HU189929B - Process for preparing 3beta-cholesterol and 3beta-stigmasterol-phosphate derivatives - Google Patents

Process for preparing 3beta-cholesterol and 3beta-stigmasterol-phosphate derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU189929B
HU189929B HU843153A HU315384A HU189929B HU 189929 B HU189929 B HU 189929B HU 843153 A HU843153 A HU 843153A HU 315384 A HU315384 A HU 315384A HU 189929 B HU189929 B HU 189929B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
preparation
starting materials
compound
appropriate starting
Prior art date
Application number
HU843153A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34997A (en
Inventor
Jean-Marie Cassal
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Et Co Ag,Ch
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Et Co Ag,Ch filed Critical F. Hoffmann-La Roche Et Co Ag,Ch
Publication of HUT34997A publication Critical patent/HUT34997A/hu
Publication of HU189929B publication Critical patent/HU189929B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Találmányunk (I) általános képletű új szteroidok és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására vonatkozik (mely képletben n jelentése 2, 3 vagy 4;
R' jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport.;
R3, R1 és R4 jelentése hidrogénatom vagy kis szönatomszáinú alkilcsoport;
és az 5(6)- cs 22(23)-helyzetben levő szaggatott vonalak adolL esetben jelenlevő
C-C kötéseket jelentenek; azzal a feltétellel, hogy amennyiben a molekula az 5(6)-helyzetben kettőskötést tartalmaz, n jelentése 2 és R2, R1 és R4 jelenlése metilcsoport, úgy R’ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport).
Λζ (I) általános képletű szteroidok értékes farmakoiógiai tulajdonságokkal rendelkeznek cs betegségek kezelésére illetve megelőzésére alkalmazhatók.
Találmányunk tárgya eljárás az (1) általános képletű szteroidok és gyógyászatilag alkalmas sóik és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, továbbá eljárás e készítményeknek különösen az intesztinális koleszterin-felszívódás gátlására történő felhasználására.
A leírásban használt „kis szénatomszámú jelző legfeljebb 4 szénatomos, egyenesvagy elágazóláncú csoportokat jelöl. A kis szénatomszámú alkilcsoport pl. metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil- vagy tercier butilcsoport lehet.
Az (1) általános képletű szteroidok gyógyászatilag alkalmas sói szervetlen sók (pl. hidrokloridok vagy szulfátok), szerves sók (pl. trifluor-acetátok, mezilátok vagy tozilátok) vagy fémsók (pl. nátrium-sók) lehetnek. Azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben R2, R3 és R4 közül legalább az egyik hidrogénatomot képvisel, iker-ion vagy hidrogén-foszfát alakjában is jelen lehetnek.
Az (I) általános képletű szteroidok közül előnyösek az R1 helyén hidrogénatomot vagy etilcsoportol - tartalmazó származékok. Előnyösek továbbá az R2, R3 és R4 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot. - különösen metilcsoportot - tartalmazó (I) általános képletű vegyületek; n jelentése előnyősön 2.
Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek továbbá a telített, valamint az 5(6)- és 22(23)-helyzetekben telítetlen (I) általános képletű szteroidok.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok:
3ű-sztigmasztanil-oxi-foszforil-kolin és a sztágmaszta-5,22-dién-3ía -il-oxi-foszforil-kolin.
A találmányunk lárgyáL képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy a) valamely (ΓΓ) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében egy (III) általános képletű sóval reagáltatunk (moly képletekben n, R>, R2, R3, R* ós n szaggatott vonallal jelölt C-C-kőlések jelentése a fent megadott; X és Y jelentése klór-, bróm- vagy jódulom vágj· X és Y együtt
1,2-dimelil-ctilén-dioxi-csoportot képeznek és Z jelentése kis szénatomszámú alk il-szulfonil-οχΐ-, ar il-szulfonil-oxivagy perkloril-oxi-csoport vágj' klór-, bróm- vágj' jódatom) cs a reakciótcrmóket hidrolizáljuk; vágj’
b) valamely, X helyén fém-származékká alakított hidroxilcsoportot és Y helyén valamely Hal-(CHj)n-O- általános képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyülelet - ahol Ihd jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és n jelentése a font megadott - valanielj· NfR’Il’R4) általános képletű aminnal reagáltatunk a képletben R2, Π3 és R4 jelentése a fent megadott; majd kívánt esetben egy, az a) vagy b) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet önmagában vágj· sója alakjában izolálunk.
