HU198025B - Process for production of derivatives of amorph benzimidasole and medical preparatives containing these compounds - Google Patents
Process for production of derivatives of amorph benzimidasole and medical preparatives containing these compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU198025B HU198025B HU864894A HU489486A HU198025B HU 198025 B HU198025 B HU 198025B HU 864894 A HU864894 A HU 864894A HU 489486 A HU489486 A HU 489486A HU 198025 B HU198025 B HU 198025B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- amorphous
- formula
- compound
- oxfendazole
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D235/32—Benzimidazole-2-carbamic acids, unsubstituted or substituted; Esters thereof; Thio-analogues thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás amorf benzimidazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az amorf benzimidazol-származékok megnövelt oldhatósággal és antelniintikus aktivitással rendelkeznek.
A fentieken túlmenően a találmány olyan készítményre is kiteljed, amely amorf benzimjdazol-származékot és stabilizáló polimert tartalmaz.
Antelmintikus hatású benzimidazol-származékok már régóta ismertek. Lásd például a 3 017 415, 3 480 642, 3 574 845, 3 657 267, 2 915 986, 3 929 821 és a 3 993 682 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat. A szokásos benzimidazol-származékok azonban a gyógyászatilag elfogadható mértékben. A legtöbb szokásos benzimidazol-származék vízben közel oldhatatlan. Ez mind a gyógyászati készítmény előállítása, mind a biológiai hatás kifejtése szempontjából nehézséget jelent.
Tekintettel arra, hogy a bélférgek a kezelést igénylő állatok emésztőrendszerét fertőzik, hosszú ideje feltételezik, hogy az antelmintikumként beadott benzimidazol-származéknak nem szükséges jelentősebb mértékben a véráramba kerülnie. Valóban, a benzimidazol-szárínazékok biológiai hozzáférhetősége jellegzetesen igen csekély mértékű. Az egygyomrú állatoknak beadott benzimidazol-származékok esetén az alkalmazott dózisnak rendszerint 2-40%-a, vagy még kisebb hányada kerül be a vérplazmába. Á kristályos mebendazolnak csupán 3—4%-a szívódik fel, embernek történő beadáskor. Ezért a kristályos mebendazolból akár 1 g nagyságú dózisra is szükség lehet napi három alkalommal az olyan állapotok kezelésére, mint amilyen az alveoláris Echinococcus-fertőzés.
Azt találtuk, hogy a benzimidazol-származéknak a vérplazmában mérhető koncentrációja döntő a hatékonysága szempontjából, és a megnövelt koncentráció a vérplazmában összefüggésben van a megnövekedett antelmintikus aktivitással. Egyes kutatók megnövelték a vérplazma kezdeti felvételét az antelmintikus hatású benzjmidazol-származékokból olymódon, hogy a porszerű anyagok nedves őrlésével megnövelték azok felületét (lásd például a 147 7 67-A sz. euróEai szabadalmi bejelentést). Ekkor kezdetben jelentős :het a vérplazmában az antelmintikus hatású benzimidazol vegyület koncentrációja, gyorsan csökken azonban arra az értékre, amely az őröletlen kristályos porral érhető el.
Azt találtuk, hogy megnövelhetjük a benzimidazol-származékok oldhatóságát és hatékonyságát otymó‘don, hogy amorf, nem-kristályos alakban állítjuk elő a vegyületeket. A megnövelt oldhatóság eredményeként a benzimidazol-származék viszonylag állandó és lényegesen nagyobb koncentrációban van jelen a vérplazmában, mint amilyen koncentráció a felület növelésével elérhető, ennek következtében csökkenthetjük a dózist és/vagy növelhetjük a hatékonyságot. Ez viszont lehetővé teszi, hogy olyan bélféregtörzseket kezeljünk, amelyek rezisztensek a jelenleg alkalmazott, antelmintikus hatású benzimidazol-származékok dózisaival szemben.
Azt is megállapítottuk, hogy stabilizálhatjuk az amorf formát (azaz megakadályozhatjuk az amorf benzimidazol-származékok átalakulását kristályos benzimidazol-származék okká) olymódon, hogy homogén készítményt állítunk elő az amorf benzimidazol-származékból és egy stabilizáló polimerből. Ez a készítmény lehet szilárd (például porszerű anyag vagy nedves szűrőpogácsa) vagy folyadék. A találmány szerinti amorf készítmények a kristályos benzimidazol-származék hatékony dózisának mintegy 60-10%-át kitevő dózisban hatékonyak.
A leírásban és az igénypontokban az alábbi definíciókat használjuk, hacsak az egyes kifejezéseket másképpen nem értelmezzük.
Amorf anyagot azt értjük, hogy a vegyület gyakorlatilag mentes a kristályos anyagtól, azaz a minta 60-100%-a amorf, előnyösen a minta 80-100%-a amorf, különösen előnyösen a minta 90-100%-a amorf. Az amorf benzimidazol-származékok több módszerrel is megkülönböztethetők a kristályos vegyületektől, így differenciális letapogató kalorimetriával, röntgendiffrakcióval, mikroszkópos vizsgálattal vagy az oldhatóság összehasonlításával.
Például a differenciális letapogató kalorimetria annak alapján tesz különbséget az amorf oxfendazol és a kristályos oxfendazol között, hogy az amorf oxfendazol olvadáspontjánál exoterma jelentkezik, míg a kristályom oxfendazol az olvadáspontjánál endotermát mutat.
A kristályos oxfendazol röntgendiffrakciós képe jellemző módon több nagy maximumot mutat 5° és 25° között (amikor az intenzitást ábrázoljuk 20 függvényében), míg az amorf oxfendazolnál kis maximumok láthatók csak, vagy egyáltalán nem tapasztalhatók maximumok.
Poláros fény alkalmazásával végzett mikroszkópos vizsgálatnál a kristályos oxfendazol kettős fénytörést mutat, míg az amorf oxfendazolnál ez nem tapasztalható.
A Hanson-féle oldókészülék alkalmazásával, pH = = 5,5 értékű pufferoldat használatával kimutatható, hogy az amorf oxfendazol 2—20-szor jobban oldódik a kristályos oxfendazolnál.
A benzimidazol-származék mintájában jelenlevő kristályos anyag mennyiségét önmagában ismert módon határozzuk meg, például röntgendiffrakcióval. Az amorf anyag röntgen diffraktogramja kevés vagy egyetlen maximumot sem mutat 10 és 20° között (20). Ha a 10 és 20° közötti valamelyik maximum alatti terület kisebb az amorf anyag röntgen diíTraktogramjának alapvonala alatti terület 10%-ánál, akkor a minta 10%-nál kevesebb kristályos anyagot tartalmaz.
A gyors kicsapás kifejezés azt jelenti, hogy egy szilárd anyagot olyan ütemben csapunk ki az oldatból, hogy elkerüljük a kristályosodását. A gyors hozzáadás azt jelenti, hogy az oldatot vagy reagenst nagy sebességgel adagoljuk. Általában a hozzáadás akkor gyors, ha az oldat vagy a reagens hozzáadása 10 percen belül, előnyösen 1 percen belül történik.
Az antelmintikus hatású kifejezés olyan vegyületekre vonatkozik, amelyek felhasználhatók állatok, helmintiázisának kezelésére.
A benzimidazol-származék kifejezés az (1) általános képletű vegy öletekre vonatkozik, ahol
R jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
Rí jelentése -S(O)mR2 vagy -OR2 általános képletű csoport, ahol
R2 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy m értéke 0 vagy 1.
Az oxfendazol kifejezés a következő vegyületre vo-2iratkozik: S-tfenil-szulfinii> 1 H-bcnz.iniidazol-2-il-karbaminsav-metilészter, amely 5-(íenil-szutfiniI)-2-(karbonietoxi-aminő)-benzimidazol néven is ismert.
A íenbendazol kifejezés az alábbi vegyületre vonatkozik : 5-íeniltio-l U-benzjnijdazo]-2-il-karbaminsav-metjiészter, amely 5-feniltio-2-(karbonietoxj-anilno)-benzimidazol néven is ismert.
