NO881788L

NO881788L - Fremgangsmaate for fremstilling av amorfe benzimidazolderivater med forbedret opploeselighet og anthelmintisk aktivitet.

Info

Publication number: NO881788L
Application number: NO881788A
Authority: NO
Inventors: Richard Allen Runkel
Original assignee: Syntex Inc
Priority date: 1985-11-27
Filing date: 1988-04-22
Publication date: 1987-05-29
Also published as: NO881788D0

Description

Denne oppfinnelse angår amorfe benzimidazolderivater

som oppviser øket oppløselighet og anthelmintisk aktivitet.

Oppfinnelsen angår likeledes et preparat som inneholder et amorft benzimidazolderivat og en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer.

Oppfinnelsen angår videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene og preparatene ifølge oppfinnelsen, en metode til å stabilisere amorfe benzimidazolderivater,

en metode til å behandle mennesker og dyr for helminthiasis og/eller fasciolisasis og farmasøytiske preparater og veteri-nærpreparater for slik behandling.

Benzimidazolderivater med anthelmintisk aktivitet

har lenge vært kjent i faget, se f.eks. US patentskrifter nr. 3 017 415, 3 480 642, 3 574 845, 3 657 267, 3 915 986, 3 929 821 og 3 993 682. Imidlertid er konvensjonelle benzimidazolderivater sjelden oppløselige i den ønskede g.rad i farmasøytisk aksepterbare bærere. De fleste konvensjonelle benzimidazolderivater er nesten uoppløselige" i vann. Dette medfører problemer både ved fremstillingen av preparater og for den biologiske tilgjengelighet.

Det har lenge vært antatt - siden helminter (innvolls-mark) setter seg i fordøyelseskanalen hos pasienter og dyr som skal behandles — at de benzimidazolderivater som administreres som anthelmintiske midler, ikke trenger inn i blod-strømmen i noen vesentlig grad. Den biologiske tilgjengelighet av benzimidazolderivater er i typiske tilfeller meget liten. Plasmaopptaket av benzimidazolderivater som administreres

til monogastriske dyr, er vanligvis fra 2% til 40% eller mindre av den administrerte dose. Den krystallinske forbindelse mebendazol absorberes bare i en mengde av 3-4% når den administreres til mennesker. Således kreves det doser av krystallinsk mebendazol som er så store som 1 g t.i.d.

for å behandle tilstander såsom alveolar echinococcosis.

Det har nu vist seg at plasmakonsentrasjonen av et benzimidazolderivat er av største betydning for at det skal virke effektivt, og at en øket konsentrasjon i plasmaet korrelerer med øket aktivitet. Andre forskere har øket opptaket av benzimidazolderivater i plasma ved å våtmale pulverene for å øke overflatearealet, se f.eks. europeisk patentsøknad nr.

147 676-A. Som en følge herav kan konsentrasjonen av en benzi-midazol i plasmaet til å begynne med være høy, men den vil hurtig avta til det nivå som oppnåes med umalte, krystallinske pulvere.

Det har nu vist seg at man kan øke oppløseligheten

og effektiviteten av benzimidazolderivater ved at de fremstilles i amorf, ikke-krystallinsk form. Den økede oppløse-lighet resulterer i relativt konstant plasmakonsentrasjon av benzimidazolderivatene på et nivå som er meget høyere enn det som lar seg oppnå gjennom en økning av overflatearealet, hvilket gjør det mulig å redusere dosen og/eller å øke virkningen. Dette gjør det i sin tur mulig behandle stammer av innvollsormer som er resistente overfor anthelmintiske benzimidazolderivater i de doser som for tiden administreres. Det har også vist seg at man kan stabilisere den amorfe form (dvs. hindre overføring av amorfe benzimidazolderivater til krystallinske benzimidazolderivater) ved å danne en homogen blanding av et amorft benzimidazolderivat og en stabiliserende polymer. Slike blandinger kan være enten faste (f.eks. pulvere eller fuktige kaker) eller væskeformige. Amorfe preparater ifølge oppfinnelsen er effektive i doser på fra 60 til 10% av den effektive dose av et krystallinsk benzimidazolderivat .

De betegnelser og uttrykk som benyttes i denne beskri-velse og de etterfølgende krav, har de nedenfor angitte betyd-ninger, med mindre annet er spesifikt angitt.

Med uttrykket "amorf" menes "hovesakelig fri for krystallinsk materiale", idet det med uttrykket "hovedsakelig" menes at mellom 70% og 100% av prøven er amorf, fortrinnsvis at mellom 80% og 100% av prøven er amorf og mer foretrukket at mellom 90% og 100% av prøven er amorf. Amorfe benzimidazolderivater kan sjelnes fra krystallinske former ved hjelp

av flere metoder, deriblant differensiell sveipende kalorimetri, røntgendiffraksjon, mikroskopisk undersøkelse og opp-

løselighetssammenligning. Eksempelvis kan man ved hjelp av differensiell sveipende kalorimetri skille amorf mebendazol fra krystallinsk mebendazol, fordi amorf mebendazol oppviser en eksoterm ved smeltepunktet, mens det krystallinske mebendazol oppviser en endoterm. Røntgendiffraktogrammer av krystallinsk mebendazol viser på karakteristisk måte store topper

mellom 5° og 25° (ved avsetning av intensiteten mot 2 fl), mens røntgendiffraktogrammer av amorf mebendazol oppviser små topper, om noen i det hele tatt. Under mikroskopundersø-kelse under anvendelse av polarisert lys oppviser krystallinsk mebendazol dobbeltbrytning, mens amorf mebendazol ikke gjør det. Ved bruk av et Hanson oppløsningsapparat med en buffer som gir pH 5,5, kan man vise at amorf mebendazol er mellom 2 og 20 ganger mer oppløselig enn krystallinsk mebendazol.

Mengden av krystallinsk materiale måles ved hjelp av i faget kjente metoder, f.eks. ved røntgendiffraksjon. Således vil et røngendiffraktogram av et amorft materiale oppvise få topper, om i det hele tatt noen, mellom 10° "og 20° (2 fl). Arialet av eventuelle topper mellom 10° og 20° vil være mindre nn 10% av arealet under basislinjen i et røntgendiffrakto-gram av et amorft materiale som svarer til den ovenfor angitte definisjon.

Med uttrykket "hurtig utfelning" menes utfelning av et faststoff fra en oppløsning med en hastighet som er tilstrekkelig for å unngå krystallisasjon. Med "hurtig tilsetning" menes tilsetning av en oppløsning eller av et reagens med høy hastighet. Vanligvis er tilsetningen hurtig dersom oppløsningen eller reagenset tilsettes i løpet av inntil 10 minutter, fortrinnsvis i løpet av inntil ett minutt.

Betegnelsen "anthelmintisk", refererer seg til forbindelser som er anvendelige for behandling av helminthiasis hos dyr.

Betegnelsen "benzimidazolderivat" referer seg til forbindelser med formel 1:

hvor

Z er -H eller halogen,

R^er en fem-leddet heteroaromatisk ring inneholdende 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt blant 0, N og S, eller R

er -SCH3, -NHC00R3, -NHCS0R3eller -NHC0SR3, hvor R3er alkyl, cycloalkyl, alkenyl med 3-7 carbonatomer, alkynyl med 3-7 carbonatomer, fenyl eller nafthyl, og

R2er -H, R eller -XR, hvor X er 0, S, -C(0)- eller -NHC00-, og R er alkyl, cycloalkyl, aryl eller aryl-alkyl, som eventuelt er substituert med halogen, alkyl, hydroxy eller alkoxy.

Betegnelsen "dyr" er ment å skulle omfatte også mennesker .

Uttrykket "farmasøytisk preparat" refererer seg til preparater for behandling av mennesker eller husdyr, inklusive kveg, svin, hunder og får (uten å være begrenset dertil).

Uttrykket "veterinærpreparat" refererer seg til preparater for behandling av husdyr, inklusive kveg, hester, svin, hunder, får og lignende (uten å være begrenset dertil).

Betegnelsen "farmasøytisk aksepterbart salt" refererer seg til salter av de angjeldende forbindelser som oppviser den ønskede farmakologiske aktivitet, og som hverken er bio-logisk uønskede eller uønskede på annen måte. Disse salter dannes med uorganiske syrer, såsom saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, saltpetersyre eller fosforsyre, eller med orga-niske syrer, såsom eddiksyre, propionsyre, glycolsyre, pyro-vinsyre, malonsyre, ravsyre, eplesyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzoesyre, kanelsyre, mandelsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende. Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt" inkluderer alle salter som er akseptable i humanmedisinen eller veteri-nærmedisinen .

