positive tellinger av egg i avføringen. Dyrene er fortrinnsvis alle av samme kjønn. De må være befengt med geiteparasittegg og larver, spesielt med Ostertagia spp.
(nedenfor betegnet "Ost") og Trichostrongylus spp. (nedenfor betegnet "Tri").
Behandlingsgrupper
1. Kontroll
2 . 9 mg amorf oxfendazol pr. kg
3. 15 mg oxfendazol pr. kg.
Dyrene underkastes så necropsia den 6. dag etter behandling. Mage- og tarmkanalen, lungene og leveren undersøkes med hensyn til nematoder og trematodeparasitter ved hjelp av standard parasittologiske metoder.
(B) Sauer som var befengt med nematoder med varierende grad av motstandsdyktighet mot oxfendazol, ble behandlet med enten levamisol, oxfendazol eller amorf oxfendazol i henhold til den ovenfor beskrevne prosedyre.
Ost = Ostertagia spp.
Tri = Trichostrongylus spp.
Nem = Nematodirus spp.
Oes = Oesophagostomum spp.
Tr.o = Trichuris ovis
De to ovenfor omtalte undersøkelser viser at amorf oxfendazol er omtrent ekvivalent med oxfendazol med hensyn til effektivitet, men da i en redusert dose på bare ca. 60% av den som kreves for oxfendazol. Ingen toksisitet ble påvist for de angitte doser.
Eksempel 10
Nedenfor beskrives en eksperimentell prosedyre for
å bestemme blodplasmakonsentrasjonene for de aktive forbindelser som administreres.
Hunder ble gitt oralt enten amorf eller krystallinsk oxfendazol i en dose på 10 mg/kg.
Blodprøver ble tatt og analysert før administreringen og på dager nr. 1, 2, 3, 7, 10 og 13 etter administreringen. Arealet under kurven for plasmakonsentrasjon avsatt mot tid ble beregnet. Hunder som var blitt behandlet med amorf oxfendazol, viste en høyere konsentrasjon av oxfendazol i plasma enn hunder som var blitt behandlet med oxfendazol i kommer-sielt tilgjengelig form.
Et tilsvarende forsøk med sauer viste tilsvarende økninger av arealet under plasmakonsentrasjonskurven for amorf oxfendazol sammenlignet med arealet for krystallinsk oxfendazo1.
Claims (10)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en amorf forbindelse med formel 1:
eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, hvor
R er lavere alkyl; og
R1 er -S(0) R2, -0R2 eller
Y, ( CH0 ) YnR_, hvor
1 2 n 2 3
Y.. og Y2 uavhengig av hverandre er 0, S eller S(0), R^ er lavere alkyl, fenyl eller nafthyl, og n er 1, 2, 3 eller 4;
R2 er lavere alkyl, cycloalkyl, alkenyl med fra 3 til 7 carbonatomer, alkynyl med fra 3 til 7 carbonatomer, fenyl, benzyl, fenylethyl eller nafthyl; og
m er 0 eller 1,
karakterisert ved at man:
(a) oppløser en forbindelse med formel 1 i en base eller syre for å oppløse eller oppløseliggjøre forbindelsen med formel 1 og deretter
(b) tilsetter en mengde av en syre eller base under slike betingelser at forbindelsen med formel 1 felles ut i amorf form.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som nevnte syre benyttes konsentrert eddiksyre, propionsyre, saltsyre, fosforsyre, maursyre eller saltpetersyre.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det som syre anvendes-konsentrert saltsyre eller konsentrert maursyre.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at det som syre anvendes konsentrert maursyre.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det i trinn (a) benyttes et pH-område som er lavere enn 3.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det i trinn (a) benyttes et pH-område som er mellom 8 og 10.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det i trinn (b) benyttes et pH-område som er mellom 4 og 6.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som nevnte base anvendes ammoniumhydroxyd, natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, kalsiumhydroxyd, bariumhydroxyd, natriummethylat, natriumethylat, natriumhydrid, triethylamin eller pyridin.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at det som base anvendes ammoniumhydroxyd eller natriumhydroxyd.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av amorf oxfendazol, fenbendazol, albendazol, 5-n-propylsulfinyl-2-car-bomethoxyaminobenzimidazol eller oxibendazol, karakterisert ved at den tilsvarende forbindelse anvendes som utgangsmateriale.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO881861A NO881861D0 (no) | 1985-11-27 | 1988-04-28 | Fremgangsmaate for fremstilling av amorfe benzimidazolderivater med forbedret opploeselighet og anthelmintisk aktivitet. |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US80250885A | 1985-11-27 | 1985-11-27 | |
| NO864740A NO864740D0 (no) | 1985-11-27 | 1986-11-26 | Amorfe, ikke-krystallinske former av terapeutisk virksomme benzimidazolderivater. |
| NO881861A NO881861D0 (no) | 1985-11-27 | 1988-04-28 | Fremgangsmaate for fremstilling av amorfe benzimidazolderivater med forbedret opploeselighet og anthelmintisk aktivitet. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO881861L true NO881861L (no) | 1987-05-29 |
| NO881861D0 NO881861D0 (no) | 1988-04-28 |
Family
ID=27352997
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO881861A NO881861D0 (no) | 1985-11-27 | 1988-04-28 | Fremgangsmaate for fremstilling av amorfe benzimidazolderivater med forbedret opploeselighet og anthelmintisk aktivitet. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO881861D0 (no) |
-
1988
- 1988-04-28 NO NO881861A patent/NO881861D0/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO881861D0 (no) | 1988-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100689951B1 (ko) | 수태율 증진 조성물 | |
| KR101047042B1 (ko) | 생체이용율을 향상시킨 경구용 제제 | |
| EP2058010B1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| JP5671560B2 (ja) | 固体投与形中のテトラサイクリン金属錯体 | |
| HU193932B (en) | Process for producing peroral antidiabetics in form of galenic pharmaceutical compositions | |
| EA014942B1 (ru) | Соль глюкуроновой кислоты и соединения пиперазина | |
| JP4048024B2 (ja) | 新規経口製剤 | |
| NO176305B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av orale legemiddelformer av pimobendan | |
| KR20230156705A (ko) | 질병을 치료하기 위한 방법 및 약학적 조성물 | |
| WO2019009661A1 (en) | SKIN INJECTION COMPOSITION | |
| US20020045662A1 (en) | Stable gabapentin having pH within a controlled range | |
| EP0224249A1 (en) | Amorphous benzimidazole derivatives | |
| NO881861L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av amorfe benzimidazolderivater med forbedret opploeselighet og anthelmintisk aktivitet. | |
| NO880083L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av amorfe benzimidazolderivater med forbedret opploeselighet og anthelmintisk aktivitet. | |
| WO2024082638A1 (zh) | 地美硝唑在制备治疗猫腹泻药物中的应用、一种用于治疗猫腹泻的地美硝唑制剂 | |
| NO881862L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av amorfe benzimidazolderivater med forbedret opploeselighet og anthelmintisk aktivitet. | |
| US7160556B2 (en) | Immediate release medicinal compositions for oral use | |
| NO881788L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av amorfe benzimidazolderivater med forbedret opploeselighet og anthelmintisk aktivitet. | |
| NO881787L (no) | Fremgangsmaate for femstilling av amorfe benzimidazolderivater med fobedret opploeselighet og anthelmintisk aktivitet. | |
| RU2283650C1 (ru) | Твердая лекарственная форма для улучшения мужской эректильной функции | |
| US20220304934A1 (en) | Brivaracetam pharmaceutical composition, preparation method therefor and use thereof | |
| JP5427341B2 (ja) | エンロフロキサシン並びに風味剤および／または芳香化物質を含む錠剤 | |
| JP2000026292A (ja) | 速放性経口医薬品組成物 | |
| EP0224257A1 (en) | Stabilized benzimidazole derivatives | |
| US20160193162A1 (en) | Stable crystal i-form agomelatine tablet and preparation method thereof |