Az RS-8852 kifejezés a következő vegyületre vonatkozik: 5-(n-propil-szuIfinil)-l H-benzimidazol-2-il-karlraminsav-metilészter, amely az 5-(n-propii-szulfinil)-2-(karbometoxi-amino)-benziniidazol néven is ismert.
Az albendazol kifejezés az alábbi vegyületre vonatkozik: 5-(n-propiltio)-l H-benzimidazol-2-il-karbaminsav-metil-észter, amely 5-(n-propiltio)-2-(karbonietoxi-amino)-benzimidazol néven is ismert.
Az oxibendazol kifejezés a következő vegyületre vonatkozik: 5-propoxi-lH-benzimidazol 2-il-karbantinsav-nietilészter, amely 5-propoxi-2-(karbometoxi-amino)-benzimidazol néven is ismert.
A gyógyászati készítmény kifejezés olyan készítményre vonatkozik, amely ember vagy háziállat kezelésére szolgál, a háziállatok közé értve korlátozás nélkül a szarvasmarhát, sertést, kutyát és juhot.
Az állatgyógyászati készítmény kifejezés háziállatok kezelésére alkalmas készítményekre vonatkozik, a háziállatok közé értve korlátozás nélkül a szarvasmarhát, lovat, sertést, kutyát, juhot stb.
A hatékony mennyiség kifejezés az (1) általános képletű benzimidazol-származék olyan mennyiségére vonatkozik, amely az ember vagy állat kezeléséhez szükséges. Az amorf vegyület hatékony mennyisége vegyületenként eltérő. Általában az (1) általános képletű vegyület hatékony mennyisége az amorf vegyület esetén 10 60%-át képezi a kristályos alakban levő vegyület hatékony mennyiségének. Az (I) általános képletű vegyületek antelinintikus célra történő felhasználásánál a hatékony mennyiség általában 0,0220 mg/kg. Az. amorf oxfendazol hatékony mennyisége szarvasmarha kezelésénél általában 1 4 mg/kg, előnyösen 2-3 mg/kg, célszerűen 2,8 mg/kg körüli. Juli kezelésénél az amorf'oxfendazol hatékony meny· nyisége általában 1 4 mg/kg, eló'nyösen 2-3,5 mg/kg, különösen előnyösen 3 mg/kg körüli. Sertés kezelésénél az amorf oxfendazol hatékony mennyisége általában 2 -8 nig/kg, előnyösen 3 5 mg/kg, célszerűen 4 mg/kg körüli. Kutyák kezeléséhez az amorf oxfendazol hatékony mennyisége általában 3 mg/kg körül van.
A stabilizáló polimer kifejezés a vegyületek olyan származékaira vonatkozik,amelyek képesek a benzimí dazol-származékok kristályosodásának megakadályozására vagy gátlására. Stabilizáló polimerek például a következők, korlátozás nélkül: cellulóz.-származékok, polivinil-pirrolidon és származékai, arabgumi és származékai, karragen, agar-agar és származékai, mikroba eredetű poliszaccharidok, arabinogalaktánok, galaktomannánok, dextránok stb. Az előnyös stabilizáló polimerek nem toxikusak a kezelt egyedre abban a koncentrációban, amelyben a kezelés történik. Az előnyös stabilizáló polimerek a cellulóz-származékok és a xantángumik. Különösen előnyös stabilizáló polimerek a cellulóz-származékok.
A cellulóz-származék kifejezésen olyan cellulóz-származékokat értünk, amelyek képesek a benzímidazol-származékok kristályosodásának megakadályozására vagy gátlására. Az előnyös cellulóz-származékok nem toxikusán a kezelt egyedre abban a koncentrációban, amelyben a kezelés történik. A cellulóz-származékok közé tartoznak, korlátozás nélkül, a következők: metil-cellulóz,nátriuiu-karboxi-metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, stb. Előnyös cellulóz származék a metjl-cellulóz és a nátrium-karboxj-nietil-cellulóz, különösen a metil-cellulóz. Különösen előnyösek a következők:
Methocel<R) A4C Prémium, Methocel(R) A-15 Prémium (gyártó: Dow Chemical, USA) és a nátrium-karboxi-metil-cellulóz (CMC 7MG, gyártó: Hercules lne„ Wilniington, Deleware).A stabil amorf készítmény kifejezés olyan készítményekre vonatkozik, amely egy (1) általános képletű amorf vegyületet és egy stabilizáló polimer stabilizáló mennyiségét tartalmazza. A stabil amorf készítmény tehát stabil alakban van jelen és ellenáll a kristályosodásnak.
Valamely stabilizáló polimer stabilizáló mennyisége az. a mennyiség, amely szükséges annak megakadályozására, hogy egy (1) általános képletű amorf vegyület kristályos formává alakuljon át. A stabilizáló mennyiség eltérő lehet az illető vegyülettel és a stabilizáló polimertől függően, azonban 0,0001 g és 0,9 g között van, I g vegyületre vonatkoztatva. 1 g vegyület stabilizálásához polimer stabilizáló mennyisége előnyösen 0,001 0,15 g, különösen előnyösen 0,020,05 g, célszerűen 0,03 g. Megjegyzendő, hogy a stabilizáló polimer maximális mennyiségét a végső gyógyászati vagy állatgyógyászati készítményben csak gazdaságossági vagy gyakorlati szempontok szabják meg. A gyakorlati útmutató az lehet, hogy a stabilizáló polimerből legfeljebb olyan mennyiséget alkalmazunk, amely még a kezelt egyed károsítása nélkül beadható. Az (1) általános képletű vegyület stabilizálásához szükséges stabilizáló polimer és az (I) általános képletű vegyület közöiti arányok jellemző értékei így a közvetkezők (zárójelben a megfelelő százaékos értéket tüntetjük fel): 0,001/1 (0,1%), 01/1 • 10%), és 0,3/1 (30% ).
A Keltről R kifejezés xantángumira vonatkozik, amelyet a gyógyszeriparban sűrítőszerként alkalmaznak. A Keltről”’’ a Xanthomonas cimpestris fermeniáfásával készül, és a Kelco Co. (San Diego, California) cégtől szerezhető be. A xantángumik előállítását a 3 433 708 és a 3 557 016 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti.
A Carbopol kifejezés akrilsav-polimer gyantára vonatkozik, amelynek az átlagos egyenértéktömege körülbelül 76. A Carbopol kiterjedten használatos a gyógyszeriparban szuszpendá lőszerként, és a kereskedelemből beszerezhető.
A Masonex kifejezés hemicellulóz extrakturora vonatkozik, amely a Masonite kartongyártó eljárásnál képződő melléktermék. A Masonex viszkózus, sötétszínű, szirupos anyag, amelyet a gyógyszeriparban gyógyszer-vjvőanyagként használnak, és a kereskedelemből beszerezhető.
A kezelés kifejezés emlősök betegségének bármilyen kezelését átfogja a leírásban, különösen az alábbiakat:
(i) a betegség gátlása, azaz a kifejlődésének a megállítása, vagy (ii) a betegség megszüntetése, azaz a betegség viszsiafejlődésének az elérése.
-3A darabos anyag kifejezés granulált keverékre vonatkozik, amely egy hatóanyagot, kukoricaszirupot és egy szokásos takarmányt tartalmaz, és amelyet szemcsésítünk és aprítunk, hogy a részecskék átmérője mintegy 5 mm-nél kisebb legyen.
A találmány egyrészt az (1) általános képletű benzimidazol-származékok amorf (nem-kristályos) alakjának előállítására, továbbá olyan stabil amorf készítmények előállítására vonatkozik, amelyek egy stabilizáló polimer stabilizáló mennyiségét és egy (1) általános képletű amorf vegyületet tartalmaznak.
A találmány gyógyászati vagy állatgyógyászati készítmények előállítására is kiterjed, amely készítmények egy vagy több (1) általános képletű vegyületet és egy stabilizáló polimer stabilizáló mennyiségét tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható vivőanyag/anyagok mellett.
A találmány értelmében az (1) általános képletű amorf vegyületet úgy állítjuk elő, hogy aj valamely (1) általános képletű vegyületet - ahol R2 jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal valamely savban, előnyösen ecetsavban, propionsavban, sósavban, foszforsavban, hangyasavban vagy salétromsavban, 4 alatti pH-értéknél oldunk vagy szolubilizálunk, majd bázis hozzáadásával az oldatot - előnyösen 8 és 10 közötti pH-értékre - meglúgosítjuk, azután sav, előnyösen az oldáshoz alkalmazott egyező sav hozzáadásával 4 és 6 közötti pH-értékre savanyítva az (1) általános képletű vegyületet amorf alakban kicsapjuk, vagy
b) valamely (1) általános képletű savban, előnyösen a fentebb említettek valamelyikében, 4 alatti
EH-értéknél oldunk vagy szolubilizálunk, majd a apott oldatot porlasztva szárítjuk, vagy
c) valamely (1) általános képletű vegyületet egy stabilizáló polimert, előnyösen cellulózszármazékot, polivinil pirroljdont vagy ennek származékát, xantán-gyantát, pektint, alginátot, tragakantát vagy ennek származékát, arabmézgát, karragent, agart, mikrobiáüs eredetű poliszacharidot, arabino-galaktánt, galakto-mannánt vagy dextránt tartalmazó, 4 alatti pH-értékű savas oldatban oldunk, és a kapott oldatot porlasztással szárítjuk, vagy . d) valamely (1) általános képletű vegyületet 4 alatti pH-értékű savas, előnyösen a fentebb említett savak valamelyikét tartalmazó oldatban oldunk vagy szolubilizálunk, majd a kapott oldathoz 8 és 10 közötti pH-értéknél stabilizáló polimert, előnyösen a fentebb említettek valamelyikét adjuk, és ezután az oldatot sav, előnyösen a fenti első lépésben alkalmazottal egyező sav hozzáadásával 4 és 6 közötti pH-értékre savanyítjuk és a kivált amorf (1) általános képletű vegyületet elkülönítjük.
Az (1) általános képletű, nem-kristályos, amorf vegyületek egy előnyös alcsoportját azok az amorf benzimidazol-származékok képezik, ahol a képletben Rj jelentése -S(O)mRj általános képletű csoport, R jelentése metilcsoport, különösen ahol m értéke 1. A célszerű vegyöleteknél R2 jelentése etil-, n-propilvagy fenilcsoport.
Az (1) általános képletű amorf vegyületek egy másik előnyös alcsoportjánál Rj jelentése -S(O) R2 általános képletű csoport, m értéke és R jelentése metilcsoport. Célszerűek azok a vegyületek, ahol R2 jelentése n-propll- vagy fenilcsoport.
Az (1) általános képletű amorf vegyületek egy másik előnyös alcsoportját azok a vegyületek alkotják, ahol R, jelentése -OR2 képletű csoport és R jelentése metilcsoport. A célszerű vegyületeknél R2 jelentése n-propil- vagy fenilcsoport.
A találmány szerinti készítmény valamely (1) általános képletű amorf vegyületet és egy stabilizáló polimer stabilizáló mennyiségét tartalmazza.
A találmány szerinti készítmény egy előnyös alcsoportjánál a stabilizáló polimer valamely cellulóz-származék, célszerűen metil-cellulóz.
Előnyösek azok a találmány szerinti készítmények, amelyek olyan (1) általános képletű amorf vegyületet tartalmaznak, ahol Rí jelentése -S(O)mR2 általános képletű csoport és R jelentése metilcsoport, különösen, ahol m értéke 1. Célszerűen R2 jelentése etil-, n-propil- vagy fenilcsoport.
A találmány szerinti készítmények egy másik előnyös csoportja olyan (1) általános képletű amorf vegyületet tartalmaz, ahol R jelentése -S(O)mR2 általános képletű csoport, m értéke zérus, R jelentése metilcsoport. Célszerűen R2 jelentése n-propil- vagy fenilcsoport.
A találmány szerinti készítmények egy további előnyös csoportjánál olyan (1) általános képletű amorf vegyület van jelen, ahol R( jelentése -OR2 általános képletű csoport és R jelentése metilcsoport. Célszerűen R2 jelentése n-propil- vagy fenilcsoport.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös változata szerint az (1) általános képletű vegyületet először egy olyan oldatban állítjuk elő vagy oldjuk, amelynek a pH-értéke 4 alatti (ilyen oldat például az ecetsav, propionsav, sósav, foszforsav, hangyasav vagy salétromsav, előnyös a tömény hangyasav vagy sósav, különösen előnyös a hangyasav), ezután bázis hozzáadásával a pH-t 8 körüli értékre állítjuk be (a bázis például szerves vagy szervetlen bázis, így ammóniumhidroxid, káliumhidroxjd, kalciumhidroxid, báriumhidroxid, nátriummetilát, nátriumetilét, nátriumhidrid, trietilamin vagy piridin, előnyös az ammóniumhidroxid vagy a nátriumhidroxid vizes vagy metanolos oldatban, különösen előnyös az ammóniumhidroxid vagy a nátriumhidroxid vizes oldatban), majd egy második sav hozzáadásával a pH-t 5 körüli értékre csökkentjük (előnyösen második savként ugyanazt a savat használjuk, amelyet először alkalmaztunk, különösen, ha a második sav hangyasav).
A találmány szerinti eljárás egy további változata szerint az amorf benzimidazol-származékokat úgy állítjuk elő, hogy az (1) általános képletű vegyület savas oldatát, különösen savas oldatát porlasztva szárítjuk. Savas oldatként előnyösen ecetsavat, propionsavat sósavat, foszforsavat, hangyasavat vagy salétromsavat tartalmazó oldatot alkalmazunk. Különösen előnyös erre a célra a tömény hangyasav vagy sósav, célszerű a tömény hangyasav. A savas oldat előnyösen a fenti savak egyikét és az (l) általános képletű vegyületet tartalmazza.
Az amorf benzimidazol vegyületet tartalmazó stabil készítményeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy az (1) általános kédletű vegyületet 4-nél kisebb pH-értékű < Maiban állítjuk elő vagy oldjuk (erre a célra előnyösen tömény hangyasavat vagy sósavat, különösen hangyasavat használunk), majd bázis és egy stabilizáló polimer stabilizáló mennyiségének hozzáadásával a pH-t 8 körüli értékre növeljük (bázisként például vizes vagy metanolos ammónium4 hjdrvxid- vág)' nátriumhidroxid-oldatot, előnyösen vizes ammónium-hidroxid- vagy nátrinilúdroxid-oldatot alkalmazunk) és egy második sav hozzáadásával a pHt 5 körüli értékre csökkentjük) ahol második savként például sósavat vagy tömény hangyasavat, előnyösen tömény hangyasavat alkalmazunk).
A találmány szerint az amorf benzimidazol vegyületet tartalmazó stabil készítményeket úgy is előállíthatjuk, hogy az (1) általános képletű vegyület és egy stabilizáló polimer stabilizáló mennyiségének savas oldatát porlasztva szárítjuk. A porlasztva szárításhoz használt oldat előnyösen tömény hangyasavat, egy (1) általános képletű vegyületet és egy stabilizáló polimer stabilizáló mennyiségét tartalmazza.
A találmány szerint egy vagy több benzimjdazol-származékot úgy is stabilizálhatunk amorf alakban, hogy gyorsan kicsapunk egy vagy több (I) általános képletű vegyületet savas oldatból egy olyan bázis-oldat hozzáadásával, amely egy stabilizáló polimer stabilizáló mennyiségét tartalmazza.
A találmány körébe tartozik a helmintjázis kezelésére alkalmas gyógyászati vagy állatgyógyászati készítmény előállítására szolgáló eljárás is.
A találmány szerinti készítmények oldhatósága és hatékonysága nagyobb, mint a kristályos benzlmjdazol-származékokat tartalmazó készítményeké.
A találmány szerinti készítmények vizsgálatát végezhetjük közvetlen hatékonyságvizsgálattal (amelynél az állatokat megfertőzzük, beadjuk a találmány szerinti vegyületet vagy a semleges oldószert és boncolással ellenőrizzük a visszamaradó parazitákat) vagy a vérplazmában kialakuló koncentráció vizsgálatával, ahol a készítmény ismert hatékonyságú vegyületeket tartalmaz.
Az (I) általános képletű vegyületet tartalmazó, antehnintikus hatású készítmények a kezelést igénylő egyed emésztőrendszerébe adagolva hatékonyak. Ha a kezelt egyed kérődző állat, akkor a találmány szerinti készítményeket eló'nyösen az állat bendőjébe visszük be.
Tekintettel a fentiekre, a hatékony dózis igen eltérő lehet, s a kezelést igénylő állapot súlyosságát, a kezelt egyed életkorától és más tényezőktől is függ. Általában a gyógyászatilag hatékony mennyiség az amorf oxfendazolból 0,02-20 mg/kg testtömeg. Más dózistartomány lehetséges. Az amorf oxfendazolt a szarvasmarha bendőjébe előnyösen 1,5-3 mg/kg testtömeg, különösen előnyösen 2,8 mg/kg testtömeg körülbeli dózisban adagoljuk. Más szavakkal kifejezve, 100 kg testtömegű egyednél a gyógyászatilag hatásos mennyiség előnyösen 2-2000 mg amorf oxfendazol, különösen előnyösen 150-300 mg, célszerűen körülbelül 280 mg amorf oxfendazol.
Juhoknak az amorf oxfendazolt előnyösen 2-3,5 mg/kg, célszerűen 3 mg/kg testtömeg körüli dózisban adjuk be. Más szavakkal kifejezve, 30 kg testtömegű egyednél a gyógyászatilag hatásos mennyiség előnyösen 60-105 mg, különösen előnyösen körülbelül 90 mg amorf oxfendazol.
Az oxfendazol és a hasonló benzimidazol-származékok a kereskedelemből beszerezhetők.Ezeket a vegyületeket a 3 929 821 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon is előállíthatjuk.
A stabilizáló polimerek a kereskedelemből hozzáférhetők. Például a metil-cellulóz a Dow Chemical cégtől vásárolható meg Methocel'^ Α-IS vagy Me. thocePK’ A4C védiegyzett néven. A hjdrpxí-propil-cellulóz Methocel· ' E-15 vagy MethocePK‘ E-5 védjegyzett néven vásárolható meg Dow Chemical cégtől. A nátrium-karboxi-metil-cellulóz a Hercules Inc. cégtől szerezhető be CMC 7MF néven.
Az amorf (1) általános képletű vegyületeket az a)-d) eljárások bármelyikével előállíthatjuk. Ezek mindegyikének jellemzője, hogy a vegyületet gyorsan kicsapjuk, és nem engedünk időt arra, hogy egyensúly alakuljonkj és a vegyület kristályosodjon. A következőkben ismertetésre kerülő módszerekkel megszárításon azt értjük, hogy a terméket száraz szilárd anyaggá vagy nedves szűrőpogácsává alakítjuk. Például valamely (1) általános képletű vegyület úgy csapható ki az oldatából, hogy olyan oldószert adunk hozzá, amelyben az illető vegyület nem oldódik. így előnyösen az alábbi módszereket alkalmazhatjuk.
Az első módszer szerint egy (1) általános képletű vegyületet előnyösen 3-náI kisebb pH-értékű savas oldatban oldunk vagy a vegyületet ebben az oldatban állítjuk elő. Előnyös oldószer erre a célra a tömény sósav és a tömény hangyasav, különösen előnyös a tömény hangyasav. A kapott savas oldatot ezután pH = - 8 körüli értékig lúgosítjuk meg az oldatot, ügyelve arra, hogy ne történjen anyagkiváíás. A savas oldatot bármilyen erős bázissal meglúgosíthatjuk (lásd a fentebb felsorolt bázisokat), például nátriumhidroxid vizes vagy alkoholos, így metanoios oldatával, előnyösen nátriumhidroxid vizes oldatával. A kapott bázikus oldatot ezután addig savanyítjuk meg, amíg az oldat savasságának megfelelő pH-értéket, amely 4 6 között van. A bázikus oldatot bármilyen tömény savval megsavanyíthatjuk (lásd a fentebb felsoroltakat), előnyösen tömény hangyasavat használunk. Az oldatot ezután az amorf (I) általános képletű vegyület aggregálódásáig és kiválásáig keverjük, majd elkülönítjük, mossuk és szárítjuk.
Például 10 g kristályos oxfendazolt 20 ml 95-97%os hangyasavban oldunk, az oldathoz lassan (például 60 inl/perc adagolási sebességgel) hozzáadjuk 30 g nátriumhidroxid 5 liter vízzel készített oldatát nagy nyíróerejű keveréssel, ügyelve arra, hogy elkerüljük levegő bevitelét az oldatba vagy csapadékképződés kiváltását, Ezután addig adunk az oldathoz tömény hangyasavat keverés közben, amíg a pH értéke 4-5 közötti nem lesz (ehhez mintegy 17 ml tömény hangyasavra van szükség). Az oldatot ezután amorf ox^endazol kiválásáig keverjük. A csapadékot vákuum alkalmazásával, szűrjük, desztillált vízzel mossuk és megszárítjuk. Így amorf oxfendazolt kapunk.
A találmány szerinti második módszer értelmében egy (1) általános képeltű vegyületet egy olyan savas oldatban oldunk vagy állítunk elő, amelynek a pH-érléke kisebb, mint körülhel 3. Az előnyös oldószerek erre a célra a következők: tömény sósav és tömény hangyasav. Különösen előnyös a tömény hangyasav. Az amorf (]) általános képletű vegyületet ezután porlasztva szárítjuk. Például 10 g kristályos oxfendazolt 20 ml 95-97%-os hangyas§vban oldunk, majd az oldatot porlasztva szárítjuk. így amorf oxfendazolt kapunk.
A találmány szerinti stabil amorf készítményeket előnyösen az alábbi módszerek valamelyikével állíthatjuk elő.
Az első találmány szerinti módszernél egy (l)áha-5lános képletű vegyületet olyan savas oldatban oldunk vagy állítunk elő, amelynek a pH-értéke kisebb,mint körülbelül 3. Előnyös oldószer erre a célra a tömény sósav, foszforsav, propionsav, ecetsav és hangyasav. Különösen előnyös a tömény hangysav. Az oldatot azufán 8 körüli pH-értékjg meglúgosítjuk egy olyan oldat alkalmazásával, amely egy stabilizáló polimer, igy egy cellulóz-származék stabilizáló mennyiségét tartalmazza. A lúgosítás során ügyelünk arra, hogy ne okozzuk a vegyület kiválását, A savas oldatot bármilyen erős bázissal meglúgosíthatjuk, például amtnóniumhidroxid vagy nátriumhidroxid vizes vagy alkoholos (így metanolos) oldatával. Előnyösen vizes ammóniumhdiroxld vagy nátriumhidroxid vizes vagy alkoholos (igy metanolos) oldatával. Előnyösen vizes ammóniumhidroxid- vagy nátriumhidroxid-oldatot használunk. A stabilizáló polimer előnyösen valamely cellulóz-származék, különösen előnyösen metil-cellulóz vagy nátrium-karboxi-metil-cellulóz, célszerűen metil-cellulóz. A kapott bázikus oldatot ezután megsavanyítjuk a benzimidazol vegyület minimális oldhatóságának megfelelő pH-értékig, amely körülbelül 4—5 között van, A bázikus oldatot bármilyen tömény savval megsavanyíthatjuk, előnyösen tömény hangyasavat használunk. A kapott oldatot ezután az amorf készítmény aggregálódásáig és kiválásáig keverjük, majd elkülönítjük, mossuk és szárítjuk.
