NO881862L

NO881862L - Fremgangsmaate for fremstilling av amorfe benzimidazolderivater med forbedret opploeselighet og anthelmintisk aktivitet.

Info

Publication number: NO881862L
Application number: NO881862A
Authority: NO
Inventors: Richard Allen Runkel
Original assignee: Syntex Inc
Priority date: 1985-11-27
Filing date: 1988-04-28
Publication date: 1987-05-29
Also published as: NO881862D0

Description

Denne oppfinnelse angår amorfe benzimidazolderivater

som oppviser øket oppløselighet og anthelmintisk aktivitet.

Oppfinnelsen angår likeledes et preparat som inneholder et amorft benzimidazolderivat og en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer.

Oppfinnelsen angår videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene og preparatene ifølge oppfinnelsen, en metode til å stabilisere amorfe benzimidazoIderivater,

en metode til å behandle mennesker og dyr for helminthiasis og/eller fasciolisasis og farmasøytiske preparater og veteri-nærpreparater for slik behandling.

Benzimidazolderivater med anthelmintisk aktivitet

har lenge vært kjent i faget, se f.eks. US patentskrifter nr. 3 017 415, 3 480 642, 3 574 845, 3 657 267, 3 915 986, 3 929 821 og 3 993 682. Imidlertid er konvensjonelle benzimidazolderivater sjelden oppløselige i den ønskede grad i farmasøytisk aksepterbare bærere. De fleste konvensjonelle benzimidazolderivater er nesten uoppløselige i vann. Dette"medfører problemer både ved fremstillingen av preparater og for den biologiske tilgjengelighet.

Det har lenge vært antatt - siden helminter (innvolls-mark) setter seg i fordøyelseskanalen hos pasienter og dyr som skal behandles — at de benzimidazolderivater som administreres som anthelmintiske midler, ikke trenger inn i blod-strømmen i noen vesentlig grad. Den biologiske tilgjengelighet av benzimidazolderivater er i typiske tilfeller meget liten. Plasmaopptaket av benzimidazolderivater som administreres

til monogastriske dyr, er vanligvis fra 2% til 40% eller mindre av den administrerte dose. Den krystallinske forbindelse mebendazol absorberes bare i en mengde av 3-4% når den administreres til mennesker. Således kreves det doser av krystallinsk mebendazol som er så store som 1 g t.i.d.

for å behandle tilstander såsom alveolar echinococcosis.

Det har nu vist seg at plasmakonsentrasjonen av et benzimidazolderivat er av største betydning for at det skal virke effektivt, og at en øket konsentrasjon i plasmaet korrelerer

Denne oppfinnelse angår amorfe benz imidazoldenva ter som oppviser øket oppløselighet og anthelmintisk aktivitet.

Oppfinnelsen angår videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene og preparatene ifølge oppfinnelsen, en metode til å stabilisere amorfe benzimidazolderivater,

Benzimidazolderivater med anthelmintisk aktivitet

har lenge vært kjent i faget, se f.eks. US patentskrifter nr. 3 017 415, 3 480 642, 3 574 845, 3 657 267, 3 915 986, 3 929 821 og 3 993 682. Imidlertid er konvensjonelle benzimidazolderivater sjelden oppløselige i den ønskede grad i farmasøytisk aksepterbare bærere. De fleste konvensjonelle benzimidazolderivater er nesten uoppløselige i vann. Dette medfører problemer både ved fremstillingen av preparater og for den biologiske tilgjengelighet.

Det har lenge vært antatt - siden helminter (innvolls-mark) setter seg i fordøyelseskanalen hos pasienter og

dyr som skal behandles — at de benzimidazolderivater som administreres som anthelmintiske midler, ikke trenger inn i blod-strømmen i noen vesentlig grad. Den biologiske tilgjengelighet av benzimidazolderivater er i typiske tilfeller meget liten. Plasmaopptaket av benzimidazolderivater som administreres

for å behandle tilstander såsom alveolar echinococcosis.

Det har nu vist seg at plasmakonsentrasjonen av et benzimidazolderivat er av største betydning for at det skal virke effektivt, og at en øket konsentrasjon i plasmaet korrelerer med øket aktivitet. Andre forskere har øket opptaket av benzimidazolderivater i plasma ved å våtmale pulverene for å øke overflatearealet, se f .eks. europeisk patentsøknad nr.

147 676-A. Som en følge herav kan konsentrasjonen av en benzi-midazol i plasmaet til å begynne med være høy, men den vil hurtig avta til det nivå som oppnåes med umalte, krystallinske pulvere.

Det har nu vist seg at man kan øke oppløseligheten

og effektiviteten av benzimidazolderivater ved at de fremstilles i amorf, ikke-krystallinsk form. Den økede oppløse-lighet resulterer i relativt konstant plasmakonsentrasjon av benzimidazolderivatene på et nivå som er meget høyere enn det som lar seg oppnå gjennom en økning av overflatearealet, hvilket gjør det mulig å redusere dosen og/eller å øke virkningen. Dette gjør det i sin tur mulig behandle stammer av innvollsormer som er resistente overfor anthelmintiske benzimidazolderivater i de doser som for tiden administreres. Det har også vist seg at man kan stabilisere den amorfe form (dvs. hindre overføring av amorfe benzimidazolderivater til krystallinske benzimidazolderivater) ved å danne en homogen blanding av et amorft benzimidazolderivat og en stabiliserende polymer. Slike blandinger kan være enten faste (f.eks. pulvere eller fuktige kaker) eller væskeformige. Amorfe preparater ifølge oppfinnelsen er effektive i doser på fra 60

til 10% av den effektive dose av et krystallinsk benzimidazolderivat .

De betegnelser og uttrykk som benyttes i denne beskri-velse og de etterfølgende krav, har de nedenfor angitte betyd-ninger, med mindre annet er spesifikt angitt.

Med uttrykket "amorf" menes "hovesakelig fri for krystallinsk materiale", idet det med uttrykket "hovedsakelig" menes at mellom 70% og 100% av prøven er amorf, fortrinnsvis at mellom 80% og 100% av prøven er amorf og mer foretrukket at mellom 90% og 100% av prøven er amorf. Amorfe benzimidazolderivater kan sjelnes fra krystallinske former ved hjelp av flere metoder, deriblant differensiell sveipende kalorimetri, røntgendiffraksjon, mikroskopisk undersøkelse og opp- ble beregnet. Hunder som var blitt behandlet med amorf oxfendazol, viste en høyere konsentrasjon av oxfendazol i plasma enn hunder som var blitt behandlet med oxfendazol i kommer-sielt tilgjengelig form.

Et tilsvarende forsøk med sauer viste tilsvarende økninger av arealet under plasmakonsentrasjonskurven for amorf oxfendazol sammenlignet med arealet for krystallinsk oxfendazol.

løselighetssammenligning. Eksempelvis kan man ved hjelp av differensiell sveipende kalorimetri skille amorft oxfendaxol fra krystallinsk oxfendazol, fordi amorft oxfendazol oppviser en eksoterm ved smeltepunktet, mens det krystallinske oxfendazol oppviser en endoterm. Røntgendiffraktogrammer av krystallinsk oxfendazol viser på karakteristisk måte store topper mellom 5° og 25° (ved avsetning av intensiteten mot 2&),

mens røntgendiffraktogrammer av amorft oxfendazol oppviser små topper, om noen i det hele tatt. Under mikroskopundersø-kelse under anvendelse av polarisert lys oppviser krystallinsk oxfendazol dobbeltbrytning, mens amorft oxfendazol ikke gjør det. Ved bruk av et Hanson oppløsningsapparat med en buffer som gir pH 5,5, kan man vise at amorft oxfendazol er mellom 2 og 20 ganger mer oppløselig enn krystallinsk oxfendazol. Mengden av krystallinsk materiale i en prøve av et benzimidazolderivat måles ved hjelp av i faget kjente metoder, f.eks. ved røntgendiffraksjon. Således vil et røngendiffraktogram av et amorft materiale oppvise få topper, om i det hele tatt noen, mellom 10° og 20° ( 2b). Dersom arialet av eventuelle topper mellom 10° og 20° er mindre enn 10% av arealet under basislinjen i et røntgendiffraktogram av et amorft materiale vil prøven inneholde mindre enn 10% krystallinsk materiale.

Med uttrykket "hurtig utfelning" menes utfelning av

et faststoff fra en oppløsning med en hastighet som er tilstrekkelig for å unngå krystallisasjon. Med "hurtig tilsetning" menes tilsetning av en oppløsning eller av et reagens med høy hastighet. Vanligvis er tilsetningen hurtig dersom oppløsningen eller reagenset tilsettes i løpet av inntil 10 minutter, fortrinnsvis i løpet av inntil ett minutt.

Betegnelsen "anthelmintisk", refererer seg til forbindelser som er anvendelige for behandling av helminthiasis hos dyr.

Betegnelsen "benzimidazolderivat" referer seg til forbindelser med formel 1:

eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, hvor

R er lavere alkyl; og

R, er -S(0) R_, -0R_ eller

1 m 2 2

Y. ( CH_ ) Y_R-, hvor

1 2 n 2 3

Y 1 og Y_ uavhengig av hverandre er 0, S eller S(0), R3er lavere alkyl, fenyl eller nafthyl, og

n er 1, 2, 3 eller 4;

R^er lavere alkyl, cycloalkyl, alkenyl med fra

3 til 7 carbonatomer, alkynyl med fra 3 til 7 carbonatomer, fenyl, benzyl, fenylethyl eller nafthyl; og

m er 0 eller 1.

Uttrykket "oxfendazol" refererer seg til forbindelsen methyl-5-(fenylsulfinyl)-lH-benzimidazol-2-yl-carbamat, som også er kjent under betegnelsen 5-fenylsulfinyl-2-carbometho-xyaminobenzimidazol.

Uttrykket "fenbendazol" refererer seg til forbindelsen methyl-5-(fenylthio)-lH-benzimidazol-2-yl-carbamat, som også også er kjent under betegnelsen 5-fenyl.thio-2-carbomethoxy-aminobenzimidazol.

Uttrykket "RS-8852" refererer seg til forbindelsen methyl-5- ( n-propylsulfinyl)-lH-benzimidazol-2-yl-carbamat,

som også er kjent under betegnelsen 5-n-propylsulfinyl-2-car-boxymethoxyaminobenz imidazol.

Betegnelsen "albendazol" refererer seg til forbindelsen methyl-5-(n-propylthio)-lH-benzimidazol-2-yl-carbamat, som også er kjent under betegnelsen 5-n-propylthio-2-carbomethoxy-aminobenzimidazol.

Betegnelsen "oxibendazol" refererer seg til forbindelsen methyl-5-(propoxy)-1H benzimidazol-2-yl-carbamat, som også er kjent under betegnelsen ' 5-propoxy-2-carboxymethoxy-aminobenzimidazol.

Betegnelsen "dyr" er ment å skulle omfatte også mennesker .

Uttrykket "farmasøytisk preparat" refererer seg til preparater for behandling av mennesker eller husdyr, inklusive kveg, svin, hunder og får (uten å være begrenset dertil).

Uttrykket "veterinærpreparat" refererer seg til preparater for behandling av husdyr, inklusive kveg, hester, svin, hunder, får og lignende (uten å være begrenset dertil).

Betegnelsen "farmasøytisk aksepterbart salt" refererer seg til salter av de angjeldende forbindelser som oppviser den ønskede farmakologiske aktivitet, og som hverken er bio-logisk uønskede eller uønskede på annen måte. Disse salter dannes med uorganiske syrer, såsom saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, saltpetersyre eller fosforsyre, eller med orga-niske syrer, såsom eddiksyre, propionsyre, glycolsyre, pyro-vinsyre, malonsyre, ravsyre, eplesyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzoesyre, kanelsyre, mandelsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende. Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt" inkluderer alle salter som er akseptable i humanmedisinen eller veteri-nærmedisinen .

Betegnelsen "effektiv mengde" refererer seg til den mengde benzimidazolderivat med formel 1 som er nødvendig

for å behandle et dyr som skal behandles. Den effektive mengde av en amorf forbindelse vil variere fra forbindelse til forbindelse. Vanligvis vil en effektiv mengde av en amorf forbindelse med formel 1 være på mellom 60% og 10% av den effektive forbindelse av forbindelsen i en krystallinsk form.

En effektiv mengde for anthelmintisk anvendelse av forbindelser med formel 1 vil vanligvis være i området fra 0,02 mg/kg til 20 mg/kg. En effektiv mengde amorft oxfendazol for kveg vil vanligvis, være fra 1 mg/kg til 4 mg/kg, fortrinnsvis mellom 2 mg/kg og 3 mg/kg og mer foretrukket ca. 2,8 mg/kg. En effektiv mengde amorft oxfendazol for får er vanligvis

på mellom 1 mg/kg og 4 mg/kg, fortrinnsvis mellom 2 og 3,5 mg/kg, mer foretrukket ca. 3 mg/kg. En effektiv mengde amorft oxfendazol for svin er vanligvis på mellom 2 mg/kg og 8 mg/kg, fortrinnsvis mellom 3 mg/kg og 5 mg/kg, mer foretrukket ca. 4 mg/kg. En effektiv mengde amorft oxfendazol for hunder er vanligvis ca. 3 mg/kg.

Uttrykket "stabiliserende polymer" refererer seg til derivater av forbindelser som er i stand til å hindre eller hemme krystallisering av benzimidazolderivater. Stabiliserende polymerer innbefatter (uten begrensning dertil) cellulosederivater, polyvinylpyrrolidon og derivater derav, xanthangummier, pectiner, alginater, tragacantgummi og tragacant-gummiderivater, gummi arabicum og derivater derav, carragee-naner, agar og derivater, polysaccharider fra mikrobielle kilder, arabinogalactaner, galactomannaner, dextraner og lignende. Foretrukne stabiliserende polymerer er ikke-toksiske overfor dyret som skal behandles, i de mengder i hvilke de skal administreres. Foretrukne stabiliserende polymerer er cellulosederivater og xanthangummier. Mer foretrukne stabili-seringsmidler er cellulosederivater.

Betegnelsen "cellulosederivat" refererer seg til derivater av cellulose som er i stand til å hindre eller hemme krystalliseringen av benzimidazolderivater. Foretrukne cellulosederivater er ikke-toksiske overfor dyret som skal behandles, i de mengder i hvilke de skal administreres. Cellulose-derivatene innbefatter (uten å være begrenset til disse) methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose, hydroxypro-pylmethylcellulose. hydroxypropylcellulose og lignende.j Foretrukne cellulosederivater er methylcellulose og natriumcarboxymethylcellulose, spesielt methylcellulose. Mest fore-(R) (R)

trukne er Methocel ^ A4C Premium, Methocel w A-15 Premium (leveres fra Dow Chemical - USA) og natriumcarboxymethylcellulose ("CMC 7MFk", leveres av Hercules, Inc., Wilmington, Delaware).

Betegnelsene "stabil amorf blanding" og "stabilt amorft preparat" refererer seg til blandinger, respektive preparater som inneholder en amorf forbindelse med formel 1 og en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer.