A találmányunk szerinti eljárásnál célszerűen oly módon járhatunk el, hogy a II) általános képletű kiindulási anyagokat röviddel vágj· közvetlenül a (III) általános képletű vegyülettel vagy az N(R2,R3,R4) általános képletű aminnal történő reagáltatás előtt állítjuk elő a megfelelő (IV) általános képletű szteroidokból a későbbiekben ismertetésre kerülő módon és nyerstermék formájában használjuk fel a reakcióhoz.
A találmányunk szerinti a) eljárás során kiindulási anyagként előnyösen X és Y helyén klóratoinot tartalmazó (II) általános képletű szteroidol reagáltatunk Z helyén kis szénatomszámú alkil- vagy aril-szulfonil-oxi-csoportot tartalmazó (111) általános képletű vegyülettel - különösen egy mezil,által vagy loziláttal. Bázisként szerves bázisokat fpl. tri-(kis szénatoniszámú alkil)-aminokat, pl. triiuclil- vagy trietil-amint; továbbá kinolint vagy piridint] vagy szervetlen bázisokat (pl. alkálifém- vágj· alkálifőldfém-hidroxidokal, karbonátokat vágj· -hidrogén-karbonátokat, mint pl. nátrium-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot vagy kalcium-karbonátot) használhatunk. A reakciót oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként pl. halogcnezell szénhidrogéneket (pl kloroformot, metilén-kloridol vágj' diklór-elilónt) vagy acetonitrilt vagy ezek clegyeil alkalmazhatjuk.
A reakciót követő hidrolízist vízzel vagy híg savval (pl. sósavval) vagy bázissal (pl. valamely korábbiakban említett szerves vágj· szervetlen bázissal) végezhetjük el.
Az a) eljárásnál a hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező, azonban előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk.
A b) eljárás során előnyösen X helyén a hidroxilcsoport alkálifém- vágj· alkáliföldfém- származékát - különösen -ONa képletű csoportot - és Y helyén Ilal-(CIL)nO- általános képletű csoportot - előnyösen Cl-fChzJn-O-25 általános képletü csoportot - tartalmazó (II) általános képietű vegyületeket alkalmazhatunk. Λ fenti (II) általános képletü szleroid és az NfR1,!?’.!?’) általános képletü amin reakcióját célszerűen oldószeres közegben végezhetjük el. Roakcióközegkcnt halogénezet. szénhidrogéneket (pl. kloroformot), alkoholokat (pl. etanolL agj 2 propánok), acélunkrilt vagy dimelil-forinamidol vagy a fenti ul dószerek elegyek alkalmazhatjuk. Λ hűméi séklel. tiem döntő jelentőségű tényező; azon bán előnyösen szobaliőmérsékleLen dolgozhatunk.
Λ kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletü szteroidokal - mint már említelLük - a (IV) általános képietű megfelelő sztoroidokból állíthatjuk elő - ahol R1 cs a szaggatott C-C kötések jelentése a feni megadott.
Az a) eljárásnál kiindulási anyagkén! felhasznált (II) általános képietű szteroidokal. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képietű vegyületet egy PO(Hal)j vagy (Ilal)jPOOPO(Ila])2 vagy (V) általános képtoLű vegyüleLLel reagáltatunk - ahol a Ha' jelentése klór-, bróm- vagy jódatom bázis jelenlétében, adott esetben oldószeres közegben. A reakcióhoz célszerűen egy PO(Hal)j általános képietű vegyületet - előnyösei: foszfor-oxi-kloridol - vagy 1,2-dimetil-etilén -diuxi-foszforil-kloridot alkalmazhatunk. Bázisként és oldószerként az a) eljárásnál felsorolt anyagokat alkalmazhatjuk.
