CN114681450A - 依达拉奉、衍生物、药学上可接受的盐、前药或多晶型物的新用途 - Google Patents

依达拉奉、衍生物、药学上可接受的盐、前药或多晶型物的新用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及依达拉奉、衍生物、药学上可接受的盐、前药或多晶型物的新用途，本发明技术人员经研究发现，依达拉奉对于肥胖相关性肾病(ORG)的动物模型中具有非常好的疗效，特别是在改善24h蛋白尿、肾小球肥大等方面效果尤为突出。故依达拉奉具有用于治疗ORG、降低尿液中尿蛋白和N‑乙酰‑β‑D‑葡萄糖苷酶水平或治疗或预防肾小球肥大相关疾病的潜能，为依达拉奉开发了全新的应用方向。

Description

依达拉奉、衍生物、药学上可接受的盐、前药或多晶型物的新 用途
技术领域
本发明涉及药物技术领域，特别涉及依达拉奉、衍生物、药学上可接受的盐、前药或多晶型物的新用途。
背景技术
近年来，随着人们经济状况和生活方式的改变，肥胖发病率逐年升高。由肥胖引起的肾脏损害被称为肥胖相关性肾病(Obesity-related glomerulopathy,ORG)。ORG早期主要表现为肾小球滤过率增高和微量蛋白尿，但一般不伴有水肿、低白蛋白血症以及高脂血症等典型的肾病综合征表现。目前，ORG发病机制仍未阐明，可能是多种非免疫机制综合作用的结果，包括肾血流动力学改变、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-addosterone system,RAAS)的过度激活、胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)、炎性反应、肾组织缺血缺氧、交感神经、肾素、血管紧张素状态以及脂肪因子作用等。减轻体重和阻断RAAS是目前治疗肥胖相关性肾病的两种常用手段。RAAS抑制剂通常用于治疗蛋白尿和糖尿病肾病的患者，可以减少尿蛋白，短期内有效，然而随着时间的推移，RAAS抑制剂的有益作用逐渐消失；与RAAS抑制剂相比，减轻体重具有更长远的效果，但生活方式改变获得临床改善的时间较长，对患者的依从性要求较高，有效率较低。因此迫切需要药物性治疗方案。
发明内容
基于此，有必要提供一种依达拉奉、其衍生物、其药学上可接受的盐、其前药或其多晶型物的新用途。
依达拉奉、依达拉奉衍生物、依达拉奉药学上可接受的盐、依达拉奉前药或其多晶型物在制备治疗或预防肥胖相关性肾病的药物中的应用。
依依达拉奉、依达拉奉衍生物、依达拉奉药学上可接受的盐、依达拉奉前药或其多晶型物在制备降低尿液中尿蛋白和N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶水平的药物中的应用。
依达拉奉、依达拉奉衍生物、依达拉奉药学上可接受的盐、依达拉奉前药或其多晶型物在制备治疗或预防肾小球肥大相关疾病的药物中的应用。
在其中一实施例中，所述药物为固体制剂、半固体制剂或液体制剂。
在其中一实施例中，所述药物为固相分散体制剂。
在其中一实施例中，所述药物包括活性组分和药学上可接受的辅料，所述活性组分为依达拉奉、其衍生物、其药学上可接受的盐、其多晶型物或其前药，所述活性组分的质量百分含量为1％-25％。
在其中一实施例中，所述药学上可接受的辅料为TPGS-1000；和/或
所述药物还包括聚合物载体，所述聚合物载体为聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
在其中一实施例中，所述活性组分和所述聚合物载体的质量比为1:(1-16)。
在其中一实施例中，所述药物中，所述活性组分的剂量为0.001-1000mg/单位，优选10-20mg/单位。
在其中一实施例中，所述依达拉奉衍生物具有以下结构：
Figure BDA0002866383470000021
R1为H，且R2为C2-4烷基；或R1为羟基，且R2为C1-4烷基；
R3为H、羟基或C1-4烷基；和/或
所述依达拉奉前药具有以下结构：
Figure BDA0002866383470000022
-OR0为药学中前药可接受的酯基；优选-OR0中的R0选自：A组基团、B组基团、或B组基团的药学上可接受的盐；
其中，所述A组基团为以下任一基团：
Figure BDA0002866383470000031
R4为CH3CO-、CH3CH2CO、CH3CH2CH2CO或PhCO-；
B组基团为以下任一基团：
Figure BDA0002866383470000032
其中*表示与O相连。
有益效果：
本发明技术人员，在研究中，发现依达拉奉对于肥胖相关性肾病(ORG)的动物模型中具有非常好的疗效，特别是在改善24h蛋白尿、肾小球肥大等方面效果尤为突出。故依达拉奉具有用于治疗ORG、降低尿液中尿蛋白和N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶水平或治疗或预防肾小球肥大相关疾病的潜能，为依达拉奉开发了全新的应用方向。
附图说明
图1为实施例1中各组动物的肾组织切片图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明所述的“衍生物”是指依达拉奉基础上对部分基团进行结构改造且还保持有相应活性的化合物。
本文所述的“前药”是指当被施用至生物体时由于自发化学反应、酶催化的化学反应、光解和/或代谢化学反应而产生药物，即活性成分的任何化合物。前药因此是治疗活性化合物的共价改性的类似物或潜在形式。合适的实例包括但不限于：化合物的羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、砜酯、亚砜酯、氨基化合物、氨基甲酸盐、偶氮化合物、磷酰胺、葡萄糖苷、醚、乙缩醛等形式。
“药学上可接受的”指在合理医学判断范围内适于施用患者且与合理益处/风险比相称的那些配体、材料、组合物和/或剂型。
“药学上可接受的载体”指药学上可接受的材料、组合物或媒剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料。如本文所用，语言“药学上可接受的载体”包括与药物施用相容的缓冲剂、注射用无菌水、溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂及抗真菌剂、等渗剂及吸收延迟剂及诸如此类。在与配制物中其他成分兼容且对患者无害的意义上，每种载体必须为“药学上可接受的”。合适的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉及经取代或未经取代的β-环糊精；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及乙酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；及(21)药物配制物中所采用的其他无毒兼容物质。
“药学上可接受的盐”是指所示结构中的任一化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。其中，一类盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸等有机酸；以及脯氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸。另一类盐是本发明化合物与碱形成的盐，适合形成盐的碱包括但并不限于：碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐或钙盐)、铵盐(如低级的烷醇铵盐以及其它药学上可接受的胺盐)，例如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、三甲基胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、叔丁基胺盐、乙二胺盐、羟乙胺盐、二羟乙胺盐、三羟乙胺盐，以及分别由吗啉、哌嗪、赖氨酸形成的胺盐。
多晶型物，固体不是以无定形的形式就是以结晶的形式存在。在结晶形式的情况下，分子定位于三维晶格格位内。当化合物从溶液或浆液中结晶出来时，它可以不同的空间点阵排列结晶(这种性质被称作“多晶型现象”)，形成具有不同的结晶形式的晶体，这各种结晶形式被称作“多晶型物”。给定物质的不同多晶型物可在一个或多个物理属性方面(如溶解度和溶解速率、真比重、晶形、堆积方式、流动性和/或固态稳定性)彼此不同。可以采用现有的方法进行制备。本发明的所述的多晶型物包括依达拉奉分子形成的多晶型物，也包括依达拉奉药学上可接受的盐、依达拉奉前药、依达拉奉衍生物的形成的多晶型物。
施用方式
本发明的化合物或其药物组合物的剂型和施用方式没有特别限制。
代表性的施用方式包括但并不限于：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)注射、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，具体例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。如悬浮液可包含悬浮剂，具体例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水或非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。由活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合而成。
详细解释
本发明一实施方式提供了依达拉奉、依达拉奉衍生物、依达拉奉药学上可接受的盐、依达拉奉前药或其多晶型物在制备治疗或预防肥胖相关性肾病的药物中的应用。
本发明一实施方式提供了依达拉奉、依达拉奉衍生物、依达拉奉药学上可接受的盐、依达拉奉前药或其多晶型物在制备降低尿液中尿蛋白和N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶水平的药物中的应用。
本发明一实施方式提供了依达拉奉、依达拉奉衍生物、依达拉奉药学上可接受的盐、依达拉奉前药或其多晶型物在制备治疗或预防肾小球肥大相关疾病的药物中的应用。
依达拉奉(edaravone)，又称为MCI-186，化学名：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，分子式C10H10N2O，分子量174.19，结构为：
Figure BDA0002866383470000071
依达拉奉一种自由基清除剂，具有抗氧化作用，能够减少氧化性应激，并且经由非酶促脂质过氧化和脂氧合酶途径抑制脂质过氧化。除此之外，依达拉奉还在炎症、基质金属蛋白酶、一氧化氮产生和细胞凋亡方面显示有益效果。MitsubishiTanabePharmCorp.(日本大阪)首先开发出依达拉奉，并在2001年以Radicut上市，成为世界上第一个神经血管保护药物。2001年，日本公共卫生和福利部批准该药用于治疗脑梗、急性缺血性中风(AIS)患者。目前，依达拉奉不仅常于治疗AIS，还用于治疗ROS相关疾病，诸如心血管病和中风。
本发明技术人员，在研究中，发现依达拉奉对于肥胖相关性肾病(ORG)的动物模型中具有非常好的疗效，特别是在改善24h蛋白尿、肾小球肥大等方面效果尤为突出。故依达拉奉具有用于治疗ORG、降低尿液中尿蛋白和N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶水平或治疗或预防肾小球肥大相关疾病的潜能，为依达拉奉开发了全新的应用方向。
在一实施例中，依达拉奉衍生物具有以下结构：
Figure BDA0002866383470000072
Figure BDA0002866383470000081
R1为H，且R2为C2-4烷基；或R1为羟基，且R2为C1-4烷基；
R3为H、羟基或C1-4烷基。
在一实施例中，R1为H，且R2为、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、或2-甲基-2-丙基。
在一实施例中，R1为羟基，且R2为甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、或2-甲基-2-丙基。
在一实施例中，R3为H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、或2-甲基-2-丙基。
在一实施例中，R1为H，R2为乙基、正丙基或异丙基，R3为H。
在一实施例中，R1为羟基，R2为甲基或乙基，R3为H。
在一实施例中，依达拉奉前药具有以下结构：
Figure BDA0002866383470000082
-OR0为药学中前药可接受的酯基。即-OR0中的R0与依达拉奉4位上的氧一起形成酯基。
在一实施例中，-OR0中的R0为选自：A组基团、B组基团、或B组基团的药学上可接受的盐；
其中，A组基团为以下任一基团：
Figure BDA0002866383470000083
R4为CH3CO-、CH3CH2CO、CH3CH2CH2CO或PhCO-；
B组基团为以下任一基团：
Figure BDA0002866383470000091
其中，*表示与O相连。
可理解的，B组基团的药学上可接受的盐种类无特别限定，可以根据实际情况进行选择，优选为钠盐。
在一实施例中，上述药物为固体制剂、半固体制剂或液体制剂。
在一实施例中，上述药物为口服给药制剂，以方便患者使用，同时能够降低药物的毒副作用。
在一实施例中，上述药物为固体制剂；进一步地，固体制剂为：胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂；进一步地，固体制剂的给药方式为口服、胃肠外给药、吸入给药、局部或经皮、鼻内、眼内、直肠、或阴道给药。
在一实施例中，上述药物为固相分散体制剂，以提高生物利用度。
在一实施例中，上述药物包括活性组分和药学上可接受的辅料，活性组分为依达拉奉、其衍生物、其药学上可接受的盐、其多晶型物或其前药，活性组分的质量百分含量为1％-25％；进一步地，活性组分的质量百分含量为5％-20％；更进一步地，活性组分的质量百分含量为6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、15.5％、16％、16.5％、17％、17.5％、18％、18.5％、19％或19.5％。
在一实施例中，药学上可接受的辅料包括表面活性剂，进一步地，表面活性剂选自：十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸钠(SDS)，月桂基硫酸钠(SLS)、聚氧乙烯山梨醇酐长链脂肪酸酯、TPGS-1000、胆盐、脱氧胆酸钠、甘胆酸钠和聚氧乙烯聚氧丙烯二醇中至少一种。进一步地，表面活性剂为TPGS-1000。
在一实施例中，上述药物中还包括聚合物载体，所述聚合物载体选自：聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、壳聚糖、PVP、PVP/VA、HPC、羟丙基甲基纤维素乙酸酯(HPMCAS)、eudragit E100、基于甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的阳离子共聚物中至少一种；进一步地，聚合物载体为聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)。
在一实施例中，药物中，所述活性组分的剂量为0.001-1000mg/单位优选0.01-500mg/单位，更有选0.1-100mg/单位，最优选1-50mg/单位，甚至10-20mg/单位。
下面列举具体实施例来对本发明进行说明。
实施例1
旨在验证依达拉奉相比厄贝沙坦(一种RAAS抑制剂)在治疗肥胖相关性肾病的有益效果。
实验动物：新西兰大白兔，20只，体重2.0kg，随机分成4组(表1)，正常对照组Group-1(Sham)，模型对照组Group-2(Model)，厄贝沙坦组Group-3(厄贝沙坦)和依达拉奉组Group-4(依达拉奉)。正常对照(Sham)组给予普通饲料，其余3组给予高脂高胆固醇饲料，标准每天每只定量给予100g，持续8周。
表1：试验动物分组
分组 动物数 饲料 供试品 给药方案
Group-1(Sham) 5 普通饲料 Vehicle p.o.,QD
Group-2(Model) 5 高脂高胆固醇饲料 Vehicle p.o.,QD
Group-3(厄贝沙坦) 5 高脂高胆固醇饲料 厄贝沙坦 6mg/kg,p.o.,QD
Group-4(依达拉奉) 5 高脂高胆固醇饲料 依达拉奉 *90mg/kg,p.o.,QD
注1：*90mg/kg的依达拉奉口服制剂为依达拉奉：辅料(Soluplus)＝1：5，即以依达拉奉计为15mg/kg；
试验给药：模型组第5周开始给药。厄贝沙坦每天一次(qd)，6mg/kg，口服(po)；依达拉奉每天一次(qd)，90mg/kg，口服(po)，连续28天(4周)
标本采集：
1)尿液生化检测：分别在实验前和实验终点，从膀胱中取尿液，检测尿微量蛋白和尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(NAG)水平，参见效果例1。
2)肾脏标本制作：试验重点测量动物体重，从耳缘静脉注入20ml空气使其因空气栓塞死亡，迅速取出肾脏，称重，剥去薄膜，中央剖开，放入专用固定液固定，固定2天后做蜡块和病理切片，参见效果例2。
效果例1
依达拉奉对肥胖相关性肾病模型动物尿液中微量蛋白及N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(NAG)水平的影响
分别在实验前和实验终点，从膀胱中取尿液，检测其中微量蛋白及NAG水平，结果见表2和表3。可以看到，与空白对照(Sham)组比较，模型(Model)组尿微量蛋白含量显著升高，提示造模成功；第5周至第8周使用厄贝沙坦和依达拉奉进行干预后，两组动物的尿微量蛋白均显著降低(p<0.01)；与厄贝沙坦组比较，依达拉奉组效果更明显(p<0.05)。尿液中NAG水平呈现类似的结果，与模型组比较，厄贝沙坦组和依达拉奉组NAG含量均显著降低(p<0.01)，与厄贝沙坦组比较，依达拉奉组效果更明显(p<0.05)。
表2：尿微量蛋白含量
组别 第0天(mg/L) 第56天(mg/L)
Group-1(Sham) 28.57±0.49 28.64±0.47
Group-2(Model) 28.51±0.44 48.59±0.74<sup>**</sup>
Group-3(厄贝沙坦) 28.63±0.42 38.02±0.84<sup>##</sup>
Group-4(依达拉奉) 28.07±0.77 35.52±1.60<sup>##▲</sup>
注2：与Sham组比较，**p<0.01；与Model组比较，##p<0.01；与厄贝沙坦组比较，▲p<0.05
表3：尿NAG含量
组别 第0天(U/L) 第56天(U/L)
Group-1(Sham) 1484.4±83.92 1520.4±70.97
Group-2(Model) 1487.2±61.31 2822.8±118.08<sup>**</sup>
Group-3(厄贝沙坦) 1514.6±98.27 2488.6±88.70<sup>##</sup>
Group-4(依达拉奉) 1513.2±70.44 2316.8±88.13<sup>##▲</sup>
注3：与Sham组比较，**p<0.01；与Model组比较，##p<0.01；与厄贝沙坦组比较，▲p<0.05
从表2和表3的结果可以看出，依达拉奉可以降低肥胖相关性肾病模型动物尿中微量蛋白和NAG水平，对肾脏起到保护作用。
效果例2
依达拉奉对肥胖相关性肾病模型动物肾脏的保护作用
1、肾脏重量及肾脏/体重：在实验终点，处死模型动物，采集肾脏标本，称重，各组动物肾脏重量及肾脏与体重比结果见表4，可以看出，与空白对照(Sham)组比较，模型(Model)组肾脏重量及肾脏与体重比均显著增加(p<0.01)；与模型(Model)组比较，依达拉奉组肾脏重量降低(p<0.05)，肾脏体重比显著下降(p<0.01)；与厄贝沙坦组比较，依达拉奉组的肾脏与体重比也显著降低(p<0.01)
表4：肾脏重量及肾脏/体重比
组别 肾脏重量(g) 肾脏/体重(％)
Group-1(Sham) 15.82±0.38 0.57±0.024
Group-2(Model) 20.86±0.39<sup>△△</sup> 0.78±0.036<sup>△△</sup>
Group-3(厄贝沙坦) 20.34±0.45 0.74±0.025
Group-4(依达拉奉) 19.68±0.63<sup>▲</sup> 0.63±0.185<sup>**##</sup>
注4：与Sham比较，△△p<0.01；与Model比较，▲p<0.05；与模型组比较，**p<0.01；与厄贝沙坦组比较，##p<0.01。
2、肾组织病理切片观察：从病例切片可以看出，与空白对照(Sham)组比较，模型(Model)组动物的肾小球明显增大，厄贝沙坦组和依达拉奉组肾小球大小相近，无明显差异，提示厄贝沙坦和依达拉奉干预可以保护因肥胖导致的肾小球肥大，如图1所示。
综上，可以看出，依达拉奉对于肥胖相关性肾病(ORG)的动物模型中具有非常好的疗效，特别是在改善24h蛋白尿、肾小球肥大等方面效果尤为突出。故依达拉奉具有用于治疗ORG、降低尿液中尿蛋白和N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶水平或治疗或预防肾小球肥大相关疾病的潜能，为依达拉奉开发了全新的应用方向。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.依达拉奉、依达拉奉衍生物、依达拉奉药学上可接受的盐、依达拉奉前药或其多晶型物在制备治疗或预防肥胖相关性肾病的药物中的应用。
2.依达拉奉、依达拉奉衍生物、依达拉奉药学上可接受的盐、依达拉奉前药或其多晶型物在制备降低尿液中尿蛋白和N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶水平的药物中的应用。
3.依达拉奉、依达拉奉衍生物、依达拉奉药学上可接受的盐、依达拉奉前药或其多晶型物在制备治疗或预防肾小球肥大相关疾病的药物中的应用。
4.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述药物为固体制剂、半固体制剂或液体制剂。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述药物为固相分散体制剂。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物包括活性组分和药学上可接受的辅料，所述活性组分为依达拉奉、依达拉奉衍生物、依达拉奉药学上可接受的盐、依达拉奉前药或其多晶型物，所述活性组分的质量百分含量为1％-25％。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述药学上可接受的辅料为TPGS-1000；和/或
所述药物还包括聚合物载体，所述聚合物载体为聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述活性组分和所述聚合物载体的质量比为1:(1-16)。
9.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物中，所述活性组分的剂量为0.001-1000mg/单位，优选10-20mg/单位。
10.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述依达拉奉衍生物具有以下结构：
Figure FDA0002866383460000011
R1为H，R2为C2-4烷基；或R1为羟基，R2为C1-4烷基；
R3为H、羟基或C1-4烷基；和/或
所述依达拉奉前药具有以下结构：
Figure FDA0002866383460000021
-OR0为药学中的前药可接受的酯基；优选-OR0中的R0选自：A组基团、B组基团、或B组基团的药学上可接受的盐；
其中，所述A组基团为以下任一基团：
Figure FDA0002866383460000022
R4为CH3CO-、CH3CH2CO、CH3CH2CH2CO或PhCO-；
B组基团为以下任一基团：
Figure FDA0002866383460000023
其中，*表示与O相连。
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