HU229792B1 - Pleuromutilin derivatives as antimicrobials - Google Patents

Pleuromutilin derivatives as antimicrobials Download PDF

Info

Publication number
HU229792B1
HU229792B1 HU0004040A HUP0004040A HU229792B1 HU 229792 B1 HU229792 B1 HU 229792B1 HU 0004040 A HU0004040 A HU 0004040A HU P0004040 A HUP0004040 A HU P0004040A HU 229792 B1 HU229792 B1 HU 229792B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
solution
mixture
added
methyl
Prior art date
Application number
HU0004040A
Other languages
English (en)
Inventor
Valerie Collegeville Berry
Steven Harlow Dabbs
Frydrych Colin Henry Harlow Dr
Hunt Eric Harlow Dr
Sanderson Francis Dominic Harlow Dr
Gary Harlow Woodnutt
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26312507&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU229792(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9722817.5A external-priority patent/GB9722817D0/en
Priority claimed from GBGB9813689.8A external-priority patent/GB9813689D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Plc, Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of HUP0004040A1 publication Critical patent/HUP0004040A1/hu
Publication of HUP0004040A3 publication Critical patent/HUP0004040A3/hu
Publication of HU229792B1 publication Critical patent/HU229792B1/hu
Priority to HUS1400060C priority Critical patent/HUS1400060I1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/36—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