A b) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált, X helyén fém-származékká alakított hidroxilcsoportot és Y helyén valamely Hal-(Clh)n-O- általános képletü csoportéi tartalmazó (II) általános képietű szteroidokal oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képietű szteroidol bázis és oldószer jelenlétében egy (VI) általános képletü vegyüleltel reagáltatunk - a képletben Hal és n jelentése a fent megadott -, majd a rcak5 cióterméket oldószeres közegben híg szervetlen bázissal hidrolizáljuk. Λ (IV) és (VI) általános képietű vegyületek reakciójánál bázisként és oldószerként illetve a soronkövelkező hidrolízisnél szervetlen báziskénl az a) q eljárásnál felsorolt anyagokat alkalmazhatjuk. A hidrolízisnél oldószer gyanánt éLcrek (pl. tetrahidrofurán vagy dioxán) vagy kelonok (pl. acélon) jöheLriek Lekintelbe.
Az (I) általános képietű sztoroidok a koleszterin intesztinális felszívódását gátolják.
A fenti hatást állal-kísérlelokkel a következőképpen igazoljuk:
Halálfcjcs majmoknak a teszt-vegyületet, fehérjét, keményítőt, trioleint [26-HC]-kolcszlcrinl tartalmazó takarmányt orálisan adunk be. A majmok székletét 2,5 napon át összegyűjtjük. A felszívódott koleszterin mértékeként a beadagolt és a székletben kí5 választott radioaktív koleszterin különbsége szolgál. A koleszterin-felszívódást (CHORES) a teszt-vegyület beadása előtt mért konlroll-érték százalékában fejezzük ki.
Az eredményeket az I. táblázatban fogq laljuk össze, aholis az (1) általános képletü vegyületek néhány képviselőjével kapott adatokat tüntetjük fel. Λζ I. táblázatban a vizsgálL teszt-vegyületek dózisát (juniól/kg, p.o.), a kapott koleszterin-felszívódási crté5 kel. (CIIORES; az eiő-idószakban mért koleszterin-felszívódás százalékában), valamint az akut toxieitást (DLm mg/kg, egyszeri orális adagolás, egéren) tüntetjük fel.
:. Táblázat
(1) általános képietű teszL-vegyülct Dózis μ mól/kg p.o. CHORES; az elő-időszak %-ában DLáo mg/kg p.o.
-kolcszlanil-oxi- -foszforil-kolin 100 26 5000
Sztigmaszt-5-én-30-il-oxi-foszforil-kulin 100 52 5000
Sztigmaszta-5,22-dién-33- -il-oxi-foszforil-kolin 100 33 5000
3ő-szligniaszlanil-oxi- -foszforil-kolin . 100 36 4000
Λζ (1) általános képletű vegyüleLekel és sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és inért hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A hatóanyag pl. orális adagolásra alkalmas formában (pl. tabletta, bevonulna tabletta, drazsé, keinéuyés lágyzselatin-kapszula, oldat, emulzió vagy szusz penzió) készíthető ki.
Λ gyógyászati készítményeket a találmányunk szerinti eljárással oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületoL vagy gyógyászatilag alkalmas sóját mint hatóanyagot inért szervetlen vagy szerves hordozóanyaggal összekeverjük.
A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék ós kemény zselatin-kapszulák készítésénél hordozóanyagként pl. laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. alkalmazhatjuk. Λ lágyzselatin-kapszulák előállításánál hordozóanyagként pl. növényi olajakat, viaszokat, félszilárd vagy folyékony polilokat stb. használhatunk; a hatóanyag tulajdonságától függően l tgj zsclatinkapszulák készítésénél bizonyos esetekben hordozóanyagra nincs is szükség. Az oldatok és szirupok készítésénél hordozóanyagként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, invertcukrot, glükózt stb. használhatunk.
