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Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel, das als aktive
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Komponente oder Wirkstoff ein N4-Acylcytosinarabinosid enthält, das
als krebshemmendes Mittel oder Antikrebsmittel wertvoll ist.
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Wie in der US-PS 3 991 045 beschrieben, ist N4-Acylcytosinarabinosid
ein wertvolles krebshemmendes Mittel, das eine deutliche Wirkung gegen Leukämie
der Maus sowie Beständigkeit gegen Deaktivierung durch Deaminase aufweist.
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4 Wenn jedoch ein N4-Acylcytosinarabinosid als solches bei Raumtemperatur
oder unter strengen Bedingungen aufbewahrt wird, zersetzt es sich, wobei sein deacyliertes
Produkt gebildet wird und es seine Wirkung verliert. Daher muß bei der Herstellung
von oralen Medikamenten, die ein N Acylcytosinarabinosid enthalten, die Zersetzungsreaktion
verhindert werden. Antioxidantien, pH-Regler, Hilfsstoffe usw., die üblicherweise
zur Verbesserung der chemischen Stabilität verwendet werden, erwiesen sich als unfähig,
die Zersetzung von N4-Acylcytosinarabinosid zu verhindern.
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Es besteht somit ein Bedürfnis, eine Arzneimittelzubereitung zu entwickeln,
die ein N4-Acylcytosinarabinosid enthält und ausgezeichnete Stabilität im Verlauf
der Zeit aufweist.
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Als Ergebnis von Untersuchungen der Anmelderin, N4-Acylcytosinarabinoside
zu stabilisieren und sie in der Praxis zu verwenden, wurde nun gefunden, daß durch
Formulierung wenigstens eines Monoglycerids einer aliphatischen Säure mit einer
hydrophoben langkettigen aliphatischen Säuregruppe und eines nichtionogenen oberflächenaktiven
Mittels mit einer hydrophilen Polyoxyäthylengruppe als Seitenkette eine Arzneimittelzubereitung,
die als aktive Komponente 4 ein wesentlich stabilisiertes N -Acylcytosinarabinosid
enthält,
erhalten werden kann.
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Gegenstand der Erfindung ist demgemäß eine Arzneimittelzubereitung,
die 100 Gew.-Teile eines N4-Acylcytosinarabinosids und 10 bis 100 Gew.-Teile eines
Monoglycerids einer aliphatischen Säure und/oder 5 bis 500 Gew.-Teile eines nichtionogenen
oberflächenaktiven Mittels mit einer Polyoxyäthylengruppe als Seitenkette enthält.
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Durch Zugabe des nichtionogenen oberflächenaktiven Mittels mit einer
hydrophilen Polyoxyäthylengruppe als Seitenkette wird das N4-Acylcytosinarabinosid
wesentlich stabilisiert. Selbst nach 30 Tagen vom Beginn eines Lagerungstests bei
50 0C wird fast keine Zersetzung des N4-Acylcytosinarabinosids festgestellt. Gemäß
der Erfindung wird das nichtionogene oberflächenaktive Mittel in einer Menge von
5 bis 500 Gew.-Teilen, vorzugsweise 10 bis 200 Gew.-Teilen pro 100 Gew.-Teile N4-Acylcytosinarabinosid
verwendet. In geringeren Mengen als 5 Gew.-Teilen wird das 4 N -Acylcytosinarabinosid
nicht stabilisiert. Andererseits gehen bei Verwendung größerer Mengen als 500 Gew.-Teile
die für die Herstellung von brauchbaren, oral zu verabreichenden Medikamenten erforderlichen
Pulvereigenschaften verloren, auch wenn Hilfsstoffe verwendet werden.
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Wenn ein Monoglycerid einer aliphatischen Säure mit einer hydrophoben
langkettigen aliphatischen Säuregruppe zugesetzt wird, wird das N4-Acylcytosinarabinosid
wesentlich stabilisiert. Selbst nach 90 Tagen vom Beginn der Lagerungsprüfung bei
50 OC ist fast keine Zersetzung des N -Acylcytosinarabinosids festzustellen. Bei
Zugabe von geringen Mengen des Monoglycerids der aliphatischen Säure kann keine
Stabilisierungswirkung erzielt werden. Andererseits ergibt die Zumischung großer
Mengen des Monoglycerids der aliphatischen Säure keine Verstärkung der Stabilisierungswirkung,
so daß größere Mengen vom wirtschaftlichen
Standpunkt nicht bevorzugt
werden. Das Monoglycerid der aliphatischen Säure wird daher vorzugsweise in einer
Menge im Bereich von 10 bis Gew.-Teilen pro 100 Gew.-Teile N4-Acylcytosinarabinosid
verwendet.
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Das Monoglycerid der aliphatischen Säure bewirkt eine we-4 sentliche
Stabilisierung des N4-Acylcytosinarabinosids, verringert jedoch geringfügig die
pharmazeutische Wirkung 4 des N -Acylcytosinarabinosids. Es wurde jedoch gefunden,
daß dieser Nachteil ausgeschaltet wird, wenn sowohl das nichtionogene oberflächenaktive
Mittel als auch das Monoglycerid der aliphatischen Säure zugesetzt wird. Besonders
bevorzugt wird somit die Zugabe sowohl des nichtionogenen oberflächenaktiven Mittels
als auch des Monoglycerids der aliphatischen Saure, wodurch die ausgezeichnete Stabilität
ohne Verminderung der pharmazeutischen Wirkung aufrecht erhalten werden kann und
die Mengen des nichtionogenen oberflächenaktiven Mittels und des zugesetzten Monoglycerids
der aliphatischen Säure verringert werden können.
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Wenn diese Arzneimittelzubereitung 90 Tage bei 50°C gehalten wird,
werden fast keine Zersetzung des N4-Acylcytosinarabinosids und keine Verringerung
der pharmazeutischen Wirkung festgestellt. In diesem Fall werden vorzugsweise 5
bis 50 Gew.-Teile des Monoglycerids der aliphatischen Säure und 5 bis 100 Gew.-Teile
des nichtionogenen oberflächenaktiven Mittels pro 100 Gew.-Teile N4-Acylcytosinarabinosid
verwendet.
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Das für die Zwecke der Erfindung verwendete Monoglycerid der aliphatischen
Säure wird allgemein als Emulgator für Nahrungsmittel oder als Salbengrundlage für
Kosmetika oder Medikamente verwendet. Auf jeden Fall wurde das Monoglycerid der
aliphatischen Säure bisher zur Stabilisierung von Emulsionen, jedoch nie zur chemischen
Stabilisierung einer pharmazeutisch aktiven Komponente verwendet.
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Das nichtionogene oberflächenaktive Mittel mit einer Polyoxyäthylengruppe
als Seitenkette wurde bisher in grossem Umfange als Lösungsvermittler, Emulgator,
Suspendierungsmittel o.dgl. verwendet. Es ist jedoch nicht bekannt, daß das nichtionogene
oberflächenaktive Mittel die Sta-4 bilisierung von N -Acylcytosinarabinosiden bewirkt,
d.h.
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die Fähigkeit hat, die Freigabe und die übertragung des 4 Acylrestes
des N4-Acylcytosinarabinosids zu verhindern.
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Anionaktive oberflächenaktive Mittel, z.B. Natriumdodecylsulfat, haben
zwar eine stabilisierende Wirkung, jedoch ist diese praktisch ungenügend. Da man
ferner allgemein der Ansicht ist, daß Wasser an der Freigabe und übertragungsreaktion
des Acylrestes beteiligt ist, wurden Träger mit niedrigem Wassergehalt und Zusatzstoffe
mit hygroskopischen und feuchtigkeitsbindenden Eigenschaften, beispielsweise Mannit,
feine kristalline Zellulose, wasserfreie Kieselsäure, Metakieselsäure, Magnesiumaluminat,
synthetisches Aluminiumsilicat usw. untersucht. Es wurde jedoch gefunden, daß diese
Verbindungen keine positive 4 Stabilisierungswirkung auf N4-Acylcytosinarabinoside
aufweisen.
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Die Stabilisierungswirkung des Monoglycerids der aliphatischen Säure
und des nichtionogenen oberflächenaktiven Mittels mit einer Polyoxyäthylengruppe
als Seitenkette ist somit ganz ungewöhnlich.
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Für die Zwecke der Erfindung könen als aktive Komponente N4-Acylcytosinarabinoside,
die einen aliphatischen Acylrest mit 3 bis 24 C-Atomen in N4-Stellung enthalten,
verwendet werden. Als Beispiele seien genannt: N4-Propionyl-4 cytosinarabinosid,
N4-Butyrylcytosinarabinosid, N4-Valerylcytosinarabinosid, N4-Caproylcytosinarabinosid,
N4-Hep-4 tanoylcytosinarabinosid, N -Caprylylcytosinarabinosid, 4 4 N -Caprylcytosinarabinosid
, N4-Lauroylcytosinarabinosid
N4-Myristoylcytosinarabinosid, N4-Pentadecanoylcytosinarabinosid,
N -Palmitoylcytosinarabinosid, N4-Margaroyl-4 4 cytosinarabinosid, N4-Stearoylcytosinarabinosid,
N4-Nona-4 decanoylcytosinarabinosid, N -Arachidoylcytosinarabino-4 4 sid, N -Heneicosanoylcytosinarabinosid,
N4-Behenoylcytosin-4 4 arabinosid, N4-Tricosanoylcytosinarabinosid, N4-Lignoceroylcytosinarabinosid,
N4-Palmitooleylcytosinarabino-4 4 sid, N -Oleoylcytosinarabinosid, N4-Elaidoylcytosinarabi-4
4 nosid, N4-Vaccenoylcytosinarabinosid, N4-Linooleylcytosinarabinosid, N3-Linoleylcytosinarabinosid
und N4-Rachidonoylcytosinarabinosid, etc.
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Für die Zwecke der Erfindung können Monoglyceride von aliphatischen
Säuren verwendet werden, die von höheren aliphatischen Säuren mit 12 bis 8 C-Atomen
und Glycerin abgeleitet sind, z.B. Stearinsäuremonoglycerid, Palmitinsäuremonoglycerid,
Myristinsäuremonoglycerid und Laurinsäuremonoglycerid. Diese Monoglyceride können
allein oder in Kombination miteinander verwendet werden.
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Als nichtionogene oberflächenaktive Mittel, die eine Polyoxyäthylengruppe
als Seitenkette oder Seitenketten enthalten, eignen sich für die Zwecke der Erfindung
beispielsweise Ester von Polyoxyäthylen mit aliphatischen Säuren (vorzugsweise solche,
an die durchschnittlich 20 bis 100 Mol Oxyäthyleneinheiten angelagert sind, wobei
Stearate, an die durchschnittlich 20 bis 55 Mol Oxyäthyleneinheiten angelagert sind,
besonders bevorzugt werden), Ester von Polyoxyäthylen und Rizinusöl oder hydriertem
Rizinusöl (wobei in jedem Fall solche mit durchschnittlich 20 bis 100 Mol angelagerten
Oxyäthyleneinheiten besonders bevorzugt werden), Ester von Polyoxyäthylen, Glycerin
und aliphatischen Säuren oder Ester von Polyoxyäthylen, Propylenglycol und aliphatischen
Säuren (wobei Monostearate oder Oleate mit durchschnittlich 10 bis 60 Mol angelagerten
Oxyäthyleneinheiten besonders bevorzugt werden), Poly-
oxyäthylen-Lanolin-
oder -Bienenwachsderivate (wobei solche mit durchschnittlich 30 bis 100 Mol angelagerten
Oxyäthyleneinheiten besonders bevorzugt werden), Ester von Polyoxyäthylen, Sorbitan
und aliphatischen Säuren und Ester von Polyoxyäthylen, Sorbit und aliphatischen
Säuren, Polyoxyäthylenalkyläther (wobei solche mit durchschnittlich 20 bis 60 Mol
angelagerten Oxyäthyleneinheiten besonders bevorzugt werden), Polyoxyäthylenalkylphenyläther
(wobei solche mit durchschnittlich 10 bis 60 Mol angelagerten Oxyäthyleneinheiten
besonders bevorzugt werden) Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Alkyläther (wobei solche
mit durchschnittlich 20 bis 60 Mol angelagerten Oxyäthyleneinheiten plus Oxypropyleneinheiten
besonders bevorzugt werden) und Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Kondensate (wobei
solche, die ein mittleres Molekulargewicht von 2000 bis 12.000 haben und 30 bis
90 Gew.-% Oxyäthyleneinheiten enthalten, besonders bevorzugt werden). Diese nichtionogenen
oberflächenaktiven Mittel können allein oder in Kombination miteinander verwendet
werden.
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Besonders bevorzugt von diesen Verbindungen werden Ester von Polyoxyäthylen
mit aliphatischen Säuren, Polyoxyäthylen-Rizinusöl, Ester von Polyoxyäthylen mit
Rizinusöl, Polyoxyäthylen mit hydriertem Rizinusöl, Ester von Polyoxyäthylen, Glycerin
und aliphatischen Säuren, Ester von Polyoxyäthylen, Polypropylen und aliphatischen
Säuren, Ester von Polyoxyäthylen und Lanolin, Polyoxyäthylen und Bienenwachs, Polyoxyäthylen,
Sorbitan und aliphatischen Säuren und von Polyoxyäthylen, Sorbit und aliphatischen
Säuren, weil sie in verhältnismäßig geringen Mengen eine starke stabilisierende
Wirkung ausüben. Besonders bevorzugt werden Ester von Polyoxyäthylen und aliphatischen
Säuren, Ester von Polyoxyäthylen und Rizinusöl, Polyoxyäthylen und hydriertem Rizinusöl,
Polyoxyäthylen, Glycerin und aliphatischen Säuren und Polyoxyäthylen, Propylenglykol
und aliphatischen Säuren. Bei Verwendung in Kombination
mit den
Monoglyceriden der aliphatischen Säuren werden gute Ergebnisse erhalten.
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Wenn das nichtionogene oberflächenaktive Mittel allein einem N4-Acylcytosinarabinosid
zugesetzt wird, beträgt die brauchbare maximale Menge des zu verwendenden oberflächenaktiven
Mittels gewöhnlich 50 Gew.-Teile pro 100 Gew.-Teile N4-Acylcytosinarabinosid, um
seine physikalischen Eigenschaften als Pulver zu bewahren. Wenn das oberflächenaktive
Mittel in größerer Menge als 50 Gew.-% verwendet wird, müssen Hilfsstoffe mit niedrigem
Wassergehalt, z.B. Mannit,und vorher dehydratisierte und getrocknete Zusatzstoffe,
z.B. feine kristalline Zellulose, wasserfreie Kieselsäure, Metakieselsäuremagnesiumaluminat,
synthetisches Aluminiumsilicat, Stärke oder Hydroxypropylstärke allein oder in Kombination
miteinander der 4 erhaltenen öligen oder wachsartigen Masse des N -Acylcytosinarabinosids
und der oberflächenaktiven Mittel zugesetzt werden, oder diese Zusatzstoffe werden
vorher dem 4 N4-Acylcytosinarabinosid zugesetzt, worauf das oberflächenaktive Mittel
dem erhaltenen Gemisch zugegeben wird.
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Wenn eine Verbesserung der Benetzung und eine weitere Stabilität für
die Arzneimittel gemaß der Erfindung erforderlich sind, können anionaktive oberflächenaktive
Mittel, die gewöhnlich Arzneimitteln zugesetzt werden, den Arzneimitteln gemäß der
Erfindung zugesetzt werden. Da jedoch diese anionaktiven oberflächenaktiven Mittel
Nebenwirkungen, beispielsweise Reizung des Magen-Darm-Traktes hervorrufen, ist es
zweckmäßig, die Menge unter 50 Gew-E 4 Teilen pro 100 Gew.-Teile N -Acylcytosinarabinosid
zu halten.
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Beispiele geeigneter anionaktiver oberflächenaktiver Mittel dieser
Art sind Natriumlaurylsulfat, Natriumdesoxycholat, Natriumdioctylsulfosuccinat und
die entsprechenden Xaliumsalze
dieser Verbindungen.
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Das Mischen der Bestandteile zur Herstellung der Arzneimittel gemäß
der Erfindung kann nach bekannten Methoden erfolgen, beispielsweise nach einer Naßmethode,
bei der das nichtionogene oberflächenaktive Mittel und/oder das Monoglycerid der
aliphatischen Säure in einem niedrig siedenden Lösungsmittel, z.B. Alkohol, Ester,
Keton oder Äther, gegebenenfalls durch Erhitzen gelöst werden, die erhaltene Lösung
dem N4-Acylcytosinarabinosid oder dessen Gemisch mit einem Hilfsstoff zugesetzt
wird und das Gemisch gerührt und geknetet oder gelöst wird, worauf das Lösungsmittel
entfernt wird und die hierbei erhaltenen Feststoffe gemahlen und gesiebt werden,
oder nach einem Trockenverfahren, bei dem das nichtionogene oberflächenaktive Mittel
und/oder das Monoglycerid der aliphatischen Säure vorher gemahlen und dem N4-Acylcytosinarabinosid
oder dessen Gemisch mit einem Hilfsstoff und gegebenenfalls einem Gleitmittel zugesetzt
werden, worauf sie zwangsweise mit einer Mühle, z.B. einer Kugelmühle, einer Kugelschwingmühle,
einer Stiftmühle, einem Sprühtrockner, einer Strahlmühle, einem Mörser usw. gemischt
und gemahlen werden. Ferner können diese Verfahren auch in Kombination angewandt
werden.
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Zur Verbesserung der praktischen Anwendbarkeit als orale Präparate
können außerdem ein Hilfsstoff, ein Bindemittel, ein Sprengmittel, ein Überzugsmittel,
ein Dispersionsmittel, ein Korrekturmittel, ein Stabilisator, ein Metzmittel, ein
Gleitmittel, ein Farbstoff, ein Konservierungsmittel, ein Geschmacksstoff usw. dem
Arzneimittel gemäß der Erfindung zugesetzt werden. Das erhaltene Gemisch wird zu
Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Pillen usw. geformt. Ferner
können die Arzneimittelzubereitungen durch Zusatz einer Grundlage als äußerlich
anwendbare Präparate, z.B. Salben und Suppositorien, verwendet werden.
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele ausführlicher erläutert.
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Die Stabilität der Arzneimittelzubereitung mit der Zeit wurde wie
folgt gemessen: Das Arzneimittel wurde während 0 einer bestimmten Zeit bei 50 C
gehalten, worauf der restliche Gehalt an N4-Acylcytosinarabinosid durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie
gemessen wurde. Die Stabilität der Arzneimittelzubereitung mit der Zeit wird als
restlicher Teil (Gew.-%) des Wirkstoffs (N -Acylcytosinarabinosid) angegeben.
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Beispiel 1 3 g Polyoxyäthylen (40)-monostearat (die Zahl in Klammern
gibt die durchschnittlichen Mole der anzulagernden Oxyäthyleneinheiten an; das Gleiche
gilt für die folgenden Beispiele) (MYS-40, Hersteller Nikko Chemicals Co., Ltd.)
wurden in 20 ml Äthanol durch Erhitzen gelöst. Die Lösung 4 wurde zu 10 g N4-Stearoylcytosinarabinosid
gegeben. Das Gemisch wurde gut gerührt, im Mörser zerkleinert und dann unter vermindertem
Druck getrocknet. Die hierbei erhaltenen Feststoffe wurden durch ein 0,25 mm-Sieb
gepreßt.
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Beispiel 2 Ein Gemisch von 1 g des Reaktionsprodukts von Polyoxyäthylen(60)
und hydriertem Rizinusöl(HCO-60, Hersteller Nikko Chemicals Co., Ltd.) und 1 g Polyoxyäthylen(40hmonostearat
(MYS-40) wurde in 20 ml Äthanol durch Erhitzen gelöst. Die Lösung wurde zu 10 g
N4-Palmitoylcytosinarabinosid gegeben. Das Gemisch wurde gut gerührt und in einem
Mörser zerkleinert und dann unter vermindertem Druck getrocknet.
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Die hierbei erhaltenen Feststoffe wurden durch ein 0,59 mm-Sieb gepreßt.
Ein Gemisch von 5 g Mannit und 3 g wasserfreier Kieselsäure wurde zugesetzt. Das
Gemisch wurde 1 Stunde in einer Kugelmühle gemahlen.
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Beispiel 3 2 g Polyoxyäthylen(40)-monostearat(MYS-40), das bei niedriger
Temperatur grob gemahlen und durch ein 0,25 mm-Sieb gegeben worden war, wurden zu
10 g N4-Behenoylcytosinarabinosid gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten in einer
Kugelschwingmühle gemahlen.
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Beispiel 4 10 g des Reaktionsprodukts von Polyoxyäthylen(60) und hydriertem
Rizinusöl (HCO-60) wurden in 100 ml Äthanol durch Erhitzen gelöst. Die Lösung wurde
einem Gemisch von 10 g N4-Myristoylcytosinarabinosid und 40 g Mannit gegeben. Das
Gemisch wurde gerührt und in einem Mörser zerkleinert und dann unter vermindertem
Druck getrocknet.
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Die hierbei erhaltenen Feststoffe wurden durch ein 0,59 mm-Sieb gepreßt
und 1 Stunde in einer Kugelmühle gemahlen.
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Beispiel 5 5 g Polyoxyäthylen(40)-monostearat (MYS-40) wurden in 50
ml Äthanol durch Ethitzen gelöst. Die Lösung wurde zu 10 g N4-Pentadecanoylcytosinarabinosid
gegeben. Das Gemisch wurde gerührt und im Mörser zerkleinert und dann über Nacht
bei Raumtemperatur stehen gelassen. Diesem klebrigen Gemisch, in dem eine geringe
Menge des Lösungsmittels zurück geblieben war, wurden 10 g wasserfreie Kieselsäure
zugesetzt. Die Bestandteile wurden gut gemischt und gemahlen, bis das erhaltene
Gemisch pulverförmig wurde, und dann unter vermindertem Druck getrocknet. Die hierbei
erhaltenen Feststoffe wurden durch ein 0,25 mm-Sieb gepreßt.
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Die gemäß den Beispielen 1 bis 5 hergestellten Pulver wurden 30 Tage
der Lagerbeständigkeitsprüfung bei 50 OC unterworfen, wobei der restliche Anteil
des Wirkstoffs ermittelt wurde. Zum Vergleich wurden die gemäß den Beispielen 1
bis
5 verwendeten Wirkstoffe allein in der gleichen Weise geprüft.
Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 1 genannt.
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Tabelle 1 Probe restlicher Anteil des Wirkstoffs, % Beispiel 1 99,7
Beispiel 2 99,0 Beispiel 3 100,2 Beispiel 4 99,3 Beispiel 5 99,6 N4-Stearolylcytosinarabinosid
92,5 N4-Palmytolylcytosinarabinosid 92,2 N4-Behenoylcytosinarabinosid 93,0 N4-Myristoylcytosinarabinosid
90,3 N4-Pentadecanoylcytosinarabinosid 91,8 Beispiele 6 bis 22 Der in den Beispielen
2 bis 5 beschriebene Versuch wurde wiederholt, wobei jedoch andere N4-Acylcytosinarabinoside
und Zusatzstoffe verwendet wurden. Die hierbei erhaltenen Feststoffe wurden 30 Tage
der Lagerheständigkeitsprüfung bei 50 OC unterworfen. Der zurückbleibende Anteil
des Wirkstoffs wurde ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 genannt. Alle Verhältnisse
beziehen sich auf das Gewicht.
T a b e l l e 2 Bei- N4-Acylcytosin-
Ver- Oberflächen- Ver- Andere Ver- Verarbei- Restlicher spiel arabinosid hält- aktives
hält- Zusatz- hält- tungs- Teil der nis Mittel +) nis stofffe nis methode aktiven
Komponente 6 N4-Margaroylcytosi- 1 Polyoxyäthylen(15)- 0,5 Mannit 1 wie in 99,3
arabinosid glyceridmono- Beisp.4 stearat (TMGS-15) trockene 0,5 feine kristall.
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Cellulose 7 N4-Nonadecanoyl- 1 Polyoxyäthylen(20)- 0,5 Mannit 1 wie
in 99,2 cytosinarabinosid glycerinmonooleat Beispiel (TMGO-20) trockene 0,5 4 feine
kristall.
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Cellulose 8 N4-Arachidoyl- 1 Polyoxyäthylen(40)- 0,5 Mannit 1 wie
Bei- 99,6 cytosinarabinosid hydriertes Rizinus- spiel 4 öl (HCO-40) trockene 0,5
feine kristall.
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Cellulose 9 N4-Heneicosanoyl- 1 Polyoxyäthylen- 2 Mannit 3 wie Bei-
98,6 cytosinarabinosid Polyoxypropylen- spiel 4 behenyläther (PBB-45) 10 N4-Tricosanoyl-
1 Polyoxyäthylen- 1 Mannit 1 wie Bei- 99,1 citosinarabinosid Polyoxypropylen- spiel
2 kondensat (Pluronic F 68)
Tabelle 2 Fortsetzung Bei- N4-Acylcytosin-
Ver- Oberflächenak- Ver- Andere Ver- Verarbei- Restlicher Teil der spiel arabinosid
hält- tives Mittel +) hält- Zusatz- hält- tungs- aktiven Komponente nis nis stofffe
nis methode 11 N4-Lignoceroylcyto- Polyoxyäthylen(20)- 1 Mannit 2 wie Beisinarabinosid
1 -Sorbitmonolaurat wasserfreie spiel 3 98,7 (GL-1) Kieselsäure 1 12 N4-Palmitooleoylcyto-
Polyoxyäthylen(20)- 1 Mannit 2 wie Beisinarabinosid 1 Sorbitanmonoleat wasserfreie
spiel 5 98,6 (Tween 80) Kieselsäure 1 13 N4-Oleoylcytosinara- Polyoxyäthylen(15)-
0,5 Mannit 1 wie Beibinosid 1 Glycerinmonostearat wasserfreie Me- spiel 4 99,6 (TMGS-15)
takieselsäure Magnesiumaluminat 0,5 14 N4-Elaidoylcytosinara- Polyoxyäthylen(40)-
0,5 Mannit 2 wie Beibinosid 1 Rizinusöl (CO-4OTX) trockene feine spiel 4 99,5 kristalline
Cellulose 0,5 15 N4-Vaccenoylcytosinara- Polyoxyäthylen(20)- Mannit 2 wie Beibinosid
1 hydriertes Rizinusöl trockene feine spiel 4 99,6 (HCO-20) 0,5 kristalline Cellulose
0,5 16 N4-Linolenoylcytosin- Polyoxyäthylen(30)- Mannit 1 wie Beiarabinosid 1 Propylenglykolmono-
spiel 2 99,3 stearat(TPMS-30) 0,3 17 N4-Linolenoylcytosin- Polyoxyäthylen(30)- -
1 wie Beiarabinosid 1 monostearat(MYS-55) spiel 2 100,2 18 N4-Arachidonoylcyto-
Polyoxyäthylen(60)- 0,5 Mannit 2 wie Beisinarabinosid 1 Rizinusöl (CO-6OTX) trockene
feine spiel 4 99,4 kristalline Cellulose 0,5
Tabelle 2 Fortsetzung
Bei- N4-Acylcytosinara- Ver- Oberflächenak- Ver- Andere Zu- Ver- Verarbei- Restlicher
Teil spiel binosid hält- tives Mittel +) hält- satzstoffe hält- tungsme- der aktiven
Komnis nis nis thode ponente 19 N4-Caproylcytosin- Polyoxyäthylen wasserfreie 1
wie Beiarabinosid 1 (20)-Sorbitbie- 1 Metakiesel- spiel 5 99,2 nenwachs(GBS-125)
säure-Magnesiumaluminat; trockene fei ne kristalline Cellulose 1 20 N4-Caprylylcytosin-
Polyoxyäthylen wasserfreie wie Beiarabinosid 1 (30)-Lanolin Kieselsäure; 1 spiel
5 99,5 (TW-30 trockene feine kristalline Cellulose 21 N4-Caprylylcytosin- Polyoxyäthylen-
Mannit 1,5 wie Beiarabinosid 1 (30)Octylphenyl- 2 wasserfreies spiel 5 99,2 äther(OP-30)
synthetisches Aluminiumsilicat 0,5 22 N4-Lauroylcytosin- Polyoxyäthylen- Mannit
1,5 wie Beiarabinosid 1 (25)Lauryläther 2 trockene fei- spiel 4 99,0 (BL-25) ne
kristalline Cellulose 0,5 * TMGS-15,TMGO-20, HCO-40, PBB-45, GL-1, CO-4OTX, HCO-20,
TPMS-30, MYS-55, CO-60TX, GBW-125, TW-30, OP-30, BL-25: Hersteller Nikko Chemicals
Co., Ltd.
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Pluronic F 68: Hersteller Asahi Denka Kogyo K.K.
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Tween 80: Hersteller Kao Atlas Co., Ltd.
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Beispiel 23 Polyoxyäthylen(40)-monostearat(MYS-40)(Hersteller Nikko
Chemicals Co., Ltd.) wurde zu 100 ml Äthanol in den in Tabelle 3 genannten Mengen
gegeben und durch Erhitzen gelöst. Die Lösung wurde zu einem Gemisch von 10 g N4
-Stearoylcytosinarabinosid und 40 g Mannit gegeben. Die Bestandteile wurden gut
gerührt, im Mörser zerkleinert und dann unter vermindertem Druck getrocknet. Die
hierbei erhaltenen Feststoffe wurden durch ein 0,59 mm-Sieb gepreßt und 1 Stunde
in der Kugelmühle gemahlen.
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Tabelle 3 Menge von Polyoxyäthylen restlicher Anteil des Wirk-(40)-monostearat,
g stoffs nach 30 Tagen bel 50 50 C;, % 0 92,5 0,5 94,1 1,0 98,3 20 99,5 50 99,6
70 99,2 X Das Präparat wurde in diesem Fall nicht pulverförmig und konnte nicht
durch das 0,59 mm-Sieb gepreßt werden.
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Beispiel 24 4 Ein Gemisch von 3,0 g N -Stearylcytosinarabinosid, 1,5
g Stearinsäuremonoglycerid und 7,5 g Mannit (Hilfsstoff) wurde 3 Stunden in der
Kugelschwingmühle gemahlen, wobei ein pulverförmiges Arzneimittel für die orale
Verabreichung erhalten wurde.
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Der restliche Teil des Wirkstoffs, der nach 90 Tagen bei 50 OC zurückblieb,
d.h. das Verhältnis der restlichen Menge zur ursprünglichen Menge, die in dem in
der beschriebenen Weise hergestellten Präparat vorhanden war,
betrug
99,5 %. Wenn andererseits das N4-Stearoylcytosinarabinosid allein unter den gleichen
Bedingungen gelagert wurde, betrug der restliche Anteil des Wirkstoffs 89,0%.
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Beispiel 25 Ein Gemisch von 3,0 g N4-Stearoylcytosinarabinosid und
1,5 g Stearinsäuremonoglycerid wurde in 300 ml Äthanol durch Erhitzen gelöst. Das
Äthanol wurde dann unter vermindertem Druck entfernt. Dem erhaltenen Pulver wurden
7,50 g Mannit zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden in einer Kugelschwingmühle
gemahlen, wobei ein pulverförmiges Arzneimittel für die orale Verabreichung erhalten
wurde.
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Der verbleibende Teil des Wirkstoffs nach 90 Tagen bei 50 OC betrug
99,6 %.
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Beispiel 26 Ein Gemisch von 3,0 g N4-Palmitoylcytosinarabinosid, 1,5
g Stearinsäuremonoglycerid und 7,5 g Mannit wurde 3 Stunden in einer Kugelschwingmühle
gemahlen, wobei ein pulverförmiges Arzneimittel für die orale Verabreichung erhalten
wurde.
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Der verbleibende Teil des Wirkstoffs nach 90 Tagen bei 0 OC 4 50 C
betrug 99,4 %. Im Falle von N -Palmitoylcytosinarabinosid allein betrug der verbleibende
Anteil 88,0 %.
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Beispiel 27 Ein Gemisch von 10 g N4-Stearoylcytosinarabinosid und
Stearinsäuremonoglycerid in den in Tabelle 4 genannten Mengen wurde 3 Stunden in
einer Kugelschwingmühle gemahlen, wobei ein pulverförmiges Arzneimittel für die
orale Verabreichung erhalten wurde. Die restliche Menge des Wirkstoffs nach 90tägiger
Lagerung bei 50 OC ist in Tabelle 4 genannt.
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Tabelle 4 Stearinsäuremonoglycerid, restliche Menge des Wirkstoffs
g nach 90tägiger Lagerung bei 50 50 0C, % 0 89,0 0,5 89,1 1,0 92,8 5,0 99,5 10,0
99,8 15,0 99,7 Beispiel 28 4 Ein Gemisch von 5 g N -Stearoylcytosinarabinosid, je
2,5 g der in Tabelle 5 genannten Monoglyceride von aliphatischen Säuren bzw. 2,5
g Polyoxyäthylen(40)-monostearat(MYS-40, Hersteller Nikko Chemicals Co., Ltd.) und
12,5 g Mannit wurde 3 Stunden in der Kugelschwingmühle gemahlen, wobei ein pulverförmiges
Arzneimittel erhalten wurde. Die Restmenge des Wirkstoffs nach 90tägiger Lagerung
bei 50°C ist in Tabelle 5 genannt.
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Tabelle 5 Restmenge des Wirkstoffs, Laurinsäuremonoglycerid 99,2
Myristinsäuremonoglycerid 99,3 Palmitinsäuremonoglycerid 99,5 Polyoxyäthylenmonostearat(MYS-40)
95,2 Beispiel 29 Ein Gemisch von 2,5 g Stearinsäuremonoglycerid, je 5,0 g der in
Tabelle 6 genannten N4-Acylcytosinarabinoside und 12,5 g Mannit wurde 3 Stunden
in der Kugelschwingmühle gemahlen, wobei ein pulverförmiges Arzneimittel für die
orale Verabreichung erhalten wurde. Die Restmenge
des Wirkstoffs
nach 90tägiger Lagerung bei 50 °C ist in Tabelle 6 genannt.
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Tabelle 6 Restmenge des Wirkstoffs, N4-Acylcytosinarabinosid N4-Acylcytosin-
Arzneiarabinosid allein mittel N4-Propionylcytosin- 85,0 95,8 arabinosid N4-Butyrylcytosin-
85,3 96,2 arabinosid u 4-Valerylcytosin 85t? 96 arabinosid N4-Caproylcytosin- 86,0
97,2 arabinosid N4-Heptanoylcytosin- 86,4 97,5 arabinosid N4-Caprylylcytosin- 86,7
97,8 arabinosid N4-Caprylylcytosin- 87,1 98,1 arabinosid N4-Lauroylcytosin- 87,5
98,3 arabinosid N4-Myristoylcytosin- 88,0 99,0 arabinosid N4-Pentadecanoylcytosin-
88,5 99,3 arabinosid N4-Margarocytosin- 89,0 99,6 arabinosid N4-Nonadecanoylcytosin-
89,2 99,5 arabinosid N4-Arachidoylcytosin- 89,5 99,4 arabinosid N4-Meneicosanoylcytosin-
89,6 99,6 arabinosid N4-Behenoylcytosin- 89,8 99,7 arabinosid
N4-Tricosanoylcytosin-
90,0 99,6 arabinosid 4 N4-Lignoceroylcytosinarabinos id 90,2 99,6 4 N4-Palmitooleoylcytosin-
87,0 97,9 arabinosid N4-Oleoylcytosinarabinosid 87,2 98,1 4 N4-Elaidoylcytosinarabinosid
87,1 97,8 N4-Vaccenoylcytosin- 87,2 98,0 arabinosid N4-Linoleoylcytosinarabinosid
86,4 97,4 N4-Linolenoylcytosinarabinosid 86,0 97,2 N4-Arachidonoylcytosin- 85,8
97,0 arabinosid Beislpiel 30 Ein Gemisch von 10,0 g N4-Stearoylcytosinarabinosid
und Stearinsäuremonoglycerid und Polyoxyäthylenstearat(MYS-40, Hersteller Nikko
Chemicals Co., Ltd.) in den in Tabelle 7 genannten Mengen wurde in 1500 ml Äthanol
durch Erhitzen auf 50 OC gelöst. Das Äthanol wurde unter vermindertem Druck in einen
Rotationsverdampfer abgedampft. Die hierbei erhaltenen Feststoffe wurden aus dem
Verdampfer genommen und im Mörser gemahlen. In jedem Fall wurde ein feines Pulver
mit ausgezeichneter Rieselfähigkeit erhalten.
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Ein Teil des feinen Pulvers wurde 3 Monate bei 50 OC stehen gelassen.
Die Stabilität im Verlauf der Zeit wurde gemessen. Dem Rest wurde eine geeignete
Menge Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde im Mörser geknetet, wobei eine
Dispersion,die
N4-Stearoylcytosinarabinosid in einer Konzentration von 30 mg/ml enthielt, erhalten
wurde. Diese Dispersion wurde auf ihre Wirkung als krebshemmendes Mittel an Mäusen
geprüft.
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Zur Ermittlung der Stabilität im Verlauf der Zeit wurde das restliche
N4-Steatoylcytosinarabinosid nach Lagerung für 3 Monate bei 50 OC gemessen. Die
Stabilität wurde als Restmenge des Wirkstoffs ausgedrückt.
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Der Test zur Ermittlung der Antikrebswirkung wurde wie folgt durchgeführt:
Jedes Arzneimittel wird Gruppen von je 10 Mäusen des Stamms CDF1, die pro Maus 10
Mäuseleukämiezellen L-1210 durch intraperitoneale Injektin erhalten haben, in einer
Menge von 200 mg, gerechnet als N4-Stearoylcytosinarabinosid/kg Maus, einmal täglich
während einer Zeit von 5 Tagen mit der Katheter direkt in den Magen gegeben. Die
durchschnittliche Überlebenszeit in Tagen (T) der Mäuse in den Versuchs gruppen
und die durchschnittliche Überlebenszeit in Tagen (C) bei den Kontrollmäusen, denen
kein Wirkstoff verabreicht worden war, und die krebshemmende Wirkung des Arzneimittels
wurden durch den auf C bezogenen Prozentsatz von T (T/C %) ausgedrückt.
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Da eine wäßrige Dispersion von N4-Stearoylcytosinarabinosid allein
nicht hergestellt werden kann, wurde diese Verbindung in 0,5 %iger wäßriger Lösung
von Polyoxyäthylensorbitanmonooleat (wenn 80) dispergiert und verabreicht (nur beim
Versuch Nr. 1). Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 genannt.
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Tabelle 7 Ver- Stearinsäuremono- MYS-40 Restmenge des T/C such glycerid,
g g Wirkstoffs nach Nr. 3 Monaten bei 50 °C, % s O 0 89g0 182 2 0,25 0 89,0 181
3 0r50 0 89Z2 172 4 1,00 0 92Z6 164 5 2,50 0 9614 159 6 5t00 0 99,6 152 7 10r00
0 99/8 136 8 0 1700 90/7 191 9 0,50 0,25 89,4 173 10 0,50 0,50 91,4 182 11 0,50
1,00 94,1 190 12 0t50 5Z00 96,0 198 13 0,50 10,00 96,7 207 14 0,50 15,00 96,5 211
15 2,50 1,00 99,8 183 Beispiel 31 Ein Gemisch von 10,0 g N4-Stearoylcytosinarabinosid,
je 2,5 g der in Tabelle 8 genannten Monoglyceride von aliphatischen Säuren und 1,0
g Polyoxyäthylenstearat(MYS-40) wurde in 1500 ml Äthanol durch Erhitzen auf 50 °C
gelöst.
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Das Äthanol wurde dann unter vermindertem Druck in einem Rotationsverdampfer
abgedampft. Die hierbei erhaltenen Feststoffe wurden entnommen und im Mörser gemahlen,
wobei
ein feines Pulver mit ausgezeichneter Rieselfähigkeit erhalten wurde.
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Dieses feine Pulver wurde den in Beispiel 30 beschriebenen Versuchen
unterworfen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 genannt.
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Tabelle 8 Ver- Monoglycerid der Restmenge des Wirkstoffs T/C such
aliphatischen nach 3 Monaten bei 500C, (%) Nr. Säure 15 Stearinsäuremono- 99,8 183
glycerid 16 Palmitinsäuremono- 99,8 182 glycerid 17 Myristinsäuremono- 99,5 184
glycerid 18 Laurinsäuremono- 992 183 glycerid Beispiel 32 10,0 g N4-Stearoylcytosinarabinosid,
2,5 g Stearinsäuremonoglycerid, je 2,5 g der in Tabelle 9 genannten oberflächenaktiven
Mittel, die die Oxyäthyleneinheit enthielten, und 26,5 g Mannit (Hilfsstoff) wurden
gemischt und 1 Stunde in der Kugelschwingmühle gemahlen. Das erhaltene Pulver wurde
den in Beispiel 13 beschriebenen Versuchen unterworfen. Die Ergebnisse sind in Tabelle
9 genannt.
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Tabelle 9 Ver- Nichtionogenes ober- Restmenge des Wirk- T/C such
flächenaktives stoffs nach 3 Mona- (%) Nr. Mittel ten bei 50 OC, % 19 Polyoxyäthylenstearat
99,2 182 (MYS-40) 20 Polyoxyäthylen-hydriertes Rizinusöl(HCO-60, 99,1 182 Hersteller
Nikko Chemicals Co., Ltd.)
21 Polyoxyäthylen-Rizinusöl(CO-6OTX,
Her- 98,9 184 steller Nikko Chemicals Co., Ltd.) 22 Polyoxyäthylenglycerinmonostearat(Nikko
Chemi- 98,7 183 cals Co.,Ltd.) 23 Polyoxyäthylenpropylen- 99,0 184 stearat(TPMS-30)
24 - 94,8 161 Beispiel 33 Ein Gemisch von je 10,0 der in Tabelle 10 genannten N4-Acylcytosinarabinoside,
2,5 g Stearinsäuremonoglycerid und 1,0 g Polyoxyäthylenstearat (MYS-40) wurden in
1500 ml Äthanol durch Erhitzen bei 50 °C gelöst. Das Äthanol wurde unter vermindertem
Druck im Rotationsverdampfer abgedampft. Die hierbei erhaltenen Feststoffe wurden
entnommen und im Mörser gemahlen, wobei ein feines Pulver erhalten wurde.
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Das erhaltene feine Pulver wurde dem in Beispiel 30 beschriebenen
Stabilitätstest unterworfen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 10 zusammen mit den
Ergebnissen für das N4-Acylcytosinarabinosid allein genannt.
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Tabelle 10 Ver- Acylrest in N4-Acylcytosin- Restmenge des Wirksuch
arabinosid stoffs, % Nr.
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4 25 N -Propionyl 85,0 26 " ( Arzneimittel ) 97,2 27 N4-Butyrylyl
85,3 28 " ( Arzneimittel ) 98,5 4 29 N -Valeryl 85,7 30 " ( Arzneimittel ) 98,8
31 N4-Caproyl 86,0 32 " ( Arzneimittel ) 99,0
Ver- Acylrest in
N4-Acylcytosin- Restmenge des Wirksuch arabinosid stoffs, % Nr.
-
33 N4-Heptanoyl 86,4 34 " ( Arzneimittel ) 99,1 35 N4-Caprylyl 86,7
36 " ( Arzneimittel ) 99,1 37 N4-Capryl 87,1 38 " ( Arzneimittel ) 99,1 39 N4-Lauroyl
87,5 40 " ( Arzneimittel ) 99,3 41 N4-Myristoyl 88,0 42 " ( Arzneimittel ) 99,3
43 N4-Pentadecanoyl 88,5 44 " ( Arzneimittel ) 99,5 45 N4-Palmitoyl 88,0 46 " (
Arzneimittel ) 99,6 47 N4-Margaroyl 89,0 48 " ( Arzneimittel ) 99,6 1 N4-Stearoyl
89,0 15 " ( Arzneimittel ) 99,8 49 N4-Nonadecanoyl 89,2 50 " ( Arzneimittel ) 99,5
51 N4-Arachidoyl 89,5 52 " ( Arzneimittel ) 99,8 53 N4-Heneicosanoyl 89,6 54 " (
Arzneimittel ) 99,7 55 N4-Behenoyl 89,8 56 " ( Arzneimittel ) 99,7 57 N4-Tricosanoyl
90,0 58 " ( Arzneimittel ) 99,8 59 N4-Lignoceroyl 90,2 60 " ( Arzneimittel ) 99,9
61 N4-Palmitooleyl 87,0 62 " ( Arzneimittel ) 98,8 63 N4-Oleoyl 87,2 64 " ( Arzneimittel
) 98,5
Ver- Acylrest in N4-Acylcytosin- Restmenge des Wirksuch
arabinosid stoffs, % Nr.
-
65 N4-Elaidoyl 87,1 66 " ( Arzneimittel ) 98,5 67 N4-Linooleyl 86,4
68 " ( Arzneimittel ) 98,5 69 N4-Linolenoyl 86,0 70 " ( Arzneimittel ) 98,3 71 N4-Arachidonoyl
85,8 72 " ( Arzneimittel ) 98,6 Beispiel 34 10,0 g N4-Palmitoylcytosinarabinosid,
1,5 g Palmitinsäuremonoglycerid, 1,0 g Polyoxyäthylenstearat(MYS-40), je 0,5 g der
in Tabelle 11 genannten anionaktiven oberflächenaktiven Mittel und 27,0 g Mannit
(Hilfsstoff) wurden gemischt und inder Kugelschwingmühle 1 Stunde gemahlen. Das
hierbei erhaltene Pulver wurde dem in Beispiel 30 beschriebenen Test unterworfen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 11 genannt.
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Tabelle 11 Ver- Anionaktives oberflächen- Restmenge des Wirk- T/C
such aktives Mittel stoffs nach 3 Mona- (%) Nr. ten bei 50 C 71 Natriumlaurylsulfat
99,5 226 72 Natriumdesoxycholat 99,7 223 73 Natriumdioctylsulfosuccinat 99,6 227
74 - 98,7 201 Beispiel 35 10,0 g N4-Stearoylcytosinarabinosid, 1,5 g Stearinsäuremonoglycerid,
1,0 g Polyoxyäthylenstearat (MYS-40), je g g er .n Tabelle 12 genannten anlonaktiven
oberflächenaktiven Mittel und 27,0 g Mannit wurden gemischt und in
der
Kugelschwingmühle 1 Stunde gemahlen. Das hierbei erhaltene Pulver wurde dem in Beispiel
30 beschriebenen Test unterworfen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 12 genannt.
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Tabelle 12 Ver- Anionaktives oberflächen- Restmenge des Wirk- T/C
such aktives Mittel stoffs nach 3 Mona- (%) Nr. ten bei 50 C 75 Natriumlaurylsulfat
99,8 203 76 Natriumdesoxycholat 99,8 202 77 Natriumdioctylsulfosuccinat 99,8 199
78 - 98,6 187