A találmány kiterjed a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint a vegyületeknek a gyógyászatban különböző területeken való alkalmazására is.
ΙΑ
70.2€2/DE antimíkrobiálís haiaso rlbkromötxliN“S2»íakknor
A ta.laű.mány áj vsgyűAaiekre, a vegyűlet előállítási eljárásaira és alkalmazására, valaminr a vegyületeket tartalmazd gydgy s sar ké s z1.méz vekre vonatkozik.
A pleuromutlíín néven isstert (áj képletű vegyűlet egv antimiköplazmális aktivitással és mérsékelt, antibakteriális tatással rendelkező, természetes sloí'orduiásó antibiotikum. A ko~ rábOiakban már kimutatták, hogy a vegyűlet antimikrobiális hatása fokozható, ha a 11-es helyzetben léve glikoloil-oxi-csoportot egy olyan R-X-CRyCOg- általános képletű csoporttal helyettesítik, amelyben. E egy alifás vagy aromás csoportot jelent, és λ ozl~, tioosoporhot vagy >XR' általános képletű csoport ot jelent jk Egger and R. Eainsbcget, J. Arziatottss, 19, S2o (1376}]· Az állatgyógyászati antibiotikumként alkalmazott, tiamolia. néven ismert <B) képletű vegyűlet is egy Ilyen tipusu származék fa. Eogemaoer, Anfcibiötios, Voi. V, part 1, ed. F, R. Haha, SprInger-Veriag, p. 134 <19791].
a jelen leírásban egy, a szakirodalomban általánosan használt Hasd. például: G. Eogenaoer, Ant < bioi tor. Vei. V:>. part 1, ed. F. mn Ap - . η:--V lan, p. 334 <1979;], nem-konvenció76.262/ÖE nál is számozási rendszert alkalmazunk, ί WO 97/25309, számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés az acil-ozl-csoport további módosizesast ismerteti, leírja például· a maziii.n. vagy a 19,20-dibidromuti.lin. olyan iá-O-karbamoil-szérmazékait, amelyekben a karbamoilesöpört nltrogénatomja szubsztituálatlan, mono- vagy diszubsztitcáit.
a WO 90/0 5 659. s z ámen köz z ét ezt nem z e t közi az abad a 1 mi. be j elenté s a mát Ilin wgy a 19,2n~dibidromutilin olyan ll-ö··karbamoil-származékaifc ismerteti, amelyekben a karbemoilcsoport nifc regénatomao egy olyan esoport acilez.i, amilyen. — egyebek mellett — például egy aaa-bicikiaeos oaopert..
Λ WO 98/14189, számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés a mupirocin topikális: ant^bakteriális hatóanyagnak a nasopharyn.x patogén organizmusok általi kotorni nációjával kapcsolatos bakteriális fertőzések kezelésére történő alkalmazását .ismerteti, közelebbről a reknrrens sima sir isnek és a rekartéba etitis médiának a nasopharynzboz történő beadásra alkalmas uj spray vagy krém Részitményekkel történd pröfiiaktikus kezelését Írja; lel Ízen kitől a korábbiakban, lelitek egy olyan; klinikai vizsgálatot, is, emelynek során a sinusitis rohamainak mérséklésére egy 1,2 %-os vizes mnpirooinolöasot alkalmaznak (dsonil, éaazzs on Azzznci, élnem ara lüszérotz, 7 6 ük, 111 üü l.
az US é 17 542 sz. szabadalmi leírás 14-dezoxi-iü tiocianát-acstoxi-mutHint, és annak a hús termelés növelésére szolgáid állati táp adalékaként történő alkaimé zását, és mint az állatgyógyászat számára alkalmas antibiot2 Romot ismerteti.
? 2.. 2 52/ük
A GB 2 025 933 az. szabadalmi leírás: olyan plenromotilínsrármazéfcok előállítására szolgáló eljárást Ír le, amelyek a ΟΙ 4 holyzezbez -0000)3-0- <C.H2>n-KReE'J általános képlete oldallánccal rendelkeznek, ahol n értéke 2, 3., 1 vagy 5, és Bt és B; jelentése 1-4 szénatomos alkílesoport vagy B': és B.’ a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, hét eroci kit sós győrit képeznek, mely adott esetten egy második heteroatomob tartalmaz, az oxigénatom, kénatom, vagy ;~bí~rB közül kiválasztva, ahol az ntóbbiban. Fs jelentése; l~s szenazooos sikiiesoport.
Az EB ő 023 7SA sz. szabadalmi leírás olyan plerrematílinszármaggkokao ir le, melyek a C-14 helyzetben^ -ÖOOOSyO-Wüzb—B2 általános; képleté oldal láncét tartalmaznak, ahol m értéke Q vagy 1, és FI' egy beterocikinsós csoport, melyben egy 5~ vagy 3-tgyü teiltetien vagy teli. tett, egy vagy több, az oxigén-, ken- vagy nitrogénatem közöl választott hetezostom kapcsolódik az. —S (GH2;:a-csop;Orthoz, azzal a megkötéssel, rogy ha m értéke 0, 90 jelentése plrldilcsoportfcől eltérő.
A Dl 3 40ő 632 sz. szabadalmi leírás piemromutíiinszármamákokat Ismertet, melyek a C-lé helyrébben
COClbSC (CH^j ^CHzhHCOü elágazó oioailánceal rendelkeznek, ahol st jelentése aminocsoport vagy egy öttagú telített heterocikiesőé osöpört.
Azt találtak, hogy további új plenromotIIin-származékok rende.1 ke znek javítót t an t Imi krob 1 á 11 s hatás sál.
A. találmány szerint egy, a
14-0- í * (exo-ő-metil -B-aza-biciklo 23.2.1 ] okt-3-i 1; -tiol ~a.ee tll) m a t í i i n. és a 14 ~ 0 ·{ lí e ndo - 8 -met 11 - 8 - a z a - b 1c i fc 1 o f 3 < 2.11 o k fc - 3 11} - tie?) -acetil k~mmí til ín vagy e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói közül választott vegyületet bíztosltatk,
A jelen leírás kiterjed az (IA) vagy ílB; általános sápié tű végyületebre
— amelyek képletében
R'1' jelentése viníl-- vagy etilcsoport;
g,
R“ jelentése mindegyIk gyűrűben S-lö gyűrüstömet tartalmazd nem-aromás foiciklusos csoport, mely egy vagy két bázikas mit ragéraromos tartalmaz, egy gyűrű széna, torna?; keresztül kapcsolódik, és adott esetben. legfeljebb három szobsrtiteenssel lehat helyettesítve, melyek mindegyikét hordozhatja egy hídfő-szénatom vagy egy nem hídfösz énatom, mely szobást ítaensek az alkil-, a 1 kosi--.
szkiníl- és alkinilori-csoportok kézül vannak kiválasztva, és adott esetben továbbszubsztitnáltak, egy vagy két arái., heterociklusos·, 1-6 szénatomos aifcozl-, 1-b szénatomon aikiltio-, aril-(1-6 szénatomos ): -aixoxi-, aril-(1-6 szénatomos} -01111110-, amlne-, mono- vagy dl - (1-6 szénatomos j a 1 ki. 1 ami bű- , cl kioal k it ~, cm ki. oa lka mii -e, karhoz! csopor t én észterei, fearbamolicsoport, ureido-, amidére-f guenioino-·, al kil~szyifon.il ~, amino-szuif cnii-, 1-6 szénatomos aciioxi-, 1-6 szénatomos a ol lard.no-, azioo-, hidroaicsoport és haklogématom szűkértitnenssel, és ahol a nem-aromás biciklusos; csoport nitrogénatomja vagy mindegyik nitrogénatom adott esetben oxigénatommal van. szukaztitnáiva és 'ív-oxiöoé .tépáz, vagy monöai,kilostport.tal. vagy diaifcilcsoporttai szűkértituált, n és m mindegyikének jelentése egymásról függetlenül 0, 1 vagy 1;
X jelentáae -G-, -S-, -S (C) ~S0;~, -00,0-, -RH~,
-CORH-, -KKGÖKH- képletü csoport vagy kémiai, kötés;
Rl jelentése hidrogénatom vagy hidroxiesoport; vagy as (iád vagy fIBj általános képletü: vegyületek léces helyzetében lévő R íCH^j^X (CH;) ^CHgCOO- általános képletü csoport he•η vg lyén egy P^lCC^OHCOO- általános képletü csoport áll, amelyben
R'· és R' egyikének jelentése hidrogénatom, mig a másik jelenté'0 se R' csoport, vagy és R~ együtt 8d csoportot képez — \ lO' }\, 0 · s *·,ν,. V, ·>η-ν
Az Rz brciklusos csoport jellegzetesen 4-8 gyürüatomot.
7Ö.2 62/DE illetve ha biciklssos, akkor az egyes gyárikban jellegzetesen S-IO· gyüröatosíot tartalmaz, és a csoport szénatomokon adott esetben legfeljebb háromszorosan szubsztituáit. Az alkalmas szubszíituensek körébe tartozik az alkil-, az alkoxi-, az alkenil- és az alkenil-oai-csoport, amelyek mindegyikét hidfö vagy nem-hidfö szénatomok hordozhatják, Ezenkívül a nitrogénatomok mindegyike is oxigénatommal, illetve mono- vagy dialki lesöpört tál szubszéiéuálh lehet., és ágy a elérő gene tomot a.z előbbi esetben b-oxidokat, míg az utóbbi esessen kvaterner kationokat képezhetnek. Az ellenien például egy halogenidion, így klorid- vagy bromihion, előnyösen kloridion lehet. Az azégyürűrendszer ezeníkvül egy vagy több kettős kötést la tartalmazz n af >
?
Az FŐ' ,Ό„η ' t ’' , | e _jv c ς ' ne; t kí'* portok reprezentatív példái közé tartoznak egyebek mellett például a következő csoportok; kl.nnklidínii-, azabieiklo [2,2,1j repróiazabieiklo[1,2.1]heptil·-, azabioiklo [1- 3.Sjnónii- , azabieiklo is , 2,1] oktil-, azabioiklo 11 ·, 1. üj oxtlr-, azabioi kio 12.2:, 2] okéi 1 azabiezki© j2,2,lil okteo.il-, azabioaislo:11, 3,1 j monli ~ és az a é, 4 , ö j de c i I-e s opera, amiéi yen m.i ndegy I. ke z>
adott esetben szubsztituáit lehoz. Az R csoportok közül előnyéé a kinő ki tőin trés opott,:
Azokban az (IA< általános képletü vegyüietekben, amelyekben ti jelentése hldroxicsoport, a hídroxioseportót bordozé szénatomnál a vegyület kosxigütáoloha- Í2oj ,
Előnyösen n értéke 0, Előnyösen m értéke 0 vagy I. Előnyösek az (IA) általános képletü vegyületek.
”1
A jelen leírásban alkalmazott alkil- és alkenílesöpörtok olyan, legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú csoportok·, amelyek góbit esőbben egy lány több,; át álábbisk kos öt kiválasztoté szmósztituemsi hosdosfeafnak : .eriiosoport, héiero— olkiusos csoport (heterooikiil-csóport), 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 scénafcomos alkil-tio-ceoport, aril-(1-6 szénatomes alkoxi;-csoport, íaril-tl-S szénatomos alkil)1-tio-esoport, aminoceöport, mono- vagy ói 11-ó s témái omos ál ki II-arc. no—csoport, ctízloslki 1-, cik.l:oalkem:i.ícs-öpert, kstboxlcsoport és észterei., adott esetben szabsztituált karbamollesöpöri, uraidé-, ami-ói η ο - , g u a n: d r n o-, al 111 - szol főni. 1 -j, ami. no - s z nli oni.1 -csoport, 1-6 szénatomos aoll-oxi-csoport, 1-6 szénatomos seíl-amino-csoport, szidó-, hidroxiesoport és halogénatom.
A jelem leírásban alkalmazott mikloa.ikl.l- és oiki.oá.íkenilceom©.rtok olyan, 1-8 gyűrűs zématemom csoportok, amelyek: adott esetben egy vagy több, az: alkil- és elkeni lesöpört szubsztitnenseiméi a fenti ötben, ismertetett osomorttal. és/vagy atommal s zabért1t aá 1tat.
A jelen leírásban * ·ί)Γ>«ι\<κ ” arrlcs y-χ r. 1 s olyan, monooiklasos vagy kondenzált gyűrűs csoportokra vonatkozik, amelyekben az egyes gyáruk alkalmasam 1-7, előnyösen S vágy '& gynröatnmöi b ári.alma imák, ahol a gyűrűk adóit esetben példán! egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubszlituállok lehetnek. A kondenzált gyűrne rendszerek alifás gyárukét is magukban foglalhatnak, a. lényeg az, hogy a remószér legalább egy aromás gyűrűt tartalmazzon. Az artlesöpörtök reprezentál ív példái közé tartozik a fenii- és a naftiieseport, például ez 1Άί.áőá/bá
-«sitii- vagy a z-naztilcscport..
Bármely arilcsoport, azon balöl ienil- és naftiiosoport, adott esetben legfeljebb ötszörösen, előnyösen legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet. Alkalmas szubsztintessek <— egyebek mellett ....... például a kővetkezők: haiogénatom, l-δ szénatomos aikilesöpört, a. rí lesopert, aril-jl-b szénatomes alkil)-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (1—6. szénatomos alkoxi)-(1-6: szénatomos alkil;-csoport, 1-6 szénatomos balogén-alkii-csoport, aril-íl-6 szénatemos alkoxi)-csoport, hidroxi-, nit.ro-, ciano-, szidó-, aminoosoport, mono- vagy dl;l-f szénatomos alkil) -amito-csopcrt, ací i-ami.no-, (ati.I-ka.rboo.il) -amino-, scil-oxi-osoport, karbomícsopcrt és sói, valamint észterei, karbamoilcsoport, mono- vagy déíl~é szénatomom alkil)-karhámori-csoport, (1-5 szénatomos alkoxi)-karbonil-csopört, (arii-o.x.1} -karboné 1-csoport, areido-, gnanidíno-, szulfonil- am i no -, amino -· s z u 1 t ο n 1:1 - e s ορ c r t, 1 - 6 s zen a t omo s a 1 ki 1 -1 le - c s oport, 1-6 szénatomes al ki i-szzm.fi ni 1-csoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-osöport, heterociklusos csoport, és heterocrk111-(1-6 szénatomot alkil)-csoport. Ezenkívül egy 3-5 széna somos alki 1éncsoport két szomszédos szénatomot összekötve egy karbocikiusos gyárát is képezhet.
Amennyiben, másképpen nem definiáljuk, a jelen leírásban alkalmazott heterooi kiesőé csoport” vagy wheterooi k.lii-csoport” kifejezés olyan, aromás vagy nemaromás, mcnociklcscs vagy kondenzált gyártó csoportokat jelöl, amely gyárak hsteroatomként alkalmasan 1-4 oxigén- és/vagy nitrogén- és/vagy kéraromot tartalmaznak, és adott esetben például legfeljebb három szabsz7Ο-2 SS/DS <4 ti.tuenst hordozhatnak„ Az egyes heterocifelesoa gyérük alkalmasan 4-7, előnyösen 5 vagy 6 gyűrűstómmal rendelkeznek, A kondenzált heterociklusos gyűrűrendszerek karbocikiusos gyűrűket is magukban foglalhatnak, a lényeg az, hegy a rendszer legalább egy heterooifeiusoe gyűrűt tartalmazzon.
- tn i -· > s s a;. szubszt.Ituensei közé tartoznak ....... egyebek mellett — például a következők: halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, ári 1-(1-6 azenatomos alkil.)~
-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (1-6 szénatomos alkoxl; -(1-6 szénatomén alkil)-csoport,: 1—6 szénatomos halogén—®ikii-csoporr, hi erezi-·, aminoesoport, mono- vagy diri-6 szénatomos: alkil) -amino-csooort, sci 1-amino-, karboxiesoport es sói, valamint észterei, karöamorlosopors, mono- vagy di(1-6 számatomos alkilí-karbamoil-csoport, iaríi-oxi)-karboníi-osoport, [(1-6 szénatomos alkoxi)-karbonnld-(1-6 szénatomos sikit)-csoport, arii-, oxi-, uzeiöo-, gnanldino-, sznifonii-amino™, ami™ nc-szuiionii-csoport, 1-6 szénatomos aikii-tio-csoport, 1-6 szénatomos aikil-szulfinli-csoport, 1-6 szénatomos alkii-szullonil-osoport., heterooiklusos csoport és heterocikiil-(1-6: szénatomos alkil)-csoport.
A szuosztitneneek kapcsolódásának helyétől· függően két vagy több diósatereoizomer is kialakulhat. Ezekben az esetekben a találmány és a leírás az egyedi diaszterooizomerekre és keverékeikre egyaránt kitérj ed,
Előnyös példák közé tartoznak az alábbi származékok:
- 0- { [ ( 4 ~ ki na feli d i n i 1) -1 i ο 1 - a c e f. i .1) -m a t ;·. . 11. n; és
14-0-1( [ (á-káunfelidiniij -metii): -tio) -aeetilj -műtIlin..,
Előnyös találmány szerinti vegye let. a
14-0- { 7 ; ero-c -meml-8 - a za-bltiklo II. 1. 11 ott-3-11} ~:tΙο I —sóstz 1} —muzr rtn
A találmány és a leírás szerinti vegyüier kristályba vagy nemkrlstályps formában lehetnek, A kristályos formák adott esetben szolvatáltaky knlnnösen hidratáltak lehetnek, A találmány és a leírás sztöehiometrIkos hidrátokra és változó mennyiségű vitet tartalmazó hidrátokra is kiterjed,
A találmány és a leírás szerinti vegyületeket alkalmasan lényegében tiszta formában, például legalább Sí) tömegi-os tisztaságban,. alkalmasan legalább 60 tömegt-os tisztaságban, még inkább legalább 75 tömegé-es tisztaságban, előnyösen legalább 35 tömegt-os tisztaságban, meg el.öuyóseboen legalább 95 tömeglos tisztaságom, különösen előnyösen legalább 98 tömiegá-oe tisztaságban állítjuk elő.
A találmány és a leírás szerinti vegyületek szabad bázisok vagy sev-addiöiös sok. formágábah lehetnék. A szsbsztétásásként karbori csoportot hordoző vegyületek zsitferíonokaf vagy alkáliférneokát fal káli fém-karbonéIátokat} ís képezhetnek, Előnyösek a gyógyászatilag elfogadható sók,
A gyógyászatilag elfogadhatö sók körébe tartoznak — egyebek mellett — például a kővetkező helyen ismertetett szármatókor: Bsrge, éighley and Monktouse, !. Psrne. Sói,, 66, 1-19 (1977); . Alkalmas sók például a nidroklotidsok, a maieátsők és a metánszulíonátsók, különösen a hidrokloridsők,
A találmány és a leírás szerinti vegyületeket egyszerűen hozzáférhető kiindulási vegyületekböl, a szakterületen jói is’ ν , 2 12 Ζ DB mert szintetikus eljárások megfelelő adaptálásával egyszerűen élőéi1áthattele
Ennek megfelelően a jeles leírás eljárást biztosit a létráé szerinti vegyületek és győgyászatiiag eifogadhatő sóik előa11z tás á re, melyne k sorát:
{a; a Il-heiyzetben vétett hidroxicsoporztel rendelkező műtIIint vagy epl-mattlint egy ekein származékkal, mint amilyen egy ahol Kw jelentése a fent definiált E'? vagy egy ilyen csoporttá átalakít ható: csoport, és m, n, ás 2 jelentése a fenti, általános képletű karbonsav savkloridja, Repeső lant, es .na ezü Reá cos, az spé-mütllint motl:linn-á· alakítjuk, és ahol. szükséges vagy kívánt,· a kapcsolás előtt vagy a tán a mutál in magot 2 -Ok; 11, tztelhldsey vagy 1,2-dehldro szuhsztituensek bevezetésére módosát jak; vagy (b) a lé-helyzetben O-seálesoportként íCh2}..01112 csoportsai rendelkező ont.11,Int. ~ v. > -itünk, ahol az aoilesöpört Ei csoporttal szabottá teáit, mely egy kilépő öü~ vagy bh-bsbpozi, a. 14-O-aoii- ·api)-motilin-származékot egy általános képletű vegyüiettel vagy annak aktív származékával kapcsoljak, és ha szükséges, az epb-motiiin konfigurációt mütálinnné alakítjuk, és ahol szükséges vagy kívánt, a kapcsolás előtt vagy után a mutálta magot 2-Oü; Iá, 20-dihidro; vagy i, 2-áaMbro szübsztituensek bevezetésére módosítjuk.
US 21® *
A leien leírás szerint eljárást biztositünk továbbá a lenti (b; szerinti módon egy vegyület előállítására, amelyben
a) ha X jelentése 0, S vagy t dl, R“ egy ki lépő oso-
port , es: s reákor o t
(17 11- (Chvi^® álta lános képlete aiko Sollal;
(1.:1( R- i Cb2j :»-·W általános képletű ti öl - ar ;
Ól 11 ( át~ tClhdjs -IH:; általános képlete ast nna 1
fol.y tátink ie;
b( ha 2 > jelentáss ICfíH á..itai ános képletű csoport,
Ft jelentése aminoceoport és a reakciót k'kCAjts-Céd-í általános: képletű savval vagy abból származó scilezósserrel végezzak; és (oi na 1 11,1, ÍT bibeőricsoport, és a reakciót az R““ íCHln.-CCrH általános képletű savból s z árma zó asz1 e zöszerrel végez z n k.
A leírás eljárást nyűjt (17 általános képleté vegyületek előállítására, amelynek során egy (1171; vagy (Ildi általános k é ρ 1 e t ű v e g y ü 1 e t e t
ame1 y n e k képie t ében
Ö. 2:6 Aj bt
Ύ jelentése hidrogénatom vagy egy eltávolítható niárcxi-vécöcsoport, valamint és 73' jelentése azonos az (lej és (IBI általános képletnél ·· t '! a mégharározott R~ és 33 jelentésével, vagy R7 és R~ szabsztituenssé konvertálható csoport —észterképzési körülmények körött egy ílll) általános képletö karbonsav
R2A.(CH2)m-X-(CH2>n*CH2CO2H — amelynek képletében •>3*
3...... jelentése azonos az (In) és (1B) általános képletnél oeq2 / határozott Tv jelentésével, vagy r szcbsztituenssé konvert álható^ csoport — aktív származékával reagáltatunk, és kivént esetben az 1 szubsztítuenst hiörogénatonoá alakítjuk, ΐ zs y® Rg 1 z a egy st y R' vagy R3A csoportot átalakítunk egy R , R“ vagy .13 csoport tá, és/vagy k 1 v egy B , /3' vagy R' csoportot átalakítunk egy másik R , 33' vagy
A csoporttá.
Az. ászherképzés hagyományos módszereit részletesen ismertetik a szakirodaiorbzan (lásd: például: Cozycrehezísl ve Bzganic Fucoluonal Grogp Transforzabzons, Bor, 5, ed. Cl u. ídoody, p,
123-110, Elsovler áclentifrc, Oxford (1.995; ] . Az acrlezdszezként alkalmazót:: aktív származék például egy savklorld, savértold, egy vegyes anhiorld vagy egy fJ-aoii-ímidazol lehet. Az
Ilyen a cl1ezészerek el őállí tásának álta lános el j árásai ugyan70.242/Dk csak jól dóknmenháltak a szakitód®lomban {lásd például: 1. 0. Sutherland, Comprehensive Organio Chesistry, Vei.. .2, ed,. 1. Co tat bari and, p. 975-293, Pergamen. Press, Oxford (1979} ] .
Az észtárképzési reakción szerves oázis, szervetlen bázis vagy sav jelenlétében hajthatjuk végre, áz ilyen célra alkalmas szerves bázisok közé tartozik — egyebek mellett — példáni a pirídin, .a Ő,ő^iutidin, a trietii-axaln és az A, d-őimetii-sniilin. Megfelelő szervetlen bázisok ....... egyebek mellett ....... például a következők: n.átr t ür.~hidrid, iutíum-hidrid, kálium-karbonát,
1. ittam- (h ex ame ti 1 ~'di s z iia z rd 3 és né t r in m- (he xamet·. i 1 - d i a z i la zidj . álkaImas sav — egyebek mellett — például a papírzseb\®' <k , 'Ά„ .í vn« ' s ·· \ , t , A^r' u a a t m rőt bázis jelenlétében végezzük, egy aoilezési katalizátort [G. botié and A. Stegizch, stvtazszs, óla (1972}}, például 4-(őrmeri 1-smi.no;-pl r:.oioü vagy é~pirrolidino—piridint is hozzáadhatunk a reakciókevetékbaz. Az észter képzési reakció oldószerei közé tartoznék —-· egyebek mellett — például a kővetkezők: tétrabi dro f urán, 1, 4 - d lován, a c e tón i t.r il. ,< . A,< áé-dime ti 1 - f mrmamib.,/ dietii-éter, met ilén-diklorid: és kloroform. Az egyik előnyös oldószer a tetrahidrofurán.
á leírás szerinti eljárásban a 14-es helyzeti hidroxioscport aciiezésére telhasználbatő eljárások ez alábbiak alkalmazását foglalják magukban: savklorid, A, A-dimetzl-formamidban, magasabb hőmérsékleten (például. 100 T és 120 cC közötti bemersékiet-tartományban}; savklorid, szerves bázis (például óiradin, 2,6-iutídin, 2,4,ő-koliidín, A,T-dírzopropii-etii-amin} vagy szervetlen bázis ipáidéul nátrium- vagy lítium-(herametr1iSiláiyük
-disz ila síd) j jelenlétében; karbonsav, I, 3-dioifcioheríi-karbedilmid aciiezési katalizátor (például 4-(dimatil-amiao}-plridln, 4-pírroiidino-píridinj jelenlétében; egy 14-1-} tior-formii}-mufiiín-azátmazék, valamint, karbonsav, tercier bázis Ipáidéul trietil-amin, bj .b-dil.oopropil.-etil-am.ini , és egy aoilezési katalizátor (például 4—(dimetil-amino} -píriám, é-pirrclidlno-píridin) .
ys k tt · ’S
Egy Rh R'' vagy R'' csoportnak egy megfeleld PE, 1' vagy z
R’ csoporttá történd átalakítását általában azokban az esetekben hajthatjuk végre, amikor a fenti kapcsolási reakció során, illetve a reaktkasoknak az alábbiakba:: ismertetett eljárásokkal történő elöállitásának ideje alatt védöcsoportok alkalmazására γ ,y , van azütség. Egy R', R vagy R' csoportnak egy másik R, a '0:
vagy RE csoporttá történd átalakítására általában akkor kerül sor, ha egy (la( vagy (IBI általános képletű vegyület közvetlen prekurzoraként egy másik (IA} vagy (IB) általános képletű vagy ül etet használunk, illetve be egy bonyolultabb vagy nagyobb reaktivitás’} sznbsztátnenst egyszerűbb egy reakciósor végén beépíteni a molekulába<
Előnyösen 1 agy hidroxi-- véddesoportot jelent., például az -Cl általános képletű csoport jelsutess trifInor-acetoxi- vagy diklőr-acetomi-oeoport lezár ¥ jelentése trifiuor-acetil- vagy diklór-acét1l-csoport} . A 11-es és a 2-és helyzetben lévő kidroxlesopcrt védett formáját (-01 és RE*E például ügy alakithatjuk ki, hogy a szabad vegyületet tetrahídrofuránban difclbrpecetsavsnhicrioeel és pzridznrei, vagy tetrahidrofuránban E~1 trifInor-aoetil(“imidazoliai reagáltatjuk Ό ~ü-orm Miután a
7P.2S2/DB
IS illi; általános képletű savszármazékka.1 végzett reakció teljesen lejátszódott, a kidtoriésöpörtok helyreállitásátor a védőcsoportként iunkoloralö acllcsoportokát például metanolban, náf rium-itidroxid alkalmazásával végzett h.idroiízi.ssel távolíthatjuk ol.
A (UAi vagy íxIBl általános képletú vegyületekkel végtére reakció előtt ázukeég· lehet a iáiéi általáhbs képletó savban is a szuhsztitaenscsoportofc védésére, például a nitrogénatömök alkon i-karbont .1.-osopor 11 ai, pé 1 Oá al tére-but oxi - karbon ii -csoport tál fór tépő védésére.,
A hidroxi™, karboxi- és amino-védőosoportok a szakteruletop jól ismertek. Az ilyen védőosoportokat hagyományos körülmények között, a molekula további részének károsodása nélkül távolizhatjuk el, A hidroxi-, karboxi- és arInc-védőcsuportok kialakítására alkalmas eljárások, velárist a védett származárok megrelelő hssifááápak módszerei megtalálhattok például a kővetkező helyen: f! Aro testi ve ikonon in Prvartc Göemtstry”, T. bt Greene, diley-Inierscienee, la; York, ind editíen (1221) « különösen alkalmas hidroxí-védécspportok — egyebek mellett — például a következők; triergano-szilil-csoportok, például trialkil-sziiil-osoportok, valamint organo-karboniI- és (organo-oxi1-karbonil-csoportok, például acetii-, iallil-oxi)-karbonii- , f14-metoxi-benzili-ozí]-karbonii- és j(4-niiro-benzi il-oxi] - karbonil-csoport. különösen alkalmas ksrboxi-védőcsoportofc ........ egyebek mellett — például a következők: aikti- és ariicsoportok, például metél-, etil- és teniicsoport. Különösen alkalmas sméno-vedőcsoportok — egyebek mellett — például a következők: álként-karbonil-, ( p-metozt-oenzi 1) -oxi] -karboníiés I 1 -nitro-eetitl) -oxi} -karbonát -csoport.
Λ, .. .....
R~' jelentése jellegzetesen az őt szufesztitueee jelentésér ben szereplő vínilosoport, ami átaiokithezd az R“ szabsztltnens másik jelentésének megfelelő etiicseporzti. A Konverziót általában oldószerben, példáéi etil-acefatban, etanoíban, dioxánban vagy tetrahiázofuránban, palláoienkazalizáoor, például 1Ö tőmecA-oz peiládism/szén. fcakaiíxáhgr tel.enietében végzett hldrogénezésse.1 hajthatjek végre.
k’a‘ jelentése jellegzetesen hidrogénatom vagy védett nidroxiceopört, - \ .. y , A kapcsolási retkei© után a hidroxicsoportok helyreállításához: a védőcsőtőrtként fénkclonáiő aciiosopoxtoket példáéi metanolban, nátriém-hidroxid a lkaimé cár árai. végzett hidrolízissel távolíthatjuk el.
Agy aj. hennát ív megeldán szer int/ azokat' az grog általános: képletű vegyi let e kefe, amelyekben A' jelentése hidrogénatom.,. égy is előállíthatjuk, hogy egy illő’} általános képleté vegyűíetet
képletnél meghatározott — észterképzési reakciókörülmények között a (111) általános képleté savnak egy aktív származékával reagáitaténfc, ezt követően a terméket egy savval, reagálhatjuk, majd kívánt esetben ' _ö i s ’í / egy 11 vagy m' csoportot átaiakitunk egy R vagy f csoporttű -. 262/00 tá, és/vagy egy fo vagy fo csoportot átelakirönk egy másik fo vagy fo ovoporttá.
A £éntiekben említett savas reakció során a tliC) általános képietü -epi-mutilin kontigoráoió átalakul a szokásos (Ϊ1Α) általános képietü műfűin résszé. Az átalakítást jellegzetesen ágy hajtják végre, hogy a kiindulási vegyületet díoxánban tömény sésawal vagy sokas-reagenssel jóink-kiéri ddal teli tett t Ömé n y sósavvá 1 f maga 11 a t j u k.
A (IIA) és (IX.8> általános képietü vegyületek esetéhez na>' ék . ?
soniöan, P~' jelentése jellegzetesen az FI szubsztituens jelentésében szereplő vinilesöpört, ami hidrogénézéssel átaiakithaté az fo' szubsztituens másik jelentésének megfelelő etilesöpörttá.
A reakció előtt- ebbéh ét esettén is szükségé lehet a (Ilij általános képietü savazárravettan lévő szabóztitnensosoportok védés e re, pé Idául a- ni.t regénatomok tor o-bűt oxi - karbonl i-esopor ttal történő v ódé sere.
Azokban az esetekben, amelyekben a (HA) és folü) általános képietü intermediereket (például 1 jelentése acetilcsoporf) alkalmazzuk, az ϊ védőesoport eltávolításával egyidejűleg konynyen éltávoiithatjuk a bázisra érzékeny védőcsoportokat. Azokban az esetekben pedig, ahol a (Ilfo általános képietü intermediert használjuk, az epi-mutilin komiignráoiénak a leírás szerinti vegyületek kívánt konfigurációjává történő átalakítása érdekében végzett savas reakcióval egyidejűleg egyszerűen ettávoláthatók a savra érzékeny véőöcsoporrok.
á. fosé), és (llCj általános képietü vegyületeket fXV) általános. képletű vegyülefékből ás az ÍV) képletű vegye létből
á111t ha tő u k éld.
Az alkalmas (IVí általános képletű vágyé lesek körébe tartósnak a 11-0-ací1-matilin-származékok, például a 1 l-ö-aoetil-mattién [A. J. Bírok, C. 8. üoizapfel, a., d. Biehards, Tszaraanzon (Βόννη, b, Ő kart 11, 359 (IvűS) j , a í!~ö~ {diklőr-seet tl) -matílln vagy a ll-ö-·: triklóz-acetll ?-mnvrlln. Aa (V; képletű vegyület a ( 3 Ai - 3-oe zoxc ~11 -de z ott - 3 -metozl -11 -oko~é -epi-nukitin íli, Bernet, G, Bódult and ü, Bcbneidezy IstRAfitEsoa, 33, lűűő í'lüsűő 1.,
A fit?) alt,alános képlett! vegyületek és sz fül képleté ve— gyüíet lényegében olyan (TIAl és (X1C) általános képletű vegyi3 letek, amelyekben. R jelentése vinilesoport, és .R'‘ jelentése hédrogénatóm íflXA.) általános képletű vegyületj . Ezeket a vegyületeket oldószerben, példán! etll-aoetátfean, etanolban, dió·· xánban vagy tetrahidoeforánban, palladlemkatalzzátor, példás!
töneqi-os: paliádlnn/szén katalizátor jelenlétében végzett.
hddrogénezéseel egyszerűen átalakíthatjuk olyan megfeleld szárί &
marékekké, amelyekben a..... jelentése evő lesöpörz.
Azokat a fiié! általános képletű vegyületeket, amelyekben
7ű.lét/0t tg
F ' jelentése hídroxicsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy először egy (IVj általános képletű vegyilettel 2-(iddroni-mstllén;-muti 1 int készítünk,. Ismert eljárások ΓΑ. ál Biroh, C. dl Rolzapfel, ét ü. Rióbards, IrztKsaatöS lesett.... 7, 2, kort ti, 35 9 (1966) j alkalmazásával ügy végezzük a. reakciót, hegy egy (IV;
c t >κ 1 t. kp ' \ , r <-t mrim ί argonatmoszféra alatt keverés kézben nátr:nm-metanclátiai reagáltatjuk. A. termék a kívánt 2- (htoroti-metílén 5 -vegyél.sínek és
a. megfelelő olyan vegyüieteknek a keveréke, amelyekben a 14-es és/vagy a 11-es helyzet rormiét csoporttal szubsztituált (ha a z -01 általános képletű ssopert jelentése hídrozícsoport 1, a formíátesoportokát kívánt esetben metanolban kálíum-brdroxéddal re aga lé a t va fc á vei 11 h ar j u k el ,
Azonban a tették köve rákét ismert eljárás (B. Bemer, Gi
Bcbulz, and o. llsnbsc, díMttst.. Cástn, 1 Ily 1551 (122151· alkalmazásával közvetlenül is felhasználhatjok z-oiszc-muzz11r-s.rrmazékok előállításéra, amelynek során például egy 2-fhldrcxiretiiérb -tt* 11 inból és a torai át származékokból álló keverék setilén-dlkioríddai készített oldatát argonatmoszféra alatt -lö
Ά-οη tozii-sziddal és trietii-aminnal. reagál iátjuk. A.
lo.rmiátcsoportoknak a fentieknek megfelelő eltévolitása után 2diazo-mutilint nyerünk, amit egy karbonsavval, reagáltatva egy
2·-(asil-oxi; -matilint, közelebbről egy olyan (liáí általános a??
képlett vegyületet állítunk elő, amelyben R'“ jelentése védett hidroxiesoport. A dikiőr-ecetsavval végzett reakció eredményeként 2-;díkiér-aoezoxi?-mutíllnt nyerünk, amiből —előnyösen a (Ili; általános képleté savszármazékkal végzett kapcsolás után
ΙΟ,202/DB — a fentieknek megfelelően eltávolitva a váddcsoportol, a 2“hidroxi-származékot állítjuk elő. Ennek a reakciónak az eredmenyeként (25)“l-hidroxi-származékokat nyerünk,
A (IiBj általános képletü vegyületek 1,2-aldehidre-mnii1in-származókot, vagy Ilyen származékokbői ez -OY általános
.. Ά képletü csoportnak vagy az sznbsztitnsnsnek a fentieknek megfeleld itala irtásával nyerhető vegyületek,. 1, 2-tioenior t-ontllineket Ismert eljárással 12. Sokulz and H, Bemer , Izrxtsstnou, O, hm (lététi állíthatónk éld.
A központi műt 11 inrésznek a fentiekben Ismertetett módosításait azt követően la végrehajthatjuk, hogy olyan illái és
3:
(Hűd általános képletű vegyületeket, amelyekben R'“' jelentése hidrogénatom: (azaz mntilin es epl-mutiiln alapé vegyilletekeid, a (III) általános képletü aktív Savszármazékokkal kaposoltonk.
A leírásban ismertetjük egy továbbá olyan, a leírás szerinti vegyületek előállítását, amelyekben X jelentése .«o, -S-~, -EH···, -20.0- vagy -CONn- képletű csoport, ahol az eljárás során agy (VIAi Vagy/ (VhBl általános: képleté vegyül etet
ahol.
képletekben jelentőse hldrtgénatcm vagy egy eltávolítható hzdroxl-vé
72.262/Öl ' ' ' ?;, m - ,
A ·'·:··
R~ és E· jelentése azonos az (láj és (IS; általános: képletnél [ y ? o méghafározott R es 2 jelentésével, vagy R és S” szabsztituenssé konvertálható oeoport, π értéke az (IAi és (IB) általános képletnél meghatározott, es
τ.
R'“ jelentése kliépócaoport, bidrozl- vagy amínocsoport .......
az alábbiakban. ismertetebt eljárások egyikével egy IBII) általános képletü vegyülettel
R2a-<CH2)wÜB <VXI)
1Λ —~ amelynek képletében R’ jelentése azonos az fián és (IS; ál·> pv talános képletnél meghatározott R jelentésével, vagy P/' szobaztitnenseé konvertálható csoport, valamint X jelentése és m értéke at (IA; es (IS 7 ált.alános képletnél meghatározott —, vagy X jelen sósa -CO.C- képlető csoport, egy (Vili általános képlető vegyületnek egy aktív származékával reagáltatunk, és ki vén t eset ben:
az I szubsztltuensf hidrogénatommá alakítjuk,
In pS: y egy R'' , vagy R' csoportot átalakitunk egy PT, 2“ vágy B' csenőrt tá, és/vagy egy ?/j R;’ vagy ΡΓ csoportot átalakítónk egy másik Rj R* vagy 21 csoporttá,
Amint azt a fentiekben a (IIP), (IIB; és (1IC; általános képletü vegyületekboi kiinduló eljárásnál tárgyaltűk, előnyösen r egy hidrozl-végőceoportot jelent, például az -Ok általános
ö.252/02:
képlető csoport jelentess trifluor-aoetczi- vegy dik.lór~aeet0~ xi-csopcrt (acet Y jelentése trlfIncr-acetíl·· vagy diklor-eoe•0 til-oscport}. Amennyiben a kialakitanáé R jelentése is hidraxxosepert, akkor elénvesén H jelentése is acil-oxi-csoport, példáéi trlfingr-acetoai- vagy diklőr-acetoxi-esoport.
A (VIA) vagy (VIB; általános képlető vegyüietekfcei végzett reakció előtt is szükség lehet a (VII} általános képlett: vegyiletten lévő szaösztituenseseportok védésére, például a nitrogéné tömök aIkoxi-karhoni1~os oport t al, péIda uI téro-btt oxi-ka r~ bonll-csoporttal történő védésére.
Az alkalmas hidroxi-, karboxi- és amino-védőcsoportok a szakterületen jói ismertek (lásd rentebo;.
E'1' jelentene jellegzetesen a.z. R'k szubsztituens jelentését ben szereplő viniícsoport, ami átalakítható sz R' szobaztituens másik jelentésének megf elold et alcsoporttá.. A konverziót általában oldószerben, például etii-acetátban, atanoiban, dioxánoan vagy cetrabidróturánban, paliádiumkatalizáhor, például, lö tőmegő-os paliádinm/szén katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssol hajthatjuk végre.
•u
R~' jelentése jellegzetesen hidrogénatom vagy védett hidrexiosoport, például, ao 11-oxi-csoport. A kapcsolási reakció után a hidroxiesppontok helyteáilátásához a véaőesopertként funkcionáló aei lesöpört okát például .metanolban, nátriom-hídroxid alkalmazásával végzett hidrolízissel. távolíthatjuk el.
Az // (CHyj :-.20200.0- általános képletü csoport és az zS'5~(CH?}Sf~Rh általános képlető vegyüiet kapcsolására alkalmas eljárások az alábbiak;
t. btl / DE aj amennyiben EL jelentése kiiépöcsoport. például tozii-oxi-. ma zi i~oxá [ (éritiuor-mséi I } -szül ronil) -oxi-csoport , hton- vagy jódatom, és X jelentése col-, felo- vagy imlnocsoport, fáj ahol. X jelentése gxáesogurf, a (vlAl vagy (klói általános képietű vegyülettel vé egéért reakció előtt az ··>
ti-(Cö;?j ---01 általános képletü alkoholt egy hidroxiosoporfot nem tartalmazó oldószerben, példáéi ü,b-dimotfi-zorzamiooar vagy tétrshidrefuránban,· egy szervet len hé zással, például nátriüm~hádr.idde.i, láéism-hidriddei, nátrium-(hexametii-diszilszid;-dal kegy lítium- óbsxametil-diszllaxid; -dal. reagáltatva átalaki the tjük a megfelelő a 1 kanalát rá;(ri) ahol X jelentése tleesoport, az R '-ICKs}--GH általános képleté tiolt eádőszazbeu, például izbpropá.l.~a)ikeheiban, etanoiban, metanolban ,· áj ledimetll^formamidben vagy tétranidrofuránban, egy szervetlen bázis, például n;át..rium-me éaneáae, né tri um-etonöáát, ráérirm-hidtid, nátrium-(hexametái-diszilazád} vagy lítium-(hexametil-dászilazidj jelenlétében reagáitathat juk a (viáj vagy (vlB) általános képletü vegyülettel;
(iii) ahol X jelentése Iminocsoport, az A'-(CigΰρόΗζ általános képletü amint oldószerben, például b, á-dimetii-formánodban vagy tetrahidrofuránban, adott esetben bázis, például kálium-karbonát, píperidin, b,ü~ -dli zopropi1-etil-amin vagy t r let iá-amin jelenlétében
72.262/00 reagáltalhatjuk a (VIA) vagy (VIBh általános képlett vegyülettel;
(bi amenzyiben X jelentése -0011- képlett csoport, egy olyan (VIA) vagy (vIBí általános képletü vegyületet, amelyben Rl j elentése aminocsopori, a kémiai saakiróla lomban az amidok előállítására ismertetett általános eljárások egyikének megfelelően egy R (€ey) I£í~CQ0R általános képletü vagyaié ttel vagy: ebből készített acilezöszerrel neagáItathatunk. At amidfcépzés általános eljárásai megtel.á ihatók — egyebek mellett — például a következő szakirodalmi helyen;: B. 0. One 11 Is and a. A. inai 1 is;, ődmprenensive' ftrcatiu Chsmlstry, tol. 2, ed. I. O. Setberisnd, a. 269-264,
Pergamen Press, Oxford (1979)}?
tol amennyiben X jelentess -00.0- képiéit csoport, egy olyan (VIA) vagy (VIB) általános képletü vegyül etet, amelyben Pl jelentése: hidizpmíősőport, a.: kémiait s:zaklrődsl.ömba.n ismeri teteit általános eljárások egyikének megfelelően egy R; 1 - (0H;) jjj-000H á11aIá nos képletü vegyüíetből készi tett scitetőszerrel reagálta ihatunk, például a savat oxalil-dlkioríddal reagáltatjuk, majd az Így nyert sav klóridőt alkalmas oldószerben, például .1,1-dimetil-tormamidban egy olyan (VIA) vagy (VIB) általános képletü vegyülettei reágaitatjük, amelyben R' jelentése hidroxiesoport.
Alternatív módon a fenti reaketőkat végreiajthaijuk egy (VIC) általános képletü vegyület
72.262/DE
V, — amelynek képletében 1 és R jelentése a (II A) és (US) általános képletnél meghatározott, és R'1 jelentése a (VIA.; és (VllO áltélénos képiétnél méghatar©zott alkalmaz a sár a 1 is,: a hol a: ÍVrCj általános: képlete vegyél etet a téntiekbeh lemérhetett ián, (b) vagy (ol el j ara ónak: meg tele léén egy (Vili általános képlett vegyülettel reagáltamjók, ezt követően a terméket egy savval reagáltatjak, majd kívánt esetben na 5¾ / ζ egy E/“' vagy El' esgportot ár alaki tünk egy hl vagy 'Er csoportrá, és/vagy j: V S '?
egy R vagy A csoportot átalakítónk egy másik B~ vagy e~ csoport t 1 .
Amint azt a fentiekben mar emlltertök, a korábbiakban jelzett savas reá kőié a (V1C) ált alános képletű eb i~mnt.il is kőnélgnrációt átalakítja a szokásos (VIA) általános képletű mntilin központi mólokol arésszé. A konverziót jellegzetesen ágy hajtjak végre, hogy a kiináolási vegyüíetet dioxánban tömény sósavval vagy IxAas-r©ágenssel (cink-kloriddal telített tömény sósavval) reagálhatjor.
A (VIA) és (bIS) általános képleté vegyületek esetéhez hars g somiban, R jelentése jellegzetesen az RÍ szuosztltnens jelentésében szereplő yiniicsoport, ami hidrogénezássel álalakithazó .202/DE az Η* szubsztítuens másik jelentésének megfelelő etIXcsoporttá. A reakció előtt ebben az esetben is szükség letet & (Vili általános képletü savszármazékban lévő szubsztituensosoportok védésére, például a nítrogénatomek tsrc-butoxi-darbönil-csoporttal tört éne védés éré.
A íVIA), (VtrB) és (V1C} általános képletü vegyületeket név állt tűst jók elő, bee y avmeg-teleld lllAj, ti Iá} és (111) jelt alános képletü vegyületeket a hídroxl-, aminotssportok vagy a kilépöcsoportek: acilosoportokkal történő szubsztitúciójának hagyományes mődszereivel zeágáltat j uk.
A plearomatélin és a 11,20-dibídropleuromut Ilin tn 0) Hordójának és a; toziláftának az előállítását egyebek meé- lett —~ éledi ismerteti (A Riedl, él AxHszorzcs, 2 9, 122 (léiéin, míg ügyet és Réins'bágén a vegyületek tolilátgámnk és> mez! Htjának a szintézisét Írja le tü. Inger and H. Reí.nshagen, ül Anüzsrörtts, jdy álé (láva) j . Azokat a vegyületeket, amelyekben ni jelentése k.lör- vagy brőmsiom, ügy állíthatónk elő·, togy egy Br(CHy) nlílHy)CÖOCI vagy Cl íChrn ,, tCty) COőCl. általános képietű vegyületet a. lenti élül általános képietű vegyülettel és (V) képletü vegyülettel reagáltatunk. Regi egyezzük, hogy azok a Tvegyületek, amelyekben n értéke ű, és R^ jelentése hidroxiesoport, a pleurosmstliinnek és a 13,20-dihidropleuromutiiinnék felelnek meg. Azokat a vegyületeket, amelyekben R' jelentése aminoosoport, például ügy állíthatjuk elő, hogy egy olyan veTi gyületet, amelyben H jelentése kilépőcsopert, például tozil“oml-osoport, előbb nátriuit-aziddal, majd tr iőenil-toszt innal és egy bázissal reagáltstunk...
70.262/DE
Azokat 02 (ÍÁ.) általános képlett vegy kleteket f amelyekben X jelentése szüléinél- vagy szol feni lesöpört, égy állíthatják elő, hogy egy megfelelő olyan vegyületet, amelyben X jelentése tleceoport, egy ozidálcstettel, például kloroformban 3-kiór-perbenzoeaavval reagáttatunk, vagy tetranidrofaránban és terc-butiJ.-alkoholban X-met li-morzoün-h'-oxid és ormiam (¥111) -oxid jelenlétében katalitikusán oxidálunk.
Wg jegyezzük, hogy a Ibiéi, {1113 és (blül ált a lános kép leté vegyületek és a (VII) általános képleté vegyületek közötti reákelbt rozéitokt s zabértitoensskksl ts végrehaj tha t j ok, például ahol a matiiin lé-es erőbeztituense egy -CH? (CH? ) ,;XH álta7-Λ......... ... . . . ..
lános képleté csoport, és ü' az H“'(CH?) ,.5- általános képletü csoporthoz kapcsolódik. Például a 2t-dezozio22-tio-pleu.romutiIónt (é I3ö lat, száma amerikai egyesült államokbeli szabadalmi létráé) o idős serben, példán 1 i zogzogll -slkobolba.n, e tanaiban, metanolban vagy tetrahldrofarásban, egy szervetlen bázis, például nat riüm-metanclát., nstrium-atanolát vagy nátrium-nidrlá ps ΐ, jelenlétében egy olyan R'^bÜHg),-..-3^ általános képletü vegyibettel reagáitathatjak, amelyben k'; jelentése kilépécsopout, például tozil-ozi-,. mezil-oxi((britlüor-mef111 -szálfont 11-o.xi-csoport vagy klómatom.
A (III) és (VII) általános képleté vegyületek kereskedelmi termékek, illetve kereskedelmi forgalomban hozzáférhető vagy a szakárodatómban leirt vegyélezekből szokásos módszerekkel egyez e ré e n e1 oá1111ha10k.
A fenti eljárásokban intermedierként alkalmazott új vegyületek ugyancsak a leírás részét képezik.
70.262/ΟΕ
A leírás szerinti vegyületek királis cent rumot is tártul· marhatnék, igy a fenti eljárások termékei egyrészt diasztereeizemerek keverékei vagy egyedi diaszteraoizomerek lehetnek. Egy egyedi díssztereoizomert úgy állíthatunk eló, hogy egy előzetesen egy récém kiindulási vegyület alkalmasasával előállított diasztereoizomez-keveréket elválasztunk: ar egyedi dimsztereoizomerekre, illetve eljárhatunk úgy is, hogy a szintézis: során egy optikailag tiszta kiindulási vegyületet alraimazux'k.
A leírás szerinti eljárások termékei kristályos vagy xvemkzes t ál von f ormában: lehetnek, és ha a. termékek kristályos anyagok, akkor adott esetben hidratáltak vagy szóimatáztak lehetnekz Amikor bizonyos, a leírás szerinti vegyületeket szerves oldószerekből kristályosltunk vagy átÍristalyonitank, a kristáiyositási oldószer jelet lehet, á kriskáiybs termékben.: A. .leírás magában foglalja az ilyen srolvátokat is, hasonló módon bizonyos,. a. leírás. szerinti vegyületek eseten víztartalmú oldószerekkel végezhető el a kristályosítás vagy az átkristátyositás, Ezekben az esetekben hidrát formájában viz lehet a kristályos termékben. A találmány egyaránt kiterjed a sztőeni.ometrikus hidrátokra, valamint a változó mennyiségű vizet tartalmazd vegyeletekre, amilyenek például a iiofi.kezesi eljárásokkal nyer he t ő t érmé: ke k.
A leírás szerinti eljárásokkal élőéiütött vegyületeket feldolgozást kővetően alkalmasan lényegében tiszta formában, például legalább 50 tömege-os tisztaságban, alkalmasan legalább 60: oömegl-cs tisztaságban, még inkább legalább 75 tőmegi-os clustaságban, előnyösen legalább 55 tőmeg%-oa tásztasághan, meg
70.262/kE előnyösebben legalább 35 tömeg%-os tisziasagban, különösen előnyösen legalább 98 tömegl-os tisztaságban nyerjük a leírás szerinti vegyüietek szennyezett vagy kevésbe tiszta tormáit felhasználhatjuk példán! sz adott vegyület egy tisztább forrnájának ss előái.i.í fására:, illetve egy hasonló vegyület (például egy származék): el oá Hatására,
A .lei rés: magéban foglalja, a lei rés s ser inti vegyü letek gyógyászatilag elfogadható sóit én származékait is. Söképzésra akkor nyílik lehetőség, ha a szubsztituensek egyike savas vagy básiküs csoportot hordoz, A sókat szokásos eljárásokkal végzett sooserévei állíthatjuk elő.
' c k ' a 1 „ <. o , üu i ' , jg' ,·. wesetileg si nem fogadható sok lehettek. Az utóbbi esetben a sókat felhasználhatjuk az adott, leírás szerinti vegyületnek vegy intermedierének az izolálására vagy tisztításéra, majd ezt követően a sőt átalakítjuk egy gyógyászat slag elfogadható sóvá vagy a szabad bázissá. A gyógyászatilag elfogadható sók körébe tar főznek: — egyebei mellett — pel Óéul a kgvetkező; helyen ismertetett származékok: Eerge, Sighley and Monkhouse, J. Parké. Sói., jó, 1-13 (1977). Alkalmas sók például a hidroklorídsőh, a maleátsők és a, metáuszulforátsök, különösen a hlérokloridsők, hangsúlyozni kívánjuk, hogy ahol a leírás szerinti vegyület egy szabad karPoxicsoportot tartalmaz, a kerbozicsoport zuittér iont képezhet.
A leírás szerinti vegyüietek, valamint gyógyászatiiag elfogadna zó sóik és származékaik anrimikrobiáiis tulajdonságokkal rendelkeznek, igy gyógyászati felhasználást nyerhetnek álladókIS , 3§2/β&
bon, különösen em-.ősökben, ezen belül emberekben, különösen emberekben és domesetikáit állatokban, ezen beiül háziáikarokban előforduló mikrobíális fertőzések kezelésében:. A vegyületeket például Grom-pozitlv, Gram-negat ív baktériumok és mi kópia mák, ezen belül például átophyloeocsus oureus, Stapnyloeooeus epídervis, Anterocooeas fasoalis, Strspcodooous pyogenes, S f rep t ο c o c c u $ a g a la c t i a e, S f r ep t o oo c c u. s ρ n e un? ο n i a e, Aa em op h i lius sp., de.lsser.la apu, regioneiia sp., Chluaydis sp., .Móraralis cetarrhoiis:, üéuoplasna pneamoriae és thezoplssma gaiiiseptéízum által okozott, fertőzések kezelésére alkalmazhatók.
.A. leírás továbbá mapábds foglal eljárást: míkrohíális fertőzések kezelésére emberekben és állatokban, különösen domesztikált állatokban, amelynek sétán egy ilyen kezelést igénylő betegnek egy, a leírás szerinti vegyüietet vagy ennek egy gyógyászatilag elfogadható sóját:, származékát vagy szodvátját, vagy egy, a leírás szerinti készítményt.
ugyanősok ismerteti & leírás egy, a leírás szerinti vegyü I ettek vagy g vagya s za ti lag el £ ogadha t6 só j áru?, k, s z ármazakónak vagy szoivátjónak az alkalmazását mikrobíális fertőzések kezelésében történő felhős znoiásro: szolgáló gyógyszerkész 11mén yek e1oáIli ráaá r a.
A leirás szerinti vegyületéket toplkalis alkalmazással felhasználhatjuk a bőr- és lágyszöveti fertőzések, valamint akté kezelésére is.
ír S' ive ~ i' -m v t u, \. t \._c n , a leírás: szerinti vegyülelnek vagy gyógyászat slag elfogadható sójának, származékának vagy szoivátjának az alkalmazása bőr- és
70.262ZDg *
lágyszöveti fertőzések, valamint akté kezelésében történő felhasználásra szolgáló, toplkális felhasználásra alkalmas gyógyszerkés z i tmény ek élőéi111ásá ra.
A leírás szerinti vegyületeket patogén bafctérinmek, példáéi 11 soréra, hl influenzán, S pneumonia és Ad caterrdalis nasális hordozásának, különösen a nasoeharynx: ilyen orgsnizmnsok álfáit kelontaáo injának egy, a .leírás szerinti vegyület oeadásával történő kiküszöbölésére vagy csökkentésére is felhasználhat jók. Ennek megfelelően a leírás magában foglalja továbbá egy, a leírás szerinti vegyületnek vagy győgyászatilag elfogadható sójának, származékának vagy szolvátjónak az alkalmazását patogén pzysntzmasöfc öa.salis hotde sásának ki kas zömöt éne re vagy csökkentésére szolgáló, az orröregbe történő beadásra alkalmas gyögyszerkészitmsnyek előállítására. A gyógyszerkészírmeny előnyösen a nasnpharynzhoz, különösen az enteriőr nasopharynyhöZ történő: fókuszált bejartatásce adaptált..
A nasális kór okozó-hordozás: ily módon történő csökkentése vagy kiküszöbölése: felhasználható emberekben a rekarrens akut bakteriális sinzsztís vagy a rskurrens otitis média megelőzésére, különösen egy adott idő alatt a beteg által elszenvedett epizódok számának a csökkentésére vagy az epizódok közötti idői n t s r var 1 nmek n ? v a? s é r o.
Ennek megfelelően a leírás kiterjed egy, a leirés szerinti vegyületnek vagy gyógyászatiiag elfogadható sójának, származékának vagy szolvátjának az alkalmazására, rskurrens akut bakteriális sinusitis vagy rskurrens otitis média megelőzésére szolgáló, az orrüregbe történő: beadásra alkalmas győgyszerké70.262/DK szítmények előállítására.
A leírás szerint.:, vegyül eteket isi használhat/ uk krónikus sinősítis kezelésére le. Snhek megfelelően a leírás további tárgyát képezi egy, a leírás szerinti vegyüietnek vagy gyégyászakilag elfogadható sójának, származékának vagy szoivátiának az alkalmazása krónikus sinusitis kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
A leírás szerinti vegyületeket alkalmasan naponta 0,1-50 mg/test tömeg- kg dózisban adjuk be a betegnek.: Felnőtt /körülbelül 70 kg testtömegül embernek: 50-3000 mg, például. körülbelül: 1500 mg mennyiségben adunk bo egy leírás szerinti Vegyűíetet. Felnőtt ember esetén a napi dózis alkalmasan 5-20 mg/testtömeg-kg. Azonban a szokásos klinikai gyakorlatnak megfelelően ennél kisebb vagy nagyobb dózisokat is alkalmazhatunk.
Annak érdekében, hogy a re Kurrens otrtis média vagy a refcureans akut. haktarzáiis siaa.si.tit megelőzése: minél, kevésbé: segítsük elé a rezisztens organizKsusok kialakuláséi, ioi.ysmstos adagolás helyett előnyösen. Inkább intormittens módon adjuk be,. A rekurrens otrtis módra vagy a rekurrens sinusIbis megelőzésének egyik alkalmas iutermíttens kezelési programja sorsa a hatóanyagot néhány napon keresztül, például í-20, alkalmasan 3-5, még alkalmasabban körülbelül 5 napon át adjuk be, majd az adagolást bizonyos idő elteltével, például néhány hónapos, így akár hathónapos szünet után megismételjük. Kevésbé előnyösen a hatóanyagot hosszabb időn keresztül, például néhány hónapon át folyamatosan is adagolhatjak. A rekarrens otitls módra vagy a rekarrons sinusitis megelőzéséhez a hatőanyagot alkalmasan ne~Gi»2k« ponté egy vagy két alkalommal adjuk be. A hatóanyagot alkalmasan. a téli hónapok idején alkalmazzuk, amikor a bakteriális fertőzések, pólóéul a rekarrens otitis média vagy a rekurrens sinus itta, gyakrabban fordulnék elő.. A ha főanyagot naponta egyszer vagy kétszer, 0,05-1,ét mg, jellegzetesen körülbelül ö,l-0,2 mg mennyiségben juttatjuk he mindkét orrnyilasba,
A leírás szerinti vegyületeket és kompozíciókat — más autibiotikumokhoz hasonlóan — a búmén- és állatgyógyászatban tóm téré fel haazhái dara. ai kalmas kész Ítmény ékké formaihatjuk.
énnek megfelelően a .ieioras-nalr egy további tárgyát képezik az olyan gyógyszer kész!menyek, amelyek egy gyógyászatiiag elfogadható: hordozóval vagy vtyóagyaggal együtt egy laizas szerinti vegyületet tartalmaznak, vagy egy leírás szerinti vegyiletnek egy győgyészatil.eg elfogadható sóját, származékát vagy s:zol vá tjét tar t alma zzá k.
A leírás szerinti vegyületeket és hompozi cí okát tetszőié-: ges beadási módra, példáéi orális, topikális vagy parenterális beadásra alkalmas készítményekké formálhatjuk.
A kompozicrőkat például tablettákká, kapszulákká, porokká, granulákká, gyógy cukorkákká, krémekké, szirupokká, permetekké (spray; vagy folyékony készítményekké, például oldatokká vagy szüszpenziőkká: formálhatjuk. Az Így formáit készitmények orális úton, vagy injekció, illetve infúzió segítségévei parenteraiisan: adhatók be>
Az orális beadásra alkalmas tabletták és kapszulák például egységdózisformában lehetnek. A tabletták és kapszulák szokásos vivásnyagokat tartalmazhattak, amilyenek — egyebek mellett .......
7:0.262/SB m 'ztH -I a szirup, akáomézga, zselatin, szorzat, trayakanimézga vagy poli(vinii-pirrolidon); tő 1 tőanyagok, például laktőz, szacharóz, < .cd et a- -a.zz , ka letűm-fosatát, szarfolt vagy glicin; tafolsttáaő lubrikánsok, például magnézium-sztearát, talkum, polietilénül!kot vagy szi1 b: ium-dzonid; dszintegránsok, például burgonyakeménylfö; valamint gyógyászatilag elfogadható nedvesifőszerek, például nátrinm-laaril-sznlfát. A tablettákat — a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatban jól ismert módszerek alkalmazásával — bevonattal is elláthatjak.
Az orális beadásra szolgáié folyékony készítmények például vizes vagy olajos szuszpanziók, oldatok, emulziók, szirupok vagy ellnlrek tormájában lehetnek, illetve előálláthatók olyan száraz por termék formáiéban is, amelyekből a felhasználás előtt vízzel vagy más alkalmas vivőanyaggal rekonstitnsihető egy beadásra alkalmas folyékony készitményforma. Az ilyen folyékony készítmények szokásos adalékokat tartalmazhatnak, amilyenek ....... egyebek mellett — például a következők; szuszpendálőszerek, például szerbit, metil-oellnioz, glükózszlrup, zselatin, (hidroxi-etil)-cellulóz, ;karboni-met11)-cellulóz, aluminlum-sztearát gél vagy hidrogénezett étkezési zsírok; emuIgeálészerek, például lecitin, szotbitán-monoolsáó vagy akácmézga; nemvizes vivbanyagok (köztük étkezési, olajok) , például mandulaolaj, olajos észterek (például glicerinészterek), propilénglikol vagy etanol; prezervatIvumck, például metil- vagy propil-1—hldrozi-beezoát vagy szerbensav; valamint kívánt esetben Ízesítő- és szinezöszerek.
tö,ztk/ét
A top!kálié alkalmazásra szolgáló leírás szerinti részizmenyek például karöcsök, krémek, léclök, szssskanocsök, szemcseppek, füloseppek, orrcseppak,. nasaiis; spray-k, impregnált kötszerek ös .aeroszolok formájában lehetnek. Az ilyen készítmények szokásos adalékokat tartaimazhatnak, amilyenek — egyebek mellett ....... például a következők: prezervativumok, a hatóanyag-penetrációt elősegítő oldószerek, valamint kenőcsökben és krémekben pr hívő szerek. .A tropikál is készitmények mm. kívül kompatíbilis hagyományos hordozókat is tartalmazhatnak, amilyenek példán! a krém- és kenőcsalapok, oldatok esetén az etanol vagy az deli-alkohol, íilebvé a spray-khez alkalmschaO vizes alapok. A hordozók a készítmény tömegének körülbelül 1-38 tŐmegi-át alkothatják, általában a készítmény tömegének körűibelül AQ t ömegé d i kép ez ik .
A. tcpikéiís alkalmazásra szolgáló, leírás szerinti készítmények a fentieken kívül szteroid gyuiisdáseilenes hatóanyagot, például betemető zent ís tartalmazhatnak.. A leírás szerinti kompoz 1 c 1 o k a t s ζ o kés o @ k a p alap c k a t, p é 1 dá u 1 k a ka P va j a t y a gy mi: s gli bérlőé két z árié írna z <ő kúpokká· is r örméíhatguk.
A parepteralis beadásra szolgáló leírás szerinti készítmények előnyösen fluid egységdőzzsformákban lehetnek, amelyeket a vegyület és egy steril vívöahyag, előnyösen viz alkalmazásával állíthatunk elő. A vegyület a vivöanyagtől és az alkalmazott koncert rációról függően a vivősnyagban szoszoenőált vagy oldott formában lehet. Oldatok előállítása, során a vegyüietet feloldjak injekciós vízben, ezt követően az oldatot szűréssel sterílezzük, majd alkalmasan fiolákba vagy ampullákba töitgük.
ö. 2 &2 lük végül a fiolákat vagy az ampullákat lezárjuk. A vivőanyagban előnyöset szokásos adalékokat, például helyi érzés feletltokét, prezervsttvumokar és pufferanyagoksz is feloldunk, Ar oldat séabílátásénak növelése érdekéken a kompozíciót a íróiéba történő betöltés után lefagyaszthatjuk,, majd a vizet vákuumban eltávolítjuk. Az így nyert liofíiizált port tartalmaző fiolát lezárd uk, és a felhasználás előtti rekozstiiáelőhoz egy ampulla inge kt lés vitáé is mellé kelünk a. fiolához .Lény egében hasonlóan állíthatduk elő a. patenteralis szuazpemziőkai ís, azzal az el......
téréssel, hogy ebben az esetben a vegyűletet oldás helyett szuszpendáljuk a vivőanyagban. A steril erét a szuszpenzíók esetében szí; réssel nem hadthat.ő végre, Ehelyett: a vegy u le tet: a vivbanyagban történő szaszpendálás előtt etiién-ttlddal steriiertük, A vegyület egyenletes eloszlása érdekében az említett stuszpenziök előnyösen egy felületaktív anyagot vagy sedvesitöszert la tartalmainak.
A leírás szerinti vegyületeket vagy kompozloiökaf alkalmasan antírni róniaIlsen hatásos mennyiségben adjuk be a betegnek.
A leírás szerinti készítmények a beadás módjától függően a kés z itmány ö saz tÖme gaza von atkοzhatva alkaimé s an 0,ö ü1-10 t ö magi, előnyösen fa spray készítmények kovéteiével) 10-60 tömegé mennyiségben tartalmaznak egy, leírás szerinti vegyületet.
Amennyiben a leírás szerinti készítményeket egységhózisformákban, például tabletták formájában állítjuk elő, minden egyes egysegdözis alkalmasan ző-lOöö mg, előnyösen áö-dOO mg leírás szerinti vegyületet tartalmaz.
Az előnyös leírás szerinti készítmények körébe tartoznak
Q .ÜÜI/ÜS az intranasalis alkalmazásra szolgáló készítmények, különösem amelyek bejutnak a uasopkaryz.xba. Az Ilyen készítmények előnyösen főkuszáltea latnak a nasopharynxhez és maradnak azon beiül. A jelen leírásba?? alkalmazott fókuszált bejutás kifejezés azt jelenéi, hogy a készítmény a nasopharynrhoz jut, ízem pedig: az orrlyukakban maradt A nasöpnaryn.zon. belüli '•maradás' azt jelenti, hogy a. nasophsrynxhoz történ?! bejuttatás után a készítmény több órán keresztül a nssoyhürynxöm belül marad, azaz hosssebbrőviőehb idő után nem mosőbik ki onnan. Az előnyös készítmények körébe tartoznak a spray készítmények és a krémek. A reprezentatív spray kas zu. tűrés yek például vizes Készítmények, valamint olyan olajos készítmények, amelyek amrlfil szereket tartalmaznak, és így nedvességgel érintkezve a készítmény viszkóz!tása megnő:,. örömöket Is' alka ima. zhatunk: ilyen, óéira, különösen olyan krémeket, amelyek teológiai tulajdonságai lehetővé teszik a krém szétterjedését a nasopharynxban...
Az előnyös vizes spray készítmények a vizen, kívül kisebb mennyiségekben, jellegzetesen 1 tömegű~nál. kisebb mennyiségekben további: vivöanyűgöket Is tart alma znak, amilyenek · egyebek mellett ........ például a kővetkezők: rőnusmóoositők, például, sók, így nátrium-klorid:; prezervafcivumok, például menzaikőéiumso; felületaktív anyagok, például, nemionos felületaktív anyagok, Így agy poliszorbátvalamint puffénak, például, nátri.um-di.hibrogén~· foszfát puffét. A hatóanyag· tárolás közbeni stabilitásának az optimalizálásához beállíthatjuk a készítmény uH-jáf. A leírás szerinti vegyületek esetén az optimális pH-tartömény 55, előnyösen körülbeiül. 5,1--5,8, még eionyősebben körülbelül
70:. 262 /DB
Az olajos spray készítmények és a krémek reprózenestiv példái .........egyebek mellett -..... például a dó 9S/111SS. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben kerültek ismertetésre .
A na ss lés bejuttatásra szolgáló készítményekben a .hatóanyag a készítmény tömegére vonatkoztatva alkalmasan 0,001-5 tömegé, előnyösen ü,005-3 tömege mennyiségben van. jelen. Olajos készítmények és krémek esetén a készítmény tömegére vonatkoztatva a hatóanyag mennyisége 0,5-1 tömegé, mig vizes készítményekben a batőanyag-koneentrseiö 0,:01-0,2 tömege,
Előnyösem vizem spray készítmenyekét alkalmazunk. A Wl OS/Iálrá, számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett olajos készt, tsiényekkel összenesonlitva a vizes spray készítmények esetében a gamms-szcíntigráfiás vizsgálatok során baeonle retemét tapasztalt ónk a. terset téréi eteken fáz orrüregben és a nasopnarynxban), a szintetikus membrán diffúziós vizsgálatokban pedig a vizes spray jobb hatőanyag-feiszabadaláéi sebességeket mutatott, mint az ismert olajos kés zuzmó nyak. Ezenkívül az érzékszervi virsgáiatokban a vizes alapok előnyösebbnek bizonyulrak, mint az olajos alapok.
A leírás szerinti spray készítményeket a nasalís spray-k területén jói ismert eszközökkel, például ievegönyomásos pumpával jattathstjok a kiránt helyre. Az ilyen célra szolgáié eszközök közül előnyösek azok, amelyek adagolóval ellátottak, és igy alkalmasak egységnyi, előnyösen körülbelül luo μ.1 térfogatú készítmény adagolására, továbbá amelyek adott esetben egy módo/7. ZSZ/uk sirott fú'/óka segítségévei nasalis al ka hsa zásra adaptáltak.
A leírás köréé-e tartozó vegyületek alábbi eltel irtási példái 3 leírás, különösen a fentiekben ismertetett előállítási ei járások illusztrálására, szolgáinak.
Magyarázat a p: 1 a a r omn ti 1 i n -a na 1 égők s z ámo z á s á. to: z
A példákban az (a) képletü vegyületet, aminek a IIIPAC rendszer szerinti szisztematikus elnevezése Ó.5, 23, 35, 4 5, 66,75, 35, liű? -3, ó-óá.hidrözl-4-οζοΆ, 4, 7, li-tetrametii-i-vinü-trioiki.o 15.2 . 2.1 '] tetrsdsKáru a triviális nevével, azaz mutilinkent nivet kozzuk, és a mble.kal.a szerkezetében s Bemer és munkatársai által használt számozási rendszert alkalmazzuk IH.
Bemer, G. Sódulz, and H. Sebneider, Itzzaasrror, 37, 915-913 f i g §n ? j ,
IUP&C számozás Mutilin számozás s (b) képletü vegyületet, amelynek szisztematikus neve [la, 2 5, 45, 66, 75, 35, 95, 146? -é-hidroxi-9-metoxl-3-oxo-z, 4,7, Ii j íj tetrametii-i-vinll-trlolklo [5.4.3. Ó'?j tetradekán, hasonló mo~ den {35 ?-3-de z oxo-11~de ζοχ1-3-met οxi-11-omo-1-ep i-mát i1inkén t nivetkőzzük.
72, rSz/DB
1. referencia példa
14-0--( [ (4-Kinuk.lidinil) -tio] -aceéil}-mutllin
1.,72 g 72,2222 moll nátriummetanolét a.rgonatasszfAra alatt ml etanolial készített szobahőmérsékletű oldatához keverés kdznen htezáa.öiabk 1,71 g (2,023 moll 4“merkapfO:“kí7iukl.idl:n--h:ld·tobrgmidot fd> Sekhardt and h, A. érem, detvgzzcs. uszkzok Ásza., Se (8;, 2232-2215 (137dj],, A keveréket lö percet karesztdí kevertettük, maid hozzáadtak 2,23 g (ö^ölil maid lé-d-d7tmz.il-ozi)-aeehlii-mázliin zib Ridel, dl Azzzszozzzs, 22, 122-13-0- 037311 ml z-butanonnal (metii-etil-ketonnal) készített oldatát.. A reakciőkeveréket argonatmoszféra alatt egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevsrtettük, majd vákuumban betöményitettök. A maradékot megcsztotztk zntiléu-oikloriő és var kőzett. A szerves réteget vízzel, mostuk, vízmentes magnézíum-szu 1 fát felett szárítottuk és vákuumban berőnényztetzkk. A maradékként kapott nyers terméket szilíkegélen kzozntografalva tisztítottuk, amelynek során eluensként 11:1:0,1 térfogatarányű kloroform/metanol/ (.35 tömegf-os ammőnium-hidroxid! oldészerelegyet alkalmaztunk. Szilárd anyag formájában és 1,8 y mennyiségben (40 8~os ki he rmelés.seld a oi.mvegyulet.et nyer tük., mfohMh (2221¾) ő (ppm) : (egyebek mellett) 0,73 (3H, d, u 4,7 Hz), 0,03 (3H,
73.262/ük
0., .u — 7 Hz), 1,25 (33, sh, 1,4 6 ji s) , 1,63 (6H, fc, J — 7,6
Hz), 2,53 (63, fc, J - 7,6 Hz), 3,13 (23, AB g ), 3,35 (13, m) ,
5,19 (13, dd, J ::: 17,5 Hz és 3 - ), 5,33 (15, dd) , 6,45 (13, dd, u - 17,4 Hz ás 5' « 11 ®zl. «5 (Hz) máz 554 idd.
2. referencia
14-0-([(4-Kinuklidiuil)-tio]-acetil)-mntiliu—nidrolrlorid
1, 0 g 14-3-( I (4~ki:ntjíZlÍdl:nlI)?~fc:iöj -sseífcil) -ms;fc:il.l.n'fc: reloldöfc.fc.ün:k minimá l i s mennyiségű acetónban, mai d. az o l da t hoz 1 3 diai 11.-átérés hidrogém-klorid-ozdatot adtunk. A heterogén keveréket váknumoan betöményitettük. A maradékot 20 ml dietii-éterrel el dörzsöltük, majd hozzaaotunk 5 mi I 7 diefci.l-éteren h idrogén- ki orid-oldat ot., Bézsszinű s zilárd: anyag formájában •1
6,714 g e imv agyú lat et nyertünk, mii® (nyö) δ (pgzíj ; (egyebek mai leit) 3,13 (33, tí, J - 6 Hz), 0,56 (33, <1,1 l,8i Hz), 1, 03 (33, el,. 1,(31: fc33,: s,J, 2,:65 (63:, ml, 5,11 (63, m.),: 3,.41 (1:3,: mi, 5,10 (13, mi, 5,64 (in, d? g s, a ·ρζ.:) , 6,25 ggf dtí, g 17,4 3z: én ü - 11 dz) . AB (Bi) m/z Sö4 (Eh).
14-0-([(4~Kinuklidiail)-fio]-acetil)-19,20-drhidromutilin
0,314 g (0, 0006 3 mo1) 14-1-(((4-ki ηu k 1 i d ϊ n 11) -11o4 -a cetili-mütilin 30 mi etanollal készített oldatát 50 3 nedvesrégtar ralmú 10 tőméül-os: galIádium/szén 'katalizálom paszta fölött szobahőmérsékleten egy érám keresztül hidrogéneztük. Ezt követően a keta Ír zárért kiszűrtük,, majd a szőrzetet vákuumban betoményitettük. A maradékot feloldottuk kloroformban, ezt kővetően
7Ο,262/DE
3 az oldatot telített, vizes nátr iumrkarbomát-oidattal mostok, majd vízmentes magnézium-./ovit St felett szárítottuk. Az igy nyert, oldatot vákuummán szárazra pároltuk, amelynek eredményeként 8,18 g mennyiségben (37 r-os kizermeléssei) nyertük a címvegyüíetet. ^8-888 (CDCl3) § (ppm) : (egyebek mellétig 0,71 (38, le, ő ::: 8,3 Hz), 0,75 (38, t, J -= 7,5 Hz), 0,74 (38, d, u ~ 7 hon, 0, 08 (38, sj , 1,0 038, s), 1,7 (88, f, 3 :::: 7 Hz) , 2,58
Oü, mj, 2, a 4 (88, t, o^ 7,5 80 3,18 (28, só, 3,41 (ffi, d, ü « 8,4 bz), 5,0 (18, d.) . 85 Om mit Sün jáT).
14-0-(((3-KlnukiidiaxI)-oxi]-acetil)-mutm Írn—hrdrokionnd
8,83 5 p 3-fel dm omi~ kin aki i din és A mi vízmentes A,;>-d5me:~ t11-rormsmid keverékét argonatmoszféra alatt kevertettük, maid hozzáadtunk 0,21 g 80 tömegi-os ásványolajos nátríum-hídrid-díszperzlőt < égy óra e 1 teltével, a keveréket -15 ^C-rs hűtőttok, ma j d o séppenként ho ζzáadtok 2,28 g 14- 0- (.(nezil-ok í)-a cetiéj -mmtéiin (ii, Bggar and 8 .. vei.heha.gev., oi Akflézomlos, 05 iá) ,.
015 (1078) 1 4 mi vízmentes áh 8-dimetil-formamiddal készített oldatát. A keveréket fokozatosan szobahőmérsékletre melegirettűk, egy ómén keresztül kevertettük, majd neghigirottuk 30 ml vízzel és 30 mi kloroformmal, A fázisokat ösazeráztak, majd elkülönítettük. A szerves réteget vízzel többször mostuk, vízment te mm „„un -a u _.. lo, * '' ni. - - s dákot szíl.ikagéien. kromstogrsfáiiok, amelynek során elo.ensként
10:1:0,1 tért og adat anyu klótólorm/metenoi/ (35 temegi-os ammóni.;m~hidroxid; oloőszerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként egy olyan vegyüiezer izoláltunk, amelynek azonos oldószer rend-szerrel végzett véfconyréteg-krematogtatiás vizsgálata szálltagélen körülbelül 0,45-os Ry értéket mutatott. a. vegyűíetet telet dettok 5 ml kiereformban, ezt kövezben az oldathoz hozzáadtunk 2 ml 1 5 déetíl-étereu hidrogán-kioríd-oldatot, majd a reakcióké veteket bepótoltuk. Barnássárga hab formájában 0,339 g oimvegyüietet nyertünk, τη v,,sx (kloroform) : 3552, 3111 (széles /, 244 7 tszél est, 1735 eét “5-550. /3331.¾) ö <ppm): legyed bek mellett): gyti /3,Rf b, J S,7: ma/, 0,90 /35, d, 2 = 5/7
Sz) , 3,1-5,0 (75, m), 3,3-4,1 31/, m/f 5,22 /15, b, 17, 5 5a),
5,135 <15, e, 2 - 20,3/ Ha):, 5,:0/ <25, d, a - 5,3 5m) , 0,43 <15, dd, 2 — 14,7 5z és 2 - 11,2 5z), 1.2.,3 /15:, széles: a, Dyb-val deutáráivá eltűnik). 50 (pozitív ion elektronszórás) m/z 433 B5’·, 002}/, 100 <10/21,
14-0- { [ (3-Klnukl idinii) - tlo} -acetii} -smtilím
A 3—markapto—kinukllóin előállítását a szabadalmi irodalom alapján végeztük <298 703. százé európai szabadalmi bejelentés) . 12 g zrifenrl-zosztin 55 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát argonatmoszféra alatt jégtörőében lej ütöttük, majd cseppenként hozzáadzunk 9 mi. di izopropil-azo-di ka rboxi látót. Harminc perccel, később a. keverémhez egy óra alatt cseppenként hozzáadtak 2,9 g 3-hidroxi-kinukiidi/n és 3,24 mi tioeeetsav 170 mi. tetrahídrozutánn.al készített oldatát. A reakciokeveréket agy érán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd bepároituk,
A maradékot feloldottuk 7!) mi dletíl-éterfoen, az oldatot kétszer 46 ml 1 M sősavoldatfai extraháltak, a vizes oldat okát egyesítettük, 16c mi életil-éferrei mostuk, majd szárazra zároltok. A maradéköt vákuumban, foszfor(v)-ovid felett 4 napon át szárítva egy halványsárga, szilárd anyagot nyertünk, A szilárd anyagnak egy 0,4 43 g-os részletét feloldottuk 10 ml etetőiben, majd az oldathoz hozzáadtunk. 0,216 g nátrium-metanolétót. Sgy órával később a keverékhez hozzáadtunk 0,012 g 14-0-((mezül-oxi j-seetil 1 -mutillmt, a reá kői oka véré két egy órán keresztül kevert értük, ezt követően meghigítottuk 30 mi vízzel és 33 ml. kiorolözárnia 1, a keveréket öeuze.ráztuk,: majd a fáz.isökat elkülönítettük., A szerves réteget 30 mi viszel mostuk, vízmentes magnézium—szulfát felett ezár irt o:t fűk' és begéroltuk., A maradékot sziiikagélen kromatograíál tuk, amelynek során eiuensként lou 1:0,1 téri ogat arányú kJ,nro;f©rm3mef:anoI/(33 tömegé ~o:s emmóhiüm-hidroxid) oldószereiegyet alkalmaztunk. halványsárga hab formájában és 0,02 g mennyiségben (02 %-es ki termeléssel) nyertük a simvegyilletet < Iá . »BS (kloroformO : 3063, 13 36 add ~h~
-ÜMá ÍÖhCIg) δ íppmO : 0,34 (3H, d, a - s &s, 0, 33 (311, d, 3 «= 7 Hz), 5,1-5,4 (231, ml, 5,7 b ós 5,77 (IH, 2d, a - 8,3 Hz), 6,4 3 (lü, dd, 3 17 Az és 3 :::: 11 Hz) , MS (pozitív Ion elektronszárás) m/z 504 (MH+, 100%), 262 (55 %)u.
6. gefereacxa példa.
14-0-1[(4-Krnukirdir,r 1)-tied-acefcil}-műtIlin
1, lépés: 4-Merkspte-kinuklidin—hídroklorid
15,1 g (0,057 mól) nyers 4-merkapto-kinuklidin—hidrojodidot. (Sckharat et ad., Hsrv. Ctrn, Áron, 5j (4), 2333-2345 (1374)1 .: 262 kük feloldottunk 255 ml vízben. At oldathoz hozzáadtunk 21,0 g Í5,2 nőid nátrium-karbonátot, vájd a reaxciokeveréket hátszer 2Sö ml rlorofozmmal extraháltuk. A szerves oidatokaz egyesi-tettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban befbményiteffük. A mar a dákhoz bem zás okunk tűd ml 1 M bíebíl-átérés , ' , ..vm, .·....·. a keveréket vákuumban szárazra pároltok. Fehér, szilárd anyag rorrnág atan és 7,125 g mennyiségben í?l %-os kitermeléssel; nyertük a elmvegyüleket. xh-hba tn^oí $ (ppm) t 2,15 16¾ p U - 2 Bz) , 3,áh juh, t, J 5 dz ) , bs· IFI'): m/z léd i 1 fA-d/i) h] % 155 1/, ♦ lépés: 14 -ö~ {< 4 -Kxja'ukl.xdxail) -bio] -acefcil} -«ufeilx» g é-merkopto-kánnkli:di.s^fobrGki©:ri:d és 11.3 ml. etsnol keverékéhez argó mát mos zf éra alatt: keverés közben hozzáadtunk 3,1.5: g némriöm-ntetanoláf ot;. Kar mint peteeei később a keverékhez hozráadtunk e1 doh 12,1 g 14-0-f(mezt1-oxi)-azé111j-műtil1nt, maid 35 ml etanolt. További 30 perc elteltével, a reakoiökeveréket. megbigitottok 255 ml kloroformmal és 250 mi vízzel, összáráétok, majd a fázisokat elkülönítettük. A szerves réteget 250 mi vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát, felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot sziiikagálen kromatografáítnk, amelynek során elvemként 15:1::0,1 térfogatsrányü kloroform/metsnol /135 tömagk-ös snnoniam-hidroxid) olddszerelegyet alkalmaztunk. Ínyben színes hab formájában 12,24 g eimvegyuleteí nyertünk. Az bébi alapján a termék azonos: az 1. referencia példa o imvegyűlétévé1.
3Ü,2é2büE
14-0- [{Κ-[(2,2“DimetiX~aza~biciklo [4.3.0]ηοη-4-il) -metilj -amino}-acetil] -mitilin
X. lépés : (áj -Akvetoxiális~4™cisno“2,k-dimetil-axa*·
-bicikio [4 < 3 > 0 ] .ncsáa
4,7 q (0,22 8 mól) í±}“2,2“díatetil~4“OXo-aza-biciklo{m>2.Ainonén (11 il Alng, 71 Gáli. Got. BBS l'asas, X, 4 <4 7 (1 78X ! } , 5,47 g (ö,233 módi ítozli-metilb-izccleníd és 100 mi vízmentes dimetozí-etán keverékét -17 ':'C-ra hitettük, ezt kővetően hozzáadtunk 2,4 ml etanolt, majd 7,21 u (0,034 mól) kálium- tero-butanoláf ot, A reakcióké ver éket előbb egy érén keresztül -10 C-ou kever testük, ezt kővetően 2 óra alatt SO °C~ra melegítettük, majd hagytuk lehűlniHozzáadtunk 527 ml dletli-éterf, majd szűrtük. A sasrletet vákuumban betöményitettük. A maradékként kapott olajat szíli.fcsyéien kromatourafáítuk, amelynek során eiuensként etil-acetátot alkalmaztunk.. Olaj tormájában és 3, ö g mennyiségben XöG %-os ki termeléssel} nyertük a oimvegyületet. ~H-GAH (Gbül-sl ó (ppmi : 2, 95 (3ü, a), 1,21 (in,
S?, 3,30-1,51 :'2H, m; , 3,01-1,93. 34H, Pb, 2,35-2,30 (1H, mj ,
2,23-2,79 (2h, mi, 2,57-2,71 ΠΗ, m; , 2,39-2,95 (1H, mi.
. lépés : <±) -rAnuterzsIir-á- (amrno-metrl) -2,2-dimetil-aze-biciklo [4.3 ·. 0} non ér*
1,0 g 00,0753 tuti; (±b--ekvséeriáiiS”4~GÍano~2,2-dimef il-aza-biciklo[4,3.0]urnán 50 ml feérahibroxuráonal készített oldatához hozráadfűnk l,ö7 g (0,028 moll 1ifium-alumínium-hiÚridét, ezt követően a reakciökeveréket környezeti hőmérsékleten 18 órán keresztül kevertettük, majd hozzáadtunk 50 ml dietii-étert. Az Így nyert keverékhez hozzáadtak 4 mi víz és 1,5 mi
w. te/ρχ· tömegi-es vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyét, ezc követően a keveréket szűrtük, majd a szürletet vákuumban hetoményitettűk.. Piai formálápan és 0,97 g mennyiségben, lés r~os kitswléssel; nyertük a címvegyületet. Ίΐ-ηΚΰ (CDCid 5 (ppm): 0,35 (38, s), 1,20 (33, 5d- 1,10-1,90 (93, m) , 2,30-2,40 (21, m),
2,5.5 ;2H, d, J - 0 bz ), 2,89-2,97 I1H, m) .
3. lépés: 14-Φ- { ( >- [(2,2HimetiX-asa-br ci kio[4.3.0]non-4™il) -metél]-amino)-ecetil]-mutilin d, X g (0, övé6 mól); (i) -ékvatértélio-4- (aminp-metil3 -2,2dlmétl?i-azu-blei)ki©:5. 310 Inamé m, 0:, 20 g (0,0005 ;mo.l) H-H -1( tus il -ősi) -a.oe til) -műt Ilin [S. Rlaei, il értté intto®, lé, .133 )1.3161), 0), 1 ml lüyOCOü mei) é,.é~diiscgrorii-et.ii-amin ée 20 ml etanol keverékét S érén keresztül visszafolyató hűtő alett. forraltuk. Ezt követően a reakclökeveréket vákuumban betöm.enyutettük, a maradékét pedig megosztottuk télitetf, vizéé nátrium-hidregén-:oaréenat-eléat és metüd.én-dikierld között. A fázisokat elkülönítettük, ezt követően a szerves fázist vízmentes náfrium.-szuifét féléét szári tót fűk, magé szil<ikagélen krematografáituk, amelynek során eluensként 90:9:1 térfogatarányú kló-
reform/metanoi/135 temeg5-e e ammöuXam-h idroxid) oldás zerelegyez
all 'almoztunk. Ennek eredményeként 31 %-os kitermeléssel 9,08 g
3 clmvegyületet nyertünk. H- 8MP (CDC.lg) 5 (ppm) : nl ·?)·, -n )
6,5 Sz) 0,29 (38, ól, 1 ::: 6,3 Hz), 0,95 (38 , s), 1,25-2,55
133 ül, m.) , 2,05-2,9? (1.3, ni , 3,19-3,39 (28, m) , 5,15 (IS, d, σ
16,5 Hz), 5,3 1 (18, 5, a - 11,1 Sz) , 5,78 (18, 5, J === 8,6
sz) , 6,55 (Ili, dd;, 1 - lé, 0 Hz és d 11,1 Hz) - MS (pozitív ion
eií zkt rmos zérus)) méz 543 (MS % 19ön)..
7Ö.2O/ÜE
14-0- [ { [ (4~Kinvklldin.il) -kerbonxl] -aciac} -acetíl] -mutilin
1. lépés: 14-0-(As idő-acetil >-metilin
5,33 g ja, Θ1 moll 14-0- )k((t:ozli-byl3-adet:il] “mntilln 55 ml ecetonnal készített oldatához keverés közben, hozzáadtuk 0,7 g 00, öli mold nátrium-azid 0, 5 pl vízzel, leezlhett oldatát ... ham sokkal, később a képződött csapadékot kiszűrtük, maid feloldottak* A homogén keveréket 2 órán keresztül környezete. hömérsékIsten kevertettük, maid 3 árán át viss.zafoiyat.:© ható alatt tör-:
raltak, végül vákuumban kis térfogatra töményltettak* A maradókot meghigitottuk kloroformmal, az oldatot vízzel háromszor ísosfuk, vízmentes magnézium-ezalfát felett szaritottok és vákuumban foetöményitattük, A maradékként kapott halványsárga habot űziiikagélan kréméi oy na fái tűk, amelynek során elüsneként et ii-acetát/hexán oldós sereiegyeket alkalmaztunk., fehér hab formájában és 0,3 g mennyiségben (32' %-os kitermeléssel) nyerítik a. .nvrr,.,nm:. tel-HNk (obölte á jgpmt; (egyebek melletti
0, 7 3 (3H, d, < J - 0,3 Hz te ö,-i 30 (OH, d, J - 7,1 Hz), 1,23 (3ü,
sd 1,47 teü, s(, 3,3? t!H,: dd, u - 10/' 7 Hz és 0 - 0,0 ÜZte::
3, 77 (2H, sd, 5,22 (IH, dd, >1 ::: (7,4 Hz és e - 1,3 Hz) , 5, 32
(1 dd, 0 - 11 Hz és 0 — 1, ,3 Hz), 5,9 0 (IH, d, 0 - 0,5 Hz) ,
0, 49 (lü, dd. 1 - 11,4 h *>' p.p; Ű - 11 ÜZj::.
. lépés : 14-O- ( £ (Tri^snil-fessdin.) -imlso]. -acetil >·-smtllin
0,401 g (0,001 mólt 14-0- (azldo-aceti:!) -műtIlim metilép-díkloriddal készített oldatához argonatmoszféra. alatt keverés közben hozzáadtunk 0,27 3 g (0,00103 mól) t rifen.il -foszf int. A η
keverék gázfegiödés közben gyorsan homogenizálódott... A reakciókeveréket 17 órán keresztül kevertettük, majd vákuumban betörnényitettük. A maradékkérm kapott fehér, szilárd anyagot petroléterrei eiőíör zsöitük, majd szűrtük, amelynek eredményeként löt 1-es kitermeléssel Q,535 g cimvegyületet nyertünk. MS (pozitív ion elekfromszőrás; m/z €30 üü j 10/13} .
. lépés : 14-0- (Amino-arstrl) -murisán g / Ó, 0 ö l 5 7 ma i } Iá - Oe { } m r í fen í 1 - f o ez t in; -Imi ne j -a o e trl}-nttriint 25 mi etsnolhan szuszpendáitunk, majd a szuszpensióhoz hozzáadtunk 0,17 5 g (0, 00314 mól) kál ium-hidroxidot. 1/ reakciökeveréket 17 órát. keresztül kevertettük., amelynek ideje alatt a keverék homogenizálódott. Azt követően az oldathoz hozzáadtunk 1,7 ml 2 M eósavoldatot, a keveréket lö percen át. keverhettük, majd vákuumban betöméuyitettük. A: maradékot teleldóttűk 2 M sósaveldatban, az oldatot metiiéu-drkiorrddel háromszor mostuk, majd a vizes fázis alá metílén-díkloridoi rétegeitünk. A keverékhez erőteljes keverés közben szilárd kálium-karbonátot adva a pH-t 11-re áiiitottuk he. Ezt követően a szerves fázist elkülönítettük, a vizes réteget msliién-dikioriddai extraháltak, a szerves oldatokat egyesitettük, telített, vizes nátrium-kiorid-oldattál mostuk, vízmentes magnéziam-szulfát felett szárítottuk és vákuumban betőményítettük. Fehér bab formájában. ás 0,505 g mennyiségben (77 %-os kitermeléssel} nyertük a cimvegyületet:. Xr-HMR (CDCig; 5 /ppm} : (egyebek mellett; G, 71
/ SB , Ő ,; ί 0,5 Hz}, 7,77' (3H, d, J' - 0,9 Hz} , 1,17 (3H, s 1 , 1,0:
05, s} , 3,53 (3H, m} , 5:,21 (IH, d, J - 17,1 3 BZ::} ., 5, 36 1», d.
d :tu 1 X Hz}, 5,75 (1/(, d, a - 5,4 Hz;, 6,52 :. (IH, dd, a - 17, 9
70.2-2/OB öz. és u ····· 11 Hz; .
. lépés : ( (4>-Einaklidinil> -karbonii ] -klorrd—bidroklorid
0,192 g 00,001 moi) l-klnuklidin karbonsat-h inról lóridót 5 mi metilén-dlkloridion sznszpen dal tank, majd a szuszpenzióhoz közzé adtunk 1 csepp d,:á~díztefál-f ozmam'idot és 0,430 ml (©,225 g; 9,005 mól) oxalíi-dí1lóridét. Az igy nyárt szuszpenziőt argonazmosuférádan 6 órás keresztül vlsszafölyatö hűtő alatt forraltuk, majd vákuumban berőmény i tat tok. A maradékot me ti. lés --01kloridoan szuszpendáltuk, a szuszpenziőt vákuumban. tettnényit ettük, 'majd a maradékot váéuümfeas sé ár itattak. Halványbarma, szilárd anyag formájában nyertük a cimveyyületet.
5. lépés: 14-d-[{[C4-Kinuklidinil)-karbonii]-amino)-acetii)“mnfcilxn
A 4. lépésben kapott ( KMrnukí idiní 1)-karbonéi, j-klorid^h idro k ló r idő t ©a imáiét ileg ü, ööl 'mól© é mi me'ti)iéíí“dn.ki.o:iidbas szu<s;zpo:ndái.tuk, majd hoztáádtühk 2,12® g ίο,οοδηό· mól) 1.4--0 - (amis o -acet i i) -mutál int. A kever t ere 11 ss as zpe at 1 óbor: argómat.meszséra alatt hmrnásdfnok d,27s ml. (©,202 g (ö,©ü2 moi) triót ii -ama.n. A reakci.ökeveréket IS őrön keresz tül kevertettük, ezt követően kloroformot és vizet adtunk hozzá, majd a vizes fázis pH-jár szilárd nátrium-karbonát hozzáadásával 11-re ál.iitettük be. A \ tn»vr <·> . ~ - ζ z r ~ i *' \ s . m > fása után a szerves réteget telitett, vizes nátrium-biőrcgén-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrlum-klorid-oidaftai mostuk, végül vízmentes megnézium-szulfát felett száritettük vákuumban betöményitatrak. A maradékként szűrkésfehér hab formájában kapott nyers terméket szílikagéien kromatografálnuk,
71.262/7» amelynek seren eluensként kloroform/metanol / »3» tömeg %-os amrnonium-hioroxid) oldőszereiegyet alkalmaztunk. A halványsárga, üvegszerü anyagot feioldotttik 2 M sösavoluatban, az oldatot me— t i.lén-dl.kloziádat kétszer róttuk, majd a vizes fázis alá met.tlén-áikloridoh rétegeitünk. é keverékhez szilárd kálium-karbonátot adva a pH-t 11-re állítottuk be. öeszerázás után a szerves rétegük ed. kod. brit eke dk, vi áment es: magnézium-s zni iát felett szárítottuk ée vákuumban betbményitettűk. A. maradékot feloldottuk sióról orrában, majd az oldatot betöményitettük. áz utóbbi műveletek többször megismételtük. Végül a kapott maradékot, óletil-éterrel eloörusöltük, amelynek eredményeként barnássárgs f szilárd anyag formájában és (7,001 v g mennyiségben (11 %-os kitérné léssel 5 nyertük a olmvegynietst. ''Ή-όΚΑ iCDül-j é (ppm):
(egyebek melletti ö,71 (fed, d. J « 6,0 Hz), ö,68 (3H , d, g - 7
»z), 1,13 13», s) , 1, én (3», : s) , 2,06 ' , m) , 3,3' 7 11», m),
3,93 (2n, ö, ö !, 9 »z2 , 3, 23: (lh, d, u - 17,é űzi, a, M (IH,
d, o - 11 űzi, 5,' 70 11», d, ü — 8; él R t. ), 6,0 2 (IH, széles m) ,
fe, 4 í í li'J, dd, 2 - 17,3 hz es ü - 11 rzb. . Ipezitiv lop eleki-
ronazörás) m/z Sdó (»:(-» , lödé/ ,.
14-0- [ { [ ί (31?, 42?) ~&za~fexcikl3 [2.2 1]hept~3~il(-karbonil] -asaino} 1. lépés: [{ (3P; 4Ή)-Aza-biciklo[2.2.X]hept~3~il(-karbonéi)-k1orid™hidrokiőrid
1, lét g (1, Oldó tolj (3:A,dlAl“aza?-bimi fcl<oi2.2.11heptán-3:“
- karboné a v—hidrofor omidöt: 2 ml met lián-dl kiéri óban szuszpendál70.262/DE
3 luk, majd a szuszpenzíóhoz hozzáadtunk 1 csepp A, d-dimetil-formamldot és 0,131 mi 00,131 g; 0,0015 mól; özalíl-díkieriöoz. A reákelőkeveréket argenatmoszféra alatt 4 órán keresztül kevertettük. A képződött homogén oldatot vákuumban. betöményitettük, a maradékot feloldottuk metilén-dikloriában, vákuumban betdmenyitettük, végül a meradekoz vákuumban szárítottuk, amelynek eredmányeként szürkésfehér, szilárd anyag formájában n y e r t a k a ο 1 m v a g y eletet.
. lépés: 14-O- [{ ( { <3B, -Am-bicxklo (2.2.1] hept~3-11 >~
-k&xfecmill -amino}-aeefeiXI -anstiXin
Az 1. lépésben előállított te; Íme let Heg; üpoüüu mei) i 1 ( Olt, 4»i -aza -bl e iklo: (2.2.. 12 heti-3 -il i - ka rhon 11 j - kiéri d-hldre··klöridot feloldottuk 4 ml metilén-dlkioridbarp majd az oldathoz hozzáadtunk 0:,120 a iá, 0(193 3 molj 1 4-0-7amino-áeét 113:-műt 11 iát...
Az o 1 d a t o t ar g ο n a t m o s z f é r a a 1 a 1r k e v e r t. e t f. ü k, m 1 k Ö z b e n hozz á a d tagk 0:,104 ml. 90, Iái g, 0,0:91 moll 001.0111-0:010:1.. Az így nyert oldatot 17 órán keresztül kevertettük, majd kloroformot és vizet' adtunk hozzá. A vizes fázis: pH-'jáf szilárd kálium--karbonát: hozzáadásával 11-re állítottuk be. A keveréket összeráztuk, majd a rétegeket elkülönítettük.. A szerves fázist telített, vizes nátriura-hidrogéu-karbönát-ordsttai és telített, vizes nátríum-kioríd-oldattai. mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuumost betörnenyiteztűr. A maradékként szűrkésfehér bab formájában kapott nyers terméket sziiíkagélen kromatografalva tisztítottak, amelynek során, eluensként kloroiorra/metsnol/(35 töraeg%-os ammónfam-hidroríd? ordőszereiegyet alkalmaztunk. Fehér hab formájában és 0,140 g mennyiségben (36
70.262/00 %-os kitermeléssel) nyertük a oösvegyüietet, 'H-ÉHR (CDCl-ó ő
jogsi r; (egyebek m ellett) 0, /2 jd( H, d, J - 6,9 Hz), 0,9 9 (3H, d,
0 - 3 Szb, 1,16 (3.8, sj, 1,< 16 (3H, s), 3,37 (IH, szeles m) ,
3,06 (3H, d, a - 0, 2: rag., o ,3' 2 ; (lö, d, ü 17,3 Hz), 5,36 (IH,
d, 0 - 11 Haj., 3, 70 (lö, dj 1 t M Hz), 5,36 (IH, széles m) , 6,47
jlii. dd, 0 ::: 17,4 Bt és a - '13 . a z) .
10.referencia példa
1. lépés : ( (l-Mefci.l-4~piperid.il.) -karboni!] -kicrld^hadroklorud
0,09 g (0,000-5 mól) 3-mati.l-j-piperidlnkarbonsav-hidrokloridot 5 ral met11én-óikiorldban sanazpendáítuk, majd a szuszpenzidhoz hozzáadtunk 1 csepp H, ö~da.metir-zormamidot és 0,131 ml íö, IS g; 0,0015 mól) zxslll-dikloridőt. .A reskcíőkeverékaz ar~ zorstmoszééra alatt 4 érán keresztül kevertettük. A képződött 'homogén .oldatot vákaaóósn óe töményé tet fák, a. maradékot felöldottnk a:ö:ti,l.éh-óik.loriááan·, vákaarnban betöményétetlük, végül a maradékot vákuumban szárították, amelynek eredményeként s:trkeafehér, szilárd anyag termájában nyertük a cimvagyüretet.
2. lépés: Í4-O-[<((l-Mefcil-4-piperidll)-karhonil]-&míno)”
-ecetLil] -nmfcilin
Az I. lépesben előállított (elméletileg 0,0005 mai) :((.1metzl-t-piperiüii; -karbzr.il j -ki.orid-hidrokloridot feloldottuk 4 ml metiien-diklorídban, majd az oldathoz hozzáadtunk. 0,120 g (nyööcöb moll 14--1> (amino-a cet 1.1 j -mütilint, Az oldatot argouat— moszfára alatt kevertettük, miközben hozzáadtunk 0,134 ml (0,101 g, 0,001 mól) trietil-amánt. Az igy nyert oldatot 2 órán
7(5,112/DB keresztül kevertettük, majd kloroformot és vizet adtunk hozzá. A vizes fázis pff-jáz: szilárd kálium-karbonát hozzáadásával líra állítottuk be, A keveréket összeráztuk, majd a rétegeket el·· különitettük, A szerves fázist telített, vizes nátrium-bidzogén-kerhonát-ol dsfctal és telített, vizes nátrlum-kloriö-oldattal mostuk, vízmentes magrézíam-szuifát felett szárítottuk és vákuumban betöményitettük. A maradékként szűrkésfehér hab formáiébet kapott nvers terméket szilikagélen krómétografálva t _tt tκ t u.\, r>, lom . m ' u o ,r ^s··' , k 1ς ' 'v mez => ’ /3 5 témegt-os: ammbnitm—Mbzoxtd} oldd szeme legyet, alkalmaztunk. re-< tér hab formájában és 0,150 g mennyiségben (SÖ %-os- kitermeléssel) nyertük a címmegyületst, 'B-üMR. (CDCi^) 5 (ppm); (egyebek melletti Ü,/1 (IH, d, ü - 5,3 lzh, &, Re BH, d, d- v Bt, 1, lü (Se, aj, 1,41 (5(1, si, 3,15 (1¾ m/, l,bé (Bi, d, u - 5 bzi, 5,11 /!H, d, u - 11,5 Hat, d,Bá Ol, d, 1-11,1 haj, 5/78 111, d, u - 8,4 Hz), 5,15 (lü, széles mi, 5,4/ OH, dd, u - 17,4 Hz és 1 11 Hz) , ha (pozitív ion ol.ektrouszbrási m/n SIS (BS ,
2.X. —ef©remete
14-0- [3- (l-Metil-4-ptpfóri.dil) -propioni1J -s&«fcilin s3- <i-Métái-4~piparidéi} -propion.íi-klorid
0,55 g (0,00155 mól) 3~ (l-necii-i-piperidil)-propionsuv· o \ v.; , a _' -:.:10., ' , 'e c z^z a s_u c ·' _o iához argonétmoszfára alatt hozzáadtunk 1 csepp b, á-dimet il-form.··· amídot és Og 415 ml (0,505 g; 0, 004 7'? mól) ozaií i-dikloridot. á reakciókeveréket argonatmoszféra. alatt 5,5 érán keresztül ke70.262/OH vérteztük, majd vákuumban fcetóményiteztük. A maradékot feloldozzon mezilén-dikloridban, majd az oldatot vákuumban betörnényitettük, bekér, szilárd anyag formaiában nyertük a oimvegyt2.
Az L lépésben előállított (elméletileg C, 00159 mól) 3--(1--metil.-á -piperidil) -oropzor.il-kiorid és (3A> -3-dezoxo-il-dezoxi~l~mezoxl~ 11--oxo-I-ep;. ~z>uti lir, [H. Bérsét, 3. Sebői.z and Hl
Séhsaidar , Arransatazb, un, IS öv (1930(4 vi amentea: iA>-dlmetli~
-formamiddal készített oldatát argonatmoszféra alatt 1? órán keresztül ikö :'sb~ou melegítettük,. Ízt követően a r ss kotok eve— réket vakgnmfean betöményitettök, a maradékot pedig © z léi. ka gélen kr ómat tara fél tűt,: amelynek során slasnasénf kitt oformlme tanéi.. / ~ f 35 tömegi-es amméntum-hidroxidl oldószerelegyekét alkalmazó tünk. Halványsárga olaj formájában és 0,284 g mennyiségben (49 1-os kitermeléssel) nyertük a olmvegyülezet„ ~H~NbE iCDCi-.t ö (ppmj: (egyebek mellett! ü,7S (31$, d, o m 0,9 Sál , 0,99 (M d, d 0,1 Bej, 1,13 (3B, sí, 1,24 (3H, s), 2,37 (3B, s) , 2,97 (3ti, ml, 3,23 (3H, s), 3,4® (IH, mi, 9, öl (1&, d, u - 17, S Bal,
5,30: (ü.ü, d, ,1 - 10,3 Bei, 3,74 (111, d, 3 - 10 üzj, 2,d? (ifi, dd, 3 - 17,5 Hz és 3 v 10,9 Hzj .
„ lépés: 14~Ö- [3-(1 -Metil ~ 4 ~p ipar i-dá I> -prupionil} -svatIlin
0,353 g (0,000723 mól) (32;-u-dezozo-li-dezoxi-O-natoxi-11-oxo-3-epi-mutIlin 3 ml dloxánnal készített oldatához hozzáad tank 3 mi tömény sósavat. tégy őre elteltével a reákelékeveréket meghigitottuk vízzel, az oldat alá metllér-dikloridct rétege ifink, majd a keverék erőteljes keverése közben a pH-t szí7Ó. 2 92 /55 lord káiium-karbönát ··.. z zaz zásával 11-re állítottuk be. Ezt kővetően a rétegeket áltálon!lettük, majd a vizem fázist metüén-diklcriddal exttékái.tok. á szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes í^átrium-hldrogét-karbouát-oldettal és telített·, vizes nátrium-klörid-oidattai. mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban oetöményé tétták. á maradékot sn...'. ; Έ·. ·' kromatografáltuk, amelynek során eluensként klóré f ormámétanéi //55 t ömege-os ammdniumfetidruxid} oldószerelegyet alkalmaztunk. Fehér hab formájában és 0,234 g mennyiségben /SE %-os kitermelés ser 1 nyer tűk a: eimvégyalsf et. 'Üi-EMH lEEGl-p S /pprnk; /egyebek melletti 5,33 (ÓH, ó, 5 ::: 5,5: Szó ü, 38 /311, b, J 7 üzj, 1,1.1 /lm, s} , 1,11 /1/1, sk, 2,44 OH, sk, 3,55 ®, mk, 3, ÓÓ (ÓH, dd, u - 11,1 Hz és ü - 7,á Hz/p, 5,23 kló, ő, ü - 15,5 Ext, 5,.30 OE, d, U = 11 Ez}, 5,01 (IH, d, 0 3,0 Ez), 1,31 OH, dd, J - 15,5 Hz és J - 11 Hzj . MS (pozitív ion elektronssörás} myz lük. (ΜΗ+, iSOáh.
12. referencia példa
14-0- [ { [ Q-KinuklidiniX) -aietíl] ~tio>-acetil] -mutálja.
1,11 g (11,5042 moll trifenil-foszfin vízmentes tebranidrefuránnal kész!tett oldatát jégfürdében hütöttük, majd cseppenke nt hoz x ásötenk 5, 8 5 g (3, 0 34 2 mól} b i i z op r on i 1 - a z o - d iker bor 1. látót. Harminc per özei később 10 pere: alatt cseppentene hozzáadtuk 0,565 g (5, Qüi mól} 4-(hidroxi-mef11}-kinuklidin és 0,313 ml /0,5542 mól} tioeeetsav .20 ml vízmentes tetrahd.drofuránnal készített oldatát. A reá keli őkever éke t 32 érán keresztül 5 C-on tartottuk, majd vákuumban betöményitettűk. A maradékot felöl73.262/DE dottuk 2 00 mi dietil--000.0000, majd az oldatot háromszor 50 mi 1 d sósav-oldattal extraháltúk. Az eztraktumokar egyes i tat tűk, ezt köveiden vákuumban betöméuyit.ettűk, majd vákuumban szárítottuk. A. 3,65 g gumi szert maradékot .feloldottuk 33 ml etanolban, majd argcnatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,735 g (0,007 műi) káliam-terr-butanolátot. Harminc perccel később az etanolos oldathoz hozzáadtunk 1,33 g (0,303 mólj 14--033 (-mezí l-oyij “acehiij-turii— Iin, majd a reakciőkeveréket egy éjszakán keresztül argenatmoszféra alatt kevertettük. Az oldhatatlan melléktermékeket kiszűrtük, a szűrietet pedig szárazra pároltuk. A maradékot megosztottuk kloroform és v.rz között. A szerves réteget telitett, vizes nátríum-kiorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és szárazra pároltuk. A maradékot szilikapáién kromatograíalkuk, amelynek során eluensként 13:1:0,1 t é r foga t arányú klórof cmm/meinn oly (3 5 tomegv - OS: ammbh.lum--h.idr oxicb oldőszereiegyet alkalmaztunk. facér hab formájában és 0,43 g mennyiségben (31 1-os kitermeléssel; nyertük a cimvegyületet, Ή-ΑΜκ (Olül^j 3 (ppm) : (egyebe: kvmel.létt.} 3,71 (3H, d, 3' :::: u, 0 Hz), 0,33 (3h, d, 1 ~. 7 Hz) , 1,75 pH, s) , 1,4 4 (6H, t, J - 7,7 Hz), 2,4 7 ;2H, sy , 2,87 (6H, t, >1- 7,5 Hz), 3,09 )2H, s) , 3,3 6 (ÍA, m; , 6,1-:5,4 (25, m), 5:, 75 (in, d, ü - 3, 3 Hz) , 5,45 (IH, m). di ) pozitív ion elektretszórás) m/z 518 (ΜΗ*, 100c; ,
14-0-( [ (i-Ki.nukiidínii)-sznlfonil]-ecQtil)-19,23-dihidromutilin
3,: 3 5 g (3, 03 53. mól) 11- 0 (Γ í4 - ki na k Ildin 1.1) ~t 1 o j -~ηορ ti 1 ) -13,20-dihiörcmrziiin, 2 ml vízmentes tetrahidrofurán és 0, 2 ml tero-butil-alkohol keverékéhez hozzáadtunk 0,036 g (0,003 moll
4-metiI-moríol.ínt ás katalitikus mennyiségű ozmium(Vili;-omidót. A reakciófceveréket argonétmoszféra alatt 4,5 órán keresztül kevertettük, maid etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük és a szervetlen anyag eltávolítása érdekeken szűrtük., A szürletet vákuumban betömény 1vertűk, majd a maradékot szilikagéien kromatografáltn.k, amelynek során elnemsként klor o lm rmbmet sneii kid t ömegű-on ·ρηΒόη1ηρ.-η1όχ·οχίί31 olddszerel egyet alkalmaztunk. üab formájában és 0,04 3 g mennyiségben (00 %-ös ki termel ésselj nyertük a oimvegyűletet. '7!-033::3
tűDblgl Ő (ppm?: (egyebek mellett; 0,20 13b, d, 3 - 3 bzl, 3,82-
(32, t, J v v Hz 3fo, 0^,23 (3:3, d, 3 - 7 bej: t 0,36 (3 11, S;:, 1,92'
(Óh, t, 1 1,2 Ηz) , 3,01 ( Sri, t,, 0 - 7,3 űzi , 3, 41 Obi, mi,
3,73 (Ih, d, 1 - 13,3 Hz;, 3,37 13, d. u — 13,3 Hz; , 3,53 (Ili,
d, 1 - 3 HZ; . 2 13 (pozitív ion eiektronszt más ( ml: z 536 ÍMH',
©UUO ,
1..(^^éggklidinil) -saulf inill -ecetéi }-19,20-dihádromutilin b,Iád g (0,Ü001 mól; 11-2-k k Oá-kinnkiidiniij-tiol-aoetili-19, 2Ö~díhidromutilim és 0, Öu g (0, 001 múlj jegeset 5 ml klorofcrmmal készített és jégtörődben hűtött oldatához hozzáadtunk 0,069 g (0,0312 mcl) 33 3-os 3-kldr-oerbsnzcesavat, A reakciókeveréket szobahőmérsékletre meleg! tértük, 72 órán keresztül kevertettük,. majd az oldószert vákuumban el távolított uk. A maradékot sziiikagálen kroma.tográfáztuk, amelynek során: oluenskéné 20:1:0,1 térfogatarányű kioroform/netenol/(35 tömegé-os errön!um-nióroxio; oldószerelegyez alkalmaztunk. Fehér, szilárd dk anyag formájában ás 0,054 c mennyiságban (ál 7-os kitermelés-
sélj nyertük a cimz fegyüietét. Ü-dMö (ÜÜÜi-y 3 (ppm.) : (egyebek
mell. att? 0::,:02-5, 35 (1231, m):, 1,4 5 (SH, t. 1 a gy g Hzj:, .1,04
ü«,. h, d - 2 Hz), ο ο τ...τ as γ y Z., A (3ü, m), 2,53 (IH, m? , 3,02 (5H,
t, J ::: 0, 6 Hz? , 3,3 5-3,42 (3H, mj, 5,71 (lö. d, ü = 3,4 Hz?.. HS
l, (positir ion eléktrenszérásj mát 522 (OH j lééti 15. rsisrsricía példa
14-0-{[ (l-Metil-4~pí,peridil) -bio] -acetil) -mutilin
5-, 51 g: (5,021 mel) ári tani 1-fsaméin 1(15 ml vinnerit.es tétrahidrofuránnal készített oldatát argonatmoszféra alatt jégtürdöben hűtőt.tök, maja hozzáadtunk 4,25 g (0,021 mól? áiizoprcpí1-szo-dikarboxiiátot. Harminc perccel későbe a keverékhez cseppen kent, 30 perc alatt hozzáadtuk 2 ,3 g (0,02 tolj 4-hid.roxi-1 -nstil-eiperidit ga Ι,οΑ y (5,©2 moll tioeeétésv 50 ml vízmentes tetrahídrofuránnal készített oldatát, A reá kólóké veséket egy éjszakán keresztül s zoba hozta r se kiéten revet tettük, majd vákuumhen bepárolíuk. A maradékot fel.oidott.nk 200 mi dietil-éterben, az oldatot négyszer 50 mi 1 2 sösavoldattel extraháliok, a vizes oldatodat: egyeaifettük, majd díe 11.1-ét értél mostak és vákuumban szárazra pároltuk. A maradékként kapott 2,4 g gumlszerü maradéknak egy részét (0,511 g? feloldottuk etanoiban, majd az oldatot argoné trösztért alatt 30 percen keresztül 0,7 85 g kálium-tere-butanoiáttal reagáltattuk. Ezt követően a keverékhez hezzéadtank 0,52 g (Ρ,ΑΟΙ molj 14~í>- [ (mozik-oxit-acetil)-mutilint, a reaktiékeveréket egy éjszakán keresztül kevertettük, majd vákuumban eetömeny itett ük, A maradékot megosztottuk kloroform, és viz között, majd a szerves fázist telített,
ΖΟ ,2U2./ uk €1 vizes nátríum-klorid-oidattal mostuk, vízmentes: magnéeínm-szuifát felett szárítottuk és vákuumban beiöményitettC.z> A maradékot szílikagáten kromatografáltuk, amelynek során eluensként (kioroto^rm/metanoi/u/lS: tómegl-os amtbnlnm-ni^droxidj pldómzerelegyet alkalmazottá. Hat tormájában és 6, 557 g mennyiségben (57
..... ki %-os kitermeléssel) nyertük a cizvegyuietet, “5-555 (0001¾} δ (ppm): (egyebek mellett) 0,77 (OH, d, J - 6,5 Hz), 6,8:7' (35, c,
J - 7 Hz), 1,30 :(35, s), 1,67 (35, s), 2,25 (35, s), 3,15 (25,
s), 3(,36 (15(, m), 5,20 (25, ml, 5,37 <15, b, 2-==: 0:,3 Hz), 0,47 :(15., mj , 50 (pozitiv Ion eiektronszbrás:) m/z 422 <55', 1224}:.,
14-0-{ ({ (3KS, 4S5) -1-Aza-bicikio [2.2 . l]hept-3~il}~fcío] -acetii}-nu télin
A oimvegyüietet az 5, példában ismertetett eljárás alkalmazásával, endo-3-hidroxi-aza-bioíklo<2.2.í/heptánből [S. 5u den'fcins. et el., 2, bet. CzEse, 33, 2352-24öt (1952)3 átiltottuk elő:. A kívánt terméket színtelen, szilárd anyag formájában, 32 %-es kitermeléssel izoláltuk. Az “5-555 spektrumban a δ 3,053,40 és 6,43-6,50 ppm-nél .lévő nyolovonalas múltipiettek azt jelzik, hogy a címvegyület díaszteteoizomerek 1:1 arányé keverékéből áll. 3Ή-555 (CDClp 5 (ppm) : (egyebek mellett) 0,74 (35, d, 2 - 6,4 5z), 0,3 3 (35, d, 2 - 7,0 Hz), 3,05-3,40 (2H, mi. Ο,» (15, d, 2 - 17,5 5zj, 5,35 (15, d, 2 - (11,<3 Hz), 5,73-5,60 (1(5, m) , 0, 43-6,56 (.15, m) . AS (pozitív Ion elektronszó:drá a j m/z 4 00 (55 (} .
17. referencia
14-G-< [ ( (3KG, 4 Síp -X-Asse-biciklo [2.2.l]hept-3-rl}-tio] -acetii}·
Obiéi
-matilin—hidrokiorid
A cimeegyüietet a 2. példában ismertetett eljárás alfcalmazásával, 14ΌΜ {<· 030 433;-l-aza-bicikló(2.2, 1(hept-d-iii-tio)-acetil)-muriHabéi állítottuk ele. A kívánt terméket diasztereoízcmerek 1:1 keverékkeként, színtelen szilárd anyag formájában izoláltuk. “H-hAA (DMSO-d^) ö (ppm): (egyebek mellett) 0,Sö 03, d, d ~ M Hz), ö/iá Old d, d - ®8 Sz), 1,09 03, s), 1,3.3 (13, e):, 1,0 (13, d, .1 - 5,2 Hz, tgü-vzl dentéráihaté),
0-0,12 (23, mi, 5,30 (13, d, 3- 7,3 St) , 3,24 (13, dd, 318: Hz ás 3 ::=· iu,7 Hz;, 10,4-10,3 (13, széles, luO-val deuteráiható)... 33 -(pozitív ion eiektronszérás) m/z 490 (szabad ·’· bátra 33 ): .
14-0-[(3-Kinuklidivilidén)-acetil]-mutiiin—hidroklorid (mitókét geometrraa igemer)
1. lépés; Metil-(3-kinukiidiniiidén)-aoetát—hrdrokiorid
3,23 g 3-kinuklidiuon 20 ml 3, é-dimeti 1-formam.ÍddsI készített szuszpenzié j:ához nozzásérunk 1,03 u uátríum-metaxzolátot, maid a keveréket 30 pergőn keresztül erőteljesem kever tét tűk... Ezt követően a keverékhez lő perc alatt, cseppenként Hozzáadtok 4,35 ml (t rímet il-foszfouo) -acetát és 1,35 g nátrium-metanolét ml ® 3-dimer11-íormamloasl készített oldatát, a reakoiökeveréfeefc további 2,9 érán keresztül kever tettük, majd a 3, h-dlmetii-formamídot lepéroltuk. A maradékot 101) mi dietii-éterrei eidorzeeitak, majd kiszűrtek. A szürlethez hozzáadtunk 30 ml 1 H oietil-átérés hidrogén-klórid-oldatót, a Képződött szilárd anyagot eidörzsoltük, majd a dietii-étert dekamtáliük> A szíW.252/DB:
VU tárd anyaghoz hozzáadtunk 2öö tű dietil-étert, a szüszpenziőt 30 percen főrésztől erőteljesen kevertettük, ezt követően a szilárd anyagot kiszűrtük, majd vákuumben 2. napon keresztül 60 C-on szárítottuk,. Az így nyert 3/33 g met ii-( 3-kinvf/idlni ládán )-acetát—hídroklorid a geometriai izomerek hozzávetőleg 1/1 keverék®: volt, (t/éj (ppm/: (egyebek mellett) 3,0/ (széles s): és 5, Oá (t, J - 2,5 Hz) (a két geometriai izomer mini ipsét orr ad.) .
, lépés : (3-Kírroktldirm lidén) -ecetsao'—hid.rokícrrd g mfetil- (3-kinuklidiu.ilidén) -aeet/át^hídrokiorld· és lö tri tömény sósav keverékét 11 érán keresztül, áö hot melegítettük, majd az oldatot szárazra pároltuk, A maradékot vákaumban 3 napom keresztül foszfor(V)-oxíd fűlött tartottuk. Fehér, szilárd anyag formájában és 0,91 g mennyiségben (9? h~os kitermeléssé/) nyertük: a (3- kinn ki i dl ni 11 d A u) - ecet s a v-n 1 d r c kloridot. hi-hRR (Dgö) ö (ppm) (egyebek mellett) 5,11 (széles s) és 5,8 8 (széles s) (a két geometriai izomer viniiprotonj ad,; körülbelül 1:1 izomerarány), . lépés : (3h) -3-Dezsxo-l l-desoxi- 14 -Ö- [ (S-kxatiklidinilidén) ~
-acetilj- 3 -metoxr-11-öxo-4-epre tr1mn
0,204 g (3-kinuklidiní üdén ϊ-eoatsav'—hidrokloridot 5 ml flórét óraiban ssuazpendáltunk, a szuszpenziőt argonatmoszféra alatt kevertettük, miközben hozzáadtunk 1 csepp 10dl-dimetil-formamidot és 0,81 ml oxaiíl-dikloridot. A reakciókeveréket 2 étán keresztül kevertettük, ezt köreiden az oldószert lepároltuk, a maradékhoz hozzáadtunk IS mi tolaolt, majd a keveréket bepároituk. A maradékot feloldottuk 2 ml k, N-ά Íme tii-forrt'ddd/DE am.idba.n, az gldathcz hozzáadtunk 0,334 y (3H)“3~áezoxo~li~oezoxi-3-mezoxi~ll~cxo~4-epi.mov.Ilin {fí. Bemer, G. dobulz and fí. Scbneider, társmmoton, 36, 1853 (1330)/, ezt kővetően a reakciókeveréket argonatmoszféra alatt 3 órán keresztül löö :'C-on melegítettük, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagytuk. A keveréket, meghlgi tettük 20 md. klórólormmal, az oldatot telített, vizes nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal és vízzel mostuk, szárítottuk és szárazra pároltuk.. A maradékot szillkagélen k/roms dogra fáit uk, amelynek során eluensként
ISl;ltO,l tértogetarányú klorof orm/mezand/(35 tdmegá-os amzztníum-híároxid) ddbszarelegyet alkalmaztunk, Ennek eredményeként izoláltuk a dm.veyyu.ler 2 geometriai Izomerét.
A kevésbé poláris izomert 0,1 g mennyiségben (20 z-os ki-
t erma1éssel) nyertük. xH~8d8 (Cdd j δ (ppm) : (e gyebe k melle1fc)
3,23 (3H, sj, 3,4-3,6 í (1.11,: th , 3,26 (28, Afíg, u - 25 Hz), 5,52
(18, d, u: « 10,5 Az), 3,34 (I H, d, J - 15,5 H z), 5,64 (18, t, u
- 2,5 Hz), 5,81 db, d, ó :::: 10 Hz) , 6,74 (1( 1, dd, 5' - 17,5 Hz
és a n 15,.5 Heh. 88 (porit iv ‘i on o lakinonazé r á á l m / z 484: <(82 ' ,
10513 ..
A polárisaid izomert 5,234 g mennyiségben (48 1-os kitér-
mezéssel) z/s dd\. 8 E-HHB (CSCd) ő (ppm) : (e gyedé k me. 11 e fc fc)
3,12 uiH, s), 3,23 (3H , d , 3,4-3,5 (ÍH, m) , 5,01 (IH, d, J =
17,5 Hz), 5,30 (IH, d. ö - 1 .Cg 5 Hz), 5,73 (1.8, d, 7 - 10 Hz),
6,37 (18, á, J - 0,95 Hz) , 6,65 (IH, dd, o - 1.7,5 Hz és u -
10,5 Hz). 83 (ρ o z. .·. táv j ..on ele • k t r ο n s ζ ő r á s) m / z 484 (dk, 1.0048 .
< . lépes ·; 14-0- [ (3-Klnuklídiniüdén) -acetil] ~m.ut.il in—
—hidtoíeXoxíd '70· .262/úE
A (32) -3~detoxe-i.l~dezoxi~l.4~· 0-( ) 7-kinukiidiniiiiéz; -acetik t~3 -me t oxi -ll-omo-á-epiziutiiin kevésbé poláris germairiaí izomeréből 5,1 grammot feloldottunk 3 mi dioxánban, az oldatot jeges vízben gyorsan lehűt őt tok,· majd hozzáadtunk 2 ml tömény sósava:.. A reakciókévérékét ő órán keresztül, szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk eldob 10 ml kioroforzot és 20 mi.
vizet, ezt követően pedig a lúgot pH eléréséig szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot adagoltunk a keverékhez. A fázisokat elkülönítettük, a vizes réteget klórólorvnál extraháltuk, a szerves oldatokét egyesitettük, szárítottuk és bepároituk. A maradékot szilikagélen kromstografáituk, amelynek során eiuenskénr 53:3:0,3 térfogatarányú kloroförm/metanol/(35 vöméül-cs ammónium-hldroxid) oldőszereiegyei alkalmaztunk.. Az igy izolált termekhez hot ráadtunk 1 zni 1 -b di etil-ét eres h i drogén “klbrid-s Idáiét, majd a keveréket bepároituk. Ennek eredményeként lenét hab formájában és 0,155 g mennyiségben, nyertük a eimvegyöletek kevésbé poláris geometriai izomeré:, fDMSO-dg) § (ppm): /egyebek mellett): 2,85 51H, s), 4,35 )2ö, ABg, 3 IS Hz), 4,35 (IH, d, d :::: 6 dg, n^-vai deüferáíva: eltűnik), :3, 0-5,2 (2h, mj,
5,64 OH, d, 1 - S Hz), 5,52 |2H, a), 6,2? OH, dd, J - 17,5 Hz és: g :-· yy Hz), 55,:1 (rh, széles s, 0g®~val deatbrály'a eltün.ik), MS ípozitiv ion elekt rozs teres) m/z 47 7} >MH', 10551 .
5,116 g polárisatok (32)-z-dezoxo-ii-dezcxi-lá-Ü-)(3-kinuk1i dinifidén)-aceti1j~3~ms t oxi-11-eχο-4-epi mn t i1i n ge nme t ria i izomert az előbbivel analóg módszerrel alakítottunk a címvsgyület polárisabb geometriai izomerévé. Szürkésfehér hab formájában 0,095 g kívánt terméket nyertünk. H-MMH l'lci-u,,;) Ő ípom):
72.252/BE (egyebek mellett) 4,62 (ÍH, d, J' 6 Hz, Dgű-val aeoterálva' eltűnik), 5.0-5,2 (2H, m)., 5,65 (ÍH, d, 1 - 8 Hz), 6,16 OH, dd, 1 - 17,5 Hz és 1 - 11 Hz), 6,64 (1H, s), 11,42 OH, 15 széles s, OyO-vai denterálva eltűnik). 25 (pozitív ion elektronszcrás) méz 478 1HH+-H6)i, 1606).:
14-0-( [ (±) -3--Kiankiidinil])~%c&fcxl}^atiiin—hidteoklorld
1... lépés : [ (±> - (S-Kiátüclidiail) ] -eeetsav—hidroklorid.
g metil- O-kinuklidinliidén) -acélát—nidroklorid (18. referencia példa 1. lépés), 50 ml etanol, 5 mi 2 H sósavaidat és 1 g 10 oömeg%-os pallsd.ium/ssén katalizátor keverékét környezeti nyomási hldrogéna tmosz. férábsn 24 ómén keresztül kevert ettük, ezt követően a reakciökeveréket Cél tte'*'' rétegen szűrtök, majd a szűrlatot szárazra pároltak, á maradékot feloldottak 10 ml tömény sósavban, az oldatot 18 órán át 60 ’C~on melegítettük, ezt követően hozzáadtunk további lö mi. tömény sósavat, 6 órán keresztül 30 :'l-on folytattuk a melegítést, majd a roakolőkeveréket szárazra pár olt ük, li mopadékot yé:ku'omben 0- napon, át fos sztorii)-ovid fölött szárítottuk. Fehér, szilárd anyag formájában
1,6 g oimvegyületet nyertünk. 25 (pozitív ion elektronszőrás) m/z 17©· (pr j 1601).
2. lépés; (38)-3-Dezöxo-Xl-desoxi~X4~Ö~{[(±)-3-kxnuklidinil]- ace t í 1} - 3 -metóvá -11 ~oxo - 4-spimutilin
A 18. referencia példa 3. lépésében zszerzetett eljárásnak megfelelően a [ (é) - ( 3-kínuklidi.n.í 1) ) -ecetaav-hidroklor időt átalakítottuk a aavki.oriddá, majd a savkioridofc (3Aj-3-dozoxo-llde ζ ο x. i - 3 -met ο x 1-11 —οχ o - 4 - e p i mu t i 1 i η n el r o a g á 11 a 11 a k. A n ye r s
70.252/75 terméket kroTsatoprafáltuk, amelynek eredményeként fehér hab formájában, 03 (~os ki tértié les obi. nyertük a oimvegyüXatet. x8~ -88R (cpc.1.3) 5 (ρρζη : 3,2 2 (38, s?, 3,3-3,5 (18, m? , 5,31 (18, d, a - 17,5 Bel, 5,32 (18, <, 2 - 11,5: Hej, 5,7b (In, d, 1 3,2 Hz?, 5,03 és 0,59 (IH, 2 dd, ·..;' - 17,5 Hz és J ~ 13,5 Hz) . Z3 (pozitív ion elektrouszórás) m/z 430 (BH', 1001?.
. lépés: 14-0- < [ (±) -3-KinukXidinil J-acetil} -mséxlin-—Hxdvoklorrd
A (31? -S-dezoxo-ll-dezoxl-lá-O- ( ( (±? -3-kinukIidiníiI -acetál) -Ü-metoxi-11-ovo-é-epimütilinnék a 13:. telex sueiS: példa szerinti eijárasnar megfelelő átrendezésevei fehér hab iormájátan, 95 (~os kitermeléssel nyertük a oimvegyüietef, 'te-HMR (CbClgl 3 (ppmj : ( egyebet mel lett ) 5,1-3,4 (28, my, 5/74 (IH, d, 8 == 3,3 Hz·?, 5,4 3 es 5:, 47 (18, 2 dd, 3 - 23,5 Hz és o -- 15, 3 Hz?. HS |pozitív ion elektronszőr ás V m/z 4 72. ://1 105%?.
20.referescxs példa
- O- [ ( { ( ά) -3-Kxrmklidxnil ]: -acetoxi} -acetil j -ζηχΟϋχη— —hidroklorid
0, 236 q [ (3:?:-{3-k.innklidinil?: 1-ecetsav-hidnoklerídot srgonatmcsrféra alatt 5 ml kloroformban szuszpendáltunk, majd a zzuszpenzzőhoz hozzáadtunk 1 csepp f, 8-dim-etri~formamidot és 5,57 mi oxalil-drkloridot. A rea.koiőkeverékef egy őrá·-· keresztül kevertettük, ezt kővetően bepároltek, a maradékhoz toleolt adtunk, majd ismét bepereltük a keverékét. A maradékot feleidót tűk. 2 ml 7 , ..-zrmazrl-f \'ia: .... · a: . .rn.ttez te . r. tetőn»
5, 373 g pienromntrllnt, a reakciőkeveréket argonatmoszfára alatt előbb 13 órán keresztül kevertettük, ezt követően 30 per7 0.. 2 02 /DE céh áh 11© ^l-on melegítettek·, végül megélgítottuk kk ml. kloroformmal. áz igy nyert keveréket telített, vizes náfrium-hídrogén-rarnonát-oldaztal kétszer, majd vizzei. egyszer mostok, s zári tottnk és bepároituk. A maradékot kromatcqrafélvük, amelynek során eiuensként 9:1:0,1 térfogat-irányi kiorcform/motanoi/<35
Ό «. ' Vi >'n ur - ' s. - o r 3 v k vC“-'; Λ t ' 4η- zt n '. 2 z így nyert anyag: kiorofermoa oidatálíor hozzáadtunk 2 ml dletil-éteres hidrogén-klorid-oldatot, majd a reakolokeveréket bepárol.rak. A maradékot diétái—éden alatt í 1 ? ? r zsOltuk, majd: kiszűrték.. Szürkéslotér, szilárd anyag formájában és 2,22 g merη:
aytaégfcen (42 %-os kitermeléssel} nyertük a oimvegyüietot, ΉIB (dMlé-dgl S Iphmj; (egyebek mellett} 4,1-4,7 {ad, m, Dyö-val végzett deuterálás után: 25, m) ; 5,0:-5, 2 (2H, m} , 5,59 ilb, d, a ==- 9 8z}:, 1, Id ::(11, dd, X - 11,5 dl és 9 - 2.9,5 üzj, lé, öv (1Β, síéi es s, égé-val deateralva eltűnik) . BS· tgozitiv hon elektroné ser ás} js/z 530 (db, 1091},
21. re£egenci.a példa
14~O [ { [(3-Kinuklidiníl) -metál] -tio} -aaetil] -axufcilip
1. lépés: (±)-3- [ (Aeeéil-hio)-metál)-kmukl ilru—hidroklorid és {[ (±) -S-kís^klldinilj: Siefeíl {-««tkep-tán-mhídxoklorid keverék (±)-3-(Htdrovi-metil)-kiüüklidint fb. I. bastáfonova, t.
S, kaknontöv, A. hl Rabteov, Akta:, stttaolstkr... Sossza., Arra. kast
Irat. SSR, (6}, 955-965 (1965}j az 5. referencia példa szerinti eljárással konvertáltunk a cím szerinti keverékké. áceéil-tioszármazék: MS (pozitív ion eiektronszérás) m/z: 209 (dal, 1609) . kerkaptánszármazék: AS: (pozitív ion el ekt rons zárás} m/z 158
70.2627DB (ΜΗ , 431) .
2, lépés; X4-Ö- £{ :[ {3-Kínuklidimil) -wfcil] -tio} -acetii] ~smtáXim
Az '1. lépésben nyert keveréket az 5, referencia példa szerinti eljárásban 14-6-( (mazil-oxi) -aceti-1 j-mutilinnel reagáltatra szürkéstener bak formájában, 28 j-cs kitermeléssel nyertük a cimvegyüietet, O-HHH (CHCl-sj S (ppm); íegyebek mellett;
2.75 jóm, <, 3 - 6,7 Hz), 0,9θ ;3H, d, d - t,ö Hz), 2,11 (2H,
a), 0,37 (10, széles, ?U~O. végzett deaterélás után: d, d :::
6,3: :Hz):, 2,21 OH, a, a - 13,0 Hz), 5,36 Öli, d, a ~ 11 Hz),
3.75 OH, d, d - 8,4 Hz), O61 OH, dd, 2 -= 17,5 Hz és J - 11 Hz) , UH (pczitiv lan· e lant románé r ás j m/z 516 (ΜΗ/, lödé).
22.referencia példa
14-G-f £ (é-Kimuklidinil) -tio] -acetii)-1 0-didebidromatili.n
1. lépés : 14 -ö~ £ (Mesél-oxi) -seefeli] -1,2-dvdehzdrommdilin.
2,2 g (2,00253 moi) l,z-drd:ehidrcmn:tillnf: ISA Sokait and
H, Bérmer, dttkasttatt, 90, 905 )1.:9647() a korábbiakban a pl ez ro-
műt 1.1 lnnél 1sms rt ete1t elj arés O„ 6gyér and H. Poloskámén, (O
AatlStotzcs, 2 9, 912-922 :0 976)1 szerint aiakitéttank át ..O
- [ Umzü-oxD-acetiij-1,2-dtdehidromntIlimmé. Sárga hab forrná-
jában·, 192 6~os kitermeléssel nyethnk. -a clmvemyülese t. O:~H00
007 0) δ (ppm) : lagyenek me11a 11) 0,8 6 OH, d, a 6,7 Hz.) ,
1,10 (30, d. Ο- 7,0 Hz), 1,16 (60:, sj , 1, 54 (30:, s) 2, 21 (30:,
ν), 4,67 OH, s) , 5,22 OH, c íd, 2 - 17 m 1 Hz és d ::: 1,3 Hz) ,
5,36· 1601, dd, 0: ~ 1.1 Hz és d :::: 1,2 Hz), 5,31 O) -· í d , 0 9,9
Hz), 6,05 OH, d, d === 6,0 Hz), 6,44 (10, < dd, 17,3 H z e s c - 11
Hz), 7,74 (10, d. J 6,1 Hz) .
7Ö.262/ÜE
Ό .··, 7 Ú
-didshldromutilán
Η, ΰ δ öő ο me 1 1 i-é- L (fzezl.l.-oxi. I -aoet1 1 ] -1, 2—drí deh:ídr:dmuhi lén. etanolos: oldatához hozzáadtunk 0,205 g (ü, 00050 0 mól} 4-m.erkap~ to-kinukltőtn—htdrtéloridot. A keveréket 15 percen át kevertettűk, majd keverés közben hozzáadtunk 0,05? g (0,00106 mól) nátriumomét anolátot , A .reakeiőkeveréket egy őrén keresztül keverte ttők, majd vákuumban szuszpenziövá. töményifettük. A rrataoékhoz kloroformot és vizet adtunk, a vizet fázis pH-ját szilárd kálium-karbonát hozzáadásával 11-12-re· állitettuk be, majd a rétegeket elkülönitettük, A vizes fázist kloroformmal extraháltak, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk ée vákuumban foetöményttettak. A maradékot sziiikagélen kromatografélve tiszt(toltuk, amelynek során e.l teás. kéri 1 klór öf érmémé tenor / 725 tömegé - o s aztionium-hldrozíd) oldószere 1 egyet alkalmaztunk. Szürkésfehér sah formágában
és 0,12 g mennyiségben {? 2 %-os kitermeléssé r): nyertük a: et mve-
gyűletet. ^H-hbR (énéi?) S (ppm): (egyebek maitett) 0,30 (7H,
dy 0 — 0, 4 Hz), 1,08 0311, d, o ··· 7 Hz), 1,3,5 (IH, a), 1,15 (3H,
aj. 3,20 ; )2ü, ABO), 1,2:0 (lh, dd, 7 - 17,4 Hz és 0' - 1,4 HZ):,
5,3 5 Oh, dd:, 7 - II fe és d ······ 1,4 Hz), 5 , 74 (IH, d, 7 -· 8,7
Η Z): , 0,04 fid, d, J = 0,1 Hz), 0,47 (IH, dd, 7 ::: 17,3 Hz és ű -
fi Htf, 7, 74 ing e, d - 1,1 Hz) , MS (pózit ív ion elektronszd-
rás) m/z 500 í[M-H] , 50%) .
23. referencia példa
2n-Hidroxi-14-d-{[(4~kiauklidinil)-fioj-aeetil}-mubilin
1. lépés; 2-Biaro-lé-ö- { Csaeril-oxi) -acefeill -rmfcilin
0,707 g (0,00:2 mól) zi-dlg^zo-pleuromutll.ihf td. éehütz and
72.201 DE
H. Berser/Tm®», 40, 905-917 (1964)1 a korábbiakban a piearem.nt Ilimnél ismertetett eljárás (Hl Hgger and H. Heiesbagen, Ok Aüzzazazszs, 22, 92.0-912 01971}} szeriont ala(k2.héetbbk át 2óAaze~I4-ü~ ((mezíl-οκΐ!-aaetll]-mutilinné. Élénksárga gumi fórmájában, 100 %-cs kitermeléssel nyertük a clnuegyü.ietet. B-5HH (CDCi3} δ íppm) ; (egyebek mellett) 0,75 (3H, d, J - 0,9 Hz) , 0,93 (IH, d, J ···= 5,9 Hz}, 1,13 (3R, ej, l,50: (31, s) , 3,20 (3H, s), 2,51 (la, s), 0,14 Í1H, d, 2 - 17,.5 Ha), 5,0? OH, d, ΟΙ.! Hz), 0,34 (19, d, d - 2,5 Hz), 5,0 OH, dd, a - 11,.4 Hz es
0' - 11 Hz) .
lépés : ία- (DtkXóx-^acefcaxi) -24-0-( {wdl-oxi.} -eeetil] -mufeílln
Az 1, lépesben, kapott (elméletileg 0:,002 mel) )2:-di az n-)1.4-5-0 (mezil-dtíi-abefi.l)] “bü.t:5(l.i:n árgónáfcmóezféra. alatt 20 ml me11 lá:n-di k(i orldda I kese itett eidatát j ég túr bőben. hütbttu k, maid keverés közben 2 pere alatt cseppen kém hozzáadtunk 0,309 g (0:, 0024 : dlklór-eeetssvat. A reakciókeveréket 2,5 órán keresztül kevert.ettük, majd .megfeig.it ettek metál én--bi klet időéi > .Az oldatot két s z er t e111e11, vÍzes n át r i um-hi dra gén-kartená t-α1dattal és egyszer telitett, vizes nátrl.nm-klsrid-sidattal testük, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban beébméayitefctük. Halványsárga hab formájában, löö: %-ea kitermeléssel nyertük a terméket . B~bh3. (ÜDÜ.1O δ (ppm) :
(egyebek /mellett} : 0, ?ö (310, c 0,. a - 5 Hz:} , ( b 93 OH, d, 0--7
HO, 1,1 2 (IH, sj, 1,49 : (3H, si, 1,20 (32, s), 4, b; & ( 2 H , S ; ,
5, 00 (IH , t., J - 9 Hz), 5,35 (IH, d, J - 17,1 ( Hz) , 5, 3.0 019, d.
1 - 11 :fe ti, 5,03 0 25, d , 0 - 2,5 Hz), 5,97 üld. O , 5,0 (..1:5).,
76. 2 62/06 ód,, ΰ = 1.7,4 Hz és 0 11 Az; .
3. lépés: 2tt~Hidrcz:i~Í4-O~{[(4-kinukIidinil)-fcioj-acatil}-mutilxn
0/27 g (Cgv'ölS mól) 4-merkapto-kinakiidin-hidroklorid és 0,162 g (0,063- 'mól:.) nátrium-metanelát 8- ml e6an.ol.lsl készdtett oldatához keverés közben hozzáadtuk a 2. lépésben kapott (érméleél lég 6, 601. mól) le- (dl klór-a te tori) - lé - d- ((mezi i~ozi) -ase1111-metál in 2 mi etanoilei készített oldatát. A reakciókeveréket egy órán keresztül kevertettük, ezt követően raeghleütöttük kloroformmal, majd az oldatot kétszer telített, vizes nátrien-h)drcgén-karbonáu~olhátiul és egyszer telített, vizes nátríum-klorid-oiöautal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett száritottuk és vákuumban betőményifettük.. A. maradékot sziiikagéien kroraatögrafáituk, amelynek során eluensként kloroform/me-
tanai/(so t őméig/ ~ oz: aramon i urna hl őr én iöu oidaézef e l egyet 31 Κ H .i “
máztunk. Fehér hab: forrná j ében és 0,2 g mennyitéghe;·!. 5a három
lépesre v c n a t k e z t a t v a 3 3 % —OS kitermeléssel) nyertűk cl oimve-:
gyulátet. •b-PAg: Í00013) 8 (pp ra) i (egyebe k me1lett) 0,75 53H,
d , J ::: 6, 0 Hz), Qi/5z 130-, d, σ = 7 Hz), 1,17 53», aj. 1,4 »: (3H,
e), 2,35 (2.H, ABg), 3,35 51H, ; 5, 0 ::: 3,7 Hz), 5,20 (1 31, d, u -
17,3 Hz), 5,33 (IH, d, a - 11 Hz), 5,75 (IH, d, 0 - 6, 4 Hz) ,
6,ád (IH, dd, 0 === 17,3 Hz és 0 11 Hz; . MS (pozitív ion elezt-
ronstorás ) m/z 436: (dl/, 1003/ .
24. referencia példa
14 ~ Ο- [ (4 -Ringklidx: nil) -acefeilj -wéilin
1. lépési 4- (BidroxinmetiX) -kinnklídin
6,0 g }0,Ö30 mmol) 4-kinukiidínkarbansav-hiőr oklorid- 360
70.262/ΟΕ ml tatranidrofuránuai készített oldatához keverés közben hozzáadtunk h,® g faj Irt mmoif l..it.ínm-aluminiűm---feid:ride::t, ezt kővetően a reakcíőkevérékst IS őrén keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük, majd óvatosan hozzáadzurk 20 m vizet és 7,5 ml IQ: tömeat-os vizes nát ríüru-hldroxid-oldatot< A vizes keveréket szűrtük, a kiszűrt anyagot dietil-sterrel mostak, ezt követően a szerves oldatokat egyesítettük, majd szárazra pároltuk, letér, szilárd anyag formájában és 4, üi g mennyiségben (11 1-os kitermeléssel) nyertük a cimvsgynietet. MS (pozitív Ion elekér on s z ő r á s 1 ml z 142: (Mg' * y gg y ) x
2. lépes: (4-~Kinuklidinil)-aeetonitril
2,11 g 10,ülő mól) 4-(bidrozl-metíil—kinukiidint kloroformban érzet11-aminnal és ősziI-klózldda! reagáltatva áoalakltOttónk a megfelelő mezilálté. A reakciókeveréket telített, vizes kél i nm- ka r bon i t - o ide t tál « s bük, v 1 zmen t es 'nátri nm - szulfát felett szárit öltök' és szárasra pároltak, lö l-oe kitermeléssel 3,24 g marii a tót nyertünk. A vegyületet falói: dót lak ü© mi vízmentes A, ií-dimetii-formamidban , ma j d az oldathoz hozzáadtank: 2,2 6 g (0,046 moly nátrium-oianidot. A reakciókeveréket IS órán keresztül 130 yü-on melegítettük, majd szárazra pároltak. A maradékot megosztottuk telített, vizes káli um-karbonát-oidai és kloroform között. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd sziiikagéien kromat.og.raf ál tok, amelynek során elnensként kloroform -a 10:90 teríogatarányű métanol/kiorofoom oldószargradíenst alkalmaztunk. 50 %-os kitermeléssel 1,1 g gímvegyulefet nyertünk.. ^R-üdH' (Cűülb n igymi:
1,45 (ŐR, t, 1' 9 Hz), 2,12 (2R, ®), 2,35 (6R, t, Ű ::: 9 Hz), '•3.2 82/DE
M3 (pozitív ion elektron»zárás) m/z 151 EEk, 1005).
3. lépés: ΰtiI~(4-kinuk1xdin11)~ ace ta5
1,1 u /0,007 mól; H-xi.naki iuínil}-acetczitr il 40 ml rovtai készített és vissza!olyatő hűtő alatt forralt oldatába 48 órát karosat ti hidrogén-kierid-gázt buborékolta. ttunk.. A reakciókévérérét vákuumban kekőméayítéttük, malii a maradékhoz té~ lífetz, vizes káiíum-karbonát-oidatot adtunk. A vizes keveréket “d' ι mn ’-nd -\r'ts.s_t h, a szerves oldatokat egyesítettOk, szárítottuk, majd szilikagélen kromatografáltuk, κ v_ ι k κ > . < s\ . ' s. ' v ' ” -»· 10::00 tér fogat arányú raetarol/kloroform oldőszergradienst alkalmaztunk. 09 %~os kitermeléssel; 1,0 g eimvagyületut nyertünk. ^H-NMP. {CDCit δ íppm? : 1,25 /39, z, J - 8 Ez), 1,40 EH, t, J - 9 üt), 2,0 8 /25, só, 2,85 iŰE, t, a - 5 Hz), 4,00 (zH, g, ü - 0 Ez).
4. lépés: <4-Kísukl idinxX) droklorid
1,0: g /0,055 mól) etí 1- (4 -E inukIldi mii) -acet év. és 50: rgi § M sősavoldat keveréket 18 őrén keresztül, vzsszarolyatő hütő alatt forraltuk. Ezt kővetően a reákelőkeveréket szárazra pároltuk, majd a maradékot acetonnai eidőtzsöittk. Ennek eredményaként 85 l~os kitermeléssel 0,03 g oimvegyuietet nyertünk, ^H-EME /DMSO-dg) é (ppm): 1,71 /62, t, 0 - 9 Hz), 2,15 (29, s) , 3,03 EH, t, 0 - 9 Hz), 10:, 35-10,55 /19, széles sf, 12,19-12,25 /19, széles s) .
. lépés: [ (4 -Kinuklxdici.1) -acetil] -klórid™bxdrcklorxd
0,5 g /0, 0024 mól) / 4~kinakildinil) -etet sav-bidroklőr időt a 8. referencia példa 4. lépesében ismertetett eljárás alkalmazásával acaiakiiottunk a megfelelő savkioriddá. MS /pozitív ion
7Ü. 262/DE elektronszérás metanolban) m/z 183 (M8+ metilészterre, 105%, teljes átalakulás).
«· lépés: (3S)3~Desoxo~ll-d«zoxi~14-0-[(4-kínuklidiníl)-aceti 1) ~3 -xse to rí -11~oxo- 4 - epimut i1 in
0,54 g /5,5554 múl) / (4~-:k.im:ü:hl.idi;n,i(l() ^seszil] -klosid—kid-·· roklorid, 0,34 g í 5,00.25 (3.8) -3-detoxo-11 -dezoxi-3-metox.í-l 1-οχο-4-epimmtiÍin és 13 ml vízmentes lg 5-dzmetii-forrsmid keverékét 6 órán Kérésziül 130 H-ou melegítettük. Ezt követően a reakolékeveréket szárazra pároltuk, a maradékot pedig megcszrottuk telített, vizes nátrium-hidrogéu-kerbonár-oldat és kloroform között. A szerves fázist szárítottuk, majd kromatografál.tak,, amelynek során eluensként kloroform -» 6:94 térfogaia r á η y ú metanol / klór o f o r m ο 1 d ó s z e r g r a d 1 e n s t a 1 ka Ima z t u.uk. 8eb formájában és 3,4 g mennyiségben (39 %-os kitermeléssel) nyer-
a cimvegyü .ϊ.βΐί . β. V-, , ^8-88(8 (CDCi->) Ó /ppm.) : 0,87 (38, d, 5 - 7
0, 33 (38, d. 0 - 7 Hz), 1,05-1,70 (108, m), 1,05-2,53 (28,
2,15 (28, d, 5 == 5 Hz), 2,17-2,21 pH, : t), 2,35-2,45 (18,
2, 3 5-2,37 (8) •5 m), 3,15 (38, s), 3,35-3 ,4(5 [1H(, ml, 5,05
(1.5, d, 5 - 15 Hz), 5 , 39: (15, d, J - 12 Az), 5,55 (ld, d, 5 12 Azj , 6,53 518, dd, 5 v 17 Hz é® u - 13 Sz) . di Ipozitlv ion álért rorroz orae) Orz 453 (MA/, 133%).
7, lépés: 14~ö~[(4-Kincklidinr1>-acetil]-mstiXin
0,37 g (0,358 mól) (3.5) -a-dezoxo-ll-öezerí-li-d-5 í4-kinuk1. i. d i n i 1) -a o e t i I ] - 3 - me t ο x í -11 - oxo - 4 -e p ima tűin 5 m I 1,4 - dl ο x á n nal készített oldatához hozzáadtunk 5 ml tömény sósavat, A reakelókeveréket 4 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük, azt követően hozzáadtunk 20 ml vizet, majd a vizes ke'? >J ,v 2 62 / DE verőket náf ríum-hidrogén-karfoonát tel meglúgosiföttuk. A keveréket kétszer 25 mi kloroformmal exturshálfuk., a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és szárazta pároltak. Fehér hab formájában és 0,33 g mennyiségben (92 1-os kitermeléssel i nyertük a cinvegyuiezet.
D-übh jCbblyi δ [yyml [egyebek mellett1 3,3 (15, d, 3 - 3
Szí, C bbé (IS',. d, J — 3 hz 1, 1,1 (35, s(, < 1,4 OH, s), 2,85
(és, t , J -· 3 Szí, 3,3 0-: 3,4 5 (IS, o '.US s ), 5,0 (15, d, 3 -
13 Szí , 5,31 (3 . S , Oí , í..< zsz 10 Szj , 5 ,75 (IS, ; 1, 1.0 Sz), 5,55 (15,
dd, J ~ 13 hz; és U 10 (hu. MS (pozitív i os e 1 ek t r on ,s zö r á sj
a/z 31 2 (SS'f, 1 Sülj ,
25.referencia példa
14-0- [ { [ (4-Kinuklidinil) -metil] -amino}-acetil] -mutilrn
1. lépés: 4-Cienc-kinuk.lidin
3,4 g (0,016 aolj ( < 4-k.inukiie:i.niit-karböni:lj “klgrid-hldrohierldöt (0. refetenols példá ;k lépési feloiéofttak ISO ml aoetonitriIben, mejá az oldathoz hozzáadtunk 50 ml 33 tömegí-os amméndut£“hi.drokid~o2(dafp:t. .A reá kein kever éket 13 érán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük, majd vákuumban szárazra pároltuk. A maradék 1 grammjához hozzáadtunk 3 mi foszforii(V)k-loridot, a realciokeveréret 5 órán keresztül vlsazafoiyatb hűtő alatt forraltuk, majd vákuumban betöményitettük. A maradékot megosztottuk telizett, vizes kálíum-ka.rbonát-oldat és négyszer 50 ml dietil-éter között.. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményitettük. A maradékot sziiikagélen oszlopkrómat©gráféltek, amelynek során eluensként kloroform 5:95 térfogatarányú me.....
7©. ©32/©Η tsBfelikiöote® oldászezőradiemsi alkalmaztunk., kanak szedméüyekent Ή 8-os ©.itermeiéss-ei 0, 34 g oémvegylilétet nyertünk, Ή-4ΜΗ· (dböl,© ö (eomi : 1,85 (64, t, 4 ö yg Hz3, 1,31 tg4, t, 4
- 13 Hz) .
. lépés : 4~ (ázmno-neti1) -kinukIldin
0,31 g {0,0028 mól) 4-ciano-kinuklidint 20 ml tatrahldrofaranban környezeti nőméresklefea 18 őrá® ksmesztüi 3,45 g (©,312 mely HtÍn®~aiümlm..lam~midz.iádéi redukáltunk, t)zt kővetően a zeskeinkeverőkház öozzááőiti.ük előbb 23 ml dietil-étezt, maid 1,8 ml vizet év 0,48 ;ml iö tömenZtérfegatő-ea vitet nátri:um-hldreríd--oi:datot.. A keveréket 30 gaztea át kevertettük., ezt követtem szűrtük, majd a sebt'letet vő.kanéban, betöményitették. 34 1-ss Hite nme lessek 3, 3 g odmvegyüieiet nyertünk.,
3. lépés : 14-0· [{[ C4~Kinuklidin.il) -metál] -amint}-sesstil j ~
-mafcílin
0,2 g (0,0014 mól) 4-(sm.ino~metil)-kinuklidln 20 m.l kloroformmal készített oldatához hozzáadtunk 0,54 g (3,0042 mai) ü, m-did zmpztőii.-e tli-amint: ée 3,55 g 30,3314: möl) 1 ő-tAőő mázl i—etil· -eteti 1. 3-műt 11.int. A r eá k el ő: kever é ket i őrá© kezesztal vlsszafoiyatö hűtő alatt forraltuk, majd hagytuk lehűlni. Az oldatot kétszer 2 0 ml teletett, vizes nőtri/tm-iridrögén-kerb::©:nát-oldattál mostuk.,, a szerves fázist elkülönítettük,, vízment es ná tűin®-étül iái teleit szám tini tűk és bei©mányit .ettük... A maradékot készen kaphat© 13: grammos őee-sáfc szllőlkagélöstiopon krdbáiögmafáiéü.k, amelynek sezőn elaemskent kloroform ····> 13t90 tertonaterányű 52:1. bőtfögaiamőnyü metanse/(Iá tömegár es ammonimm-hibzoüid] 1 Zkiozotoz® ölet szer grad le üst alkalmaztunk. Ennek
71. 2 62/ Dk
eredményeként 1 %-os kitermeléssel 8,8055 g timvegyületet ize-
iái ζοηχ. Ü-bbb A éli ki £ (ppm;:; (egyebek mellett) 0,71 (33, d,
Ű - 7 haj, 0,09 (3b, A- u - 7 bz), .1,1 (lm, st, 1,41 [31,: eb,
2,30 (én, d, a ~ 18 ) (a) , 3,28 (2H, g, J - 21 Hz) , 5,2 0 [lb, d,
1 - 17 doh, 5,35 (ib q, J - 11 Hz), 5,75 (lb, d, ü - 8 Rt),
8,23 (lb, db, a ~ 17 Hz és u ::: 11 Hz; . MS (pozitív ion el akt-
uU zen sebzés): m/z Sül (bbl, 100%) .
26. referencia, példa
14-0- [3- (4-Rinakli<ünll) -akrlloilj -mutilin
1. lépés; H-Metil“K-m©feoxi~4~kiauklidiakaxbQnsavaasld lü, S q (0:, 0:79 moly ( (9“k:i:nuk:2:idin:i:l] -kazbenillbkioridAíidroklorld (8. referencia példa 4. lépés) 509 ml acetonitriliei késeidére és O °b~ra hűdéit oldatahöz noezéadttdnr 8,0: g: in,03 mer): M,/é“d:ame;tit;“feld:r:qri.i-amí.n--hi-dreki.;q:rider aa dd mi :(0:,.04 mai) piriöintz A reakciokeveréket 18 érán keresetűi környezeti hőmérsékletén kevetdeiddd, maid vákuumban be tömény Itett dk. A maradékét megosztottak telített, vizes kálinm-karbohát-oldat és dietil-éter körött.. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrlum-siülfat felett száritotzuk, szűrtek' és szárazra pároltuk . Ennek eredményeként 57 %-os kitermeléssel. 3,8 g oímvegyületet nyertünk. A-knk (CSCI^) δ (ppm.) : 1,38 (€R, t, 0 :::: 10
Hz), 2,31 (OH, t, J - 10 Üt), 3,18 <33, st, 3,05 <33, eh.
8,77 g (3,844 mól 7 b-mstii-A-metoxi-á-kinukl idinkarbonsavamid vízmentes toluollal készített és ~7Q Ά-ra hűtött oldatához: hozzáadtunk: 45 mi (0,:087 mell 1,5: b diizofeuti 1-a:inminimm-hídrid-oldatof, majd a reakcitkeveréaez 2 éra alatt környezeti . z: 6 2 /©3E hSaié rné ki et te melegítettük... A reakciót 5 d sósavolbat. tel^esl égben történő hozzáadásával teái.Xitttt.uk, a keveréket kálium-kar~ bénáttai meglúgotttottűk, maid dietii-éterrel extraháituk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szuifát felett szárltottűk, szűrtük ás betőményitettök< A maradékot szili tagé) en kromatografálluk, amelynek során eluensként kloroform -> 10:30: térfogatarányá [9:1 térfogatarányű metanol./(28 tömeg Ιο s azmóni um-hi droxid} j /kloroform oldószer gradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként 21 1-os kitermeléssel 1/3 g oimvegyüietet nyertünk, '“5-5MR (t'bti^) δ (ppm:): 1,59 (31, t, 3 :::: 10
Hz/, 2:,:90 (0¾ t, a « 10: Hz), 9,49 (1.1, sU
3. lépés: Etxl-3-<4-kinuklidinii) -akxélét
1,6 :m:i (Ο,ΟΟοΟ mól/ (frdet:.il-fo:s.zf:ono)-apetát: 50 ml dimetoni-etánnai fcészzteét oldatéhoz környezet:! hóméra ok isten hozzáadtunk 0,35 g (0,0088 mól) 69 temess-os ásványolajos nátrzum-hidrrd-diszparziót, a keveréket agy órán keresztül kevertet^ tuk, majd hozzáadtunk 1,0 g [0,9072 mo!) á-kinakiidinkarbalds·-hidet. A reakoiőkeveréket 2 érán kérésztől visaratolyatő hűtő alatt forraltuk, majd lehütöttük és betöményitettük. A maradékot szilíkagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként a
2. lépésben, használt oldőszsrgradienst oltalmaztuk, Ennek eredményeként 47 t-ss kitermeléssel 0,71 g oimvegyüietet nyertünk, h-díkb (5:331 y/ δ (pnmj:: 1,29 (311, t, 0 e lö Hz/ , 1,55 (6:H, t, 3 - 1.0 Hz), 2,99 (SH, t, 3 - 10 Hz:} , 4,18 ilh, g, 3 -· 10 Hz),
5,65 (IH, d.. 3 ····· 19 Hz), 6,79 (IH, d, 3 - 19 Hz?.
4. iépéc: 3“< 4~hir,nkixdrnzi)-akrrlsav—hröroklorid
8/7 q (0,0033 mól? etíl - 3 - (4 - ki n a k 1 i d 1 n 11: - a k r 1 iát és 30
W.kúf/UB ml 5 A sösaveldat keverékét 18 órán keresztül visazafol.yató hutb alatt fbrrsituk, maid iebüfbttük ét vákuumban, festöméayitettük, A maradékként kapott olajat aoetonnai eidörzsblve szürkésfehér szilárd anyag formájában és 0,13 g mennyiségben (40 %-os kitermeléssel} nyertük a oímvegyüietet. AS: (pozitív ion elekt.ronszorátí :m./z 13.3 ( WH ’, 100%).
5, lépés: j 3~ (4~&indklidinil) -aforilöil} -klorid-feidsOkloxid
A olmvegyoAetei 3-(á-klnuklidloii} -akr 11 sav-biddreM er.idbél, a ?. referencia példa 4. lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően áilit On elé. 103 %-os ki termeléssel 0,2:4 g kívánt terméket nyertünk... dl (pozitív ion elektrpnszórás) mit 101 ·Η (HH , 100% - metanoios reakcióból származó metilészter}.
S . lépés; (3B) “3~Bssoxo~ll~dezo^i”14”0“ [3- (<-kinuklidiniÍ) -akriloil] ~3-®©toxi~ll~cxo-4~epimutili.n f 2 4 g (0, Obi mól Ϊ i 3 - (4-f inuk! lói n i. 1} ~ a k r llo .11. ( - ki b r i.d•-bibrekiorie, 0,134 g (3, Obi mól.}: (3A)-3:--dezozo-ll-dezoni-3-metoui-id-ono-l-epimutiiin és lő ml >,-b“bimet:ii“fo:rmámiá keverékét 18 órán keresztül 110 ’C-on melegítettük, majd a reakciókévernéket lehűtettük és vákuumban betéményitettűk. A maradékot magosztoktok kloroform és telített, vizes natrium-biérogén-karbonát-oldat között. A maradékot megosztottuk kloroform, és telített, vizes nátrium-nldrogén-karfoonát-oIdát között. A szerves oldatokat egyesitettűk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárító ttok, szórtok és szárazra pároltuk. A maradékot készen kapható 10 grammos oep-Pak sziiikagélosziopen kromatograi aituk, amelynek során eluensként kloroform -> 10:20 tériogatarányú (0:2 térfogatarányú metanol/(ló tömeg%-os ammqnium—bidroziö}}/? Q: . ÓSl/őE kloroform oldószergradienst «lkakosztunk. Ennek eredményeként 1 %~os ki t ermié lésn é l 0,.37 Ο g elmvegyö: letet izoIái.tőnk, MS (pozifin lom íelektrens^zérási m/z 49/ (ΜΗ/, lóOá/t.
7. lépés: 14 - O(3~(4 - Kintrkl idinil)-akriloil]-mati1in
A kívánt terméket a 24. referencia példa 7. lépesében ismertetett eljárás alkalmazásával, 0,735 g 70, 00007 mól) (3/)-3lezoxo-13-dezoxi-l4-0(3-(«-kinukiidinii)-akriloil)-r-matoxíIl-oxo-á-epimutiiínből állítottuk elő. 70 %-os kitermeléssel
7,02 S ο . ..ι ' ' s u 'm . 1 - 3-E33 /ISO:/, (ppm ) : :(: egye-
bek melleit) ©:, Ο ΟΚ, Η 3 7r 7 Ez), 0 , 8 (33, d. u - A dtá , i.,1
(33, s) ,< 2, 87 (Oh, t, 7 - lö Ezj , 5,,12 (le, d ::, 7 - 17 Hz) , Ο: ,: ΙΕ '
(3.3, d, 0 — 1.1 Hzj , 3, 49 (13(, d, 3 ~ ló 3 Z ) ,: 5,.72 71.3, d, d ::: 7
Hz ) , 0, 43 (13, dd<, 3 - 17 Hz és 3 - 11 Hz), 7 , 64 (3:3, d, ól ' := 35
3z) . 123 idd zárit ion a la k t non szőr ám) m/ z 4 34 (M3+ , 85%).
27. referencia példa
14-0-(3-(4-hinüklidinil)-propionrl]-mutilin 1, lépés: 3-(4-Kianklidínll)-pröpionsav-hidroklnrid
0, 2: g /0:, Oöuu mól) 3-(4-kiodk.124(1:01/,) -akt 1/savat (20. referencia példa 4., lépés) 0,05 g 17 tömegi-oe pal.l ádá.um/szén katalizátor jelenlétében: atmoszférikus nyomás alatt, környezeti hőmérsékleten 18 órán keresztül hidrogéneztünk. Ezt kővetően a katalizátort kiszűrtök, a szűrletet pedig szárazra pároltuk. Maradékként 8 9 1-os kitermeléssel 0,18 g cimvegyüietet nyertünk. MS (pozitív ion. elektronszórás) m/z 134 (33/, 300%), , lépés : [3— <4-K.inuklidinil) -propánnál] -klorad—hidroklorld
A oá.mvegyű.ietet 7,18 g (0,0008 mól.) 3-74-kanakIldin 1.1)---propIo.nsav--hldrokÍQridhól, a 8. példa 4. lépésében ismertetett
70.267/DE eljárásnak megfelelően állltotlak elő. 105 1-os kitermeléssel 0,18 g kívánt terméket nyertnek. MS (poritÍv ion elektronszorás) m/s 198 (/6/, íöOt - metanolon reakcióból származó metil3 . lépés : (3R) -S-bazoxo-ll-desoxi-14-O- [3- (4-kin.ukiidin.il) ~p rop í cm .11 ] -3 ~sas toxi -11- ovo - 4 - apómat 11 in.
A eimvegynletét lg 13 g (lg ölé® moll (3-(3~kiurklidinil/·< propionlll“kl:Orid~m:iőrekl;orlpföéi és 6,23 g 11,6108 mól/ (30)-3-dezoxc-11 -dezGxi-S-mtozi^llmnc^á^epimnf ilinből , a 24 „ referencia példa 8. lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően állítettnk elő:. 48 é—os kiteemeléseel tg le g kívánt terméket nyertank., MS (pozitív ion elektronszőrási m/z 500 (lil 10/1/, . lépés : 14-Ö- [3-~ {4“KInwklxdxAxl} -propionxll -sumlis
A kívánt terméket a 24. referencia példa 73 lépésében ismertefett eljárás alkalmazásával, 0,0.35 g (0,0/:007 mel) (33)-3dezomo-ll-dezmmi-li-O- 53- (.i-k.inok.Ildiniló -ptópí.en.iÍ./--3;--mef:Oti^ 11 -emo-é-eplmnOll inból áOOitoétuk elő:. 83 3-os ki tg zme/égee 1
Gg 15 g elnevez y( rie: tat nyert Síik., H-8MF (00313) 5 (ppm) : (egyebek
mellett/ 6,39 (33, d, 0 7 Sz) , 0:,57 (38, £ i, 6 ::: 7 Hz), 1,15
(38, s), 1,4-5 (371, a/, .3,35: (Síi, t, 0 - 10 8 z/, 5,17 (IH, Őí, 3
::: 17 Hz), 5,33 (1.3, d, :3 - 11. Hz), 5,50 (38, cg ο — o Hz/, 3,51
(ín, dd, 6 - 17 Hz és 3 - 11 Hz/..
28.rs£prencia példa
14-0 { [ (4-Kin.uklidinxl) -motoxij-acetil] -mnfcilín
1. lépés : 4- (Sxdroxi-metil) -kxmíklxdin;
3,0: g (0:,0:10 meS/ 4-ktnakiidinkarbonsav-nidro kiötlő: 130: mi tatrahidrofnránnai készített oldatéhoz környezeti hőmérsékleten
70.202/ΡΕ *
hozzáadtunk 2,5 g (0,088 mól; litiuaí-aiuminium-hídridet, ezt követően a reakcrókeveréket IS órán keressed! kevertettük, majd a 25. referencia példa 1. lépésében Ismertetetteknek megfelelően feldnlgoztuk, 100 8-os kitermeléssel 2,24 g cimveqyülszef nyertünk, HG (pozitív ioh eiektronszcrásl m/z. 142 (ΗΕΓ, ÍOÜi).
2. lépés : X4~G-~{ [ (4-KindklidinxI)-metoxtí ~acetil}“JsűfciXin
0, 3 g 4-(hidroxi-metil k~k±nukildin 3 ml vízmentes ü, N-dlmetil-formamíd. keverékéhez környezeti hőmérsékleten hozzáadtunk 8,095 g (0:,(1022 mqij öü töBegé-cs olajos nátrinm-haidrid-dirapenziót. A keveréket egy érán keresztül kevertettük, ezt követően -Itt “ü-ra hőtöttűk, majd hozzáadtunk l,o y (ü, 002' mól)
- ö-((mezéi-őrij-aeetl rh-mhtiI int, A rézkőiőkeveréket 4 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük, majd vákuumban betöményitettük. A maradékot megosztottuk telített, vizes nátrinm-hídrogén-karbonát-oldat és kloroform között, A szerves oldatokat. egyesítettük, vízmentes: nátrium-szulfát felett száritártuk és szárazra pároltuk. A maradékot készen kapható 10 grammos Sec-Pák szilikagefoszlopon kromatografáitok, amelynek sorén eiuensként kloroform -» 10: 90 térfyyatarányü (9:1 térfoga t a r á n y d met anol /323 t cm e g % - o s anno n i nm - ha d r oxi dl j / k 1 o r o rom oldószer-gradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként 12 á-cs kifermeiéssei 0,12 g címvegyáletet izoláltunk. “H-üMR (CDCi-l ó (ppm): (egyenek mellett; 0,71 (:3Hf d, 2 - 7Hz), 0,83 (3ü, d, 2 - 7 Hz), 1,15 (3R, a), 1,40 (3H, si, 2,85 ;0H, t, 0' - íö Hz),
3,14 (2H, dd, o - 10 Hz és J - 0' - 2,0 Hz] , 3,93 (2H, q, 3 - .17
Hz), 5,19 (ÍH, d, J - 17 Hz), 5,35 (ih, ö, ü - 11 Ha), 5,32 (ÍH, d, ö - 8 Hz), 8,52 (In, dd, 3 - 17 Hz és 3 - 11 Hz), 5,82
70.z12/DE :1«, 6 fip , ŰB öl, Ói, é e 17 Be és 7 11 Hzj.
14-0--[{ ( (3A)-3-Kinuklidznii]-amino)-acetil]-mutilin
A cimv egyél etet a 28. referencia példa .2. iépssáben Ismertetett eljárással, ( «1 -3-amlηo-k1η nk11din~d1h1dro k1or1db61 és
14-d-Hmezíl-oxr)-acetil]-matilinbői áliltottuk elé. 7 %-os kitermeléssel 5,05 g kiránt terméket nyertünk, ié-AMA (CDCIA § ipgm): ) egyebek melleit] Θ, 12 131, d, 3 ·- 1 éz ], Q, 3S OS, d, 1 - 7 Sej, 1,1 δ pH, st, 1,43 pH, sj, 1,2:0 pl, d, A - 1? dr),
3,31 11H, d, 1 ::: 11 drl, 3,70 Ilii, d, 3' “8 -A', E, t; p-; da,.
::: 17 Hz és J e II. Hz). Az (pözifiv len eleittouszérés) m/z 4 07 ÍMH'O 821).
i4-O-{ [ (4-Klnnklidin.il) -amino] -acetil}-sva tilin
1. lépes: 4~&alno“kinukiidid“«iihxdroklorld
P1 g p,0éA8 msi) pá-linnklidinir) ka:rboui:I) -ki:or id /8. referencia példa «.lépés), ö,P4 g iö:,005; mól) náztiem-azid és 10 ni ég .é-dimetil'-f ormamid keverékét 13 érén. kéresetéi 30 P-on levett ették, bet követésé a retkeiölévérétet vákuumban betörnényitettük, a maradékot pedig megosztottuk terített, vizes kálirm-karöonát-oldat és tolvol között. A tolnoios fázist elkülönítettük, vízmentes nálr lem-szüliát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szúrletet egy érán keresztéi visszafolyatő kötő alatt forralva az izocianátot nyerték, A keveréket lesütöttük, majd háromszor 20 mi 1 M sösavoldattal extraháltak, A savas oldatokat egyesítettük, ezt követően egy órán keresztül visszaf olya tetéző alatt forraltuk, majd lekötöttűk és szárazra pároltul, A
77.262/ΟΕ maradékot acetonnai eldörzsöl.ve fehér, szilárd anyag formájában és 0,56 g mennyiségben (6Ci %—os kitermeléssel·/ a cimvsgyületet nyertek. 88 (pozitív Ion eiektronszórásj m/z 127 (MH*, 1008;, , lépés: I4-O-( ( (4-8zcuklrdznr.i) -sx&iíxol -acetil·}-metilin
A cimvegyóietet a 23, referencia példa. 2. lépésében ismertetett eljárással, 4~a®lao-kznükizdin--dihidrokzoríÖfcol és 14-5( (mezil-oai;-acetil]-mutzldnbel áiiitettnk elő. 3 %-os kiterme-
J.ás.$6 X 0,023 g kívánt t s r mé k e t. n y e r t ü η I n ^8-888 (= 0003.3; 6
ÍPpSS ' (egyebek mai lett r 0,7 (88, d, l 7 8z) , 0,58 (38, d, 1 ~ 7
Haj, 1,17 (38, . $}, 1,43 (38, sj , 2,95 (68, t, 8 = 10 I kj, 0,20
(18, d. 0' -· 17: 1 izk, 5,38 < (18, d, 1 - 11 Hz) , 5,7:5 (18, d, ü - 8
Hz), 6,4 9 (IH, eleké f©üsté tás; dd, 0' :- m/n 467 17 Hz és. Ot = 11 1 (88 % 10 Q8j . íz; . MS (póz rzÍv ion
-butiról]-ffiutilin.
X,
- acatonrtri1
1,94 g söpöl4 col) 4-(hidroax-metii)-kinakiidint kloroformban trietii-aminnai és mezii-kloróddal reagáltatva átalakítottunk a megfeleld mezizáttá. A mezilátot feloldottuk 50 ml vízmentes ák.8-dj..níeti:z~fersíámi.dfea.n, madd aa oidsthoa koazáadtünk
1,4 g (0,028: molj netritm-ciaoidot, A reakcibkeveréket 13 órán keresztül 120 °€~oh melcgitertük, majd vakomban feetoményitettök. A maradékok megosztottuk telített, vizes kálium.....karbonát-ozóat és kloroform kozott, A szerves fázist elkülönítettük, vízmentes nátrinm-saul.fát felest szárítottuk, szúrtuk és szárazra pároltuk. A maradékot szillkagélen kromatograíáltok, amelynek során eluensként kloroform -e 10:00 térfdgátarányö metanol/kiozoíofm oidöszergradienst alkalmazzunk. 72 i~os kitermeléssel 1, 0 g cimvégynletet nyertünk. MS (pozitív ion elektroné zárás) m/z I SI (88', 12 5 % ) .
2. lépés: <4~KinukXXdi>iX)-acetaidehrd
3,0 g (0,02 moí) M-kínnkridínii) -acetoníttil 150 ml vízmentes toluollal készített oltataroz környezeti hőmérsékleten hozzáadtunk 10/7 ml (0,00 mml) 1,1 8 dilzóhntii;-alnmini.üm-hú.d·rid-oldatot, majd a reakoiókeveréket 5 órán keresztül kevertet* v~ v '“ce Λ i' 1 > . '-''ό leállítottuk. A keveréket 30 geteen át hevertéttát, ezt követően hálrum-karbonáttal meglúgositottuk, majd kloroformmal extraháltak. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és szárazra pároltuk. Olaj formájában és 2,2 g mennyiségben (72 %-os kitermeiéssel) nyertük a cimvegyüietet. MS (pozitív ion eiektronszőrás) m/z IS4 (18+, 155%:) .
3. lépés : 14-Ö- :[4~ (4-Ki.nuklidlniX) -botiról) -mutilln
A cimvegyüietet (4-kinnklidiníl)-acetaadeüídböi, a 26. referencia példa 3. és 4. lépésével, valamint a 27. referencia példa 1-4. lépéseivel analóg módón állítottuk elő. A hat lépésre vonatkoztatva 3 %-os kitermeléssel. Q, OS q cimvegyüietet
nyer tünk. COhülgj á (ppm) : (egyebek mellett) 0, 55 (88,
d, n - 7 Hz), 0,31 138, d, 1 — 7 8zf, '1,10 (38, a). 1,39 (88,
s), 2,95 (08, t, a - 10 Hz), 5,12 (18, d, it - 17 8z) , o,27 (18,
d, 3 ” 11 „ ' , ' , ' , o, J = 3 nz), 5,43 (18, dd, J = 17 Hz
és >7 - 1 I Hz)., MS (pozitív ion. e 1eht rοnszór á s) m/z 50 0 •h s ?
(88
105%) (±)-14-0-[([(1-Aza-foiciklo[3.3.0]okfc-4-il)-metil)-tio>-acetilj
-zmrfciiin
A cimvegyü letet 1,35 g (3,007 mól) (±;i-4-'(h.idroxi~met.il)~ •O-aza-oiclkic (3 0.0) ckzántái (eizzerno, M. Tk, Aibcrníco, 3. Bt, J. Oka. Cmmn , 19, 731 09:74} (, a 15, referencia példa szerinti eljárásnak megfelelően áiiitottuk elő. 71 %-os kitermeléssel 1,3 g kívánt terméket nyertünk. Sj-ARA (CDC1.3( t ippdk (egyebek meilett) 0,7 3 (3b, d, J ~ ? Hz), ö,38 OA, d, J - 7
Azt, 1,17 (3A, st, 1,0 (3B, s), 5,2 c: (lg, g, 1 17 Az) , 5,35:
íiH, d, (O- 11 Azt, 5:,75 (IH, d, c - 3 Az), 6,33 (IH, dd, ü = 17 & és A — 11 Azt . MA (pozitív ion elektronszórás) mlz: 513 (üli, Iccé t .
33. referencia példa (±) -14-0-( l(lAra-biclkle[3.3.Ojokfc-3-il> -tiol-acefill-^utiiin— —hidroklorid
A cimvegyülstet 0,6 g (0,0047 molt -3-hldroxi-i-aza-öleik 1c (3.3. Oloktánőcl {őonnekenőnrger, étem. Cktat, 321: 02),
925-329 (1338) 1, a 15. referencia példa szerinti eljárásnak, megfelelően állítottuk elő. 3 %-os kitermeléssel· 0,21 g kívánt terméket nyertünk, O-ARA (CT/Cl;) 6 (ppm} ; (egyebek mai lett?
0,72 (AA, d, 1 7 Bet , c,33 OO < a =* 7 Hz), 1,13 (Ab, st, 1,13
Ob, st, 5,2 0 Cin, d, J: 17 Hz), 5,34 (ÍR, d, J =« 11 Azt,
5,74 (IH, d, J - 5 Hz), 606 (IH, dd, 0 17 As és a - 11 Hz( .
RS (pozitív ion elektronazórás: m/z 504 dió 35%) .
79.2 62:/SE a ~Q([(endo-8-MetiI-8-aza-biciklo[3,2.1]okt-3-il)-tio]~acet.il.} -mntili-a .A címvegyületet 1,8 g (9,0127 mól; ezo-3-hidroxl“8-met]d-3-azs-btelkio f ?. 2 .. 11 oktánböl (Azokon, A,, Eresen, 9. 71, 0',
áram. Camu Soo. , 74, 5566 (1352; / a 15. referencia példa sze-
rinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő. Ennek eredmsnyo-
kent 1,5 %-os kitermeléssel 9,1 g kívánt termeket nyernünk, ')H~
-« (:9591¾} δ (ppm)·: (egyebek mellett; ( 1, 73 (3H, d. 9 - 7 Hz/
9,88 (3ü, d, ( 1 - 7 br/ 1,17 (33, a], 1 , 47 :(3 H , e) , 5,18: /g,:
d, 9 - 17 br} , 8,33 (13, d, 3 - 11 Hz), ( 5175 ( lü, d, 9 ::: 8 Hz),
5, 4 7 (ifí, :dd. 9 17 H z é s 5 ?? 11 Hz) - AS (pozitív ion eXekb-
ronazéráa) m/z SIS (AH/ ISO;.
34. refsseacia példa <±) 14-0-{ [ (l-Aza-bicíklo(4 . 3.Ojnon-4-il) -tio] -acetll)-nm bilin
1. lépés: (±) ”~4-“8xdro5£Í~l~asa™biciklí3:[4.3.0]öonán
1,0 g (0,0972 mól; 4“OXO”i-a:za-bi.cíkic7 4. 3, 9;nonán (Fing, F. D., 3. Qb/n Soo:. ps® Tasya, 1, 447 (XIMM 50 ml tetranidro:fúrásnál készített oldatához környezeti hőmérsékleten hozzáadtunk 0,7 g (Ο,ΟΙΟ.ο mull ll..f inm;-a.lu:mán:iam“h:id:rü.de:t, majd a reafce eidkeveteker 19 órán keresztül kevertettük. Szokásos felooigozást követben 10:0 %-os kitermeléssel 1,9 g cimvegyületet nyertünk. AS ('pori. t.r v ion elektrunazoráa/ m/z 192' (Wt , 35 %I .
2. lépés; (r) ~X4~O< [ (l-&sa^biciklo(4.3.0] ηοη-4-il) -tio] -acetrl}-mntilin
A cin vegye letet 1,9 g (9,0972 mól) (1)-4-hidronl-l-aza-biciklo(4.3.9jnőnénőéi, a 15. referencia példa szerinti eljárásnak megfelelően áiiitottuk elő. Ennek eredményeként 28 %-os •Ο.282/EK os kitermeléssel 1,12 g kivárt terméket nyertért. Ul-NME (CKl»j ö
(ppm);· (egyebek mellett) 0,72 (30, d, 6 7 Hz), 6,88 (3H, d, a
- 7 Hz), l,:2o (OH, e), 1,47 ( 30, s), 5,21 (IH, ö, 0 v 17 Hz),
5,34 (10, d, a - 11 Hz), 5,77 (10, d, 2 u 8 Hz], 6, 40 (10, dd ,
0 = 17 Hz és 3 - 11 02.) .. HS <p. ’Z zon elertrzns. ο; ,. a/'
510: i®í© 1202) .
(±)-14-g~{£(l-Aza-biclklo[4.3.0]non-4-11)-tioj-acetii]~19,20-dihidroiautilin
A ólmvegyuletet 0,66 g (0,0640 moll (b]-4-bidrori~'Í-“azabiod;klo)4.3·.-2] nenárbb-1 és :2, 43- g (0, 004 7 mól) ):6—d-:((msz:il.-oxi)-acetiii-^19, 20—dínidromztilznből, a 15, referencia példa szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő. Ennek eredményeként 15 2-os kitermeléssel 2,44 g kivárt terméket nyertünk. H-1242 (CDCIj) Ő (ppm): (egyebek mellett) 0,7). ;3H, d, J ::: 7
Hz), 0,1 (3H, v., J «· 2 Hz), 1,45 (3«, s) , 3,15 (2H, s), 5,65 (IH, d, J - 5 Hz). HS (pozitiv ion eiektrorszőrás) m/z 522 (OH*, 1204 :) ,
36, rafezencia példa
14-0- [ { [1- (Karboxi-s&etil) -4-piperidil] -6.1¾] -acetii] -mutilln
1.. lépés: tare-Botxl-(4-oxo-piperidino)-acetát g (0,033 mól) 4-piperidón-menohidrát-monohidrokloric,
6,98 g (0,037 mól) cero-bntil-(brőm-aeetát) , 15,65 g (Q, 0.9.9 moi) ka ltom-karbonát és 120 mi 0, H-oinezi 1-formám)d. keverékét érán keresztül 100^ “C-on melegitat tűk. Ezt követben a reakeíőkeveréket lekötöttük és makaómban betöményátették. A maradékot megosztottak telitett, vizes kel.ion-karboná-t-oldat és két78.252/©2 szer'Sü ml dietli-étsr letört. A szerves' oldatokat egyesítettől, vízmentes nátríum-szu'EE. lelett szárítottuk, szúrtak és szárazra pároltuk. 94 %-os kitermeléssel 1,31 g clmvegyúletet nyertünk. Έ-EMR: E5CE: § /ppm); 1,4 5 EH, s), 2,45 /4H, t, 5 ::: ? Hz:, 2,3-2,4 EH, m) , 3,29 12 H, s).
2, lépés : terc-Butil- (4~-fe.idro35Í~piperidiuo) -ac®éáfe g /0, 214: mól) fsrb-buti.i- /l-oro-plperédloo) -aortat: és 1.55 ml metanol kever étéhez lászzssdtank. :1,13 g /0:,528 moll nátrium-Eetrabiemído-borátj: /1.....} reagenst. A reakciekeveréket egy erén keresztül környezeti tőmérsékleten kevertettük, ezt követő eb te.rsáadtank 1, Es g /8,525: mól) jégeeutsé, 2.5 perben tolytettek a keverést, magé vákuumban tét edényt, tettük a keveréket, A mázukékor megosztottuk telített:, vizes náts:lam-:kafbeuá:t~tl.gat és etil-asetát: között,: A szerves oldatokat egyesItettuk, vízmentes nat rlüm-szui fát felett sast ltot tűk, szartuk ét: szárasra pároltuk.: önnek eredményeként 25 %-os kitermel essek 2,3 g nlmvegynletst nyertünk.. 23 /positiv Ion elekt rét szórás) m/z. 215 /Edd 1555} ,
3. lépés: 14-0- [ < (X- (Kaxfoosci-ssefcii) ~4-piperidiX3 -tio)-acetil] -múfciliís.
A eímvegyuletet .1,5 g E,557: mól) terc-batf2-(4-bidrozi-piperidinci-eaetázbéi, a IS. referenoia példa szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk sic. Ennek eredményeként 3 1-os kitermeléssel. 5,3 g kívánt termőket nyertünk. Eb-alkR /CDCiE δ /ppm): (egyetek mellett) 5,7 /3«, d, 3 ::: 7 Hz), 5,88 /3.H, ö, J
- 7 Hz), 1,17 Öt, s), 1,4? /31/, S), 3,22 EH, d, J - 17 Hz),
5,35 EH, d, 3 - 11 Hz), 5,75 EH, d, 7 - 8 Hz/, 75 /1«, dd.
70.262/DE
J : 17 Hz és J - 11. Hz) . MS (pozitív ion e(ektrooazozás) m/z «ο )99+, IMII.
14-5-( [ (4-Piperid.il) -kio] -acetil)-mntilín X , lépés : l-<fe®xe~Bufcoxí-karbonil) -4-hidroxi-piperidin g (0,225 mól) 1- (fero-butozt-karbonii)-i-piperidont és /B q (épéé mell nát/rium” (tetr ebi df Ide-borát 1 (1····} reagenst a 36. referencia példa 2. lépésében Ismertetetteknek. megfelelően reagá l t a/ttunk. Ebnek eredményeként 102 %-ss kitermeléssel 2,27 q clmveqyü/letet nyerttn.k.. (2221,): δ [ppm/}: (egyebek mellet 1} 1,0 (9H, sh 1,29-011 (29, ml, 2,12-2,00 (2/9, ml, 2,7b-2,92 (19, m) .
2. lépé s : 14-5-( < (1 - (éex'c- Bu teszi - karbon xl| - 4 -piper idi X } - ti o} -acetil]-ráüti lip
A címvegyüleret 2,.5 g (0,012 mól) 1-ίterc-butoxi-kerbonit)-d:-bi:d:r/eti~p:iperid..inbill., a ll. refe/renc/is példádén ismertef/e/tt .eljárásnak meqfeleiben állitettu/k elé. H2 (pozitív ion e/iekt/ronerbrtíé}/ >/z 176 ('9-9, 10212 «
3. lépés: 14-5-((<4~Biperidil)-élő]-acetil)-műtilén
A. 2. lépés termekét lén ml mef ilén-dik-io/r/idban: 0 B—sb 2 órán keresztül lü mi trifluor-ecetsavval reaqáitattuk. Ezt követően a reakciőkeveréket vákuumban betöményítettük, majd a maradékot megosztottuk telített, vizes nátrium-bidrogén-karbonát-oldat és kloroform: között. A szerves fázist, elkülönítettük, vízmentes nátrium-szuifát felett szárítottuk, szűrtük és százezre pároltuk. A maradékoi. szilikagélen krometografáif u.k, amelynek során eluensként kloroferm ····> 12:90 tér regatzrányr
70.262/DE '[3:1 térfogatarányú metanol/(28: tőmoor-os smrdnl om-bidrez i.d) )}~ kloroform o j.őőszergrsdienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként 26 %-os ki termeiésas 1 1,1 < <. t;- Ól-bbb
(CDCi?) § (ppm): (egyebek melleit:) (eg\ ebek mellett) 0,75 (3H,
d, 1 7 Hz) , 0,9 :)H, d< ü e '7 HZ),: 1,1 i (3 b, s) , le IS (3b, s):,
5,20 (IH, d, 0' — 17 Hz), 1 1,3:5 (IH:, d, :·) 1 - 11 da h- 5, 80 (tü, d,
J - 8 Hz;, 6,52 (IH, dd. 0 ::: 17 Hz éS a ----- 11 b zj , ( (8 (pozitív
*'· ion elektronszórás) m/z 478 (MH , 65%).
38. rsfsreacia példa
14-0- [{ [ (1-Metil-4-piperédéi) -metál]-fcro}-ecetül] -matélin-—hidroklóxid
1, lépés: <- {hidfoxi-meéil) -X-metél-piperédén
1,3 g (0,:535 mól) lltipm-ainminiíra-h.igtid a rgeaat mosat éra alatt röS mi vízmentes tetbahidrofurámnál késtifett es 0 5O~m hűtött szuezpenzicgáhcz részietekben hezbáadtunk 1 g (0:,007 mel:/ l-m:e:til-d“pieer.i.d::í:nka.rbb:ns:av'---hi.droki:O:r:i:dot: (Ot ily. Örst.:, 31, 812 (1908) ]:. A reekoiá-keveréks^t^ egy élez a kán keresetül vts— sz.af:O:iyatd kait alatt forraltak, ott (kdretdíet: 0 ft:ü~ra katettak, majd a következe sor rétidben esey yen.kánt hozzáadtunk Ι,Ι ml vitet, 1.,05 ml iö f bmegá-se: vizes nát riam- ni. dr ovi b—ei da tót. és: 3,2 5 ml vizet. A keveréket egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt kővetően a szaszpenziót Cél ize'0’ rétegen szűrtük, majd a szarletet vákuumban bepótoltak. Halvány narancssárga olaj formájában és 0,90 g mennyiségben (99,7 1-os kitermeléssel) nyertük a cimvegyúletet. Hj-hMK (CDCl?) ö (ppm): :
1,18-1,tő: (IH,: mi, :1,61-:1,31 (ah, mi, 1,:83-2,12 )3b, ml, 2,2a (IH, s), 2, 71-:2,01 (lil, m) , 3, 50 (IH, b, 0-7 bt). b:8 (eeritlv
Ή, 2 62/üt ion elektrönszorásj m/z 130 (Mnl).
2. lépés i 4- [ (Acfötil-tio) -metál] -l~mefc±l-pxpax~idin
3,67 g [0,514 mól) triienil-ftszfln 25 ml vízmentes tatrahiárofuránnal készített oldatát ergonatmoszféra alatt y °C~ra hatottak, majd keverés kittet hozráadtunk 2,75 g (0,014 mól) diizöpropil-azo-dikarboxiláfcoh, Harminc perccel később a keverékhez eseppenként hozzáadtuk 0,30 g [0,307 moll 1. lépés szerinti termék és 1,0 ml (0,311 mól) tloecefzav’ 00: ml virsientes betrahidrofuránra! készített oldatát. .A reakoltkeverékev egy éjszakán keresztai szobahőmérsékletet kevertettük, majd az oldás zert vákusniharl· eltá.vgl.ifco:tfak. A maradékot megésztöttuk 1 id sósavcldao és dlefii-éter között. A vizes réteget díet11-éterrel addig mostuk, amig a tríredi-foszf in-oxidot teljesen altétöt i töt tűk.., Ezt követben a zizeg, otástot szilárd kálium-karbonáttal meglágosítottuk, mer1len-ölklóraddai estresáli ok, a met dét-di klór idős oldatokat egyesitettük, vízmentes magnézium™ -szálfát relett; szár iheffak és gráku-umoan bepereltük, dal ványsárga olaj formájában és 0,60: g mennyiségben (4 6 k-os kitermeléssel? nyertük a oimvegyuletet. (CDüly) ö (ppm); 1,22-1,59 [31, m), 1,72-1,3.3 (21, mj, 2,95 125, bt, 1-13 Hz és o
- 3 Hz 1 , 2,39 (3H, s), 2,35 (3H, s) , 2,9 5-2,93 (4H, m) . HS (po. . i zitiv ion elefctronszérásj m/z 133 (MH ) .
3. lépés ; 14-0- ( { { (l~MétiX-4~pip©ridil} -xsetil] -bio) -aéefc&Xl -mnbilin—hidroklorid
3,19 g (3,031. mól) 2, lépés szerinti terméket argonaomoszfára alatt felei döftünk 10 mi vízmentes standban, majd az oldathoz hozzáadtunk 0, 054 g [0,501 mól) nár riam-metandátot. A
IbAÜX/Dt keveréket egy őrén keresztül kevertettük, ezt követően hozzásdtüök 5,455 g (5,551 molj 14-b- L(mez 11 -Oki? -eceté ly-mutiUnt;, a
- ' ' < j v. - -* > χ c - - i? ς < . > -r- lei kevertettük, majd vákuumban altávolítottuk az oldószert. A maradékot megosztottuk víz és metlién-diklcríd közöst. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-zzoifát lelett szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A .maradékot osziopkromatográrizs ütőn tisztrtortok, amelynek sorát eluensként metllén-erklorid ···> 15:85 tértogatarányü metanol/metzlén-dikiorid oldószergradienst alkalmazzunk, A maradékként kapott gumit átalakítottuk a hid.rök.leridsővá, amelynek eredményeként fehér hab tormájában és 0,1? g mentvésésben (34 %-os kitermeléssel? nyertük a; cimvegyületet;. ^n-ppn (bűül-?: ü (pgnb : [egyebekemellett:?: 8,7 3 χ-, e, u - 7 Hz/, 5,23: (lö, dd, 3' - 17 (3.H, d, e - 7 Hz?:, 5,95
Hz és o - 3 Hz?, 5,35 dd, J 13 Hz és Ü bzl.
(Id, d, 5 ~ 7 Sz? , 3,38 kin, g, ö - 1.3 Sz és ü 19 özi, 1.2,25-13,59 (lö, széles st. SS (pozitív ion elektronszbrás:'? z/z 595 (MH' szabad bázis?.
39. referencia példa
14-0-[{ [{ (3S,4R) -l-^za-biciklo [2.2.1] hepfc-3-iI}-iaefciI3-fcio}~
-acetiX] pmxtxlln
X, lépés: (35,4K)-3-(Hiároxl-mefcll>-X-sca-blclklo[2,2«XJ bspfc&ö
A címvegyűletet az 1. referencia példa 1. lépésében ismerteteti eljárás alkalmazásával, (35,4ö?-S-karboxi-l-aze-bioiklo(2, ζ. I j heptán;-bidro?kiori,doő?l (WO 98/05353. számon közzétett nemzetközi szsbadaimi bejelentés! állítottuk ele. 84 %-os kitermeléssel 5:,5:5: g: kívánt: terméket nyertuhk:. iH-Wbö: /GPSly?; 5
70,262ypH (ppm ) :< 1,30-1,60 (13/ ml, 1,33-2,30 /13, ra) , 3,12-3,36 /78, ral,
2.70- 3,05 (33, ml, 3,13-3,33. (3:3, ra):. :33 /pozitív ion eié:kt:ron:;szOtás) m/z. 123 (381 .
. lépés: (33/ 00 -3- £ (Acetil-Pio) -X-era~bXcikXo [2 . 2. 1] ~
A cím vegyül etet az 1. referenoia. példa 2. lépésében Ismertetett eljárás alkalmazásával, az 1. lépés szerinti termékből állí tottak eiö. 66 %-os kitermeléssel. O, 53 g cimvegyülstet nyertünk. 8-H3R (CDCl-j) δ (ppm): 1,36-1, 63 (23, ra) , 1/20-2,51 (311, ra.), 3,10-3,30 (13, m), 3,33 /33, s), 3, 40-3,53 (41, 3/ ,
3.70- 2,06 (23, ra) , 3,00-3,13 (2.3, m) . MS (pozitív ion elektronszőrás) ra/z 166 (33'),
3. lépési 14-0- [(£{(33,4&) -l-ta-feXcifcXo[2.3.1lhepb-3-ál>~ -mebil|-feio >-acatlX] ' Ό' ’ . a. 1 - . '£t ' \ 1 13:-“.’;tetett eljárás aikairaazásávalf a 2. léget szerint:! tatraőkből állítottuk elő. / Ά%ν ί n \-e - ->ezl-j. ' a > t m eratálvs tisztltottek, amelynek során eluensként. lérSö tértogata rásy a meé anel /raeti lén. -dl klór db oi. bősze relegyef a 1. kazraszt ank. 42 1-os kitérné léssel 3,21 g :oira.vegyn letet nyertünk. 'H-HMH (CDCI3) a (ppm) ; /egyebek mellett) 0,76 (53, d, a ==: 7 Hz), 0, Sö (db, d, 0^7 Hz), 3,13 (2H, a), 5,20 (13, dd, 3 IS Hz és d 2 Hz), 5,34 (18, dd, 3 - 13 Hz és 0 2 Hz) , 5,73 (IH, d, 3' - 7
Hz), 6/51 (IH, g, / :::: 18 Hz és 0 - 13 Hz). MS (pozitív ion
X elektteraszozás) m/z 554 [33 ) .
40. referencia példa 'U .2 52/DE
14-0-[{[(2-Kinuk.lidlnil j-metll]-tlo}-acetii]-mutilin
1. lépés:· 2-[ (Acetii-tio5 -metí 1] -kinuklidin
A olmve gyűl etet az 1. rsfrencta példa 2. (.epésében ismertetett eljárás alkalmazásával, 2-(hidroxi-metilj-rituklidznből [31 Asm ébern. Soc,, 11(1, 1273 (1.986)) állítottuk, elb. Étnek eredményeként 55 %-os kitermeléssel 0,67 g oimvegyüietet nyertünk. bl-üHR (666.1 U 6 (ppm): 3,66-1, 22 (16, mj , 1,16-1, 58 116, m) ,
1,73-1, 28 (26,: m) , 2,38 036, s), 2,66-3,28 OH, m//. 66 [pozitív ion ele-ktronezorée) m/z 196 /MH', ti01.0 , lépés : 14-0- [ < ( (2-K:ituklidicil) -xsetí XJ -kde} -acetxl] -amtilin cimvegyületet az 1, renretoia példa 3. lépésében Ismertetett elgá/ráe ajHalmaoá savat, az U lépés szerinti termékből
állítottuk elő.. Ennek eredményekéire 59 %-< ?s ki termeléssel 6,20:
c cimvegyületet nyertünk. U-HMR föbcly) o /ppm) z ) eg) robot mai —
lett.) 1.,75 /36, d, 3 ·-· 7 Hz/, 0,66 /36, ü. 6 - 7 Hz), 3,18 UH,
d, 3 - 7 Hz), 5 ,21 (16, dd., 3 - 13 HZ és 3 - 2 Hz), 5/,27 UH,
dd, 3 - 12 6z é s 3 - 2 H a), 5,75 UH, d. 7 - 7 , 6, 5ö Un,
g, 3 - 18 Hz és 3 ===/ 12 Hal ,
14-0- [ { [ {l~A&&~hiciklo [2.2,1] hept~4~il)-sieti!] -tio} -acetii] -sautilín
1. lépés: 4-[ (Acetil-tio) -metál]-l-ssa-brcxklc[2.2.1]kaptán
A cimvegyü!etet az 1, referencia példa 2. lépésében Ismertetett eljárás alkalmazásával, 4- (hidroxi-metil) “1-aza-bie.iklo(2,2.11 heptánból. (80 23/15066,. számon közzétett nemzetközi szabadalmi. bejeiezcés: állítottuk elő, 42 %-os kitermeléssel 0,55 g címre gyűl etet nyertünk. 0-6601 (CDC1U ö (ppm): 1,21-1,35 io.202/rs (2H, mj , 1,50-1,05 :2H, m), 2\29 (2H, s) , 2, 33 (3H, s;, 2,53“2,70 (2H, m), 2,30-3,05 (22, ab, 3,23 (2H, »7. AS (pozitív ion elektrenszóráA) m/z ISO /AH').
Ζ,. lépés : X4-ö- (.(({X-Asa~bicikXo [2 .2.1 )feep:fc~4 -ii} -ste&xlj -tio > -eceéil] -amfcilisi
A. cimvegyOlstet az 1. referencia példa 3. lépésében ismertetett eljárás alkalmazásával, az 1, lépés szerinti termékből áll 1 töt bak elé.; 23 %-es kifermeiéoset 1,14 g sím vényé le tet nyertünk.. 'lH-AAR (COll^i δ íppml j (egyénék mellété) 0,73 (én,
d, J - 7 Azt, 0,3© OÁ, ti, 0: - 7 Hz;, 3,1 0 (2H, ej, 5,22 (IH,
dd, , 1 - 13 Hz és 7-2 Hz), 5,3’? írn, dd. 7 ~ I 2 Hz és >3 — 2
Hz} , 3,70 (in, d, 7 - 0 Hz/, 3,50 (in, q, 0: - 18 Hz és 7' ~ 12
Ha) ...
42. r14~O~ [ { [ { (3.H, 4S) -l-Aza-blcikio[2.2.1 ] hept-3-il) -vetni) -tio } -^.cefcill -műt 11 in
1. lépés : (3B, 4 S) -3- (Sidroxi -ssefcil) ~ X-aca-biGikXo [2.2.1] fe«ptén
A cimvegyüietst az 1, referencia példa 1. lépésében ismertetett eljárás alkalmazásával, (3.0,4 3; -3-karberí-l-aza-biciklo-
(2.2.1)néptáncól á 1.11 tett a k el ó. 05 %-os k. i t é r me l é s se 1 5,68 c
kívánt, termeket nyertünk. 'ln-OMn (GDC1:? ) ő (ppm); 1,37-1,71
(2H, m), 1,82-2,1 A (IH, m), 2,10-2,72 (0 H, m), 2,77-3,55 (2Ή,
mi, 3, 47-3/70 (2H , m). AS (pozitív ion e lektrónszórás) m/z 128
( WO i ,
2. lépés: (3A?4S) -3-( (Acet.il-tio) -ssetiX)- 1-aza-biciklo[2.2.1)-
é nlmvegyuletet az 1. referencia példa 2„ lépésében ismer
Ή.282772;
teteit eljárás alkalmazásává.!, as 1. lépés szerinti terméktel á Hitet rak ele. 25 Hős kitermeléssel 0,22 g Hmvegyüietei nyertünk, ~H~AME: (CDCH) t (p»|: 1,40-1,78 (2H, m) , 1,51-2,20 (18, ml, 2,12-2,31 111, ml, 2,35 /31, só , 2,31-2, OS /18, ml, 2,78-2,93 (2H, m), 3,2-3,15 /21, mj . MS (pozitív ion. elektronszórás) m/z 186: (Mii.
. lépés : 14-0- £ { [ { (30, 4S) -X-As/a-biclklo /2 .. 2.13 hept-3-ΧΧ } ~
-metél];- tio} - acetil] -mutilin
A eimvegyületet ez 1. refezencla példa 3. lépérében ismerléiért eljá/rá® alkalmazáséval, s 2. lépés szer inti termékből
ád,i ltot tok el. o. 22 Has k.i: termel é szel ©, 1,2 g cMívegyületet
í nyertünk. H-1 (MA. (CDiig) δ (ppm) : (egyebek mell. elé) 0,72 (SA,
ó, 0 = 7 Hz), 0,89 (3H, d, C - 7 Az), 3,13 (AM, s ], 5,21 (AH,
d:d,< d — 18 Hz és 7 ~ 2 Az) 5,/3/5 HA, óé. 7' ····= 12 Hz és 7 - 2
Hz] , 8 ,76 (IH, d, 7 - 7 Az i, 8, Η (IH, q, . 7 =: 13 Az és 7 - 12
Hz) . MS /porit iv ion e:lekirt:ü.szÓ.réSi m/z SH 1 (AH'') .
43.
14-0- [ ( [ {1-A.sa-bicikXo £3,2 . X] oktpS-xX} -pgtil] -tio} -aostilj -metálin
X. lépés: 5-(Hídxöxi-Mefcxlj-1-aza-brorklo£3,2.IJoktass.
A eimvegyületet az 1. referenoia példa 1. lépésében ismer;Hr; Π i.n ara 0-.-0/., 5-tere mm~,~..rs~bmo >\t.V nepténbéi (7. Mse. Cho/., 37, 2721-2735 (1991)] állitottal elő. 33 Hős kitermeléssel 2, OS g kívánt terméket nyertünk. H-3M9 (CDCM) δ (ppm) :: 1,39-1,90 (SH, m), 2,81 ·2Η, s] , 2,70 (7H, m),
3,35-8,75 Mn, m) .
2. lépés: 5-[(Acetil-tio)-metál]-l-asa-biciklo£3.2.1]okién ?0.28r/9E
A cimvegyületet áz 1. referencia példa 2. lépésében Ismertetett eljárás alkalmazásával, 3Z y, (epés szerinti térméiből áilitcttuk élő. 35 ' a z'tmx\ _ n~ s ' ( ),n g ciY.vvt.Hx t\ ntünk. fel-feAO (CDőfefe 5 (ppm) : 1,45-1,89 (5H, ad, 2,47 s$ ...
2,00 (2H, s) , ,31 (’»}, \ , fe.^~ >, ' fen, i*. ' q ι „ ' κ fetan elektmossrovás) fezfel) (AH )y . lépés : X4-P- [ { ( {1 “&z&“bi.cákXo [ 3.2... 1 ] okt-S-il) -metál] -fcio} ~
-acetil 1 -mutál.in.
A cimvegyületet az 1. referencia példa 3. lépésében ismertetett eljárán alkalmazásával, a 2. lépés szerinti termékből állitottük erő. 7 %-os kitermeléssel 0,19 g cimvegyületet nyertünk.; H~AAR; ífeöőife ö (ppm) ; tégy ebes mellett) 0:,9 3 (3R, a, fe ~ 9 Hz), 0:.,90 (3fe, a, s - 3 fez), 5,10 (z.fe, dd, fe 18 .Hz és fe 2 fez), 5,37 (Ife, cd, ií - 12 fez és fe - fe fez), 5,10 (ÍR, d, fe - 9 fej, t;, 48 (ife, q, fe = fefe fez és fe 12 fez), fefe -(pazitiv zen széfet ram ezé fád] mfez 5.18 (AH'),
44. referencia. példa (3?)-14~Ö~[{ [ (l-Metil-2-piperidrl)-metil]-fcio}-acetil]-murálzn
1. lépés: 1-(Sfczl-karbvmozl}-2-plperidiukerbcnsav
OifeSO g (Οί,ΟΟΟ mai.) t-pipéktl znssv a rgemet mess fára alatt 19 ml vízmentes metzién-dikzortcdai készített oldatát 0 H-ra hatettük, hozzáadtunk 0,05 ml (0,004 0 mai) trietil-amint, majd az igy nyert keverékhez hozzáadfenfc 0,35 mi (0,004 mól) etil-(kiér-formlát) 2 mfe vízmentes metilén-diklór iddal készített oldatát,
A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük., majd meghlgi tat rak metilén-dikioriddal. A keveréket 5 A sósavoldattar mostak, majd a szerves réteget vízmentes tö / el magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban bepótoltuk, Harsrztseérga olaj formájában és 0,60 g mennyiségben (77 %-os kitermeléssel) nyertük a cimvegyüietet. bé--kHR (CDCl-b e (pom;: 1,12.-1,34 (3H, m) , 2,15-2,17 (1H, m) , 2,15-3,22 (IH, -g , 3,90-4,23- tűn, mi), 4,317-5, 0:7 (íil, mj, S, 62-6,82: (Ht, széles ab 2, lépés: <J?)-2-(Bidroxi-wsfcil) -l~swfcxi~p±pexi,.di»
0,57 g (0:,015 mól) 11tium-aluzu.nium-hidrid argcnatmoszféra alatt 20 ml vízmentes zetrahidrosuránnsi készített szuszáénzidjábat esetten „ént hozzáadtuk 0,60 a (0,007 mai:) 1, lépés szerinti termék 10 ml vízmentes tetrahidröfuránnal. készített oldatát. A. reakciőkeveréket 2 érán keresztül vísszafolyata hűtő alatt tarra ituk, ezt kővetően egy éjszakán keresstül stobahbmérsbkleten .kevertettük, majd 0 Ή-ζζ hűtőttük;. > lehűtött reakeiékeveréfchsz a következő sorrendben cseppenként hozzáadtunk 0,5 ml vizet, 0,9 ml. 10: témegr-os vizes nátrium-hidrazid-oidatot. és 1,4 ml vizűt. > keveréket egy őrén keresetűi kevertektűk, ezt követően a sznszpenziat Celite^ rétegen szarziz, majd a szőrzetet vákuumban betároltuk. Halványsárga olaj formádéban és 0,31 g meeeyisegöen. (50 %-es kitermeléssel) nyertük a oimvegyűlésén ^H-hbH: (2071,0 6 (ppm) n 1,13-2,00 (áh, m), 2,14 (in, dt, 7 - 13 Hz és 7 - 2 Hz), 2,20 (32, s) , 2,70-2,90 :1H, m),
3,40 (1H, 20 dd, u - 13 Hz és 7 - 1 Hz), 3,5 5 (IH, dd, 7 - 12
Hz és 7' - 5 Hz). MS (pozitív ion eiektranszőrás) m/z 1.30 (622),
A cimvegyüietet az 1. referencia példa 2. lépésében ismertetett eljárás alkalmazásával, a 2. lépés szerinti termékből állítattuk elő. 71 %-os kitermeléssel 0,30 g kívánt terméket
70-262/DE
nyertünk. ' íCDClp δ ppm}: '1,5 6-1,76 Í6H, m.), 2,00-5,18 }2B, m) , 2,5 9 pH, s}, 2,35 pH, sj , 2,20-2, 5 5 pH, m), 3,00-3,23 PH, m) , , lépés: p) - 19 Ό- { < [ (X-Metél -2 -piperidil)
-aceti11ti1In
A cimvegynletet az .1. referencia példa 3. lépésében ismertetett eljárás alkalmazásával, a 3. lépés szerinti termekből áilltettak elé, 22 k—os kitermeléssel 11,19 g .kívánt, termékei
nyertünk. P-bbV: POllp δ (ppm):: (egy: ebe k mellett) 0, 7 5 OH,
dp 7 fiz), A, 89 PH,: d, 7 ** 7 Hz), 3,11 pH,: p, 1,30 fin. ί, H
- 12 Hz é a 7 - 7 Hz), 5,1.9 pH, dd, 7 - 19 Hz és 7 - 2 í -íz) ,
0:,35 30 f IH, dd, J - 12: Hz es 7 ~ 2 r P), 3:,75: PH, d, 7 e 7
Hz}, 6,50 pH, q, 7 - 13 Hz és 7 - 1 2 Hz.) .. MS (pozitív ion
eiektrenszbráe) min §01 pH/'},
{$} -14- á>- [ { [ p-MetilO-pirrolidinil) -metii]~tio)-acetil]
-mntrlin
1. lépés : -2- £ (Acetil—tic) -«etil] “1-^etil-pIrrclidia
A eimvegyPetet az 1. referencia példa 2. lépesében ismertetett el j árás al.ksimxbáeéval, )1):-2- ibzbrekl-met ii) -l-metél-
pírról/dinből áll1te11ak elé. S 5 %-os kitermeléssel 0,64 g Ο-
vént terméket nye r fen k, Pí-HMH 0:3107 ö (ppm): 1,44-1,61 ΡΟ
m), 1,05-1,33 pH,- ft 1,07-2, 04 PH, m) , 2,15-2,12 pH, m) ,
2,35 PH, s). 2,3 3 pH, s), 2, 32-2,99 pH, m], 3, 05-:3,1« PH,
m), 3,22 fl.H, dd,: 7 - 13 és 7 ~ 3 Hz) ,
, lépést (S) ~14~ö~f {I <X~MefciI~2-pírx'oXidicil} meetxl]: -tle}
-acetil]-matti I in
71.262/DE
160
A cimvegyületet az 1. referencia példa 3. lépésében ismertetett eljárás al.kaImazásával, az 1. lépés szerinti termékből állítottak elő:. 13 0-os kitermeléssel 5,17 g kivárt terméket nyertünk. AH~88H( ülöPl-p δ [ppm)e (egyebek melletti 0,73 (38,.
d, 1 7 J lm), ( 8« () 3H, ó, J - ) ? Hz), 3,13 (2 8, s), 1,35 (18,
g, J - 18 HZ é: S ü -- 7 Hz), 5,20 (18, dd, 1 ~ : 12 s Hz és 8' - 2
Hz), 5,35 (l.H, 0 d, 1 :::: 12 Hz és 3 ~ 2 (Hz), 5, '15 (18, d, 0 - 7
Hz), 8,50 (18), 8z - 2 3 Hz és J - 12 Hz) . MS (pozitív ion
eleitzonsz órás) m/z é; 02 («'Ι .
46, referensre példa
(R) -14-0- Híd -Séstrl “3-plperddfl )-metil]-tro)- -sceti1]-rm triin
'1. lépés : (R) -Rvrl-l- (etll-karhasaoil) “f-prperrdrakarsböxrlét.
3,0 p (0,013 mól) (1} -etil-nipakotínát [él Oso. Cnzz., 56, 1188---1.110 (1381)8 az gonartmesz fér a alatt 80 mi ti zmenkes meéilán-dikloriddal készitett oldatát 0 C-za. öltöttük, hozzáadtnnk 3,13 ml (0,013 mei) tríetii-amist, majd az ágy nyert kevárébbet Hozzáadtuk 1,3(3 ml. (0,81a mól) etil- (kiőz-formáét) 8 mi eizmee-tss metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahömérsékleken kevertettük, majd meghigítottuk metlién---dikloriddal. A keveréket vízzel mostak, majd a szerves réteget vízmentes magnéziam-szsifát felett szaritofcr.uk és vákaumban bepároltak. Színtelen olaj tormájában és 3,45 g mennyiségben (79 %-os kitermeléssel) nyertük a cimvegyüretet. 'h-:~08R (CDCig) δ (ppm): 1,30 (88, t, 1 - 7 Hz), 1,35-1,32 (38, m), 2,00-2,15 (18, m), 2,3 3-2,55 (18, m) , 2,77--3,13 (2H, m) , 3,01-4,01 [18, mj , 4,07-4,35 (58, m) .
2. lépés : (R) -3-(Hrdroxr-mefcii) -1-metil-pirverrdin
79,262/DB
A ci.mveqyüietet a '1 referencia: példa 2. lépésében, iamerterest eljárás alkalmazásával, az 1. lépes szerinti termekből állitotuk elő. Ennek eredményeként .92 i-os kitermeléssel 1,8 q kívánt terméket nyertünk. ';H-98R (CDCfo) 6 (ppm): 0,90-1,12 (1H, m) , 1,50-1,90 fok, m) , 1, 94-1, 99 (in, m) , 2,25 (29, s) ,
1,97-2,94 1.1«, ml,: 2,79-2,09 {pm, , fo: 0-2,71 pm fo yS (pozitív len elektronezórás) m/z 130 (HH’}.
. lépés; (J5> -3- :[ (Acetil-tio) -metil] -l-mefciX-piperidie
A cimveqyüzetet az 1. referencia példa 2. lépésében ismertetett eljárás alkalmazásával, a 2. lépés szerinti termekből éiütettok ele. 81 1-os kitermeléssel 9,59 0 kívánt termékei, nyertünk. 'fo-HMR (CDClfo δ (ppm): 0,87-1,96 (IS, m), 1,94---1,:14 (6H, fos, 2,27 (OH, ss, 2,34 (3H, s) , 2,02-2,92 (4H, fo.
4. lépés: (A) -14-0- ({|<X-MsiiX~3-piperidiI}-metil]-ti©}-acetil3-matilin
A. cimveyydietet az 1, retten cin példa 3. lépésében Ismertetett eljárás alkalmazásával, a 3. lépés szerinti termékből ailitpttuk: el.Ő, 39 9-os kitermeléssel: 9,29 g kívánt terméket nyertünk, fo-HMR (CDClfo 9 (ppm): (egyebek mellett) 9,74 fon, d, d -= 7 Hz), 0), 99 (3H, d, 3 - 7 Hzl, 3,12 (28, d, 0' - 2 Hz],
3,30-3,44 (18, fos, 5,22 (IH, cd, 3 ···-·· 18 Hz és 1 - 2 Hz), 5,38 (ÍR, dd, 3 - 12 Hz és 3-2 Hz), 5/76 (1H, d, J - 7 Hz), 6,-0 (IH, q, 1 - 18 Hz és J - 12 Hz) . 83 (pozitív ion elektronszórás) m/z 506 (Hm'’']:.
47. referencia példa
14-O- [ ( [ <4~KicuklidiniI) -saetil] -tiofoscctil]-MUtilin
1,1 g (9, 9042: mór) tr 1 fenil-fesziin 50 mi vízmentes tetra7h.zöéfbk
* hidroiuránnal készített oldatát argonatmoszférá alatt 0 öC-ra. hütcttük, majd keverés köztér nczzáadtunk 5,85 g (5,0542 mól) diizopropii-azo-dikarboxilátót. Harminc perccel később a keverékhez cseppenként hozzáadtuk 5,555 g (5,5552 ml·· 7- (hidroxi-metil)-klnuklidin és 5,315 ml (0,0072 mel) tioecetsav vízmentes tétrahidrofuránnai készített oldatát, A reskciGkeveréket 72 órán keresztül 5 ''C-on állni hagytuk, majd vákuumban be tömény íieztűk. A maradékot megosztottuk 1 B sősavoidat és diétái-éter között. A vizes réteget diet11-éterrel mostok, majd vákuumban betőmányitstkok. A maradékként kapott 5, SS g szilárd anyagot telő ltot tok etanoiban, maid az óidat hoz htzsáadtunX: ö.,7 8m g (5 , 0A7 mel) :fcái:Z:um-tert-butenolátot., A zeskedékevezékez 30 percen kérésztől kevertettük, majd hozzáadtunk 1,33 o (5,058 mól.) 14-5- ((mezil-oxi) -scetily-mutilint. Az igy nyert reakciőkeveréket aroonazmosziéra alatt 18 órán keresztül kevertettük, majd vákuumban betöményitettuk. A maradékot megősztol luk kloroform és víz között. A szerves cidatokat egyesítettük, telített, vizes nátriam-kiorid-oldatbal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett: szárlioiink és vákuumban betöményitelfak. A máradékot szili ka g é 1 en k r cma t cg ra: f á 11 a k, sre Ívnek során e 1 a e n s k é üt 10:1:5,7. térfogatarányú kiorcform/matanoi/(35 tőmeg%~cs amménium-hidroxid) oldőszerelegyet alkelteztünk. Ennek eredményeként
31. o-í is kitermeléssel 0,4 73 g cimvegyifLetet nye 'te. c. 'lk~HBR
(3bel3 ) Ő (ppm ): (egyenek mellett) 5,? 4 (3 H, d, J - 6,5 Hz),
0,53 ( 3H, d, c - 6,7 Hz), ; 1,17 (3H, 05, 1,7 0 í 6H, t, U — 8 Hz),
1, 43 1 )3e, s), 2,47 (2H, s i, 2,87 (ok, t, J - 8 i Hz), 3,0 (2H,
S::.! , 0 , 36 (Ili, m). 5,1-5,1 (2H, m) , 5,75 (IH, d, 5 - 8,3 Hz),
lö,2£2/DE
jf ·.*
6,4 3 (IS, mj , Ml (pozitív .ion eiektronszórásj m/z SIS (MIT,
10Q%7 ,
14-0- [ { [ (S~Metii-8-asa-h.ioiklo í 3.2.1] ckt-3-il) -metil] -tio]-acetil]-antilin
1. lépés : 3- (Sidrcxi-r&atil) -S-ísatii-S-aza-bicikl© [3,2.1] okién
A oimvegytilséet 3-karbom 1-3 -met 11-3 -as-ától klo: ( 3.2 , X ι oltárból (WO 93/05638. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés, 25. példa, 3., lépési, a 24. referencia példa 1. lépésében Ismertetett eljárás alkalma: zás évei állítottuk éld. 188 1es kitermeléssel 8,73 g kívánt terméket nyertünk, ii-EME •CDClm δ íppm): {egyebek melletti 1,3-2,0 (9H, m) , 2,35 (33, sj f 3,16 (2H, mi, 3,4 4 (211, d, 2 ~ 6,3 Hzj. MS (pozitív ion ele kérges térés j -m/z: 1.56 {Mki, 1889b ..
2. lépés: 14-0- {<[<8-^etil~8-asa-feieiklo(3.2.1]ckt-3-iX)-metil]-tiol-acetil}-motelen
A cimvegyülefcet a 15. referencia példában ismertetett eljárás alkalmazásával, 3- (hidrozí-metil-k-metii-S-azs-
croiklo(3 . 2.1 bokrán bál ág 14-8-8(80 z11-ovi í —ecetti 1-műtliinbbl
állitotta k elő. Ennek eredményeként 19 i-os kitermeléssel 0,101
g kívánt termékei nyt ;rtónk. H-MME íCDCl-l δ (ppm): (egyebek
mellett) 0,74 (38, b, 7 6,3 H z,; f 3,3 3 (3H, d, .1 ·-· 7,8 Hz),
1,25 (38, s), 1,4 9 (3 H, sj , 2,34 (3H, e), 2,48 (2H, d, ) , 3,1
(28, a). 5,(13 (38, mj , 3,36· (l.H, mj, 6,1-5,1 (28, mi, 5,7 4 (18,
d, J 8,3 Hz), 6,43 (111, m)... MS (pozitív ion elektronszórás) m/z 133 (Mif, 8811.
70.1902®® * C te14-0-( [ (exo-8Misfcxl~8~aaa~bícikIo[3.2 .l]okt~3~il) -fcio] -aeefcil)-mutilin
A. cimvegyületet a 15. referencia példában ismertetett elj á rés a lka ima zásé va: i, esc-3-hidroxi-8-metiI~9-ázá-bicikin-
(3.2 .. 11 cktánbél es 1.1-0-- ( (rezíi-cní 1 -aoatll} -műt zűrből süt-
tgtt.uk •elő. Ennek eredményeként 17 %-os kitermeléssel 0, 09 g
kívánt terméket nyár tünk- (ÜBllü δ (ppm):: (egyebek ϊίΐβ
lett 1 1 1, 7 i Í3H, d,. <1 ~ te, 7 Hz) , 0,0 (3®:, d, ,1 - 7, 9 Hz), Ü10:
(OH, s) 1,93 (3H, s) , 2,2H 03®, sj, 2,0 (1®, mj, 2,13 (2® , sjí ,
3,19 (1 IH, mi, 3,39 (1 H, m), 5,10-9,3? (2®, m), 9,77 <1H, d , ü :::
8,3 Hz 9,49 (IH, m . HS (pozitív ion alektronszőrás) mZ z. .510
(HiF, : OÍH ; i - 49. referencia példa
14- -0-(3-[<4~Kinuklídi»il)-tío]-propionil}-mutilin
1, lép< 14- O-Akriloii-l 1 -0- (fcrif leor-acetil} -jsufciiin
3, 0: g (0,0072 mo!} 11—u—(trifluor-oref11)-műéilen (H0
9721535)1, seámeH kőézéteté nemzetközi szabadalmi hsgeismtéa, 95.. példa, 2. lépési, 3,74 g (0, 037 moü trietil-amin, katalitikus mennyiségű 4-(dimetil-amino}-pirídirs és ICO mi .mattién~·· ' -.c - erre; = t pu atrt _'trcz_ _a t A~~ g (0,37 mól) aktitoll-kiorldct, ezt követően a reakcickeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd megosztottuk víz és meti lén-di kiorid: kőzett. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézitm-szcifát felett szárítottuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítettük. A maradékot sziiikagéien krómét o gráf ál tűk, amelynek során eiuensként 1:10
70.062/tt tóriegatarányü st il-aoetét/petroiéter (4Q:-6ö *d; oidószerelegyet alkalmaztunk.. Emez eredményeként '37 1-os kitermeléssel 1,25 g címvegyöletet nyertünk. kl-lty: (CDCly? 2 (ppm): (egyebek mellett) 0,69 /3)1, d, J ~ 6,6 Hz), 0,34 (3H, d, d =:: 7 Hz), 1,26 (3H, s) , 1,52 /3H, s) , 2,1-2,4 (iH, m) , 2, 65 /IH, m) , 5,0 (IH, d, 6,3 Hz), Ö, 22-5, 37 /29, ml, 0,32-2,06 /», mk, 6.,6-:6,1 /21, mj,. 6,3-6,5 12H, só . lépés : 14-0-(3- [ (4-Kinrklidi.nl 1) -bio] -propion.il} ~mubilin
2,145 g (0,0003 mól) 4~merkspto~kinukiidin—hidrokiorlöűt 0,094 g /0,000336 mól) kálium-cero-buuanoláttai reagáltatva ká1 rum -4 - k in aki id 1 ne zui f aráért áll i tót fűnk elő, ma g d a megy/) letet lo ml etanolban, argonatmoszkéra alatt, szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül 0,376 g /0,009 mól) 19-ö-akriloll-ll-O-/fritlraz-seetllt-mutillnnel reagáltsttmk- Ezt karatéén az álddszert vákuumban eltávolitottuk, a maradékot pedig szilikagélen karma toyra tál tűk, amelynek: során éiuensként 12::1:0,1 térfogátarányú kio.roform/metanoi//35 tömegl-os a:maónlum-kidroxid) oldószer elegyek al kalm.azt unk. A. 0,262 g kroma bogra falt terméket feloldottuk 6 mi 5:1 tértogatarányú tst.rahidrofuránkvlz elegyben, brzzaaófunk 1 mi 0,3 ti tizes: né:trium~bid:roxir-ri,daf ok, éti követőén a reákeidkeveréket 3 érán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuumban betöményitettűk. A maradékot szilikaróién karma tegrs faltuk, amelynek során eluensként 9:1:0,1 térfogatátányó kloroformfmefsnol/(35 tömegl-os ammonium-öldroxld) oidószereiegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 36 1-os összkitermeléssel 0,152 g olmvegyületet nyertünk.
(COCI,) 6 (ppm:) : /egyebek mellett) 0,72 /311, d, J ::: 6,5 Hz),
79.162/uH
0,67 OH, a, ,1 - 7,0 HZ), 1,08 ÖH, sj j 1,00 (00, s) , 1,69 (60, t, 1 - 0 Hz), 2,00-2,47 (7H, m) , 2,7 4 (20, t, J ~ 7,8 Hz), 3,06 010, m], 5,17-1,32 020, ml, 61« 1«, d, J - 8,5 Hz), 6,5:2 (10, .m), MS 'pozitiv ion eiekzronszörás) m/z S.18 (MH', 100%).
50. refarasva példa
14-0- [ {3- [ (4-KirmkIídinil} -metil1-tio)-propionil]-mutilin
1,1 g ;O,O042 moi; rrifeni1-íoszfín 50 ml vízmentes tetrahldrofuránnal készített oldatsz népfürdőben hütetzük, majd cseppen kész hozzáadtunk 0,65 g (0,0142 mól) diizopropil-azo-díkanlozn látót. harminc zerocel későét· cseppen kézit hozzáadtuk
0, 565 g )6,004 mól) i-Bhiér oxi-meri!5 -kineklldin (20. rereranoia példa, 1.. lépés) és 6,335 g (0, 064 2 mól) zicecetsav 2Q ml •vizmentea tszrahidrofuránnai készített oldatát. A reakoiákeverékefc 72 órán zereszzui srgouatmeszféra alatt kevertettük, majd vákuumban betemenyizettük. A maradékot feloldottuk diaiéi-éterben, majd az oldatét 1 2 séssveldsttsi ezt r ahél tűk. A vltea oldatot dietil-éterrel mostuk, majd szárazra pároltuk, Ha~ radékként 0,65 g szilárd anyagét nyertünk. A :'. t : ?, .. ?-....... ....
utóbbi szilárd anyagból és ll-ö-akrlloil-ll-O-(trifiuora cet 11)-mu ti 1 ind faréneia ól (49, referencia példa, 1. lépés), a 49. re. lépésében ismertetett eljárás alkalmazásával Ennek eredményeként 80 %-os kitermeléssel 0:,41 állítettük elé
g kívánt terméket nyertun k. ^0-200, (C0Cl3) ő (Ppmj ; 1 ít
mellett) 0,7 2 (50, d, 6 - 6, 8: Hz ί , ; 7,87 (OH, d, u 7 0Z) , 1,0 9
(UH, s), 1,45 1¾ s) , 16 (60, t, 8 Hz), 2,46 (2H, s; , 2, 52
(20, mi, z f / (Ad·, m) , 2,3 6 (6H, t. 1 - 7,8 Hz), 3,44 (1 m mi ,
5,25 (21, m], 5,75 UH, d. 0 - 0,5 0 .z ) , 6,52 (10, :m), AB (pezi-
70.262/DB
1® tfv fen elakttónstórás) ólt 112 (MB', ISII).
51. referencia példa
14-5-(3-((I~Meti.l~4~pipexidil)-bio]-pzopiosil)-mutllin
5,51 g (0,021 mól; trifenri-fesziín. löö ml vízmentes térrahidrofuránnel készített oldatát arqonatmoszfera alatt jégfürmtá” lt?líu·, ό d bor sec a t.n. . s, a (7,011 v\' οζιζάγοpfi-azo-dikarboxálátot. Harminc perccel később a keverékhez cseppenként, 10 perc alatt hozzáadtuk 2,3 q (0:,02 mól) 1-hiarozi-I--:seti.i:-pipe/ridin és 1,,54 g (0/,02 moll ti osont sav Sö ml vérmentes tetrabldrefuránnal készített oldatát, A reakolékeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuumban bepereltük. A marsiékor feloldottuk dletil-éterben, az oldatot I 9 sPsavoI dattal exf rabbi tűk, a vi.eeg: oldatokat egyesítettük, majd dietil-éterrel mostuk és vákuumban szárazra pároltuk;. A marabétkent kapott 2,4 g gnmiszerű maradéknak agy részét (0,232 g) hozzáadtuk (1,120 g nátrium-metanolét etanolos oldatáheg. Ezt kővetően a keverékhez hozzáadtunk 0,315 g 14-5-ak.rilo.il-11.-5- (triflüor-aoetii) -mutilint (49. referencia példa, 1. lépés), majd az eljárást az b. referencia példa 2. lépésében ismertetattaknak megfelelően folytattuk. Ennek eredményeként 74 %-os kitermeléssel) 0,3 g cimvegyületet nyertünk. 9)-099 (CDCB) 6 (ppm): (egyebek mellett) 0,73 (39, d, 3 - 6,0
Hz), 0,37 (3E, d, ű - 7,0 Hz), 1,17 (5))? s), 1,45 (39, s), 2,13 (29, m), 2f2S (39, s), 2,10 (29, m), 2,51 (l.H, m) , 2,80 (49,
m), 3,35 (IH, mj, 5,27 [29, mg, 5,74 (19, d, u-3,3 9z), 6,52 [19, m) . 90 (pozit ív ion e/Iektrenszoráa) m/z 506 (99’, 3.605;).
70.262/DE
IX Ö
X4-O- { { (l~Met.il~4~piperidll) -ticl -^catil) -19,20-dihidromgtili.a
X. lépés: 14-0- [ (Wasil-c&il -áeeéilj -19,20-dibidromutilin
A elweyyületet a plearomatiiin ismert előállítási ellátásának [21. 21 mimen, 11 át. möXzagfei, b, b. biunards.,' Wsfis tat (Oma;,/, 8, Fart 11, 352-287 0966/ az alkalmazásával,
12,21--díiii.dtnpXa:unsa<ati:Ílnná:i (b), Egyez ami b. belnsfeagen, a . Asz/SaCvics, 2/ 815 (1978/ szintetizáltak. ^H-HMH (CDCIp δ (ppm) : (egyebek. Mellett } 8/1 (5b, d, 71 - X Hz/ 9,77 [3b, / 7,5 Hz), 0/5 Ob, d, a - 3,5 Hz), 0,5? pH, s), 1/2 pb, s 3,21 1311, /, 3/2 [Ib, Mi, 1,66 pb, m/ 5/2 pH, b, 8,2 bz/ ”O~ { { éfetil- tioJ-acetil}—19,20dihidromutilin.
A ciMvegvbletet k-l/dzgxl- l-meti.l-piperidinbdX. és 19 --/~í (meiíl-οχι.}-acetíi]-19,2Q-dibidremntilinbői, a IS, referencia példában Ismertetett eXiázáá alkuimatábáual álIXtottuk elő., űrnek eredményeként 83 X—os kitermeléssel 0, 3 2 g kívánt termeket nyertünk. /-HAH. /15X1/ δ (ppm): (egyetek Meri etf) 9/1 (3 b, d, J - 5,8 Hz), 0,78 pb, t, 9 « 7/ Hz), 0/9 OH, d, ,7 - 7,8 bz), 3/7' OH, s/ 1/3 OH, s), 2,25 OH, s), 2/2 pH, m) , 2/2 (2b, m) , 3/2 pH, t, 9 - 6 bz) , 5/5 pb, d, 9 - 8 bz) .
53. xetereHeia. példa
14-0-{(Π S-Betil-S-aga-blciklo <3,2.1 ]o&t-3-il)-m^fcii}-tro)-acetiX] -19/0-dihidromu télin á cimvegyületet 19-0- ((mazil-oxi)-acetilj-19, 20-dihidremotilinböl 02. referencia példa, 1, lépés) és 3~(hidroxl-metll):-8-msmB.B~amz/./ikio p O. / okmánbói, a 15. példában ismerte211
70,262/36 tett eljárás alkalmazásával állítottuk elő. Ennek eredményeként 15 5-cs kitermeléssel 0/335 g kívánt terméket nyertünk. 'Ή-6Α3
3, 7 9 ( /311, t, 0'
(egyebe k mel lett:} 0/, 71. (36, < 1, 0 ™ 6, : 1 Hz
7, 3: 6z/(, í /93 ÍS, b·, 7 =* 7,1 ) 3/zl , 0, /0’ 7 (3/
mj, 2,2 5 < 36, t [ , 2, 41 (16, m U 3,1.1 (2 , s
( 116, ml. 5, 62 02 ;, d. 7 3, 3 Hz) . AS (póz
/órás) m/ z 520 (ΒΓ , 003 / ,
54. referencia példa
14-0-(4- [ (4~Kxauklxdla.il) -tio] -bstirill -entllin
1. lépés : 14-0- <4-Bréaa-butxrxl) -11-0- < txüf iucr-acefcil) -sauéilin
1,25 g (Q/003: mól) 11-23- [t/r/illnpr-aeet 1.1} -metílln. (WO 07 /2 S 3 0 0. s z ámen k ö z z é t e t t n emze t k 5 z i sz a b a dal κ í bej e 1 enné s, 35. példa, 2. lépés) és 0,237 g (0,003 mcl/ piridin 20 ml vízmentes metilán-díkioriddaí készített oldatához hozzáadtunk 0,50 g (0,003 mól) (3-brézi-butíril/--kloridet< A reakciékeveréket 72 árán keresztül kevertettük, majd feetbményitettük.. é maradékot selii/ka gélen kromatmgra/rái/én.k, amelynél: sétán einenskén/t ®etí./~
lén -díkloridot alkalmaztunk. Ennek eredménye ként. 93 í~os kiter-
meléssel 1,5 g cimvegyü1etet nyertünk. ''H-//E (C űd y ( δ (ppm) :
:·/ yebe k mellett) (/72/ (36, d, 2 - 3,7 égj, 3,33 ( 33 , é , 7 e 7
Hz) , 1,0' 5 (36, s) , 1,43 (33, sO , 2,62 (13, t, 0 — 7 Hz), 3,46
ί' ZH ,· t, 7 - 6 Hz} , 5, © (13, d, 7 ::: 6,7 Hz), 5,3 (2H, mi, 5,60
(In ..· 0, 0 — 3 Hz//, 6,37 [16, mi , lét í gézié i n ke 1 elsátronszó-
rás ) mez 332 (2 2/ , 10 3/ .
2. lépés: 14-0- ( 4- [ < 4-Kxrmklidinil) -fcic] -búfciril > -bttűin
0,550 g /0,002 mól; l-merkapto-kinnklidín—hidrokietid és ml etanol keverékéhez hozzáadtunk 0,216 g (0,004 mól.) nátriΟ . ζ 6 2 / D.o um-mefcsnolátot, ezt követőem a keveréket 30 percen keresztül ke vérteztük, majd koz zását unk 0,565 g (5,001 mc 1) 14 - .0-(4 - b r őm~betir.il) -.11-0-<trifluor-aoetil) -műt Hint. A reakclökeveréket egy éjszakán keresztai argonatmeszféra alatt állni hagytuk, maja vákuumban betömémyitefctvl. á maradékot megosztottuk .váz és kloroform között, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban betöményitettűk. A maradékot sziiikagélen kromatograráltuk, amelynek során eluensként. 10:1:0/1. fértogatarányú klórólormlmetancl/í35 tömeg%~os asmióninm-hidroxíáv oldöszerelegyet alkalmaztunk. lnnék eredményeként 35 k'-oe kf termeléssel S, Itü g elmvegyületet nyertünk. 'ü-bbk (CDCd) 5 (ppm): [egyebek mailett) 5,71 (53, d, J
- 5,5 6z), 0,07 (33, d, a - 6,3 Bú) , 1,16 (36, s] , 1,53 (35, S), 1,62 0143, mi 3,06 (25, fc, 3 = 6,5 Bzl, 2,43 (26, fc, 3 7,3 Hz), 2,34 (66, t, 0' ~ 7,3 3z.) . 3,35 (2.3, m) , 5,29 (2H, m),
5,75 (16, d, 1 - 3,.5 Hz)/, 6, 52 [0.3, ad... 25 (pocitáv ion elektronszéras) m/z 552 (66100:%) ,
S5. referencia példa
AWWAWM/^WWHWMWVWVWVWVWMWiWiWiWi'AWmViVíVmWimftM
14-0-[( j (l-Mefcrl-4-plperrdi1)-metxlj-too)-acetri)-1,2~ di dah.i dxomu ti 1 In
1. lépés: ll-O-(Dlklór-aeetil)-1,S-didehidromvtilin
1,41 g (0,0544 mól) 1,2-dÍdebidromntilin (a ··:;... :- .. $
I, z-didetidrcpleuromutiiiu esetén ismertetett (6. Sokulz and 3, Bemer, ArrazsztRos, 4 0, 905 (1564)) eljárással analóg módon álütöttük elő), 5,56 ml (0,0066 mól) pirldin és 0/02 g 4~(dime~ tli-amlno)-pirldin 30 mi tet rahidrof uránnal, készített oldatához hozzáadtuk 1/16 g (6,0545 mól) üiklór-ecetsavanhldrId 3 ml tet113 rahldr cfuránnel készített oldatát. A rés kelő keveréket 18 őrén keket átül keverhet tűi, majd vákuumban bötöméngibettűk. A máradákot megosztottuk etil-ecetét és hig sósavoldat közötti e szerves tézist elkűibnítettűk, ezt rbvetóen vízzel és telített, vizes: nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárttottűk, majd az oldószert vákuumban sí.távolított uk. A maradékot szí A. kagélen kromatográféltük, amelynek sorát; eluenskéuf kőt 18 tértdgazsrányu: etil—aoetsA/he::xán: oldószerelegyet alkalmaztunk. Színtelen, szilárd anyag formájában és
1,3 g mennyiségben (80 %-os kit érméiéssel? nyertük a eimvegyü-
letet , ki-'MMR (CDCly 0 (ppm? ; (egyebe k mel lett7 á,33 (IH, d, 3
- 7,7 Rzj, 4,; 17 Ah, d, b - 7,8 Hz?:, 5,34 ( IH, d, ,1 1,2 Sz? ,
5,4® (ÍH, d, 7 - 17,3: dzi, 5 ,90 (In, s ? , f ,iu (Id, d, 5,1 H.Z?:,
6,11 il.H, dd. J ··· 17,3 hz és J <- 11, 2 nz ?, 7,53 [IS, d , 0' «· 5,1
űzi ,
* XX ~4?~ (DXklőx-acefcXX) -14 - O~ (klór-aeeé.í X )-1,2- di dehi dromutX11n
1,2 g 08, 802®: moll ll:-:d-(diklor”aoetl.l? -1, k-diáehldromuté·-iln, 8,7 mi piridin és 8,01 g 1-(dimetil-ζνΑηο ?-piridin 10 ml metiién-dikloriádal készített ee 8 öC~:ra hűtött oldatához hozzá adtunk 3,33 ml (0,0842 mól? (klór-acetil? -kícrldot. A teákciökeversket IS órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuumban betéményitettük. A maradékot megosztottuk etil-acélát és híg sősaveidat kőzett, a szerves fázist elkülönítsdtűk, ezt követően vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oidattál mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottak, majd az oldószert vákuumban el. távolítottuk. A maradékot szili0.262/Db tagélen krömatografáltuk,' amelynek során elnensksnt 20:80 térfogat arányú etil-acetátlhetán eIdősterelegyet elkaLmaztunk.
Színtelen, szilárd anyag formájában és 0,7 g mennyiségtan 130
%-os kitér met é ss e1) nyertük ; 3 clmvegyüleret ·♦· 1H-88H ;C Hm -j ) 7
(pert; : {egyetek mellett) 0, 70:: í3H, d, J - 6,8 Hz), 1,04 (38, d,
J === 7,1 :fe:g I,±ö: ( 58, sj fe 1, 02 (38,. ej:, 4,0:0 4, 60 01
η, Ο, o ::: 7,0: fe), 5, 30 iig •1, a — 17,7 Hej: 5,36 (18, a, J ~
11,1 fe), 3,7/Ö (IH, d, a - 8, 6 Hej, 5,07 0X8, s)fe 6,70^ í!8,: d,
J - 6,2 Hz], 6,34 HH, d, 3 - 6,2 Hz). •lk, o íd, 8 - 17, 7 Hz éa a — 17.,.: 7 Hz: 1, 7 , 66
. lépés: XX~0~ (Siklós?-aeetil) ~X 4-C— [ ( [ (1 ~mefcil“4~piperiáil} -raefll 1™ tio > -aeeiil) -1,2 -dldehidaowtXlln
A clmvegyöleset 0,7 g (0,0012 mól ) 17-C- (diklór-aoetil}--14-0- ) kle.r-:aőe:t::it-)--1, Oí-didei’tlőromnt 77/1 npől ás 0,22:4 g :(0,. 0012 mól): 4:~ ( 1Aoeé11 -ti o) -matti ] -1 -met ti -ρ 1 gat idl nfeől:., a 3 9. tata r engiz: példa 3. lépésékor ismertetett eljárás aixaimszássval állitot-
tnk elő. H »s k eredmény alánt. 49 %-os kitermeléssel 0,36 g elm:-
vegy kilétét nyertünk:. ^8-8687 / CD Cl.3) § (ppm) : (egyek •m mellett)
0,6:1 ) (38, d, ú - 6,3 Hz), 1,7 03 (38, d, J - 7,0 HZ) ,69 138,
η)/ 7,56 ( 3», S 0, 2, 26 138, s 1) , 3,13 (2H, s), 4,60 178 , d, 0 :==‘
6, 8 Hz), 5 ,: 3Q 1 15, d, J - 77, £ Hz), 5,34 )1.:8, g, g nz · 0,7 Hz),
5, 61 1 11», :1:,. 0) “·· 8,4 Hz], 5, 97 :(±8, s), 6,09 (7.8, d. J - 6,1
Hz) , 6, 34 01», dd, 1 - 17,5 8 t: és J - lö, 7 Haj, 7 ,1 (5 1 IH, d, J
- 6 , 1 Hz) „ »6 (pozitív Ion elektrontzárás) m/z 67 6 és 614
(88 ».
. lépés: X4-Ö- [ { [ (l-MstH-4-piperxdil) -metí 1] -fcio]-acetzi] “1,2 áidslidros'ütiún
70,262705
2, IS g /0(,6005 mól; 11-0 (Dl.klór-aseti. 1)--14-6- b( l/lrraetir~-4-pieerldil) -mefii j-tio)”acstii]“l, 2-didehidrízm.ütiiin 3 ml dloxánnal készített oldatához hozzáadtunk 0,36 ml 1 M vizes kálium-hidzoxld—oidstot. A reakcidkeveréket egy órán keresztül sz.obahómersékieten kevertettük. ezt követően híg sosavoldattai semlegesítettük, maid az oldószert vákcambsn iepároitnk. A maradéké;·. megosztettük etil-acetát és telített, vizes nátrlnm-hidrogén-karfecnát-cidat között. A szerves fázist elkülönítettük, vízzel és telített, vizes nátrium-tloria-oicattai mostok, vízmentes magnéziera-sznlfát lelett szárlégifűk, maid az oldószert vákuumban eltávolltottnk, A maradékot sziiíkagélen kromatagra! álra k, amelynek sarán eiaenskent 12:1 -:0,1 térfcgatarányn klorofcrm/metaaol/(35 tömeg%-os ammöníum-bidrozld) oldószereit-
gyet alkalmaz! íunk. Ennek eredményeként szimtelen, azt tárd anyag
tormájában és O,12' g mennyisegben 13Q i-ss ki terma sléssel / a
cimvegyuietef nyertük. ''li-HMk dlSülgj e (ppm/ : 0,31 ( 3H, d. j «
6,3 Haj, 1,0« (3H, d, ü - 7,1 HZ) , 1 ,15 (3H, s), 1,5 '5 (30, a),
2, 26 (3H, s). 3,12 (2H, s), 5,20 /13 /, dd, a — 17, 5 Hz ás 0 ~
1,4: Hz 1, 5 ·, 3 6 (IH, dd, 7 - 10,9 Hz és a :::: 1,4 Hz) , 5, 72 (3 -
9,3 Hzi, 6,04 (11/, d, 0 « 6 ,1 H z) , 6,47 (l.H, dd, J ::: 17 ,; > SS
10,9 Hz), 7,77 i (l'H, (d, d « 6,1 Hz). HE (pozitív ion elektron-
szórás} m/z 5/ μ («/Ί .
14-0-{[(®xc-8-Hetil-8-aga-bicáklo[3.2.1]okt-3-il)~tio]-acetsl}0,1 g (0,02225 mól) zz-dezozr-zl-stulfanii-pieeromuutlin (4 130 009. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírási 1 ml etanolial készített oldatához hozzáadtunk 0,614: q (0,00-26 mól ) oa z r inm-mef anoi. ár ot, ma j d a keveréket IC percen keresetni kevertettük. Ízt követően hozzáadtuk 0,001 q (0,00023 mól) erdő·- 3- (mez 11 -őri} -3-metál- b-eza-hie:ikiold. 2;. 15 okt én Oa vegyületet előzetesen audo-l-hidreni-S-mef il-8-aza-bicikló 03.2.1 ) oktanbo_ és mez. -kló; ;ázol· all· iro^uk el?' 1 ni etanzlla. r.s téff oldatát, A tea kelő kever éket. további 01 órán keresztül kever tett ü.k, e:at kivetoeu bozzaabtónk további. 0,1061 g 10,00036 mai )> enbb-d- (mez 11~on 1) -0—met 11. -6-az a-bioiklo 13;, 2:. 10 g kt ánt, majd a keverést újabb 0.0 érán keresztül főiutaltuk. lógni a. tea. kel. ókéveréke t megbigi t o t t u 1 met 11 én- dl klór idea 1, tel 1 tet t, vizes klliuffi-karboeát-oldattai kétezer, feiltetf, vizes nátrium-klorid-olhattal pedig egyszer mostak, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk: és vákuumban beiönényitettük. A tiradékot szí11kagélen kromatogrotál·tűk, amelynek során eiuensként 3;1:3,1 térfogakaranya kiérniötmlmefaoel/OS tömegű-os ammönium-bidronid) oldósze.relegyet alkalmaztunk. A 0,035 g mennyiségben (27 3-os kitermeléssel'; izolált termék azonos volt a 2. példa végtermékével,
14-0-([(l-Karbsm.oil-i~piperid.il)-tio]-acevil)-mutilin
0), 0 3 g )0, 66 0 tö mól) 1 l-ö- ((11 - ('karbezo. -me 111): “A-p;ire:rldll;-tie}-aoetil1-metilin (36. referencia példa) 3 ml mefiién“diklcrlddal készített oldatához hozzáadtunk 0,031 ml (0,00036 mól) oralil-dikleridot es 1 csepp d, 6-olmotil-formamioot, A reakciókeveréket 2 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük, majd szárazra pároltuk, n maradékot 3 ml tetrahídroiu16,262100 tanban sznezpendáítak, a sznszpenzioboa hozzáadtunk 25 ml 35 tömeqO-oz ammőnium-bidrexidot, ezt követben a reakciókeveréket 2 óráé keresztül keverfettök,, majd szárazta pártltak, A maradékot megosztottak telített, vizet altriam-hidrogén-karbonát-oldat és kloroform kozott, A szerves fázist elköiöoiteztük, vízmentes nátriom-szulíát felett szárították, szórták és szárazra pároltok- A maradékot sziiiksgslen kromatográfáltok, amelynek során eluensként 90:9:1 térfogataranyé kl.orof ormlmetsaoil (35 tömeg%-os ammóniuKi-hidrOxíd) oldás zereiegyet alkalmaztunk, Az igy izolált anyagot metsnoi/özezii-éter sleggyel eidörzsöltük, amelynek eredményeként 0,035 g oimvegyaletet nyertünk, MS (pozitív „V* _akt t 'η „ η. ·. ~
MFTISAKTSRIÁLIS AKTIVITÁS
Az alábbi tábládat barnatatja néhány találmány szerinti 11- C- a ο 11 -ma 11,1 Im-s tar ma. zé k. an t iba k t er iáié í a fc t i v lt ás a t, Az a kid virásr értékeket a minimális gátié koncentráció formájában és — £ pg/rni (10 g/mli egységben adjuk meg. Az értékeket standard táptala. jhágátási mád szerek alkalmazáeáva.I, mifcrotiharben határoztak meg.
Orgén Izmos iieazö- motilin 1iáméiin 1, ref.példa termeke lőréi. példa terméke 2. példa terméke
S. a., 2 0,2 5 A 0,Ob < 3,3 3 <. 0 , 06
2,p, Λ 0,2 5 < 0,06 < 0,06 < 0,06
B , o , X / Λ ..··· Olt > oá lé 61 12
70.: 262/SE
Η. i. 2 2 2,25 Q, 5 ' 0,5 (t e, 2, 5 5,125 < 0-, 22 A 2,06: < 2,06
- a . - S t a ph yl o c a aca a á WH 2 - a. - S f. rop t o aaac as pne neon is 1523; E.c. - .2.saa5aria.hla coll CO; h,i. - haemophihins infiaen zae Ql; .Mia. ~ Marzxells aatarrhaiza havasba
Gyógyaz e r ké s z i tmé nye k
1. példa ~ olajos spray készítmény nazális spray készítményé®z hordozót készítettünk, 67 tdmeg/tömeg 1 frakciónálc. kókuszolaj (közepes lánchosszúság, a kereskedelemben Hig.lyol néven íorga 1 ma zott termék, gyártó: Condea] és 33 tomeg/tömeg i gliceril-manosziearát ;a kereskedő lemben Myverol 18-32 néven forgalmazott termék, gyártó: bántmah; felhasznál ásá var ki a ráki tett ke ve pékbe 1, Ehhez a. ke verébhez 0,2 tömeg/tömeg i paritett citromlé Ízt adtunk, majd 2,0 vagy 1,2 tömeg/tamag 1 gyógyszer vegyületet /oldatban,: vagy ha a Idhata.t ián, akkor mi króm Íz ázva (p áldási a. 1. referencia példa vagy 6,. referencia példa szerinti vegyülety .
A kapott készítmény viszkozitása lehetövé teszí a 22aC vagi e feletti hőmérsékleten varé porlasztást. A beteg orrába porlasztva a folyadék bevonja az orrjáratokat és érintkezesbe kerül, az orrban lévő folyadékkal (mely a nyálkahártyákból, és az áltiában nedves környezetből származik), ami a hordoző besü rösödését eredményezi. Sz meghosszabbítja a spray készítmény zártozkohász idejét a nazális felületen, Egy körülbelül löuglnyi spray térfogat körülbelül 0,5 vagy 1 mg gyógyszer vegyüleJő rO.Myygg cet ΐ. araiméi .
2példa - vizet: spray 1’ éSZitS sésy
Komponens k feladat
gyógyszer 0, 021-1, 0Í ) hatóanyag
nátriumklorid 0,5-0,9 tónus medifi kaIá a
den z aIkőo1nmekkorí d 2y 22 ko nz a r v á1ös zer
déná trium-edsi át 0, 2;
konzerváló rendszer része, bezár tépzö anyag
Poliszorőát 82 2,2 felületaktív cmyag/szol.ublzáló szer
n é t r1nm-di h1drog? ín-ortorőszf át 2, 2 puffét
tíz kiégés zl tes 1 S0:~ré vivőanyag
A kompozíció körülbelül pH 5,5 értékre való beállításéhoz
h í dr og én k 1 ex i dőt e s nátr iumhídrogido t h a asn; altunk, A yydgyszé:
mólé:kóla énnél, a pH ért é kné:! mg hat gphima i é s stabilitást.
Szabadalmi igénypontok

Claims (9)

1. Egy, a 14-Ö-{[(exo-8~mefil~8-aza-bícikio[3.2.1}okt-3-il)-tio}-acetil}-mutiiin és a 14-G-{[(endo-8-mefil-8-aza-bicikioí3.2.1}okt~3-l))-tioj-aoetíl}-motilin közül választott vegyület, vagy e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.
2. Egy, az 1. igénypont szerinti vegyület, mely a 14-O-{[(exo-8-metíi~8-azahiciklo[3,2,1 jokt-S-ilHíoj-aoetiil-mntilin vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület szabad formában.
4. Gyógyszerkészítmény, mely egy 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületet vagy annak gyógyászatiíag elfogadható sóját tartalmazza, gyógyászatilag elfogadna·· tó hordozóval együtt.
5. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény. mely az orrüregbe történő healkalmas spray ro;
van.
8. Az δ, Igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a spray egy vizes spray. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény:, mely helyi alkalmazásra alkalmas formában van,
8. Egy, az 1, vagy 2. igénypont szerinti vegyület vagy ezek gyógyászatilag alkalmazható sói, gyógyászati felhasználásra.
9. Egy, az 1, vagy 2. igénypont szerinti vegyület vagy ezek gyógyászatilag alkalmazható sói alkalmazása., mikrobiológiai fertőzés kezelésére alkalmas gyógyszer előállításában való felhasználásra.
1Ö. Egy, az 1. vagy 2. igénypont szerinti: vegyület vagy ezek gyógyászatilag alkalmazható sói alkalmazása, patogén organizmusok nasalis hordozásának csökkentésére vagy megszüntetésére szolgáló, az orrüregbe való bejuttatásra alkalmassá tett gyógyszer előállításában való felhasználásra,
11. . Egy, az 1. vagy 2, igénypont szerinti vegyület vagy ezek gyógyászatilag alkalmazható sói alkalmazása, rekurrens otlfís média vagy rekurrens akut bakteriális slnuslfls megelőzésére szolgáló, az orrüregbe való bejuttatásra alkalmassá tett gyógyszer előállításában való felhasználásra.
Μ.2Μ»
Hl .*
12, Egy, az 1, vagy 2. igénypont szerinti vegyület vagy ezek gyógyászatig alkalmazható sói alkalmazása, bőr és lágy szövet fertőzés és akna kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
HU0004040A 1997-10-29 1998-10-27 Pleuromutilin derivatives as antimicrobials HU229792B1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUS1400060C HUS1400060I1 (hu) 1997-10-29 2014-12-18 Antimikrobiális hatású pleuromutilin-származékok

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9722817.5A GB9722817D0 (en) 1997-10-29 1997-10-29 Novel compounds
GBGB9813689.8A GB9813689D0 (en) 1998-06-25 1998-06-25 Novel compounds
PCT/GB1998/003211 WO1999021855A1 (en) 1997-10-29 1998-10-27 Pleuromutilin derivatives as antimicrobials

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0004040A1 HUP0004040A1 (hu) 2001-05-28
HUP0004040A3 HUP0004040A3 (en) 2001-08-28
HU229792B1 true HU229792B1 (en) 2014-07-28

Family

ID=26312507

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0004040A HU229792B1 (en) 1997-10-29 1998-10-27 Pleuromutilin derivatives as antimicrobials
HUS1400060C HUS1400060I1 (hu) 1997-10-29 2014-12-18 Antimikrobiális hatású pleuromutilin-származékok

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUS1400060C HUS1400060I1 (hu) 1997-10-29 2014-12-18 Antimikrobiális hatású pleuromutilin-származékok

Country Status (36)

Country Link
US (3) USRE39128E1 (hu)
EP (3) EP1930330B1 (hu)
JP (2) JP4227729B2 (hu)
KR (1) KR100538721B1 (hu)
CN (1) CN1205211C (hu)
AR (1) AR015987A1 (hu)
AT (2) ATE277925T1 (hu)
AU (1) AU742167C (hu)
BR (1) BR9814747B1 (hu)
CA (1) CA2307551C (hu)
CO (1) CO5021129A1 (hu)
CY (2) CY2007028I1 (hu)
CZ (1) CZ298543B6 (hu)
DE (2) DE122007000076I2 (hu)
DK (2) DK1028961T5 (hu)
DZ (1) DZ2634A1 (hu)
EG (1) EG24177A (hu)
ES (2) ES2229538T7 (hu)
FR (1) FR07C0057I2 (hu)
HK (1) HK1031376A1 (hu)
HU (2) HU229792B1 (hu)
IL (2) IL135811A0 (hu)
LU (1) LU91372I2 (hu)
MY (1) MY130665A (hu)
NL (1) NL300304I2 (hu)
NO (3) NO327392B1 (hu)
NZ (1) NZ504203A (hu)
PE (1) PE123299A1 (hu)
PL (2) PL191927B1 (hu)
PT (2) PT1028961E (hu)
SI (2) SI1028961T1 (hu)
TR (1) TR200001203T2 (hu)
TW (1) TWI232861B (hu)
UY (1) UY25225A1 (hu)
WO (1) WO1999021855A1 (hu)
ZA (1) ZA989767B (hu)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY25225A1 (es) * 1997-10-29 2000-12-29 Smithkline Beecham Plc Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos
WO2000027790A1 (en) * 1998-11-11 2000-05-18 Smithkline Beecham P.L.C. Mutilin compounds
GB9912657D0 (en) * 1999-06-01 1999-07-28 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9918037D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
GB9919839D0 (en) * 1999-08-20 1999-10-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
HUP0300370A3 (en) 2000-04-04 2005-07-28 Smithkline Beecham Plc 2-hydroxy-mutilin carbamate derivatives of antibacterial effect process for preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB0017031D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Biochemie Gmbh Antimicrobials
GB0017073D0 (en) * 2000-07-11 2000-08-30 Univ London Microorganism
PE20020676A1 (es) * 2000-09-13 2002-08-27 Biochemie Gmbh Compuestos de mutilina como antibacterianos
GB0024811D0 (en) * 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0027705D0 (en) * 2000-11-11 2000-12-27 S P A Novel compounds
FR2835186B1 (fr) * 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
GB0207495D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Biochemie Gmbh Organic compounds
US7612103B2 (en) * 2002-07-24 2009-11-03 Nabriva Therapeutics Ag Pleuromutilin derivatives as antimicrobials
GB0218578D0 (en) * 2002-08-09 2002-09-18 Glaxo Group Ltd Novel method
GB0308114D0 (en) * 2003-04-08 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
DE602004024417D1 (de) * 2003-09-03 2010-01-14 Glaxo Group Ltd Neues verfahren zur herstellung von pleuromutilinderivaten
WO2005112644A2 (en) * 2004-05-13 2005-12-01 Glaxo Group Limited Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
GB0504314D0 (en) * 2005-03-02 2005-04-06 Glaxo Group Ltd Novel polymorph
WO2006104667A2 (en) * 2005-03-10 2006-10-05 Smithkline Beecham Corporation Novel method
GB0513058D0 (en) * 2005-06-27 2005-08-03 Sandoz Ag Organic compounds
EP2298733B1 (en) * 2005-06-27 2016-05-25 Nabriva Therapeutics AG Pleuromutilin derivatives containing a hydroxyamino- or acyloxyaminocycloalkyl group
WO2007037518A1 (ja) * 2005-09-29 2007-04-05 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. ムチリン誘導体及びそれを含有する医薬組成物
WO2007079173A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Emergent Biosolutions Inc. Novel 2-heteroaryloxy-phenol derivatives as antibacterial agents
CN101605784B (zh) 2007-02-09 2013-04-10 安斯泰来制药株式会社 氮杂桥环化合物
WO2008117796A1 (ja) * 2007-03-28 2008-10-02 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規ムチリン誘導体
CA2688008A1 (en) 2007-05-24 2008-11-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position
US20090076071A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched retapamulin
US20090234125A1 (en) * 2007-11-26 2009-09-17 Eli Lancry Amorphous retapamulin and processes for preparation thereof
WO2009075776A1 (en) * 2007-12-05 2009-06-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of retapamulin and its intermediates
US8278313B2 (en) 2008-03-11 2012-10-02 Abbott Laboratories Macrocyclic spiro pyrimidine derivatives
US8436005B2 (en) 2008-04-03 2013-05-07 Abbott Laboratories Macrocyclic pyrimidine derivatives
WO2010056855A1 (en) * 2008-11-13 2010-05-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of retapamulin via its pleuromutilin-thiol precursor
US20120107854A1 (en) * 2009-03-03 2012-05-03 National Institute Of Radiological Sciences Reagent for measurement of cholinesterase activity
CA2767233A1 (en) 2009-07-14 2011-01-20 Albany Molecular Research, Inc. 5-ht3 receptor modulators, methods of making, and use thereof
CN102344397B (zh) * 2011-08-23 2013-09-04 浙江升华拜克生物股份有限公司 一种伐奈莫林盐酸盐的提纯方法
CN103626693B (zh) * 2012-08-28 2016-09-14 中国科学院上海药物研究所 一类截短侧耳素衍生物、其药物组合物及其合成方法与用途
CN103709093B (zh) * 2012-09-28 2016-06-08 山东亨利医药科技有限责任公司 含有并环的截短侧耳素类抗生素
EP3171752B1 (en) 2014-07-21 2019-12-11 EndoChoice, Inc. Multi-focal, multi-camera endoscope systems
US10611780B2 (en) 2016-03-02 2020-04-07 Bill And Melinda Gates Foundation Boron-containing small molecules
US10874679B2 (en) 2016-03-02 2020-12-29 Bill & Melinda Gates Foundation Boron-containing small molecules
US10611781B2 (en) 2016-03-02 2020-04-07 Bill And Melinda Gates Foundation Boron-containing small molecules
CN106496085B (zh) * 2016-09-21 2018-01-26 盐城市舜宝化工有限公司 合成盐酸沃尼妙林的中间体化合物以及盐酸沃尼妙林的制备方法
TWI762573B (zh) 2017-02-10 2022-05-01 奧地利商納畢瓦治療有限責任公司 截短側耳素之純化
CN111574395B (zh) * 2020-06-18 2021-07-02 华南农业大学 一种具有酰胺侧链的截短侧耳素衍生物及制备与应用
AT523646B1 (de) 2020-07-21 2021-10-15 Gerd Dr Ascher Pharmazeutische Verbindungen, ihre Anwendung alleine oder in Kombination, zur Prophylaxe und lokalen Initial-Therapie bei bakteriellen und viralen Infektionen, insbesondere Coronaviren
US11155514B1 (en) * 2020-12-19 2021-10-26 Shaanxi University Of Science And Technology Pleuromulin acitretin ester with antibacterial activity and a method of preparing the same
US11332430B1 (en) * 2021-01-25 2022-05-17 Xi'an Taikomed Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Pleuromulin lauric acid ester with antibacterial activity and a method of preparing the same
CN112919463B (zh) * 2021-04-09 2021-10-26 南京理工大学 一种利用泰妙菌素废盐制备的活性炭及其制备方法
CN113121355B (zh) * 2021-04-13 2023-05-09 西安康诺化工有限公司 一种截短侧耳素大黄酸酯及其制备方法和应用
CN114736194A (zh) * 2022-03-29 2022-07-12 中牧实业股份有限公司 一种具有抗病原微生物活性的含吡啶季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4060542A (en) * 1969-07-25 1977-11-29 Biochemie Gesellschaft M.B.H. 14-Desoxy-14 thiocyanato-acetoxy-mutilin
US3919290A (en) 1972-10-03 1975-11-11 Sandoz Ltd Substituted 14-desoxy-mutilins
US4208326A (en) 1971-10-05 1980-06-17 Sandoz Ltd. Pleuromutilin esters
CH575375A5 (hu) 1972-05-25 1976-05-14 Sandoz Ag
BE789629A (fr) * 1971-10-05 1973-04-03 Sandoz Sa Nouveaux derives de la pleuromutiline, leur preparation et leurapplication en therapeutique
US4032530A (en) 1971-10-05 1977-06-28 Sandoz Ltd. Certain pleuromutilins
CH593912A5 (en) 1972-07-07 1977-12-30 Sandoz Ag Pleuromutilin derivs. - prepd. by acylating derivs. contg. a (4)-hydroxyalkyl-(1)-piperazinyl gp.
DE2404046C3 (de) 1974-01-29 1984-07-26 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verwendung von Carboxyl- bzw. Carboxylat- und Hydroxylgruppen aufweisenden Polymeren als Hautfeuchthaltemittel
US3987194A (en) 1975-05-12 1976-10-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Use of pleuromutilin derivatives for the treatment of swine dysentery
CH619450A5 (hu) 1976-01-15 1980-09-30 Sandoz Ag
US4130709A (en) 1977-12-08 1978-12-19 Eli Lilly And Company Pleuromutilin glycoside derivatives
GB2025930B (en) * 1978-06-01 1983-02-09 Sandoz Ltd Process for the production of pleuromutilin derivatives
CY1353A (en) * 1979-01-12 1987-04-24 Sandoz Ag New pleuromutilin derivatives, their production and use
ZA80175B (en) * 1979-01-12 1981-08-26 Sandoz Ltd New pleuromutilin derivatives, their production and use
FR2502951B1 (fr) 1981-04-06 1985-12-06 Sandoz Sa Compositions pharmaceutiques topiques sous forme d'une micro-emulsion
EP0153277B1 (de) * 1984-02-17 1987-08-26 Sandoz Ag Neue Pleuromutilinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE3405632A1 (de) * 1984-02-17 1985-08-22 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Neue pleuromutilinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
AT400674B (de) 1991-07-24 1996-02-26 Biochemie Gmbh Pharmazeutische pleuromutilin-zubereitung
GB9201751D0 (en) 1992-01-28 1992-03-11 Smithkline Beecham Plc Compounds
AT397654B (de) 1992-05-04 1994-06-27 Biochemie Gmbh Neue pleuromutilinderivate, ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
SK79797A3 (en) 1994-12-23 1997-11-05 Thomae Gmbh Dr K Piperazine derivatives, medicaments containing the same, their use and process for preparing the same
CA2240467A1 (en) * 1996-01-03 1997-07-17 Smithkline Beecham P.L.C. Carbamoyloxy derivatives of mutiline and their use as antibacterials
HUP0001741A3 (en) 1996-08-02 2000-11-28 Smithkline Beecham Plc Azabicyclic carbamoyloxy mutilin derivatives for antibacterial use, process for preparing them, pharmaceuticals contg. them and their use
HUP9904308A3 (en) 1996-10-01 2002-06-28 Smithkline Beecham Plc Use of mupirocin for manufacture of a medicament for the treatment of bacterial infections associated with colonisation by pathogenic organisms at the nasopharynx
UY25225A1 (es) * 1997-10-29 2000-12-29 Smithkline Beecham Plc Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos
DE602004024417D1 (de) 2003-09-03 2010-01-14 Glaxo Group Ltd Neues verfahren zur herstellung von pleuromutilinderivaten
GB0504314D0 (en) 2005-03-02 2005-04-06 Glaxo Group Ltd Novel polymorph

Also Published As

Publication number Publication date
EP1028961A1 (en) 2000-08-23
BR9814747B1 (pt) 2010-12-14
PL197672B1 (pl) 2008-04-30
HUP0004040A1 (hu) 2001-05-28
CZ20001551A3 (cs) 2001-01-17
NZ504203A (en) 2002-11-26
EG24177A (en) 2008-09-28
CZ298543B6 (cs) 2007-10-31
US6281226B1 (en) 2001-08-28
ZA989767B (en) 2000-04-28
EP1028961B3 (en) 2008-12-03
CY2007028I2 (el) 2009-11-04
ES2371205T3 (es) 2011-12-28
LU91372I9 (hu) 2019-01-02
NL300304I2 (nl) 2008-03-03
NO20002173D0 (no) 2000-04-27
EP1028961B1 (en) 2004-09-29
SI1028961T1 (en) 2005-02-28
NO20002173L (no) 2000-06-05
JP2009040789A (ja) 2009-02-26
EP1930330B1 (en) 2011-09-21
DE69826704T3 (de) 2009-07-23
WO1999021855A1 (en) 1999-05-06
ES2229538T3 (es) 2005-04-16
DE122007000076I1 (de) 2008-02-14
ATE525373T1 (de) 2011-10-15
CA2307551A1 (en) 1999-05-06
PL191927B1 (pl) 2006-07-31
PL340254A1 (en) 2001-01-29
KR100538721B1 (ko) 2005-12-26
NO2009023I2 (no) 2012-12-03
DE69826704T2 (de) 2005-10-06
CN1205211C (zh) 2005-06-08
JP4227729B2 (ja) 2009-02-18
EP1452534A1 (en) 2004-09-01
CN1283197A (zh) 2001-02-07
AU742167B2 (en) 2001-12-20
CY2007028I1 (el) 2009-11-04
CO5021129A1 (es) 2001-03-27
LU91372I2 (fr) 2007-12-24
FR07C0057I1 (hu) 2007-12-14
TR200001203T2 (tr) 2000-08-21
AR015987A1 (es) 2001-05-30
ATE277925T1 (de) 2004-10-15
DE69826704D1 (de) 2004-11-04
IL135811A0 (en) 2001-05-20
HUP0004040A3 (en) 2001-08-28
KR20010031654A (ko) 2001-04-16
DK1028961T5 (da) 2009-03-09
NO20091344L (no) 2000-06-05
ES2229538T7 (es) 2009-06-18
IL135811A (en) 2006-12-31
UY25225A1 (es) 2000-12-29
CY1112062T1 (el) 2015-11-04
DK1930330T3 (da) 2011-12-12
CA2307551C (en) 2007-01-30
AU742167C (en) 2003-08-07
DK1028961T3 (da) 2005-01-03
USRE39128E1 (en) 2006-06-13
JP2001521033A (ja) 2001-11-06
AU9636198A (en) 1999-05-17
TWI232861B (en) 2005-05-21
PE123299A1 (es) 2000-02-05
DZ2634A1 (fr) 2003-03-08
BR9814747A (pt) 2001-11-20
PT1930330E (pt) 2011-10-31
HK1031376A1 (en) 2001-06-15
NO327392B1 (no) 2009-06-22
HUS1400060I1 (hu) 2016-09-28
PT1028961E (pt) 2005-01-31
MY130665A (en) 2007-07-31
EP1930330A1 (en) 2008-06-11
NL300304I1 (nl) 2008-01-02
SI1930330T1 (sl) 2011-12-30
USRE43390E1 (en) 2012-05-15
DE122007000076I2 (de) 2010-03-25
FR07C0057I2 (fr) 2008-05-16
NO2009023I1 (no) 2009-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229792B1 (en) Pleuromutilin derivatives as antimicrobials
TW308594B (hu)
UA126304C2 (uk) Макроцикли як модулятори муковісцидозного трансмембранного регулятора провідності, їх фармацевтичні композиції, застосування їх для лікування муковісцидозу та спосіб їх виготовлення
TW412512B (en) Non-peptide tachykinin receptor antagonists
DK1427423T5 (da) Benzothiazepin] og benzothiadiazepinderivater med ileal galdesyretransport] (IBAT) inhiberende aktivitet til behandling af hyperlipidami
AU2020220185A1 (en) Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TW442490B (en) Tricyclic erythromycin derivatives
TW450953B (en) Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
HU230123B1 (hu) Szubsztituált indolil-oxo-acetil-piperazinszármazékok, ezeket tartalmazó készítmények és vírusellenes alkalmazásuk
HUE030364T2 (hu) Glukagonreceptor modulátora
HU229514B1 (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
HUT52784A (en) Process for producing glycine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
HU230343B1 (hu) Citokin inhibítorként használható amid-származékok
HUE035408T2 (hu) Amino-szubsztituált imidazo[1,2-a]piridinkarboxamidok és alkalmazásuk
JPS58500480A (ja) 治療上活性な化合物
SA518391217B1 (ar) Mdm2-p53 مثبطات أيزو إندولينون لتفاعل ذات نشاط مضاد للسرطان
CZ576590A3 (en) Derivatives of amino acids, process of their preparation, their use and medicaments based thereon
JP2017507951A (ja) Ｎａｖ チャンネル阻害剤としてのヘテロ環化合物及びその使用
IE55358B1 (en) Indoles
HUT53067A (en) Process for producing amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient
JPH07500605A (ja) 三置換テトラヒドロフラン抗真菌化合物
JPH06505979A (ja) ベンゾフラン誘導体
JPS6061595A (ja) ステロイド
JPS58154571A (ja) 新規タンニン
HU184988B (en) Process for producing pyrrolidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: GLAXOSMITHKLINE LLC, US

Free format text: FORMER OWNER(S): SMITHKLINE BEECHAM P.L.C., GB; SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION, US

Owner name: SMITHKLINE BEECHAM LIMITED, GB

Free format text: FORMER OWNER(S): SMITHKLINE BEECHAM P.L.C., GB; SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION, US

HC9A Change of name, address

Owner name: GLAXOSMITHKLINE LLC, US

Free format text: FORMER OWNER(S): SMITHKLINE BEECHAM P.L.C., GB; SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION, US

Owner name: SMITHKLINE BEECHAM LIMITED, GB

Free format text: FORMER OWNER(S): SMITHKLINE BEECHAM P.L.C., GB; SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION, US

AA1S Information on application for a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: RETAPAMULIN; REG. NO/DATE: EU/1/07/390/001-004 20070524

Spc suppl protection certif: S1400060

Filing date: 20141218

Expiry date: 20181027

FG4S Grant of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: RETAPAMULIN OPTIONALLY IN THE FORM OF A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/07/390/001-004 20070529

Spc suppl protection certif: S1400060

Filing date: 20141218

Expiry date: 20181027

Extension date: 20220529