Például 10 g kristályos oxfendazolt 20 ml 95-97%os hangyasavban oldunk, lassan (például 60 ml/perc körüli adagolási sebességgel hozzáadjuk 30 g nátriumhidroxid és 0,02 g metil-cellulóz 5 liter vízzel készített oldatát, nagy nyíróerőt alkalmazó keverés közben, ügyelve arra, hogy ne kerüljön levegő az oldatba. Körülbelül 17 ml tömény hangyasavat adunk az oldathoz keverés közben 4-5 közötti pH-érték eléréséig. Az oldatot addig keverjük, amig a stabilizált amorf oxfendazol ki nem válik. A csapadékot vákuum alkalmazásával szűrjük, desztillált vízzel mossuk és szárítjuk. Ilyen módon találmány szerinti stabil amorf készítményt kapunk.
A találmány szerinti második módszernél egy stabilizáló polimer stabilizáló mennyiségét és az (1) általános képletű vegyületet előnyösen 3-nál kisebb pHértékű savas oldatban oldunk. Oldószerként előnyösen tömény sósavat és hangyasavat, különösen előnyösen tömény hangysavat használunk. Az oldatot ezután porlasztva szárítjuk, és így a találmány szerinti stabilizált amorf készítményhez jutunk.
PéldáuLJO g kristályos oxfendazolt és 0,02 g Methocel'-' A-15öt 20 ml 95-97%-os hangyasavban oldunk, és az oldatot porlasztva szárítjuk. Ilyen módon stabilizált amorf oxfendazolt kapunk.
A fentebb ismertetett találmány szerinti módszereket az (1) általános képletű vegyületek keverékeinek felhasználásával is kivitelezhetjük. Ezeknél a módszereknél környezeti hőmérsékleten és nyomáson dolgozhatunk.
A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük az oltalmi kör korlátozása nélkül.
1. példa (Aj 10 g kristályos oxfendazolt 20 ml 95-97%-os hangyasavban oldunk. A kapott oxfendazol-oldathoz 90 perc alatt lassan hozzáadjuk 30 g nátriumhidroxid 5 liter desztillált vízzel készített oldatát, nagy nyíróerőt alkalmazó keverés közben, ügyelve arra, hogy elkerüljük levegő bevitelét és az anyagkiválást. Tömény hangyasavat adunk gyorsan az oldathoz keverés közben, 4 -5 közötti pHirték eléréséig. A kapott oldatot az amorf oxfendazol aggregálódásig keverjük, majd vákuum alkalmazásával szűrjük, desztillált vízzel mossuk és szárítjuk.
A fenti eljárást követve amorf oxfendazol mintákat készítünk, és finomra őröljük őket. A diffraktogrammokat Nicolet Model 12 röntgen diffraktométerrel vesszük fel, CuK^r sugárzást használva (pásztázás 3 30° között, 20, fénesszélesség 0,05°, lépésidő 2 s), 0,016-os mjntalentezKét használunk. A mintát a lemezkére helyezzük és üveglemezzel lesimítjuk. A beütések számát a háttérhez képest számítógépes analízissel kapjuk meg. A 10 és 20° 20 közötti maximumok alatti teljes terület nagyságát hasonlítjuk össze az amorf oxfendazol és a kristályos oxfendazol esetén, Amorf oxfendazol esetén a maximumok alatti terület kevesebb mint 10%-a a kristályos oxfendazolnál mért területnek.
(B) 10 g kristályos RS-8852 vegyületet 20 ml 9597%-os hangyasavban oldunk, az oldathoz 90 perc alatt lassan hozzáadjuk 30 g nátriumhidroxid 5 liter vízzel készült oldatát, nagy nyíróerőt alkalmazó keverés közben, ügyelve arra, nogy elkerüljük a levegő bevitelét és a csapadékképződést. Tömény hangyasavat adunk ezután az oldathoz keverés közben 4-5 közötti pH-érték eléréséig. A kapott oldatot az amorf RS 8852 aggregálódásáig keverjük, a kivált anyagot vákuum alkalmazásával szüljük, desztillált vízzel mossuk és szárítjuk.
A fenti eljárást követve amorf RS-8852 mintákat készítünk, és finomra őröljük őket. A dlffraktogrammokat Nicolet Model 12 röntgen diffraktométerrel vesszük fel, CuK sugárzást használva (pásztázás 3-30° között, 20; lépésszélesség 0,05°, lépésídő 2 s). 0,016-os mintalemezkét használunk. A mintát a lemezkére helyezzük és üveglemezzel lesimítjuk. A beütések számát a háttérhez képest számítógépes analízissel kapjuk meg. A 10 és 20° 20 közötti maximumok alatti teljes terület nagyságát hasonlítjuk össze amorf RS-8852 és kristályos RS-8852 esetén. Az amorf vegyületnél a maximumok alatti terület kevesebb mint 10%-a a kristályos anyagnál mért területnek.
(C) Hasonló módon járunk el, mint a fenti (A) vagy (B) pontban, azonban az oxfendazol helyett albendazolt, oxibendazolt, fenbendazolt vagy más benzimidazol-származékot használunk. így a megfelelő amorf vegyületeket kapjuk, amelyek röntgendiffrakciós köpésben a maximumok alatti terület a kristályos vegyületnél mért területnek még a 10%-át sem éri el.
2. példa (A) 67,94 g kristályos oxfendazolt 95%-os hangyasavban oldunk. Lassan hozzáadjuk 203,9 g nátriumhidroxid 33,3 liter desztillált vízzel készített oldaté-, nak és 676 ml 5%-os metil-cellulóz-oldatnak az elegyét, nagy nyíróerőt alkalmazó keverés közben, figyelve arra, hogy elkerüljük a levegő bevitelét és a csapadékképződést. Tömény hangyasavat adunk ezután az oldathoz keverés közben, 4-5 közötti pH-érték eléréséig. A kapott oldatot az amorf oxfendazol aggregálódásáig keverjük, majd vákuum alkalmazásával szűrjük, desztillál vízzel mossuk, 1%-os metil-cellu-6lóz oldatban szuszpendáljuk, centrifugáljuk és szárítjuk. A kapott amorf oxfendazol -- amely metil-cellulózt is tartalmaz 1. példa szerinti módon felvett röntgendiffrakciós képés a maximumok alatti terület kevesebb mint 10%-oa a kristályos oxfcndazolnál mért értéknek (B) 20 g RS-8852 vegyüleett 20 ml 95-97%-os hangyasavban oldunk. Erőteljes keverés közben a hangyasavas oldatot lassan hozzáadjuk I liter 5 °C hőmérsékletű desztillált vízhez, amely 70 g nátriumhidroxidot és 40 g rnetil-cellulózt tartalmaz. További tömény liangyasavat adunk az oldathoz keverés közben 4 5 közötti pH-érték eléréséig. Az amorf RS-8852 aggregálódik, ekkor a kivált anyagot 5 °C-on centrifugáljuk, Az anyalúgot dekantáljuk, és az amorf RS-8852 vegyületet mossuk és szárítjuk. A kapott, metil-cellulóz.t tartalmazó amorf RS-8852 1. példa szerinti módon felvett röntgendiffrakciós képés a maximumok alatti terület kevesebb mint 10%-a a kristályos RS-8852-nél mért értéknek.
(C) Hasonló módon járunk el, mint a fenti (A) vagy (B) pontban, azonban az oxfendazol vagy az RS-8852 helyett fenbendazolt, albendazolt, oxibendazolt vagy más benzimidazol-szárniazéko használunk. így a megfelelő stabilizált amorf vegyületeket kapjuk, amelyek röntgendiffrakciós képében a maximunok alatti terület a kristályos vegyiiletnél mért területnek még a 10%-át sem éri el.
3. példa (A) 10 g oxfendazolt 20 ml 95 ‘)7%-os hangyasavban oldunk. A kapott oldatot ezután porlasztva szárítjuk, hagyományos porlasztva szárító készülék segítségével, A kapott amorf oxfendazol 1. példa szerinti módon felvett röntgendiffrakciós képén a maximumok alatti terület kevesebb mint 10%-oa a kristályos oxfendazolnál mért értéknek.
(B) Hasonló módon járunk el, mint a fenti (A) pontban, azonban az oxfendazol helyett RS-8852 vegyületet, albendazolt, fenbendazolt, oxibendazolt vagy más benimidazol-származékot használunk. Olyan porlasztva szárított amorf vegyületeket kapunk, amelyeknél az 1. példa szerinti módon felvett röntgendiffrakciós képen a maximumok alatt terület kevesebb mint 10%-a a megfelelő kristályos vegyiiletnél mért értéknek.
(A.J 10 g oxfendazolt és 0,02 g Methocel^^ A-l 5öt 95 97%,-os hangyasavban oldunk. A kapott oldatot hagyományos porlasztva szárító készülék segítségével porlasztva szárítjuk. Ilyen módon Methocel Α-15-öt tartalmazó amorf oxfendazolt kapunk, amelynél az 1. példa szerinti módon felvett röntgendiffrakciós képen a maximumok alatti terület kevesebb mint 10%-a a kristályos oxfendazolnál mért értéknek.
(B) Hasonló módon járunk el, mint a fenti (A) pontban, azonban az oxfendazol helyett RS-8852 vegyületet, albendazolt, fenbendazolt, oxibendazolt vagy más benzitnidazol-származékot használunk. A Methocel Α-15-öt is tartalmazó, porlasztva szárított amorf vegyület 1. példa szerinti módon felvett röntgendiffrakciós képen a maximumok alatti terület kevesebb mint 10%-a a megfelelő kristályos vegyiiletnél mért élteknek.
5. példa
Befecskendezhető készítmény
Az alábbi össztételű, befecskendezhető készítményt állítottuk elő:
amorf oxfendazol 5,0 g metil-cellulóz 0,3 g metil-paraben 0,01% propil-paraben 0,005% polietilén-glikol 4000 1,0 g steril víz injekeiókészítéshez. 100,0 ml-ig
A következőképpen jártunk el. A polietilénglikolt kis mennyiségű vízben oldottuk 70 °C-on. Ehhez hozzáadtuk az oxfendazolt (a stabilizáló polimerrel vagy anélkül), a metil-parabent, és a propíl-parabent. A metil-cellulózt mintegy 10 ml vízben oldottuk, és a kapott oldatot hozzákevertük az amorf oxfendazol oldatához, majd beállítottuk a végső térfogatot desztillált vízzel.
6. példa
Szuszpenzíó (Λ) Szájon át (orális) vagy a bendőbe (intrarumjnális) történő beadásra alkalmas, alábbi összetételű készítményt állítottuk elő:
amorf oxfendazol 1,5 g metil-cellulóz 0,25 g metil-paraben 0,01% propil-oajabeii 0,005%
Keltről· 1,5 g polietilénglikol 4000 2,0 g
Carbopol 1,5 g víz 100,0 ml-ig
Hasonló módon jártunk el, mint az 5. példában, stabilizáló polimert tartalmazó vagy stabilizáló polimer nélküli amorf oxfendazolt használva. A Keltrolt a metil-cellulóz oldatához adtuk hozzá, (B) Szájon át vagy bendőbe történő beadásra alkalmas alábbi össztételű másik készítményt állítottunk elő:
amorf oxfendazol 5,0 g metil-cellulóz 0,4 g metil-paraben 0,01% propil-najaben 0,005%
KeltrolKJ 1,0 g polietlénglikol 4000 2,0 g
Carbopol 1,5 d víz 100,0 ml-ig
Hasonló módon jártunk el, mint az, 5. példában, stabilizáló polimert tartalmazó vagy stabilizáló polimer nélküli oxfendazolt használva. A Keltrolt és a Carbopolt a metil-cellulóz oldatához adtuk hozzá.
(C) Szájon át vagy bendőbe történő beadásra alkalmas, alábbi összetételű lovábbi készítményt állítottunk elő:
amorf oxfendazol 12,0 g metil-cellulóz 1,2 g metil-paraben 0,01%>
propil-najaben 0,005%>
Keltrolw 1,0 g polietlénglikol 4000 1,0 g
Carbopol 1,0 g víz 100,0 ml-ig
A fenti (B) pontban megadott módon jártunk el, stabilizáló polimert tartalmazó vagy stabilizáló polimer nélküli amorf oxfendazolt használva.
-77. példa
Állati takarmányban alkalmazható készítmények (A) Állati takarmányban alkalmazható darabos anyagot állítottunk elő az alábbi összetételben:
amorf oxfendazol 50,0 mg metil-cellulóz 0,25 mg laktóz 5,0 g kukorica szirup 0,5 g
A következőképpen jártunk el: A porított amorf oxfendazolt (amely vagy tartalmazott vagy nem tartalmazott stabilizáló polimert), a metil-cellulózt és a laktózt összekevertük és a kukorica sziruppal granuláltuk. Szárítás után a granulátumot tablettáztuk, majd a tablettákat 5 mm-nél kisebb átmérőjű részecskékké aprítottuk.
(B) További készítményt állítottunk elő, amely állati takarmányban alkalmazható, összetétele a következő :
amorf-oxfendazol 2,5 g metil-cellulóz 5,0 mg
Masonex 5,0 g búzakorpa 0,7 h
A következőképpen jártunkéi: A metil-cellulózt minimális mennyiségű vízben oldottuk, és hozzáadtuk az amorf oxfendazolt, amely adott esetben stabilizáló polimert is tartalmazott. A kapott szuszpenziót összekevertük a Masonex-szel, majd hozzákevertük a búzakorpát.A kapott keveréketszárítószekrényben megszárítottuk.
(C) Az alábbi összetételű, további készítményt állítottuk elő, amely állati takarmányban alkalmazható:
amorf oxfendazol 10,0 g metil-cellulóz 0,5 g metil-paraben 0,01% propil-paraben 0,005%
KeltrolW 0(1% polietilénglikol 4000 2,0 g
Carbopol 2,0 g víz 100,0 mi ig
Hasonló módon jártunk el, mint a 6. példa (A) pontjában.
y 8. példa Tabletta (A) Az alábbi összetételű tabletta készítményt állítottuk elő, amely kutyáknak és hasonló emlősállatoknak beadható:
amorf oxfendazol 50,0 mg metil-cellulóz 0,1 mg keményítő 15,0 mg laktóz 150,0 mg magnéziumsztearát 0,2 mg
A készítményt az alábbiak szerint állítottuk elő: Kenőcsös anyagot készítettünk 7,5 mg keményítőből, a metil-cellulózból és minimális mennyiségű vízből. A kenőcsös anyagot felhasználtuk az adott esetben stabilizáló polimert is tartalmazó oxfendazol, laktcz és a keményítő fennmaradó részének a granulálására. A képződő granulátumot megszárítjuk, összekeverjük a magnéziumsztearáttal, majd tablettázzuk.
(B) Az alábbi összetételű tabletta készítményt állítottuk elő, amely embereknek és emlősállatoknak beadható:
amorf oxfendazol 100,0 mg metil-cellulóz 0,2 mg mikrokristályos cellulóz 150,0 mg magnéziumsztearát 0,2 mg
A porszerű anyagokat összekevertük (stabilizáló polimert tartalmazó vagy stabilizáló polimer nélküli amorf oxfendazolt használva) és további feldolgozás nélkül tablettázzuk.
(C) Az alábbi összetételű tabletta készítményt állítottuk elő, amely szarvasmarhának és hasonló emlősöknek beadható:
amorf oxfendazol 2,5 mg metil-cellulóz 10,0 mg keményítő 0,3 g laktóz 50,0 mg magnéziumsztearát 0,2 mg
A készítményt a következőképpen állítottuk elő: Kenőcsös anyagot készítettünk 7,5 mg keményítőből, a metil-cellulózból és minimális mennyiségű vízből. A kapott kenőcsös anyagot felhasználtuk az adott esetben stabilizáló polimert is tartalmazó amorf oxfendazol, laktóz és a keményítő fennmaradó részének a granulálására. A kapott granulátumot megszáritottuk, magnéziumsztearáttal összekevertük és tablettáztuk.
9. példa
Az alábbi kísérletekkel mutatjuk be a találmány szerinti amorf vegyületek hatékonyságát.
(A) Előnyösen egyetlen forrásból származó tizenöt (15) kecskét használtunk a vizsgálathoz. Az állatok orsóféreggel fertőzöttek voltak, amint azt a székletből kimutatott peték mutatták. Az állatok célszerűen egyneműek. Az állatokat kecskében élősködő férgek petéivel és lárváival fertőztük meg, különösen Ostertagií fajták (a továbbiakban Őst) és Trichostrongylus fajták (a továbbiakban Tri) alkalmazásával. A kezeléshez az alábbi csoportokat használtuk:
1. — kontroll
2. - kezelés 9 mg amorf oxfendazollal testtömeg kg-onként
3. - kezelés 15 mg oxfendazollal testtömeg kgonként
A kezelés utáni 6. napon az állatokat boncolásnak vetettük alá. A szokásos parazitológial módszerekkel vizsgáltuk a gyomor-bél traktust, a tüdőket és a májat nematoda és tramatoda parazitákra vonatkozólag. Az alábbi eredményeket kaptuk:
-8198.025
Kezelés Hatékonyság, % ________ Őst____Tri mg oxfendazol/kg testtömeg 77 80 mg amorf oxfendazol/kg testtömeg 70 98 (B) Az oxfendazollal szemben különböző mértékben rezisztens nematodákkal fertőzött juhokat levantizollal, oxfeiuljzollal vagy amorf oxfendazollal kezeltünk a fentebb leírt vizsgálati módszerrel. Az alábbi eredményeket kaptuk:
Kezelés Hatékonyság, százalék
| Őst | Tri | Nem | Oes | Tr.o | |
| Levarnlzol 8 mg/kg | 98 | 49 | 100 | 100 | 37 |
| Oxfendazol 5 mg/kg | 0 | 100 | 22 | 100 | 38 |
| Oxfendazol 10 mg/kg | 28 | 99,7 | 80 | 100 | 62 |
| Amorf oxfendazol 3 mg/kg | 55 | 100 | 57 | 100 | 9,5 |
| Amorf oxfendazol 6 mg/kg | 22 | 100 | 82 | 100 | 69 |
Őst = Ostertagia spp. 30
Tri = Trichostrongylus spp.
Nem = Nematodirus spp.
Oes = Oesophagostomum spp,
Tr.o = Trichuris ovis
A fentebb ismertetett két vizsgálat azt mutatja, hogy az amorf oxfendazol hatékonysága közelítőleg 35 egyenértékű az oxfendazoléval, azonban kisebb dózisban, amely mindössze mintegy 60%-a az oxfendazolból szükséges dózisnak. A fenti dózisokban toxikus tüneteket nem tapasztaltunk.
10. példa
Az, alábbi kísérlettel mutatjuk be a vizsgált hatóanyagokkal elért vérplazmaszintet.
Kutyáknak orálisan amorf vagy kristályos oxfendazol t adtunk be 10 mg/kg dózisban.
A bedás utáni 1., 2., 3., 7., 10. és 13. napon vérmintát vettünk az állatoktól és elvégeztük a minták analízisét. A vérplazmában mért koncentrációt az idő függvényében ábrázoltuk, és kiszámítottuk a kapott görbe alatti területet. Az amorf oxfendazollal kezelt kutyáknál nagyobb plazmaszintet mértünk az oxfendazolból, mint a kereskedelemből beszerezhető formában lévő oxfendazollal kezelt kutyák esetén. A kapott eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza.
| Kutya száma | Görbe alatti terület, ng/ml h | |
| Amorf oxfendazol | Kristályos oxfendazol | |
| A | 20465,0 | 2700,0 |
| B | 9717,5 | 2622,0 |
| C | 11592,5 | 2130,0 |
| D | 24245,0 | 3341,0 |
| E | 12653,8 | 3107,5 |
| F | 25475,0 | 4149,5 |
| átlagérték (n=6) | 17358,1 | 3008,4 |
| standard szórás ± | 6880,7 | 698,4 |
-9198.025
Hasonló kísérletet végeztünk juhokkal, ahol hasonló nródon növekedett a plazmakoncentrációt az idő függvényében ábrázoló görbe alatti terület az amorf oxfendazol esetén a kristályos oxfendazolhoz képest.
11. példa
Az amorf fenbendazol kristályos nrebendazollal 5 szembeni oldékonyságát vizsgáltuk pH=2 értéknél abból a célból, hogy az amorf vegyület biológiai hozzáférhetőségét tanulmányozzuk. Az amorf fenbendazol jobb oldékonyságot mutatott a kristályos fenbendazollal szemben és ez a jobb oldékonyság az idő előrehaladásával megmaradt.
Idő %-os oldékonyság kristályos fenbendazol amorf fenbendazol
125
130
112
A fentiek szeriht végzett vizsgálatok során hasonló oldékonységi arányokat találtunk az oxfendazol és a többi benzimidazol-származék esetében.
Claims (13)
1. Eljárás az (1) általános képletű, főként antelmintikus hatású, amorf vegyületek ebben a képletben
R jelentése 1 4 szénatomos alkilcsoport,
Rj jelentése -S(O)mR3 vagy -ORj általános képletű csoport, ahol
Rí jelentése 1 -5 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, m jelentése 0 vagy 1 azzal jellemezve, hogy
a) valamely (1) általános képletű vegyület — ahol Rj jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - valamely, a gyógyszerészetben szokásos savban,előnyösen ecetsavban, propionsavban, sósavban, foszforsavban, hangyasavban vagy salétromsavban, 4 alatti pHértéknél oldunk vagy szolubilizálunk, majd bázis hozzáadásával az oldatot meglúgosítjuk, és savval 4 és 6 közötti pH-értékre savanyítva az (1) általános képletű vegyületet amorf alakban kicsapjuk, vagy
b) valamely (1) általános képletű vegyületet savban, előnyösen a fentebb említettek valamelyikében, 4 alatti pH-értéknél oldunk vagy szolubilizálunk, majd a kapott oldatot porlasztva szárítjuk, vagy
c) valamely (1) általános képletű vegyületet egy gyógyszerészetben szokásos stabilizáló polimert, előnyösen cellulózszármazékot, poliviníl pirrolidont vagy ennek származékát, arabmézgát, karragént, agart nrikrobioális eredetű poliszacharidot, arabino-galaktánt, galakto-mannánt vagy dextránt tartalmazó, 4 alatti pH-értékű savas oldatban oldunk, és a kapott oldatot porlasztással szárítjuk, vagy
d) valamely (1) általános képletű vegyületet 4 alatti pH-értékű savas, előnyösen a fentebb említett savak valamelyikét tartalmazó oldatban oldunk vagy szolubilizálunk, majd a kapott oldathoz 8 és 10 közötti pH-értéknél stabilizáló polimert, előnyösen a fentebb említettek valamelyikét adjuk, és ezután az oldatot sav, előnyösen a fenti első lépésben alkalmazottal egyező sav hozzáadásával 4 és 6 közötti pH-értékre savanyítjuk és a kivált amorf (1) általános képletű vegyületet elkülönítjük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savként sósavat vagy tömény hangyasavat alkalmazunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (1) általános képletű vegyület oldását 3 alatti pH-értéknél végezzük.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (1) általános képletű vegyület
35 (Idását 3 alatti pH-értéknél végezzük.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként ammóniumhidroxidot, nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot, kalciumhidroxidot, báriumhidroxidot, nátriummetilátot, nátriume jlátot, nátriumhidridet, trletilamint vagy piridint al40 krlnrazunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként ammóniumhidroxidot vagy nátriumhidroxidot alkalmazunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1 1 e m e z v e , hogy stabilizáló polimerként valamely 43 cellulózszármazékot alkalmazunk,
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal j ellem e z v e , hogy cellulóz-származékként metil-celluiózt alkalmazunk.