Λ gyógyászati készítmények ezenkívül konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló- vagy édesítőszereket, oldásközvetítöket, színezékeket, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, pufferokel, bevonatanyagokal vagy antioxidánsokat, továbbá adott esetben gyógyászatilag értékes más anyagokat is tartalmazhatnak.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint a gyógyászati készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját mint hatóanyagot és adott esetben egy vagy több más gyógyászatilag értékes anyagot galenikus formára hozzuk.
Λ találmányunk tárgya továbbá eljárás az ily módon előállított gyógyászati készítményeknek betegségek kezelésére illetve megelőzésére történő felhasználására.
Λζ (I) általános képletű vegyületekeL tartalmazó gyógyászati készítményeket hiperkoleszterínémia ér. éteroszklerózis kezelésére illetve megelőzésére alkalmazhatjuk. Az alkalmazott dózis tág határokon belül változhal és az adott eset követelményeitől és körülményeitől függ. A napi orális dózis általában kb. 50 mg és 3 g közötti érték - előnyösen kb. 200 mg és kb. 1 g közötti érték. Eljárásunk további részleteit az alábbi pédákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
1,95 ml (20,8 millimól) foszfor-oxi-kloridhoz szobahőmérsékleten 7,78 g (16,7 millimól) ύ-szitoszterol és 2,5 ml (20,8 millimól) kinolin
100 ml kloroformmal képezett oldatát csepegtetjük. Az oldatot 45 ’C-ra melegítjük, majd 10 g (36,3 millimól) kolin-tozilátot és 10 ml piridint adunk szobahőmérsékleten hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük cs 3 ml vizel adunk hozzá. Az elegyet 150 ml kloroformban oldjuk és egymásután kétszer 50 ml vízzel, 3%-os nátrium-karbonát-oldattal, vízzel, 5%-os sósavvul és vízzel mossuk. Λ szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. Λ maradékot kovasavgélen történő kromatografálással és 40 ; 55 : 5 arányú kloroform-melanol-víz-eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Λ termékei toluolos azeolrop dcszlillációnak vetjük alá, majd kluroform-éler-elegyből átkristályosítjuk. A kapott szLigmaszL-5-én-33-ií-oxi-foszforil-kolin 285-28G ’C-on olvad. Ki lenne lés'. 2,7 g
2. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon szLigmaszla-5,22-dión-3/)-i]-oxi-foszforil-kolinl állítunk elő. Op.: 228 ’C (bomlás).
3. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 3/>-kolesztanil-oxi-foszforil-kolint állítunk elő. Op.: 281-283 ’C.
4. példa
A) A kiindulási anyag előállítása
a) 17 g (70,4 millimól) (2-bróiii-etil)-foszforsav-diklorid és 90 ml triklór-etilén oldatát 0-5 ’C-ra hűtjük és 14,26 g (141 mii— tiniéi) trielil-amint adunk hozzá. Ezután argon-atmoszférában keverés közben 25 ’C-on 16,28 g (39,07 millimól) sztigmaszlanol és 100 ml Lriklér-clilén oldalát csepegtetjük hozzá, miközben a hőmérsékletet 25-30 ’C-on tartjuk. Az oldatot 25 ’C-on keverjük és 180 ml toluollal elegyítjük. A kiváló trietil-amin-hidrokloridot leszűrjük. Λ szürletet •vákuumban 50 ’C/on szárítjuk. Olajos maradék alakjában (2-bróm-etil)-(3ö-sztigmasztanil)-foszfor-kloridátot kapunk.