En "stabiliserende mengde" av en stabiliserende polymer er den mengde som er nødvendig for å hindre en amorf forbindelse med formel 1 i å oveføres til en krystallinsk form. Den stabiliserende mengde varierer i avhengighet av forbindelsen og av den stabiliserende polymer, men er på mellom 0,0001 g pr. g forbindelse og 0,9 g pr. g forbindelse, fortrinnsvis mellom 0,001 og 0,15 g pr. g forbindelse, mer foretrukket mellom 0,002 og 0,05 g pr. g forbindelse og aller helst ca. 0,03 g pr. g forbindelse. Det er å merke at den maksimale mengde stabiliserende polymer i det ferdige farma-søytiske preparat eller veterinærpreparat bestemmes kun av økonomiske faktorer eller av behovet. I praksis vil den maksimale mengde stabiliserende polymer være den maksimale mengde som kan adminstreres til pasienten uten å skade denne. Typiske mengdeforhold mellom den stabiliserende polymer og forbindelsen med formel 1 som kreves for å oppnå stabilisering av forbindelsen med formel 1 (med prosentandel angitt i paren-tes ) inkluderer verdiene 0,001/1 (0,1%); 0,1/1 (10%); og 0,3/1 (30%).

Betegnelsen Keltrol refererer seg til en xanthan-gummi som det er vanlig å benytte i den farmasøytiske industri som et fortykningsmiddel. Keltrol^ Clv er dannet ved fermen-tering av Xanthomonas compestris og leveres av Kelco Co.,

San Diego, California. Fremstillingen av xanthangummier er beskrevet i US patentskrifter nr. 3 433 708 og 3 557 016.

Betegnelsen "Carbopol" refererer seg til en acrylsyre-polymerharpiks med en midlere ekvivalentvekt på ca. 76. "Carbopol" blir mye brukt i den farmasøytiske industri som et oppslemningsmiddel og kan skaffes på markedet.

Betegnelsen "Masonex" refererer seg til en hemicellu-loseekstrakt som fåes som biprodukt ved en prosess for fremstilling av masonittplater. Masonex er en viskøs, mørkfarvet siryp som det er vanlig å benytte i den farmasøytiske industri som en legemiddelbærer, og den fåes i handelen.

Uttrykket "behandling" som her benyttes, dekker enhver behandling av en sykdom hos et pattedyr og innbefatter: (i) hemning av sykdommen, dvs. hemning av dens utvik-ling, og (ii) lindring av sykdommen, dvs. å avstedkomme en tilbakegang av sykdommen.

Uttrykket "crumble" refererer seg til en granulert blanding som inneholder en aktiv bestanddel, maissiryp og vanlig for, som pelletiseres og knuses for å danne partikler med diameter mindre enn 5 mm.

Betegnelsen "alkyl" refererer seg til et mettet hydrocarbonradikal inneholdende 1-20 carbonatomer. "Lavere alkyl" refererer seg til et alkylradikal med 1-6 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, butyl, s-butyl, pentyl og hexyl.

Betegnelsen "cykloalkyl" refererer seg til et cyklisk, mettet hydrocarbonradikal inneholdende 3-8 carbonatomer, f.eks. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl og cyclooctyl.

Betegnelsen "alkenyl" refererer seg til et hydrocarbonradikal med 3-7 carbonatomer, inneholdende en dobbeltbinding, f.eks. propenyl, allyl, butenyl, pentenyl, hexenyl og hep-tenyl.

Betegnelsen "alkynyl" refererer seg til et hydrocarbonradikal med 3-7 carbonatomer, inneholdende en trippelbinding, f.eks. propynyl, propargyl, butynyl, pentynyl, hexynyl og heptynyl.

Betegnelsen "alkoxy" refererer seg til et radikal

av formen RO-, hvor R er lavere alkyl eller cycloalkyl som ovenfor definert.

Betegnelsen "halogen" refererer seg til fluor, klor, brom eller jod.

I henhold til et aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes et benzimidazolderivat med formel 1 eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav i en amorf (ikke-krystallinsk) form:

eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, hvor R er lavere alkyl; og R, er -S(0) R_. -0R_ eller

2' 3 l m 2 2 Y1^^2^nY2R3' ^vor Yi°9Y2uavhengig av hverandre er 0, S eller S(0), R^ er lavere alkyl, fenyl eller nafthyl; og

n er 1, 2, 3 eller 4; R er lavere alkyl, cycloalkyl, alkenyl med fra 3 til 7 carbonatomer, alkynyl med fra 3 til 7 carbonatomer, fenyl, benzyl, fenylethyl eller nafthyl; og m er 0 eller 1.

I henhold til et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes et stabilt, amorft preparat omfattende en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer og en amorf forbindelse med formel 1.

I henhold til ytterligere et aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av amorfe benzimidazolderivater, i henhold til hvilken et benzimidazolderivat med formel 1 felles ut fra en sur eller basisk opp-løsning ved hurtig tilsetning av en tilstrekkelig mengde base eller syre til å innstille oppløsningens pH-verdi på den laveste benzimidazoloppløselighet.

I henhold til enda et aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for stabilisering av stabile amorfe preparater, i henhold til hvilken man hurtig feller ut et benzimidazolderivat med formel 1 fra en sur eller basisk oppløsning ved tilsetning av en basisk eller sur oppløsning inneholdende en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer.

I henhold til nok et aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for stabilisering av stabile amorfe preparater, i henhold til hvilken man sprøytetørrer et benzi midazolderivat med formel 1 eller en kombinasjon av benzimidazolderivater med formel 1 fra en sur eller basisk oppløs-ning inneholdende en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer.

I henhold til ytterligere et aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes et farmasøytisk preparat eller veterineerprepa-rat, hvilket preparat omfatter en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer og en amorf forbindelse med formel 1 eller en kombinasjon av amorfe forbindelser med formel 1.

I henhold til ytterligere et aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en metode for å behandle et dyr for helminthiasis, hvilken metode omfatter administrering til et pattedyr som trenger slik behandling, av en effektiv mengde av en amorf forbindelse med formel 1 eller en kombinasjon av amorfe forbindelser med formel 1.

Oppfinnelsen angår også anvendelse av en amorf forbindelse med formel 1 eller en kombinasjon av amorfe forbindelser med formel 1 for fremstilling av et veterinærpreparat for behandling av helminthiasis.

I henhold til et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en amorf forbindelse med formel 1:

eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, hvor

R er lavere alkyl; og

Rx er -S(0)mR2, -0R2eller<Y>1(CH2)nY2R3, hvor

og Y2uavhengig av hverandre er 0, S eller S(0), R^er lavere alkyl, fenyl eller nafthyl, og

n er 1, 2, 3 eller 4;

R ? er lavere alkyl, cycloalkyl, alkenyl med fra

m er 0 eller 1,

i henhold til hvilken man:

A. (a) oppløser en forbindelse med formel 1 i en base eller syre for å oppløse eller oppløseliggjøre forbindelsen med formel 1 og deretter (b) tilsetter en mengde av en syre eller base under slike betingelser at forbindelsen med formel 1 felles ut i amorf form, eller B. (a) oppløser en forbindelse med formel 1 i en syre eller base for å oppløse eller oppløseliggjøre forbindelsen med formel 1, og deretter (b) sprøytetørrer oppløsningen fra trinn (a) for å danne en amorf forbindelse med formel 1, eller C. (a) oppløser en forbindelse med formel 1 i en syre- eller baseoppløsning inneholdende en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer og deretter (b) sprøytetørrer oppløsningen fra trinn (a) for dannelse av en amorf forbindelse med formel 1, eller D. (a) oppløser en forbindelse med formel 1 i en syre eller base i et første pH-område for å oppløse eller oppløseliggjøre forbindelsen med formel 1 og deretter (b) tilsetter en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer i en oppløsning med et andre pH-område som er motsatt av det som ble benyttet i trinn (a), og deretter (c) tilsetter syre eller base for å gjenopprette et tredje surt eller basisk pH-område på den samme side av pH-skalaen som det første pH-område for å danne en amorf form av en forbindelse med formel 1.

I henhold til det første aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en ikke-krystallinsk, amorf forbindelse med formel 1:

eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, hvor

R er lavere alkyl; og

R, er -S(0) R -OR., eller Y.(CHJ Y R hvor

1 m ^ 2 1 2 n 2 3

Yl°g Y2uavhengig av hverandre er 0, S eller S(0), R3er lavere alkyl, fenyl eller nafthyl, og

n er 1, 2, 3 eller 4;

R2er lavere alkyl, cycloalkyl, alkenyl med fra

m er 0 eller 1.

En foretrukken art av forbindelser ifølge oppfinnelsen er de amorfe benzimidazolderivater med formel 1, hvor R^

er -S(0)mR2 og R er methyl, spesielt hvor m er 1. Foretrukne forbindelser er de hvor R2er ethyl, n-propyl, 2-butyl eller fenyl, spesielt n-propyl eller fenyl. En annen foretrukken klasse er den hvor R^er -SfOJ^R.,, hvor m er 1 og R er methyl. Foretrukne forbindelser er de hvor R2er n-propyl eller fenyl. En annen foretrukken klasse er den hvor R^ er 0R2og R er methyl. Foretrukne forbindelser er de hvor R2er n-propyl eller fenyl. En annen foretrukken klasse er den hvor R^ er -Y^(CH2)nY2R^ og R er methyl, spesielt hvor Y^er S(0) og Y2er 0. Foretrukne forbindelser er de hvor R^ er methyl, spesielt hvor n er 1 eller 2.

I henhold til et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes et preparat omfattende en forbindelse med formel 1 og en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer. En foretrukken art er den hvor nevnte stabiliserende polymer er et cellulosederivat. En mer foretrukken art er den hvor nevnte cellulosederivat er methylcellulose. En foretrukken klasse er den hvor R^er -S(0)mR2og R er methyl, spesielt hvor m er 1. Foretrukne forbindelser er de hvor R2er ethyl, n-propyl, 2-butyl eller fenyl, spesielt n-propyl eller fenyl. En annen foretrukken klasse er den i hvor R, er -S(0) R

1 m 2

hvor m er 0 og R er methyl. Foretrukne forbindelser er de hvor R2er n-propyl eller fenyl. En annen foretrukken klasse er den hvor R er 0R2og R er methyl. Foretrukne forbindelser er de hvor R2er n-propyl eller fenyl. En annen foretrukken klasse er den hvor R1er -Y1(CH2) R^ og R er methyl, spesielt hvor Y^er S(0) og Y2er 0. Foretrukne forbindelser er de hvor R^ er methyl, spesielt hvor n er 1 eller 2.

I henhold til et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av amorfe benzimidazolderivater, i henhold til hvilken man hurtig utfeller en forbindelse med formel 1 fra en sur eller basisk oppløsning med en første pH-verdi ved at oppløsningens pH-verdi innstil-les på en andre pH-verdi ved hvilken forbindelsen med formel 1 har lavere oppløselighet. I henhold til en foretrukken ut førelsesform av fremgangsmåten er den andre pH-verdi omtrent den pH-verdi som gir den minste oppløselighet av det valgte krystallinske benzimidazolderivat (vanligvis 4-6), spesielt når den første pH-verdi ligger mellom 8 og 11. Denne utførel-sesform er særlig fordelaktig når forbindelsen med formel 1 først dannes eller oppløses i en oppløsning med en pH-verdi som er lavere enn 4 (spesielt når oppløsningen er eddiksyre, propionsyre, saltsyre, fosforsyre, maursyre eller saltpetersyre, idet det fortrinnsvis benyttes konsentrert maursyre eller saltsyre, mer foretrukket maursyre), og det deretter tilsettes base for å øke pH-verdien til ca. 8 (spesielt når basen er en organisk eller uorganisk base, såsom ammoniumhydroxyd, natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, kalsiumhydroxyd, bariumhydroxyd, natriummethylat, natriumethylat, natriumhydrid, triethylamin eller pyridin, idet det foretrekkes å benytte ammoniumhydroxyd eller natriumhydroxyd i vandig eller methanolisk oppløsning, spesielt ammoniumhydroxyd eller natriumhydroxyd i vandig oppløsning), hvoretter det tilsettes en andre syre for å senke pH-verdien til ca. 5 (fortrinnsvis er den andre syre den samme syre som den første syre, og spesielt er den andre syre konsentrert maursyre). Ovennevnte ut førelsesform av fremgangsmåten er likeledes særlig fordelaktig når forbindelsen med formel 1 først dannes eller opplø-ses i en oppløsning med en pH-verdi som er høyere enn 7,5 (fortrinnsvis er oppløsningen en vandig eller methanolisk oppløsning av en organisk eller uorganisk base såsom ammoniumhydroxyd, natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, kalsiumhydroxyd, bariumhydroxyd, natriummethylat, natriumethylat, natriumhydrid, triethylamin eller pyridin, idet det fortrinnsvis benyttes ammoniumhydroxyd eller natriumhydroxyd i vandig eller methanolisk oppløsning, spesielt ammoniumhydroxyd eller natriumhydroxyd i vandig oppløsning), hvoretter det tilsettes en konsentrert syre for å senke pH-verdien til ca. 5 (spesielt er syren eddiksyre, propionsyre, saltsyre, fosforsyre, maursyre eller saltpetersyre, og fortrinnsvis benyttes konsentrert maursyre eller saltsyre, mest foretrukket konsentrert maursyre.

I henhold til et ytterligere aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av amorfe benzimidazolderivater, i henhold til hvilken en forbindelse med formel 1 sprøytetørres fra en oppløsning, spesielt en sur oppløsning. I henhold til en foretrukken ut førelsesform av fremgangsmåten benyttes det en sur oppløsning bestående av eddiksyre, propionsyre, saltsyre, fosforsyre, maursyre eller saltpetersyre, fortrinnsvis konsentrert maursyre eller saltsyre, mer foretrukket konsentrert maursyre og en forbindelse med formel 1.

I henhold til et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av stabile amorfe benzimidazolpreparater, i henhold til hvilken man hurtig feller ut en forbindelse med formel 1 og en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer fra en sur eller basisk oppløsning med en første pH-verdi ved at man innstiller opp-løsningens pH-verdi på en andre pH-verdi ved hvilken forbin- deisen med formel 1 har lavere oppløselighet. I henhold til en foretrukken utførelsesform av fremgangsmåten er den andre pH-verdi omtrent lik den pH-verdi som gir den minste oppløselighet for det valgte krystallinske benzimidazolderivat (mellom 4 og 6), spesielt når den første pH-verdi ligger mellom 8 og 11. Denne utførelsesform er særlig fordelaktig når forbindelsen med formel 1 først dannes eller oppløses i en oppløsning med en pH-verdi som er lavere enn 4 (særlig når oppløsningen er konsentrert maursyre eller saltsyre, spesielt maursyre), hvoretter det tilsettes base og en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer for å øke pH-verdien til ca. 8 (spesielt når basen er vandig eller methanolisk ammoniumhydroxyd eller natriumhydroxyd, fortrinnsvis vandig ammoniumhydroxyd eller natriumhydroxyd), hvoretter det tilsettes en andre syre for å senke pH-verdien til ca. 5 (spesielt når den andre syre er saltsyre eller konsentrert maursyre, fortrinnsvis konsentrert maursyre). Den nevnte foretrukne utfø-relsesform er også særlig fordelaktig når forbindelsen med formel 1 først dannes eller oppløses i en oppløsning med pH høyere enn 7,5 inneholdende en stabiliserende mengde av et cellulosederivat (spesielt når oppløsningen er vandig eller methanolisk ammoniumhydroxyd eller natriumhydroxyd, fortrinnsvis vandig ammoniumhydroxyd eller natriumhydroxyd), hvoretter det tilsettes en syre for å senke pH-verdien til ca. 5 (spesielt når syren er konsentrert maursyre).

I henhold til et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av stabile amorfe benzimidazolpreparater, i henhold til hvilken man sprøyte-tørrer en forbindelse med formel 1 og en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer fra en oppløsning, spesielt en sur eller basisk oppløsning, spesielt en sur oppløsning.

I henhold til en foretrukken utførelsesform av denne fremgangsmåte benyttes det en oppløsning omfattende konsentrert maursyre, en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer og en forbindelse med formel 1.

I henhold til ytterligere et aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for stabilisering av benzi--midazolderivater eller kombinasjoner av benzimidazolderivater i en amorf form, i henhold til hvilken man hurtig feller ut en forbindelse med formel 1, eller en kombinasjon av forbindelser med formel 1, fra en sur eller basisk oppløsning ved tilsetning av en basisk eller sur oppløsning inneholdende en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer.

I henhold til ytterligere et aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en metode for å behandle et dyr for helminthiasis, i henhold til hvilken man til et pattedyr som trenger slik behandling, administrerer en effektiv mengde av et preparat omfattende en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer og en amorf forbindelse med formel 1, eller en kombinasjon av amorfe forbindelser med formel 1.

I henhold til et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes et farmasøytisk preparat eller et veterinærpreparat for behandling av helminthiasis, hvilket preparat omfatter en stabiliserende mengde av en stabilisernde polymer og en amorf forbindelse med formel 1, eller en kombinasjon av amorfe forbindelser med formel 1.

Oppfinnelsen angår likeledes en anvendelse av en amorf forbindelse med formel 1 for fremstilling av et veterinærpreparat for behandling av helminthiasis.

Preparatene ifølge oppfinnelsen oppviser øket opp-løselighet og effektivitet sammenlignet med preparatene inneholdende krystallinske benzimidazolderivater.

Preparatene ifølge oppfinnelsen kan testes på direkte virkningsstyrke (hvor forsøksdyr blir besmittet, tilført preparatet ifølge oppfinnelsen eller nøytralt oppløsningsmid-del og deretter obdusert for påvisning av gjenværende para-sitter) eller testes med hensyn på blodplasmanivået i de tilfeller hvor preparatet inneholder individuelle forbindelser med kjent virkningsstyrke.

oppløsningsmiddel i hvilket forbindelsen ikke oppløses, eller, fortrinnsvis, ved hjelp av en av de følgende metoder.

I henhold til en første metode blir en forbindelse med formel

1 oppløst eller fremstilt i en sur oppløsning med pH-verdi lavere enn 3. For tiden foretrukne oppløsningsmidler er konsentrert HC1 og konsentrert maursyre; konsentrert maursyre er mest foretrukket. Den amorfe forbindelse med formel 1

kan felles ut direkte fra den resulterende sure oppløsning ved hurtig tilsetning av base under omrøring. Imidlertid er det på grunn av de involverte forbindelsers oppløselighets-egenskaper å foretrekke at man først gjør oppløsningen basisk til en pH på ca. 8, idet det sørges for at det ikke innledes noen utfelning. Den sure oppløsning kan gjøres basisk med en hvilken som helst sterk base (se ovenstående liste), f.eks. natriumhydroxyd i vann eller alkohol (såsom methanol), fortrinnsvis natriumhydroxyd i vann. Den resulterende basiske oppløsning surgjøres deretter inntil oppløsningens pH er blitt omtrent lik den pH-verdi som gir den minste benzimida-zoloppløselighet, hvilket vil si en pH-verdi på 4-6. Den basiske oppløsning kan surgjøres med en hvilken som helst konsentrert syre (se ovenstående liste), fortrinnsvis med konsentrert maursyre. Den resulterende oppløsning omrøres så inntil den amorfe forbindelse med formel 1 aggregerer og faller ut, hvorpå den oppsamles, vaskes og tørres. Eksempelvis oppløses 10 g krystallinsk oxfendazol i 20 ml konsentrert (95-97%) maursyre. En oppløsning av 30 g NaOH i 5 1 vann blir så tilsatt langsomt, f.eks. med en hastighet av ca. 60 ml/min, under omrøring med store skjærkrefter, idet det sørges for å unngå innlemmelse av luft eller at det inn-trer utfelning. Det tilsettes så ca. 17 ml konsentrert maursyre under omrøring, inntil den resulterende oppløsnings pH-verdi blir 4-5. Oppløsningen omrøres inntil den amorfe oxfendazol faller ut. Ufelningen oppsamles ved vakuumfiltrering, vaskes med destillert vann og tørres, hvorved det fåes amorf oxfendazol.

I henhold til en andre metode blir en forbindelse

Adminis trering

Anthelmintiske preparater av en forbindelse av formel

1 er effektive når de administreres til en pasients fordøyel-sessystem, f.eks. oralt eller intraruminalt. Når dyret som skal behandles, er en drøvtygger, foretrekkes det å admin-strere de nye preparater intraruminalt.

Vanligvis vil en terapeutisk effektiv mengde for amorf oxfendazol være i området fra 0,02 til 20 mg/kg kroppsvekt. Andre amorfe, anthelmintiske benzimidazolderivater kan ha avvikende doseringsområder. Fortrinnsvis administreres oxfendazol intraruminalt til kveg i doser på mellom 1,5 mg/kg og 3 mg/kg, fortrinnsvis i en dose på 2,8 mg/kg kroppsvekt.

For et dyr som veier 100 kg, vil med andre ord en terapeutisk effektiv mengde amorf fenbendazol fortrinnsvis være fra 2 til 2000 mg amorf oxfendazol, fortrinnsvis mellom 150 og 300 mg, helst ca. 280 mg.

Fortrinnsvis administreres amorf oxfendazol oralt

til får i doser på mellom 2 mg/kg og 3,5 mg/kg, fortrinnsvis i en dose på 3 mg/kg kroppsvekt. For et dyr som veier 30

kg, vil med andre ord en terapeutisk effektiv mengde amorf oxfendazol fortrinnsvis være fra 60 mg til 105 mg, helst ca. 90 mg.

. Fremstilling

Oxfendazol og lignende benzimidazolderivater fåes

i handelen. Oxfendazol og lignende benzimidazolderivater kan alternativt fremstilles etter fremgangsmåten beskrevet i US patentskrift nr. 3 929 821,

Stabiliserende polymerer fåes i handelsen. Eksempelvis selges methylcellulose av Dow Chemical under varemerket Metho-(r) (r)

cel A-15 og Methocel w A4C. Hydroxypropylcellulose selges av Dow Chemical under varebetegnelsen Methocex%-15 eller Methocel<*>%-5. Natriumcarboxymethylcellulose selges av Hercules, Inc.under varebetegnelsen "CMC 7MF",

Amorfe forbindelser med formel 1 kan fremstilles etter

en rekke metoder som kjennetegnes ved åt forbindelsen med formel 1 felles hurtig ut og ikke gies tid til å komme i likevekt og å krystallisere. I de følgende fremgangsmåter

skal "tørket" tolkes enten som tørket til et faststoff eller tørket til en fuktig kake. Eksempelvis kan en forbindelse med

med formel 1 først oppløst i en basisk, vandig eller alkoho-lisk oppløsning. Basen kan være en hvilken som helst sterk _ base, såsom natriumhydroxyd, ammoniumhydroxyd, kaliumhydroxyd og lignende. Den resulterende basiske oppløsning surgjøres deretter inntil oppløsningens pH-verdi er blitt omtrent lik den pH-verdi som gir den minste benzimidazoloppløselighet, dvs. en pH-verdi på 4-5. Den basiske oppløsning kan surgjøres med en hvilken som helst konsentrert syre, idet det fortrinnsvis benyttes konsentrert maursyre. Den resulterende oppløsning blir så omrørt inntil amorf forbindelse med formel 1 faller ut, hvorpå utfelningen oppsamles, vaskes og tørres. Eksempelvis blir 10 g krystallinsk oxfendazol oppløst i en oppløs-ning av 30 g NaOH i 5 liter vann. Det tilsettes så konsentrert maursyre under omrøring inntil den resulterende oppløsnings pH-verdi blir 4-5. Oppløsningen omrøres inntil amorf oxfendazol faller ut. Ufelningen oppsamles ved vakuumfiltrering, vaskes med destillert vann og tørres, hvorved det fåes amorf oxfendazol.

I henhold til en tredje metode blir en forbindelse

1 oppløst eller fremstilt i en sur oppløsning med pH lavere enn 3. For tiden foretrukne oppløsningsmidler er konsentrert HC1 og maursyre; mest foretrukket er konsentrert maursyre

er. Oppløsningen sprøytetørres deretter for dannelse av en amorf forbindelse ifølge oppfinnelsen. Eksempelvis blir 10

g krystallinsk oxfendazol oppløst i 20 ml konsentrert (95-97%) maursyre og oppløsningen sprøytetørret, hvorved amorf oxfendazol fåes .

Stabile amorfe preparater ifølge oppfinnelsen kan fremstilles etter en hvilken som helst av de følgende metoder.

I henhold til en første metode blir en forbindelse

med formel 1 oppløst eller fremstilt i en sur oppløsning med pH mindre enn 3. For tiden foretrukne oppløsningsmidler er konsentrert saltsyre, fosforsyre, propionsyre, eddiksyre og maursyre. Mest foretrukket er konsentrert maursyre. Den amorfe forbindelse med formel 1 kan felles ut direkte fra den resulterende sure oppløsning ved hurtig tilsetning av

base under omrøring. Imidlertid foretrekkes det, på grunn av de involverte forbindelsers oppløselighetsegenskaper,

at man først alkaliserer oppløsningen til en pH-verdi på

ca. 8 under anvendelse av en oppløsning som inneholder en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer såsom et cellulosederivat, idet det sørges for at det ikke innledes noen utfelning. Den sure oppløsning kan gjøres alkalisk med en hvilken som helst base, f.eks. med ammoniumhydroxyd eller natriumhydroxyd i vann eller alkohol (såsom methanol), fortrinnsvis med ammoniumhydroxyd eller natriumhydroxyd i vann.

Den stabiliserende polymer er fortrinnsvis et cellulosederivat , fortrinnsvis methylcellulose eller natriumcarboxymethylcellulose, spesielt methylcellulose. Den resulterende basiske oppløsning surgjøres så inntil oppløsningens pH-verdi er omtrent lik den pH-verdi som gir den minste benzimidazolopp-løselighet, nemlig en pH-verdi på 4-5. Den basiske oppløsning kan surgjøres med en hvilken som helst konsentrert syre. Konsentrert maursyre foretrekkes. Den resulterende oppløsning omrøres så inntil det amorfe preparat faller ut og aggregerer, hvoretter utfelningen oppsamles, vaskes og tørres. Eksempelvis oppløses 10 g krystallinsk oxfendazol i 20 ml konsentrert (95-97%) maursyre. En oppløsning av 30 g NaOH og 0,02 g methylcellulose i 5 ml vann blir så langsomt tilsatt (f.eks. med en h-astighet av ca. 60 ml/min) under omrøring under anvendelse av store skjærkrefter, idet det sørges for å unngå innlemmelse av luft. Det tilsettes så ca. 17 ml konsentrert maursyre under omrøring, inntil den resulterende oppløsnings pH-verdi blir 4-5. Oppløsningen omrøres inntil den stabiliserte, amorfe oxfendazol faller ut. Utfelningen oppsamles ved vakuumfiltrering, vaskes med destillert vann og tørres, hvorved man får det stabile, amorfe preparat.

I henhold til en andre metode blir en forbindelse

med formel 1 først oppløst i en basisk, vandig eller alkoho-lisk oppløsning inneholdende en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer. Basen kan være en hvilken som helst sterk base, såsom ammoniumhydroxyd, natriumhydroxyd,

kaliumhydroxyd eller lignende. Den stabiliserende polymer er fortrinnsvis et cellulosederivat, mer foretrukket methylcellulose eller natriumcarboxymethylcellulose, spesielt methylcellulose. Den resulterende basiske oppløsning blir så surgjort inntil oppløsningens pH-verdi er blitt omtrent lik den pH-verdi som gir den minste benzimidazoloppløselighet, hvilket er en pH-verdi på 4-5. Den basiske oppløsning kan surgjøres med en hvilken som helst konsentrert syre, fortrinnsvis med konsentrert maursyre. Den resulterende oppløs-ning omrøres så inntil det stabiliserte, amorfe preparat faller ut, hvorpå utfelningen oppsamles, vaskes og tørres. Eksempelvis oppløses 10 g krystallinsk oxfendazol og 0,02

(R)

g Methocel ^ A4C i en oppløsning av 30 g NaOH i 5 1 vann.

Det tilsettes så konsentrert maursyre under omrøring inntil den resulterende oppløsnings pH-verdi blir 4-5. Oppløsningen omrøres inntil det amorfe preparat faller ut. Utfelningen oppsamles ved vakuumfiltrering, vaskes med destillert vann og tørres, hvorved det fåes stabilisert, amorf oxfendazol.

I henhold til en tredje metode blir en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer og en forbindelse med formel 1 oppløst eller tilberedt i en sur oppløsning med pH lavere enn 3. For tid en foretrukne oppløsningsmidler er konsentrert saltsyre og maursyre. Det foretrekkes å benytte konsentrert maursyre. Oppløsningen blir så sprøytetørret for å danne det nye stabiliserte, amorfe preparat. Eksempel-(R)

vis blir 10 g krystallinsk oxfendazol og 0,02 g Methocel^ A-15 oppløst i 20 ml konsentrert (95-97%) maursyre og opp-løsningen sprøytetørret for dannelse av den stabiliserte amorfe oxfendazol.

De ovenfor beskrevne metoder kan også benyttes under anvendelse av blandinger av forbindelser med formel 1. Disse metoder kan utføres ved omgivelsenes temperatur og trykk.

De nedenstående eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

(A) 10 g krystallinsk oxfendazol oppløses i 20 ml 95-97% maursyre. En oppløsning av 30 g NaOH i 5 1 destillert

vann settes deretter langsomt til oxfendazoloppløsningen i løpet av ca. 90 minutter under omrøring under anvendelse av store skjærkrefter, idet det sørges for å unngå innslipp av luft og utfelning. Det tilsettes så raskt konsentrert maursyre under omrøring, inntil pH-verdien er mellom 4 og 5. Den resulterende oppløsning omrøres inntil det amorfe oxfendazol er blitt utfelt, hvoretter det oppsamles ved va-kuumf iltrering , vaskes med destillert vann og tørres.

Prøver av amorf oxfendazol fremstilles etter den ovenfor beskrevne fremgangsmåte og finmales. Dif fraktogrammene fåes under anvendelse av et Nicolet Model 12 X-ray Diffractometer ved bruk av CuK -stråling, idet det sveipes fra 3°

cx

til 30 29, med trinnbredde 0,05 og trinntid 2 sekunder.

En prøveplate på 0,016 benyttes. Prøven anbringes på platen og glattes med en glassplate. Antall tellinger over bakgrunns-støyen fremskaffes ved computeranalyse. Det totale toppareal mellom 10° og 20° 29 ved bruk av amorf oxfendazol sammenlignes med det totale toppareal mellom 10° og 20° 29 oppnådd ved bruk av krystallinsk oxfendazol. Topparealet oppnådd med amorf oxfendazol er mindre enn 10% av topparealet oppnådd med krystallinsk oxfendazol.

(B) 10 g krystallinsk RS-8852 oppløses i 20 ml 95-97% maursyre. En oppløsning av 30 g NaOH i 5 1 destillert vann

settes deretter langsomt til RS-8852-oppløsningen i løpet av 90 minutter under omrøring under anvendelse av store skjærkrefter, idet det sørges for å unngå innslipp av luft og utfelning. Det tilsettes så raskt konsentrert maursyre under omrøring inntil pH-verdien er mellom 4 og 5. Den resulterende oppløsning omrøres inntil det amorfe RS-8852 utfelles, hvoretter utfelningen oppsamles ved vakuumfiltrering, vaskes med destillert vann og tørres.

Prøver av amorf RS-8852 fremstilles

etter den ovenfor beskrevne fremgangsmåte og finmales. Dif-fraktogrammene fåes under anvendelse av et Nicolet Model 12 X-ray Diffractometer ved bruk av CuKa-stråling, idet det sveipes fra 3° til 30° 2$, med trinnbredde 0,05° og trinntid

2 sekunder. En prøveplate på 0,016 benyttes. Prøven anbringes på platen og glattes med en glassplate. Antall tellinger over bakgrunnsstøyen fremskaffes ved computeranalyse. Det totale toppareal mellom 10° og 20° 2 0 ved bruk av amorf RS-8852 sammenlignes med det totale toppareal mellom 10°

og 20° 28 oppnådd ved bruk av krystallinsk RS-8852. Topparealet oppnådd med amorf RS-8852 er mindre enn 10% av topparealet oppnådd med krystallinsk RS-8852. (C) På tilsvarende måte, ved at man går frem som angitt under punkt A eller B ovenfor men benytter albendazol, oxibendazol, fenbendazol eller et annet benzimidazolderivat istedenfor oxfendazol, fåes de tilsvarende amorfe forbindelser, som alle viser røntgendiffraksjonsmønstere med topparea-ler som er mindre enn 10% av topparealet oppnådd for den krystallinske forbindelse.

Eksempel 2

(A) 67,94 g krystallinsk oxfendazol oppløses i 95%-ig maursyre. En oppløsning av 2 03,9 g natriumhydroxyd i 33,30

liter destillert vann og 676 ml 5%-ig methylcellulose tilsettes deretter langsomt under anvendelse av store skjærkrefter, idet det sørges for å unngå innslipp av luft eller utfelning. Det tilsettes så konsentrert maursyre under omrøring, inntil pH-verdien er mellom 4 og 5. Den resulterende oppløsning omrøres inntil deir amorf oxfendazol er blitt dannet, hvor-ter den oppsamles ved vakuumfiltrering, vaskes med destillert vann (etterfulgt av resuspendering i 1%-ig methylcellulose), sentrifugeres og tørres. Topparealet for den resulterende amorfe oxfendazol med methylcellulose tilstede viste mindre enn 10% av topparealet for krystallinsk oxfendazol ved rønt-gendif f raks jonsprosedyren ifølge eksempel 1.

(B) 20 g RS-8852 oppløses i 20 ml 95-97% maursyre. Under god omrøring settes maursyreoppløsningen langsomt til

1 liter destillert vann av 5°C inneholdende 70 g natriumhydroxyd og 40 g methylcellulose. Under omrøring tilsettes blandingen konsontrert maursyre inntil pH-verdien er mellom 4 og 5. Amorf RS-8852 dannes, hvoretter det oppsamles ved sentrifu-gering ved 5°C. Moderluten dekanteres og amorf RS-8852 resus-penderes i 500 ml 2%-ig methylcellulose av 5°C. Oppløsningen sentrifugeres igjen for å gjenvinne amorf RS-8852, som vaskes og tørres. Topparealet av den resulterende amorfe RS-8852

med methylcellulose tilstede viste mindre enn 10% av topparealet av krystallinsk RS-8852 ved røntgendiffraksjonsprosedyren ifølge eksempel 1. (C) På tilsvarende måte, ved at man går frem som angitt under punkt A eller B ovenfor men benytter fenbendazol,

albendazol, oxibendazol eller et annet benzimidazolderivat istedenfor RS-8852, fåes de tilsvarende stabiliserte forbindelser som ved røntgendiffraksjon viser et toppareal som er mindre enn 10% av topparealet av den tilsvarende krystallinske forbindelse ved prosedyren ifølge eksempel 1.

Eksempel 3

(A) 10 g oxfendazol oppløses i 20 ml konsentrert ( 95-97%") maursyre. Den resulterende oppløsning blir så sprøy-tetørret under anvendelse av et konvensjonelt sprøytetørke-apparat, hvorved det fåes en amorf oxfendazol som ved rønt-gendif f raks jonsprosedyren ifølge eksempel 1 gir et toppareal som er mindre enn 10% av topparealet opnådd for krystallinsk oxfendazol. (B) På tilsvarende måte, idet man går frem som angitt under punkt (A) ovenfor men benytter RS-8852, albendazol,

fenbendazol, oxibendazol eller et annet benzimidazolderivat istedenfor oxfendazol, fåes de tilsvarende sprøytetørrede stabiliserte amorfe preparater som ved røntgendiffraksjons-prosedyren ifølge eksempel 1 gir et toppareal som er mindre enn 10% av topparaealet som oppnåes for den tilsvarende krystallinske forbindelse.

Eksempel 4

(A) 10 g oxfendazol og 0^02 g Methocel<®>A-15 opp-løses i konsentrert (95-97%) maursyre. Den resulterende opp-løsning sprøytetørres deretter under anvendelse av et konvensjonelt sprøytetørkeapparat, hvorved det fåes en amorf oxfen-(<R>)

dazol som med Methocel A-15 tilstede oppviser et toppareal som er mindre enn 10% av topparealet for krystallinsk fenbendazol ved røntgendiffraksjonsprosedyren ifølge eksempel 1. (B) På tilsvarende måte, idet man går frem som angitt under punkt A ovenfor men benytter RS-8852, albendazol, fenbendazol, oxibendazol eller et annet benzimidazolderivat istedenfor oxfendazol, fåes de tilsvarende sprøytetørrede amorfe preparater med Methocel A-15 tilstede, som ved røntgen-dif f raks jonsprosedyren ifølge eksempel 1 oppviser et toppareal som er mindre enn 10% av topparealet for den tilsvarende krystallinske forbindelse.

Eksempel 5

Injiserbart preparat

(A) Et preparat egnet for injeksjon ble fremstilt

med følgende sammensetning:

Preparatet ble fremstilt på følgende måte: Polyethylenglycolen ble oppløst i en liten mengde vann ved 70°C. Til denne oppløsning ble så oxfendazolen (med eller uten stabiliserende polymer tilstede), methylparabenet og propylparabenet tilsatt. Methylcellulosen ble så oppløst i ca. 10 ml vann, og den resulterende oppløsning ble rørt inn i oppløsningen av amorf oxfendazol, hvoretter destillert vann ble tilsatt til det ønskede volum.

Eksempel 6

Suspensj onspreparater

(A) Et preparat egnet for oral eller intraruminal administrering ble fremstilt med den følgende sammensetning:

Preparatet ble fremstilt som i eksempel 5 ovenfor, idet Keltrol (R)-bestanddelen ble tilsatt i oppløsning sammen med methylcellulosen.

(B) Et annet preparat egnet for oral eller intraruminal administrering ble fremstilt med den følgende sammensetning:

Preparatet (med eller uten tilstedeværelse av stabiliserende polymer) ble fremstilt som i eksempesl 5 ovenfor, idetKeltrol Cr)-bestanddelen og Carbopol-bestanddelen ble tilsatt i oppløsning sammen med methylcellulose.

(C) Et annet preparat egnet for oral eller intraruminal administrering ble fremstilt med følgende sammensetning:

Preparatet (med eller uten stabiliserende polymer tilstede) ble fremstilt som angitt under punkt B ovenfor.

Eksempel 7

Preparater for påstrøing på dyrefor

(A) Et strøbart preparat egnet for påstrøing på dyrefor ble fremstilt med følgende sammensetning:

Preparatet ble fremstilt som følger: den pulverformige amorfe oxfendazol (med eller uten stabiliserende polymer tilstede), methylcellulosen og lactosen ble blandet sammen og blandingen grunlert med maissyrup. Etter tørring ble gra-nulene komprimert til tabletter og tablettene knust til partikler med diameter mindre enn 5 mm.

(B) Et annet preparat egnet for påstrøing på dyrefor ble fremstilt med følgende sammensetning:

Preparatet ble fremstilt som følger: methylcellulosen oppløses i en så liten mengde vann som mulig, og den amorfe oxfendazol (med eller uten stabiliserende polymer tilstede) tilsettes. Den resulterende oppslemning blandes så med "Masonex" -bestanddelen , og blandingen blandes med hvetekliet.

Den resulterende blanding tørres så i en brettørkeovn.

(C) Et suspensjonspreparat egnet for påføring som

en dressing på dyrefor, ble fremstilt med følgende sammensetning:

Preparatet ble fremstilt etter prosedyren beskrevet i eksempel 6(A).

Eksempel 8

Tablettpreparater

(A) Et tablettpreparat egnet for administrering til hunder og lignende pattedyr ble fremstilt med følgende sammensetning :

Preparatet ble fremstilt som følger: en pasta tilbe-redes under anvendelse av 7,5 mg stivelse, methylcellulosen og den minst mulige mengde vann. Pastaen benyttes så til å granulere den amorfe oxfendazol (med eller uten stabiliserende polymer tilstede), lactosen og gjenværende stivelse. Det resulterende granulat blir så tørret, blandet med mag-nesiumstearatet og deretter presset til tabletter. (B) Et tablettpreparat egnet for administrering til mennesker og andre pattedyr ble fremstilt med følgende sammensetning : ■

Preparatet ble fremstilt som følger: pulverene blandes sammen (med eller uten stabiliserende polymer tilstede) og presses til tabletter uten ytterligere behandling.

(C) Et tablettpreparat egnet for administrering til kveg og lignende pattedyr ble fremstilt med følgende sammensetning:

Preparatet ble fremstilt på følgende måte: det tilbe-redes en pasta av 7,5 mg stivelse, methylcellulosen og den minst mulige mengde vann. Pastaen benyttes så til å granulere den amorfe oxfendazol (med eller uten stabiliserende polymer tilstede), lactosen og gjenværende stivelse. Det resulterende granulat blir så tørret, blandet med magnesiumstea-ratet og deretter presset til tabletter.

Eksempel 9

Nedenfor beskrives en eksperimentell prosedyre ved hjelp av hvilken virkningen av de nye forbindelser lar seg påvise. (A) Det benyttes 15 geiter, fortrinnsvis fra én og samme flokk, som vites å være infisert med nematodeparasitter, påvist ved positive tellinger av egg i avføringen. Dyrene er fortrinnsvis alle av samme kjønn. De må være befengt med geiteparasittegg og larver, spesielt med Ostertagia spp.

(nedenfor betegnet "Ost") og Trichostrongylus spp. (nedenfor betegnet "Tri").

Behandlingsgrupper

1. Kontroll

2. 9 mg amorf oxfendazol pr. kg

3. 15 mg oxfendazol pr. kg.

Dyrene underkastes så necropsia den 6. dag etter behandling. Mage- og tarmkanalen, lungene og leveren undersøkes med hensyn til nematoder og trematodeparasit ter ved hjelp av standard parasittologiske metoder.

(B) Sauer som var befengt med nematoder med varierende grad av motstandsdyktighet mot oxfendazol, ble behandlet med enten levamisol, oxfendazol eller amorf oxfendazol i henhold til den ovenfor beskrevne prosedyre.

Ost = Ostertagia spp.

Tri = Trichostrongylus spp.

Nem = Nematodirus spp.

Oes = Oesophagostomum spp.

Tr.o = Trichuris ovis

De to ovenfor omtalte undersøkelser viser at amorf oxfendazol er omtrent ekvivalent med oxfendazol med hensyn til effektivitet, men da i en redusert dose på bare ca. 60% av den som kreves for oxfendazol. Ingen toksisitet ble påvist for de angitte doser.

Eksempel 10

Nedenfor beskrives en eksperimentell prosedyre for

å bestemme blodplasmakonsentrasjonene for de aktive forbindelser som administreres.

Hunder ble gitt oralt enten amorf eller krystallinsk oxfendazol i en dose på 10 mg/kg.

Blodprøver ble tatt og analysert før administreringen og på dager nr. 1, 2, 3, 7, 10 og 13 etter administreringen. Arealet under kurven for plasmakonsentrasjon avsatt mot tid ble beregnet. Hunder som var blitt behandlet med amorf oxfendazol, viste en høyere konsentrasjon av oxfendazol i plasma enn hunder som var blitt behandlet med oxfendazol i kommer-sielt tilgjengelig form.

Et tilsvarende forsøk med sauer viste tilsvarende økninger av arealet under plasraakonsentrasjonskurven for amorf oxfendazol sammenlignet med arealet for krystallinsk oxfendazol.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en amorf forbindelse med formel 1:

eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, hvor R er lavere alkyl; og R, er -S(0) Rn , -0R_, eller 1 m 2 2 Y., ( CH-, ) Y_,R0 hvor 1 2 n 2 3 Y^ og Y^ uavhengig av hverandre er 0, S eller S(0), R^ er lavere alkyl, fenyl eller nafthyl, og n er 1, 2, 3 eller 4; R^ er lavere alkyl, cycloalkyl, alkenyl med fra 3 til 7 carbonatomer, alkynyl med fra 3 til 7 carbonatomer, fenyl, benzyl, fenylethyl eller nafthyl; og m er 0 eller 1, karakterisert ved at man: (a) oppløser en forbindelse med formel 1 i en syre eller base for å oppløse eller oppløseliggjøre forbindelsen med formel 1, og deretter (b) sprøytetørrer oppløsningen fra trinn (a) for å danne en amorf forbindelse med formel 1.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som nevnte syre benyttes konsentrert eddiksyre, propionsyre, saltsyre, fosforsyre, maursyre eller saltpetersyre.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det som syre anvendes konsentrert saltsyre eller konsentrert maursyre.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at det som syre anvendes konsentrert maursyre.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det i trinn (a) benyttes et pH-område som er lavere enn 3.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det i trinn (a) benyttes et pH-område som er mellom 8 og 10.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som nevnte base anvendes ammoniumhydroxyd, natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, kalsiumhydroxyd, bariumhydroxyd, natriummethylat, natriumethylat, natriumhydrid, triethylamin eller pyridin.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at det som base anvendes ammoniumhydroxyd eller natriumhydroxyd.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av amorf oxfendazol, fenbendazol, albendazol, 5-n-propylsulfinyl-2-car-bomethoxyaminobenzimidazol eller oxibendazol, karakterisert ved at den tilsvarende forbindelse anvendes som utgangsmateriale.