CN86108096A - 新颖的稳定苯并咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

无定型、非晶体状态的苯并咪唑衍生物之溶解度和效能均大于相应的晶体形态。本发明揭示了一类能防止固体或液体状态的无定型苯并咪唑衍生物形成结晶的新颖组成物。

Description

本发明涉及无定形苯并咪唑衍生物，它具有增进的溶解性能和驱虫功效。
本发明也涉及一种包括无定形苯并咪唑衍生物和稳定量的聚合物稳定剂（起稳定作用的聚合物）之组成物。
本发明也涉及一种制备本发明之化合物和组成物的工艺方法;一种稳定无定形苯并咪唑衍生物的方法;以及治疗人和其他动物蠕虫病和/或片吸虫病的方法及其药剂和兽医用制剂。
具有驱虫效能的苯并咪唑衍生物早已为该技术领域的人们所知（例如可参见美国专利3，017，415，3，480，642，3，574，845，3，657，267，3，915，986，3，929，821和3，993，682）。然而，普通苯并咪唑衍生物在药物学上可允许采用的载体中的溶解性很少能达到实用的程度。此类衍生物中大部分几乎不溶于水。这就对配方和生物利用度带来问题。
自从蠕虫侵扰准备受医治的动物消化道以来，人们久已设想，作为抗蠕虫药施用的苯并咪唑衍生物不需要大量地进入血流中。事实上，苯并咪唑衍生物的生物药效率一般都很低。施用于单胃动物的苯并咪唑衍生物，它的血浆吸收率通常是施用剂量的2%至40%，或更低。晶体甲苯哒唑化合物施用于人体时，吸收率仅为3-4%。因此在治疗诸如肺泡包虫病（alveolar    echinococcosis）之类的疾病时，所需晶体甲苯哒唑的剂量高达一天三次，每次1克。现已发现，血浆中苯并咪唑衍生物的浓度对其功效是至关重要的，而且抗蠕虫效能随着其在血浆中浓度增加而提高。其他研究者通过对粉末湿磨，以增加其表面积的方法来提高血浆对抗蠕虫的苯并咪唑衍生物的初始吸收[例如可参见欧洲专利公约（EPO）申请号147，767-A]。其结果是，血浆中抗蠕虫的苯并咪唑浓度起初可能较高，但很快降低至与施用未经碾磨的晶体粉末相同的水平。
业已发现，若将苯并咪唑衍生物制备成无定形的非晶体形式，则可提高其溶解度和功效。而溶解度的增加将导致血浆中苯并咪唑衍生物的浓度比较恒定地维持在较之增加表面积所能达到的浓度高得多的水平，因此可降低施用剂量和/或增加效能。这样也可用於治疗对目前施用剂量的抗蠕虫苯并咪唑衍生物已产生抵抗力的蠕虫。也已发现，将无定形苯并咪唑衍生物和聚合物稳定剂形成均匀的组成物，可以使无定形得以稳定（亦即防止无定形苯并咪唑衍生物转化为晶体苯并咪唑衍生物）。所说组成物既可是固体（例如粉末或湿并）也可为液体。本发明之无定形组成物的施用剂量约为晶体苯并咪唑衍生物有效剂量的10%至60%时，即能发挥效用。
除非另有规定，本说明书和所附的权利要求书中使用的术语均如下述定义。
术语“无定形”系指大体上没有晶体物质，其中“大体上”意味着试样中70%至100%的物质为无定形，其中以此数值在80%至100为佳，而在90%至100%则更佳。可通过一系列方法将苯并咪唑衍生物的无定形态和晶体形式区别开来，所述方法包括差示扫描热分析法，X-射线衍射，显微镜观察和溶解性能比较等。例如，差示扫描热分析法可将无定形奥芬哒唑与晶体奥芬哒唑区别开来，因为无定形奥芬哒唑在其熔点时显示放热图谱，而晶体奥芬哒唑则显示吸热图谱。晶体奥芬哒唑的X-射线衍射图谱在5°和25°之间显现出几个大的特征峰（强度对2θ作图），而无定形奥芬哒唑的X-射线衍射图谱即使有峰也很小。在偏振光显微观察下，晶体奥芬哒唑显现出双折射，而无定形奥芬哒唑则无此现象。使用汉森（Hanson）溶解装置和在PH5.5的缓冲液中，可以证明无定形奥芬哒唑溶解度较之晶体奥哒唑大2至20倍。苯并咪唑衍生物试样中晶体物质的量系用该技术领域中公知的方法，例如X-射线衍射法进行测定。因此，无定形物质的X-射线衍射图谱即使在10°和20°（2θ）之间有峰出现，也几乎可以忽略。若在10°和20°之间任何峰的面积小于无定形物质之X-射线衍射图谱中基线下面积的10%，则该试样含有不到10%的晶体物质。
术语“快速沉淀”是指固体以足以避免结晶的速率从溶液中呈沉淀析出。“快速添加”系指溶液或试剂快速地添加。一般来说，若溶液或试剂在10分钟之内加完，则添加可谓快速，若能在1分钟内加完则更好。
术语“抗蠕虫药”系指用于治疗动物蠕虫病的化合物。
术语“苯并咪唑衍生物”系指分子式1的化合物，或其药物学上可接受的盐，
Figure 86108096_IMG9
式中：
R是低烷基;和
R1是-S（O）mR2，-OR2，或Y1（CH2）nY2R3，此处，
Y1和Y2各自为O、S、或S（O），R3是低烷基、苯基或萘基，而n是1，2，3或4;
R2是低烷基、环烷基、含有3至7个碳原子的链烯基、3至7个碳原子的炔基、苯基、苄基、苯乙基或萘基;而m是0或1。
术语“奥芬哒唑”系指5-（苯亚磺酰）-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸甲酯化合物，也称为5-苯亚磺酰-2-甲氧羰氨基-苯并咪唑。
术语“芬苯哒唑”系指5-（苯硫）-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸甲酯化合物，也称为5-苯硫-2-甲氧羰氨基-苯并咪唑。
术语“RS-8852”系指5-（正丙基亚磺酰）-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸甲酯，也称为5-正丙基亚磺酰-2-甲氧羰氨基苯并咪唑。
术语“阿苯哒唑”系指5-（正丙基硫）-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸甲酯化合物，也称为5-正丙基硫-2-甲氧羰氨基苯并咪唑。
术语“奥苯哒唑系指5-（丙氧基）-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸甲酯化合物，也称为5-丙氧基-2-甲氧羰氨基苯并咪唑。
术语“动物”系指人和非人类物种。
术语“药剂”系指人或家畜（包括（不局限于）牛、猪、狗和羊）治疗用的制剂。
术语“兽医制剂”系指治疗非人类物种一家畜（包括（不局限于）牛、马、猪、狗、羊）用的制剂。
术语“药学上可接受的盐”系指所研究的化合物的盐，它具有所需的药理活性，在生物学或其他方面均无不良作用。这些盐是用无机酸或有机酸形成的，前者如盐酸，氢溴酸，硫酸、硝酸或磷酸;后者如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲基磺酸、乙基磺酸、对甲苯磺酸等。术语“药学上可接受的”包括适用于人或兽医使用的一切盐类。
术语“有效量”系指对被医治动物进行有效治疗所需的分式的1的苯并咪唑衍生物的量。无定形化合物的有效量将随化合物而异。通 常，分子式1的无定形化合物的有效量约为晶体化合物的10%至60%。分子式1的化合物用作抗蠕虫药时的有效量一般约在0.02毫克/公斤至20毫克/公斤的范围内。施用于牛的无定形奥芬哒唑的有效量一般约在1毫克/公斤至4毫克1/公斤的范围内，其中以2毫克/公斤至3毫克/公斤为佳，若为2.8毫克/公斤左右则更佳。对于羊来说，无定形奥芬哒唑的有效量一般约在1毫克/公斤至4毫克/公斤范围内，其中以2至3.5毫克/公斤为佳，若为3毫克/公斤左右则更佳。就猪而言，无定形奥芬哒唑的有效量一般约在2毫克/公斤至8毫克/公斤范围内，其中以3毫克/公斤至5毫克/公斤为佳，若为4毫克/公斤左右则更佳。此外，施用于狗的无定形奥芬哒唑的有效量通常约为3毫克/公斤。
术语“聚合物稳定剂”系指能够防止或抑制苯并咪唑衍生物形成结晶的化合物之衍生物。聚合物稳定剂包括（不局限于）纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物、黄原胶（Xanthan    gum）、果胶、藻酸盐、黄蓍胶及其衍生物、阿拉伯树胶及其衍生物、角义菜胶、琼脂及其衍生物、来自微生物的多糖、阿拉伯半乳聚糖、半乳甘露聚糖、葡聚糖等。较佳的聚合物稳定剂在其施用量范围内对被治疗的动物是无毒的，如纤维素衍生物和黄原胶，其中尤以前者为更佳。
术语“纤维素衍生物”系指能够防止或抑制苯并咪唑衍生物形成结晶的纤维素衍生物。较佳的纤维素衍生物在其施用量范围内对被治疗的动物是无毒的。纤维素包括（不限制于）甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等。较佳的纤维素衍生物是甲基纤维素和羧甲基纤维素钠，特别是甲基纤维素。而最佳者是Methocel    A4    C    Premium，Methocel    A-15    Premium（美国Dow化学公司出品）和羧基甲基纤维素钠（CMC    7MF，位于Delawar，Wilmingston的Hercules公司出品）。
术语“稳定的无定形组成物”系指含有分子式1的无定形化合物和稳定量的聚合物稳定剂之组成物。因此，所谓稳定的无定形组成物是指处于稳定状态，并能抗结晶倾向的组成物。
聚合物稳定剂之“稳定量”系指防止分子式1的无定形化合物转化成晶体形态所需的量，此值取决于化合物和聚合物稳定剂的种类，但一般在0.0001克-0.9克/克（化合物）范围内，其中以0.001克-0.15克/克（化合物）为佳，而在0.02克-0.05克/克（化合物）范围内则更佳，最佳值约为0.03克/克（化合物）。应当注意，在最终药剂或兽医制剂中聚合物稳定剂的最大用量仅视经济性和实际需要而定。实际上，聚合物稳定剂的最大用量应是对治疗对象无危害的情况下可以施用的最大量。因此，稳定分子式1之化合物所需的聚合物稳定剂的量与该化合物重量之比（百分数）一般为0.001/1（0.1%）、0.1/1（10%）或0.3/1（30%）。
术语“凯尔特”（Keltrol）系指通常在制药工业中用作增稠剂的黄原胶。它可由黄杆菌属的康姆派斯梯斯（Xanthomonas    comprestris）发酵而制备，并可从加利福尼亚州圣地亚哥的Kelco公司购得。美国专利3，433，708和3，577，016描述了黄原胶的制备方法，此处加以引用，以供参考。
术语“卡波泡耳”（Carbopol）系指丙烯酸聚合树脂，平均当量约为76。通常，卡波泡耳在制药工业中用作悬浮剂，可从市场上购得。
术语“梅商纳克斯”（Masonex）系指绝缘纤维板制造工艺中的半纤维素提取液副产品，这是一种粘稠的深黑色浆状物，通常在制药工业中用作药物载体，并可以从市场上购得。
文内所用的术语“治疗”涉及对哺乳动物疾病的任何治疗方式，包括：
（1）抑制疾病，亦即阻止病情的发展;或
（2）减轻疾病，亦即使症状消退。
术语“细粒”系指包括活性组分、玉米糖浆和普通饲料的颗粒状混合物，其制备方法是先做成丸状，然后再压碎成直径约小于5毫米的颗粒。
术语“烷基”系指包括1至20个碳原子的饱和烃基。“低烷基”系指含有1至6个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
术语“环烷基”系指包括3至8个碳原子的环状饱和烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语“链烯基”系指包括3至7个碳原子，并带有双键的烃基，如丙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基和庚烯基。
术语“炔基”系指包括3至7个碳原子，并带有叁键的烃基，如丙炔基、炔丙基、丁炔基、戊烯基、己炔基和庚炔基。
术语“烷氧基”系指RO-型的基团，此处R系上述定义的低烷基或环烷基。
术语“卤（基）”系指氟（基）、氯（基）、溴（基）或碘（基）。
本发明的一个方面是分子式1的无定形（非晶体）苯并咪唑衍生物或及药学上可接受的盐，
Figure 86108096_IMG10
式中，R是低烷基;R1是-S（O）mR2，-OR2，或Y1（CH2）nY2R3，其中，Y1和Y2各自为O、S或S（O）;R3是低烷基、苯基或萘基，n是1、2、3或4;R2是低烷基、环烷基、3至7个碳原子的链烯基，3至7个碳原子的炔基、苯基、苄基、苯乙基或萘基;而m是0或1。
本发明的另一方面是包括以稳定量的聚合物稳定剂和分子式1的无定形化合物所组成的稳定的无定形组成物。
本发明的又一方面是制备无定形苯并咪唑衍生物的方法，它包括快速添加足以将溶液PH值调节至苯并咪唑溶解度降至最低的适量碱或酸，以使分子式1的苯并咪唑衍生物从酸性或碱性溶液中沉淀析出。
本发明的又一方面是制备稳定的无定形组成物的方法，它包括添加含有稳定量聚合物稳定剂的碱性或酸性溶液，以使分子式1的苯并咪唑衍生物从酸性或碱性溶液中迅速沉淀下来。
本发明的又一方面是制备稳定的无定形组成物的方法，它包括喷雾干燥分子式1的苯并咪唑衍生物，或从含有稳定量聚合物稳定剂的酸性或碱性溶液中得到的分子式1的苯并咪唑衍生物之组合物。
本发明的又一方面是药剂或兽医制剂，它包括稳定量的聚合物稳定剂;和分子式1的无定形化合物，或分子式1的无定形化合物之组合物。
本发明的又一方面是医治动物蠕虫病的方法，它包括给需要治疗的哺乳动物施用有效量的分子式1之无定形组成物，或分子式1的无定形组成物之组合物。
本发明的再一方面是使用分子式1的无定形化合物或其组合物，以制备医治动物蠕虫病的兽医制剂。
本发明的最后一个方面是制备分子式1的无定形化合物，或其药学上可接受的盐的方法，
Figure 86108096_IMG11
式中，
R是低烷基;和
R1是-S（Om）R2，-OR2，或Y1（CH2）nY2R3，此处
Y1和Y2各自为O、S或S（O），R3是低烷基、苯基或萘基，而n是1、2、3或4;
R2是低烷基、环烷基、包括3至7个碳原子的链烯基、3至7个碳原子的炔基、苯基、苄基、苯乙基或萘基;和
m是0或1。
所述方法包括：
A
（a）将分子式1之化合物溶于碱或酸中，以使其溶解或溶液化，然后
（b）在一定条件下，加入适量酸或碱，使所述的分子式1之化合物以无定形状态沉淀析出;或者
B
（a）将分子式1之化合物溶于酸或碱中，以使其溶解或使所述分子式1的化合物溶液化，然后
（b）喷雾干燥步骤（a）所得的溶液，以产生分子式1的无定形化合物;或者
C
（a）将分子式1之化合物溶于含有稳定量聚合物稳定剂的酸或碱液中，然后
（b）喷雾干燥步骤（a）所得的溶液，以产生分子式1的无定形化合物;或者
D
（a）将分子式1的化合物溶于第一PH范围内的酸或碱中，以使其溶解或溶液化，然后
（b）在第二PH范围（与步骤（a）所采用的PH范围相反）内的溶液中添加稳定量的聚合物稳定剂，然后
（C）添加酸或碱，以重新建立第三个酸性或碱性PH范围（在所说第一PH范围的PH标度相同的一边），以形成分子式1之化合物的无定形态。
本发明的第一方面是分式1的一种非晶体、无定形化合物，或其药学上可接受的盐，
Figure 86108096_IMG12
式中
R是低烷基;和
R1是-S（O）mR2、-OR2或Y1（CH2）nY2R3此处
Y1和Y2各自为O、S或S（O），R3是低烷基、苯基或萘基，而n是1、2、3或4;
R2是低烷基、环烷基、包括3至7个碳原子的链烯基、3至7个碳原子的炔基、苯基、苄基、苯乙基或萘基;而
m是0或1。
本发明的一类较佳组成物的亚属是分子式1的无定形苯并咪唑衍生物，其中R1是-S（O）mR2，R是甲基，而此处m最好是1，R2最好是乙基、正丙基、2-丁基或苯基、尤以正丙基或苯基为佳。另一类较佳组成物是符合下述条件的物质，即分子式1中的R1是-S（O）mR2（此处m是1），R是甲基，而这里R最好是正丙基或苯基。其他一类较佳组成物是分子式1中的R1是OR2，R是甲基，而这里R2最好是正丙基或苯基。还有一种较佳组成物是分子式1中的R1是-Y1（CH2）nY2R3，R是甲基，（特别是Y1为S（O），Y2为O），而这里R3最好是甲基，n最好是1或2。
本发明的另一方面是一种包括以分子式1的化合物和稳定量的聚合物稳定剂组成的组成物。其中较佳的组成物是所说的聚合物稳定剂为纤维素衍生物;尤以甲基纤维素为更佳。另一类较佳组成物是分子式1中的R1是-S（O）mR2，R是甲基，而此处m最好是1，R2最好是乙基、正丙基、2-丁基或苯基，其中尤以正丙基或苯基为佳。其他一类较佳组成物是分子式1中的R1是-S（O）mR2（此处m是O），R是甲基，而这里R2最好是正丙基或苯基。还有一类较佳组成物是分子式1中的R1是OR2，R是甲基，而此处R2最好是正丙基或苯基。此外，再有一类较佳组成物是分子式1中的R1是-Y1（CH2）nY2R3，R是甲基（尤其是Y1是S（O）和Y2是O），而此处R3最好是甲基，n最好是1或2。
本发明的又一方面是制备无定形苯并咪唑衍生物的方法，它包括将酸性或碱性溶液的第一个PH值调节至分子式1之化合物的溶解度较低的第二个PH值，以使该化合物从所述溶液中快速沉淀析出。一种较好的方法是其中所述的第二个PH值是与所选的晶体苯并咪唑衍生物溶解度为最低时的PH值相接近（一般约为4至6），特别在所说的第一个PH值为8至11时更是如此。而在这种方法中又以下述各类方法为佳，其中的一类较佳方法包括先使所说分子式1的化合物在PH小于4的溶液中形成或溶解（特别是此处所说溶液为乙酸、丙酸、盐酸、磷酸、甲酸或硝酸，但最好是浓甲酸或盐酸，其中尤以甲酸为更佳）;然后加入碱，使PH上升到8左右（特别是此处所说的碱为有机碱或无机碱，例如氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、三乙胺或吡啶，但最好是氢氧化铵或氢氧化钠的水溶液或甲醇溶液，其中尤以氢氧化铵或氢氧化钠的水溶液为更佳）;接着再添加第二种酸，以使溶液PH值下降至5左右（此处所说的第二种酸最好与第一种酸相同，其中尤以甲酸为佳）。另一类较佳方法包括先使所说分子式1的化合物在PH大于7.5的溶液中形成或溶解（此处所说溶液最好是下列有机碱或无机碱的水溶液，或甲醇溶液，例如氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、三乙胺或吡啶，其中尤以氢氧化铵或氢氧化钠的水溶液，或甲醇溶液为佳，特别是氢氧化铵或氢氧化钠的水溶液则更佳）;然后加入浓酸，使PH下降到5左右（尤其此处所说的酸是乙酸、丙酸、盐酸、磷酸、甲酸或硝酸，其中尤以浓甲酸或盐酸为佳，而甲酸则为更佳）。
本发明的又一方面是制备无定形苯并咪唑衍生物的方法，它包括从溶液中，特别是酸性溶液中喷雾干燥分子式1之化合物。而一类较佳的方法是其中所述的酸性溶液色括乙酸、丙酸、盐酸、磷酸、甲酸或硝酸（但最好是是浓甲酸或盐酸，尤以是浓甲酸为更佳）;以及分子式1的化合物。
本发明的又一方面是制备稳定的无定形苯并咪唑组成物的方法，它包括将酸性或碱性溶液的PH值从第一个PH值调节至分子式1之化合物的溶解度较低的第二个PH值，从而使分子式1的化合物和适量聚合物稳定剂从所述溶液中快速沉淀析出。一种较好的方法是其中所述的第二个PH值与所选的晶体苯并咪唑衍生物溶解度最低时的PH值相接近（约为4-6），特别是此处所说的第一个PH值为8-11。而在这种方法中又以下述各类方法为佳，其中的一类较佳方法包括先使所分子式1的化合物在PH小于4的溶液中形成或溶解。（特别是此处所说的溶液为浓甲酸或盐酸，尤其是甲酸）;然后加入碱和稳定量的聚合物稳定剂，使溶液PH上升至8左右（特别是此处所说的碱为氢氧化铵或氢氧化钠的水溶液或甲醇溶液，但最好是上述任一种碱的水溶液）;然后添加第二种酸，使PH下降到5左右（特别是此处所说的第二种酸为盐酸或浓甲酸，但最好是浓甲酸）。另一类较佳的方法包括先使所说分子式1的化合物在含在稳定量纤维素衍生物，且PH大于7.5的溶液中形成或溶解（特别是此处所说的溶液为氢氧化钠或氢氧化铵的水溶液，或甲醇溶液，但最好是上述任一种碱的水溶液）;接着再加酸，使PH值下降到5左右（特别是此处所说的酸为浓甲酸）。
本发明的又一方面是制备稳定的无定形苯并咪唑组成物的方法，它包括从溶液（特别是酸性或碱性溶液，尤以酸性溶液为佳）中喷雾干燥含有分子式1之化合物及稳定量的聚合物稳定剂组成物。而较佳的方法是其中所说的溶液包括浓甲酸、稳定量的聚合物稳定剂和分子式1的化合物。
本发明的又一方面是稳定的无定形的苯并咪唑衍生物，或其组合物的方法，它包括添加含有稳定量的聚合物稳定剂的碱液或酸液，以使分子式1的化合物，或分子式1的化合物之组合物从酸液或碱液中快速沉淀析出。
本发明的又一方面是医治动物蠕虫病的方法，它包括给需要医治的哺乳动物施用含有下列成分的有效量的制剂，这些成份是;
稳定量的聚合物稳定剂;和
分子式1的无定形化合物或其组合物。
本发明的再一方面是治疗蠕虫病用的药剂或兽医用制剂，它包括：
稳定量的聚合物稳定剂;和
分子式1的无定形化合物或其组合物。
本发明的最后一方面是用分子式1的无定形化合物制备治疗蠕虫病用的兽医制剂。
本发明的制剂，其溶解性能和功效均优于由晶体苯并咪唑衍生物所组成的制剂。
本发明的制剂可以用直接功效试验进行检验（亦即先使实验动物感染，然后施用本发明的化合物或中性溶剂，最后进行尸体剖验，以检查残留的寄生虫），也可通过化验血浆中浓度的方法来验证（此处所施用的制剂包括具有已知功效的各个单独的化合物）。
将分子式1化合物的抗蠕虫制剂施用于治疗对象的消化系统中是有效的。若治疗对象是反动物，则最好在反中施用本发明的制剂。
鉴于上述情况，并考虑到治疗对象的病情严重程度及其年令等，因此有效剂量可以在较宽的范围内变动。一般来说，无定形奥芬哒唑的有效治疗量约为0.02-20毫克/公斤（体重）的范围内。其他无定形苯并咪唑衍生物抗蠕虫药可能有不同的剂量范围。但最好将奥芬哒以1.5-3毫克/公斤的剂量在牛的反中施用，其中尤以2.8毫克/公斤（体重）为佳。换言之，根据以上所述，对于体重为100公斤的治疗对象，在较佳实施例中无定形奥芬哒唑的有效治疗量约为2至2000毫克（以每个治疗对象计），其中尤以150-300毫克为佳，若为280毫克（每个治疗对象）则更佳。
对于牛来说，无定形奥芬哒唑最好以2-3.5毫克/公斤（体重）的剂量进行口服，其中尤以3毫克/公斤（体重）为佳。换言之，根据以上所述，对于体重为30公斤的治疗对象，在较佳实施例中无定形奥芬哒唑的有效治疗量约为60-150毫克（每个治疗对象），其中尤以90毫克（每个治疗对象）为佳。
奥芬哒唑和其他类似的苯并咪唑衍生物可从市场上购得，也可按美国专利3，929，821中所描述的方法进行制备（此处加以引用，以供参考）。
聚合物稳定剂亦可在市场上买到，例如甲基纤维素可从Dow化学公司购得，商标为Methocel    A-15或Methocel    A4    C;羟丙基纤维素也可向Dow化学公司购买，商标为Methocel    E-15或Methocel    E-5;而羧基甲基纤维素钠可从Hercules公司购得，牌号为CM    C7    MF。
分子式1的无定形化合物可采用各种方法制备，其特征在于使分子式1的化合物在不允许它达到平衡和结晶的时间内即行快速沉淀析出，在下述方法中，“干燥”一词应理解为干燥成固体或成湿并的意思。举例来说，通过添加所说的化合物难于溶解的溶剂，可使分子式1的化合物从溶液中沉淀出来，而且最好采用下述任一方法：
在第一个方法中，分子式1的化合物先在PH小于3的溶液中进行溶解或制备。目前较佳的溶剂是浓盐酸和浓甲酸，其中尤以浓甲酸为更佳。在搅拌下快速加入碱，可使分子式1的无定形化合物立即从所生成的酸性溶液中沉淀出来;然而，由于所述化合物的溶解特性，最好先将溶液碱化到PH8左右，并注意切勿诱发沉淀。酸性溶液可用任何强碱碱化（参见以上列举的碱类），例如氢氧化钠水溶液或醇溶液（如甲醇），但最好是氢氧化钠水溶液。然后将生成的碱性溶液酸化，直至溶液的PH值大致与苯并咪唑最小溶解度的PH值相等，此值约为4-6。碱性溶液可用任何浓酸酸化（参见以上所列的酸类），但最好用浓甲酸。所生成的溶液应不断进行搅拌，直至分子式1的无定形化合物凝聚和沉淀，尔后予以收集、洗涤和干燥。例如，可将10克晶体奥芬哒唑溶于20毫升浓度为95-97%的浓甲酸中，然后慢慢地添加（例如以60毫升/分的速率）由30克NaOH和5升水配制而成的碱溶液，并伴有高速切向混合，但需注意避免带入空气或诱发沉淀。接着边搅拌，边加入浓甲酸（约为17毫升），直至溶液的PH值达到4-5，此后继续搅拌至无定形奥芬哒唑沉淀析出。用真空过滤收集沉淀，再经蒸馏水洗涤和干燥，所得产物为无定形奥芬哒唑。
在第二个方法中，首先将分子式1的化合物溶于碱性水溶液或醇溶液中，其中所用的碱可以是氢氧化钠、氢氧化铵、氢氧化钾之类的任何强碱。然后将上述碱性溶液酸化，直至溶液PH基本上达到苯并咪唑溶解度为最低时的PH值，此值约为4-5。上述碱性溶液可用任何浓酸酸化，但最好用浓甲酸。所生的溶液应不断进行搅拌，直至分子式1的无定形化合物凝聚和沉淀。尔后予以收集、洗涤和干燥。举例来说，可将10克晶体奥芬哒唑溶于由30克NaOH和5升水配制而成的碱溶液中，然后在搅拌下加入浓甲酸，直至溶液的PH值达到4-5。此后继续对溶液进行搅拌，直至无定形奥芬咪唑沉淀析出。用真空过滤收集沉淀，再经蒸馏水洗涤和干燥，所得产物为无定形奥芬哒唑。
在第三个方法中，分子式1的化合物先在PH小于3的酸性溶液中进行溶解或制备。目前所知的较佳溶剂是浓盐酸和浓甲酸，其中尤以浓甲酸为更佳。然后再经喷雾干燥，最后得到，分子式1的无定形化合物。例如，可将10克晶体奥芬哒唑溶于20毫升浓甲酸（95-97%）中，经喷雾干燥后即可得到无定形奥芬哒唑。
本发明之稳定的无定形复合物可用下述任一方法制备：
在第一个方法中，分子式1的化合物先在PH小于3的酸性溶液中进行溶解或制备。目前所知的较佳溶剂是浓盐酸、浓磷酸、浓丙酸、浓乙酸和浓甲酸，其中尤以浓甲酸为更佳。在搅拌下快速加入碱，可使分子式1的无定形化合物立即从上述酸性溶液中直接沉淀出来;然而，由于所述化合物的溶解特性，最好先用含有稳定量的聚合物稳定剂（如纤维衍生物）的溶液将上述酸性溶液碱化到PH8左右，并注意切勿诱发沉淀。酸性溶液可用任何强碱碱化，例如氢氧化铵或氢氧化钠的水溶液，或者醇溶液（如甲醇），其中以氢氧化铵或氢氧化钠的水溶液为佳。作为稳定剂的聚合物最好是纤维素衍生物，其中以甲基纤维或羧基甲基纤维素钠为佳，而尤以甲基纤维素为更佳。然后将生成的碱性溶液酸化，直至溶液PH基本上达到苯并咪唑溶解度为最低时的PH值，此值约为4-5。碱性溶液可用任何浓酸酸化，但最好用浓甲酸酸化。酸化液应不断搅拌，直至无定形组成物沉淀和聚集，尔后予以收集、洗涤和干燥。举例来说，可将10克晶体奥芬哒唑溶于20毫升浓甲酸（95-97%）中，然后慢慢加入（例如以60毫升/分的速率）由0.02克甲基纤维素，30克NaOH和5升水所配成的溶液中，同时伴有高速切向混合，但需注意避免带入空气）。接着在搅拌下加入浓甲酸（约为17毫升），直至溶液的PH值达4-5。此后将溶液继续搅拌至稳定的无定形奥芬哒唑沉淀析出。用真空过滤收集沉淀，并经蒸馏水洗涤和干燥，最后得到本发明之稳定的无定形组成物。
在第二种方法中，使分子式1的化合物先溶于含有稳定量的聚合物稳定剂之碱性水溶液或醇溶液中，而所用的碱可以氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钾之类的任何强碱。而作为稳定剂的聚合物最好是纤维素衍生物，其中以甲基纤维素或羧甲基纤维素钠为佳，且以前者为更佳。然后将上述碱性溶液酸化，直至溶液PH值大致与苯并咪唑溶解度为最低时的PH值相等，此值约为4-5。所述碱性溶液可用任何浓酸酸化，但最好用甲酸酸化。继后溶液需不断搅拌，直至本发明之稳定的无定形复合物凝聚和沉淀，尔后予以收集、洗涤和干燥。举例来说，可将10克晶体奥芬哒唑和0.02克Methocel    A4    C一起溶于由30克NaOH和5升水配制而成的碱溶液中，然后在搅拌下加入浓甲酸，直至溶液PH值达到4-5。此后溶液继续搅拌至无定形组成物沉淀析出。用真空过滤法收集沉淀，并经蒸馏水洗涤和干燥，最终得到稳定的无定形奥芬哒唑。
在第三个方法中，稳定量的聚合物稳定剂和分式1的化合物先在PH小于3的酸性溶液中进行溶解和制备。目前较佳的溶剂是浓盐酸和浓甲酸，尤以后者为最佳。接着溶液经喷雾干燥后，即可得到本发明之稳定的无定形组成物。举例来说，将10克晶体奥芬哒唑和0.02克Methocel    A-15一起溶于20毫升浓甲酸（95-97%）中，再经喷雾干燥，即可得到稳定的无定形奥芬哒唑。
上述方法也可用分子式1的化合物之混合物完成，而且这些方法均可在常温常压下进行。
以下所给出的具体描述，目的是使该技术领域中的熟练人员能够更清楚地理解和实施本发明，但不应认为是对本发明的范围进行限制，而应看作仅仅是对其进行说明和解释而已。
例1
（A）将10克晶体奥芬哒唑溶于20毫升甲酸（95-97%）中，然后慢慢加入由30克氢氧化钠和5升蒸馏水配制而成的碱溶液，上述添加过程需持续90分钟，同时进行充分的切向混合，但必须避免带入空气和产生沉淀。接着边搅拌边快速加入浓甲酸，直至溶液PH值达到4-5。此溶液需继续搅拌至无定形奥芬哒唑发生凝聚，尔后用真空过滤法收集沉淀，并用蒸馏水洗涤和干燥。
按照上述方法制备无定形奥芬哒唑试样，并将其磨细。试样的X-射线衍射图谱系在Nicolet12型X-射线衍射仪上得到，并用Cukα辐照，从3°扫描至30°2θ，间隔宽度0.05°，间隔时间为2秒。同时，使用0.016的装试样的圆片，将试样置于圆片上，并用玻璃载片将试样装成光滑平面。通过计算机分析，得到高于基底的计数。将无定形奥芬哒唑的10°至20°2θ之间所出现的峰的总面积与晶体奥芬哒唑的相应面积进行比较，其结果是前者峰面积还不到后者的10%。
（B）将10克晶体RS-8852溶于20毫升甲酸（95-97%）中，然后在持续90分钟内慢慢加入30克氢氧化钠和5升蒸馏水配制而成的碱 溶液，同时进行充分切向混合，但应注意避免带入空气和产生沉淀。接着在搅拌下快速加入浓甲酸，使溶液PH值达到4-5。所得溶液继续搅拌至无定形RS-8852发生凝聚，尔后用真空过滤法收集沉淀，并用蒸馏水洗涤和干燥。
按照上述方法制备无定形RS-8852试样，并将其磨细。试样的x-射线衍射图谱系在Nicolet12型X-射线衍射计上得到，采用Cukα辐照，从3°扫描至30°2θ，间隔宽度为0.05°，间隔时间为2秒。同时，使用0.016的装试样的圆片，将试样置于圆片上，并用玻璃载片将试样装成光滑平面。通过计算机分析，可得到高于基底的计数。将无定形RS-8852在10°至20°2θ之间所出现的峰的总面积与晶体RS-8852的相应面积进行比较，其结果是前者峰面积还不到后者的10%。
（C）按上述（A）或（B）的同样方法进行，但用阿苯哒唑、奥苯唑唑、芬苯哒唑或其他苯并咪唑衍生物代替奥芬哒唑，于是产生相应的无定形化合物，而所有这些物质的X-射线衍射图谱表明，峰值面积均不到晶体化合物之相应面积的10%。
例2
（A）将67.94克晶体奥芬哒唑溶于95%甲酸中，然后慢慢加入氢氧化钠溶液（系将203.9克氢氧化钠溶于33.30升蒸馏水中配制而成）和676毫升的5%甲基纤维素，同时进行充分的切向混合。在上述两种溶液添加期间，必须避免空气带入或产生沉淀。接着边搅拌，边加入浓甲酸，直至溶液PH值达到4-5，溶液需继续搅拌至无定形奥芬哒唑发生凝聚。尔后沉淀依次用真空过滤收集、蒸馏水洗涤（洗涤后再使其悬浮在1%甲基纤维素中）、离心分离和干燥。按例1所述的X-射线衍射法对所得到的伴有甲基纤维素的无定形奥芬哒唑的分析表明，其限定区间内的峰面积（参见例1）还不到晶体奥芬哒唑 相应峰面积的10%。
（B）将20克R    S-8852溶于20毫升甲酸（95-97%）中，然后在充分搅拌下将上述甲酸溶液缓慢地加到由70克氢氧化钠、40克甲基纤维素和1升蒸馏水所配制的溶液（温度为5℃）中，接着继续在搅拌下加入浓甲酸，直至溶液PH达到4-5。俟无定形R    S-8852凝聚后，在5℃下用离心分离收集。尔后去母液，使无定形R    S-8852重新悬浮在500毫升2%甲基纤维素溶液（温度为5℃）中，再进行离心分离，所得的无定形R    S-8852经洗涤和干燥后即为产品。按例1中所述的X-射线衍射法对伴有甲基纤维素的无定形R    S-8852产物的分析表明，它的峰面积（参见例1）还不到晶体奥芬哒唑相应峰面积的10%。
（C）按上述（A）或（B）的同样方法进行，但用芬苯哒唑、阿苯哒唑、奥苯哒唑或其他苯并咪唑衍生物代替奥芬哒唑或R    S-8852，于是产生相应的稳定化合物。经例1所述的X-射线衍射法的分析表明，这些物质的峰面积均不到其相应晶体化合物的10%。
例3
（A）将10克奥芬哒唑溶于20毫升浓甲酸（95-97%）中，然后如果用普通喷雾干燥装置进喷雾干燥，则可得到无定形奥芬哒唑，经例1所述的X-射线衍射法的分析表明，其峰面积不到晶体奥芬哒唑相应峰面积的10%。
（B）按以上（A）中所述的同样方法进行，但用RS-8852、阿苯哒唑、芬苯哒唑、奥苯哒唑或其他苯并咪唑衍生物代替奥芬哒唑，于是经喷雾干燥产生相应的无定形化合物，经例1所述的X-射线衍射法分析表明，这些物质的峰面积均不到其相应晶体化合物的10%。
例4
（A）将10克奥芬哒唑和0.02克Methocel    A-15溶于浓甲酸（95-97%）中，然后若用普通喷雾干燥装置进行喷雾干燥，则可得到伴有Methocel    A-15的无定形奥芬哒唑，经例1所述的X-射线衍射法的分析表明，其峰面积不到晶体奥芬哒唑的10%。
（B）按以上（A）中所述的同样方法进行，但用R    S-8852，阿苯哒唑、芬苯哒唑、奥苯哒唑或其他苯并咪唑衍生物代替奥芬哒唑，于是产生伴有Methocel    A-15，并经喷雾干燥的相应的无定形化合物，经例1所述的X-射线衍射法的分析表明，这些物质的峰面积均不到其相应晶体化合物的10%。
例5（可注射的配方）
制备一种适合注射用的配方，各成份配比如下：
无定形奥芬哒唑    5.0克
甲基纤维素    0.3克
对羟苯甲酸甲酯    0.01%
对羟苯甲酸丙酯    0.005%
聚乙二醇4000    1.0克
注射用无菌水（足量）加至    100.0毫水
所述配方制备如下;将聚乙二醇溶于少量水（70℃）中，并加入奥芬哒唑（有或没有聚合物稳定剂）、对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯。然后将甲基纤维素另溶于10毫升水中，在搅拌下将此溶液加到前述无定形奥芬哒唑溶液中，并用蒸馏水稀释到刻度（指定体积）。
例6（悬浮液配方）
（A）配制一种适合口服或反刍中服用的配方，各成分配比如下：
无定形奥芬哒唑    1.5克
甲基纤维素    0.25克
对羟苯甲酸甲酯    0.01%
对羟苯甲酸丙酯    0.005%
凯尔特（Keltrol）    1.5克
聚乙二醇4000    2.0克
卡波泡耳（Carbopol）    1.5克
水（足量）加至    100.0毫升
所述配方（有或没有聚合物稳定剂）按以上例5的方法配制，但需将凯尔特和卡波泡尔加到甲基纤维素的溶液中。
（B）配制另一种适合口服或反刍中服用的配方，各成分配比如下：
无定形奥芬哒唑    5.0克
甲基纤维素    0.4克
对羟苯甲酸甲酯    0.01%
对羟苯甲酸丙酯    0.005%
凯尔特    1.0克
聚乙二醇4000    2.0克
卡波泡尔    1.5克
水（足量）加至    100.0毫升
所述配方（有或没有聚合物稳定剂）按以上例5的方法制备，但需将凯尔特和卡波泡尔加到甲基纤维素溶液中。
（C）配制另一种适合口服或反刍中服用的配方，各成份配比如下：
无定形奥芬哒唑    12.0克
甲基纤维素    1.2克
对羟苯甲酸甲酯    0.01%
对羟苯甲酸丙酯    0.005%
凯尔特    1.0克
聚乙二醇4000    1.0克
卡波泡尔    1.0克
水（足量）加至    100.0毫升
所述配方（有或没有聚合物稳定剂）按以下（B）段的方法配制。
例7（浇面（Top    dress）配方）
（A）配制一种适合用作浇在动物饲料面上的“细粒”（crumble）配方，各成份配比如下：
无定形奥芬哒唑    50.0毫克
甲基纤维素    0.25毫克
乳糖    5.0克
玉米糖浆    0.5克
所述配方按下述方法配制：将无定形奥芬哒唑粉末（带有或不带有聚合物稳定剂）、甲基纤维素和乳糖与玉米糖浆一起混合，并成颗粒。干燥后，将上述颗粒压成片，接着再将其压碎成直径小于5毫米的粒子。
（B）配制另一种适合用作浇在动物饲料面上的配方，各成份配比如下：
无定形奥芬哒唑    2.5克
甲基纤维素    5.0毫克
梅商纳克斯（Masonex）    5.0克
麦麸    0.7.克
所述配方按下述方法配制：将甲基纤维素溶于最少量的水中，并加入无定形奥芬哒唑（带有或不带有聚合物稳定剂），所生成的浆状液再依次与梅商纳克斯和麦麸混合，尔后放在一只盛有浅盘的（trag）干燥箱中烘干。
（c）配制一种适合用作动物饲料浇面的悬浮液配方，各成份配比如下：
无定形奥芬哒唑    10.0克
甲基纤维素    0.5克
对羟苯甲酸甲酯    0.01%
对羟苯甲酸丙酯    0.005%
凯尔特    0.1%
聚乙二醇4000    2.0克
卡波泡尔    2.0克
水（足量）加至    100.0毫升
所述配方按例6（A）中相同的方法配制。
例8
（A）配制一种适合狗和类似的哺乳动物服用的片剂配方，各成分配比如下：
无定形奥芬哒唑    50.0克
甲基纤维素    0.1毫克
淀粉    15.0毫克
乳糖    150.0毫克
硬脂酸镁    0.2毫克
所述配方按以下方法配制：将7.5毫克淀粉、甲基纤维素和极少量水配制而成的糊状物用于使无定形奥芬哒唑（带有或不带有聚合物稳定剂）、乳糖和剩余淀粉所组成的混合物成粒，粒子经干燥和与硬酯酸镁混合后，再压制成片剂。
（B）配制一种适合人和类似的哺乳动物服用的片剂配方，各成份配比如下：
无定形奥芬哒唑    100.0毫克
甲基纤维素    0.2毫克
微晶纤维素    150.0毫克
硬酯酸镁    0.2毫克
所述配方按如下方法配制：将上述所列成分的粉末进行混合（带有或不带有聚合物稳定剂），然后压成片剂（不必再作进一步加工）。
（C）配制一种适合牛或类似的哺乳动物服用的片剂配方，各成方配比如下：
无定形奥芬哒唑    2.5克
甲基纤维素    10.0毫克
淀粉    0.3克
乳糖    50.0毫克
硬酯酸镁    0.2毫克
所述配方按如下方法配制：将7.5毫克淀粉、甲基纤维素和极少量水配制而成的糊状物用于使无定形奥芬哒唑（带有或不带有聚合物稳定剂）、乳糖和剩余淀粉所组成的混合物成粒，粒子经干燥和与硬酯酸镁混合后，再压制成片剂。
例9
下述实验方法用以验证本发明的功效。
（A）供实验用的动物是15只山羊（最好是相同性别和来自同一地方），由粪便虫卵的阳性计数证明这些羊均感染了线虫寄生虫病。而且这些动物应已感染着羊寄生虫卵和蚴（蠕虫），特别是胃线虫属寄生虫（SPP）和毛圆线虫属寄生虫。
治疗组分成下列三组：
1.-对照组
2.-无定形奥芬哒唑的服用剂量为9毫克/公斤（体重）
3.-奥芬哒唑的服用剂量为15毫克/公斤（体重）
治疗后第六天，对动物作尸体剖检，并采用标准寄生虫学方法检查胃肠道、肺和肝中寄生的线虫和吸虫，结果如下：
治疗效果
疗法    胃线虫属    毛圆线虫属
15毫克奥芬哒唑/公斤    77%    80%
9毫克无定形奥芬哒唑/公斤    70%    98%
（B）供实验用的动物是带有在不同程度上对奥芬达哒唑产生耐药的线虫的羊，按上述方法分别用左旋米唑、奥芬哒唑或无定形奥芬哒唑对它们进行治疗，结果如下表所示（表中百分数代表冶疗效果）。
胃线    毛圆线    细颈线    结节线    鞭虫
疗法    虫属    虫属    虫属    虫属    属
左旋咪唑    8毫克/公斤    98%    49%    100%    100%    37%
奥芬哒唑    5毫克/公斤    0%    100%    22%    100%    38%
奥芬哒唑    10毫克/公斤    28%    99.7%    80%    100%    62%
无定形奥芬哒唑3毫克/公斤    55%    100%    57%    100%    9.5%
无定形奥芬哒唑6毫克/公斤    22%    100%    82%    100%    69%
从以上二个实验可以看出，无定形奥芬哒唑的效能大致与奥芬哒唑相同，但所需剂量仅是后者的60%。此外，在上述剂量水平下未发现毒性。
例10
下述实验方法用于验证所施用的活性化合物在血浆中的浓度。
使实验用狗口服无定形或晶体奥芬哒唑，服用剂量为10毫克/公斤。
服用前，和服用后第一、二、三、七、十和十三天抽取狗的血样进行化验。将血浆浓度对时间作图，并将计算所得的曲线以下面积列于下表。从表中可以看出，用无定形奥芬哒唑冶疗的狗，其血浆中所述化合物的浓度较之服用市场上可以买到的这类奥芬哒唑的狗高得多。
曲线下的面积（毫微克/毫升    小时）
狗编号    无定形奥芬哒唑    晶体奥芬哒唑
A    20465.0    2700.0
B    9717.5    2622.0
C    11592.5    2130.0
D    24245.0    3341.0
E    12653.8    3107.5
F    25475.0    4149.5
平均值（n＝6）    17358.1    3008.4
+/-    S.D.    6880.7    698.4
对羊也进行了类似实验，其结果与上述相同，即服用无定形奥芬哒唑的羊，面浆浓度曲线下的面积大于服用晶体奥芬哒唑的羊（增加幅度相似）。

Claims (49)

1、一种以分子式1所表示的无定形化合物或其药学上可接受的盐，
Figure 86108096_IMG1
式中，
R是低烷基；
R1是-S(O)mR2，-OR2，或Y1(CH2)nY2R3而此处：
Y1和Y2各自为O、S或(O)，
R3是低烷基、苯基或萘基，
n是1、2、3或4；
R2是低烷基、环烷基、3至7个碳原子的链烯基、3至7个碳原子的炔基、苯基、苄基、苯乙基或萘基；以及
m是0或1。
2、根据权利要求1所述的无定形化合物，其中R是甲基。
3、根据权利要求2所述的无定形化合物，其中R1是-S（O）mR2。
4、根据权利要求3所述的无定形化合物，其中R2是苯基或正丙基。
5、根据权利要求4所述的无定形化合物，其中m是1。
6、根据权利要求4所述的无定形化合物，其中m是0。
7、根据权利要求5所述的无定形化合物，其中R2是苯基，所说化合物是奥芬哒唑。
8、根据权利要求6所述的无定形化合物，其中R2是苯基，所说化合物是芬苯哒唑。
9、根据权利要求5或6所述的无定形化合物，其中R2是正丙基，所说化合物是RS-8852或阿苯哒唑。
10、根据权利要求2所述的无定形化合物，其中R1是OR2。
11、根据权利要求10所述的无定形化合物，其中R2是正丙基，所说化合物是奥苯哒唑。
12、一种包括稳定量的聚合物稳定剂和分子式1之无定形化合物或其药学上可接受的盐的稳定的无定形组成物，
式中，
R是低烷基;
R1是-S（O）mR2，-OR2，或Y1（CH2）nY2R3，而此处：
Y1和Y2各自是O、S或S（O），
R3是低烷基、苯基或萘基，和
n是1、2、3或4;
R2是低烷基、环烷基、3至7个碳原子的链烯基、3至7个碳原子的炔基、苯基、苄基、苯乙基或萘基;以及
m是0或1。
13、根据权利要求12所述的组成物，其中所说分子式1的无定形化合物是奥芬哒唑、芬苯哒唑、阿苯哒唑、5-正丙基亚磺酰-2-甲氧羰氨基苯并咪唑，或奥苯哒唑。
14、根据权利要求13所述的组成物，其中所说分子式1的无定形化合物是奥芬哒唑。
15、根据权利要求13所述的无定形组成物，其中所说聚合物稳定剂包括纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物、黄原胶（xanthan  gums）、果胶、藻酸盐、黄蓍胶及其衍生物、阿拉伯树胶及其衍生物、角叉菜胶（carrageenans）、琼脂及其衍生物、多糖（来自微生物）、阿拉伯半乳聚糖、半乳甘露聚糖和葡聚糖。
16、根据权利要求15所述的无定形组成物，其中所说聚合物稳定剂是纤维素衍生物。
17、根据权利要求16所述的无定形组成物，其中所说纤维素衍生物是甲基纤维素、Methocel°A-15、Methocel°A4  C或羧基甲基纤维素钠。
18、一种医治动物蠕虫病的方法，它包括给需要医治的动物施用含有下列组分的有效量制剂：
稳定量的聚合物稳定剂;和
分子式1的无定形化合物，或其组合物，或其药学上可接受的盐，
Figure 86108096_IMG3
式中，R是低烷基;和
R1是-S（O）mR2，-OR2，或Y1（CH2）nY2R3，而此处：
Y1和Y2各自为O、S或S（O），
R3是低烷基、苯基或萘基，和
n是1、2、3或4;
R2是低烷基、环烷基、3至7个碳原子的链烯基、3至7个碳原子的炔基、苯基、苄基、苯乙基或萘基;以及
m是0或1。
19、一种药剂或兽医制剂，它包括：
适用于药学和兽医应用的载体;和
分子式1的无定形化合物，或其组合物，或其药学上可接受的盐，
Figure 86108096_IMG4
式中，R是低烷基;和
R1是-S（O）mR2，-OR2，或Y1（CH2）nY2R3，而此处：
Y1和Y2各自为O、S或S（O），
R3是低烷基、苯基或萘基，和
n是1、2、3或4;
R2是低烷基、环烷基、3至7个碳原子的链烯基、3至7个碳原子的炔基、苯基、苄基、苯乙基或萘基;以及
m是0或1。
20、根据权利要求19所述的制剂，其中所说制剂内加有稳定量的聚合物稳定剂。
21、根据权利要求20所述的制剂，其中所说聚合物稳定剂包括纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物、黄原胶、果胶、藻酸盐、黄蓍胶及其衍生物、阿拉伯树胶及其衍生物、角叉莱胶、琼脂及其衍生物、多糖（来自微生物）、阿拉伯半乳聚糖、丰乳甘露聚糖和葡聚糖。
22、根据权利要求21所述的制剂，其中所说聚合物稳定剂是纤维素衍生物。
23、根据权利要求22所述的制剂，其中所说纤维素衍生物是甲基纤维素、Methocel°A-15、Methocel°A4  C或羧基甲基纤维素钠。
24、根据权利要求18所述的制剂，其中所说分子式1的化合物是奥芬哒唑、芬苯哒唑、阿苯哒唑、5-正丙基硫-2-甲氧羰氨基苯并咪唑或奥苯咪唑。
25、根据权利要求24所述的制剂，其中所说分子式1的化合物是奥芬哒唑。
26、应用分子式1的无定形化合物或其药学上可接受的盐，以制备治疗蠕虫病用的药剂或兽医用制剂，
Figure 86108096_IMG5
式中，
R是低烷基;和
R1是-S（O）mR2，-OR2或Y1（CH2）nY2R3，而此处：
Y1和Y2各自为O、S或S（O），
R3是低烷基、苯基或萘基，和
n是1、2、3或4;
R2是低烷基、环烷基、3至7个碳原子的链烯基、3至7个碳原子的炔基、苯基、苄基、苯乙基或萘基;以及
m是0或1。
27、应用聚合物稳定剂和分子式1之无定形化合物或其药学上可接受的盐，以制备治疗蠕虫病用的药剂或兽医制剂，
Figure 86108096_IMG6
式中，
R是低烷基;和
R1是-S（O）mR2，-OR2，或Y1（CH2）nY2R3，而此处：
Y1和Y2各自为O、S或S（O），
R3是低烷基、苯基或萘基、和
n是1、2、3或4;
R2是低烷基、环烷基、3至7个碳原子的链烯基、3至7个碳原子的炔基、苯基、苄基、苯乙基或萘基;以及
m是0或1。
28、根据权利要求18所述的药剂或兽医制剂，其特征在于它包括：
0.001%-50%聚合物稳定剂;
1%-99%的适合药学或兽医应用的载体;
1%-99%的分子式1之无定形化合物或其药学上合格的盐，
Figure 86108096_IMG7
式中，
R是低烷基;和
R1是-S（O）mR2-，OR2或Y1（CH2）nY2R3，而此处：
Y1和Y2各自为O.S或S（O），
R3是低烷基、苯基或萘基、和
n是1、2、3或4;
R2是低烷基、环烷基、3至7个碳原子的链烯基、3至7个碳原子的炔基、苯基、苄基、苯乙基或萘基;和
m是0或1。
29、根据权利要求28所述的制剂，其中所说分子式1的无定形化合物是奥芬哒唑、芬苯哒唑、5-正丙基硫-2-甲氧羰氨基苯并咪唑、阿苯哒唑或奥苯哒唑。
30、根据权利要求28所述的制剂，其中所说聚合物稳定剂包括纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物、黄原胶、果胶、藻酸盐、黄蓍胶及其衍生物、阿拉伯树脂及其衍生物、角叉莱胶、琼脂及其衍生物、多糖（来自微生物）、阿拉伯半乳聚糖、丰乳甘露聚糖和葡聚糖。
31、根据权利要求30所述的制剂，其中所说聚合物稳定剂是纤维素衍生物。
32、根据权利要求31所述的制剂，其中所说纤维素衍生物是甲基纤维素、Methocel  A4  C、Methocel°A-15或羧基甲基纤维素钠（CMC7MF）。
33、根据权利要求28所述的制剂，其中所说分式1之化合物和所说纤维素衍生物的含量之比约在1000∶1至1∶90的范围内。
34、根据权利要求33所述的制剂，其中所说比例在100∶1至5∶1的范围内。
35、根据权利要求28所述的适用于口服，或者非肠道或反刍中引入的制剂，其中：
所说分子式之无定形化合物的含量约为1%至40%（重量百分比）;
所说聚合物稳定剂的含量约为0.02%至3%（重量百分比）;和
所说的适合药学或兽医运用的载体是液体，其用量约占57%至99%（重量百分比）。
36、根据权利要求28所述的适合作为片剂或胶囊口服的制剂，其中
所说分子式1之无定形化合物的含量约为15%至98%（重量百分比）
所说聚合物稳定剂的含量约为0.01%至85%（重量百分比）;和
所说适合药学或兽医应用的载体是固体，其含量约为1%至85%（重量百分比）。
37、一种制备分子式1之无定形化合物或其药学上可接受的盐的方法，
Figure 86108096_IMG8
式中，
R是低烷基;和
R1是-S（O）mR2，-OR2或Y1（CH2）nY2R3，而此处：
Y1和Y2各自为O.S或S（O），
R3是低烷基、苯基或萘基、和
n是1、2、3或4;
R2是低烷基、环烷基、3至7个碳原子的链烯基、3至7个碳原子的炔基、苯基、苄基、苯乙基或萘基;以及
m是0或1。
它包括：
A.
（a）将分子式1的化合物溶于碱或酸中，以使其溶解或溶液化，然后
（b）在一定条件下添加适量酸或碱，以使所说分子式1之化合物以无定形状态沉淀析出;或者
B.
（a）将分式1之化合物溶于酸或碱中，以使其溶解或溶液化，然后
（b）喷雾干燥上述，（a）步的溶液，以产生分子式1之无定形化合物;或者
C.
（a）将分子式1之化合物溶于含有稳定量的聚合物稳定剂的酸液或碱液内，然后
（b）喷雾干燥（a）步所得的溶液，以产生分子式1之无定形化合物;或者
D.
（a）将分子式1之化合物溶于第一个PH范围内的酸或碱中，以使其溶解或溶液化，然后，
（b）将稳定量的聚合物稳定剂加到第二个PH范围（与（a）步的PH相反）内的溶液中，然后
（C）加入酸或碱，以重新建立第三个酸或碱的PH范围（在所说第一个PH范围内的PH标度相同的一边），以形成分子式1之无定形化合物。
38、根据权利要求37所说的方法，其中所说酸包括浓乙酸、丙酸、盐酸、磷酸、甲酸和硝酸。
39、根据权利要求38所述的方法，其中所说酸是浓盐酸或浓甲酸。
40、根据权利要求39所述的方法，其中所说酸是浓甲酸。
41、根据权利要求37所述的方法，其中步骤A（a）、B（a）、C（a）或D（a）的PH范围约在3以下。
42、根据权利要求37所述的方法，其中步骤A（a）、B（a）、C（a）或D（a）的PH范围约在8-10。
43、根据权利要求37所述的方法，其中步骤A（b）或D（c）的PH范围约在4-6。
44、根据权利要求33所述的方法，其中所说碱包括氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、三乙胺和吡啶。
45、根据权利要求44所述的方法，其中所说碱是氢氧化铵或氢氧化钠。
46、根据权利要求37所述的方法，其中所说聚合物稳定剂包括纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物、黄原胶、果胶、藻酸盐、黄蓍胶及其衍生物、阿拉伯树脂及其衍生物、角叉莱胶、琼脂及其衍生物、多糖（来自微生物）、阿拉伯半乳聚糖，半乳甘露聚糖和葡聚糖。
47、根据权利要求46所述的方法，其中所说聚合物稳定剂是纤维素衍生物。
48、根据权利要求47所述的方法，其中所说纤维素衍生物包括甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、羟基丙基甲基纤维素和羟基丙基纤维素。
49、根据权利要求48所述的方法，其中所说纤维素衍生物是甲基纤维素。
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