9. Eljárás különösen helmintíázls elleni gyógyászati 50 vagy állatgyógyászati készítmények előállítására, a z zal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (1) általános képletű amorf vegyületet - ahol R és Rj jelentése egyezik az 1. igénypont tárgyi körében megadottal - gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy más gyógy 55 szerészeti segédanyaggal, adott esetben stabilizáló polimerként valamely cellulózszármazék, polivinil-pimolidon, xantángyanta, pektin, alginát, tragantgyanta, arabmézga, karragén, agar-agar, mikrobiális eredetű poliszacharid, arabino-galaktán, galakto-mannán vagy dertrán hozzáadásával, összekeverjük és gyógyászati
60 vagy állatgyógyászati készítménnyé alakítjuk.
-10198.025
10. A 9. igény pont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy stabilizáló polimerként valamely cellulózszármazékot alkalmazunk.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy cellulózszármazékként metil-eellulózt vagy nátrium-karboxi-metil-cellulózt alkalmazunk.
12. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy (1) általános képletű hatóanyagként 5-(fenJl-szulfinil)-l H-benzimidazol-2-il-karbaminsavnietilésztert, 5-fenil-tjo-1 H-benzimidazol-2-il-kar baminsav-metilésztert, 5-{n-propiI-tio)-lH-benzimidazol-2-il-karbamÍnsav-metilésztert, vagy 5-propoxi-lH· benzimidazol-2-Íl-karbaminsav-metilésztert alkalma· zunk.
13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (1) általános képletfl hatóanyagként 5-(fenil-szulfinil)-l H-benzimidazol-2-il-karbamin· sav-metilésztert alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US80250885A | 1985-11-27 | 1985-11-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT42076A HUT42076A (en) | 1987-06-29 |
| HU198025B true HU198025B (en) | 1989-07-28 |
Family
ID=25183897
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU864894A HU198025B (en) | 1985-11-27 | 1986-11-26 | Process for production of derivatives of amorph benzimidasole and medical preparatives containing these compounds |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0224257A1 (hu) |
| JP (1) | JPS62155264A (hu) |
| CN (1) | CN86108096A (hu) |
| AU (1) | AU6569986A (hu) |
| BR (1) | BR8605798A (hu) |
| DD (1) | DD252540A5 (hu) |
| DK (1) | DK569686A (hu) |
| FI (1) | FI864813A (hu) |
| HU (1) | HU198025B (hu) |
| IL (1) | IL80768A0 (hu) |
| IN (1) | IN164294B (hu) |
| NO (1) | NO864740D0 (hu) |
| PT (1) | PT83811B (hu) |
| ZA (1) | ZA868962B (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102452987A (zh) * | 2010-10-28 | 2012-05-16 | 桂林南药股份有限公司 | 一种不定形晶型阿苯达唑的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS601101A (ja) * | 1983-06-15 | 1985-01-07 | Yuukou Yakuhin Kogyo Kk | 水性懸濁農薬製剤 |
| DE3347579A1 (de) * | 1983-12-30 | 1985-07-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Zubereitungen schwer wasserloeslicher anthelminthika und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1986
- 1986-11-26 JP JP61283015A patent/JPS62155264A/ja active Pending
- 1986-11-26 NO NO864740A patent/NO864740D0/no unknown
- 1986-11-26 ZA ZA868962A patent/ZA868962B/xx unknown
- 1986-11-26 PT PT83811A patent/PT83811B/pt unknown
- 1986-11-26 DD DD86296688A patent/DD252540A5/de unknown
- 1986-11-26 IL IL80768A patent/IL80768A0/xx unknown
- 1986-11-26 DK DK569686A patent/DK569686A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-11-26 AU AU65699/86A patent/AU6569986A/en not_active Abandoned
- 1986-11-26 EP EP86116432A patent/EP0224257A1/en not_active Withdrawn
- 1986-11-26 IN IN910/MAS/86A patent/IN164294B/en unknown
- 1986-11-26 BR BR8605798A patent/BR8605798A/pt unknown
- 1986-11-26 HU HU864894A patent/HU198025B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-11-26 FI FI864813A patent/FI864813A/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-11-27 CN CN198686108096A patent/CN86108096A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT42076A (en) | 1987-06-29 |
| AU6569986A (en) | 1987-06-04 |
| DD252540A5 (de) | 1987-12-23 |
| FI864813A0 (fi) | 1986-11-26 |
| CN86108096A (zh) | 1987-07-08 |
| DK569686D0 (da) | 1986-11-26 |
| IN164294B (hu) | 1989-02-11 |
| PT83811A (en) | 1986-12-01 |
| DK569686A (da) | 1987-05-28 |
| BR8605798A (pt) | 1987-08-25 |
| NO864740D0 (no) | 1986-11-26 |
| EP0224257A1 (en) | 1987-06-03 |
| ZA868962B (en) | 1988-07-27 |
| JPS62155264A (ja) | 1987-07-10 |
| PT83811B (en) | 1988-03-15 |
| FI864813A (fi) | 1987-05-28 |
| IL80768A0 (en) | 1987-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8852634B2 (en) | Dosage formulation | |
| EP2058010B1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| EA028413B1 (ru) | Фармацевтические композиции | |
| HU193932B (en) | Process for producing peroral antidiabetics in form of galenic pharmaceutical compositions | |
| WO2022171150A1 (en) | Methods and pharmaceutical composition for treating diseases | |
| US20050032719A1 (en) | Anthelmintic formulations | |
| TWI433691B (zh) | 苯并咪唑之非水性組合物 | |
| JPS63203601A (ja) | 駆虫活性剤 | |
| JP2012046533A (ja) | エンロフロキサシン並びに風味剤および／または芳香化物質を含む錠剤 | |
| US7582612B2 (en) | Multi-action anthelmintic formulations | |
| JPS62155263A (ja) | アモルフアス−ベンズイミダゾ−ル誘導体 | |
| HU198025B (en) | Process for production of derivatives of amorph benzimidasole and medical preparatives containing these compounds | |
| TW201343163A (zh) | 含匹伐他汀（ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）穩定配方的醫藥組合物 | |
| CN1227977C (zh) | 用于防治寄生虫的n－苯基－n'－苯甲酰基脲衍生物和柄蛋白化合物的组合物 | |
| US7160556B2 (en) | Immediate release medicinal compositions for oral use | |
| JP4221170B2 (ja) | 非経口投与用の安定な組成物及びそれらの使用 | |
| EP2319515B1 (en) | Coccidicide combination for veterinary use | |
| WO2005016356A1 (en) | Improved anthelmintic formulations | |
| JP5102849B2 (ja) | Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジン２エタンスルホン酸塩、その製造方法およびそれを含む薬学組成物 | |
| NO881861L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av amorfe benzimidazolderivater med forbedret opploeselighet og anthelmintisk aktivitet. | |
| Baert et al. | Pharmacokinetics and anthelmintic efficacy of febantel in the racing pigeon (Columba livia) | |
| NO880083L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av amorfe benzimidazolderivater med forbedret opploeselighet og anthelmintisk aktivitet. | |
| NO881862L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av amorfe benzimidazolderivater med forbedret opploeselighet og anthelmintisk aktivitet. | |
| NO881788L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av amorfe benzimidazolderivater med forbedret opploeselighet og anthelmintisk aktivitet. | |
| NO881787L (no) | Fremgangsmaate for femstilling av amorfe benzimidazolderivater med fobedret opploeselighet og anthelmintisk aktivitet. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |