TWI232861B - Mutilin derivatives - Google Patents

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TWI232861B
TWI232861B TW087119420A TW87119420A TWI232861B TW I232861 B TWI232861 B TW I232861B TW 087119420 A TW087119420 A TW 087119420A TW 87119420 A TW87119420 A TW 87119420A TW I232861 B TWI232861 B TW I232861B
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Steven Dabbs
Colin Henry Frydrych
Eric Hunt
Gary Woodnutt
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Smithkline Beecham Corp
Smithkline Beecham Plc
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Description

Ι232861 Λ7 〜 —._一 B7 五、發明説明（/ )一'— 經浐部中^;«.卑而以消於合竹ii卬欠 本發明係關於新穎的化合物、彼之製法、含彼之藥學 組成物、以及彼在醫學治療特別是抗微生物治療之用途。 式(A)化合物之短截北風菌素是一種天然產生的抗生 素，其具有抗枝原體活性及適度的抗菌活性，其經顯示用 R-X-CH2COr基取代在位置14之乙二醇酯部份，其中R為 脂族或芳族部份且X為〇、S或NR，，可改進抗微生物活性 (H. Egger及H. Reinshagen，J如油，1976, 29, 923)，作 為動物用抗生素使用之式(B)化合物替馬林(tiamulin)，是此 類型之衍生物(G Hogenauer in▲油/oi/cs，Vol. V. part 1，ed.
在此申請案中，使用一般在文獻(G. Hogenauer，loc.cit.) 上使用的非慣用位次編排系統。 WO 97/25309 (SmithKline Beecham)描述進一步改良醯 氧基，揭示馬替林(mutilin)或19,20-二氫馬替林之14-0-胺基 甲醯基衍生物，其中胺基甲醯基之N-原子為未經取代、單_ 或二-取代。 (¾先閱讀背面之注意事項再^寫本頁)
太紙认尺/5 iiUlH，阈®家椟泉（CNS ) Λ4規格（210X297公錶） 1232861 A7 __ B7 五、發明説明（ W〇 98/05659 (SmkhKline Beecham)揭示馬替林或 19,20-二氫馬替林之14-0胺基甲酿基衍生物，其中胺基甲 醯基之N-原子被含一個氮雜二環部份之基醯基化。 W〇 98/14189 (SmithKline Beecham，國際公告日期 1998 年4月9日）揭示局部抗菌劑木比洛素(麵口如也)供治療與致 病生物體在鼻咽部移植相關的細菌感染，尤其是預防性治 療復發性鼻竇炎及復發性中耳炎，尤其是選用新穎的喷霧 或乳貧調製物供用藥至鼻咽部，此外，Ns〇uli(Annals〇f Allergy，也认ma 麵而/〇gy，January 1996, ％⑴，117)揭 示關於木比洛素的0.2%水溶液在降低罹患鼻竇炎的用途之 臨床研究。 現在我們發現具有改良的抗微生物性質之更新穎的短 截北風g素。 ' (1ί先閱讀背面之注意事項再蛸寫本頁〕 訂· 據此，本發明提供通式(ΙΑ)或(IB)之化合物：|宁利
4
木縣尺料削，_ «： ^ΓΤ^Τλ视格（2丨0X^F 1232861 A? ___ B7 五、發明説明（多） 其中： 各η及m獨立地為Ο、1或2; X選自-〇-、-S-、-s(0)-、-S〇2' -c〇〇-、-ΝΗ' · C〇NH' -NHCONH-及一値1 鍵； R1為乙稀基或乙基； R2為含一或兩個鹼性氮原子且經由環碳原子連結之非^ ^ 單環或二環基； 方方) R3為Η或OH ;或 (ΙΑ)或(ΙΒ)在位置 14 之 R2(CH2)mX(CH2)nCH2CO〇 部份被 RaRbCCHCO〇取代，其中Ra及妒中一個為氫且另一個為 R2或Ra及Rb—起形成R2,或 … 其藥學上可被接受之鹽類。 當R2為單環時，其通常含4至8個環原子，且當為二辱 時，其在各環通常含5至1〇個環原子，且視需要在碳上被 至多3個取代基取代，合義取代基包括綠、烧氧基、 烯基及烯氧基，其各可含橋頭或非橋頭碳原子，此外，各 氮原子可被氧取代，形成N_氧化物，或被單或二絲取 代，在此情形下適宜形成四級陽離子，抗衡離子可為齒素 離子例如氣或漠，以氣較佳，氮雜環系統還可含一或多個 雙鍵。 R2之代表性的二環及單環基包括六氣吼咬基、⑽咬 ^奎魏基、氮雜二環[22.1]庚基、氮雜二環[4.3.0]壬 基、氮雜二環[33〇]辛基、氮雜二環 土、鼠雜一環[m]辛稀基、氮雜工即3!]壬基 -5 Λ4規格（2i〇X29t^
太紙认尺痄试/ΪΓ屮(rNS 1232861 at Β7 五、發明説明（（Ο 及氣雜一環[4.4.0]癸基，其都可為經取代或未經取代，r2 之較佳實例包括奎寧環基。 較宜η為0，較宜m為〇或1。 較佳的化合物為式(IA)化合物。 本文所稱的烧基及稀基包括含至多6個碳原子之直鏈 及支鏈基且視需要經一或多個選自包括芳基、雜環基、 (q_6)烧氧基、（Ci_6)烧硫基、芳基(cy燒氧基、芳基(Ci6) 烷硫基、胺基、單-或二-(C^)烷胺基、環烷基、環烯基、 羧基及其酯類、羧基之醯胺類、脲基、胺基甲醯亞胺基(脒 基)、脈基、烧基-確醢基、胺基-績基(Ck)酿氧基、（Cl 6) 醯胺基、疊氮基、羥基及_基之取代基取代。 本文所稱的環烧基及環烯基包括含3至8個環碳原子之 基且視需要如上文烧基及稀基所述經取代。 當在本文中使用時，所稱的，，芳基，，係指單及稠合的 環，各環適宜含4至7且較宜為5或6個環原子，各環可未經 取代或被例如至多3個取代基取代，稠合的環系統可包括 脂族環且需要包括只有一個芳族環，代表性的芳 基及萘基例如1-萘基或2_萘基。 包括苯基及萘基之芳基適宜視需要經至多5個且較宜 為3個取代基取代，合適的取代基包括_基、（c^)燒基 芳基、芳基(cw)烷基、（Cl_0)烷氧基、（Cw)烷氧基(Ci^烷 基、#基((^6)烷基、芳基(c^)烷氧基、羥基、硝基、氰 基、疊氮基、胺基、單-及二烷胺基、醯胺基、芳 基羰基胺基、醯氧基、羧基、羧基鹽類、羧基酯類、胺基 •6- (許先閱讀背面之注意事項再硪寫本頁) 、1Τ
A7 B7 [232861 ~—---—_______ 五、發明説明（夕） 甲I基、早-及一N-(Ci 6)燒基胺基甲 芳酯基、月尿基、胍基、％胺基 矿(1-6)，曰基、 請 閱 讀 背 5 意 事 項 再 本 頁 ΐπ ΪΪ (Cl_6麻麵基、雜環基及_ 絲，此外，兩個相鄰的環碳原、子可經由 基鏈連結而形成碳環。 、當在本文愤㈣，所獅，，雜絲，，除非另外定義 適宜包括方族及非芳族、單基稠合的環，各環適宜含至多 4個各選自氧、氮及硫之雜原子，該環可為經取代或經歷 如至多3個取代基取代，各雜環適宜含4至7且較宜含5或6 個裱原子，稠合的雜環系統可包括碳環且需要包含只有一 個雜環。 訂 雜壞的較佳取代基是選自_基、（CM)烷基、芳基、芳 基(Q_6)烷基、（C!_6)烷氧基、（Cl4烷氧基烷基、鹵基 (C^)烷基、羥基、胺基、單_及二烷胺基、醯胺 基、叛基、緩基鹽類、叛基酯類、胺基甲酿基、單-及二_ N-ccy烧基羰基、芳g旨基、（Cly烷醋基(Ci^烷基、芳 基、氧基、脲基、胍基、磺醯胺基、胺基績醯基、（cy烷 硫基、（Q_6)烷基亞磺醯基、（C^)烷基績醯基、雜環基及雜 壤基(〇1_6)烧基。 決定於取代基連結之位置，可有兩個或多個非對掌異 構物，在該情形下，本發明包括個別的非對掌異構物及其 混合物。 式(IA)之2-羥基化合物可為(2S)組態或(2R)組態，或提 供為其混合物，以(2S)組態較佳。 1232861 -— ' &quot;»' . . , . ——- _ —---------- 五、發明説明（7 ) A7 B7
(ΠΒ) (ΠΑ) 其中γ為氫或可移除_聽護基，且r1Am^如 (IA)及(IB)定義之RkR3，或可轉化成r1&amp;r3的基， 與式(III)的羧酸活性衍生物 ’
R2A-(CH2)m-X-(CH2VCH2C02H 其中R為如同式(ΙΑ)及(IB)定義之R2，或可轉化成R2的 基，在形成酯的情形下反應，且當需要或必要時，將丫轉 化成氫，將R1A、以或R3a轉化成Rl、圮或圮基，及/或轉 化一個R1、R2或R3基成為另一個Ri、圮或圮基。 形成酯的慣用方法揭示在文獻中，例如在 Comprehensive Organic Functional Group Transformations,
Vol. 5, ed. C.J. Moody, ρ·123-130, Elsevier Scientific，Oxford 1995，作為醯化劑使用之活性衍生物可為例如醯基氯、醯 基溴、混合的酐、或N-醯基咪唑，較佳的試劑為醯基氯， 形成此醯化劑之一般方法揭示在化學文獻中（見1〇 Sutherland, Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 2, ed. I. 0. Sutherland，875-883 頁(Pergamon Press，Oxford，1979)，及 其中的參考文獻）。 -9 木紙汍尺度述州屮囤國家標準（CNS &gt; A4規格（210X297公嫠） 1232861 A7 B7 五、發明説明（f) 形成酯的反應可在有機驗、無機驗或酸存在下進行， 有機鹼包括吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺及N，N_二甲基 苯胺，無機鹼包括氫化鈉、氫化鐘、碳酸鉀、六甲基二矽 氮烷鉀與六甲基二矽氮烷鈉，酸包括對甲苯績酸、苯磺酸 及硫酸，當在驗存在下進行反應時，可視需要將酿化觸媒 (G，Hofle 及W· Steglich，办也，19了2, 619)例如4-二甲胺 基吡啶或4-吡咯啶基吡啶添加至反應混合物，供形成酯的 反應使用之溶劑包括四氫呋喃、1，4-二呤烷、乙腈、n，N- 二甲基甲醯胺、乙醚、二氣甲烷、及氣仿/較佳的溶劑為 四氫咬喃。 在本發明中供醯化14-羥基之有用方法包括使用下列： 高溫(例如100°C至120°C)下在N，N-二甲基甲醯胺中的醯基 氣；有機鹼(例如吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡 σ疋、一異丙基乙基胺)或無機驗(例如六甲基二石夕氮烧鈉或 鋰)存在下的醯基氯；在二環己基碳化醯亞胺及醯化觸媒 (例如4-二甲胺基吡咬、4_吡咯啶基吡啶)存在下的羧酸；馬 替林14-氣甲酸酯衍生物加上羧酸、三級驗(例如三乙胺、 二異丙基乙基胺)、及醯化觸媒(例如4-二甲胺基吼唆、4-吼 洛咬基π比淀）。 轉化RiA、R2A4R3A成為R1、R2或R3基通常起源自當上 述偶合反應的過程中或經由下述步驟製備反應物的過程中 需要保護基，一個R1、R2或R3基互變成為另一個基通常起 源自當使用一個式IA/B化合物作為另一個式IA/B化合物之 («先閱讀背面之注意事項再蛾寫本頁}
-10-
人度述;彳]十围國家標嗥（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 1232861 五、發明説明（f) 直接中間物或當在合成順序中較容易加入更複雜或反應性 的取代基。 較宜Y為羥基保護基例如醯基，例如所以-0Y為三氟 乙醯基或二氣乙醯基，當預定的R3也為羥基時，則R3a也較 宜為醯氧基，例如乙醯基或二氣乙醯基，在位置11及2之 經基(如〇Y及R3A基)可用例如在四氫吱喃中的二氣乙酸酐 及吡啶或在四氫呋喃中的N-三氟乙醯基咪唑在〇。〇下保 護，與酸III之衍生物反應完成後，可經由水解例如使用在 MeOH中的NaOH,將保護的醯基去除而回復成羥基。 在與式(ΠΑ)或(IIB)之化合物反應前，也可能需要保護 酸成份(III)之取代基，例如用·烧酯基如第三丁 g旨基保護N原 子。 合適的羥基、羧基及胺基保護基為此項技藝所熟知且 可在慣用情形下去除而不會干擾分子的其他部份，經基、 叛基及胺基之保護方法及所得經保護的衍生物之解離方法 之全面性討論提供在例如’’Protective Groups in Organic Chemistry^ (T. W. Greene, Wiley-Interscience, New York 2nd edition，1991)，特別合適的羥基保護基包括例如三有機矽 烷基，例如三烷矽烷基及有機羰基與有機氧羰基，例如乙 醯基、烯丙酯基、4-甲氧基苄酯基及4-硝基苄酯基，特別 合適的羧基保護基包括烷基及芳基，例如甲基、乙基及苯 基，特別合適的胺基保護基包括烧酯基、4-甲氧基辛g旨基 及4-硝基午醋基。 -11 - 太紙认穴械；iH’RIiS家楞rNS ) Λ4規格（2丨0X297公錶） (¾先閱讀背面之注意事項再續寫本頁)
1232861______ 五、發明説明「 A7 B7 R通吊是R1基乙絲，且此可經由將乙絲氫化成 j而轉化成替代咖乙基，通常在溶細如乙酸乙醋、 ^醇、二噚烷或四氫呋喃中經由鉑觸媒(例如10%Pd/C)而 氫化。 / R A通常是氫或經保護的羥基，例如醯氧基，偶合反 應後，可經由水解例如使用在MeOH中的Na〇H，將保護的 醯基去除而回復成羥基。 或者是，製備其中R3為氫之式(IA)化合物可將式(IIC) 化合物 («先閱讀背面之注意事項再楨寫本頁)
D
(nc) :A 部 中 H II &gt;/ί 合 竹 卬 t 其中R〗A如同式(IIA)及(IIB)之定義， 在形成酯的情形下用式(III)酸之活性衍生物處理，且 然後當需要或必要時用酸處理產物，將r〗a*r2a轉化成Ri 或R基，及/或轉化'個Ri或R2基成為另一個Ri或R2基。 上述酸處理將式(IIC)之表-馬替林組態轉化成式(IIA)的 一般馬替林核，通常此轉化是在二噚烷中經由用濃HC1或 Lukas試劑(飽含ZnCl2之濃HC1)處理而進行。 -12· I I I i nn I 1· - I - i - 訂------？:3一 --------------
Xk认R戌礒/1H，阑阂宏枵绝-ί ΓΝ5Μ Λ4復权ί 210X 297公鉻） [232861 A7 B7 五 、發明説明（&quot; 如同在式(IIA)及(Iffi)中，r2a通常是R2基乙烯基，且 此可經由將乙烯基氫化成乙基而轉化成替代的R2乙基，在 反應前，同時也再度可能需要保護酸成份(m)衍生物之取 代基，例如用烷酯基如第三丁酯基保護N原子。 §使用式(IIA)及(IIB)中間物(例如γ=乙酸基)之情形 下，在Υ基去除保遵時，方便地同時將對驗有反應性之保 護基去除，當使用式(IIC)中間物之情形下，在酸處理將表_ 馬替林組態轉化成本發明化合物所需的組態時，方便地同 時將對酸有反應性之保護基去除。 式(ΙΙΑ)、（ΙΙΒ)及(IIC)化合物可從式(ιν)及(V)化合物製
際專 中 曾代 津.S '-- 式(IV)的合適化合物包括11-0-醯基馬替林衍生物，例 如馬替林11-乙酸酯(A. J. Birch，C. W. Holzapfel，R. W. Richards，(Suppl.)，1966, 8, Part II，359)或馬替林 11 -二氣乙酸酯或馬替林11 -三氟乙酸酯，式(V)為(3R)-3-去 酮基-11-去氧基-3-甲氧基-11-酮基-4-表-馬替林(H. Bemer，G. Schulz and H. Schneider, Tetrahedron, 1980, 36, 1807) ° 13 木紙认尺/SiM〗中闯國家榡聿（CNS ) A4規格（210X297公犛） (許先閱讀背面之注意事項再硝寫本頁)
1232861 五、發明説明（/&gt;) 化合物(IV)及(V)分別是有效的式(IIA)及(IIC)化合物其 中R1A為乙稀基且R3A為氫(化合物IIA)，其可經由氫化轉化 成相對應的化合物其中R〗A為乙基，通常在溶劑例如乙酸乙 酯、乙醇、二哼烷或四氫呋喃中經由鉑觸媒(例如10%pd/c) 而氫化。 其中R3A為羥基之式(IIA)化合物可得自先從式(IV)化合 物製備2-羥基亞甲基馬替林，使用根據A.J. Birch，C.W. Holzapfel 及 R.W· Rickards (Tet (Suppl) 1996, 83 part III，359) 揭示之步驟，將在甲苯及甲酸甲酯中的式(IV)化合物用甲 醇鈉處理並在氬氣壓下攪拌，產物為所需的2-羥基亞甲基 化合物與經甲酸酯在位置11 (如果OY為0H)及/或位置14取 代之相對應化合物之混合物，當必要時經由在甲醇中用氫 氧化鉀處理，可將甲酸酯基去除。 但是產物混合物可直接用於製備2-重氮-馬替林衍生 物，使用H. Bemer，G. Schulz，及G. Fisher，C/2⑽.， 1981，112, 1441揭示之方法，例如使2-羥基亞甲基·馬替林 及曱酸酯衍生物在二氣甲烷的溶液在-l〇°C及氬氣壓下與甲 苯石黃醯基疊氮化物及三乙胺反應，如上所述去除甲酸酯基 並留下2-疊氮基-馬替林，其可與緩酸反應而得到2-醯氧基_ 馬替林，為有效的式(IIA)化合物其中R3A為經保護的羥 基，適當地與二氣乙酸反應後得到2-二氯乙醯氧基-馬替 林，其可如上所述去除保護而得到2-0H，較宜在與酸(in) 衍生物偶合後，此反應產生(2S)-2-羥基衍生物。 -14- 尺度成則，阈國家標準（CNS ) A规格（210X297公釐） --------------IT------ (許先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232861 A7 B7 五、發明説明（/))
式(ΠΒ)化合物為1,2·»二去氫-馬替林或如上所述經由操 作0Y及R1A可從其獲得，1，2-二去氫-馬替林可根據G. Schulz及H. Berner在1984, 40, 905揭示之方法製備。 上述馬替林核的改良也可在式(ΠΑ)及(IIC)化合物其中 R3A為氫(也就是基於馬替林及表-馬替林)與酸(III)之活性衍 生物偶合後進行。 在另一方面，本發明提供其中X為〇、s、NH、COO
VJL/V VIB 其中Y為氫或可去除的羥基保護基，且為上述式 IA及IB定義之R1及R3或可轉化成汉1及圮的基，η相同於式 ΙΑ及ΙΒ之定義且RL為釋離基或〇Η或Νη2， 與式(VII)化合物反應： R2A-(CH2)m-XH (VII) 其中r2AS上述式ία及ro定義之r2或可轉化成R2的基，且X 及m相同於式IA及IB之定義，或 15 本紙认尺度過^屮囤國家標隼（&lt;：奶）六4規格（210'/297公釐） («先閱讀背面之注意事項再硝寫本頁j 、-口 1232861 at 一 —------— B7
五 ___I 發明説明（Μ) (許先閱讀背面之注意事項再¾寫本頁j 當X為C〇〇，與式(Vll)s曼之活性衍生物經由下述其中一種 步驟反應，且當必要或需要時，將Y轉化成氫，將R1A、 112八或1^轉化成R1、R2或R3基，及/或轉化一個R1、圮或汉3 基成為另一個R1、R2或R3基。 如上述討論之方法，起始自化合物(ΠΑ/Β/C)，較宜γ 為羥基保護基例如醯基，例如所以-OY為三氟乙醯基或二 氣乙醯基，當打算R3也是羥基時，R3a也較宜為醯氧基，例 如乙酿基或二氣乙酿基。 在與式(VIA)或(VIB)之化合物反應前，也可能需要保 遵式(VII)化合物之取代基，例如用烧醋基如第三丁 g旨基保 護N原子。 ， 合適的羥基、羧基及胺基保護基為此項技藝所熟知且 在已上文中討論。 ν·\ R1A通常是R1基乙烯基，且此可經由將乙烯基氫化成 乙基而轉化成替代的R1乙基，通常在溶劑例如乙酸乙酯、 乙醇、二啐烷或四氫呋喃中經由鉑觸媒(例如1〇%pd/c)而 氫化。 r3A通常是氫或經保護的羥基，例如醯氧基，偶合反 應後，可經由水解例如使用在MeOH中的NaOH，將保護的 S產基去除而回復成經基。 將 RL(CH2)nCH2COO-基與化合物 R2A-(CH2)m-XH 偶合之 步驟包括下列： 當以為釋離基，例如4-MeC6H4S020、MeS02〇、 F3CS020、Br或C1，且X為0、s、NH: -16- r? ff! m m ( ΡΝς ^ ( ^ 1232861 A7 _______ B7 五、發明説明（/f ) (i) 其中X二0，在與式VIA/B化合物反應前，醇R2-(CH2)m-〇H可經由與無機鹼例如氫化鈉、氫化鋰、六曱基 二矽氮烷鈉或六甲基二矽氮烷鋰在非羥基溶劑例如N，N-二 曱基曱醯胺或四氫呋喃中反應，轉化成醇鹽。 (ii) 其中X二S，硫醇R2-(CH2)m-SH可與式VIA/B化合物 在無機鹼例如甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、六甲基二矽氮烷 鈉或六曱基二矽氮烷鋰存在下，在溶劑例如2-丙醇、乙 醇、曱醇、N，N-二甲基甲醯胺或四氫呋喃中反應。 (iii) 其中X二NH，胺可與式VIA/B化合物 在溶劑例如Ν，Ν-二甲基甲醯胺或四氩呋喃中，視需要在驗 例如碳酸鉀、吡咬、Ν，Ν-二-(異丙基)乙基胺或三乙胺存在 下反應。 (b) 當X為C0NH，其中RL為胺基之式VIA/B化合物可 與式R2A-(CH2)m-C02H化合物或從其衍生之醯化劑，使用揭 示在化學文獻中形成醯胺的其中一種一般方法反應，形成 醯胺的一般方法由B.C· Challis及J.A· Challis揭示在 Comprehensive Organic Chemietry, Vol. 2, ed. 1.0. Sutherland, 959-964 頁(Pergamon Press，Oxford，1979)。 (c) 當X為C00，其中為羥基之式VWB化合物可與 衍生自式R2A-(CH2)nrC〇2H化合物之醯化劑，使用揭示在化 學文獻中的其中一種一般方法反應，例如用草醯氣處理酸 並與Rk羥基在適當的溶劑例如DMF中反應。 或者是使用式(VIC)化合物進行上述反應： ---------------、1τ------Awl (許先閱讀背面之注意事項再硪寫本頁) -17- 1232861 Α7 Β7 五、發明说明（/&lt; )
(VIC) 其中Y及R1、同在式IIA及IIB之定義且rl如同在式 (VIA)及(VIB)之定義，經由上述步驟⑻、（b)或(c)與化^物 (VII)反應，然後當需要或必要時，用酸處理產物，將r1a 或R2A轉化成R1或R2,及/或轉化一個R1或R2基成為另一個 R1或R2基。 如同先前所述，上述酸處理將式(VIC)之表-馬替林組 態轉化成式(VIA)的一般馬替林核，通常此轉化是在二4烧 中經由用濃HC1或Lukas試劑(飽含ZnCl2之濃HC1)處理而進 行。 如同在式(VIA)及(VIB)中，R1A通常是R1基乙烯基，且 此可經由將乙烯基氫化成乙基而轉化成替代的Ri乙基，在 反應前，同時也再度可能需要保護式(VII)化合物之取代 基，例如用烷酯基如第三丁酯基保護N原子。 製備式(VIA)、（VIB)及(VIC)化合物可經由加入被羥基 或胺或釋離基取代之醯基之慣用方法使相對應的式(IIA)、 (IIB)及(HC)化合物反應。 針對製備氣化物及甲笨石黃酸酯可參考K. Riedl在J. 1976,29,132，且甲苯橫酸酯及甲磺酸酯由H. -18- (¾先閱讀背面之注意事項再^寫本頁)
Μ浐部中^«.^-^’，m-消於合 ^:杉 水紙认尺/S硇W屮阀國家榡糸（ 「奶）八4規格（210'乂297公釐） 1232861 五、發明説明（/7)
Egger與H· Reinshagen揭示在J. j油1976, 29, 915， 從短截北風菌素或19,20-二氫短截北風菌素(n=〇)開始，同 時其中β為氣或溴之化合物可經由使Br(CH2)n(CH£)CO〇a 或Cl(CH2)n(CH2)COOCl與上述式IV或V化合物反應而製 備，當n=0時，其中RL為羥基之化合物為短截北風菌素及 19,20-二氫短截北風菌素，其中Rl為νη〗之化合物可從其中 1^為釋離基之化合物製備，例如用疊氮化鈉處理甲苯石黃酸 酯，然後用三苯基膦及鹼處理。 其中X為S(〇)或S〇2之式(IA)化合物可得自經由製備其 中X二S之相對應化合物並用氧化劑處理，例如在氣仿中的 3-氯過氧苯甲酸，或在四氫呋喃及三級丁醇中的催化性四 氧化锇加上N_甲基嗎福咁N-氧化物。 也可能進行化合物VIA/B/C與含逆向取代基之化合物 VII反應，也就是含_CH2(CH2)nXH為14-馬替林之取代基且 殘基上，例如22-去氧基-22-對胺苯磺醯基-短截北風菌素(美國專利4130709)可與式R2A-(CH2)m-RL化合 物，其中以為釋離基，例如4-MeC6H4S020、MeS〇2〇、 CF3S020或C1，在無機驗例如曱醇納、乙醇鈉或氫化納存 在下，在溶劑例如2-丙醇、乙醇、甲醇或四氫呋喃中反 應。 化合物(III)及(VII)有商業化供應或可經由慣用的方法 從商業化供應或文獻中揭示的化合物形成。 當在上述方法中揭示的中間物為新穎的化合物時，其 也形成本發明之一部份。 _ 19- +紙认人度垧;則，國國家標卑（CNS ) A4規格（210X297公楚） (許先閱讀背面之注意事項再读寫本頁)
Ti 232861 A7 B7 五、發明説明（// ) 經浐部t^il^-^m 5消贽合竹ii卬y 本發明化合物可含-個對掌且因此上述方法之 產物可含非對掌異構物之混合物或單獨的非對掌異構物， 製備單獨的非對掌異構物可經由分離使料消旋性起始物 質合成的此非對掌異構物之混合物或經由使用光學性純的 起始物質合成。 本發明方法之產物可為結晶或非結晶形式，且如果是 =晶時，可視需要溶紙或水合化，#部份本發明化合物 f許結晶或從有機溶劑再結晶時，結晶的賴可存在結晶 悲產物中，本發明在其範圍内包括此溶劑化物，同樣地， 部份本發魏合物可從含水継晶祕結晶，在此情 形下，水合作用的水可存在結晶態產物中，本發明在其範 圍内包括化學計量的水合物以及經由例如冷; 東乾燥法製成 的含不同量的水之化合物。 、根據本發明方法得到的化合物適宜處理成實質上純的 形式，例如至少50%純度，適合至少6〇%純度，適宜至少 7^%純度，較宜至少85%純度，更宜至少純度，尤其 是至少98%純度，全部的百分比都是以重量/重量計算，根 據本發明的不純或較低純度形式之化合物可例如用於製備 更純形式之糊化合物或細的化合物(例如相對應的衍生 物)而供藥劑使用。 本發明也包括本發明化合物在藥學上可被接受之鹽類 或衍生物，當其令一個取代基帶有酸性或鹼性基時，可能 形成麵，可在慣㈣方式下經由鼓換而製備鹽。 -20- (¾先閱讀背面之注意事項再硪寫本頁〕 &quot;口 1232861 _五、發明説明（/?) A7 B7 部 中 Jk ίί 卑 乂 y
酸加成鹽可為在藥學上被接受或不能在藥學上被接 受，在後者之情形下，此種鹽類可用於供分離及純化本發 明化合物或其中間物，且隨後轉化成在藥學上可被接受之 鹽類或自由態的鹼，在藥學上被接受的酸加成鹽包括彼等 由Berge，Bighley及Monkhouse，J·仲_. &amp;/，1977, 66 μΐ9 之揭示，合適的鹽類包括鹽酸鹽、馬來酸鹽及甲基磺酸 鹽，特別是鹽酸鹽。 將可了解當本發明化合物含自由態羧基部份時，1可 形成兩性離子。 a 本發明化合物及其在藥學上可被較之賴或衍生物 具有抗微生物㈣，且因此具有醫療_，尤其是供治療 動物之，生物絲，尤其是哺乳動物，包括人類尤其是 人類及家庭飼養的動物(包括農場動物)，本化合物可用於 ，療例如由格蘭氏陽性及格蘭氏陰性細g絲原體造成的 括例如金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、翼腸球 =、化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌、肺炎鏈球菌、嗜血菌氏球菌屬、軍團菌屬'衣原體屬、莫拉氏菌、肺 火枝原體及雞敗血枝原體。 本發明也提供在動物中治療微生物感染之方法，尤盆ίίϊΐΐ庭Ί的其包祕本發·合物或其 樂予上可_伙鶴物絲# 之組成物用藥至對其有需要之病患。嫌據本U (誚先閲讀背面之注意事項再硪寫本頁) 0 訂------^罈 11 I -
1232861 A7 B7 --------| -----------—_______ 五、發明説明（ 本發明還提供本發明化合物或其藥學上可被接受之鹽 類或衍生物或溶劑化物製備藥劑供在治療微生物感染中使 用之用途。 本發明化合物可經由局部使用而用於治療皮膚及軟性 組織感染及痤瘡，據此，在另一方面本發明提供本發明化 合物或其藥學上可被接受之鹽類或衍生物或溶劑化物製備 樂劑’供局部用樂以治療人類皮膚及軟性組織感染以及治 療痤瘡之用途。 本發明化合物也可經由用藥本發明化合物而用於消除 或減少從鼻子通過致病細菌例如金黃色葡萄球菌、流感嗜 血菌、肺炎鏈球菌及莫拉氏菌，尤其是此微生物在鼻咽的 移植，據此，在另一方面，本發明提供本發明化合物或其 藥學上可被接受之鹽類或衍生物或溶劑化物製備藥劑供在 鼻腔用藥，以消除或減少從鼻子通過致病細菌之用途，此 藥劑較宜調製供集中輸送至鼻咽，尤其是前鼻咽。 此減少或消除從鼻子通過咸信可用於預防人類的復發 性急性細菌鼻竇炎或復發性中耳炎，尤其是在經過一段時 間後，減少病人經歷的發作次數或減少發作之間的時間間 隔，據此，在另一方面，本發明提供本發明化合物或其藥 學上可被接受之鹽類或衍生物或溶劑化物製備藥劑供^鼻 腔用藥，以預防復發性急性細菌鼻竇炎或復發性中耳炎之 用途。 ' 本發明化合物也可用於治療慢性鼻竇炎，據此，在另 一方面，本發明提供本發明化合物或其藥學上可被接受之 4- in η. ν Φ ；ii m xU ( (誚先閱讀背面之注意事項再楨寫本頁} ------訂------ -22- 1232861 A7 B7 ^ 五、發明説明（&gt;/ ) ~' 一---〜一 鹽類或衍生物或溶劑化物製備藥劑，供治療慢性g當火 用途。 v貝火之 根據本發明之化合物適合在i 毫克/公 每曰劑量下用藥至病人，對於一個成年人(體重約7〇/重之 斤），母日可用藥從50至3_毫克，例如15〇〇毫二 化合物，成年人的每日劑量適宜從5至2〇亳克/公斤佝^ 也可根據正常的臨床診斷而使用更高或更低的劑量。旦疋 士在預防復發性中耳炎或預防復發性急性細菌鼻竇炎 時，為了降低促使發展有抵抗性的微生物之風險，=間 歇，而不是連續性地用藥，在預防復發性中耳炎或復發^ 鼻竇炎之適當的間歇性治療療法中，在每天用藥的基^ 下，進行很少的天數，例如從2至1〇,適宜為3至8，更宜 為約5天，然後經過—段間隔後再重複用藥，例如在以月 為基準下，經過數月，例如至多6個月，較不宜在連續每 日用藥下，連續經過很長的時間，例如數月，對於預防復 發丨生中耳灾或復發性鼻竇炎，適宜每天用藥此藥劑一或二 人’適且在冬季月份用藥此藥劑，此時細菌感染例如復發 性中耳炎或復發性鼻竇炎容易更盛行，在每個鼻孔，每天 可在從0.05至1·〇〇毫克且通常是約〇 1至〇2亳克的劑量下用 藥此藥劑一或二次。 更廣言之，根據本發明之化合物及組成物可調製供在 任何方便方式下用藥，類似於其他抗生素在人類或動物上 使用。 -23- 太祕以 β /彳Η’ 咖 ( cm ) ( 210^297/Λ^ ) 广：.：、^ (許先閱讀背面之注意事項再楨寫本頁)
、1T 1232861 五 、發明説明（ A7 B7 據此’在另—方面，本發明提供 中含本發縣合物或 减物，其 溶劑化物以及纽卜之賴或衍生物或 μΓ 可被接受之_或賦形劑。 用筚 '列ί發:之化合物及組成物可調製供經由任何方式 劑部或不經腸道4成物可例如製成片 或液體製二、=二粒劑、，劑、乳膏、贿劑、喷霧劑 在__經二供―用或 供口服用樂之片劑及膠囊劑為 7=形劑例如黏著劑，例心^ 二Α Ϊ、西黃箸膠、或聚乙烯基吼略铜；填充劑 製月:、庶糖、玉米殿粉、魏詞、山梨糖醇或甘油； ^片㈣用的潤滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或二 夕’分解細如馬鈴魏粉；及藥學 酸月桂_，可根據正常製藥實射熟 方法量片劑包衣。 口服液體製劑可為例如水性或油性懸浮液、溶液、乳 !!、糖t或轉之形式，或可存在桃_餘並在使用 月』用水^其他合適的媒劑再重組，此種液體製劑可含慣用 =添加劑，包括例如懸浮劑，例如山梨糖醇、甲基纖維 ί、葡萄糖糖漿、明膠、經基乙基纖維素，叛基甲基纖維 硬脂酸，膠錢化可仙的脂肪；乳化劑例如_ =、山梨糖單油酸_或阿拉伯膠；非水性媒劑(其可包括可 食用的油)，例如杏仁油、油性s旨類(例如甘油)、丙二醇、 -24- 1232861 μ _ . 一-. ——--7 五、發明说明（ ） 或乙基醇·如對織本甲酸&quot;或_旨或抗壞血 酸’且如果需要時，含伽⑽味劑及色素。 供局糊樂之根據本發明之組成物可例如為軟膏、乳 嘗、眼睛用的軟膏、眼滴劑、耳滴劑、鼻滴劑、鼻喷霧 =體、及氣旋膠之形式，且可含 ^包括例如防腐劑、幫助_穿人之溶劑、及軟膏或乳 劑：此局部調製物也可含相容性的慣用載劑， 歹礼知或軟貧基質、乳液之乙醇或油醇及喷霧劑之水性 基質，此種_可_製物重量之約1%至約98%;更常 構成調製物重量至多約80%。 ，局部用藥之根據本發明之組成物除了上述物質以 外，返可含類固醇抗發炎劑，例如倍他米松。 據本發明之喊物可難成栓劑，其可含慣用的栓 刎基貝，例如可可奶油或其他甘油類。 供道㈣之根據本發明之組成物可方便地為流 形式，其可_化合物及無菌媒劑製傷，且以 水#父佳’取決及濃度，化合射鮮或溶解 在媒劑中，，在製備溶液時，化合物可溶解在水中供注射且 f填入適當的小誠财先無菌顧，職密封，在媒 =宜，Μ的添加劑，包括局部麻醉劑、防腐劑及緩 為了增強溶液之安定性，填入小瓶後可將組成物冷 真王下將水去除，織將所得的乾冷絲燥化粉末 ^封在小瓶中，使用前可_隨小瓶内供注射用的水將液 體再重組，不經腸道用的懸浮液基本上可用相同的方式製 Μ 1232861 五、發明説明（&gt;4 備，但疋化合物是懸浮在媒劑中而不是溶解且殺菌無法_ 由過濾完成，化合物另外可在懸浮於無菌媒劑前，經由^ 4在環氧乙烷而殺菌，在此懸浮液中適宜含表面活性劑或 溼化劑，以便促進化合物之均勻分佈。 根據本發明之化合物或組成物適宜以有效抗微生物的 量用藥至病人。 根據本發明之組成物適宜含〇〇〇1重量％，較宜(除了 喷霧用組成物以外)為10至60重量％根據本發明之化合物 (以組成物之總重量為基準)，取決於用藥之方法。 、當根據本發明之組成物存在為單位劑量形式時，例如 為片劑，各單位劑量適宜含25至1〇〇〇毫克且較宜含5〇至 5〇〇毫克根據本發明之化合物。 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 本發明之較佳組成物包括彼等適合供鼻内用藥者，尤 其疋彼等可到達鼻咽内者，此種組成物較宜調製供集中輸 运至且停留在鼻咽内，所稱的，，集中輸送，，是用於指組成物 是輸送至鼻_，科是停留在纽，所稱的，，停留，，在鼻 咽内係指組成物-旦輸送至鼻咽内後，保持停留在鼻咽= 數小時，而不會立即倍沖洗去除，較佳的組成物包括喷霧 用的組成物及乳膏，代表性的喷霧用組成物包括水性組成 物，以及油性組成物，其可含親雙性劑，使組成物與澄氣 ，觸時增加黏性，也可使用乳膏，尤其是具有流變之乳 賞，使乳貧可容易地喷灑在鼻咽内。 除了水以外’較佳的水性噴霧組成物還可含賦形劑， 包括渗透壓改良劑例如鹽，例如氯化納；防腐劑例如苯甲 • 26 · 铋 疳補 ( ΓΝς ^ ( 2Ι〇Χ29ΤΛ^ 1232編 五、發明説明（ο 烴銨鹽；表面活性&quot;湖如非離子性表齡性劑，例如聚山 梨醇酯；及緩衝液例如石_二氫納；存在少量通常低於丨 %，組成物之pH也可調整，使藥劑在儲存時有最佳的安定 性，對於本發明之化合物，pH範圍為5至6,較宜約53至 5.8，通常約5.5最佳。 代表性的油性喷霧及乳膏組成物揭示在w〇 98/i4i89 (SmithKline Beecham)。 供鼻内輸送用組成物中存在的藥劑，適宜為〇〇〇1至5 %，較宜為0.005至3%之組成物重量，合適的量包括〇5% 至1%之組成物重量(對於油性組成物及軟膏)，及⑽至 %(水性組成物）。 較宜使用水性噴霧組成物’與揭示在％〇 98/141895 之油性組成物比較，在γ閃爍計數研究中發現此組成物在標 的區域(鼻腔及鼻咽)顯稍㈣滞留，且在人造膜擴散研 究中具有優越的釋出率，此外，在感覺分析研究中也發現 水性基質比油性基質佳。 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 根據本發明之儒組成物可經由鼻时霧技蔽中孰知 的喷，裝置例如_泵輸駐鼻㈣，較麵^包括彼 等计置以提供單倾積之組成物，較宜約⑽微升，且視 需要經由加入改良的噴嘴供鼻内用藥。 ^經由參照在本發明範圍内特定化合物之製備，下列實 例况明本發明且酬是上文㈣的製備步驟。 -27- 木紙張尺度刺t關_. 1232861 五、發明説明（4) 短截北風菌素類似物在位次編排之註記 在實例中，在IUPAC系統中具有系統性名稱(is，2R，3S， 48,611，711，811，1411)-3,6-二羥基-25457，14-四甲基-4-乙烯基三 環[5.4.3.01，8]十四碳冬酮之化合物⑻使用俗名馬替林且用η
Bemer，G. Schulz，及H. Svhneider在1981，37， 91_5_919揭不之位次編排系統。
⑻IUPAC位次編排 03)馬替林位次編棑 同樣地，糸統性名稱(18,2以，48,611，71^88,911，14幻-6-經 基冬甲氧基·2,4,7，14-四甲基冰乙烯基三環[543 〇1，8】十四 石反-3-酮之化合物(b)稱為(3R)-3-去_基七_去氧基_3_甲氧夷 11-鋼基-4-表-馬替林。
m 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 丨中Pj ；ΐ; κ $ 丨師夂 • 28 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X297公錶） 1232861 A7 ______ Η*7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（v ) 酸鎂乾燥並蒸發，在矽膠上層析殘留物，用氣仿醇/35 %氨溶液(19:1:0.1)溶離，得到標題化合物之乳色泡綿體 (12.24克)，經由NMR顯示與實例1之產物相同。 實例馬替林M-[N-(2,2-二甲基氮雜二環[4.3.〇]壬基甲 基)]胺基乙酸酯 步驟1.(±)赤道4-氰基-2,2-二甲基氮雜二環[4·3.〇]壬烷 在(±)2,2-二甲基氮雜二環[4.3.0]壬-4_酮(4.7克，0.028 莫耳)(F.D· King，J. Chem. Soc. Perkins. Trans 1，447, 1986)及 甲苯石黃醯基甲基異氰化物(6·47克，0.033莫耳)在無水二甲 氧基乙烷(100亳升)之混合物中，在-10°C下加入乙醇(3.4毫 升)，再加入第三丁醇鉀(7.21克，0.064莫耳)，使混合物在_ l〇°C下攪拌1小時，然後溫熱至50°C歷時2小時，使混合物 冷卻並加入乙醚(500毫升)，過濾並在真空下濃縮過濾液後 得到油，在石夕膠上管柱層析，用乙酸乙酯溶離後得到標題 化合物之油3.0克(60% )，WNMRCCDCWOSSGi^sXlJl (3H，s)，1.35-1.51 (2H，m)5 1.61-1.91 (4H，m)，2·15-2·19 (1H， m}，2.28_2·39 (2Η，m：)，2.57_2·71 (1Η，mX 2·89今98 (1Η，叫。 步驟2.⑴赤道胺基甲基-2,2-二甲基氮雜二環[4·3.0]壬烷 將(±)赤道4-氰基-2&gt;二甲基氮雜二環[4么〇]壬烷(1 〇 克，0.0056莫耳)在四氫呋喃(50毫升)之溶液用氫化鋁鋰 (1.07克，0.028莫耳)處理並在環境溫度下攪拌18小時，然 後加入乙醚(50毫升)，隨後再加入水(4毫升)及氫氧化鈉的 10%水溶液(1.5毫升)之混合物，過濾並在真空下濃縮過濾 液後得到標題化合物之油0.97克(95% )，iHNMRCDCy-33- 太祕体R燎谪用申闺國宏檍蜋（rNS、Λ4说格（210X297公你） (請先閱讀背面之注意事項再也寫本頁) 0. ,ιτ #1 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 1232861 五、發明説明（&gt;) 0.95 (3H? s)? 1.20 (3H? s)5 1.25-1.95 (9H5 m)5 2.25-2.40 (2H? m)，2.55 (2H，d，J 6 Hz), 2.89-2.97 (1H，m)。 步驟3.馬替林14-[n_(2,2-二甲基氮雜二環μ 3 〇]壬冬基甲 基)]胺基乙酸酯 將(±)赤道胺基曱基-2,2-二甲基氮雜二環[4·3·〇]壬、院(〇.1 克，0.0006莫耳)用馬替林14-甲苯石黃醯氧基乙酸g旨(〇 25 克，0.0005莫耳）（k. Riedl，J. Antibiotics, 29(2)，133, 1976)及 N，N-一異丙基乙基胺(〇 i毫升，〇 (jo%莫耳)在乙醇(2〇毫升) 中處理並在迴流下加熱6小時，然後使混合物在真空下濃 縮，將殘留物分佈在飽和的碳酸氫鈉溶液及二氣甲院中， 將有機層分離並乾燥(NajO4)，在石夕膠上層析，用氣仿/甲 醇/35%氨溶液(90:9:1)溶離，得到標題化合物〇〇8克 (31%), H NMR (CDC13) 0.71 (3H? d5 J 6.5 Hz)5 0.90 (3H, d? J 6.5 Hz)5 0.95 (3H? s)5 1.25-2.55 (3H? m), 2.85-2.97 (1H5 m)? 3.19-3.39 (2H，m)，5.15 (1H，d，J 16.5 Hz)，5.31 (1H，d，J 11.1 Hz)，5·78 (1H，d5 J 8.6 Hz), 6·50 (1H，dd，J 15·0及ll」Hz)， MS (+ve，離子電子喷霧)m/z 543 (MH+，1〇〇%)。 實例8-馬替林14_(奎寧環·4_基羰基胺基)乙酸酯 步驟1.馬替林14-豐氮基乙酸g旨 在馬替林甲笨磺醯氧基乙酸酯(5 33克，〇 〇1莫耳） 於丙酮(50毫升)的溶液中加入疊氮化鈉(〇 7克，〇 〇1丨莫耳） 在水(6.5毫升)之溶液，固體短暫沈澱後再度溶解，將均勻 的混合物在環境溫度下攪拌2小時，然後在迴流下加熱3小 時，在真空下將混合物濃縮至少量體積後用氣仿稀釋，所 -34- 太板後尺唐确用中國國家椟维·（CNS ) Λ4規格（210X297公# ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1232861 五 I 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B? 發明説明（分） 付的 &gt;谷液用水清洗二A，然後經由硫酸鎮乾燥，在直介下 &gt;辰細後得到淺貫色泡綿體，在碎膠上經由層析法純化用 乙酸乙酯/己烷混合物溶離後得到標題化合物之白色泡綿體 3.3克(82% )，4 NMR (CDC13)尤其是0·73 (3H，d，J 6.8 Hz) 0.89 (3H，d，J 7·1 Hz)，1.23 (3H，s)，1·47 (3H，s)，3.37 (1H，dd，’ J 10.7及6.6 Hz)，3·77 (2H，s)，5.22 (1H，dd，J 17.4M 3 Hz) 5.38 (1H，dd，J 11及1.3 Hz)，5.86 (1¾ d，J 8.5 Hz), 6.49 (1¾ dd，J 17.4及 11 Hz)。 步驟2.馬替林14-(三苯基膦亞胺基)乙酸酯 將三苯基膦(0.275克，0.00105莫耳)添加至馬替林14_ 疊氮基乙酸酯(0.404克，0.001莫耳)在二氣甲烷並保持在氬 氣壓下肢攪拌溶液中，溶液快速變成均勻且釋出氣體，持 續攪拌17小時，然後在真空下濃縮混合物，在石油鍵中碾 製並過滤後得到標題化合物之白色固體0.638克(100% )， MS (+ve5 離子電子喷霧)m/z 638 (ΜΗ4&quot;，100%)。 步驟3.馬替林14-胺基乙酸酯 將馬替林14-(二本基膦亞胺基)乙酸g旨(1克，q⑻by莫 耳)懸浮在乙醇(25毫升)並加入氫氧化針(0.175克，0.00314 莫耳)，使混合物攪拌17小時，其中變成均勻化，然後加入 2莫耳濃度氫氣酸(1.7¾:升)，持續攪拌10分鐘，在真空下濃 縮混合物，將殘留物溶解在2莫耳濃度氫氣酸並用二氣曱 院清洗溶液3次，用二氯甲烧將水層分離並經由加入碳酸 鉀固體並激烈攪拌使pH調整為11，然後將有機層分離，用 一氣甲烧萃取水層，合併的有機萃取液用鹽水清洗，經由 -35- 太紙伖尺廋適用中國國家標傘（CNS ) Λ4規格（210X297公你） 1232861 五、發明説明（&gt;0) 硫酸鎂乾燥並在真空下濃縮，得到標題化合物之白色泡綿 體0.505克(85%)，bNMRCCDCy 尤其是0.71 (3H，d，J6.5 Hz)，0.89 (3H，d，J 6·9 Hz), 1.17 (3H，s)，1.45 (3H，s)，3.33 (3H， m)，5·21 (1Η，d，J 17.4 Hz)，5·36 (1Η, d，J 11 Ηζ)，5.78 (1Η，d5 J 8.4 Hz)，6.52 (1H，dd，J 17.4及 11 Hz)。 步驟4.奎寧環-4-基碳醯氣鹽酸鹽 將奎寧環-4-基羧酸鹽酸鹽(0192克，〇〇〇1莫耳)懸浮在 二氣甲烷(5毫升)並加入二〒基甲醯胺(1滴)及草醯氯(〇 436 毫升，0.635克，0.005莫耳)，使所得的懸浮液在氬氣壓下 迴流加熱6小時，在真空下將懸浮液濃縮後，使殘留物懸 浮在一氣甲烷中，在真空下濃縮且最後在真空下乾燥後得 到標題化合物之淡棕色固體。 步驟5.馬替林14-(奎寧環斗基羰基胺基)乙酸酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 將奎寧環-4-基碳醯氣鹽酸鹽(0001莫耳理論值，步驟4) 懸浮在二氯甲烷(6毫升)並加入馬替林14_胺基乙酸酯(〇 126 克，0.00033莫耳)，在氬氣壓下的攪拌懸浮液中加入三乙 胺(0.278亳升，0·202克，0.002莫耳)並持續攪拌18小時，加 入氣仿及水並經由加入碳酸鉀固體將水層的1^調整為i i， 搖動後，將液層分離，有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液及 鹽水各清洗一次，經由硫酸鎂乾燥並在真空下濃縮，得到 粗產物之灰色泡綿體，在石夕膠上經由層析法純化，用氣仿/ 甲醇/35%氨溶液溶離後得到淡黃色玻璃體，將產物溶解在 2莫耳濃度氫氣酸，將溶液用二氣甲院清洗兩次，然後用 二氣甲烷分層，經由加入碳酸鉀固體將水層的pH調整為 -36- 太帙伖尺/f诮用中國國家榡輋（CNS ) Λ4規格（210X 297公兑） A7 B? 1232861 五、發明説明。f ) 11，搖動後，將有機層分離，經由硫酸鎂乾燥並在真空下 展縮，將㈣物再度溶解在氣仿並在真空下濃縮，最後將 殘留物用乙醚碾製後得到標題化合物之淺黃色固體0 00 i 9 克(11%)，iHNME^CDCh)尤其是 071 pHd，J69H 办
0.88 (3H，d，J 7 Hz)，1.18 (3H，s)5 1.45 (3H，s)，2·96 (6H，mX 3.37 (1H5 m)5 3.93 (2H? d? J 4.9 Hz)? 5.23 (1H? d? J 17.4 Hz), 5·36 (1H，d，； 11 Hz)，5·79 (1H，d，I 8.5 Hz)，6.G2 (1H，m(br)X 6·47 (1H，dd，J 17.4及 11 Hz)，MS (+ve5 離子電子噴霧）▲ 515(ΜίΤ，100%) 〇 、 實例9_馬替林iH(3r，4r&gt;氮雜三環p 2 η庚各基截基胺基] 乙酸S旨 步驟l.(3R，4R)-氮雜二環[2.2.1]庚基碳醯氣鹽酸鹽 將(3R，4R)-氮雜二環[2.2.1]庚_3_基叛酸溴酸鹽(〇」27 *克，0.0005莫耳)懸浮在二氯甲烷(2毫升)並加入二甲基甲醯 胺(1滴)及草醯氯(0·131毫升，0.191克，0.0015莫耳)，使所 得的懸浮液在氬氣壓下攪拌4小時，在真空下將所得的均 勻溶液濃縮後，使殘留物溶解在二氯甲烷中，在真空下濃 縮且最後在真空下乾燥後得到標題化合物之灰色固體。 步驟2·馬替林14-[(3R，4R)-氮雜二環[2.2.1]庚各基羰基胺基] 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 乙酸酯 將(3R，4R)_氮雜二環[2.2,1]庚_3_基碳醯氣鹽酸鹽 (0.0005莫耳理論值，步驟丨)溶解在二氯甲烷(4毫升)並加入 馬替林14-胺基乙酸酯(〇·ΐ26克，0.00033莫耳)，在氬氣壓 下的攪拌溶液中加入三乙胺(0.134毫升，0.101克，〇〇〇1莫 -37- 纽張疋㈣用中_家麵（⑽〉a视格（2】Gx297公幻 五、發明説明（以） 耳)，將所得的溶液攪拌17小時，加入氣仿及水並經由加入 碳酸鉀固體將水層的pH調整為11，搖動後，將液層分離，
有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液及鹽水各清洗一次，經由 硫酸鎂乾燥並在真空下濃縮，得到粗產物之灰色泡綿體， 在矽膠上經由層析法純化，用氣仿/甲醇/35%氨溶液溶離 後得到標題化合物之白色泡绵體0.142克(86%)，1HNMR (CDC13)尤其是〇·72 (3H，d，J 6·9 Ηζχ 0.89 (3H，d，J 7 Hz)， 1.18 (3H，s)，1.46 (3H，s)，3.37 (1H，m(br))，3.96 (2H，d，J 5.1 Hz)，5.22 (1H，d，J 17.4 Hz), 5·36 (1H，d，J 11 Hz)，5.78 (1H，d， J 8.4 Hz)，5.96 (1H，m(br))，6.47 (1H，dd，J 17.4及 11 Hz), MS (+ve，離子電子喷霧）m/z 501 (MHT，40%)。 實例10-馬替林14-(1-甲基六氫吡。定_4_基羰基胺基)乙酸酯 步驟1. 1-甲基六氫吡啶冰基碳醯氯鹽酸鹽 將1-甲基六氫吡啶-4-基羧酸鹽酸鹽(〇·〇9克，〇·〇〇〇5莫 耳)懸浮在一氯甲烧(5毫升)並加入二甲基甲龜胺(1滴)及草 醯氣(〇·131亳升，（U91克，0.0015莫耳)，使混合物在氬氣 壓下攪拌4小時，在真空下將所得的均勻溶液濃縮後，使 殘留物溶解在二氣f烷中，在真空下濃縮且最後在真空下 乾fe後得到標題化合物之灰色固體。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 步驟2·馬替林M-(l-甲基六氫。比咬冰基絲胺基)乙酸酯 將1-甲基六氫吡α定-4-基碳酿氯鹽酸鹽(〇 〇〇〇5莫耳理論 值，步驟1)溶解在二氣甲院(4毫升)並加入馬替林14選基乙 酸醋(0.126克，〇.〇0〇33莫耳)，在氬氣壓下的攪拌溶液中加 入三乙胺(0.139毫升，〇.1()1克，〇莫耳)，經2小時後， -38- 本紙張尺錢财關家縣 1232861 A7 ___B7 五、發明説明（多7 ) 加入氣仿及水並經由加入碳酸鉀固體將水層的pH調整為 11，搖動後，將液層分離，有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶 液及鹽水各清洗一次，經由硫酸鎂乾燥並在真空下濃縮 得到粗產物之灰色泡綿體，在矽膠上經由層析法純化，用 氣仿/甲醇/35%氨溶液溶離後得到標題化合物之白色泡絲 體0.150克(90%)，WNMR^CDCh)尤其是〇.71 (3H (U6 8
Hz)，0.89 (3H，d，J 7 Ηζ)，1·18 (3H，s)，1·45 (3H，s)，3.36 (1H， m)，3·94 (2H，d5 J 5 Hz), 5.22 (1H，d5 J 18,6 Hz), 5.35 (1H，d5 J 12.2 Hz), 5.78 (1H5 d5 J 8.4 Hz), 5.99 (1H? m(br))? 6.47 (1H dd，J I7.4及 11 Hz)，MS (+ve，離子電子喷霧）503 (M^+， 40%) 〇 ， 實例11-馬替林14-[3-(1-曱基六氫吼咬_4_基)]丙酸酉旨 步驟1 · 3·(1-甲基六氫吡啶冬基)丙醯氣 將3-(1-甲基六鼠吼咬-4-基)丙酸鹽酸鹽(w〇 9620173 A1，實例1)(0.33克，0.00159莫耳)在無水二氯甲烧(1〇毫升） 之懸浮液在氬氣壓下用二曱基曱醯胺(1滴)及草醯氣(〇 416 亳升，0.6〇5克，0.00477莫耳)處理，經攪拌3 5小時後，使 混合物在真空下濃縮，將殘留物溶解在無水二氯曱院中， 在真空下濃縮後得到標題化合物之白色固體。 步驟2. 經濟部中央標率局員工消费合作社印装 將3-(1-甲基六氫吡啶冰基)丙醯氣(0.00159莫耳理論 值，步驟1)及(3R)_3-去_基-11-去氧基各甲氧酮基_4_ 表-馬替林(H. Bemer，G· Schulz及H. Schneider, Tetrahedron， 1980, 36, 1807)在無水二甲基甲醯胺中的溶液在11〇。〇及氬 -39- 用中國國家標率（CNS ) Λ4ΪΪ格（21GX 297公幻 ~ 1232861
——^ 五、 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 發明説明（衫） 將三苯基膦（1.19克，〇.〇〇42装 尸 . 旲耳)在無水四虱呋喃中的 =冷溶液逐顧偶氮二_二異邮㈣5克，請42莫耳) 处理，經3〇分鐘後，逐滴加入奎寧環I基甲醇Ο%5克 咖莫耳)及硫代乙_.31择升，_42料)在無水四氫 吱喃(20毫升)之溶液歷時10分鐘，將混合物放置在沈下72 小％•，在真空下瘵發並將殘留物溶解在乙醚(2〇〇毫升）將 所得的溶液用1莫耳濃度氫氣酸毫升)萃取，合併的萃 取液在真空下派縮，並在真空下乾燥後得到膠狀殘留物 〇·65克，將殘留物溶解在乙醇(3〇毫升)並在氮氣壓下用第三 丁醇鉀(0.785克，0.007莫耳)處理3〇分鐘&quot;然後將馬替林 Κ曱基石黃酿氧基乙酸醋(1 ·38克，〇侧莫耳)添加至此乙醇 溶液，使混合物在氬氣壓下攪拌過夜，將不溶解的副產物 過濾去除並將過濾液蒸乾，使殘留物分佈在氣仿及水中， 有機層用鹽水清洗，經由硫酸鎂乾燥並蒸乾，在矽膠上層 析殘留物，用氯仿/曱醇/35%氨溶液(19:1:0.1)溶離，得到 標題化合物之白色泡綿體〇·48克(31%)，WNME^CDCIs)尤 其是0·74 (3H，d，J 6·6 Ηζ)，0·88 (3H，d5 J 7Ηζ)，1·76 (3H，s)， 1.44 (6H，t，J 7.7 Hz)，2·47 (2H，s)，2.87 (6H，t，J 7.5 Hz)，3.09 (2H，s)，3.36 (1H，m)，5.1-5.4 (2H，m)，5.75 (1H，d，J 8.3 Hz)， 6·48 (1H，m)5 MS (+ve離子電子喷霧）m/z 518 (MtT， 100%) 〇 實例13-19,20-二氫馬替林14_(奎寧環-4-基磺醯基)乙酸酯 將19,20-二氫馬替林14-(奎寧環-4-基硫基)乙酸酯(〇·〇5 克，0.0001莫耳)在無水四氫呋喃(2毫升)及第三丁醇(0.2毫 41 木紙張尺度適用中國國家標嗥（CNS ) Λ4規格（210X297公处） 1232861 五、發明説明（α) 一一~ HC1在乙_之：1當量濃度溶液(3〇毫升谈理，礙製所得的固 體並將乙哪析，加人⑽_毫升)，使鮮液激列授掉 3〇分，，將固體過濾並在60t之真空下加熱2天，所得的 亞奎寧環-3-基乙酸^酯鹽酸鹽(3 93克)為幾何異構物之η 混合物，4舰(；〇2〇)尤其是5 84(寬8)及5 94 ^25. Hz)(兩種幾何異構物之乙烯基部份）。 步驟2.亞奎寧環_3·基乙酸鹽酸鹽 ^將亞奎寧環―3*·基乙酸甲酯鹽酸鹽(1克)在濃氫氣酸(10 笔升)及60 C下加熱18小時後將溶液蒸乾，使殘留物保持在 低真空之匕〇5下歷時3天，得到亞奎寧環-3-基乙酸鹽酸鹽 〇別克(97%)之白色固體，〗H馳(〇2〇)尤其是5 77 (寬^ 及5·86 (is)(約1:1，兩種幾何異構物之乙稀基部份）。 步驟3. (3R)-3-去基-11-去氧基各甲氧基七，基冰表-馬 替林11(亞奎寧環各基)乙酸酯 將亞奎寧環各基乙酸鹽酸鹽(02〇4克)懸浮在氯仿(5毫 升)，在攪拌及氬氣壓下加入1滴DMF及草醯氣(0.87毫升)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經2小時後將溶劑蒸發，將甲苯(1〇毫升)添加至殘留物並蒸 發，將殘留物溶解在DMF(2毫升)中，加入(3R)-3-去酮基-11-去氧基_3_甲氧基_11_酮基冰表-馬替林(0.334克，根據H. Bemer, G. Schulz and H. Schneider, Tetrahedron^ 1980, 36, 18〇7製備)並在100°C及氬氣壓下加熱3小時，放在室溫下過 夜後，將混合物用氯仿(20毫升)稀釋，用NaHC〇3水溶液及 水清洗，乾燥並蒸乾，在矽膠層析，用氣仿/甲醇/35%氨 溶液(19:1:0.1)溶離，分離標題化合物之兩種幾何異構物。 -45 _ 本紙張尺度賴中國g家縣（CNS) M規格 (210X297公处） 1232861 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 五、發明説明（伙） 極性較低的異構物，0.1克(20%)，iHNMRCCDCb)尤其是 3·23 (3H，s)，3本3.6 (1H，m)，3.96 (2H，Abq，J 20 Hz)，5.02 (1H，d，J 17.5 Hz)，5.34 (1H，d，J 10.5 Hz)，5.64 (1H，t，J 2.5 Hz)，5.81(lH，d，J10Hz)，6.74(lH，dd5J17.5&amp;10.5Hz)， MS(+ve，離子電子喷霧）100%)。 極性較高的異構物，〇 234克(48%)，iHNMR(CDC13)尤其 是3.12 (2H，s)，3.23 (3H，S)5 3.4-3.5 (1H，m)，5.01 (1H，d5 J 17·5 Ηζ)，5·30 (1H，d，J 10.5 Hz)，5.78 (1H，d，J 10 Hz)，6.37 (1H，d，J 0.95 Hz)，6.65 (1H，dd5 J 17.5及 10.5 Hz)，MS (+ve， 離子電子噴霧）m/z 484 (MH4； 100%)。 步驟4·馬替林14-(亞奎寧環-3_基)乙酸酯鹽酸鹽 將較低極性幾何異構物之(3R)-3-去酮基-11-去氧基-3-甲氧基-11 -酮基-4-表-馬替林14-(亞奎寧環-3 -基)乙酸S旨(0.1 克)溶解在二啐烷(3毫升)，在冰水中短暫冷卻並加入濃HC1 (2毫升)，在室溫下經5小時後，加入CHCl3(1〇毫升)及水 (20毫升)，隨後再加入NaHC〇3固體成到成為鹼性，將液層 分離，用CHC13再度萃取水層，將合併的有機層乾燥並蒸 發，層析殘留物，用氣仿/甲醇/35%氨溶液97:3:0.3溶離， 且在氣仿溶液中的產物用HC1在乙醚中1莫耳濃度溶液(1毫 升)處理，蒸發後得到標題化合物極性較低的幾何異構物白 色泡綿體0.105克，1HNMR(CD3S〇CD3)尤其是2.85 (1H， s)，4·38 (2H，Abq，J 19 Hz), 4.59 (1H，d5 J 6 Hz，消失在D2〇交 換)，5.0-5.2 (2H，m)，5.64 (1H，d，J 8 Hz)，5.92 (1¾ s)，6·27 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公势） (請先閱讀背而之注意事項再填窍本頁)
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1232861 ----- 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 發明説明（必） (11^(1，；17.5及11出)510.7(1115寬\消失在〇2〇交換)，1^ (+ve5 離子電子噴霧）m/z 470 (MH^HCl，100%)。 在相同方法下，較高極性幾何異構物之(3R)-3-去酮基-11-去氧基各甲氧基-11-酮基-4-表-馬替林14_(亞奎寧環_3_基) 乙酸S旨(0.116克)轉化成較高極性幾何異構物標題化合物 (〇·〇96克)之灰色泡綿體，1HNMR(CD3SOCD3)尤其是4.62 (1H，d，J 6 Hz,消失在D20交換)，5.0-5.2 (2H，m)，5.65 (1H，d5 J8Hz)，6.18(lH，dd，J 17·5及 11 Hz)5 6.64 (1H，s), 11.42(1H， 寬s，消失在D2〇交換），MS (+ve，離子電子喷霧）ni/z 470 100%) 〇 實例I9-馬替林l4-[(±)-奎寧環-3-基]乙酸酯鹽酸聲 步驟1· (±)-奎寧環-3-基乙酸鹽酸鹽 、 將亞奎寧環-3-基乙酸甲酯鹽酸鹽(實例18，步驟1) (2 克）、乙醇(50毫升)2莫耳濃度氫氣酸(5毫升)及10%Pd/C(l 克)之混合物在氫氣壓及大氣壓力下攪拌24小時，經由石夕藻 土過濾並蒸乾，將殘留物溶解在濃氫氣酸(10毫升)，在6〇 °C下加熱18小時，再用10毫升濃氫氣酸處理，在6〇°c下加 熱6小時並蒸乾，將殘留物保持在真空下的p2〇5中歷時3 天，得到標題化合物之白色固體(1·8克)，MS(+ve，離子電 子喷霧)m/z 170 (ΜίΤ，100%)。 步驟2. (3R)各去酮基-11-去氧基各甲氧基-11-嗣基斗表-馬 替林14··[(±)_奎寧環各基]乙酸g旨 將(±)-奎寧環各基乙酸鹽酸鹽轉化成醯基氣並如同實 例18步驟3之方式與(3R)-3-去酮基-11-去氧基-3-甲氧基 -47- 太紙掁尺度適用中國國家榡準（CNS ) Λ4規格（210X 297公始 1232861 五、發明説明（d) 洞基-4-表-馬替林反應，層析產物後得到標題化合物之白 色泡綿體(68% )，NMR (CDC13)尤其是3.23(31^)，3.3-3·5 (1H，m)5 5.01 (1H，d，J 17·5 Hz)，5,32 (1H，d，J 10.5 Hz)， 5·75 (1H，d，J 9.8 Hz)，6.68及6.69 (1H，2dd，J 17·5及 10.5 Hz), MS (+ve，離子電子喷霧）m/z 486 (祕广100%)。 步驟3.馬替林14-[(±)-奎寧環基]乙酸酯鹽酸鹽 如同實例18步驟4之方式，重排(3Ry3_去酮基_1μ去氧 基各甲氧基-11-酮基冰表-馬替林土)_奎寧環各基]乙酸 醋，得到白色泡綿體(95%)，iHNMRCCDCls)尤其是5.1- 5·4 (2H，m)，5·74 (1H，d，J 8.3Hz)，6.3及6.47 (1H，dd，J 17.5及 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 1〇·5 Hz)，MS (+ve，離子電子喷霧）m/z 472 (MH+，1〇〇%)。 實例20-馬替林14-[(土 )_奎寧環各基乙醯氧基]乙酸酯鹽酸鹽 將(±)奎寧環各基乙酸鹽酸鹽(0 206克)在氬氣壓下懸浮 在氣仿(5毫升)，加入DMF(1滴)及草醯氯(〇·87毫升)並攪拌 1小時，將溶液蒸發，加入甲笨並蒸發，將殘留物溶解在 毫升)中，短截北風菌素(0 378克)並使混合物在氬 氣壓下攪拌18小時，然後在ll〇°C下加熱30分鐘，用氣仿 (/〇毫升)稀釋，用NaHC〇3水溶液(兩次)及水清洗，乾燥並 蒸乾，層析殘留物，用氣仿/甲醇/35%氨溶液(9:1:0.1)溶 離，所得物質之氣仿溶液用Ηα在乙醚中的丨莫耳濃度溶液 (2¾升)處理並蒸發，在乙醚中碾製及過濾後得到標題化合 物之灰色固體022克(42% )，^NMRCCDsSOCDs)尤其是 4·54·7 (3H，m5 在D2〇交換減少至2H，m)，5.0-5.2 (2H，m)5 5 59 (1H，d，J 8 Hz)，6.10 (1H，dd，J 17.5及 10.5 Hz)，10.06 -48 - 太磁尺飧遙用^) Λ4規格(210、X2^^n 1232861 五、發明説明（夂） 乾後得到標題化合物之白色固體4.04克(91% )，MS (+ve5 離子電子喷霧）m/z 142 (ΜΗ4*，100%；)。 步驟2.奎寧環-4-基乙腈 經由在氯仿中用二乙胺/甲基石黃酿基氣處理，將奎寧環 -4-基甲醇(2.19克，0.015莫耳)轉化成相對應的甲磺酸醋， 用飽和的碳酸鉀清洗有機液，經由硫酸鈉乾燥並蒸乾，得 到甲績酸醋3.24克(95% )，將甲石黃酸g旨溶解在無水二曱基甲 醯胺(50毫升)中並加入氰化鈉(2.26克，0.046莫耳)及在13〇 °C下加熱18小時，將混合物蒸乾，使殘留物分佈在飽和的 碳酸鉀及氯仿中，將有機層乾燥(N^SO4)並在碎膠上層 析，用0-10%曱醇/氣仿&gt;谷離，得到標題化合物U克(5〇 % )，^NM^CDOb)尤其是 1.45(6ΗΛ】9Ηζ)52·12(2Η， s)，2·85 (6H，t，J 9 Hz)，MS (+ve，離子電子噴霧)Mi (ΜΗ4； 100%)。 步驟3.奎寧環-4-基乙酸乙酯 將氫氯酸氣體通入奎寧環_4_基乙腈(丨丨克，〇 〇〇7莫耳) 在乙醇(40毫升)之迴流溶液歷時48小時，在真空下將混人 物&gt;辰縮並加入飽和的$反酸钟，用氣仿萃取(4X5〇毫升）草a 燥及在矽膠上層析，用0-10%甲醇/氣仿溶離，得到標題化 合物 1.0克(69%)，145 (6H，U 9 Ηζ)，2·08 (2H，s)5 2·85 (6H，U 9 Ηζ)，4·05 (2H j 8 Hz) 〇 ’ ’ 步驟4.奎寧環-4-基羧酸鹽酸鹽 -53- 川屮1¾國家標準（（、NS ) Λ4規格（210X297公釐） (誚先閱讀背面之注意事項再硪寫本頁) mi m-·lr mu —Hi m ml mi In Tt»^ Φ. !232861 &quot;〜〜-—____ 五、發明説明（一 (許先閲讀背面之注意事項再功寫本頁) 將奎寧環-4-基乙酸乙酯(1.0克，0.005莫耳)在5莫耳濃 度氫氣酸(60毫升)中加熱迴流18小時，蒸乾及用丙酮碾製 後得到標題化合物0 93克(89% )，ihnmr(CD3S〇CD3) l7l(6H5t，J9HZ)52.15(2H5s)，3.05(6H，t，J9Hz)，10.35-W MGf^brs)，12.19-12.29 (lH5brs)。 步驟5·奎寧環·4-基乙醯基氣鹽酸鹽 使用實例8步驟4之方法，將奎寧環冰基乙酸鹽酸鹽 (〇·5克，0.0024莫耳)轉化成標題化合物，MS(+ve，在甲醇 中離子電子噴霧）m/z 183 (MHT對甲酯，1〇〇%顯示完全轉 化）。 步驟6· (3R)-3-去酮基-11-去氧基-3_甲氧基-11-酮基斗表一馬 替林14-(奎寧環斗基)乙酸酯 將奎寧環-4-基乙醯基氣鹽酸鹽(〇·54克，0.0024莫耳） 及(3R)_3-去酮基-n-去氧基各甲氧基-u—酮基_4_表_馬替林 (〇·84克，〇·〇〇25莫耳)一起在i〇(TC之無水二甲基甲醯胺(ls 毫升)中加熱6小時，將混合物蒸乾，使殘留物分佈在飽和 的碳酸氫鈉及氣仿中，將有機層乾燥並在石夕膠上層析，用 〇痛甲醇/氣仿溶離後得到標題化合物〇·4克(39% )之泡绵 體，1H NMR (CDC13) 0·87 (3H，d，J 7 Hz), 0.98 (3H，d，J 7 Hz)，1.05-1.70 (19H，m)，1.95-2.03 (2H，m)5 2·15 (2H，d，J 5 Hz)，2.17-2.21 (1H，m)，2.35-2.45 (1H，m)，2.85-2.97 (8H，m)5 3.15 (3H5 s)? 3.35-3.45 (1H? m)5 4.95 (1H5 d5 J 17 Hz)? 5.30 ’ (lH，d，J 12 Hz)，5·70 (1H，d，J 12 Hz), 6·67 (1H，dd5 J 17 及 10
Hz)，MS (+ve，離子電子喷霧）m/z 486 (MIT，100%)。 -54- 太紙认尺球;1〗屮阀國家榡輋（rNS )八4规格（210X297公蝥） 1232861 αί _____________________________ Β7 五、發明説明（G) 步驟7.馬替林14_(奎寧環冰基)乙酸酯 將(311)-3-去_基-11-去氧基各甲氧基删基冰表-馬 替林H-(奎寧環-4-基)乙酸酯(o r克，〇 〇〇8莫耳)在二崎烷 (5¾升)中用濃氫氣酸(5毫升)處理並在環境溫度下攪拌4小 時，加入水(20毫升)並用碳酸氫鈉將混合物鹼化，將產物 萃取至氯仿(2x25毫升)，乾燥(Na2S〇4)、過濾並蒸乾，得 到標題化合物之白色泡綿體〇.33克(92% )，iHNMR(CDCl3) 0.7 (1H，d，J 7 Ηζ)，0·85 (1H，d，J 7 Hz)，1.1 (3H，s)，1.4 (3H， s)，2.85 (6H，t，J 9 Hz)，3.30-3.45 (1H，br s)，5.18 (1H，d，J 17 Hz)，5.31 (1H，d，J 10 Hz), 5.75 (1H，d，J 10 Hz)，6.50 (1H，dd， J 17及 10 Hz)，MS (+ve，離子電子喷霧）m/z 472 (MH4*， 100%) 〇 實例25_馬替林14-(奎寧環_4-基甲基)胺基乙酸酯 步驟1· 4-氛基奎寧環 將奎寧環-4-基醯基氣鹽酸鹽(實例8，步驟4) (3.4克， 0.016莫耳)溶解在乙腈(15〇毫升)並加入35%氨溶液(50毫 升)，使混合物在環境溫度下攪拌18小時，在真空下蒸乾， 將1克的殘留物用磷醯氣(8毫升)在迴流下處理5小時，在真 空下濃縮混合物，使殘留物分佈在飽和的碳酸鉀及乙醚 (4x50毫升)，將合併的有機萃取液乾燥(Na2S〇4)，過濾並 濃縮，在矽膠上管柱層析，用0-5%甲醇/氣仿溶離，得到 標題化合物0.34克(75% )，iHNMRCCDCDl.SS^atJlO Ηζ)，2·91 (6H，t，J 10 Hz)。 步驟2. 4-胺基甲基奎寧環 -55- 太ΜΜ削，闷阂幻级（rNS》Λ4規格（21〇χ撕公缝） (許先閱讀背面之注意事項再蛾荇本頁)
A7 B7 1232861 '發明説明（ 將4-氰基奎寧環(0.31克，0.0028莫耳)在四氫呋喃(2〇毫 升)及環境溫度下用氫化鋁鋰(0.45克，〇.〇12莫耳)還原以小 時，加入乙醚(20毫升）、水(1.8毫升)及氫氧化鈉的&lt;1〇%重 量/體積水溶液(0.68毫升)，使混合物攪拌30分鐘，然後過 濾混合物，在真空下濃縮過滤液後得到標題化合物〇 3克 (94% ) 〇 步驟3·馬替林14-(奎寧環斗基甲基)胺基乙酸醋 將4-胺基奎寧環(0.2克，0.0014莫耳)在氣仿(2〇亳升)中 用一異丙基乙基胺(0.54克，0.0042莫耳)及馬替林14-甲基 磺醯氧基乙酸酯(0.65克，0.0014莫耳)處理，使混合物在迴 下加熱4小時，然後使其冷卻，用飽和的碳酸氫納水溶 液清洗(2x20毫升)，將有機層分離並乾燥(Na2s〇4)與濃 縮，在Sep-Pak石夕膠(10克)筒層析，用〇_ι〇%在氣仿中的(A! 甲醇/35%氨溶液)溶離，得到標題化合物〇 〇〇65克(p/〇 )， W NMR (CDC13)尤其是0·71 (3H，d5 J 7 Ηζ)，0·89 (3H, d5 J 7 Ηζ)，1·1 (3H，s)，1·41 (3H，s)，2·80 (6H，t，J 10 Hz)，3·28 (2H， q，J 21 Hz)，5·20 (1H，d，J 17 Hz)，5·35 (1H，d，J 11 Hz)，5.75 (1H，t，J 8 Hz)，6·52 (1H，dd，J 17 及 11 Hz)，MS (+ve，離子電 子喷霧)m/z 501 (MH\ 30%)。 實例26_馬替林14_ [3 -(奎寧環_4_基)丙稀酸醋] 步驟1 · N’，0-二甲基奎寧環_4-基醯胺 將奎寧環_4_基醯基氣鹽酸鹽(實例8，步驟4) (16.5克， 0.079莫耳)在乙腈(6〇0毫升)中及〇。〇下用N，，〇_二甲基羥基 胺鹽酸鹽(8.8克，0.09莫耳)及吡啶(2〇毫升，0 24莫耳)處理 、玎m—φ (銷先閱讀背面之注意事項再硪寫本頁〕 -56 - 太Μ认P 慽川小闹阑*枵绝· f rNS ) Λ4梘格（ 1232861 五、發明説明（β) 並在環境溫度下攪拌18小時，在真空下將混合物濃縮，使 殘留物分佈在飽和的碳酸鉀及乙醚中，將有機層乾燥 (NaJO4)、過滤與洛乾後得到標題化合物8 §克(57% )， NMR (CDC13) 1·88 (6ΗΛ J 10 Hz), 2.91 (6Η，t，J 10 叫，3.13 (3H，s)，3.65(3H，s)。 ’ 步驟2.奎寧環-4-基搭 將N’，0-二甲基奎寧環-4-基醯胺(8·77克，0.044莫耳)在 無水甲苯及-7(TC下用L5克分子之二異丁基氫化叙(45亳 升，0.067莫耳)處理並使其溫熱至環境溫度歷時2小時，用 過量的5莫耳濃度氫氯酸使反應停止，用碳酸鉀鹼化並萃 取至乙醚，將有機層乾燥(N^SO4)、過濾與蒸乾，在石夕膠 上層析，用0_10%在氣仿中的(9:1甲醇/35%氨溶液)溶離， 得到標題化合物 1.3克(21% ), J 10 Ηζ)，2·90 (6H，t，J 10 Ηζ)，9·40 (1H，s)。 步驟3· [3-(奎寧環基)丙烯酸乙酯] 將三乙基膦乙酸醋(1.6毫升，0.0077莫耳)在二甲氧基 乙烧(50毫升)中用氫化鈉在油中的60%懸浮液(〇·35克， 0Ό088莫耳)在環境溫度下處理丨小時，然後加入奎寧環一4-基酸(1 ·0克，〇·〇〇72莫耳)並使混合物在迴流下加熱2小時， 使其冷卻並在真空下濃縮，在矽膠上層析，使用步驟2之 溶離液，得到標題化合物0.71克(47% )，iHNMR^CDCy (3H，t，J 10 Hz)，1.55 (6H，t，J 10 Ηζ)，2·99 (6H，t，J 1〇 叫，4·18 (2H，q，J 10 Hz), 5.65 (lH，d，J 19 Hz), 6.79 (1H，d5 J 19 Hz) 〇 -57- 尺度蟪 ) Λ4 現格（210x297 公釐） (誚先閱讀背面之：/^意事項再功寫本頁) '=口 1232861 _ L . - ___——- ——·—一. - 五、發明説明（衫） 部 中 •失 H 消 fr /一、 才， 卬 % A7 B7 步驟4. 3-(奎寧環-4-基)丙烯酸鹽酸鹽 將3-(奎寧環冰基)丙烯酸乙酯(0 7克，〇 〇〇33莫耳)在5 莫耳濃度氫氣酸(30毫升)中加熱迴流18小時，冷卻後在真 空下濃縮成油，丙酮碾製後得到標題化合物之灰色固體 0.43克(60% )，MS (+ve，離子電子喷霧 100%) 〇 步驟5. 3_(奎寧環基)丙烯醯基氣鹽酸鹽 使用實例8步驟4之方法，從3-(奎寧環_4_基)丙烯酸製 備標題化合物(0.24克，1〇〇%)，MS (+ve，離子電子喷霧） m/z 196 (MIT，100%-從與甲醇反應之甲醋）。 步驟6.(3R)-3-去酮基-11·去氧基_3_甲氧基酮基_4_表一馬 替林14-[3’-(奎寧環_4_基)丙烯酸酉旨] 將3_(奎寧環_Φ·基)丙烯醯基氣鹽酸鹽(0 24克，〇·〇〇ι莫 耳）及(3R)-3-去酮基-11-去氧基各甲氧基七，基冰表-馬 替林(0.34克，0.001莫耳)一起在11〇。〇之無水二甲基甲醢胺 (15毫升)中加熱18小時，使混合物冷卻並在真空下濃縮， 使殘留物分佈在飽和的碳酸氫鈉溶液及氣仿中，將有機層 乾燥(NaJO4)、過濾並蒸乾，在Sep-Pak石夕膠10克筒層析， 用在氯仿中的0-6% (9:1甲醇/35%氨溶液)溶離後得到標題化 合物0.0.035克(6.5%)，^^(+¥1離子電子喷霧)111/2498 (MIT，100%)。 步驟7.馬替林14_[3_(奎号ί哀-4-基)丙稀酸g旨] 如實例24步驟7之方法，從(3R)-3-去酮基-丨丨-去氧基各 甲氧基-11-酮基-4-表-馬替林14-[3’-(奎寧環-4-基)丙烯酸酯] 58- 本紙依尺度述州小阀國家標準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） (許先閱讀背面之注意事項再續寫本頁)
1232861 _ 五、發明説明（女7) (〇·〇35克，G._G7莫耳)製備標題化合物⑽减⑽），lH NMR (CDC13)尤其是 G.61 (3H，d，： 7 Hz)，G.8 (3H，cU 7 Hz)， 1.1 (3H，s)，2.80 (6H，t，J 10 Hz)，5.12 (ih，d，J 17 Hz)，5.28 (1H，d，J 11 Hz)，5.49 (1H，d，J 15 Hz)，5.70 (1H，d，j 8 Hz)， 6.49 (1H，dd，J 17及 11 Hz)，6.64 (1H，d，J 15 Hz)，MS (+ve， 離子電子喷霧）m/z484 (MH^ 85%)。 實例27-馬替林14-p-(奎寧環基)丙酸酯] 步驟1· 3-(奎寧環-4·基)丙酸鹽酸鹽 在大氣壓力及環境溫度下，將奎寧環_4_基)丙烯酸 (實例26步驟4)(0.2克，〇.〇〇〇9莫耳)經由1〇%pd/c (〇 〇5克） 氫化18小時，將觸媒過濾並將過滤液蒸乾，得到標題化合 物0.18克(89% )，MS(+ve，離子電子喷霧)m/zl84(Mir， 100%卜 步驟2. 3-(奎寧環基)丙醯基氣鹽酸鹽 如實例8步驟4之方法，從3-(奎寧環-4-基)丙酸鹽酸鹽 (0·18克，〇·〇〇〇8莫耳)製備標題化合物0.19克(100% )，MS (+ve，離子電子喷霧）m/z I98 (MH&quot;，100%_從與甲醇反應之 甲酯）。 步驟3· (3R)-3-去酮基-11-去氧基各甲氧基-11-酮基_4_表-馬 替林14-[3’-(奎寧環_4_基)丙酸酉旨] 如實例24步驟6之方法，從3-(奎号環-4_基)丙酿基氣鹽 酸鹽(0.19克，0.0008莫耳)及(3R)-3-去酮基-11-去氧基；甲 氧基-11-酮基-4-表馬替林(0.27克，0.0008莫耳)製備標題化 -59- 本紙仄尺度通州中_國家標準（（''奶）八4規格（210乂297公釐） (¾先閱讀背面之注意事項再功寫本頁)
1232861 Η； ____________________________________ —____ __ 五、發明说明（兑） 合物0.19克(48% )，MS (+ve，離子電子喷霧 100%) ° 步驟4.馬替林14-[3’-(奎寧環-4-基)丙酸酯] 如實例24步驟7之方法，從(3R)-3-去酮基-11-去氧基-3-甲氧基-11-酮基-4-表-馬替林14-[3飞奎寧環4_基)丙酸酯] (0.18克，0.0004莫耳)製備標題化合物〇 15克(83% )，ιΗ NMR (CDC13)尤其是〇·69 (3H，d，J 7 Hz), 0.87 (3H，d5 J 7 Hz)，1·15 (3H，s)，1·45 (3H，s)，2·85 (6H，t，J 10 Hz), 5·17 (1H， d，J 17 Hz)，5·33 (1H，d，J 11 Hz)，5.69 (1¾ d，J 8 Hz)，6.51 (lH，dd，J 17及 11 Hz)，MS(+ve，離子電子喷霧）m/z486 (ΜΗ4； 100%)。 實例28-馬替林14-(奎寧環-4-基甲氧基)乙酸酯 步驟1·奎寧環-4-基甲醇 將奎寧環冰基羧酸鹽酸鹽(3.0克，0.016莫耳)用氫化 铭Μ(2·5克，0.066莫耳)在四氳咬喃(15〇亳升)及環境溫度下 處理18小時，如實例25步驟1之方法處理反應，得到標題 化合物2·24克(100% )，MS (+ve，離子電子喷霧）m/z 142 (MHT，100%) 步驟2·馬替林14-(奎寧環_4_基甲氧基)乙酸酯 將奎寧環-4-基甲醇(0.3克，0.002莫耳)在無水二甲基甲 酿胺(5毫升)中用氫化鈉在油中的60%懸浮液(0.095克， 0.0022莫耳)即在環境溫度下處理1小時，然後使混合物冷 卻至-l〇°C，加入馬替林14-甲基磺醯氧基乙酸醋(1.〇克， 0.002莫耳)，使混合物在環境溫度下攪拌4小時，然後在真 -60- 本纸张尺度逃州十囤國家標卒（cns ) Λ4規格（210X297公釐） (銷先閱讀背面之注意事項再硝寫本頁)
1232861 '發明説明（β) A7 B7 空下 &gt;辰縮’使殘留物分佈在飽和的碳酸鼠納及氣仿中，將 有機層乾燥(NaJO4)、過渡並蒸乾，在Sep-Pak石夕膠(10克） 筒中進行層析，用含〇-1〇%(9:1甲醇/35%氨)之氣仿溶離， 得到標題化合物0.12克(12%)，WNMRCCDCb)尤其是0.71 (3H，d，J 7 Hz), 0.88 (3H，d，J 7 Hz)，1.15 (3H，s)，1·40 (3H，s)， 2·85 (6H，t，J 10 Hz)，3.14 (2H，dd，J 10及2.6 Hz)，3.93 (2H，q， J 17 Hz)，5·19 (1H，d5 J 17 Hz)，5.35 (1H，d，J 11 Hz)，5.82 (1H，d，J 8 Hz), 6.52 (1H，dd5J 17 及 11 Hz), MS (+ve，離子電 子喷霧）m/z 502 (MHT，100%)。 實例29_馬替林14-[(3R)-奎寧環-3-基胺基]乙酸酯 如實例28步驟2之方法，從(R)-(+)_3-胺基奎寧環二鹽 酸鹽及馬特林14-甲基石黃酿氧基乙酸酯製備標題化合物〇 〇5 克(9% )，W NMR (CDC13)尤其是0.72 (3H，d，J 7 Hz)，0.88 (3H，d，J 7 Hz)，1.18 (3H，s)，1·45 (3H，s)，5·20 (1H，d，J 17 Hz)，5.35 (1H，d，J 11 Hz)，5·78 (1H，d，J 8 Hz), 6·52 (1H，dd, J Π及 11 Hz)，MS (+ve，離子電子喷霧）m/z 487 (MH^， 82%)。 ， 實例30-馬替林14-(奎寧環斗基胺基)乙酸酯 步驟1. 4-胺基奎寧環二鹽酸鹽 將奎寧環-4-基醯基氣(實例8，步驟4)(1.0克，0 〇〇48莫 耳)在一甲基甲醯胺(10¾升)及50°C下用疊氣化鈉(〇 34克， 〇·〇〇5莫耳)處理18小時，在真空下將混合物濃縮，使殘留 物分佈在飽和的碳酸鉀及甲苯中，將甲苯溶液分離，乾燥 (i^SO4)、過濾並將過濾液在迴流下加熱丨小時而得到異氛 -61 - 本紙沭尺度述州十1¾（（、NS ) Λ4規格(2H)X^7公楚）--——--—___ (掮先閲讀背面之注意事項與球寫本貢)
1232861 一五、發明説明（厶〇) Α7 Β7 部 酸酷，使混合物冷卻，然後用5莫耳濃度氫氯酸萃取 毫升)，合併的酸萃取液在迴流下加卽小時，冷卻後塞 乾，用丙嶋製後得到標題化合物之白色固體〇56克 (60%)，MS (+ve,離子電子噴霧）_ 127 (Μκ+，ι〇〇%)。 步驟2·馬替林14-(奎寧環-4-基胺基)乙酸酯， 如貝例2δ步驟2之方法，從4-胺基奎寧環二鹽酸鹽及 馬特林14-甲基磺醯氧基乙酸酯製備標題化合物〇〇23克(3 % )，4腿(沉13)尤其是a7(3H (U7Hz)，㈣（3H d J 7 Hz)5 1.17 (3H5 s)5 L48 (3H5 s)5 2.95 (6H515 J 10 Hz). 5.20 (1H，d，J 17 Hz)，5·35 (1H，d，J 11 Hz)，5.75 (1H，d，J 8 Hz),6.49 (1H，dd，J 17及 11 Hz)，MS (+ve，離子電子喷⑻▲ 487 (ΜΗ4*, 100%) 〇 實例31_馬替林14_[4_(奎寧環冰基)]丁酸醋 步驟1·奎寧環冰基乙腈 經由在乳仿中用甲基石黃醯基氯及三乙胺處理，將奎寧 環-4-基甲醇(1.94克，0.014莫耳)轉化成相對應的甲績酸 酉曰’將甲石戸、酸酿&gt;谷解在二甲基甲酿胺(5〇毫升)並在i2〇°c下 用氰化納(1.4克，0.028莫耳)處理18小時，使混合物冷卻並 在真空下✓辰使殘留物分佈在飽和的碳酸钾及氯仿中， 將有機層分離並乾燥(NaJO4)、過濾及蒸乾，在矽膠上層 析，用0-10%甲醇/氣仿溶離，得到標題化合物15克 (72%)，MS (+ve，離子電子喷霧)m/z 151 (mj广刚％)。 步驟2.奎寧環冰基乙酿 -62- 本紙沐尺度述W中1¾國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐) («先閱讀背面之注意事項再硝寫本頁) 訂 1232861 &quot; ---------—----------- 五、發明説明（私） 抗菌活性 下表列出代表性馬替林14-酯類之抗菌活性，活性以每 笔升微克數(10-6克/毫升)之最低抑制濃度表示，並以微滴 定之標準肉;法測定。 ___ 微生物 短戴北風 替馬林 實例1之 實例15之 實例50之 菌素 化合物 化合物 化合物 S.a. 2 0.25 &lt;0.06 &lt;0.06 &lt;0.06 S.p. 8 0.25 &lt;0.06 &lt;0.06 &lt;0.06 Ex. &gt;64 &gt;64 16 64 32 H.i. 2 2 0.25 0.5 0.5 M.c. 0.5 0.125 &lt;0.06 &lt;0.06 &lt;0.06 S.a.=葡萄球菌〇xf〇rd; s.p.二肺炎鏈球菌1629 ; E.c,=大腸埃 希氏菌DC0 ; H.i.=流感嗜金菌Ql ; M.c.=莫拉氏菌
Ravasio。 藥學組成物 實例1-油性喷霧調製物 經由形成67重量/重量％比例可可油（中度鏈長)*及33重 1/重量％單油酸甘油酯**之混合物，製備供鼻用喷霧劑 t物之载劑，在此混合物中加入0 2重量/重量％粉末化的j 檬汁香料，P遺後加入G·5或1.0重量/重量％藥劑成份(在溶液 中，或如果不溶解時，將其微粒化)***。 ^所得調製物之黏度是使其在20°C或以上時可喷霧，售 T務至病人的鼻内時，液體塗覆在鼻通道並與鼻内水分指 -88 - 认尺度^ CNS ) Μ規格（210\297公楚 (¾先閱讀背而之注意事項再硪寫本頁)
32R O〇l A7 --------------------------- B7 、發明説明（孑？） &quot;--~ 觸f黏膜，及-般環境中的溼氣)造成載劑黏稠化，此使 育務後的調製物在鼻子表面的停留時間延長，約湖微升 的嘴務體積内含約0.5或1毫克之藥劑成份。 *得自Condea之商業化供應產品Mlgiyd**得自Eastman之商業化供應產品Myverol 18-99. ***例如實例1或實例8之化合物。 水性喷霧 成份 % 目的 0.001-1.00 活性 氯化鈉 0.5-0.9 等滲性改良劑 羞也苯甲烴銨 0.02 防腐劑 依地酸(二)鈉 0.1 &quot;&quot;~—-------- 防腐劑系統之一部份 合劑 縮聚山梨醇油酸酯 80 0.2 表面活性劑/溶解劑 正麟酸二氫鈉 0.2 緩衝劑 水 — qs 載劑 --- -——___ 使用虱乳酸及氫氧化鋼將組成物之pH調整為5.5，藥劑分 子在此pH顯示最佳的安定性。 -89- 本紙认尺度遶;1]十阈國家標挲（CNS ) Λ4現格（21〇χ297公釐） —------- (对先閱讀背而之注意事項再硝寫本頁)
8ft班· 申請曰期 S7/ilcA .OC Patent Appln.No. 87ΓΓ9420 t文說明書修正頁-附_三） ages of the Chinese Specificatioti - Enel. Π 案 號 類 別 mit ---....:(民i 國89年10月（0日修正並送呈） 補充 、 [Λ/ 9 -w w vy 霉墨專利説明書 發明 一、立^名稱 新型 中 文 馬替林(Mutilin)衍生物 英 文 Mutilin derivatives 發明 創作 姓 名 國 籍 住、居所 畢維爾 Valerie BERRY 戴斯維 Steven DABBS 費科理 Colin Henry FRYDRYCH 哈艾克 Eric HUNT 武蓋瑞 Gary WOODNUTT · 赛法朗 Famcis Dominic SANDERSON -均為英國 、均同址 . 美-賓”科格維市大學南路1250號 SmithKline Beecham 1250 South Collegeville Road, PO Box 5089 Collegeville, PA 19426^0989 USA -、 均同址 英-伊，塞城哈洛區第三大道新封洛科學公園南區 SmithKline Beecham New Frontiers Science Part South, Third Avenue, Harlow, Essex, 5 AW, United Kingdom 19 Γ 經濟部智慈財產^肖工消費合作社印製 申請人 姓名 (名稱） 國 籍 住、居所 (事務所） 代表人 姓名 美序史f斯克萊美占公司 SmithKline Beecham Corporation 英寧史f斯克萊美占有限公司 SmithKline Beecham p.l.c. 美國；英國 美國賓州法拉迪菲市法蘭克林廣場1號 One Franklin Plaza, Philadelphia, Pennsylvania 19103, United States of America 英國米德塞白福德城新水平院 New Horizons Court, Brentford, Middlesex TW8 9EP, England 史都爾•蘇^KStuart R. Suter) 羅大為(David Roberts) 本紙張尺度侧巾關CNS ) A4規格（210X297公釐) —- 9891203SJY(9SMEP&amp;C) 1232861 A7 B7 五、發明說明（6 ) 气利申請声第871194別鸹 R0C_1^t^|r^ Ν〇.&amp;7^1^420 Amended Pages c^f the Qhdnese SpScification — Enel· III ㈣稱送呈L”^ •mitted on July 2002) 本發明化合物之較佳實例包括： 10 15 rf_4i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 馬替林14-(奎寧環-4-基羰基胺基）-乙酸酯；及 馬替林14-(奎寧環-4-基硫基）-乙酸酯。 本發明化合物可為結晶或非結晶形式，且如果是結 晶時，可視需要溶劑化，尤其是水合化，本發明在其範 圍内包括化學計量的水合物以及含不同量的水之化合 物。 根據本發明之化合物適合以實質上純的形式提供， 例如至少50%純度，適合至少60%純度，適宜至少75 %純度，較宜至少85%純度，更宜至少95%純度，尤其 疋至少98 %純度’全部的百分比都是以重量/重量計算。 1， 〇 本發明化合物可為自由態鹼或酸加成鹽的形式，帶 有羧基取代基之化合物可為兩性離子或鹼金屬鹽類（緩基 之鹽類）的形式，以藥學上可被接受的鹽類較隹。 藥學上可被接受的酸加成鹽類包括Berge，Bighley及 Monkhouse，/· /%a/7Z7· 5b/·，1977，66，1 〜IQ 揭示之 鹽類，合適的鹽類包括鹽酸鹽、馬來酸鹽及曱基綠酸 鹽；尤其是鹽酸鹽。 1 〃 本發明化合物可從有供應的起始物質經由選用此項 技藝中熟知的合成方法而輕易地製備。 據此，在第一個方面，本發明提供製備式（1)化合物 之方法，包括使式（IIA)或（IIB)化合物 ° 87435j 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1232861
91 ^ 9L A7 B7 五、發明說明（27 實例&gt; 馬替林14-(奎寧環-4-基硫基）乙酸g旨 將奎寧環-4-基硫醇溴酸鹽（1.9克，0 009莫耳）(w
Wckhardt 及 Ε·Α· Grob，//e/vwz.ca C/nVm.ca (1974) 57 (8)m，2339-2345)在氬氣及室溫下添加至乙醇納（〖 π克， 5 0·0253莫耳）在乙醇(50耄升）之授拌溶液，使混合物攪拌 10分鐘後加入馬替林14-甲苯石黃醯氧基乙酸醋(κ·幻知1，j (1976), 29m, 132-139) (6·23 克，〇·〇ι 17 莫耳)在 t1 甲基乙基_(20宅升)之溶液，使混合物在室溫及氬氣下攪 拌過夜，然後在真空下濃縮，使殘留物分佈在二氣曱烷及 10 水中，有機層用水清洗，經由硫酸鎮乾燥，並在真空下漠 縮，在矽膠上經由層析法純化粗產物，用氯仿/甲醇/35% 氨溶液（19:1:0.1)溶離，得到標題化合物之固體18克(4〇
%)，4 NMR (CDC13)尤其是 0.75 (3Η，d，J 6.7 Hz), 0.88 (3H，d，J 7 Hz)，1·25 (3H，s)，1·46 (3H，s)，1.68 (6H, t，J 7.6 15 Hz), 2.93 (6H，t，J 7.6 Hz)，3.18 (2H，Abq)，3.35 (ih，m) 5.19 (1H，dd，J 17·5 及 11 Hz)，r5.33 (1H，dd)，6·45 (1H，dd，J 17.4 及 11 Hz)，MS (El) m/z 504 (M+)。 實例2-馬替林14-(奎寧環I基硫基）乙酸g旨鹽酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將馬替林14-(奎寧環-4-基硫基）乙酸酯（1〇克)溶解在 2〇 最少體積的丙酮中並加入HC1在乙醚中的1莫耳濃度溶 液，將不均勻的混合物在真空下濃縮，殘留物用乙醚(2〇 宅升)及1莫耳濃度HC1/乙醚(5耄升)碾製，得到標題化合物 之米黃色固體(〇·94克），1H NMR (D20)尤其是〇 63 (3H，d， J 6 Ηζ)，〇·86 (3H，d，J 6·8 Hz)，1.09 (3H，s)，1·36 (3H，s)，2.05 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1232861 91
五、發明說明（Μ (6H，m)，3.40 (6Ii 3 49 ΠΜ 、
H T M M、 ，m)，5.10 (2H，m)，5.64 (1H (M+^^ 實例=0·二氯馬替林14购蝴基)乙酸醋 請οΓ/ι林14_(奎寧環_4_基硫基）乙酸轉314克，
10% Pd-C 在二曲：含幻虱化1小時，將觸媒過濾並將過濾液 = :縮’將殘留物溶解在氯仿中並用飽和的碳酸納 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 洗’經由硫賴乾燥，所得的溶液在真空下蒸乾 ，付到標題化合物_克)(57%)，1H NMR (CD⑶)尤其 疋（3H，ld，J 6·6 Ηζ)，〇·78 (3H，t，J 7·5 Ηζ)，0·94 (3H，d, J 7 Hz), 0.96 (3H5 s)5 1.43 (3H, s)5 1.7 (6H, t, J 7 Hz), 2.40 (1H，m)，2·94 (6H，t，J 7.5 Hz)，3.19 (2H，s)，3·41 (1H，d，J 8.4 Hz)，5.60 (1H，d)5 MS (El) m/z 506 (M+)。 實例4-馬替林奎寧環_3_氧基）乙酸醋鹽酸鹽 &lt;將奎寧環醇(0·635克)在無水DMF (4毫升)及氮氣壓下 擾拌並用氫化鈉(G·21克在油中的60%懸浮液)處理，經1 小日守後使混合物冷卻至_15。〇並逐滴加入馬替林14_曱基磺 酉脈氧基乙 H(2.28 克，見 H. Egger 及 H. Reinshagen，J·
Antibiotics, 29(9)，915)在無水DMF (4毫升）之溶液，使混 合物逐漸溫熱至室溫，放置丨小時並用水(3〇毫升)及氣仿 (30宅升)稀釋，將液層搖動並分離，有機層用水清洗兩次 以上’經由硫酸鎂乾燥並蒸發，在矽膠上層析殘留物，用 氣仿/曱醇/35%氨溶液(19 : 1 ·· 0.1)溶離，將在二氧化矽上薄 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 1232861 A7 _QL 7, 〇3_ B7 五、發明說明（29 )
薄層層析Rf約在0.45之化合物分離，用相同的溶劑混合 物溶離，此化合物在氣仿(5毫升)之溶液用HCi在乙醚的 1當量濃度溶液(2毫升)處理，蒸發後得到標題化合物之淺 黃色泡綿體(0.339 克），vmax (CHC13) 3562, 3435 (寬)，2447 5 (寬)，1735 公分 1，lfi NMR (CDC13)尤其是 0·71 (3H，d，J 6·7 Ηζ)，0·90 (3H，d，J 6·7 Hz)，3.1-3.6 (7H，m)，3.8-4.1 (3H， m)，5·22 (1H，d，J 17.5 Hz)，5·38 (1H，d5 J 10.8 Hz)，5.81 (1H， d，J 8·3 Hz)，6·48 (1H，dd，J 14.7 及 ΐι·〇 Hz)，12·3 (1H，寬 s， 在D2〇交換時消失)，MS (+ve，離子電子喷霧）m/z 488 10 (MH+，90%)，186 (100%) 〇 實例5-馬替林14-(奎寧環_3-基硫基）乙酸酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據專利文獻(J. Barriere，C· Cotret 及 J. Paris，Ε·Ρ· 248703 [1987])製備奎寧環-3-基硫醇，將三苯基膦（12克） 在THF (85宅升)之溶液在氬氣壓下用冰冷卻，並逐滴用偶 15氮二竣酸二異丙酯(9毫升)處理，經30分鐘後，逐滴加入3_ 奎令環醇(2.9克)及硫代乙酸(3.24毫升)在THF (170毫升)之 溶液歷時1小時，使混合物在室溫下攪拌過夜，蒸發並將 殘留物溶解在乙醚(250毫升），將此溶液用丨莫耳濃度氫氯 酸(2x40毫升)萃取，合併的水性萃取液用乙醚(1〇〇毫升)清 20洗並蒸乾，將殘留物在真空下經由P205乾燥4天後得到淡 η色固體，將一部份此固體(0.443克)溶解在乙醇（1〇毫升） 並用曱醇鈉(0.216克)處理，經1小時後，加入馬替林14_甲 基磺醯氧基乙酸酯(0.912克），使混合物再攪拌丨小時，用 氣仿(30毫升)及水(30毫升)稀釋，搖動並分離，有機層用 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） Α7
五、發明說明（30 ) 1232861 水(30毫升）清洗，經由硫酸鎂乾燥並蒸發，在矽膠上層析 殘留物，用氣仿/甲醇/35%氨溶液（19:1:0.1)溶離，得到標 題化合物之淺黃色泡綿體0.62克(62%)，Vmax (CHC13) 3563, 1730 公分-1，NMR (CDC13)尤其是 〇·74 (3H，d，j 6 Hz)，
5 〇·88 (3H，d，J 7Hz)，5·1-5·4 (2H，m)，5·76 及 5·77 (1H，2d，J 8.3 Hz)，6.49 (1H，dd，J 17 及 11 Hz)，MS (+ve 離子電子喷 霧）m/z 504 (MH+，100%)，202 (55%)。 實例6-馬替林14-(奎寧環冰基硫基）乙酸酯 步驟1.奎寧環-4-基硫醇鹽酸鹽 10 將粗的奎寧環冰基硫醇氫碘酸鹽(Eckharat et al.，Helv.
Chem· Acta，57 (4)，（1974)，2339-2345) (15.1 克，0.057 莫耳） 溶解在水(200毫升）中，加入碳酸納(2ΐ·〇克，〇·2莫耳），用 氯仿(200毫升x7)萃取混合物，合併的有機萃取液經由硫 &amp;L鎮乾知並在真空下濃縮，在濃縮液中加入氮氣酸在乙鍵 15中的1莫耳濃度溶液(100毫升），在真空下將混合物蒸乾， 得到標題化合物之白色固體7.135克(71% )，iHNMR^DaO) 2.18 (6H，t，J 8 Ηζ)，3·40 (6H，t，J 8 Hz)，MS (El) m/z 144 ([(M-HC1)H]+，100%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟2.馬替林14-(奎寧環-4-基硫基）乙酸酯 20 將奎寧環-4-基硫醇鹽酸鹽(5克)與乙醇(110毫升)在氬 氣壓下攪拌並加入曱醇鈉(3.15克），經30分鐘後，加入馬 替林14-曱基磺醯氧基乙酸酯（12·7克），隨後加入乙醇(3〇毫 升），再經30分鐘後，用氣仿(250毫升)及水(25〇毫升)稀釋 混合物，搖動並分離，有機層用水(2〇〇毫升)清洗，經由硫 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公楚）
V 1232861 B7 五、發明說明（38) 氣壓下加熱17小時，然後在真空下濃縮混合物’在矽膠 上層析殘留物，用二氣甲烷/甲醇/35%氨溶液混合物溶離 後得到標題化合物之淡黃色油0.284克(49%) ’ 4 NMR (CDC13)尤其是 0-791 (3H，d，J 6.9 Ηζ)，0·99 (3H, d，J 6.4 Hz)， 5 1·18 (3H，s)，1·24 (3H，s)，2·37 (3H，s)，2·97 (3H，m)，3·23 (3H，s)， 3.48 (1H，m)，5·01 (1H，d，J 17·6 Hz)，5.30(1¾ d5 J 10.7 Hz), 5.47 (1H，d，J 10 Hz)，6·67 (1H，dd，J 17.5 及 10.6 Hz)，MS (+ve，離子 電子喷霧）111^488(1^，100%)。 步驟3·馬替林14-[3-(l-甲基六氫吡啶-4-基)]丙酸酯 1〇 將(3R)-3-去銅基-11-去氧基-3-甲氧基-11-嗣基-4-表《«馬 替林(0.355克，0.000728莫耳)在二畤烷(3毫升)之餮液用濃 氫氯酸(3毫升)處理，經4小時後，用水稀釋混合物，用二 氣甲烷分層並經由加入碳酸鉀固體將激烈攪拌混合物的 pH調整為11，然後將液層分離，用二氯甲烷萃取水層， 15 合併的有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗，經由 硫酸鎮乾無並在真空下濃縮，'在碎膠上層析殘留物，用一 氯甲烷/甲醇/35%氨溶液(90:9:1)溶離後得到標題化合物之 白色泡綿體0.284克(82%)，4 NMR (CDC13)尤其是〇·7〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3Η，d，J 6·6 Ηζ)，0·88 (3Η，d，J 7 Ηζ)，1.17 (3Η，s)，1·45 (3Η， 20 s)，2.44 (3Η，s)，3·05 (2Η，m)，3.36 (1Η，dd，J 11·4 及 7·4 ΗΖ) 5.20 (1Η，d，J 17.5 Hz), 5.36 (1Η，d，J 11 Ηζ)，5.74 (1H，d，J 8.4 Hz)，6.51 (1H，dd，J 17.5 及 11 Hz)，MS (+ve，離子電子喷 霧）m/z474 (MH+，100%)。 、 實例12-馬替林14-(奎寧環-4-基甲基硫基）乙酸醋 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x -40- 1232861 ?·⑽ at — B7 五、發明說明（4〇 )
升）中用N-甲基嗎福咁氧化物(0.036克，0.003莫耳)及觸媒 量的四氧化餓在氬氣壓下處理4.5小時，用乙酸乙酯萃取 混合物，將有機液過濾以去除無機殘留物，在真空下濃縮 過濾液，在石夕膠上層析殘留物，用氯仿/甲醇/35%氨溶液 5 溶離，得到標題化合物之泡綿體0.043克(80%)，〖H NMR (CDC13)尤其是 0.70 (3H，d，J 7 Ηζ)，0·82 (3H，t，J 7Hz)，0.93 (3H, d，J 7 Hz)，0·96 (3H，s)，1·92 (6H，t，J 7·5 Hz)，3·01 (6H，t， J 7·5 Hz)，3·41 (1H，m)，3·73 (1H，d，J 13·3 Hz)，3·87 (1H，d，J 13.3 Hz), 5.68 (1H, d3 J 8 Hz), MS (+ve 離子電子喷霧）m/z 10 538 (MH+，1〇〇〇/0) 〇 具例14-19,20-二氫馬替林14-(奎寧環-4-基次硫酸基)乙酸酉旨 將19,20-二氫馬替林14-(奎寧環-4-基績醢基）乙酸酉旨 (0.152克，0.0003莫耳)及冰醋酸(〇·〇6克，〇·〇〇ι莫耳)在氣 仿(5毫升）中的冷卻溶液在〇°C下用80%3-氯過氧苯曱酸 15 (0·069克，0.0032莫耳)處理，使其溫熱至室溫並攪拌72小 時’在真空下將溶劑蒸發，在石夕膠上層析殘留物，用氯仿 /曱醇/35%氨溶液(20:1:0.1)溶離，得到標題化合物之白色 固體 0.064 克(41%)，1H NMR (CDC13)尤其是 0.72-0.95 (12H， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m)5 1.45 (6H? t5 J 8.5 Hz)5 1.74 (6H5 t5 J 8Hz)5 2.13-2.25 (3H? 20 m)，2·39 (1H，m)，3.02 (6H，t，J 7.6 Hz)，3.35-3.42 (3H，m)， 5.71 (1H，d，J 8.4 Hz)，MS (+ve 離子電子喷霧）m/z 522 (MH+， 100%) 〇 貫例15-馬替林14-(1-曱基六氫吡唆基硫基）乙酸酯 -42- 1232861 A7 B7 五、發明說明（Μ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^ 將三笨基膦(5.51克，〇·〇21莫耳)在無水四氫呋喃（100 笔升）中的冰冷溶液在氬氣壓下用偶氮二羧酸二異丙酯 (4·25克’ 0·021莫耳)處理，經3〇分鐘後，加入Φ·羥基-1-甲 基六氣吼啶(2.3克，〇.〇2莫耳)及硫代乙酸(1·54克，〇.〇2莫 耳)在無水四氫呋喃(50毫升)之溶液歷時30分鐘，使混合物 在至’现下授拌過夜，在真空下蒸發並將殘留物溶解在乙醚 (2〇0毫升），將乙醚溶液用1莫耳濃度氫氣酸(4x50毫升)萃 取’合併的水性萃取液用乙醚清洗，在真空下蒸乾並乾燥 後知到黃色膠(2.4克），將一部份此膠(0.517克)溶解在乙醇 1〇並在氩氣壓下用第三丁醇鉀(0.785克)處理30分鐘，然後加 入馬替林14-甲基磺醯氧基乙酸酯(〇·92克，0.002莫耳)並使 混合物攪拌過夜，然後在真下濃縮，使殘留物分佈在氣仿 及水中’有機層用鹽水清洗，經由硫酸鎂乾燥並在真下濃 縮’在矽膠上層析殘留物，用氣仿/甲醇/35%氨溶液溶 15離’得到標題化合物之泡綿體0.557克(57%)，4 NMR (CDC13)尤其是 〇·73 (3H，d，j 6.5 Ηζ)，0·87 (3Η，d，J 7Hz)， h3〇 (3Η，s)，1·67 (3Η，s)，2.25 (3Η，s)，3.16 (2Η，s)，3·36 (1Η， m)，5.28 (2Η，m)，5.77 (1Η，d，J 8.5 Ηζ)，6.47 (1Η，m)，MS (+ve 離子電子喷霧）m/z 492 (MH+，100%)。 2〇 實例16-馬替林14-{(3RS，4SR)-1-氮雜二環[2·2·1]庚_3-基硫 基}乙酸酯 在32%總產率下從内-3-羥基氮雜二環[2.2.1]庚烷(sjm Jenkins et al·，J. Med· Chem·，1992, 35, 2392_2406)使用在實 例5揭示之步驟製備標題化合物，分離之標題化合物為無 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1232861 五、發明說明（42) 色固體，1HNMR光譜在d 3.05-3.40及6.43-6.56之裂峰顯示 非對掌異構物之1:1混合物，1H NMR (CDC13)尤其是0.74 (3H，d，J 6·4 Hz)，0.88 (3H，d，J 7·0 Hz)，3.05-3.40 (2H，m)， 5·21 (1H，d，J 17.5 Hz)，0.96 (3H，s)，1.92 (6H，t，J 7·5 Hz)， 5 3·01 (6H，t，J 7.5 Hz)，5·35 (1H，d，J 11.0 Hz)，5.75-5.80 (1H， m)，6.43-6.56 (1H，m)，MS (+ve 電子喷霧）m/z 490 (ΜΗΓ)。 實例17_馬替林14_{(3RS，4SR)小氮雜二環[2.2.1]庚-3_基硫 基}乙酸S旨鹽酸鹽 從馬替林14-{(3RS，4SR)-1-氮雜二環[2·2·1]庚-3_基硫 10基}乙酸酯使用在實例2揭示之步驟製備標題化合物， 分離之標題化合物為無色固體，非對掌異構物之1:1混合
物，1H NMR (CDC13)尤其是 0·65 (3Η，d，J 6.4 Ηζ)，0.84 (3Η， d，J 6·8 Ηζ)，1·〇9 (3Η，s)，1·39 (1Η，s)，4.61 (1Η，d，J 5·2 Ηζ， 與 〇2〇 交換)，5·05_5·12 (2H，m)，5·60 (1H，d，J 7·9 Hz)，6·14 15 (1H，dd，J 18 及 1〇·7 Hz)，10.4-10.6 (1H，br，與 D20 交換)，MS (+ve電子喷霧）m/z490 (自由態鹼iMH+)。 貫例18-馬替林14-(亞奎寧環-3-基）乙酸酯鹽酸鹽（兩種幾何 異構物） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟1·亞奎寧環-3-基乙酸甲酯鹽酸鹽 2〇 將奎寧環_3-酮鹽酸鹽(3.23克)在DMF (2〇毫升)之懸浮 液用甲醇鈉（1·08克)處理並激烈攪拌3〇分鐘，逐滴加入三甲 基磷乙酸鹽(4.05毫升)及甲醇鈉(1.35克)在DMF (2〇毫升)之 溶液歷時15分鐘，並再攪拌2.5小時，將DMF蒸發並將殘留 物用無水乙醚（100耄升）處理、礙製並過濾，將過濾液用 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公釐） 1232861 m 7 03 a? _^___B7 五、發明說明（47 ) (1H，寬s，在D2〇父換時消失），MS (+ve，離子電子喷霧) m/z 530 (MH+，100%) 〇 實例21-馬替林14-(奎寧環-3-基甲基硫基）乙酸酯鹽酸鹽 步驟1· (土)-奎寧環-3-基甲基硫基乙酸酯鹽酸鹽及(土)_奎 5 寧環-3-基甲硫醇鹽酸鹽混合物 使用貫例5之步驟’將（±)_奎寧環基甲醇（lj· Mastafonova，L.N. Yakhontov，M.V. Rustsov，Khim.
GeterotsikL Soedin” Akad· Nauk Latu· SSR. 1965(6)，858-863) 轉化成標題化合物，MS (+ve，離子電子喷霧）m/z 200 (硫 10 代乙酸酯之 MH+，100%)，158(硫醇之 MH+，40%)。 步驟2·馬特林14-(±-奎寧環-3-基甲基硫基）乙酸酯 從步驟1之混合物與馬特林14-甲基磺醯氧基乙酸酯在 實例5揭示之方式下反應，得到標題化合物之灰色泡綿體 (28%)，1H NMR (CDC13)尤其是 〇·75 (3H，d，J 6·7 Hz)，0.89 15 (3H，d，J 7·0 Hz)，3.12 (2H，s)，3·37 (1H，寬，變成 d，J 6·3 及
Hz 於 D20 交換)，5.21(1H，d，J Ι7·5 Hz)，5·36 (1H，d，J 11 Hz)， 5·75 (1H，d，J 8.4 Hz)，6.51 (1H，dd，J 17.5 及 11 Hz)，MS (+ve， 離子電子喷霧）m/z 518 (MH+，100%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例22-l，2-二去氫馬替林14-(奎寧環-4-基硫基）乙酸酯 20 步驟1· 1，2-二去氳馬替林14-甲基磺醯氧基乙酸酯 — 經由前述供短截北風菌素之方法（H· Egger及H.
Reinshagen，J. Antibiotics (1976)，29, 915_22)，將 1，2-二去氫 馬替林（0.2 克，0.00053 莫耳）(G. Schulz 及 H. Berner，
Tetrahedron，（1984)，40, 905-17)轉化成 1，2-二去氫馬替林 14- -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1232861 A7 B7 五、發明說明（48)
曱基碩醯氧基乙酸酯，得到產物之黃色泡綿體（1〇〇%)，lH NMR (CDC13)尤其是 〇 8〇 (3H，d，j 6 7 叫，i 1〇 (3H，山】7 〇
Hz)，1.16 (3H，s)，1.54 (3H，s)，3·21 (3H，s)，4·67 (2H，s)，5·22 (1H，dd，J Π·4 及 l·3 Hz)，5 % (1H，dd，】u 及 i 2 ㈣，$別（lH， 5 d，J 8.9 Hz)，6.05 (1H，d5 J 6·1 Hz)，6·44 (1H，dd，J 17.3 及 11 Hz)，7.74 (1H，d，J 6.1 Hz)。 步驟2· 1，2-二去氫馬替林M_(奎寧環冰基硫基）乙酸酯 將1，2-二去氫馬替林14_甲基磺醯氧基乙酸酯（〇〇〇〇53 莫耳)在乙醇之溶液用奎寧環_4_基硫醇鹽酸鹽(〇1〇5克， 10 0·00〇583莫耳)處理，經ls分鐘後，將甲醇納(〇〇57克， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0.00106莫耳)添加至攪拌溶液中，經1小時後，在真空下 將混合物濃縮成稠漿，加入氯仿及水，經由加入碳酸鉀固 體將水層的pH調整成11-12,將液層分離並用氣仿再度萃 取水層’合併的有機萃取液經由硫酸鎂乾燥並在真空下濃 15縮，在矽膠上經由層析法純化，用氣仿/甲醇/35%氨溶液 溶離，得到產物之灰色泡綿體0J9克(72% )，iH NMR (CDC13)尤其是 0·80 (3H，d，J 6.4 Ηζ)，1·08 (3H，d，J 7 Hz)， 1.15 (3H，s)，1.55 (3H，s)，3·20 (2H，ABq)，5.20 (1H，dd，J 17.4 及 1·4Ηζ)，5·35 (1H，dd，J 11 及 1·4Ηζ)，5·74 (1H，d，J 8.7 20 Hz)，6.04 (1H，d，J 6·1 Hz)，6·47 (1H，dd，J 17.3 及 11 Hz)，7.74 (1H，d，J 6.1 Hz)，MS (_ve，離子電子喷霧）m/z 500 ([M-H]-， 50%)。 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1232861 A7 B7
實例23-2α-羥基馬替林14-(奎寧環-4-基硫基）乙酸酉旨 步驟1.2-重氮馬替林14-甲基磺醯氧基乙酸醋
經由前述供短截北風菌素之方法（H. Egger及H
Reinshagen，J· Antibiotics (1976)，29, 915-22)，將 2-重氮馬 替林（0.809 克，0.002 莫耳）(G· Schulz 及 Η· Berner， Tetrahedron，（1984)，40, 905-17)轉化成 2-重氮馬替林 14」甲 基績醢氧基乙酸醋，得到產物之鮮黃色膠體（1 Q0%)，^ NMR (CDC13)尤其是 〇·75 (3H，d，J 6.9 Ηζ)，〇·93 (3H，d J 6·9 Hz)，1·18 (3H，s)，1·50 (3H，s)，3·20 (3H，s)，4.65 (2H，s) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 5.24 (1H, d, J 17.5 Hz), 5.37 (1H, d? J 11 Hz), 5.84 (1H d J 8.5 Hz), 6.43 (1H，dd，J 17.4 及 11 Hz)。 步驟2· 2α-«一氣乙酿氧基馬替林14-甲基績酿氧基乙酸酉旨 將從步驟1之2-重氮馬替林14-甲基磺醯氧基乙酸醋 (0.002莫耳理論值)在二氯甲烷(20毫升)之溶液在冰浴及氬 氣壓下冷卻’在攪拌的溶液牛逐滴加入二氯乙酸(〇3〇9 克，0.0024莫耳)歷時2分鐘，持續攪拌2.5小時，用二氯甲 烷稀釋混合物並用飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗兩次，用臨 水清洗一次，經由硫酸鎂乾燥並在真空下濃縮，得到產物 之淡黃色泡綿體(100% )，1HNMR(CDC13)尤其是0·76(3Η d，J 6 Ηζ)，0·93 (3Η，d，J 7 Ηζ)，1.12 (3Η，s)，1.49 (3Η，s)，3.20 (3H，s)，4·66 (2H，s)，5·05 (1H，t，J 9 Hz)，5·25 (1H，d，J 17.3 Hz)，5.38 (1H，d，J 11 Hz)，5.83 (1H，d，J 8·5 Hz)，5·97 (1H，s)， 6.43(1H，dd，J 17.4 及 11 Hz)。 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' ----- A7 B7 1232861 五、發明說明（50 ) 步驟3· 2α-羥基馬替林14-(奎寧環-4-基硫基）乙酸酯 將步驟2之2α-二氯乙醯氧基馬替林1‘甲基磺醯氧 基乙酸酯（0.001莫耳理論值）在乙醇（2毫升）之溶液添加 至奎寧環-4-基硫醇鹽酸鹽（〇_27克，〇·〇〇15莫耳)及甲醇 5鈉（0·462克’ 0·003莫耳)在乙醇(8毫升）之預先混合的溶 液中，攪拌1小時後，用氯仿稀釋混合物，用飽和的碳 酸氫鈉水溶液清洗兩次並用鹽水清洗一次，然後經由硫 酸鎂乾燥，在真空下濃縮後進行矽膠層析法純化，用氯 仿/曱醇/35%氨溶液溶離，得到產物之白色泡綿體〇·2克 10 (三個階段總共 38%)，1HNMR(CDC13)尤其是 〇·75 (3Η， d，J 6.5 Ηζ)，0·92 (3H，d，J 7 Hz)，1.17 (3H，s)，1.48 (3H, s)，3·19 (2H, ABq)，3·99 (1H，t，J 8·7 Hz)，5·20 (1H，d，J 17·3 Hz)，5·33 (1H，d，J 11 Hz)，5·75 (1H，d，J 8.4 Hz)， 6.45 (1H，dd，J 17.3 及 11 Hz)，MS (+ve，離子電子噴霧） 15 m/z 520 (MH+，100%) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例24-馬替林14-(奎寧環-4-基）乙酸酯 步驟1·奎寧環-4-基曱醇 將奎寧環-4-基羧酸鹽酸鹽(6.0克，0.031莫耳)在四氮咬 喃(300毫升）中用氫化鋁鋰(5.0克，0.137莫耳)在環境溫度下 2〇 處理18小時，小心加入水(2〇毫升)及10%氫氧化納水溶液 (7.5毫升），將混合物過濾，用乙醚清洗，合併的過淚液蒸 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1232861 五、發明說明（ A7 B7 61 將奎兮環_4_基乙腈(3.0克，〇.〇2莫耳)在無水曱苯（1〇〇 愛升）及環境溫度下用1.5克分子之二異丁基氫化鋁（19.7 耄升’ 0.03莫耳)處理5小時，經由加入2莫耳濃度氫氯 酸(5〇毫升)並攪拌30分鐘使反應停止，然後用碳酸鉀鹼 化並用氯仿萃取，將有機層分離、乾燥(Na2S〇4)、過濾與 蒸乾後得到標題化合物之油2.2克(72% )，MS (+ve，離子 電子噴霧）m/z 154(MH+，100%)。 步驟3.馬替林14-[4-(奎寧環-4-基)]丁酸酯 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 類似於實例26步驟3-4及實例27步驟1_4之方法， 在6個步驟從奎寧環_4_基乙醛製備標題化合物〇〇8克(6 個步驟整體為3% )，4 NMR (CDCI3)尤其是〇·65 (3H，d， J 7 Hz)5 0.81 (3H5 d, J 7 Hz)5 1.10 (3H? s)5 1.39 (3H? s), 2.95 (6H，t，J l〇 Hz)，5·12 (1H，d，J 17 Hz)，5·27 (1H，d，J 11 Hz)， 5·65 (1H，d，J 8 Hz)，6·43 (1H，dd，J 17 及 11 Hz)，MS (+ve， 離子電子喷霧）m/z 500 (MH+，100%)。 實例32-(±)馬替林14-(1-氮雜，二環[3,3,0]辛-4-基甲基硫基） 乙酸酯 如實例15之方法，從(±)-1-氮雜二環[3,3,0]辛-4-基曱 醇（1.85 克 ’ 0.007 莫耳)奶2；2；〇171〇，]\4.1\，八113〇〇^〇8.]\4.，％[· 〇rg· Chem· (1974)，39, 731)製備標題化合物，得到1.3克 (71%)，4 NMR (CDC13)尤其是 〇·75 (3H，d，J 7 Hz)，0.88 (3H，d，J 7 Hz)，1.17 (3H，s)，1·45 (3H，s)，5.20 (1H，t，J 17 Hz)，5·35 (1H，d，J 11 Hz)，5·75 (1H，d，J 8 Hz)，6.50 (1H，dd， J Π 及 11 Hz)，MS (+ve，離子電子喷霧）m/z 518 (MH+， -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1232861 __一_ B7 五、發明說明（62) ^ 100%) 〇 實例33·(土)馬替林14仆氮雜二環[3,3,〇]辛-3-基硫基）乙酸 酯 5 如κ例15之方法，從（土)-^氮雜二環[3,3,〇]辛_3_醇 (0·6 克，〇.〇〇47 莫耳)(Schnekenburger，J Pharm Inst，Univ
Kiel, Kiel, D-2300, Fed. Rep. Ger. Arch. Pharm. (1988), 321 (12)，925-9)製備標題化合物，得到〇,2i克(9%)，lfi NMR (CDCI3)尤其是 〇·72 (3H，d，J 7 Ηζ)，0·88 (3H，d，J 7 Hz)，
1.18 (3H, s)5 1.45 (3H, s)5 5.20 (1H, t, J 17 Hz), 5.34 (1H, d, J 10 11 Hz)，5·74 (1H，d，J 8 Hz)，6·46 (1H，dd，J 17 及 11 Hz)， MS (+ve，離子電子喷霧35%)。 實例34-(±)馬替林14-(内甲基_8-氮雜二環 硫基）乙酸酯 如實例15之方法，從外8_曱基各氮雜二環[3,3,〇]辛_ 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-醇（1_8 克，0.0127 莫耳）(Nickon，A·，Fieser，L·F·，J· American· Chem. Soc· (1952)，74, 5566)製備標題化合物， 得到 〇·1 克（1.5%)，4 NMR (CDC13)尤其是 〇·73 (3H，d，J 7 Hz)，0·88 (3H，d，J 7 Hz)，1.17 (3H，s)，1·47 (3H，s)，5.18 (1H，d，J 17 Hz)，5·32 (1H，d，J 11 Hz)，5·75 (1H，d，J 8 Hz)， 20 6·47 (1H，dd，J 17 及 11 Hz)，MS (+ve,離子電子喷霧）m/z 518 (MH+，100%) 〇 貫例35-(±)馬替林i4-(i_氮雜二環[4,3,〇]壬_4_基硫基）乙酸 酯 步驟1· (土)-1-氮雜二環[4,3,0]壬_4•醇 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232861 五、發明說明（63 ) 將 1-氮雜二環[4,3,0]壬-4-_(1·〇 克，G oo?]莫耳) (King, F.D·，J· Chem· Soc_ Perkin· Trans. I，（1986) 447)在四 氫呋喃（50毫升）中用氫化鋁鋰(〇·7克，0·0185莫耳)在環境 溫度下處理18小時，習知的方式處理後得到標題化合物 5 I·0 克（100%)，MS (+ve，離子電子喷霧）m/z 142 (ΜΗ+， 95%) 〇 步驟2· (±)馬替林14-(1-氮雜二環[4,3,〇]壬-4-基硫基）乙酸 酯 如實例15之方法，從(土)-1-氮雜二環[4,3,〇]壬冰醇 10 (1·〇克，〇·〇〇72莫耳）製備標題化合物，得到丨12克 (28〇/〇)，4 NMR (CDC13)尤其是 〇·72 (3Η，d，J 7 Ηζ)，0.88 (3Η，d，J 7 Ηζ)，1·20 (3Η，s)，1·47 (3Η，s)，5·21 (1Η，d，J 17 Hz)，5·34 (1H，d，J 11 Hz)，5.77 (1H，d，J 8 Hz)，6·48 (1H，dd， J 17 及 11 Hz)，MS (+ve，離子電子噴霧）m/z 518 (MH+， 15 100%) 〇 實例36-(±)19,20-二氫馬替林14_(1-氮雜二環[4,3,0]壬_4_基 硫基）乙酸酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如實例15之方法，從（±)-1_氮雜二環[4,3,〇]壬_4_醇 (〇·66克，0.0047莫耳)及19,20-二氫馬替林14-曱基磺醯氧 20基乙酸酯（2·43克，0.0047莫耳）製備標題化合物，得到 0.44 克（18%)，NMR (CDC13)尤其是 0.71 (3Η，d，J 7 Ηζ)，0·8 (3H，t，J 9 Hz)，1·45 (3H，s)，3·15 (2H，s)，5·65 (1H，d， J 8 Hz)，MS (+ve，離子電子喷霧）m/z 520 (MH+，100%)。 貫例37-馬替林i4-(i-羧甲基六氫吡啶基硫基）乙酸酯 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公髮） B7 A7
1232861 步驟1-(六氫吡啶-4-酮-1-基）乙酸第三丁酉旨 將4-哌啶單水合物鹽酸鹽(5克，〇 〇33莫耳）用溴代乙 酸第三丁酯（6.98克，0.037莫耳）及碳酸鉀（13.65:克， 0·099莫耳)在二甲基甲醯胺（100毫升)及1〇〇〇c下處理μ 5小時，使混合物冷卻並在真空下濃縮，使殘留物分佈在飽 和的碳酸鉀及乙醚(2x50毫升）中，將合併的有·機層乾燥 (Na2S04)、過濾及蒸乾，得到標題化合物7·36克(94%)， NMR (CDC13) 1.45 (9Η，s)，2·45 (4Η，t，J 7 Ηζ)，2.3-2 4 (4H，m)，3.29(2H，s)。 10步驟2-(六氫吡啶冰醇小基）乙酸第三丁酉旨 將（六氫吡啶-4-酮-1-基）乙酸第三丁酯（3克，〇 〇14莫 耳）用氫硼化鈉（1·13克，0.028莫耳)在甲醇（150毫升)及環 境溫度下處理1小時，加入冰醋酸(1·68克，0 028莫耳)並 使混合物攪拌15分鐘，在真空下將混合物濃縮，使殘留 15物分佈在飽和的碳酸鈉及乙酸乙酯中，將有機層分離、乾 燥(Na2S〇4)、過濾及蒸乾，得到標題化合物(2.9克，96%)， MS (+ve，離子電子喷霧）m/z 216 (MH+，100%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟3-馬替林14-(1-羧甲基六氫吡啶_4_基硫基）乙酸酯 如貫例15之方法，從（六氫σ比咬醇-1-基）乙酸第三 20 丁酯（1.5克，0·007莫耳）製備標題化合物，第三丁酯基在 處理中水解，得到〇·3克(8%)，4 NMR (CDC13)尤其是 〇·7 (3H，d，J 7 Hz)，0.88 (3H，d，J 7 Hz)，1.17 (3H，s)，ΐ·47 (3H，s)，5.22 (1H，d，J 17 Hz)，5·35 (1H，d，J 11 Hz)，5·75 (1H，d，J 8 Hz)，6.45 (1H，dd，J 17 及 11 Hz)，MS (+ve，離子 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 1232861 A7 ； ； - .· ____ B7 五、發明說明（65 ) 電子喷霧）m/z 536 (MH+，100%)。 貫例38-馬替林14-(六鼠1:1比咬-4-基硫基）乙酸醋 步驟1- 1-(第三丁 g旨基）六氫σ比σ定-4-醇 如實例37步驟2之方法，將1-(第三丁酯基)-4-哌啶(5 5 克，0.025莫耳）用氫硼化鈉（1.89克，〇·〇5莫耳)處理，得 到標題化合物5.07克（100%)，4 NMR (CDC13)尤其是 1·45 (9H，s)，1.29-1.41 (2H，m)，2·42-3·05 (2H，m)，3.75-3.99 (3H，m) ο 步驟2-馬替林14-(1-第三丁酯基六氫吼淀_4_基硫醇基）乙 10 酸第三丁酯 如實例15之方法，從1-(第三丁酯基）六氫吡啶_4_醇 (2·5克，0.012莫耳)製備標題化合物，MS (-ve，離子電子 喷霧）m/z 576 (M-H，100%)。 步驟3-馬替林14-(六氫吡咬-4-基硫基）乙酸酯 15 將步驟2之產物用三氟乙酸(1〇毫升)在二氯甲烷(100 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 毫升)及〇°C下處理2小時，在真空下將混合物濃縮並使殘 留物分佈在飽和的碳酸氫鈉及氯仿中，將有機層分離、乾 燥(NasSO4)、過濾及蒸乾，在矽膠上層析，用含0_10% (9:1甲醇/880氨）之氯仿溶離，得到標題化合物1〇1克 20 (26%)，巾 NMR (CDC13)尤其是 〇·75 (3H，d，J 7 Hz)，0.9 (3H，d，J 7 Ηζ)，1·18 (3H，s)，1·45 (3H，s)，5.20 (1H，d5 J 17 Hz)，5·35 (1H，d，J 11 Hz)，5.80 (1H，d，J 8 Hz)，6.52 (1H， dd，J 17 及 11 Hz)，MS (+ve，離子電子喷霧）m/z 478 (MH+， 65%) ° -67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210χ297公釐） 1232861
實例39-馬替林14仆甲基六氯吼咬冰基甲基碰基）乙酸醋 鹽酸鹽 步驟1- 1-甲基-4-(經基甲基)六氫吼啶 將1-甲基六氫吡啶_4_羧酸鹽酸鹽(J. Med· chem·丨988, 5 31’ 812)(i克，0.007莫耳)在氬氣壓及〇它下逐滴添加至氫 化鋁鋰（1.3克，0·035莫耳)在四氫呋喃（ι〇〇毫升)之懸浮 液，使混合物在迴流下加熱過夜，然後冷卻至〇〇c並逐滴 =入水(I·3毫升）、1〇%氫氧化鈉溶液(1.95毫升)及水(3·25 宅升）’並在室溫下攪拌1小時，將所得的稠漿經由矽藻 10 土過濾並在真空下將過濾液濃縮，得到標題化合物〇·9〇克 (&quot;•7%)之淡橙色油，〖H NMR (CDC13)1.18-1.53 (3Η，m)， 1.67-1.81 (2H5 m)? 1.83-2.12 (3H? m)5 2.28 (3H, s)5 2.79-2.94 (2H，m)，3·50 (2H，d，J 7 Hz)，MS (+ve，離子電子喷霧）m/z 130 (MH+)〇 15步驟2- (1-甲基六氫0比唆+基甲基硫基）乙酸酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將二苯基膦(3·67克，0.014莫耳)溶解在無水四氫呋喃 (25宅升)並在氬氣壓下冷卻至0°C，逐滴加入偶氮羧酸二 異丙醋（2.75毫升，0·014莫耳）並使混合物在〇〇c下攪拌 〇·5小日守，逐滴加入在無水四氫呋喃（5〇毫升）中的步驟i 20產物(0·90克，0.007莫耳)及硫代乙酸(丨〇毫升，0 014莫 耳）’使混合物在室溫下攪拌過夜，在真空下將溶劑去 除’使殘留物分佈在丨莫耳濃度氫氣酸及乙醚中，用乙醚 清洗水層直到去除全部的三苯基膦氧化物，用碳酸鉀固體 鹼化，萃取至二氯甲烷，乾燥（硫酸鎂）及在真空下蒸發， -68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1232861 917^03 五、發明說明（67 ) 得到標題化合物〇·6〇克（46%)之淡黃色油，iH NMr
(CDC13)1.22-1.59 (3H，m)，1·72-1·85 (2H，m)，1.95 (2H，dt，J 13 及 3 Hz)，2·28 (3H，s)，2·35 (3H，s)，2.80-2.98 (4H，m)，MS (+ve，離子電子喷霧）m/zl88(MH+)。 5 步驟3-馬替林14-(1-曱基六氫吡啶-4-基甲基硫基）乙酸醋 鹽酸鹽 將步驟2之產物(〇·19克，0.001莫耳)在氬氣壓下溶解 在無水乙醇（10毫升）並加入甲醇鈉（0·054克，〇·〇01莫 耳），使混合物攪拌1小時，加入馬替林14-甲基績醯氧基 1〇乙酸酯（0.456克，0.001莫耳），使混合物在室溫下授拌過 夜，在真空下將溶劑蒸發，使殘留物分佈在水及二氯甲烧 中，將有機層乾燥(硫酸鎂）並在真空下蒸發，經由管柱層 析法純化殘留物，用二氯甲烷至15%甲醇/二氯甲烧溶 離，將所得的膠體轉化成鹽酸鹽，得到標題化合物〇·17克 15 (34%)之白色泡綿體，1HNMR(CDC13)尤其是 〇·73 (3Η，d， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 J 7 Ηζ)，0·90 (3H，d，J 7 Ηζ)/5·23 (1H，dd，J 17 及 3 Hz)， 5·35 (1H，dd，J 13 及 3 Hz)，5·73 (1H，d，J 7 Hz)，6·48 (1H，q， J 17 及 10 Hz)，12.26-12.69 (lH，brs)，MS (+ve，離子電子 喷霧）m/z 506 (MH+，自由態鹼）。 20實例40-馬替林14-{(3S，4R)-1-氮雜二環[2.2.1]庚-3-基曱基 硫基}乙酸酯 步驟1- (3S，4R)-1-氮雜二環[2.2.1]庚-3-基甲醇 使用實例1步驟1之方法，從(3S，4R)-1-氮雜二環 [2.2.1]庚-3-羧酸鹽酸鹽（W〇 98/05659, SmithKline Beecham) -69- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1232861 五、發明說明（60
製備標題化合物 0·60 克(84%)，1h NMR (CDC13)1.38-1.65 (1H，m)，1.83-2.00 (1H，m)，2.12-2.66 (7H，m)，2.78-3.05 (2H， m)，3·49-3·81 (2H，m)，MS (+ve，離子電子喷霧）m/z 128 (mhV 5步驟2- [(3S，4R)-1-氣雜二環[2·2·1]庚-3-基甲基硫基]乙酸酯 使用實例1步驟2之方法，從步驟1之產物製備標題 化合物 〇·58 克(66%)，4 NMR (CDC13)1.36_1.63 (2Η，m)， 1.90-2.01 (1H，m)，2·10-2·99 (1H，m)，2·34 (3H，s)，2.40-2.58 (4H，m)，2·78·2·96 (2H，m)，3.00-3.13 (2H，m)，MS (+ve，離 10 子電子喷霧）m/z 186 (MH+)。 步驟3-馬替林14-{(3S，4R)-：U氮雜二環[2.2.1]庚-3-基甲基 硫基}乙酸酯
使用實例1步驟3之方法，從步驟2之產物製備標題 化合物〇·21克(42%)，經由在矽膠上的快速管柱層析法並 15用1〇%甲醇/二氣甲烧溶離而達成化合物之純化，1H NMR (CDC13)尤其是 〇·76 (3Η，d，J 7 Ηζ)，0.90 (3Η，d，J 7 Hz) 3·13 (2H，s)，5·20 (1H，dd，J 18 及 2 Hz)，5·34 (1H，dd J 12 及 2 Hz)，5.78 (1H，d，J 7 Hz)，6·51 (1H，q，j 18 及 i3’Hz)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 12.26-12.69 (1H，br s)，MS (+ve，離子電子喷霧）仿/2 5〇4 20 (MH+)〇 實例41-馬替林14-(奎寧環-2-基甲基硫基）乙酸酯 步驟1-(奎寧環-2-基曱基硫基）乙酸g旨 使用實m步驟2之方法，從查寧環士基甲醇(j細 Chem· Soc·，1988, 116, 1278)製備標題化合物 ο ” 克 -70-
A7 B7 1232861 五、發明說明（69 ) (55%)，屮 NMR (CDC13) 1.08-1.22 (1H，m)5 1·4(Μ·58 (4h m)，1.73-1.90 (2H，m)，2·35 (3H，s)，2·66_3·28 (7H m、' ’ v飞，m)，吻 (+ve，離子電子唷霧）m/zl58(MH+硫醇）。 步驟2-馬替林14-(奎寧環-2-基甲基硫基）乙酸酉旨 5 使用實例1步驟3之方法，從步驟1之產物製備 化合物 0.20 克(39%)，iHNMRfDCl3)尤其是 〇 75 (3=題 J 7 Ηζ)，0·90 (3H, d，J 7 Ηζ)，3·18 (2H，d，J 7 Hz)，5.21 〇Hd， dd，J 18 及 2 Hz)，5·37 (1H，dd，J 12 及 2 Hz)，5.75 (1H d ; 7 Hz)，6.50 (1H，q，J 18 及 12 Hz)，MS (+ve，離子電子喷霧） 10 m/z 518 (MH+) 〇 實例42-馬替林14_(1-氮雜二環[^:^庚基甲基硫基）乙 酸酯 步驟1- (1-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基甲基硫基）乙酸酯 使用實例1步驟2之方法，從丨—氮雜二環[2 21]庚 15基甲醇(WO 93/15080)製備標題化合物〇·55克(42%广ιΗ NMR(CDC13) 1·2Μ·35 (2H，m)，1.50-1.68 (2H，m)，2·29 (2H， s)，2·38 (3H，s)，2.53_2·70 (2H，m)，2.99-3.05 (2H，m)，3.28 (2H，s)，MS (+ve，離子電子噴霧）m/z 186 (MH+)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟2-馬替林14-(^氮雜二環[2.2.1]庚-4-基甲基硫基）乙 20 酸酯 使用實例1步驟3之方法，從步驟丨之產物製備標題 化合物 0·14 克(28%)，iHNMRfDClB)尤其是 0.78 (3H,山 J 7 Hz)，0.90 (3H，d，J 7 Ηζ)，3·16 (2H，s)，5·22 (1H，dd，J 18 及 2 Hz)，5·37 (1H，dd，J 12 及 2 Hz)，5.78 (1H，d, J 8 Hz)， -71- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格~(21〇x297公餐j------ 1232861 」 Α7 Β7 五、發明說明（7〇) 6.50 (1H，q，J 18 及 12 Hz)，MS (+ve，離子電子喷霧）m/z 504 (MH+)。 實例43-馬替林14-{(3R，4S)-1-氮雜二環[2.2.1]庚-3-基甲基 硫基}乙酸西旨 5 步驟1- (3R，4S)小氮雜二環[2.2.1]庚-3-基甲醇 使用實例1步驟1之方法，從（3R，4S)-1-氮雜二環 [2.2.1]庚-3-羧酸製備標題化合物0.68克(95%)，4 NMR (CDC13) 1.37-1.71 (2H，m)，1.82-2.00 (1H，m)，2.10-2.72 (6H， m)，2·77-3·05 (2H，m)，3·47-3·76 (2H，m)，MS (+ve，離子電 10 子喷霧）m/z 128 (MH+)。 步驟2- [(3R，4S)-1-氮雜二環[HI]庚_3_基甲基硫基]乙酸酿 使用實例1步驟2之方法，從步驟1之產物製備標題 化合物 0.22 克(25%)，咕 NMR (CDC13) 1.40-1.70 (2H， 1·93-2·09 (1H，m)，2·12-2·31 (1H，m)，2·35 (3H，s)5 2·51-2·7(| 15 (4H，m)，2.78-2.98 (2H，m)，3.0-3.15 (2H，m)，MS (+ve，離子 電子喷霧）m/z 186(MH+)。 步驟3_馬替林14-{(3R，4S)_lj雜二環[2·2·1]庚基甲美 硫基}乙酸酯 &amp; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用實例1步驟3之方法，從步驟2之產物製備找題 20 化合物 〇·12 克(20%)，iHNMRCCDCh)尤其是 〇·72 (3= d J 7 Hz)，0.89 (3H，d，J 7 Hz)，3.13 (2H? s)5 5.21 (1^ dd ; 18 及 2 Hz)，5·35 (1H，dd，J 12 及 2 Hz)，5·76 (1H，d，J 7 出） 6·5〇 (1H，q，J 18 及 Π Hz)，MS (+ve，離子電子嘴霧）
504 (ΜΗV -72-
232861 ql?屬 五、發明說明 A7 B7 71 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 貫例馬替林14-(1-氮雜二環[3.2.1]辛-5_基曱基硫基）乙 酸酯 步驟1- 1-氮雜二環[3.2.1]辛-5-基曱醇 使用實例1步驟1之方法，從丨—氮雜二環[3 21]辛_5_羧酸鹽酸鹽(J· Med· Chem·，1991，34, 2726-2735)製備標題 化合物 2.05 克(93%)，NMR (CDC13) 1·39-1·90 (5H，m)， 2·61 (2H，s)，2·70 (4H，m)，3.35-3.75 (4H，m)，MS (+ve，離子 電子喷霧）m/z 142 (MH+)。 步驟2- [1-氮雜二環[3·2·ΐ]辛_5_基甲基硫基]乙酸酯 使用實例1步驟2之方法，從步驟！之產物製備標題化合物 1.0 克(35%)，b NMR (CDC13) 1.45-1.89 (6H，m) 2.47 (3H，s)，2.60 (2H，s)，2.70-2.94 (3H，m)，3·00-3·17 (3Hm)，MS(+ve，離子電子喷霧）m/z 200 (MH+)。 步驟馬替林1心(1_氮雜：環叫^辛士基甲基硫 15 酸酯 使用實例1步驟3之方法。從步驟2之產物製備# 化合物（U9克(7%)，4 NMR (CDCl3)尤其是〇刀 J 7 Ηζ)，〇·9〇 (3H，d，J 7 Hz)，5.20 (1H，dd，J 18 及 2 h 5·37 (1H，dd，j 12 及 2 Hz)，5 % (1H，山】7 Hz)，6 仆（旧 J 18及12 Hz)， MS (+ve，離子電子喷霧） (MH+)。 =45-馬替林14]⑻小甲基六氮吼淀士基甲基硫旬 酸酉曰 步驟卜（R)-i-乙基胺甲醯基六氫吡啶-2_羧酸 10 20 •73- 本紙張尺度_ _國國家#J(CNS)A4規格（210 X 297公愛）— 題 d， Hz)， 518 乙
在氬氣壓下將L·哌可咁酸(0·50克，〇〇〇4莫耳)在無 水二氣甲烷（1〇毫升）中冷卻至〇°C並加入三乙胺(0·65毫 升0.0046莫耳）’隨後逐滴加入在無水二氣曱烷(2毫升） $中的氣甲酸乙_·37毫升，〇·_莫耳），使混合物在室温 5 I攪拌過夜，然後用二氣曱烧稀釋，用5莫耳濃度氣氯酸 凊洗，將有機層乾燥（硫酸鎂）並在真空下蒸發，得到標題 化合物 0·60 克(77%)之橙色油，iH NMR (CDCi3) j 121 84 (8H，m)，2.15-2.4G (1H，m), 2.88_3.2G (1H，m)，3·9(Μ·28 (3H， m)，4·77-5·07 (1H，m)，5·68-6·82 (1H，br s)。 1〇步驟2- (R)-1·甲基六氫吡啶-2-基甲醇 將在無水四氫呋喃（10毫升）中的步驟1產物(〇·6()克， 0.003莫耳)逐滴加入氫化鋁鋰(〇·57克，〇 〇15莫耳)在無水 四氫呋喃(20毫升）中的懸浮液，使混合物在迴流下加熱2 小時，並在室溫下攪拌過夜，使反應混合物冷卻至並 5逐滴加入水(0·5毫升）、10%氫氧化鈉溶液(0·9毫升)及水 (1.4毫升），將混合物攪拌1小時，經由矽藻土過濾並在真 空下濃縮過濾液，得到標題化合物〇·3ΐ克(8〇%)之淡黃色 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 油，1H NMR (CDC13) 1.17-2.00 (8H，m)，2.14 (1H，dt，J 13 及 2 Hz)，2·30 (3H，s)，2.76-2.96 (1H，m)，3.40 (1H，dd，J 13 〇 及 1 Hz)，3.88 (1H，dd，J 12 及 5 Hz)，MS (+ve，離子電子 噴霧）m/z 130 (MH+)。 步驟3· [(R)-l-甲基六氫吡咬j-基甲基硫基]乙酸g旨 使用貝例1步驟2之方法’從步驟2產物製備標題化 合物 0.30 克(71。/。），NMR (CDC13) 1.16-1.76 (6H，m)， -74- 1232861 μ -w B7 五、發明說明（73 ) 2.00-2.18 (2H，m)，2·29 (3H，s)，2.35 (3H，s)，2.80-2.92 (1H， m)，3.00-3.23 (2H，m)。 步驟4-馬替林14-{(R)-1-甲基六氫吡啶-2-基甲基硫基}乙 酸酯 5 使用實例1步驟3之方法，從步驟3之產物製備標題 化合物 0.19 克(22%)，WNMRCCDCh)尤其是 0.75 (3H，d， J 7 Ηζ)，0·89 (3H，d，J 7 Hz)，3.11 (2H，s)，3·36 (1H，q，J 12 及 7 Hz)，5.19 (1H，dd，J 18 及 2 Hz)，5·35 (1H，dd，J 12 及 2 Hz)，5·75 (1H，d，J 7 Hz)，6.50 (1H，q，J 18 及 12 Hz)，MS 10 (+ve，離子電子喷霧）m/z 506 (MH+)。 實例46-馬替林14-{(S)-1-甲基吡咯啶-2-基甲基硫基}乙酸 酯 步驟1 - [(S)-1 -曱基0比略咬-2-基甲基硫基]乙酸酉旨 使用實例1步驟2之方法，從(SH-)-l-甲基-2-吡咯啶-15 2·基甲醇製備標題化合物0·64克(85%)，屮NMR (CDC13) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1.44-1.61 (1H，m)，1.65-1.85 (2H，m)，1.87-2.04 (1H，m)， 2.15-2.42 (2H，m)，2·35 (3H，s)，2·38 (3H，s)，2.82-2.94 (1H， m)，3_05-3·14 (1H，m)，3.28 (1H，dd，J 13 及 3 Hz)，MS (-ve， 離子電子喷霧）m/z 130(M-H硫醇）。 20 步驟2-馬替林14-{(S)-1-曱基吡咯啶-2-基甲基硫基}乙酸酯 使用實例1步驟3之方法，從步驟1之產物製備標題 化合物 0.17 克(23%)，iHNMRCCDCb)尤其是 0.76(3H，d， J 7 Hz)，0.90 (3H，d，J 7 Hz)，3.18 (2H，s)，3.35 (1H，q，J 10 及 7 Hz)，5·20 (1H，dd，J 18 及 2 Hz)，5·35 (1H，dd，J 12 及 2 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1232861 五、發明說明（74 )
Hz)，5.75 (1H，d，J 7 Ηζ)，6·50 (1H，q，J 18 及 12 Hz)，Ms (+ve，離子電子喷霧）m/z 492 (MH+)。 實例47-馬替林14-{(R)-1-曱基六氫吡啶-3-基甲基硫基}乙 酸酉旨 5 步驟1-(R)-1-乙基胺甲醯基六氫吡啶-3-羧酸乙酯 在氬氣壓下將(R)-哌啶酸乙酯(J. (9rg· C7zm·，56, 1991 1166-1170)(3.0克，0·019莫耳)在無水二氯甲烷(50毫升） 中冷卻至0°C並加入三乙胺(3.19毫升，0·023莫耳），隨後 逐滴加入在無水二氣甲烷(6毫升）中的氣甲酸乙酯（ι·83毫 10升，0·019莫耳），使混合物在室溫下攪拌過夜，然後用二 氯甲烧稀釋，用水清洗，乾燥（硫酸鎂）並在真空下蒸發， 得到標題化合物3·45克(79%)之無色油，1η NMR (CDC13) 1.28 (6H5 t5 J 7 Hz)5 1.38-1.82 (3H5 m)? 2.00-2.15 (1H5 m)5 2.38-2.55 (1H，m)，2.77-3.13 (2H，m)，3.91-4.04 (1H，m)， 15 4·07-4·35 (5H，m)。 步驟2- (R)-l_曱基六氫σ比唆_3_基甲醇 使用實例7步驟2之方法，從步驟1產物製備標題化 合物 1·8 克(92%)，4 NMR (CDC13) 〇·9(Μ·12 (1H，m)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1.50-1.90 (5H，m)，1.94-1.99 (1H，m)，2.25 (3H, s)，2.57-2.74 20 (1H，m)，2.79-2.92 (1H，m)，3.14-3.71 (3H，m)，MS (憎，離 子電子喷霧）m/z 130 (MH+)。 步驟3· [(R)-i-曱基六氫吡啶基甲基硫基]乙酸酯 使用貫例1步驟2之方法，從步驟2產物製備標題化 合物 0.59 克(81%)，iH NMR (CDCl3) 〇 871 〇6 (1H,㈨， -76- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公复） 1232861 五、發明説明（75)
1.44-1.94 (6H，m)，2·27 (3H，s)，2.34 (3H，s)，2.62-2.92 (4H m)，MS(+ve，離子電子噴霧）m/zl88(MH+)。 ’ 步驟4-馬替林14-{(R)小甲基六氫^比淀基甲基疏義}乙 酸酯 5 使用實例1步驟3之方法，從步驟3之產物製備標 化合物 〇·26 克(34。/〇)，4 NMR (CDC13)尤其是 〇 74 (31^、 J 7 Ηζ)，〇·9〇 (3H，d5 J 7 Ηζ)，3·12 (2H，d，J 2 Hz)，3.30-3 2 (1H，m)，5.22 (1H，dd，J 18 及 2 Hz)，5·38 (1H，dd，J 12 及 Hz)，5·76 (1H，d，J 7 Hz)，6·50 (1H，q，J 18 及 12 Hz) ms 10 (+ve，離子電子喷霧）m/z 506 (MH+)。 實例48-馬替林14-(奎寧環-4-基甲基硫基）乙酸醋 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將三苯基膦（1.1克，0·0042莫耳)在無水四氫呋喃（5〇 毫升）之溶液在氬氣壓下用冰冷卻，並逐滴用偶氮二羧酸 二異丙酯（〇·85克，0.0042莫耳)處理，經3〇分鐘後，逐滴 15加入硫代乙酸(0·315毫升，0·0〇42莫耳)及奎寧環_4_基甲 醇(0.565克，0.0042莫耳)在無水四氫呋喃之溶液，使混合 物放在5°C下72小時，隨後在真空下濃縮並使殘留物分佈 在乙醚及1莫耳濃度氫氯酸中，用乙醚清洗水層，在真空 下濃縮後得到固體(〇·65克），將固體溶解在乙醇並加二^ 20二丁醇鉀(0·785克，0·007莫耳），經攪拌30分鐘後，加入 馬替林14-曱基磺醯氧基乙酸酯（1·38克，〇〇〇3莫耳），使 混合物在氬氣壓下攪拌18小時後在真空下濃縮，使殘留 物分佈在氯仿及水中，用鹽水清洗有機層，經由硫酸鎂乾 爍並在真空下濃縮，在矽膠上層析，用氯仿/甲醇35%氨 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1232861 五、發明說明 76 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 溶液（10/1/0.1)溶離，得到標題化合物〇 478克(31%)，lH NMR (CDCl3)尤其是 〇·74 (3H，d，； 6 5 Hz)，〇 88 (3h，山； 6·7 Hz)，1.17 (3H，s)，1·40 (6H，t，J 8 Hz)，1·49 (3H，s)，2.47 (2H，s)，2.87 (6H，t，J 8 Hz)，3.0 (2H，s)，3·36 (1H，m)，5.1 至 5.4 (2H，m)，5·75 (1H，d，J 8·3 Hz)，6·48 (1H，m)，MS (+ve 離 子電子噴霧）m/z 518 (MH+，100%)。 貝例49-馬替林14-(8-甲基-8-氮雜二環[3 21]辛_3_基甲基 硫基）乙酸酉旨步驟^ (8_甲基_8_氮雜二環[3.2.1]辛_3·基）曱醇 使用實例24步驟1揭示之方法，從8-甲基_8_氮雜二環Ρ·2·1]辛冬羧酸鹽酸鹽(WO 98/05659實例25步驟3)製 備標題化合物0·78克（100%)，bNMRfDCb)尤其是L3_2·〇 (9H，m)，2.25 (3H，s)，3·16 (2H，m)，3.44 (2H，d，J 6·3 Hz)，MS(+ve，離子電子喷霧）m/z 156(MH+，100%)。 步驟2-馬替林14-(8-甲基-8-氮雜二環[3 2.1]辛_3_基甲基 硫基）乙酸酯 使用貫例15揭不之方法’從(8-甲基-8-氣雜二環[3 2 1] 辛基）甲醇及馬替林14-甲基磺醯氧基乙酸酯製備標題化合物 0.101 克（19%)，巾 NMR (CDC13)尤其是 0.73 (3H，d，J 7 Hz), 0.88 (3H? d, J 7.0 Hz)? 1.25 (3H? s)? 1.49 (3H? s)5 2.34 (3H，s)，2·48 (2H，d)，3·1 (2H，s)，3·15 (2H，m)，3.36 (lH，m)， (2H，m)，5·74 (1H，d，J 8.5 Hz)，6·48 (1H，m)， Ms (+ve，離子電子喷霧）m/z 533 (MH+，85%)。 m例5〇-馬替林14-(外-8-甲基-8-氮雜二環[3·2·1]辛_3_基硫 -78- 本紙張尺度適用中家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） ' -------— 1232861 亂？、03 A7 B7 五、發明說明（77 ) 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 基）乙酸酯 使用實例15揭示之方法，從内甲基_8_氮雜二環 [3.2.1]辛-3-醇及馬替林1‘曱基磺醯氧基乙酸酯製備標題 化合物 0.09 克（17%)，NMR (CDC13)尤其是 0·74 (3H，d， J 6.7 Ηζ)，0·99 (3H，d，J 7.5 Ηζ)，1·18 (3H，s)，1·63 (3H，s)， 2.28 (3H，s)，3_0 (1H，m)，3·13 (2H，s)，3·16 (2H，m)，3 36 (1H， m)，5.1-5.37 (2H，m)，5·77 (1H，d，J 8_3 Hz)，6·49 (1H，m)， MS(+ve，離子電子喷霧）m/z518(MH+，1〇〇%)。 實例51-馬替林14-[3-(奎寧環_4_基硫基)]丙酸酯 步驟1·馬替林14-丙烯酸酯三氟乙酸酯 在室溫及氬氣壓下，將馬替林H —三氟乙酸酯（W() 97/05309實例85步驟2)(3.0克，0.0072莫耳）、三乙胺 (3.74克，0.037莫耳）及觸媒量之4-二甲胺基吡啶在二氯 甲烷(100毫升）中用丙烯醯氯(3.33克，〇〇37莫耳)處理過 仪，使反應混合物分佈在水及二氣曱烧中，使有機層經由 硫酸鎂乾爍，在真空下將溶劑去除，在矽膠上層析殘留 物，用乙酸乙酯/石油醚4〇-60。(1:10)溶離，得到標題化合 物 1.25 克(37% )，NMR (CDC13)尤其是 〇·69 (3H，d，j 6.6Hz)，0.84(3H，d，J7Hz)，1.06(3H，s)，1.52(3H，s)，2.1-2·4 (4H，m)，2·65 (1H，m)，5.0 (1H，d，6.9 Hz)，5.20-5.37 (2H， m)，5.72-5.86 (2H，m)，6·0_6·1 (1H，m)，6.3-6.5 (2H，m)。 步驟2·馬替林14_[(3_奎寧環基硫基)]丙酸酯 將馬替林14-丙烯酸酯-11-三氟乙酸酯（ο』％克， 0.008莫耳）用預先從奎寧環基硫醇鹽酸鹽(〇145克， -79- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1232861
0:0008一莫耳)及第二丁醇鉀(〇 〇94克，ο麵⑽莫耳)在乙 醇(15 1升）中製備的奎寧環+基硫酸舒在氮氣壓及室溫下 處理過夜’在真空下將溶劑去除，在石夕膠上層析殘留物， 用氣仿/甲醇/35%氨溶液(1〇:1:〇1)混合物溶離，將此層析 5的產物(0·262克)溶解在四氫吱喃/水&amp;以6毫升），並在室 溫下用0·5莫耳濃度氫氧化納溶液(ι毫升德理3小時，在 真'下將反應混合物濃縮，在石夕膠上層析殘留物，用氯仿 /甲醇/35%氨溶液pm)混合物溶離，得到標題化合物 〇·152 克(整體 36% )，尤其是 0·72 (3H，d， 10 J 6·5 Hz), 〇·87 (3H，d，J 7·〇 Ηζ)，1·〇8 (3H，s)，1.63 (3H，s)， 1·69 (6Η，t，J 8 Ηζ)，2.00-2.47 (7Η, m)，2·74 (2Η，t，J 7.8 Ηζ)， 3·36 (1H，m)，5·17-5·38 (2H，m)，5·74 (1H，d，J 8·5 Hz)，6·52 =H，m)，MS (+ve，離子電子喷霧）m/z 518 (MH+，1〇〇%)。 貫例52_馬替林H_[3_(奎寧環_心基甲基硫基)]丙酸酯 15 在二苯基膦（1.1克，0·⑼42莫耳)於無水四氫呋喃（50 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 毫升）之冷卻溶液中，逐滴加入偶氮二羧酸二異丙酯（0·85 克，0.0042莫耳），經3〇分鐘後，逐滴加入硫代乙酸 (0.335毫升，〇·0042莫耳)及奎寧環_4_基曱醇(實例加少驟 1)(〇.565克，〇.〇〇42莫耳）在無水四氫呋喃（2〇毫升）之溶 20液，使混合物在氬氣壓下攪拌72小時，在真空下濃縮旅 溶解在乙醚中，用1莫耳濃度氫氯酸萃取乙醚溶液，用乙 醚清洗水性萃取液，蒸乾後得到固體(0.65克），根據實例 51步驟2之方法，從後者固體及馬替林14_丙烯酸酯_11 一 三氟乙酸酯（實例51步驟1)製備標題化合物〇·4ΐ克 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐 A7 B7 [232861 五、發明說明（79 ) (80%)，4 NMR (CDC13)尤其是 〇·72 (3H，d，J 6·8 Hz)，0.87 (3H，d，J 7 Ηζ)，1·09 (3H，s)，1·45 (3H，s)，1·48 (6H，t，J 8 Hz)， 2.46 (2H，s)，2.52 (2H，m)，2·75 (2H，m)，2.95 (6H，t，J 7.8 Hz)，3.44 (1H，m)，5.28 (2H，m)，5·75 (1H，d，J 8.5 Hz)，6.52 (1Ή，m)，MS (+ve 離子電子噴霧）m/z 532 (MH+，100%)。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 實例53-馬替林14-[3-(l-甲基六氫吡啶_心基硫基)]丙酸酯 將三苯基膦（5.51克，0.021莫耳）於無水四氫呋喃 (100毫升）之溶液用偶氮二羧酸二異丙酯（4.25克，0.021 莫耳)處理，經30分鐘後，加入丨_甲基六氫吡咬醇(2.3 克，0.02莫耳)及硫代乙酸(ι·54克，〇·〇2莫耳)在無水四氫 吱喃(50毫升)之溶液歷時30分鐘，使混合物攪拌過夜， 在真空下濃縮並使殘留物溶解在乙_中，用1莫耳濃户氫 氯酸萃取乙醚溶液，用乙醚清洗水性萃取液，蒸乾及在真 空下乾燥後得到黃色膠體(2·4克），將一部份膠體(〇·252克） 用甲醇鈉(0.120克)在乙醇中處理，且隨後實例51步驟2 之方法用馬替林14-丙烯酸酯三氟乙酸酯（實例51步驟
l) (〇.376克)處理’得到標題化合物〇·3克(74%)，NMR (CDC13)尤其是 0·73 (3Η，d，J 6·8 Ηζ)，〇·87 (3H，d，J 7·0 Ηζ)， 1·17 (3Η，s)，1·46 (3Η，s)，2.18 (2Η，m)，2.25 (3Η，s)，2 4〇 (2Η，m)，2.51 (1Η，m)，2.80 (4Η，m)，3.35 (1Η，m)，5·27 (2Η m) ，5·74 (1H，d，J 8.3 Hz)，6.52 (1H，m)，MS (+ve 離子電子 喷霧）m/z 506 (MH+，100%)。 實例54-19,20-二氫馬替林14-(1-甲基六氫吡啶冰基硫基） 丙酸酯 -81-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232861 at B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（80 ) 步驟1. 19,20-二氫馬替林14-甲基磺醯氧基乙酸酯 使用短截北風菌素之文獻方法（H Egger及Η Reinshagen，29(9)，915)從 19,20-二氫短截北 風菌素(A. Birch et al·，⑽（1966) Suppl. 8 part II， 5 359-387)製備標題化合物，1H NMR (CDC13)尤其是0.71 (3H，d，J 7 Hz)，0.77 (3H，t，J 7.5 Hz)，0·95 (3H，d，J 8.5 Hz)， 0.97 (3H，s)，1.42 (3H，s)，3.21 (3H，s)，3.42 (1H，m)，4.66 (2H，m)，5.72 (1H，d，J 8·2 Hz)。 步驟2· 19,20-二氫馬替林14-(1-甲基六氫吡啶-4-基硫基）丙 10 酸酯 使用實例15揭示之方法，從4-羥基-1-甲基-六氫吡咬 及19,20-二氫馬替林14_曱基磺醯氧基乙酸酯製備標題化 合物 0·42 克(83%)，屮 NMR (CDC13)尤其是 0·71 (3H，d，J 6·8 Ηζ)，0·78 (3H，t，J 7.6 Ηζ)，0·94 (3H，d，J 7·6 Hz)，0.97 15 (3H，s)，1.43 (3H，s)，2·25 (3H，s)，2.42 (1H，m)，2·81 (2H，m)， 3·42 (1H，t，J 6 Hz)，5·63 (1H，d，J 8 Hz)，MS (+ve，離子電 子喷霧）m/z 494 (MH+，75%)。 實例55-19,20-二氫馬替林14-(8-甲基_8-氮雜二環[3·2·1]辛-3-基曱基硫基）乙酸酯 20 使用實例15揭示之方法，從19,20-二氫馬替林14-曱 基磺醯氧基乙酸酯（實例54步驟1)及8-甲基-8-氮雜二環 [3·2·1]辛-3-基曱醇製備標題化合物0.335克（45%)，h NMR (CDC13)尤其是 0·71 (3H，d，J 6·5 Ηζ)，0·79 (3H，t，J 7.3 Hz)，0·93 (3H，d，J 7.0 Hz)，0.97 (3H，s)，1.0-2.2 (27H，m)， -82 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
裝 計 線
1232861 A7 ____ B7 _ 五、發明說明（8〇 &quot; 2.28 (3H，s)，2·41 (1H，m)，3·11 (2H，s)，3.17 (2H，m)，3.42 (1H, m), 5·62 (1 H，d，J 8.3 Hz )，MS (+ve，離子電子噴霧） m/z 520 (MH+，60%)。 實例56-馬替林14-[4-(奎寧環_4_基硫基)]丁酸酯 5步驟1·馬替林14-(4-溴丁酸酯卜三氟乙酸酯 將馬替林ιι_三氟乙酸酯（wo 97/25309,實例85步驟幻 (1·25克，0.003莫耳)及吡唆(〇 237克，〇 〇〇3莫耳)在無水 二氯曱烷(20毫升）中用4_溴丁醯基氯(〇·56克，〇 〇〇3莫耳） 處理72小時，在真空下濃縮混合物，在石夕膠上層析所得 ίο的殘留物，用二氯甲烷溶離，得到標題化合物15克 (93。/。），b NMR 仰叫尤其是 〇·72 (3Η，山 了 6 7 Ηζ)，〇別 (3Η，t，J 7 Hz)，1.G5 (3Η，s)，1·43 (3Η，s)，2·62 (1Η，t，J 7 Ηζ)， 3·46 (2Η，t，J 6 Ηζ)，5·0 (1Η，d，J 6.7 Hz), 5·3 (2Η，m)，5·69’ (1Η，d，J 8 Ηζ)，6·37 (ιη，m)，MS (+ve，離子電子喷霧）m/z 15 532 _+，40%)。 步驟2.馬替林14-[4-(奎寧環_4_基硫基)]丁酸酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將奎寧環_4-基硫醇鹽酸鹽(0.359克，0·002莫耳)在乙 醇（1〇毫升）中用甲醇鈉(0.216克，0·004莫耳)處理，經3〇 分鐘後，加入馬替林14_(4_溴丁酸酯）（〇·565克，〇〇〇1莫 20耳）並，混合物在氬氣壓下放置過夜，在真空下將反應混 合物濃縮，使殘留物分佈在水及氯仿中，將有機層經由硫 酸鎮乾燥並在真空下濃縮，在石夕膠上層析殘留物，用氯仿 /甲醇/35%氨溶液（10:1:〇1)溶離，得到標題化合物〇19〇 克(35%)，b NMR (CDCl3)尤其是 0·71 (3Η，山 j 6 5 Ηζ)， -83- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2Η) χ 297公爱） 1232861 A7 -- ^ 五、發明說明（82 ) 〇·87 (3H，d，J 6·8 Ηζ)，1·16 (3H，s)，1.59 (3H，s)，1.81 (14H， m)，2.06 (2H，t，J 8·5 Hz)，2·49 (2H，t，J 7·3 Hz)，2 94 (6H，t，J 7.3 Hz)，3.35 (1H，m)，5.29 (2H，m)，5.75 (iH，d，j 8·5 Hz)， 6·52 (1H，m)，MS (+ve5 離子電子噴霧）m/z 532 (MH+， 5 100%) 〇 實例57-1,2-二去氫馬替林14-(1-甲基六氫吡啶_4_基甲基硫 基）乙酸酉旨 步驟1. 1，2-二去氫馬替林11-二氯乙酸西旨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1，2-二去氫馬替林(1.41克，0.0044莫耳）（類似於G. 10 Schulz 及 H· Berner，1984, 40，905-17 揭示供 製備1,2-二去氫短截北風菌素之方法製備）、吡啶(0.:56毫 升，0.0066莫耳)及Ν，Ν-二甲胺基吡啶(〇.〇2克)在四氫呋 喃（30毫升）的溶液用在四氫呋喃（5毫升）的二氯乙酸酐 (1.16克，0.0048莫耳)處理，經18小時後，在真空下將混 15 合物濃縮，使殘留物分佈在乙酸乙酯及稀釋的氫氣酸中， 將有機層分離，用水及鹽水清洗，經由硫酸鎂乾燥，在真 空下將溶劑去除，在矽膠上層析殘留物，用含20%乙酸乙 酯之己烷溶離，得到標題化合物（1.3克，69%)之無色固 體，1HNMR(CDC13)尤其是 4·33 (1Η，d，J 7·7 Ηζ)，4·57 (1Η， 20 d，J 7·0 Ηζ)，5·34 (1Η，d，J 11.2 Ηζ)，5.48 (1Η，山 J 17.8 Ηζ)， 5.99 (1H，s)，6.10 (1H，d，6.1 Hz)，6.11 (1H，dd，J 17.8 及 11.2Hz)，7.67(lH，d，J6.1 Hz)。 步驟2· 1，2-二去氫馬替林11二氣乙酸酯-14-氯乙酸酯 將1，2-二去氮馬替林11-二氣乙酸g旨（1.2克’〇·⑽28莫 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 I232861 __ % 7·.·- 五、發明說明（83 ) 耳）、t定(0.7毫升)及N，N-二甲胺基吼咬(〇〇1克)在二氯 甲烧（1〇毫升）的溶液在crc下用氯乙酸基氯(〇·33毫升 0.0042莫耳)處理，在室溫下攪拌18小時後，在真空下濃 縮混合物’使殘留物分佈在乙酸乙s旨及稀釋的氫氯酸中， 5將有機層分離，用水及鹽水清洗，經由硫酸鎮乾燥，在真 空下將溶劑去除，在矽膠上層析殘留物，用含2〇%乙酸乙 酯之己烷溶離，得到標題化合物（0·7克，5〇%)之盔色固 體，1H NMR (CDC13)尤其是 〇·79 (3H，d，j 6 8 Ηζ)乂〇4 (3η， d，J 7·1 Ηζ)，1·10 (3Η，s)，1·58 (3Η，s)，4.00 (2Η，s)，4·60 (1H 10 d，J 7.0 Ηζ)，5·30 (1Η，d，J 17·7 Ηζ)，5·36 (1Η，d，J 11·7 Ηζ)， 5.70 (1Η，d，J 8·6 Ηζ)，5·97 (1Η，s)，6·1〇 (ιη，d，J 6·2 Ηζ) 6.34 (1Η，dd，J 17.7 及 11·7 Ηζ)，7·66 (1Η，d，J 6·2 ΗΖ)。 ’ 步驟3· 1，2-二去氫馬替林11二氯乙酸|旨_14-(1_曱基六氣吼 啶-4-基甲基硫基）乙酸酯 15 使用實例39步驟3揭示之方法，從ι，2-二去氫馬替林 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
11二氯乙酸酯-14-氯乙酸酯（0.7克，0.0012莫耳）及（丨-甲 基六氫吡啶-4-基曱基硫基）乙酸酯（0.224克，0.0012莫耳） 製備標題化合物(0.36克，49%)，b NMR (CDC13)尤其是 0·80 (3H，d，J 6.3 Hz)，1.03 (3H，d，J 7.0 Hz)，1.09 (3H，s)， 20 1·56 (3H，s)，2.26 (3H，s)，3·13 (2H，s)，4·60 (1H，d，J 6.8 Hz)， 5·30 (1H，d，J 17·5 Hz)，5·34 (1H，d，J 10.7 Hz)，5.66 (1H，d，J 8·4 Hz)，5.97 (1H，s)，6.09 (1H，d，J 6·1 Hz)，6·34 (1H，dd，J 17·5 及 10.7 Hz)，7.65 (1H，d，J 6·1 Hz)，MS (+ve，離子電 子喷霧）616 及 614 (MH+)。 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1232861
步驟4· 1 f 庄 基）乙酸_ t、、、替林叫1—甲基六氫吡啶冰基甲基硫 五、發明說明（84) 咬冰基甲夷* /馬身林11 —氯乙酸醋]4仆甲基六氫口比 升)處理’在室溫下^= 了 濃度，°.36毫 合物中和化， 欖拌1小日守後，用稀釋的氫氯酸將混 乙酯及# 在真二下將溶劑去除，使殘留物分佈在乙酸 r，mTr，將有機層分離，时及蜜水清 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 析殘留/ 在真空τ將溶劑去除，树膠上層 =物’用二氣甲院/f醇/35%氨溶液(201:01)溶離， 二=題化合物（〇.12克，娜）之無色固體，lH黯 3)尤其是 G.84 (3H，d，〗6.5 Hz)，1.G8 (3H，d，I 7.1 Hz)， • (3H，S)，1.55 (3H，s)，2.26 (3H，s)，3·12 (2H，s)，5·20 (1H， ’ J 17·5 及 1·4 Hz)，5·36 (1H，dd，J 10.9 及 1.4 Hz)，5.72 =·6 Hz)，6.04 (1H，d，J 6.1 Hz)，6.47 (1H，dd，J 17.5 及 1〇·9
Hz)，7·73 (1H，d，J 6·1 Hz)，MS (+ve，離子電子喷霧）5〇4 (MH+) 〇 實例58-馬替林14_(外_8_曱基_8-氮雜二環[321]辛_^基硫 基）乙酸酉旨 將22-去氧-22-石黃醯基短截北風菌素（美國專利 4130709, 1978) (0.1克，0.00025莫耳)在乙醇(4毫升）中用 甲醇鈉(0.014克，0.0026莫耳)處理並使所得的混合物攪拌 30分鐘，然後加入在乙醇(1毫升）中的外-3-曱基磺醯氧基_ 8_甲基-8-氮雜二環[3·2· 1]辛烷（從外-8-曱基-8-氮雜二環 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 1232861 五、發明彡兄明（85 ) [3·]辛士醇及甲基續酸氯製備）（0.061克，0 00028莫 耳），持續授拌68小味…“ ^ ^ Λ 8 Ψ A « - 一後再加入另一份外-3-甲基磺醯 氧基_8-平基-8-象雜-TSLr &amp;，_再_+ ]辛烧(0·061 克，0.00028 莫 耳），％、，、貝再攪拌18小砗，田—备田w丛仰 c v ^ ^ J ^用一虱甲烷稀釋混合物，用碳
5 I鉀水浴液清洗兩次，用gg ρ、主！ A 用鹽水Μ洗一次，經由硫酸鎂乾燥 以9·Γ·0 在石夕膠上層析，用氣仿/甲醇/35%氨溶 二、十，夕:人’件到標題化合物⑽35克(27%)，與實例 50钦述之化合物相同。 貝J焉替林14_(1β&quot;甲醯胺基甲基六氫吼咬_4_基硫基）乙 10 酸酯 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將馬替林(1-羧基甲基六氫吡啶_4_基硫基）乙酸酯（實例 37)(0.08克’ 〇·〇〇〇15莫耳)在二氯曱烧(3毫升）中用草醯氯 (0.032笔升，〇·〇〇〇36莫耳)及二甲基甲醯胺滴）處理並在 ¥境溫度下_ 2小時，然後將混合物蒸乾，使殘留物懸 洋在四氫呋喃(3毫升），用35%氨水溶液(25毫升)處理並 授摔2小時’將混合物蒸乾，使殘留物分佈在飽和的碳酸 氮納及氣仿中’將有機層分離並乾燥(Na2S04)，過濾並蒸 乾’在石夕膠上層析，用氯仿/甲醇/35%氨溶液(90:9:1)溶 離’用曱醇/乙醚碾製所得的殘留物，得到標題化合物 0-035 克，MS(+ve，離子電子喷霧）m/z535(MH+，88%)。 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱）

Claims (1)

1232861 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 口 申請專利ΐΓίΓ 10 15 20 25 A8 B8 C8 D8 專利申請案第87119420號 ROC Patent Appln. No.87119420 修正後無劃線之申請專利範圍中文本一附件（一） Amended Claims in Chinese - EncL (I) (民國93年7月夕日送呈） (Submitted on July ^ , 2004) 種式（IA)或(IB)之化合物 R1 2^m
(IA) (EB) 其中： 各n及m獨立地為0、1或2; X 選自-Ο-、-S-、-S(O)-、-S02-、-COO-、-NH-、-CONH-及一個鍵； R1為乙烯基或乙基； R2為選自經環碳原子連結之奎寧環基（氮雜二環[2.2.2]辛 基）、氮雜二環[2.2.1]庚基、氮雜二環[4.3.0]壬基、氮雜 二環[3.2.1]辛基及氮雜二環[3.3.0]辛基，及其視情況經 -90 -
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 87435b-接 1232861 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (Cu)烧基取代； R3為Η或〇H ;或 (ΙΑ)或(ΙΒ)在位置 η 之 R2(CH2)mX(CH2)nCH2COO 部份 被RaRbC=CHC00取代，其中Ra及Rb中一個為氫且另 5 —個為R2或Ra及Rb—起形成R2，或 其藥學上可被接受之鹽類。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2被(CK6)烷 基取代。 3·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中η為0。 10 4·根據申請專利範圍第i項之化合物，其中m為0或1。 5. 根據申請專利範圍第！項之化合物，其具有式(IA)。 6. 根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係選自 馬替林14-(奎寧環-4-基硫基)-乙酸酉旨， 19.20- 一氫馬替林14-(奎寧環-4-基硫基)-乙酸S旨， 15 馬替林奎寧環-3-氧基)-乙酸酯， 馬替林14-(奎寧環_3_基硫基)_乙酸酯， 馬替林14-[N-(2,2-二曱基氮雜二環[4.3.0]壬-4-基甲基)]-胺基乙酸酉旨， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 馬替林14-(奎寧環-4-基羰基胺基)-乙酸酯， 20 馬替林14_[(3R，4R)-|u雜二環[2.2.1]庚-3-基羰基胺基]-乙 酸酯， 馬替林14-(奎寧環-4-基曱基硫基)-乙酸酯， 19.20- 二氫馬替林14-(奎寧環-4-基磺醯基)-乙酸酯， 19,20·—氫馬替林14-(奎寧環-4-基次硫酸基)-乙酸_， -91 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1232861 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 馬替林14-{(3RS，4SR)-1-氮雜二環[2.2.1]庚-3-基硫基}-乙 酸酯， 馬替林14-(亞奎寧環-3-基)-乙酸酯， 馬替林14-[奎寧環-3-基]-乙酸酯， 5 馬替林14-[奎寧環-3-基乙醯氧基]-乙酸酯， 馬替林14-(奎号 ί哀-3-基甲基硫基)-乙酸酉旨， 1，2-二去氮馬替林14-(奎号壤-4-基硫基)-乙酸酉旨， 2〇〇-經基馬替林14-(奎号壞-4-基硫基)-乙酸酉旨， 馬替林14-(奎等壞-4-基)-乙酸S旨， 10 馬替林14-(奎寧環-4-基曱基)-胺基乙酸酯， 馬替林14-[3-(奎等壞-4-基)-丙稀酸醋]， 馬替林14-[3-(奎寧環-4-基)]-丙酸酯， 馬替林14-(奎寧環-4-基甲氧基)-乙酸酯， 馬替林14-[(3R)-奎寧壞-3-基胺基]-乙酸酉旨， 15 馬替林14-(奎寧壞-4-基胺基)-乙酸酉旨， 馬替林14-[4-(奎寧環-4-基)]-丁酸酯， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 馬替林14-(1-氮雜二環[3.3.0]辛_4_基甲基硫基)-乙酸酯， 馬替林14-(1-氮雜二環P.3.0]辛-3-基硫基)-乙酸酯， 馬替林14-(内8-曱基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基硫基)-乙 20 酸酯， 馬替林14-(1-氮雜二環[4.3.0]壬-4-基硫基)-乙酸酯， 19,20-二氫馬替林14-(1-氮雜二環[4.3.0]壬-4-基硫基)-乙 酸酯， 馬替林14-{(3S，4R)-1-氮雜二環[2.2.1]庚-3-基甲基硫基}- -92 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232861 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 乙酸酯， 馬替林14-(奎号· ί哀-2-基甲基硫基)-乙酸酉旨， 馬替林14-(1-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基甲基硫基)-乙酸酯， 馬替林14-{(3R，4S)-1-氮雜二環[2.2.1]庚-3-基甲基硫基}-5 乙酸酯， 馬替林14-(1-氮雜二環[3.2.1]辛-5-基曱基硫基)-乙酸酯， 馬替林14-(奎寧環-4-基曱基硫基)-乙酸酯， 馬替林14-(8-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基甲基硫基)-乙酸酯， 10 馬替林14-[3-(奎寧環-4-基硫基)]-丙酸酯， 馬替林14-[3-(奎寧環-4-基曱基硫基)]-丙酸酯， 19,20-二氫馬替林14-(8-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基 甲基硫基)-乙酸酯， 馬替林14-[4-(奎寧環-4-基硫基)]-丁酸酯，及 15 馬替林14-(外-8-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基硫基)-乙 酸酯，或 其藥學上可被接受之鹽類。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為馬替林14-(外-8-曱基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基硫基)-乙酸酯，或其藥 20 學上可被接受之鹽類。 8. —種製備根據申請專利範圍第1至7項任一項化合物之 方法，其包括： (a)使在位置11含有一個經保護的羥基之馬替林或表-馬 替林與羧酸R2A-(CH2)m-X-(CH2)n-CH2C02H之活性衍 -93 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232861 六、申請專利範 A8 B8 C8 D8 圍 生物其如醯基氣偶合，其中R2A相同於申請專利範圍 第1項中R2之定義，或可轉化成R2的基，且n、m 及X相同於申請專利範圍第i項之定義，且如果需 5 要時，將表—馬替林轉化成馬替林，且當需要或必要 5 時，在偶合之前或之後，改良馬替林核使加入2- 〇Η、19,20-二氫、或1，2-去氫取代基；或 (b) 提供在位置14含(CHOnC^CO作為〇_醯基之馬替林 或表_馬替林衍生物，其巾醯基經#取代，其為釋離 基、OH或NH，使14-0-醯基-(表）馬替林衍生物與 化合物R2A(CH2)mXH或其活性衍生物偶合，且如果 需要時，將表-馬替林組態轉化成馬替林，且當需要 或必要時，在偶合之前或之後，改良馬替林核使加 入2-0H、19,20-二氫、或ι，2-去氫取代基。 9·根據申請專利範圍第8項之方法，其係用於製備申請專 15 利範圍第4項(b)中之化合物，其中 (a)當X為〇、S或NH，尺1為釋離基，並與下列反應 ⑴ 醇 R2-(CH2)m-OH ; (ii) 硫醇 R2-(CH2)m-SH ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 (iii) 胺 R2-(CH2)m-NH2 ; 2〇 ⑻當X為CONH，RL為胺基，並與酸R2A_(CH2)m_ co2h或衍生自其之醯化劑反應； (c) 當X為COO，Rl為經基，並與衍生自酸r2a_ (CH2)m-C02H之醯化劑反應。 10. —種具抗菌活性之藥學組成物，其含根據申請專利範圍 -94 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1232861 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 第1項之化合物或其藥學上可被接受之鹽類做為活性 成份。 11.根據申請專利範圍第10項之藥學組成物，其為喷霧形 式適合供用藥至鼻腔。 5 12.根據申請專利範圍第11項之藥學組成物，其中喷霧劑 為水性喷霧劑。 13.根據申請專利範圍第1項之化合物，如式(I)所示
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 其中： 各11及111獨立地為0及2 ; X 選自包括-〇-、-S-、-S(O)-、-S02-、-NH-、-CONH-、-CH2-及一個鍵； R1為乙稀基或乙基；且 20 R2為選自經環碳原子連結之奎寧環基、氮雜二環[2.2.1] 庚基、氮雜二環[4.3.0]壬基、氮雜二環[3.2.1]辛基、氮 雜二環[3.3.0]辛基、氮雜二環[2.2.2]辛基、氮雜二環 [3.3.1]壬基及氮雜二環[4.4.0]癸基。 -95 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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