b) Az előző bekezdés szerint nyert maradékot 160 ml Letrahidrofuránban oldjuk és 350 ml 0,5 mólos nátrium-acetátot adunk hozzá. Λ kapott oldatot (pH = 4,5) keverjük, majd 17,6 ml 0,5 mólos E.D.T.A.-t adunk hozzá és az oldat pH-ját 45 ml 3 n nálrium-hidroxid-oldal hozzáadásával 9,5-re állítjuk be. Λ reakcióelegyet 350 ml diizopropil-étcrrel és 140 ml metanollal extruháljuk. A szerves fázisL bepároljuk. Λ maradékol kloroform-metunol-aeeton-elegyből átkristályosítjuk. A kapott kristályokat acetonnal cs éterrel mossuk ős 45 ’C-on szárítjuk. Fehér kristályok alakjában nátrium- (2-bróm-c til) - (3/>-sztigmnsztanil)-foszfálot kapunk. Anilitikai célokra 500 mg fenti kristályokat 2 n sósavval megtavauyílunk és éterrel exlrahálunk. Λ maradékot éter és n-hexán elegyéből átkristályo5 sítjuk. A kapott (2-bróm-etll)-(3/)-sztígmasztaniD-hidrogén-foszfát 129 -130 C-οπ olvad. B) A cél-vegyület előállítása g (8 in ill imól) nátrium-(2-bróm-ulil)— (3/j -sztigmasztanilj-foszfát, 25 ml kloroform, 10 ml 2-propanol ős 10 ml acetonitril oldatához GO ml 15%-oa vizes Irinielil-aniint adunk, az elegyel szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. Λ maradékot 125 ml vízben felvesszük és 250 ml 1 : 1 arányú kloroform-metanot-eleggyel extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és hepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és előbb 8 : 2 és 6 : 4 közötti öszszetételű kloroform-metanol-elegyekkel, majd 60 : 35 : 5 arányú kloroform-melanol-vízeleggyel eluáljuk. Kloroform és éter elegyéböl történő álkrislályosítás után 3,7 g 270 ’C-os bomlás közben olvadó 3/)-sztigmaszlani1-oxi-foszforil-kolinl kapunk.
5. példa
Λ 4B) példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy trimetil-amin helyett dimetil-amint alkalmazunk. A kapott (2-dimetilamino-etil)-(3/5-sztÍgiiiasztanil)-hidrogén-foszfát 2G7 C-on olvad (bomlás).
6. példa
Λ 4B) példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy trimetil-amin helyett metil-amint alkalmazunk. A kapott (2-metilamino-e til)-(3/)-szligmasz tan il)-hidrogéu-foszfát 258-260 ’C-on olvad (bomlás).
7. példa g(8 millimól) nálriuui-(2-bróm-elil)-(3/)-sztigmaszlanil)-foszfát, 80 ml kloroform, 80 ml 2-propanol és 320 ml dimetil-formamid oldatához 210 ml 25%-os ammónium-hidroxidot adunk. Λ vizes dimetil-formaniidos fázist 2 n sósavval megsavanyítjuk és 1,5 liter 50 : 50 arányú kloroform-metanol-eleggyel extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromalografáljuk és előbb 7 : 3 arányú kloroform-metanol-eleggyel, majd 60 : 35 : 5 arányú kloroforrn-melanol-vízeleggyel eluáljuk. Λ kapott (2-amino-e til)-(3/) -sztigmaszlanílj-foszfál-hidroklorid 202 ’C-on olvad. Kitermelés: 1,04 g.
8. példa
Λ 4. példában ismer teleti eljárással analóg módon szligmasztanol és 3-(bróm-propil)-foszforsav-diklorid reakciójával a (3-bróm-p ropil)-(3/)-szligmasz tan il)-f ősz foro-kloridáton és a nátrium-(3-bróm-propil)-(3/)-sztigmasztauil)-foszfálon keresztül 3-(3/)-sztigmaazlanil-oxi-foszforil-oxi)-propil-amint állítunk elő. Op.: 270 ’C (bomlás). A 2, 3, 5, 6, és 8. példában a kitermelés az 1., 4B) illetve
7. példában megadottakhoz hasonló.
9. példa
Hatóanyagként 3/)-sztigmasztanil-oxi-foszforil-kuliul tartalmazó gyógyászati készítményeket a következőképpen állítunk elő: a) Alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/tabletta
Hatóanyag 200
Mikrokristályos cellulóz 155
Kukoricakeményítő 25
Talkuin 25
Iiidroxi-propil-iuelil-cellulóz 20 összsúly: 425
A hatóanyagot a mikrokristályos cellulóz felével összekeverjük és izopropanol-metilénklorid-eleggyel képezett 10%-os hidroxi-propil-inetil-cellulóz-oldattal granuláljuk. A granulátumot szárítjuk, szitáljuk és a többi segédanyagot hozzákeverjük. A keverékből kereszttőrószegéllyel ellátott, 12 mm átmérőjű tablettákat préselünk.
b) Alábbi összetételű kapszulákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/tabletta
Ilulóanyag 100,0
Kukoricakeményílő 20,0
Tejcukor 95,0
Talkum 4,5
Magnézium-sztearát 0,5
Összsúly: 220,0 mg
A hatóanyagot a segédanyagokkal összekeverjük és szitáljuk. Ezután isinél átkeverjük és a kapott kapszulatömlőmasszát teljesen automatizált kapszulalöllógépen megfelelő nagyságú zselatinkapszuláitba töltjük.

Claims (8)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletű szteroi-
    dók - a képletben n jelentése 2, 3 vagy 4; R' jelentése hidrogénatom vagy kis alomszámú alkilcsoport; szén- R*, R3, és R4 jelentése hidrogénatom kis szónalomszámú alkilcsoport vagy és az 5(6)- és 22(23)-helyzelben levő szag- gátolt vonalak adott esetben jelenlevő C-C kötéseket jelentenek;
    azzal a feltétellel, hogy amennyiben a molekula az 5(6)-helyzetben kettóskólésL tartalmaz, n jelentése 2 és R2, R3 és R4 jelentése metilcsoport, úgy R* jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport - és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely' (II) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében egy (III) általános képletű sóval reagáltatunk - a képletben n, R1, R2, R’, R’ és u szaggatott vonallal jelölt C-C kötések jelentése a fent megadott ; X és Y jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy X és Y együtt 1,2-dinictil-cLilón-dioxi-csoportol képeznek és 7. jelentése kis szénatomszámú alkil-szulfonil-oxi-, aril-szulfonil-511
    -oxi- vagy perkloril-oxi-csoport vagy klór-, bróm- vagy jódatom - cs a reakeiólerinéket hidrolizáljuk; vagy
    b) valamely, X helyén fém-származékká alakított hidroxilcsoportot cs Y helyén valamely ílal-(CH2)n-0- általános képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet - ahol Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom ós n és R' jelentése a tárgyi körben megadott valamely N(R2R3R4) általános képletű aminnal reagáltatunk - a képletben R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott; majd kívánt cselben egy, az a) vagy b) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet önmagában vagy sója alakjában izolálunk.
  2. 2. Λζ 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás R* helyén hidrogénatomot vagy elilcsoportoL tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  3. 3. Az. 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás vagy a 2. igénypont szerinti eljárás R2, R3 és R4 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot - különösen metilcsoportot - tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    1. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás n - 2 jelentésnek megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  4. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike sze5 rinti eljárás telített (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  5. 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerit ti eljárás az 5(6)- és 22(23)-helyzetben
    10 telítetlen (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  6. 7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 33-sztigmasztanil-oxi-foszforil15 -kulin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  7. 8. Az 1-4. és 6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás sztigmaszlaníl-5,22-dién-33-il-oxi-foszforil-kolin előállítására, azzal jel20 lcmezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  8. 9. Eljárás gyógyászati készítmények különösen a koleszterin inteszlinális felszívódását gátló készítmények - előállítására, az25 zal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R’, R2, R3, R4, n és a szagguLott vonalak jelentése az 1. igénypontban megadott)
    30 vagy gyógyászatilag alkalmas sóját mint hatóanyagot galenikus formára hozunk.
HU843153A 1983-08-25 1984-08-22 Process for preparing 3beta-cholesterol and 3beta-stigmasterol-phosphate derivatives HU189929B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH464483 1983-08-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34997A HUT34997A (en) 1985-05-28
HU189929B true HU189929B (en) 1986-08-28

Family

ID=4279973

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU843153A HU189929B (en) 1983-08-25 1984-08-22 Process for preparing 3beta-cholesterol and 3beta-stigmasterol-phosphate derivatives

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4680290A (hu)
EP (1) EP0135762B1 (hu)
JP (1) JPS6061595A (hu)
KR (1) KR850001767A (hu)
AR (1) AR240834A1 (hu)
AT (1) ATE37883T1 (hu)
AU (1) AU574706B2 (hu)
CA (1) CA1252778A (hu)
DE (1) DE3474552D1 (hu)
DK (1) DK347584A (hu)
ES (2) ES535391A0 (hu)
FI (1) FI842830A (hu)
GR (1) GR80196B (hu)
HU (1) HU189929B (hu)
IL (1) IL72725A (hu)
MC (1) MC1618A1 (hu)
NO (1) NO161679C (hu)
NZ (1) NZ209275A (hu)
PH (1) PH19849A (hu)
PT (1) PT79130B (hu)
ZA (1) ZA846430B (hu)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1241947A (en) * 1985-05-31 1988-09-13 Pierre R. Proulx Conjugated polyene sterol derivatives as membrane probes
US4946834A (en) * 1988-12-23 1990-08-07 Smithkline Beecham Corporation Phosphonic acid substituted steroids as steroid 5α-reductase inhibitors
US5026882A (en) * 1988-12-23 1991-06-25 Smithkline Beecham Corporation Phosphinic acid substituted steroids as inhibitors of steroid 5α-reductase
CA2028759A1 (en) * 1989-11-22 1991-05-23 Jean-Marie Cassal Steroids
US5215972A (en) * 1989-11-22 1993-06-01 Hoffmann-La Roche Inc. Steroids
US5244887A (en) * 1992-02-14 1993-09-14 Straub Carl D Stanols to reduce cholesterol absorption from foods and methods of preparation and use thereof
EP0796112A4 (en) * 1994-11-30 1999-12-01 Amur Research Corp MEDICINAL DERIVATIVES OF PHOSPHOCHOLIN
JPH11507815A (ja) * 1995-06-07 1999-07-13 ジンタ・インコーポレイテッド ホスホン酸基本カチオン性脂質
WO1996040726A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Genta Incorporated Novel carbamate-based cationic lipids
JP2002514183A (ja) * 1996-09-17 2002-05-14 スーパージェン・インコーポレーテッド リン脂質薬剤誘導体
US5830432A (en) * 1997-03-31 1998-11-03 Amur Pharmacuticals, Inc. Phospholipid drug derivatives
ES2347027T3 (es) 1998-05-22 2010-10-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Moleculas bifuncionales y terapias basadas en las mismas.
CN1396908A (zh) 2000-01-28 2003-02-12 宝洁公司 美味的精氨酸化合物及其用于心血管健康的应用
US20030045473A1 (en) * 2002-07-19 2003-03-06 Sarama Robert Joseph Compositions, kits, and methods for cardiovascular health
EP3827747A1 (en) 2005-04-28 2021-06-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Pharma-informatics system
EP1945240B1 (en) 2005-09-16 2016-12-28 Raptor Pharmaceutical Inc Compositions comprising receptor-associated protein (rap) variants specific for cr-containing proteins and uses thereof
EP2097081A1 (en) * 2006-12-08 2009-09-09 Jado Technologies GmbH Cholesterylamines for the treatment and prevention of infectious diseases
HUE059078T2 (hu) 2009-02-20 2022-10-28 Enhanx Biopharm Inc Glutation-alapú hatóanyagszállító rendszer
IL295075A (en) 2009-05-06 2022-09-01 Laboratory Skin Care Inc Preparations for administration through the skin that include complexes of an active substance with calcium phosphate and methods of using them
WO2023122075A1 (en) * 2021-12-20 2023-06-29 Ohio State Innovation Foundation Compositions comprising sterol-amino-phosphate compounds and methods of making and use thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3248408A (en) * 1963-07-22 1966-04-26 Merck & Co Inc Purification of steroid phosphates

Also Published As

Publication number Publication date
AU574706B2 (en) 1988-07-14
ATE37883T1 (de) 1988-10-15
PT79130A (en) 1984-09-01
MC1618A1 (fr) 1985-07-18
NO161679B (no) 1989-06-05
US4680290A (en) 1987-07-14
CA1252778A (en) 1989-04-18
GR80196B (en) 1985-01-02
FI842830A (fi) 1985-02-26
PH19849A (en) 1986-07-22
PT79130B (en) 1986-11-14
HUT34997A (en) 1985-05-28
ZA846430B (en) 1985-04-24
FI842830A0 (fi) 1984-07-13
DE3474552D1 (en) 1988-11-17
DK347584A (da) 1985-02-26
ES8602844A1 (es) 1985-12-01
ES543646A0 (es) 1986-05-01
EP0135762B1 (de) 1988-10-12
JPS6061595A (ja) 1985-04-09
DK347584D0 (da) 1984-07-13
ES8606879A1 (es) 1986-05-01
KR850001767A (ko) 1985-04-01
IL72725A0 (en) 1984-11-30
AU3222584A (en) 1985-02-28
NZ209275A (en) 1987-06-30
AR240834A2 (es) 1991-02-28
EP0135762A2 (de) 1985-04-03
AR240834A1 (es) 1991-02-28
EP0135762A3 (en) 1986-01-22
NO161679C (no) 1989-09-13
IL72725A (en) 1988-07-31
NO843406L (no) 1985-02-26
ES535391A0 (es) 1985-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU189929B (en) Process for preparing 3beta-cholesterol and 3beta-stigmasterol-phosphate derivatives
EP0033255B1 (fr) Nouvelles oximes dérivées de l'érythromycine A, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
SK286744B6 (sk) Deriváty 1,4-benzotiazepín-1,1-dioxidu substituované cukornými zvyškami, spôsob ich prípravy, liečivá, ktoré ich obsahujú, a ich použitie
US4426391A (en) [(Alkoxycarbonyl)oxy]alkyl esters of methyldopa
WO1996026948A1 (en) Phosphate derivatives of disubstituted ureas and thioureas
NZ280745A (en) 1,2,4,5-tetrahydro-4-alkyl-7,8-methylenedioxy-5-oxo-3-benzothiepine derivatives; intermediates
JP2563587B2 (ja) 新規なエステル
IE53493B1 (en) New derivatives of pyridazine active on the central nervous system
US4882316A (en) Pyrimidine derivatives
HU180998B (en) Process for preparing new 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b/ /1,4/-benzodiazepin-6-ones substituted in position 11
KR0178956B1 (ko) 항균성 페넴 에스테르 유도체
EP0167204B1 (en) Method for improving the absorption and effectiveness of a catecholamine compound
HU199158B (en) Process for producing aminoglycoside steroids and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
US5795891A (en) Acylphenylglycine derivative and preventive and remedy for diseases caused by increased collagenase activity containing said compound as active ingredient
US5091410A (en) Thioxanthenone antitumor agents
AU615907B2 (en) Benzofuro (3,2-c) quinoline compounds
US4609650A (en) Double ester of 16β-ethylestran-17β-ol derivatives
JPS6136830B2 (hu)
US4278798A (en) 1-Ethyl-1,4-dihydro-6-(2-naphthyl)-4-oxonicotinic acid and esters thereof
JP2835545B2 (ja) 白内障予防及び治療剤
US3689657A (en) Indole derivatives in the treatment of skeletal muscle fatigability
FI80440B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara afidkolanderivat.
JPH0841043A (ja) エポキシコハク酸誘導体
US4661297A (en) Basic ethers of 7-oxo-7H-benzo(c) fluorene and a process for their production
CH646135A5 (fr) Derives d'acides alpha-((aminomethylhydroxybenzoyl)-4-phenoxy disubstitue) alcanoiques et composition pharmaceutique les contenant.

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee