JPS6061595A - ステロイド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｉ 式中、ｎは数２、３または４を表わし；Ｒ１は水素，低
級アルキルまたは低級アルキリデンを表わし，Ｒ２、Ｒ
３及び Ｒ４は水素または低級アルキルを表わ し、そして５　（６）−、７　（８）　−、２２（２３
）−、２４（２８）一及び２５（２６）−（、°７７Ｎ
における点線で示したＣ−Ｃ結合は任意であり、これに
よってＢ一環は１つの°・Ｉ−　４’ｉ合のみを含むこ
とができ、そして該側鎖は飽和Ｉ２ているか、または千
ノー不飽和であるか，または２２　（２３）　、　２５
　（２６）　ｉｌｏを置においてジ−不飽和であり；そ
してこれによって ｉｌｌは５　（６）　−　一屯Ａ１１合がイｆイ１する
場合には、低級アルキルまたは低級アルキリデンであり
、ｌｌほ２であり、そしてＲ２、Ｈａ及びＲ４はメチル
である、 の新規なステロイド及び該ステロイドの製薬学的に許容
し１（する塩に関する。

本発明におけるステロイドは価値ある薬学的ｌＩｆ性を
有することに特色があり、病気の抑制または予防に用い
ることができる。

更に本発明は該ステロイトの製造力性、該ステロイドに
基づく薬剤及び製薬学的に活性な物質として、特にコレ
ステロールの腸吸収の抑制における該ステロイドに関す
る。

「低級」なる川，：ｔｌは、これによって表わされた残
りルが炭素原子４個までを含み、そして直鎖状または分
枝鎖状であり冑ることを意味する。低級アルキル残基の
例はメチル、エチル、ｎ−プロビル、イソプロビル、ｎ
−ブチル及びｔ−ブチルである。

式■のステロイトの製薬学的に，！１容し得る塩は無機
１ｉ，例えば塩酢塩及び硫酸塩：４ｆ！１１．塩、例え
ばトリフルオロアセテート、メシレート及びトシレート
；並びに金属塩、例えばナトリウム塩である。残基Ｒ２
．Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つか水素である式１の化
合物は両性イオン（ｚｗｉｔＬ−ｅｒｉｏｎ）または水
素リン酸塩の型で存在することができる。

式Ｉのステロイドの中で、Ｒ１が水素または低級アルキ
ル，特にエチルであるもの、更にＲ２、Ｒ３及びＲ４が
低級アルキル、特にメチルであるもの、並びにｎが数２
であるものがｌＩｆましい。ま＋＃　７　Ｉ７−ｆｔａ
　ｌＩｆ　２　＋　ｔｆｆイド甚びに５（６）一及び２
２（２３）一不飽和ステロイ１：が好ましい。

３β−スチグマスタニルオキシーホスホリルコリン及び
スチグマスター５．２２〜ジｘｙ　３β−イルオキシ−
ホスホリルコリンがｌｌ旨こｌＩｆましい。

式１のステロイド及びその１１は ａ）式 の化合物を塩基の存在下において ２ 式中、ｎ、Ｒ’　、Ｒ２，Ｒ’、Ｒ’及び点線で示した
Ｃ−ｃ結合は上記の意味を４４１、　；　Ｘ）ＪｔＵ’
Ｙは塩素、臭素またはヨウ素であるか、或いはＸ及びＹ
は・緒に なって１．２〜・′；；メチルエチレンジオキシ残基で
あり、そしてＺは低級アルキルスルホニルオキシ、アリ
ールスルポニルオキシ、パーク口すルオキシ、塩素、見
本またはヨウ素である、 の塩と反１イ”・、させ、ぞして生成物を加水分解する
か、 ｂ）ｘか金属化されたヒドロキシ基であり、そしてＹが
式Ｈａ　Ｉ　−（ＣＨ２）　−０−ｃ７）基であす、イ
ロし、Ｈａｌは１ス５素、臭素またはヨウ素であり、そ
し７てｎが１−記の、ｏ、味を有する式ＩＩの化合物、
またはＸ及びＹが一緒になってエチレンジオキシ残基を
形成する式ＩＩの化合物を式Ｎ（Ｒ２、［（ｊ、Ｒ４）
、イリし、Ｒ４，Ｈａ及びＲ４は」−記の意味を有する
、のアミンと反応させるか、或いは ｃ）Ｘが金属化されたヒドロキシ基であり、・〔してＹ
が式 式中、Ｒ２１及びｌ’（Ｊｌの　力はン゛ミ／保護基で
あり、そしてイ１１力はＲ２の低り１、を有するか、或
いはＲ２１及びＲ３Ｍ；を窒素原子と　・緒になって保
＋；Ｖされた〆ミ・′基であり、イ：して■１及び！（
２は１記の意味を看する、 の残基である式ＩＩの化合物に、１．３１」る／’Ｅ］
保、（０，。

を開裂させ、そして ｄ）この形態またはＩＪ！の形ｒ７１：において１１１
すｔする式■のステロイドを中階する ことによって製造することができる。

本発明における生成物を製造するために、戊１１の出発
物質をド記の方法において、対Ｊ、Ｉ−：する式１ｖの
ステロイ１：から式ＩＩＩの化合物または弐Ｎ　（Ｒ２
、Ｒ３，Ｈａ）の７ミンとの反応の短時間前または直前
、或いはアミン保護基の開裂前に製造することが有利で
あり、そしてこのものを粗製の生成物と１−で反応に導
入する。

方法ａ）において、Ｘ及びＹが塩素である式ＩＩのステ
ロイドを好ましくはＺが低級アルキルスルホニルオキシ
、またはアリールスルホニルオキシである弐■の塩、！
１＋ｒにメンレートまたはトシレートと反応さける。ｊ
ハノ、（とじて有機塩基１例えばトリー（低級アルキル
）−アミン、例えばトリエチルアミノまたはトリエチル
アミン；キノリンまたはピリジン；或いは無機塩基、例
えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、炭
酸塩またはΦ′）架酸ｆ！１１例えばＮａ、Ｃｏ−１、
Ｋｌ（ＣｏｇまたはＣａ２ＣＯ３を用いることができる
。この反応を溶媒、例えばハロゲン化された炭化水７ｋ
、例えばクロロホルム、塩化メチレンまたはジクロロエ
チレン；またはアセトニトリル １１合物中で行うことができ′る。

続いての加水分解を水または昂釈酸、例えば１１４酸或
いはｉｌ基，例えば−ｌ−記の４１機または無機１１１
基の１つによって行うことができる。

方法ａ）において温度は臨界的ではない。しかしながら
、反応を室温で行うこンが好ま１，い。

方法ｂ）において、Ｘがアルカリ金属またはアルカリ土
類金属で金属化されたヒドロキシ基，（、好ましくは基
−ＯＮａであり、柔してＹか式ＩＩａｌ（ＣＨ２）□−
０−の基、好よしくは式Ｃ　Ｉ　−（ＣＨ２）　−０−
のノ，（である式■１のスデＩｊイ；・を用いることが
有利である。かかるステロイド１１とアミンＮ　（Ｒ２
，Ｒ３．　Ｒ４）との反応はイｉ　Ｉｆには溶媒、例え
ばハロゲン化された）↓゛化水木、例えばクロロホルム
、アルコール、例えばエタノールまたは２−プロパツー
ル；アートトニトリル」、たはＤＭＦ、或いはこれらの
４１ｄ合物中で１１われる。

温度は臨界的ではない。しかしながら、反応を室温で行
うことが好ましい。

カフ大ｂ）において、またＸ及びＹが一緒になってエチ
レレジオキシ基を形成する式ＩＩのステロイＦをアミノ
Ｎ（Ｒ２，Ｉ＋”、Ｒ４）と反応させることができる。

この反に’ｉは加圧下にて［１つ加熱しながら、好まし
くは１〜２０気圧下にて２０乃至ｌＯＯ°Ｃ間の温度で
右利に行われ、その際に、方法ａ）に引用した溶媒の１
つを用いることができる。

方’Ｊｊ：　ｃ　）において、Ｘがアルカリ金属、好ま
しくはナトリウムで金属化されたヒドロキシ基である式
１１のステロイドを反応させることが有利である。残基
Ｙに存在するアミノ保護基Ｒ２１またはＲ３１の例はベ
ンジルオキシカルボニル、フェノキシ力ルポニル、ポル
ミル、トリフルオロメチルカルボニル、トリメチルシリ
ル及びトリチルである。保エバされたアミ、ツノに　Ｎ
　（Ｒ２１、Ｒ３Ｌ　）の例はコハク酸イミド及びフタ
ルイミド基である。かかるアミノ保護系をそれ自体公知
の方法において１例えば水、ド添加分解によってまたは
臭化水素酸及び酢酸を用いてペンジルオヤッカル十ニ塩
基を、臭化水素酸及び酢酸を用いてトリチルノ、（を、
そしてアルコール、例えばメタノール中のＩニドラジン
水利物によってフタルイミドす、（を開要させることが
できる。

出発物質として用いる式１１のステロイドは１．にすで
に述べた如くして、ｋｌ　１５する式式中、Ｒ１及び点
線ア示したｃ−ｃ　１．’、合は」―記の意味を４１す
る、 のステロ、イドから製造することができる。

方法ａ）において用いる式ＩＩのステロイドは式＋Ｖの
ステロイドを随時溶媒中で塩基の存在下において弐ＰＯ
（Ｈａｌ）コまたは （Ｈａ　ｌ）２　ＰＯＯＩ’Ｏ（Ｈａ　ｌ）２或いは人
中、Ｈａｌは川、ｋ、臭素またはヨウ素である、 の化合物と反応させて製造することができる。弐ＰＯ（
Ｈａ　ｌ）　３の化合物、好ましくはＰＯＣｌ３．また
は１．２−シメチルエチレンジオキシーホヌホリルクロ
ライドを有利に用いるこよができる。塩ノ＾及び溶媒と
して、方法ａ）に対１、、−Ｃ用いた如きものを使用す
ることができる。

方法ｂ）において用いるＸが金属化されたヒドロキシ基
んであり、そしてＹが式Ｈａｌ−（ＣＨ２）□−〇−で
ある式１１のステロイドは式■のステロ・イドを溶媒中
で１３４基の（ｆ在］・に才、シいて式 の化合物と反応させ、そして反応生成物を溶媒中にて希
釈無機塩基で加水分解して製造することができる。式■
及び式■の化合物の反応に勾する塩基及び溶媒として、
或いは続いての加水分ｍ４こχ、１する無４ＪＩ塩基と
して、方法ａ）に用いｆ、−如き回のものを使用するこ
とができる。加水分解にに、ｌ　する溶媒として、ニー
・チル例えば！”ＩＩ　Ｆムし７〈はジオキサンまたは
ケトン例えばアトトン る。

方法ｂ）に用いるＸ及びＹか一緒になって工Ｈｔーレノ
ジオキシ歿基を形成する式１１のステロイｌ：’　１．
１式■のステロイドを１４４１人のイＹイ１１゛におい
て，Ｉｌイ１時溶媒中で入。

式中、ｌ１ａｌはに記の意味を有する、の化合物、例え
ば２−クロロ−２−オキソ−１゜３．２−ジオキサホス
ホランと反応させて製造することができる。）ｌＨ基及
び溶媒として方法ａ）＆こ対して用いた如き同・のちの
を使用することカニできる。

方法Ｃ）に用いる式１１のステロイドは式■のステロイ
ドを塩基の存在ドにお０て、随時溶媒１１１で式 式中、Ｒ”、Ｒ”、Ｈａｌ及びｎは １−記の意味を有する、 の化合物と反応させて製造することができる。４１４基
及び溶媒として方υ；ａ）に勾して用いた如き同一のも
のを使用することができる。

式■のステロイドはコレステロールの四吸１１ｙを抑制
する。

コレステロールの腸吸収の抑制は次の如き動物実験にお
いて立証することができる： 蛋白質、殿粉、トリオレイン及び［２ｔ＋−１４Ｃ］　
−コし・ステロールを含む飼料と共に試験子る物質をリ
スザル（Ｓｑｕｉ　ｒｒｅ　ｌ　ｍｏ　−ｎｋｅｙｓ）
に経口的に投り２する。ここでＩＩ′１６に、排せつ物
を２　、５　Ｉｆ　ＩＩＩＩｊｌｌｉ集する。投り、１
．た枝ひ（Ａせつ物中に測定されるｊＡ＋ｉつされた放
用性：、ルステロ・−ル間の差を吸収されたコレステロ
ールの民間として用いる。コレステロール吸収（ＣＩ（
−ＯＲＥＳ）を薬剤役Ｉｉ曲に１１１１定した対照ｆ〆
；の百分率で表わす。

Ａ：、発明における成る代表的な生成物によって１１１
られた結果を下記の第１表に示す。表中に示した化合物
に対して、投ダルだ投薬量（終　ｍｏｌ／ｋｇ　ｐ、ｏ
、）１びに谷々の場合に、前−・期間におけるコレステ
ロ・−ル吸収の百分率で決定したコレステロール吸収（
ＣＩＩＯＲＥＳ）を示す。更に表中には試験した化合物
の急性毒性（・マウスに１回の経口役ケ、の場合のｍｇ
／ｋｇにおけるＬＤｓｏ）に関するデータも併せて記載
する。

本発明における生成物は薬剤として、例えば製薬学的調
製物の形ｇｌｉで用いることができる。製薬学的調製物
は例えば錠剤、糖衣丸、軟質及び硬質ゼラチンカプセル
剤、溶液、乳液または懸濁液の形■；で経口的に投′ｊ
−することができる。

製薬学的調製物を製造するために、本発明における生成
物を製薬学的に不活性な無機または有機性■１体と配合
することができる。例えば錠剤、被覆された錠剤、糖衣
丸及び硬質ゼラチンカプセル剤に対するかかる担体とし
て、ラクトース、トウモロコシ殿粉またはその誘導体、
ステアリン酸またはそのＩＭ等を用いることができる。

例えば軟質ゼラチンカプセル剤に対する担体として植物
油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等が適当で
ある；しかしながら、活性物質の性質に応じ。

て、　・般に軟質ゼラチンカプセル剤の場合には担体を
必要としない。溶液及びシロップを製造するための１１
１体として１例えば水、ポリオール、サッカロール、転
化糖、グルコース等が適当である。

更に製薬学的調製物には保イＩ削、溶解剤、安定剤、湿
潤剤、乳化剤、汁味剤１着色剤、風味剤、浸透圧を変え
るための塩、緩？Ｐｉ剤、被蕾削またｌよ酸化防ＩＬ剤
を含ませることができる。また該調製物には他の治療的
に価値ある物質を含まりることもできる。

前記の如く１式■のステロイドまたはその賀削ＪＪ容し
１′Ｉる塩を含有する薬剤は、かかる薬剤の製造方法と
同様に、また本発明の・１１的であり、該薬剤の製造方
法は本発明における生１表物の１種またはそれ以上及び
必要に応じて１種またはそれ以１．・の他の治療的に価
イ〆１ある物質をガレヌス沃（ｇａｌｅｎｉｃａｌ）投
り°一形態にすることからなる。前記の如く１本発明に
おける生清、物ｔ」病気の抑制または予防に用いること
ができる。

木ステロイドは特に高コレステロール血フ、１”（ｈＶ
　Ｐ　ｅ　ｒ　Ｃｈ　ＯＩ　ｅ　Ｓ　Ｅ　ｅ　ｒ　Ｏｌ
　ａ　ｅ　ｍ　Ｉ　＆　）及びアテローム性動脈硬化症
の抑制またはＹｌ！／Ｊにおいて使用することができる
。投薬量は広範囲に変えることができ、勿論、各々特定
の場合に個々の必要性に適合させる。・般に経口投与の
場合には、１日当り約５０ｍｇ〜約３ｇ、好ましくは約
２００ｍｇ〜約１ｇの夛薬にが適当である。

以下の実施例は本発明を更に詳細に説明するものである
が、しかし決してその範囲を駆足する意図はない。温度
は全てヤン氏度で示す。

実施例１ クロロホルム１００　ｍ　Ｉ中のβ−シトステロール７
．７８ｇ（１６，７ミリモル）及びキノリン２．５ミリ
　（２０，８ミリモル）の溶液をオキシ塩化リン１．９
５ｍ１　（２０，８ミリモル）の溶液に室温で滴ドした
６次にこの溶液を４５℃に加熱し、コリントシレ−１−
１０ｇ（３６，３ミリモル）及びピリジン１０　ｉｉ　
１で室温にて処理し、そこで直ちに反応混合物を室温で
攪拌した。混合物を水３ｍｌで処理した。この混合物を
クロロホルム１５０　ｍ　ｌに溶解し、順次水２Ｘ５０
ｍｌ、３％炭酸ナトリウム溶液、水、５％ｌｌＣｌ溶液
及び水で洗浄した。有機相を乾燥し、そし７て７．４発
さすた。残渣をシリカゲル１−でクロロホルＬｚ−メタ
ノールー水（４０：　５５　：　５）で溶ｎしながらク
ロマトグラフィーにかけた。生成物をトルエノと共に共
沸蒸留によって処理し、次にクロＵホルト−エーテル中
で再結晶させた。融点２８５〜２８６℃のスチグマスト
ー５−工〉・−３β−イルシン１−キシ−ホスホリルコ
リンが得られた。

実施例２ 実施例１と同様の方法において、融点２２８　’Ｃ（分
解）のスチグマスター５．２２−ジエン−３β−イルオ
キシ−ホスホリルコリンを”Ｊり５’Ｊ、　１．／た。

実施例３ 実施例１と同様の方法において、融点２８１〜２８３℃
の３β−コレスタールオキシーホスホリルコリンを製造
した。

実施例４ Ａ、出発物質の製造： ａ））・リクロロエチレン９０ｍ１中の２−ブロモエチ
ル−リン酸二塩酸ＩＪ１１７ｇ（７０，４ミリモル）の
溶液を０〜５°Ｃに冷却し、トリエチルアミン１４．２
６ｇ　（１４１ミリモル）で処理した。Ｉリクロロエチ
レン１００ｍ１中のスチグマスタ／−ル１６．２８ｇ　
（３９，０７ミリモル）の溶液をアルボンドに−ｃ２５
°Ｃで撹拌しながら滴ドし、その際に、溶液の温度を２
５〜３０℃間に保持した。次に溶液を２５℃で攪拌し、
トルエン１８０ｍ１で処理した。沈殿したトリエチルア
ミ〉・クロロホルム−１・を吸引濾別した。′ａ液を減
圧ドにて５０℃で乾燥した。油状残渣として（２−ブロ
モエチル）−（３β−スチグマスタニル）−ホスホルク
ロリゾ−Ｉ・が得られた。

ｂ）この残渣をテトラヒドロフラン１６０ｍ１に溶解し
１．０．５Ｍｌｌ１ｌ酸ナトリウム３５０ｍ１で処理し
た。得られた溶液（ｐＨ値４．５）ｔ−撹拌１１．た。

これに（１５Ｍ　ＥＤＴＡ１７．６ｍｌを加え、溶液（
７）　ｐ　Ｈ値を３Ｎ　！ＬａＯ）１４５ｍｌの添加に
よって９．５にした。反応８４合物をジ・ｆソブロビル
エーテル３５０ｍ１及びＭｅ０１１１４０ｍｌで抽出し
た。有機相を蒸発させた。残７＾をグロロホルムーメタ
ノール−アセ！・ンかｅ　ＩＱ　＆’ｔ　＋％′１す仕
、１１１られた結晶をアセトン及びエーテルで洗浄し、
４５°Ｃで乾燥した。白色結晶状におい−（（２−ブロ
モエチル）−（３β−スＪ−グマスタニル）−リン酸ナ
トリウムがｔｌｌられた。

分析するために、この結晶５００　＋ｎ　ｇを２ＮＨＣ
Ｉで酸性にし、エーテルで抽出した。りり、１古をエー
テル−ｎ−ヘキサン中でｉｌＴ結晶さｌ＋、融点１２９
〜１３０℃の２−（プロ゛トエチル）−（：３β−スチ
グマスタニル）−水素リン酸Ｉａｔが１１ｔられた。

Ｂ、生成物の８２６ クロロホルム２５　ｍ　ｌ、２−プロパツール４０ｍ１
及びアセトニトリル４０ｍ１中の（２＝；グＩ：１モエ
チル）−（３β−スチグプスタニル）−リ゛、／酩ナト
リウム５ｇ（８ミリモル）の溶’Ｉｔ★を４５％Ｉ・リ
メチルアミン水溶１１ｋ　６０　ｍ　ｌで処理し、室温
で攪拌し、次に蒸留させた。残液を水１２５ｍ１に採り
入れ、クロロホルム−メタノール（１：１）２５０ｍｌ
で油出した。有機相を乾燥し、そして１〜発させた。シ
リカゲルにでＣＨＣ１ａ−ＭｅＯＨ（８：　２〜６　：
　４）　、次にＣＨＣ１３−ＭｅＯＨＨ２０（６０：　
３５　：　５）で溶滓しながらクロマトグラフィーにか
け、クロロホルム−エーテルからｉ菅工結晶させること
により、融点２７０°Ｃ（分解）の３β−スチグマスタ
ニルオキシーボスホリルコリンが（！１られた。

実施例５ 実施例４Ｂと同様の方法において、ｌ・リメチルアミン
の代りにジメヂル？ミンを用いて、融点２６７℃（分解
）の（２−ジメチルアミノエチル）−（３β−スチグマ
スタニル）−水素リン酸塩がｔｌｌられた。

実施例６ 実施例４Ｂと同様の方々人において、トリメチルアミン
の代りにメチルアミンを用いて、融点２５８〜２６０°
Ｃ（分解）の（２−メチルアミンル）−（３β−スチグ
マスタニル）−水」；す゛／酎耐が得られた６ 実施例７ クロロホルム８０ｍ１．２−プロパツール８０ｍ１及び
ジメチルホルムアミド’　：３２０　ｍ　ｌ中の（２−
ブロモエチル）−（３β〜ス１グー２スクール）−リン
酸すトリウム５ｇ（８ミリｅル）の溶液を２５％アンモ
ニア２４０　ｘｎ　ｌ　Ｃ処理し、室温で攪拌し、次に
濃縮した。水性ＩＪ　Ｍ　Ｆ相を２　Ｎ　１１！酸で酸
性にし、ＣＨＣＩｓ　ＭｅＯＩＩ　（５０：　５０）１
．５１で抽出した。有機相を乾煙し、そ１゜て蒸発さ仕
た。シリカゲルにでクロロホルＬ−，’タノール（７：
　３）及びクロロポル１１−メクノールー水（６０：３
５：５）で溶けしながらクロマトグラフィーにかけるこ
とにより、融点２０２°Ｃの（２−アミノエチル）−（
３β−ス１グマスタニル）−リン酸塩塩酸塩が１１られ
た。

実施例８ 実施例４と同様の方Ｖ、において、スチグマスタノール
及び３−ブロモプロピルリン酸ジクロライトから出発し
て、（３−ブロモプロピル）−（３β−スチクマスタニ
ル）−ホスホロクロリデート及び（３−ブロモプロピル
）−（３β−スチグマスタニル）−リン酸すＩ・リウム
を経て、融点２７０°Ｃ（分解）の３−（３β−スチグ
マスタニルオキシーホスホリル）プロピルアミンが得ら
れた。

実施例Ａ 製薬学的調製物を製造するために活性物質として次の如
く３β−スチグマスタニルオキシーホスホリルコリンを
用いることができた： ａ）錠剤　」ｊけす１相］Ｊ゛ 活性物質　２００ｍｇ 微結晶性セルロース　１５５ｍｇ トウモロコシ殿粉　２５ｍｇ タルク　２５　ｍ　ｇ ヒドロキシプロピル　２０ｔｕｇ メ手ルセルロース ４２５　ｍ　ｇ 活性物質を微結晶性セルロースの６分どｒｌ、！、合し
、イソプロパツール及び１！１化メチレンの８１１合物
中のヒドロキシプロピルメチルセルロー・スのｌ　０％
溶液で造粒した。この顆粒を乾燥し、ふるいに通し、残
りの補助剤と混合した。次にこのものをプレスで圧縮し
、割相なつけた直径１２ｍｍの複！＃　（ｂ　ｉ　ｐ　
１ａｎａｒ）錠剤にした。

ｂ）友ｊ皇及刹　ｌカプセル剤 、二ｌ−ノ５？：）−−５１）ラニー３１′１！番１活
性物質　１００ｍｇ トウモロコシ殿粉　２０．０ｍｇ ラクトース　９５．０ｍｇ タルク　４．５ｔｕｇ ステアリン酸　０　、５　ｍ　ｇ マグメジウム ２２０ｍｇ 活性物ｒ↓を補助剤と混合し、そしてふるいに通した。

１１）び混合した後、得られたカプセル充填用の塊を完
全１１動力プセル充填機で適当な大きさの千ね合せるゼ
ラチンカプセルに充填した。

特４Ｔ　出願人　二フ・ホフマン・う・ロシュ拳つンｉ
・・コンパニーψアクチェンゲゼル シャフト

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 式中、ｎは数２．３または４を表わし；Ｒ１は水、Ｅ、
   低級アルキルまたは低級アルキリデンを表わし、Ｒ２、
   Ｒ３及び Ｒ４は水素または低級アルキルを表わ し、そして５　（６）−１７（８）　−１２２（２３）
   　・−，２４（２８）−及び２５（２６）−位置におけ
   る点線で示したＣ−Ｃ結合は任意であり、これによって
   Ｂ−環は１つのＩ−重結合のみを含むことができ、そし
   て該側鎖は飽和している か、または七ノー不飽和であるか、または２２　（２３
   ）、２５　（２６）−位置においてジー不飽和であり；
   そしてこれによって Ｒ１は５　（６）　−ｉ重結合が存在する場合には、低
   級アルキルまたは低級アルキリデンであり、ｎは２であ
   り、そして １’（２，）ｌ’ａ及びＲ４はメチルである、のステロ
   イド及び該ステロイドの装薬学的に１：１容し得る塩。 ２、Ｒ１が水素または低級アルキル、特に工Ｊ−ルであ
   る特許請求の範囲第１　Ｊｆｉ記載のステ１」イド。 ３、Ｒ２，Ｒ”及びＲ４が低級アルキル、特にメチルで
   ある特許請求の範囲第１ザ１または第２　Ｊｆｌ記載の
   ステロイド。 ４．ｎが数２である特許請求の範囲第１項、第２　ｑｔ
   または第３９＋記載のステロイド。 ５、特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の飽和
   ステロイド。 ６、特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の５（
   ６）−及び２２（２３）−不飽和ステロイ　ド。 ７．３β−スチグマスクニルオキシーボスポリルコリン
   である特許請求の範囲第１項記戦のステロイド。 ８、スチグマスター５．２２−ジエン−３β−イルオキ
   シ−ホスホリルコリンである特許請求の範囲第１項記載
   のステロイド。 ９、製薬学的に活性な物質としての特許請求の範囲第１
   〜８　’７１のいずれかに記載の生成物。 １０、コレステロールの腸吸収を抑制する活性物質とし
   ての特許請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載の生成
   物。 １１　、　ａ）式 の化合物を塩基の存在下において式 ２ 式中、ｎ、Ｒ”　、Ｒ２，Ｒ”、Ｒ’及び点線で示した
   Ｃ−Ｃ結合は特許請求の範囲第１項記載の意味を４ｆＬ
   ；Ｘ及びＹは塩素、臭素またはヨウ素であるか、或いは
   Ｘ及びＹは一緒になって１．２−ジメチルエチレンジオ
   キシ残基であり、そしてＺは低級アルキルスルホニルオ
   キシ、アリールスルホニルオキシ、パークロリルオキシ
   、ｆ１４素、臭素またはヨウ素である、 の塩と反応させ、そして生成物を加水分解するか、 ｂ）ｘが金１−化されたヒドロキシ基であり、そしてＹ
   が式Ｈａｔ　（ＣＨ２）　Ｏ（７）基であ几 り、但し、Ｈａ目、ｔ　ｆｌ！Ｊ、臭素またはヨウ素で
   あり、そしてｎ力端脣乍請求の範囲第１項記載の意味を
   イ１する式Ｉ！の化合物、またはＸ及びＹが一緒になっ
   てエチレンジオキシ残基を形成する式ＩＩの化合物を式
   Ｎ　（Ｉｔ２　、Ｒ”　、　Ｒ４）　、　（ｊｊｌ、、
   Ｒ２゜Ｒ３及びＲ４は特許請求の範囲第１項記載の意味
   を有する。のアミンと反応させるか、或いはｃ）Ｘが金
   属化されたヒドロキシ基であり、そしてＹが式 式中、Ｒ２１及び１（３１の・力はアミノ保護基であり
   、そして他力はＲ２のｒｉ＋＋本を有するか、Ｒ２１及
   びＲ３１は窒、い；１子と一諸になって保護されたアニ
   ソノ、（であり、モしてｎ及びＲ２、特許請求の範囲第
   １ダ１記載の意味を有する、 の残基である式■の化合物における？ミノ保、患Ｊ、（
   を開袋させ、そして ｄ）この形態または塩の形ｊ！Ｎにおいて？’Ｊられる
   式Ｉのステロイドを単離する ことを特徴とする特許請求の範囲第１〜８ｊ／；の５％
   ずれかに記載の生成物の製造方法。 １２、特許請求の範囲第１〜ａ　Ｊｔｔのいずれかに記
   載の化合物を含有する薬剤。 １３、特許請求の範囲第１〜８１工１のいｆれか番、−
   記載の化合物を含有するコレステロールの！１μ吸収を
   抑制する薬剤。