Betegnelsen "effektiv mengde" refererer seg til den mengde benzimidazolderivat med formel 1 som er nødvendig for å behandle et dyr som skal behandles. Den effektive mengde vil variere fra forbindelse til forbindelse. Vanligvis vil en effektiv mengde av en amorf forbindelse med formel 1 være på mellom 60% og 10% av den effektive forbindelse av forbindelsen i en krystallinsk form. En effektiv mengde for forbindelser med formel 1 vil vanligvis være i området fra 0,02 mg/kg til 20 mg/kg. En effektiv mengde amorft oxfendazol for kveg vil vanligvis være fra 1 mg/kg til 4 mg/kg, fortrinnsvis mellom 2 mg/kg og 3 mg/kg og mer foretrukket ca. 2,8 mg/kg. En effektiv mengde amorft oxfendazol for får er vanligvis på mellom 1 mg/kg og 4 mg/kg, fortrinns-

vis mellom 2 og 3,5 mg/kg, mer foretrukket ca. 3 mg/kg. En effektiv mengde amorft oxfendazol for svin er vanligvis

"på mellom 2 mg/kg og 8 mg/kg, fortrinnsvis mellom 3 mg/kg

og 5 mg/kg, mer foretrukket ca. 4 mg/kg. En effektiv mengde amorft oxfendazol for hunder er vanligvis ca. 3 mg/kg. En mengde amorft oxfendazol som er effektiv for behandling av mennesker for alveolar echinococcosis er vanligvis på mellom 100 og 300 mg/pasient t.i.d.

Utrykket "stabiliserende polymer" refererer seg til derivater av forbindelser som er i stand til å hindre eller hemme krystallisering av benzimidazolderivater. Stabiliserende polymerer innbefatter (uten begrensning dertil) cellulosederivater, polyvinylpyrrolidon og derivater derav, xanthangummier, pectiner, alginater, tragacantgummi og tragacant-gummiderivater, gummi arabicum og derivater derav, carragee-naner, agar og derivater, polysaccharider fra mikrobielle kilder, arabinogalactaner, galactomannaner, dextraner og lignende. Foretrukne stabiliserende polymerer er cellulosederivater og xanthangummier. Mer foretrukne stabiliserings-midler er cellulosederivater.

Betegnelsen "cellulosederivat" refererer seg til derivater av cellulose som er i stand til å hindre eller hemme krystalliseringen av benzimidazolderivater. Foretrukne cellulosederivater er ikke-toksiske overfor dyret som skal behand les, i de mengder i hvilke de skal administreres. Cellulose-derivatene innbefatter (uten å være begrenset til disse) methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose, hydroxypro-pylmethylcellulose. hydroxypropylcellulose og lignende. Foretrukne cellulosederivater er methylcellulose og natriumcarboxymethylcellulose, spesielt methylcellulose. Mest foretrukne er Methocel<®>A4C Premium, Methocel<®>A-15 Premium (leveres fra Dow Chemical - USA) og natriumcarboxymethylcellulose ("CMC 7MFk", leveres av Hercules, Inc., Wilmington, Delaware).

Betegnelsene "stabil amorf blanding" og "stabilt amorft preparat" refererer seg til blandinger, respektive preparater som inneholder en amorf forbindelse med formel 1 og en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer.

En "stabiliserende mengde" av en stabiliserende polymer er den mengde som er nødvendig for å hindre en amorf forbindelse med formel 1 i å oveføres til en krystallinsk form. Den stabiliserende mengde varierer i avhengighet av forbindelsen og av den stabiliserende polymer, men er på mellom 0,0001 g pr. g forbindelse og 0,9 g pr. g forbindelse, fortrinnsvis mellom 0,001 og 0,15 g pr. g forbindelse, mer foretrukket mellom 0,002 og 0,05 g pr. g forbindelse og aller helst ca. 0,03 g pr. g forbindelse. Det er å merke at den maksimale mengde stabiliserende polumer bestemmes kun av økonomiske faktorer eller av behovet. I praksis vil den maksimale mengde stabiliserende polymer være den maksimale mengde som kan adminstreres til pasienten uten å skade denne. Typiske mengdeforhold mellom den stabiliserende polymer og forbindelsen med formel 1 som kreves for å oppnå stabilisering av forbindelsen med formel 1 (med prosentandel angitt i parentes) inkluderer verdiene 0,001/1 (0,1%); 0,1/1 (10%); og 0,3/1 (30% ) .

(R)

Betegnelsen Keltrol ^ refererer seg til en xanthan-gummi som det er vanlig å benytte i den farmasøytiske industri som et fortykningsmiddel. Keltrol ^ er dannet ved fermen-tering av Xanthomonas compestris og leveres av Kelco Co., San Diego, California. Fremstillingen av xanthangummier er beskrevet i US patentskrifter nr. 3 433 708 og 3 557 016.

Betegnelsen "Carbopol" refererer seg til en acrylsyre-polymerharpiks med en midlere ekvivalentvekt på ca. 76. "Carbopol" blir mye brukt i den farmasøytiske industri som et oppslemningsmiddel og kan skaffes på markedet.

Betegnelsen "Masonex" refererer seg til en hemicellu-loseekstrakt som fåes som biprodukt ved en prosess for fremstilling av masonittplater. Masonex er en viskøs, mørkfarvet sirup som det er vanlig å benytte i den farmasøytiske industri som en legemiddelbærer, og den fåes i handelen.

Uttrykket "behandling" som her benyttes, dekker enhver

behandling av en sykdom hos et pattedyr og innbefatter:

(i) hemning av sykdommen, dvs. hemning av dens utvik-ling, og (ii) lindring av sykdommen, dvs. å avstedkomme en

tilbakegang av sykdommen.

Uttrykket "crumble" refererer seg til en granulert "blanding som inneholder en aktiv bestanddel, maissirup og vanlig for, som pelletiseres og knuses for å danne partikler med diameter mindre enn 5 mm.

Betegnelsen "albendazol" refererer seg til forbindelsen methy1-5-(propylthio)-lH-benz imidazol-2-yl-carbamat, som også er kjent under betegnelsen 5-n-propylthio-2-carbomethoxy-aminobenzimidazol.

Betegnelsen "fenbéndazol" refererer seg til forbindelsen methyl-5-(fenylthio)-lH-benzimidazol-2-yl-carbamat som også er kjent under betegnelsen 5-fenylthio-2-carbomethoxy-aminobenzimidazol.

Betegnelsen "mebendazol" refererer seg til forbindelsen methyl-5-benzoyl-lH-benzimidazol-2-yl-carbamat, som også

er kjent under betegnelsen 5-benzoyl-2-carbomethoxyaminobenzi-midazol.

Betegnelsen "oxibendazol" refererer seg til forbindelsen methyl-5-(1-propoxy)-lH-benzimidazol-2-yl-carbamat, som også er kjent under betegnelsen 5-propoxy-2-carbomethoxy-aminobenzimidazol.

Betegnelsen "parbendazol" refererer seg til forbindelsen methyl-5-(1-butyl)-lH-benzimidazol-2-yl-carbamat, som også er kjent under betegnelsen 5-(1-butyl)-2-carbomethoxy-aminobenz imidazol.

Betegnelsen "flubendazol" refererer seg til forbindelsen methyl-5-(4-fluorbenzoyl)-lH-benzimidazol-2-yl-carbamat, som også er kjent under betegnelsen 5-(4-fluorbenzoyl)-2-car-bomethoxyamino-benzimidazol.

Betegnelsen "cyclobendazol" refererer seg til forbindelsen methyl-5-cyclopropylcarbonyl-lH-benzimidazol-2-yl-car-bamat, som også er kjent under betegnelsen 5-cyclopropyl-carbonyl-2-carbomethoxyaminobenz imidazol.

Betegnelsen "thiabendazol" refererer seg til forbindelsen methyl-2-(4-thiazolyl)-lH-benz imidazol.

Betegnelsen "cambendazol" refererer seg til forbindelsen isopropyl-2-(4-thiazolyl)-lH-benzimidazol-5-yl-carbamat.

Betegnelsen "triclabendazol" refererer seg til forbindelsen 6-klor-5-(2,3-diklorfenoxy)-2-methylthiobenzimidazol.

Betegnelsen "oxfendazol" refererer seg til forbindelsen methyl-5-(fenylsulfinyl)-lH-benzimidazol-2-yl-carbamat, som også er kjent under betegnelsen 5-fenylsulfinyl-2-carbo-methoxyaminobenzimidazol.

Betegnelsen "alkyl" refererer seg til et mettet hydrocarbonradikal inneholdende 1-20 carbonatomer. "Lavere alkyl" refererer seg til et alkylradikal med 1-6 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, butyl, s-butyl, pentyl og hexyl.

Betegnelsen "cykloalkyl" refererer seg til et cyklisk, mettet hydrocarbonradikal inneholdende 3-8 carbonatomer, f.eks. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl og cyclooctyl.

Betegnelsen "alkenyl" refererer seg til et hydrocarbonradikal med 3-7 carbonatomer, inneholdende en dobbeltbinding, f.eks. propenyl, allyl, butenyl, pentenyl, hexenyl og hep-tenyl.

Betegnelsen "alkynyl" refererer seg til et hydrocarbonradikal med 3-7 carbonatomer, inneholdende en trippelbinding, f.eks. propynyl, propargyl, butynyl, pentynyl, hexynyl og heptynyl.

Betegnelsen "alkoxy" refererer seg til et radikal av formen RO-, hvor R er lavere alkyl eller cycloalkyl som ovenfor definert.

Betegnelsen "aryl" refererer seg til et aromatisk hydrocarbonradikal som inneholder 6 carbonatomer, dvs. en fenylring.

Betegnelsen "aryl-alkyl" refererer seg til en aryl-gruppe til hvilken det er bundet en lavere alkylgruppe som ovenfor definert.

Betegnelsen "halogen" refererer seg til fluor, klor, brom eller jod.

I henhold til et aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes et benzimidazolderivat med formel 1 eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav i en amorf (ikke-krystallinsk) form:

hvor Z er -H eller halogen; R^ er en fem-leddet heteroaromatisk ring inneholdende 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt blant 0, N og S, eller R1er -SCH3, -NHC00R3, -NHCS0R3 eller -NHC0SR3, hvor R3 er alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, fenyl eller nafthyl; og R2er -H, R eller -XR, hvor X er 0, S, -C(0)- eller -NHC00-, og R er alkyl, cycloalkyl, aryl eller aryl-alkyl, som eventuelt er substituert med halogen, alkyl, hydroxy eller alkoxy.

I henhold til et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en kombinasjon av benzimidazolderivater, omfattende en amorf forbindelse med formel 1 og en annen amorf forbindelse med formel 1 eller en amorf forbindelse med formel 2 :

eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav,

i hvilken formel er lavere alkyl, og R^er -S(0)mR^, -ORg eller -Y^ (Cr^ ) ^ 2 ^7 ^vor Yi°9Y2uavnen9i9av hverandre er 0, S eller S(0), R^ er lavere alkyl, fenyl eller nafthyl og n er 1, 2, 3 eller 4, R^er lavere alkyl, cycloalkyl, alkenyl med 3-7 carbonatomer, alkynyl med 3-7 carbonatomer, fenyl, benzyl, fenylethyl eller nafthyl og m er 0 eller 1.

I henhold til et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes et stabilt, amorft preparat omfattende en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer og en amorf forbindelse med formel 1.

I henhold til ytterligere et aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes et stabilt, amorft preparat omfattende en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer, en amorf forbindelse med formel 1 og en annen amorf forbindelse med formel 1 eller en amorf forbindelse med formel 2.

I henhold til ytterligere et aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av amorfe benzimidazolderivater, i henhold til hvilken et benzimidazolderivat med formel 1 felles ut fra en sur eller basisk opp-løsning ved hurtig tilsetning av en tilstrekkelig mengde base eller syre til å innstille oppløsningens pH-verdi på den laveste benzimidazoloppløselighet. I henhold til enda et aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for stabilisering av stabile amorfe preparater, i henhold til hvilken man hurtig feller ut et benzimidazolderivat med formel 1, eller en kombinasjon av benzimidazolderivater med formel 1 og/eller formel 2 fra en sur eller basisk oppløsning ved tilsetning av en basisk eller sur oppløsning inneholdende en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer.

I henhold til nok et aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for stabilisering av stabile amorfe preparater, i henhold til hvilken man sprøytetørrer et benzimidazolderivat med formel 1 eller en kombinasjon av benzimidazolderivater med formel 1 og/eller formel 2 fra en sur eller basisk oppløsning inneholdende en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer.

I henhold til ytterligere et aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes et farmasøytisk preparat eller veterinærpreparat for behandling av helminthiasis og/eller fascioliasis, hvilket preparat omfatter en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer og en amorf forbindelse med formel 1, en kombinasjon av amorfe forbindelser med formel 1 eller en kombinasjon av en amorf forbindelse med formel 1 og en amorf forbindelse med formel 2.

I henhold til ytterligere et aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en metode for å behandle et dyr for helminthiasis og/eller fascioliasis, hvilken metode omfatter administrering til et pattedyr som trenger slik behandling, av en effektiv mengde av en amorf anthelmintisk forbindelse med formel 1 eller en kombinasjon av amorfe anthelmintiske forbindelser med formel 1 og/eller formel 2.

Oppfinnelsen angår også anvendelse av en amorf forbindelse med formel 1, en kombinasjon av amorfe forbindelser med formel 1 eller en kombinasjon av en amorf forbindelse med formel 1 og en amorf forbindelse med formel 2 for fremstilling av et farmasøytisk preparat eller veterinærpreparat for behandling av helminthiasis og/eller fascioliasis.

I henhold til et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en amorf, anthelmintisk forbindelse med formel 1:

eller et farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, i hvilken formel Z er -H eller halogen;

er en fem-leddet heteroaromatisk ring inneholdende 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt blant 0, N og S, eller R1er -SCH3, -NHC00R3, -NHCS0R3eller -NHC0SR3, hvor R3er alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, fenyl eller nafthyl; og R er -H, R eller -XR, hvor X er 0, S,

-C(0)- eller -NHC00-, og R er alkyl, cycloalkyl, aryl eller aryl-alkyl, som eventuelt er substituert med

halogen, alkyl, hydroxy eller alkoxy,

karakterisert vedat man:

A. (a) oppløser en forbindelse med formel 1 i en base eller syre for å oppløse eller oppløseliggjøre forbindelsen med formel 1 og deretter (b) tilsetter en mengde av en syre eller base under slike betingelser at forbindelsen med formel 1 felles ut i amorf form, eller B. (aj oppløser en forbindelse med formel 1 i en syre eller base for å oppløse eller oppløseliggjøre forbindelsen med formel 1, og deretter (b) sprøytetørrer oppløsningen fra trinn (a) for å danne en amorf forbindelse med formel 1, eller C. (a) oppløser en forbindelse med formel 1 i en syre- eller baseoppløsning inneholdende en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer og deretter (b) sprøytetørrer oppløsningen fra trinn (a) for dannelse av en amorf forbindelse med formel 1, eller D. (a) oppløser en forbindelse med formel 1 i en syre eller base i et første pH-område for å oppløse eller oppløseliggjøre forbindelsen med formel 1 og deretter (b) tilsetter en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer i en oppløsning med et andre pH-område som er motsatt av det som ble benyttet i trinn (a), og deretter (c) tilsetter syre eller base for å gjenopprette et tredje surt eller basisk pH-område på den samme side av pH-skalaen som det første pH-område for å danne en amorf form av en forbindelse med formel 1.

I henhold til et aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes et benzimidazolderivat med formel 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i en amorf (ikke-krystallinsk) form:

hvor

Z er -H eller halogen,

er en fem-leddet heteroaromatisk ring inneholdende 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt blant 0, N og S, eller R^

er -SCH, -NHC00R3, -NHCS0R3 eller -NHC0SR3>hvor R3 er alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, fenyl eller nafthyl, og

En foretrukken art av benzimidazolderivater er de amorfe forbindelser med formel 1 hvor R^er -NHC00R3, spesielt hvor R3 er methyl. En foretrukken klasse av benzimidazolderivatene er de hvor R_ er av formen -XR, spesielt hvor X er S. Foretrukne forbindelser er de hvor R er n-propyl eller fenyl. En annen foretrukken underklasse av benzimidazolderivatene utgjør de forbindelser hvor X er -C(0). Foretrukne forbindelser er de hvor R er cyclopropyl, fenyl eller 4-fluorfenyl. En annen foretrukken underklasse av benzimidazolderivatene utgjør de forbindelser hvor X er 0. En foretrukken spesifikk forbindelse er den hvor R er n-propyl. En annen foretrukken klasse av benzimidazolderivatene er den hvor R2er alkyl. En foretrukken spesifikk forbindelse er den hvor R er 1-butyl.

En annen foretrukken art benzimidazolderivater ifølge oppfinnelsen er de amorfe forbindelser med formel 1 hvor R, er 4-thiazolyl. En foretrukken spesifikk forbindelse er den i hvilken R^er H. En foretrukken klasse er den hvor R2er -XR, spesielt de forbindelser hvor X er -NHCOO. En foretrukken spesifikk forbindelse er den hvor R^er 2-propyl.

I henhold til et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en kombinasjon av amorfe benzimidazolderivater, omfattende en kombinasjon av amorfe forbindelser med formel 1 eller en kombinasjon av en amorf forbindelse med formel

1 og en amorf forbindelse med formel 2:

eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, i hvilken

R^er lavere alkyl, og

Rcer -S(0) R,, -OR, eller -Y.(CH_) Y_ R_ hvor

5 m 6 6 1 2 n 2 7

Y^og Y2uavhengig av hverandre er 0, S eller S(0), R^er lavere alkyl, fenyl eller nafthyl og n

er 1, 2, 3 eller 4,

RD, er lavere alkyl, cycloalkyl, alkenyl med 3-7 carbonatomer, alkynyl med 3-7 carbonatomer, fenyl, benzyl, fenylethyl, eller nafthyl, og

m er 0 eller 1.

En foretrukken art av benzimidazolderivatene ifølge oppfinnelsen er den kombinasjon som omfatter en amorf forbindelse med formel 1 og en amorf forbindelse med formel 2, spesielt hvor R^er methyl. En foretrukken klasse ifølge oppfinnelsen er den hvor R,, er -S(0)Rg, spesielt når R^er fenyl eller n-propyl, og spesielt når forbindelsen med formel 2 er oxfendazol. En foretrukken spesifikk kombinasjon er den kombinasjon hvor den amorfe forbindelse med formel 1

er triclabendazol.

I henhold til et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes et stabilt amorft preparat omfattende en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer og en amorf forbindelse med formel 1. En foretrukken art av benzimidazolderivatene ifølge oppfinnelsen utgjøres av de amorfe forbindelser med formel 1 hvor er -NHCOOR^, spesielt de hvor R^ er methyl. En foretrukken klasse av benzimidazolderivatene ifølge oppfinnelsen er de hvor R2 er av formen -XR, spesielt hvor X er S. Foretrukne spesifikke forbindelser er de hvor R er n-propyl eller fenyl. En annen foretrukken underklasse av benzimidazolderivatene ifølge oppfinnelsen utgjøres av de forbindelser hvor X er -C(0). Foretrukne spesifikke forbindelser er de hvor R er fenyl eller 4-fluorfenyl. En annen foretrukken underklasse av benzimidazolderivatene ifølge oppfinnelsen utgjøres av de forbindelser hvor X er 0. En foretrukken spesifikk forbindelse er .den hvor R er n-propyl. En annen foretrukken spesifikk forbindelse er den hvor R er -SCH^ og Z er -Cl. En annen foretrukken klasse av benzimidazolderivatene ifølge oppfinnelsen utgjøres av de forbindelser hvor R^ er alkyl. En foretrukken spesifikk forbindelse er den hvor R er 1-butyl.

En annen foretrukken art av benzimidazolderivatene ifølge oppfinnelsen er de amorfe forbindelser med formel 1 hvor R er -SCH^. En foretrukken klasse av benzimidazolderivatene ifølge oppfinnelsen utgjøres av de forbindelser hvor R2 er av formen -XR, spesielt de hvor X er 0. En foretrukken underklasse er den hvor R er 2,3-diklorfenyl. En foretrukken spesifikk forbindelse er den hvor Z er -Cl.

En annen foretrukken art av benzimidazolderivatene ifølge oppfinnelsen utgjøres av de amorfe forbindelser med formel 1 hvor R^er 4-thiazolyl. En foretrukken spesifikk forbindelse er den hvor R^ er H. En foretrukken klasse utgjø-res av de forbindelser hvor R2er -XR, spesielt når X er -NHC00. En foretrukken spesifikk forbindelse er den hvor R2 er 2-propyl.

I henhold til et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes et stabilt amorft preparat omfattende en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer og en kombinasjon av amorfe forbindelser med formel 1 eller en kombinasjon av en amorf forbindelse med formel 1 og en amorf forbindelse med formel 2.

En foretrukken art av preparatene ifølge oppfinnelsen utgjøres av dem som omfatter en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer, en amorf forbindelse med formel

1 og en amorf forbindelse med formel 2, spesielt når er methyl. En foretrukken klasse av preparatene ifølge oppfinnelsen utgjøres av den hvor R<- er -S(0)Rg, spesielt når R^

er fenyl eller n-propyl. Et foretrukket spesifikt preparat ifølge oppfinnelsen er det hvor forbindelsen med formel 1

er triclabendazol og forbindelsen med formel 2 er oxfendazol.

I henhold til et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av amorfe benzimidazolderivater, i henhold til hvilken man"hurtig utfeller en forbindelse med formel 1 fra en sur eller basisk oppløsning med en første pH-verdi ved at oppløsningens pH-verdi innstilles på en andre pH-verdi ved hvilken forbindelsen med formel 1 har lavere oppløselighet. I henhold til en foretrukken utførelsesform av fremgangsmåten er den andre pH-verdi omtrent den pH-verdi som gir den minste oppløselighet av det valgte krystallinske benzimidazolderivat (vanligvis 4-6), spesielt når den første pH-verdi ligger mellom 8 og 11. Denne utførel-sesform er særlig fordelaktig når forbindelsen med formel 1 først dannes eller oppløses i en oppløsning med en pH-verdi som er lavere enn 4 (spesielt når oppløsningen er eddiksyre, propionsyre, saltsyre, fosforsyre, maursyre eller saltpetersyre, idet det fortrinnsvis benyttes konsentrert maursyre eller saltsyre, spesielt konsentrert maursyre), og det deretter tilsettes base for å øke pH-verdien til ca. 8 (spesielt når basen er en organisk eller uorganisk base, såsom ammoniumhydroxyd, natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, kalsiumhydroxyd, bariumhydroxyd, natriummethylat, natriumethylat, natriumhydrid, triethylamin eller pyridin, idet det foretrekkes å benytte ammoniumhydroxyd eller natriumhydroxyd i van eller methanolisk oppløsning, spesielt ammoniumhydroxyd eller natriumhydroxyd i vandig oppløsning), hvoretter det tilsettes en andre syre for å senke pH-verdien til ca. 5 (fortrinnsvis er den andre syre den samme syre som den første syre, og spesielt er den andre syre konsentrert maursy ). Ovennevnte utførelsesform av fremgangsmåten er likeledes særlig fordelaktig når forbindelsen med formel 1 først dannes eller opplø-ses i en oppløsning med en pH-verdi som er høyere enn 7,5 (fortrinnsvis er oppløsningen en vandig eller methanolisk oppløsning av en organisk eller uorganisk base såsom ammoniumhydroxyd, natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, kalsiumhydroxyd, bariumhydroxyd, natriummethylat, natriumethylat, natriumhydrid, triethylamin eller pyridin, idet det fortrinnsvis benyttes ammoniumhydroxyd eller natriumhydroxyd i vandig eller methanolisk oppløsning, spesielt ammoniumhydroxyd eller natriumhydroxyd i vandig oppløsning), hvoretter det tilsettes en konsentrert syre for å senke pH-verdien til ca. 5 (spesielt er syren eddiksyre, propionsyre, saltsyre, fosforsyre, maursyre eller saltpetersyre, og fortrinnsvis benyttes konsentrert maursyre eller saltsyre, mest foretrukket konsentrert maursyre.

I henhold til et ytterligere aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av amorfe benzimidazolderivater, i henhold til hvilken en forbindelse med formel 1 sprøytetørres fra en oppløsning, spesielt en sur oppløsning. I henhold til en foretrukken utførelsesform _ av fremgangsmåten benyttes det en sur oppløsning bestående av konsentrert maursyre og en forbindelse med formel 1.

I henhold til et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av stabile amorfe benzimidazolpreparater, i henhold til hvilken man hurtig feller ut en forbindelse med formel 1 og en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer fra en sur eller basisk oppløsning med en første pH-verdi ved at man innstiller opp-løsningens pH-verdi på en andre pH-verdi ved hvilken forbindelsen med formel 1 har lavere oppløselighet. I henhold til en foretrukken utførelsesform av fremgangsmåten er den andre pH-verdi på ca. 5, spesielt når den første pH-verdi ligger mellom 8 og 11. Denne utførelsesform er særlig fordelaktig når forbindelsen med formel 1 først dannes eller oppløses i en oppløsning med en pH-verdi som er lavere enn 4 (særlig når oppløsningen er konsentrert maursyre eller saltsyre, spesielt konsentrert maursyre), hvoretter det tilsettes base og en stabiliserendemengde av en stabiliserende polymer for å øke pH-verdien til ca. 8 (spesielt når basen er vandig eller methanolisk ammoniumhydroxyd eller natriumhydroxyd, spesielt vandig natriumhydroxyd), hvoretter det tilsettes en andre syre for å senke pH-verdien til ca. 5 (spesielt når den andre syre er konsentrert maursyre). Den nevnte foretrukne utførelsesform er også særlig fordelaktig når forbindelsen med formel 1 først dannes eller oppløses i en oppløs-ning med pH høyere enn 7,5 inneholdende en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer (spesielt når oppløs-ningen er vandig eller methanolisk ammoniumhydroxyd eller natriumhydroxyd, spesielt vandig natriumhydroxyd), hvoretter det tilsettes en syre for å senke pH-verdien til ca. 5 (spesielt når syren er konsentrert maursyre).

I henhold til et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av stabile amorfe benzimidazolpreparater, i henhold til hvilken man sprøyte-tørrer en forbindelse med formel 1 og en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer fra en oppløsning, spesielt en sur eller basisk oppløsning, spesielt en sur oppløsning.

I henhold til en foretrukken utførelsesform av denne fremgangsmåte benyttes det en oppløsning omfattende konsentrert maursyre, en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer og en forbindelse med formel 1.

I henhold til ytterligere et aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for stabilisering av benzimidazolderivater eller kombinasjoner av benzimidazolderivater i en amorf form, i henhold til hvilken man hurtig feller ut en forbindelse med formel 1, en kombinasjon av forbindelser med formel 1 eller en kombinasjon av forbindelser med formel

1 og formel 2 fra en sur eller basisk oppløsning ved tilset ning av en basisk eller sur oppløsning inneholdende en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer.

I henhold til ytterligere et aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en metode for å behandle et dyr for helminthiasis og/eller fascioliasis, i henhold til hvilken man til et pattedyr som trenger slik behandling, administrerer en effektiv mengde av et preparat omfattende en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer og en amorf forbindelse med formel 1, en kombinasjon av amorfe forbindelser med formel 1 eller en kombinasjon av en amorf forbindelse med formel

1 og en amorf forbindelse med formel 2.

I henhold til et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes et farmasøytisk preparat eller et veterinærpreparat for behandling av helminthiasis og/eller fascioliasis, hvilket preparat omfatter en stabiliserende mengde av en stabili-sernde polymer og en amorf forbindelse med formel 1, en kombinasjon av amorfe forbindelser med formel 1 eller en kombinasjon av en amorf forbindelse med formel 1 og en amorf forbindelse med formel 2.

Oppfinnelsen angår likeledes en anvendelse av en amorf forbindelse med formel 1 eller en amorf forbindelse med formel 2 for fremstilling av et farmasøytisk preparat eller veterinærpreparat for behandling av helminthiasis og/eller fascioliasis.

Administrering

De nye preparater er effektive når de administreres til en pasients fordøyelsessystem, f.eks. oralt eller intraruminalt. Når dyret som skal behandles, er en drøvtygger, foretrekkes det å adminstrere de nye preparater intraruminalt.

Vanligvis vil en terapeutisk effektiv mengde være

i området fra 0,02 til 2 0 mg/kg kroppsvekt av de amorfe forbindelser. Vanligvis vil en terapeutisk effektiv mengde være

området fra 1 til 12 mg/kg kroppsvekt for amorf fenbendazol. Andre amorfe benzimidazolderivater kan ha avvikende

doseringsområder. Fortrinnsvis administreres fenbendazol intraruminalt til kveg i doser på ca. 5 mg/kg kroppsvekt.

For et dyr som veier 100 kg, vil med andre ord en terapeutisk effektiv mengde amorf fenbendazol fortrinnsvis være fra 100 mg til 1200 mg, helst ca. 500 mg.

Fortrinnsvis administreres amorf fenbendazol oralt

til får i doser på mellom 1 mg/kg og 6 mg/kg, fortrinnsvis i en dose på 4,5 mg/kg kroppsvekt. For et dyr som veier 30

kg, vil med andre ord en terapeutisk effektiv mengde amorf fenbendazol fortrinnsvis være fra 30 mg til 180 mg, helst ca. 135 mg.

Fortrinnsvis administreres amorf mebendazol oralt

til mennesker i doser på mellom 20 mg/kg og 180 mg/kg TID, fortrinnsvis i en dose på ca. 40 mg/kg kroppsvekt.

Fremstilling

Albendazol, fenbendazol, mebendazol, oxibendazol, parbendazol, flubendazol, cyclobendazol, thiabendazol, cambendazol, triclabendazol, oxfendazol og visse andre benzimidazolderivater fåes i handelen. Alternativt kan man fremstille slike forbindelser og varianter av disse ved hjelp av de metoder som er beskrevet i patentlitteraturen.

Albendazol, parbendazol, oxibendazol og lignende benzimidazolderivater kan fremstilles etter fremgangsmåten beskrevet i US patentskrift nr. 3 574 845. Fenbendazol og lignende benzimidazolderivater kan fremstilles etter i faget kjente metoder, se f.eks. belgisk patentskrift nr. 793 358. Thiabendazol og lignende benzimidazolderivater kan fremstilles etter fremgangsmåten beskrevet i US patentskrift nr.

3 017 415. Flubendazol, mebendazol, cyclobendazol og lignende benzimidazolderivater kan fremstilles etter fremgangsmåten beskrevet i US patentskrift nr. 3 657 267. Triclabendazol og lignende benzimidazolderivater kan fremstilles etter fremgangsmåten beskrevet i US patentskrift nr. 4 197 307. Cambendazol og lignende benzimidazolderivater kan fremstilles etter i faget kjente fremgangsmåter, se f.eks. syd-afrikansk patentskrift nr. 6 800 351. Oxfendazol og lignende benzimidazolderivater kan fremstilles etter fremgangsmåten beskrevet i US patentskrift nr. 3 929 821.

Stabiliserende polymerer fåes i handelen. Eksempelvis selges methylcellulose av Dow Chemical under varemerket Metho-(r) (r)

cel ^ A-15 ogMethocel A4C. Hydroxypropylcellulose selges av Dow Chemical. Natriumcarboxymethylcellulose selges av Hercules, Inc. under varebetegnelsen "CMC 7MF".

Amorfe forbindelser med formel 1 kan fremstilles etter en rekke metoder som kjennetegnes ved at forbindelsen med formel 1 felles hurtig ut og ikke gies tid til å komme i likevekt og å krystallisere. Eksempelvis kan en forbindelse med formel 1 felles ut fra en oppløsning ved tilsetning av et oppløsningsmiddel i hvilket forbindelsen ikke oppløses, eller, fortrinnsvis, ved hjelp av en av de følgende metoder.

I henhold til den første metode blir en forbindelse med formel 1 oppløst eller fremstilt i en sur oppløsning med pH-verdi lavere enn 3. For tiden foretrukne oppløsnings-midler er konsentrert saltsyre, fosforsyre, propionsyre, eddiksyre og maursyre. Det foretrekkes å benytte saltsyre og konsentrert maursyre, helst konsentrert maursyre. Den amorfe forbindelse med formel 1 kan felles ut direkte fra den resulterende sure oppløsning ved hurtig tilsetning av base underomrøring. Imidlertid er det på grunn av de involverte forbindelsers oppløselighetsegenskaper å foretrekke at man først gjør oppløsningen basisk til en pH på ca. 8, idet det sørges for at det ikke innledes noen utfelning.

Den sure oppløsning kan gjøres basisk med en hvilken som helst sterk base, f.eks. ammoniumhydroxyd eller natriumhydroxyd i vann eller alkohol (såsom methanol), fortrinnsvis ammoniumhydroxyd eller natriumhydroxyd i vann. Den resulterende basiske oppløsning surgjøres deretter inntil oppløsningens pH er blitt omtrent lik den pH-verdi som gir den minste ben-zimidazoloppløselighet, hvilket vil si en pH-verdi på 4-5. Den basiske oppløsning kan surgjøres med en hvilken som helst konsentrert syre, fortrinnsvis med konsentrert maursyre.

Den resulterende oppløsning omrøres så inntil den amorfe

forbindelse med formel 1 aggregerer og faller ut, hvorpå

den oppsamles, vaskes og tørres. Eksempelvis oppløses 10

g krystallinsk fenbendazol i 50 ml konsentrert (95-97%) maursyre. En oppløsning av 86 g NaOH i 5 1 vann blir så tilsatt langsomt, f.eks. med en hastighet av ca. 60 ml/min, under omrøring med store skjærkrefter, idet det sørges for å unngå innlemmelse av luft eller at det inntrer utfelning. Det tilsettes så ca. 50 ml konsentrert maursyre under omrø-ring, inntil den resulterende oppløsnings pH-verdi blir 4-5. Oppløsningen omrøres inntil minst 90% av den amorfe fenbendazol faller ut. Ufelningen oppsamles ved vakuumfiltrering, vaskes med destillert vann og tørres, hvorved det fåes amorf fenbendazol.

I henhold til en andre metode blir en forbindelse

med formel 1 først oppløst i en basisk, vandig eller alkoho-lisk oppløsning. Basen kan være en hvilken som helst sterk base, såsom ammoniumhydroxyd, natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd og lignende. Den resulterende basiske oppløsning surgjøres deretter inntil oppløsningens pH-verdi er blitt omtrent lik den pH-verdi som gir den minste benzimidazoloppløselighet, dvs. en pH-verdi på 4-5. Den basiske oppløsning kan surgjøres med en hvilken som helst konsentrert syre, idet det fortrinnsvis benyttes konsentrert maursyre. Den resulterende oppløsning blir så omrørt inntil amorf forbindelse med formel 1 faller ut, hvorpå utfeiningen oppsamles, vaskes og tørres. Eksempelvis blir 10 g krystallinsk fenbendazol oppløst i en oppløs-ning av 86 g NaOH i 5 liter vann. Det tilsettes så konsentrert maursyre under omrøring inntil den resulterende oppløsnings pH-verdi blir 4-5. Oppløsningen omrøres inntil amorf fenbendazol faller ut. Ufelningen oppsamles ved vakuumfiltrering, vaskes med destillert vann og tørres, hvorved det fåes amorf fenbendazol.

I henhold til en tredje metode blir en forbindelse

1 oppløst eller fremstilt i en sur oppløsning med pH lavere enn 3. En hvilken som helst av de ovenfor angitte syrer kan benyttes. Foretrukne oppløsningsmidler er konsentrert saltsyre og maursyre. Mest foretrukket er konsentrert maursyre. Den amorfe forbindelse med formel 1 sprøytetørres deretter for dannelse av en amorf forbindelse med formel 1. Eksempelvis blir 10 g krystallinsk fenbendazol oppløst i 50 ml konsentrert (95-97%) maursyre og oppløsningen sprøytetørret, hvorved amorf fenbendazol fåes.

Stabile amorfe preparater ifølge oppfinnelsen kan fremstilles etter en hvilken som helst av de følgende metoder.

I henhold til en første metode blir en forbindelse

med formel 1 oppløst eller fremstilt i en sur oppløsning med pH mindre enn 3. For tiden foretrukne oppløsningsmidler er konsentrert saltsyre, fosforsyre, propionsyre, eddiksyre, saltpetersyre og maursyre. Mest foretrukket er konsentrert maursyre. Den amorfe forbindelse med formel 1 kan felles ut direkte fra den resulterende sure oppløsning ved hurtig tilsetning av base under omrøring. Imidlertid foretrekkes det, på grunn av de involverte forbindelsers oppløselighets-egenskaper, at man først alkaliserer oppløsningen til en pH-verdi på ca. 8 under anvendelse av en oppløsning som inneholder en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer, idet det sørges for at det ikke innledes noen utfelning.

Den sure oppløsning kan gjøres alkalisk med en hvilken som

helst base, f.eks. med ammoniumhydroxyd eller natriumhydroxyd i vann eller alkohol (såsom methanol), fortrinnsvis med ammoniumhydroxyd eller natriumhydroxyd i vann. Den stabiliserende polymer er fortrinnsvis et cellulosederivat, mest foretrukket methylcellulose eller natriumcarboxymethylcellulose, spesielt methylcellulose. Den resulterende basiske oppløsning surgjøres så inntil oppløsningens pH-verdi er omtrent lik den pH-verdi som gir den minste benzimidazoloppløselighet, nemlig en pH-verdi på 4-5. Den basiske oppløsning kan surgjøres med en hvilken som helst konsentrert syre. Konsentrert maursyre foretrekkes. Den resulterende oppløsning omrøres så inntil det amorfe preparat faller ut og aggregerer, hvoretter utfelningen oppsamles, vaskes og tørres. Eksempelvis oppløses

10 g krystallinsk fenbendazol i"50 ml konsentrert (95-97%) maursyre. En oppløsning av 86 g NaOH og 10,0 g methylcellulose i 5 ml vann blir så langsomt tilsatt (f.eks. med en hastighet av ca. 60 ml/min) under omrøring under anvendelse av store skjærkrefter, idet det sørges for å unngå innlemmelse av luft eller at det finner sted noen utfelning. Det tilsettes så ca. 50 ml konsentrert maursyre under omrøring, inntil den resulterende oppløsnings pH-verdi blir 4-5. Oppløsningen omrøres inntil den stabiliserte, amorfe fenbendazol faller ut. Utfeiningen oppsamles ved vakuumfiltrering, vaskes med destillert vann og tørres, hvorved man får det stabile, amorfe preparat.

I henhold til en andre metode blir en forbindelse

med formel 1 først oppløst i en basisk, vandig eller alkoho-lisk oppløsning inneholdende en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer. Basen kan være en hvilken som helst sterk base, såsom ammoniumhydroxyd, natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd eller lignende. Den stabiliserende polymer er fortrinnsvis et cellulosederivat, mer foretrukket methylcellulose eller natriumcarboxymethylcellulose, spesielt methylcellulose. Den resulterende basiske oppløsning blir så surgjort inntil oppløsningens pH-verdi er blitt omtrent lik den pH-verdi som gir den minste benzimidazoloppløselighet, hvilket er en pH-verdi på 4-5. Den basiske oppløsning kan surgjøres med en hvilken som helst konsentrert syre, fortrinnsvis med konsentrert maursyre. Den resulterende oppløs-ning omrøres så inntil det stabiliserte, amorfe preparat faller ut, hvorpå utfeiningen oppsamles, vaskes og tørres. Eksempelvis oppløses 10 g krystallinsk fenbendazol og 10,0

(r)

g Methocel A4C i en oppløsning av 86 g NaOH i 5 1 vann.

Det tilsettes så konsentrert maursyre under omrøring inntil den resulterende oppløsnings pH-verdi blir 4-5. Oppløsningen omrøres inntil det amorfe preparat faller ut. Utfeiningen oppsamles ved vakuumfiltrering, vaskes med destillert vann og tørres, hvorved det fåes stabilisert, amorf fenbendazol.

I henhold til en tredje metode blir en stabiliserende mengde av en stabiliserende polymer og en forbindelse med formel 1 oppløst eller tilberedt i en sur oppløsning med pH lavere enn 3. For tid en foretrukne oppløsningsmidler er konsentrert saltsyre og maursyre. Det foretrekkes å benytte konsentrert maursyre. Oppløsningen blir så sprøytetørret for å danne det nye stabiliserte, amorfe preparat. Eksempelvis blir 10 g krystallinsk fenbendazol og 10,0 g Methocel w A-15 oppløst i 50 ml konsentrert (95-97%) maursyre og opp-løsningen sprøytetørret for dannelse av den stabiliserte amorfe fenbendazol.

De ovenfor beskrevne metoder kan også benyttes under anvendelse av blandinger av forbindelser med formel 1 eller under anvendelse av blandinger av forbindelser med formel 1 og forbindelser med formel 2 istedenfor én enkelt forbindelse med formel 1. Disse metoder kan utføres ved omgivelsenes temperatur og trykk.

De nedenstående eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

Fremstilling av amorfe forbindelser og preparater

(A) 10 g krystallinsk fenbedazol oppløses i 50 ml 95-97% maursyre. En oppløsning av 86 g NaOH i 5 1 destillert

vann settes deretter langsomt til fenbendazoloppløsningen

i løpet av ca. 90 minutter under omrøring under anvendelse

av store skjærkrefter, idet det sørges for å unngå innslipp av luft eller utfelning. Det tilsettes så konsentrert maursyre under omrøring, inntil pH-verdien er mellom 4 og 5. Den resulterende oppløsning omrøres inntil det amorfe fenbendazol er blitt utfelt, hvoretter det oppsamles ved vakuumfiltrering, vaskes med destillert vann og tørres.

Prøver av amorf fenbendazol fremstilles etter den ovenfor beskrevne fremgangsmåte og finmales. Diffraktogram-mene fåes under anvendelse av et Nicolet Model 12 X-ray Diffractometer ved bruk av CuKa-stråling, idet det sveipes fra 3° til 30° 26, med trinnbredde 0,05° og trinntid 2 sekunder. En prøveplate på 0,016 benyttes. Prøven anbringes på platen og glattes med en glassplate. Antall tellinger over bakgrunns- støyen fremskaffes ved computeranalyse. Det totale toppareal mellom 10° og 20° 2 0 ved bruk av amorf fenbendazol sammenlignes med det totale toppareal mellom 10° og 20° 2 0 oppnådd ved bruk av krystallinsk fenbendazol. Topparealet oppnådd med amorf fenbendazol er mindre enn 10% av topparealet oppnådd med krystallinsk fenbendazol. (B) På tilsvarende måte, ved at man går frem som angitt under punkt A ovenfor men benytter albendazol, mebendazol, oxibendazol, parbendazol, flubendazol, cyclobendazol, thiabendazol, triclabendazol eller cambendazol istedenfor fenbendazol, fåes de tilsvarende amorfe forbindelser. Topparealet er for hver av disse amorfe forbindelser mindre enn 10% av topparealet som oppnåes for den tilsvarende krystallinske forbindelse.

Eksempel 2

(A) 10 g krystallinsk fenbendazol oppløses i 50 ml

■■95-97% maursyre. En oppløsning av 86 g NaOH og 10,0 g methylcellulose (Methocel ^ A-15 Premium, Dow Chemical - USA) i 5 1 destillert vann settes deretter langsomt til fenbendazol-oppløsningen under omrøring under anvendelse av store skjærkrefter, idet det sørges for å unngå innslipp av luft og utfelning. Det tilsettes så konsentrert maursyre under omrø-ring inntil pH-verdien er mellom 4 og 5. Den resulterende oppløsning omrøres inntil det amorfe fenbendazol-methylcellulose-preparat utfelles, hvoretter utfelningen oppsamles ved vakuumfiltrering, vaskes med destillert vann og tørres.

Prøver av amorf fenbendazolmethylcellulose fremstilles etter den ovenfor beskrevne fremgangsmåte og finmales. Dif-fraktogrammene fåes under anvendelse av et Nicolet Model 12 X-ray Diffractometer ved bruk av CuKa-stråling, idet det

sveipes fra 3° til 30° 2$, med trinnbredde 0,05° og trinntid

2 sekunder. En prøveplate på 0,016 benyttes. Prøven anbringes

på platen og glattes med en glassplate. Antall tellinger over bakgrunnsstøyen fremskaffes ved computeranalyse. Det totale toppareal mellom 10° og 20° 2(9 ved bruk av amorf fen-

bendazol sammenlignes med det totale toppareal mellom 10°

og 20° 2# oppnådd ved bruk av krystallinsk fenbendazol. Topparealet oppnådd med amorf fenbendazol er mindre enn 10% av topparealet oppnådd med krystallinsk fenbendazol.

(B) 1 g krystallinsk albendazol oppløses i 3 ml 95-97% maursyre. En 2%-ig methylcelluloseoppløsning i destillert

vann av 5°C inneholdende 4 g natriumhydroxyd tilsettes langsomt under god omrøring. 11 ml 95-97% maursyre av 5°C tilsettes for å innstille pH-verdien på ca. 3. pH-verdien reduseres til 1 ved tilsetning av 16,5 ml saltsyre. 47 ml 40%-ig natriumhydroxyd av 5°C tilsettes for å innstille pH-verdien på 4,5, hvilket avstedkommer utfelning av den amorfe albendazol. Utfelningen fraskilles ved sentrifugering ved 5°C og tørres. Et røntgendiffraktogram av den resulterende prøve viste at topparealet oppnådd for amorf albendazol er mindre enn 10% av topparealet oppnådd for krystallinsk albendazol.

(C) lg krystallinsk triclabendazol oppløses i 3 ml 95-97% maursyre. Under god omrøring settes denne oppløsning

til 1 liter destillert vann inneholdende 4 g natriumhydroxyd og 5 g methylcellulose. Den resulterende oppløsnings pH-verdi innstilles på 4,5 ved langsom tilsetning av konsentrert maursyre. Blandingen omrøres inntil utfelningen er dannet, hvoretter utfelningen fraskilles ved vakuumfiltrering og vakuum-tørres ved omgivelsenes temperatur. Et røntgendiffraktogram av den resulterende prøve viste at topparealet for amorf triclabendazol var mindre enn 10% av topparealat for krystallinsk triclabendazol. (D) 2 g krystallinsk mebendazol oppløses i 20 ml 95-97% maursyre. Undergod omrøring settes maursyreoppløsningen langsomt til 1 liter destillert vann inneholdende 32 g natriumhydroxyd og 4 g methylcellulose. Den resulterende oppløs-nings pH-verdi innstilles langsomt på 4,5 ved bruk av konsentrert maursyre. Den resulterende utfelning fraskilles ved sentrifugering og tørres. Et røntgendiffraktogram av den resulterende prøve viste at topparealet for amorf mebendazol er mindre enn 10% av topparealet oppnådd for krystallinsk mebendazol. (E) På tilsvarende måte, ved at man går frem som angitt under punkt (A), (B) eller (C) ovenfor men benytter oxibendazol, parbendazol, flubendazol, cyclobendazol, thiabendazol eller cambendazol istedenfor fenbendazol, fåes de tilsvarende stabiliserte amorfe preparater.

Eksempel 3

(A) 10 g fenbendazol oppløses i 50 ml konsentrert (95-97%) maursyre. Den resulterende oppløsning blir så sprøy-tetørret under anvendelse av et konvensjonelt sprøytetørke-apparat, hvorved det fåes en amorf fenbendazol som ved rønt-gendif f raks jonsprosedyren ifølge eksempel 1 gir et toppareal som er mindre enn 10% av topparealet opnådd for krystallinsk fenbendazol. (B) På tilsvarende måte, idet man går frem som angitt under punkt (A) ovenfor men benytter albendazol, mebendazol,

triclabendazol, oxibendazol, parbendazol, flubendazol, cyclobendazol, thiabendazol eller cambendazol istedenfor fenbendazol, fåes de tilsvarende stabiliserte amorfe preparater.

Eksem pel 4

(R)

(A) 10 g fenbendazol og 0,02 g Methocel ^ A-15 opp-løses i 50 ml konsentrert (95-97%) maursyre. Den resulterende

oppløsning sprøytetørres under anvendelse av et konvensjonelt sprøytetørkeapparat, hvorved det fåes en amorf fenbendazol

(6)

som med Methocel ^A-15 tilstede oppviser et toppareal som er mindre enn 10% av topparealet for krystallinsk fenbendazol ved røntgendiffraksjonsprosedyren ifølge eksempel 1. (B) På tilsvarende måte, idet man går frem som angitt under punkt A ovenfor men benytter albendazol, mebendazol,

triclabendazol, oxibendazol, parbendazol, flubendazol, cyclobendazol, thiabendazol eller cambendazol istedenfor fenbendazol, fåes de tilsvarende stabiliserte amorfe preparater,

som ved røntgendiffraksjonsprosedyren ifølge eksempel 1 gir et toppareal som er mindre enn 10% av topparealet som oppnåes for den tilsvarende krystallinske forbindelse.

E ksempel 5

Injiserbart preparat

(A) Et preparat egnet for injeksjon ble fremstilt med følgende sammensetning:

Preparatet ble fremstilt på følgende måte: Polyethylenglycolen ble oppløst i en liten mengde vann ved 70°C..Til denne oppløsning ble så fenbendazolen (med eller uten stabiliserende polymer tilstede), methylparabenet og propylparabenet tilsatt. Methylcellulosen ble så oppløst i ca. 10 ml vann, og den resulterende oppløsning ble rørt inn i oppløsningen av amorf fenbendazol, hvoretter destillert vann ble tilsatt til det ønskede volum. (B) På tilsvarende måte, idet man går frem som angitt under punkt (A) ovenfor men benytter albendazol, mebendazol, oxibendazol, parbendazol, flubendazol, cyclobendazol, thiabendazol, triclabendazol eller cambendazol istedenfor fenbendazol, fåes de tilsvarende amorfe preparater.

Eksempel 6

Suspensjonspreparater

(A) Et preparat egnet for oral eller intraruminal administrering ble fremstilt med følgende sammensetning:

Preparatet ble fremstilt som i eksempel 5 ovenfor, idet Keltrol (R)-bestanddelen ble tilsatt i oppløsning sammen med methylcellulosen.

(B) Et annet preparat egnet for oral eller intraruminal

-administrering ble fremstilt med den følgende sammensetning:

Preparatet ble fremstilt som i eksempel 5 ovenfor,

(r)

idet Keltrol^-bestanddelen og Carbopol-bestanddelen ble tilsatt i oppløsning sammen med methylcellulose.

(C) Et annet preparat egnet for oral eller intraruminal administrering ble fremstilt med følgende sammensetning:

Preparatet ble fremstilt som angitt unde punkt B ovenfor.

Eksempel 7

. Preparater for påstrøing på dyrefér

(A) Et strøbart preparat egnet for påstrøing på dyrefor ble fremstilt med følgende sammensetning:

Preparatet ble fremstilt som følger: den pulverformige amorfe fenbendazol (med eller uten stabiliserende polymer tilstede), methylcellulosen og lactosen ble blandet sammen og blandingen grunlert med maissyrup. Etter tørring ble gra-nulene komprimert til tabletter og tablettene knust til partikler med diameter mindre enn 5 mm.

(B) Et annet preparat egnet for påstrøing på dyrefor ble fremstilt med følgende sammensetning:

Preparatet ble fremstilt som følger: methylcellulosen oppløses i en så liten mengde vann som mulig, og den amorfe oxfendazol (med eller uten stabiliserende polymer tilstede) og den amorfe triclabendazol (med eller uten stabiliserende polymer tilstede) tilsettes. Den resulterende oppslemning blandes så med "Masonex"-bestanddelen, og blandingen blandes med hvetekliet. Den resulterende blanding tørres så i en

brettørkeovn.

(C) Et suspensjonspreparat egnet for påføring som

en dressing på dyrefor, ble fremstilt med følgende sammensetning :

Preparatet ble fremstilt etter prosedyren beskrevet i eksempel 6(A).

Eksempel 8

Tablet tpreparater

(A) Et tablettpreparat egnet for administrering til hunder og lignende pattedyr ble fremstilt med følgende sammensetning: Preparatet ble fremstilt som følger: en pasta tilbe-redes under anvendelse av 7,5 mg stivelse, methylcellulosen og den minst mulige mengde vann. Pastaen benyttes så til å granulere den amorfe fenbendazol (med eller uten stabiliserende polymer tilstede), lactosen og gjenværende stivelse. Det resulterende granulat blir så tørret, blandet med mag-nesiumstearatet og deretter presset til tabletter. (B) Et tablettpreparat egnet for administrering til mennesker og andre pattedyr ble fremstilt med følgende sammensetning :

Preparatet ble fremstilt på følgende måte: pulverene blandes sammen og presses til tabletter uten ytterligere behandling.

(C) Et tablettpreparat egnet for administrering til kveg og lignende pattedyr ble fremstilt med følgende sammensetning:

Preparatet ble fremstilt på følgende måte: det tilbe-redes en pasta av 7,5 mg stivelse, methylcellulosen og den minst mulige mengde vann. Pastaen benyttes så til å granulere den amorfe fenbendazol (med eller uten stabiliserende polymer tilstede), lactosen og gjenværende stivelse. Det resulterende granulat blir så tørret, blandet med magnesiumstea-ratet og deretter presset til tabletter.

Eksempel 9

Nedenfor beskrives en eksperimentell prosedyre ved hjelp av hvilken virkningen av de nye forbindelser lar seg påvise. (A) Det benyttes 15 geiter, fortrinnsvis fra én og samme flokk, som vites å være infisert med nematodeparasitter, påvist ved positive tellinger av egg i avføringen. Dyrene er fortrinnsvis alle av samme kjønn. De må være befengt med geiteparasittegg og larver, spesielt med Ostertagia spp.

(nedenfor betegnet "Ost") og Trichostrongylus spp. (nedenfor betegnet "Tri").

Behandlingsgrupper

1. Kontroll

2. 9 mg amorf oxfendazol pr. kg

3. 15 mg oxfendazol pr. kg.

Dyrene underkastes så necropsia den 6. dag etter behandling. Mage- og tarmkanalen, lungene og leveren undersøkes med hensyn til nematoder og trematodeparasitter ved hjelp av standard parasittologiske metoder.

(B) Sauer som var befengt med nematoder med varierende grad av motstandsdyktighet mot oxfendazol, ble behandlet med enten levamisol, oxfendazol eller amorf oxfendazol i henhold til den ovenfor beskrevne prosedyre.

...Ost Os ter tagia spp. _ .

Tri = Trichostrongylus spp.

Nem = Nematodirus spp.

Oes = Oesophagostomum spp.

Tr.o = Trichuris ovis

De to ovenfor omtalte undersøkelser viser at amorf oxfendazol er omtrent ekvivalent med oxfendazol med hensyn til effektivitet, men da i en redusert dose på bare ca. 60% av den som kreves for oxfendazol. Ingen toksisitet ble påvist for de angitte doser.

Eksempel 10

Nedenfor beskrives en eksperimentell prosedyre for

å bestemme blodplasmakonsentrasjonene for de aktive forbindelser som administreres.

Hunder ble gitt oralt enten amorf eller krystallinsk

oxfendazol i en dose på 10 mg/kg.

Blodprøver ble tatt og analysert før administreringen og på dager nr. 1, 2, 3, 7, 10 og 13 etter administreringen. Arealet under kurven for plasmakonsentrasjon avsatt mot tid ble beregnet. Hunder som var blitt behandlet med amorf oxfendazol, viste en høyere konsentrasjon av oxfendazol i plasma enn hunder som var blitt behandlet med oxfendazol i kommer-sielt tilgjengelig form.

Areal under kurven ng/ml-h

Et tilsvarende forsøk med sauer viste tilsvarende økninger av arealet under plasmakonsentrasjonskurven for amorf oxfendazol sammenlignet med arealet for krystallinsk oxfendazol.

Eksempel 11

Oppløsningshastigheten for amorf fenbendazol i sammen-ligning med oppløselighetshastigheten for krystallinsk fenbendazol ble undersøkt ved pH 2 som en modell for påvis-ning av biotilgjengeligheten av den amorfe forbindelse. Det ble vist at amorf fenbendazol er mer oppløselig enn krystallinsk fenbendazol og forblir mer oppløselig over tid.

Ved hjelp av samme prosedyre ble tilsvarende grader av oppløselighet funnet for triclabendazol, mebendazol og de øvrige benzimidazolderivater.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en amorf, anthelmintisk forbindelse med formel 1:

eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, i hvilken formel Z er -H eller halogen, R 1 er en fem-leddet heteroaromatisk ring inneholdende 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt blant 0, N og S, eller R^ er -SCH3 , -NHC00R3 , -NHCS0R3 eller -NHC0SR3 , hvor R3 er alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, fenyl eller nacthyl, og R2 er -H, R eller -XR, hvor X er 0, S, -C(0)- eller -NHC00-, og R er alkyl, cycloalkyl, aryl eller aryl-alkyl, som eventuelt er substituert med halogen, alkyl, hydroxy eller alkoxy, karakterisert ved at man (a) oppløser en forbindelse med formel 1 i en syre eller base for å oppløse eller oppløseliggjøre forbindelsen med formel 1, og deretter (b) sprøytetørrer oppløsningen fra trinn (a) for å danne en amorf forbindelse med formel 1•

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som nevnte syre benyttes konsentrert eddiksyre, propionsyre, saltsyre, fosforsyre, maursyre eller saltpetersyre.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det som syre anvendes konsentrert saltsyre eller konsentrert maursyre.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at det som syre anvendes konsentrert maursyre.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det i trinn (a) anvendes et pH-område som er lavere enn 3.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det i trinn (a) anvendes et pH-område på mellom 8 og 10.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som nevnte base anvendes ammoniumhydroxyd, natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, kalsiumhydroxyd, bariumhydroxyd, natriummethylat, natriumethylat, natriumhydrid, triethylamin eller pyridin.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at det som base anvendes . ammoniumhydroxyd eller natriumhydroxyd.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av amorf albendazol, fenbendazol, cyclobendazol, mebendazol, flubendazol, oxibendazol, parbendazol, thiabendazol, triclabendazol eller cambendazol, karakterisert ved at den tilsvarende forbindelse anvendes som utgangsmateriale.