Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Ester von α-Amino-arylmethylpenicillinen sowie von Salzen dieser Penicillinester und ferner die Verwendung der so erhaltenen Ester. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren ' zur Herstellung von Penicillinestern der Formel I, II oder III
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in welchen '\ ein asymmetrisches ohlenstoffatom anzeigt, n 0 oder eine ganze Zahl von I his S ist, die Reste R, his R" Wasserstoffatome, Halogenatome, Tri- fluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Mono- alkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen,
Alkanoylamino- Kohlenstoff gruppen, Hydroxygruppen, Alkanoylgruppen, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, oder Alkylreste, Cycloalkylreste mit his 7 Ringkohlenstoffatomen, Cycloalkoxyreste mit 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, Aralkyl-, Aralkoxy-oder Aralkylthio- rest Aralkylthioreste bedeuten und wobei mindestens einer der Reste R,, R= oder R; eine andere Bedeutung aufweist, als diejenige eines Wasserstoffatomes und ferner R= zusammen mit R, oder R;
die Ergänzung zu einem carbocyclischen Ring R5 zusammen mit R4 oder R6 die Ergänzung zu einem carbocyclischen Ring sowie R8 zusammen mit R7 oder R9 die Ergänzung zu einem carbocyclischen Ring bilden kann R", eine Aminogruppe, eine geschützte Aminogruppe, eine Azidogruppe, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom bedeutet B für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -NH- steht und A einen unsubstituierten oder substituierten aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Rest darstellt, sowie von Salzen dieser Penicillinester der Formeln I, II oder III.
Wegen des asymmetrischen Kohlenstoffatoms in der Seiten kette der Verbindungen der Formeln I, II bzw. III können diese in zwei epimerenFormen vorliegen und das erfindungsgemässe Verfahren betrifft sowohl die Herstellung der reinen Antipoden als auch die Herstellung von Gemischen dieser Antipoden, beispielsweise Racematen. Es hängt von den Ausgangs materialien, die beim erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt werden, sowie von der Herstellungsweise ab, ob die epimeren . Formen in Form der Antipoden oder von Gemischen derselben erhalten werden. Die Gemische der epimeren Formen können nach bekannter Arbeitsverfahren getrennt werden, beispiels weise durch fraktionierte Kristallisation.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Penicillinester der Formeln I, II bzw. III und deren pharmaceu- tisch annehmbaren Salze besitzen vorteilhafte Eigenschaften, beispielsweise gute Absorption und Verteilung im Organismus.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Penicillinester der Formel I, II oder III zeichnet sich dadurch aus, dass man eine Verbindung der Formel IV, V bzw. VI
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mit einer Verbindung der Formel VII besitzen
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umsetzt, wobei in den Formeln IV, V, VI und VII die Reste R1 bis Rio bzw.
B, n und A die oben angegebene Bedeutung und die Reste -COOY' sowie X'-CH2- Gruppierungen darstellen, die zur Reaktion miteinander unter Bildung einer Esterbindung der Formel -COO-CH2- befähigt sind.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens ist in den Verbindungen der Formeln IV, V und VI der Rest Y' vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder ein Kation, während in den Verbindungen der Formel VII der Rest X' vorzugsweise ein Halogenatom, ein Acyloxyrest mit 1 bis 16 Kohlenstoff atomen, ein Alkylsulfonyloxyrest oder ein Arylsulfonyloxyrest ist.
Man kann nach dem erfindungsgemässen Verfahren Verbindungen der Formeln I, II und III herstellen, in denen der Rest R10 eine Aminogruppe ist. Wenn man nach dem erfindungsgemässen Verfahren Verbindungen der Formeln I, II bzw. III herstellt, in denen der Rest R10 eine geschützte Amino- gruppe ist, so können die so erhaltenen Verbindungen durch Abspaltung dieser Schutzgruppe in Verbindungen der Formeln I, II bzw. III umgewandelt werden, in denen der Rest Rio eine Aminogruppe ist.
Als Aminoschutzgruppen können bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens beispiels- weise die Benzyloxycarbonylgruppe, der Tritylrest oder der ss,ss,ss-Trichloräthyloxycarbonylrest verwendet werden, wobei diese Schutzgruppen reduktiv entfernbar sind, insbesondere durch Hydrierung oder durch Reduktion mit Zink. Die Amino- schutzgruppen können jedoch auch solche sein, die aus den erhaltenen Verbindungen der Formeln I, II bzw. III hydrolytisch abgespaltet werden können. Als Beispiele für derartige Aminoschutzgruppen seien schwefelhaltige Reste, Ergänzungen zu einem Enamin bzw. zu einer Schiffschen-Base oder der tert.-Butyloxycarbonylrest genannt.
Wenn man Verbindungen der Formel I, II bzw. III herstellt, in denen der Rest R10 eine Azidogruppe oder eine Nitrogruppe ist, dann können diese Verbindungen durch Reduktion in solche Verbindungen der Formel I, II bzw. III umgewandelt werden, in denen der Rest R10 eine Aminogruppe ist.
Wie bereits erwähnt wurde, können nach dem er- findungsgemässen Verfahren solche Verbindungen der Formeln I, II bzw. III hergestellt werden, in denen R10 ein Halogenatom ist.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der zuletzt genannten, nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formeln I, II bzw. III, in denen der Rest R10 ein Halogenatom ist, zur Herstellung von entsprechenden Verbindungen der Formeln I, II bzw. III, in denen der Rest R10 eine Aminogruppe ist, wobei diese Verwendung dadurch gekennzeichnet ist, dass man das Halogenatom durch Umsetzung mit einem die NH2-Gruppe einführenden Mittel gegen die NH2-Gruppe austauscht. Nach dieser Verwendungsweise kann man beispielsweise Verbindungen der Formeln I, I I bzw.<B>111,</B> in denen der Rest R", ein Bromatom ist. in die entsprechenden Aminoverbindungen umwandeln.
Als Mittel, das die NH2-Gruppe einführt, kann zum Austausch des Halogenatoms beispielsweise Ammoniak oder Hexamethylentetramin verwendet werden.
Wenn man Salze der Verbindungen der Formeln I, 11 bzw. III herstellt, insbesondere Salze von solchen Verbindungen, in denen R", eine Aminogruppe ist, dann stellt man zweckmässi- gerweise die Salze entsprechender pharmaceutisch zulässiger Säuren her.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten neuen Penicillinester der Formeln I, II und f I1, insbesondere diejenigen. in denen R" , eine Aminogruppe ist, besitzen vorteilhafte pharmaceutische Eigenschaften. Wenn sie Enzymen ausgesetzt werden, die in Körperflüssigkeiten enthalten sind, oder durch Mikroorganismen, beispielsweise pathogene Mikroorganismen gebildet werden, dann werden sie leicht zum entsprechenden freien Penicillin hydrolysiert.
Diese Hydrolyse stellt eine wesentliche Eigenschaft der erfindungsge- mäss erhältlichen Verbindungen dar. Es wird angenommen, dass die erste Stufe in einer enzymatischen Hydrolyse durch nichtspezifische Esterasen zu den entsprechenden Hydroxy- methylestern besteht, die anschliessend sich spontan in das freie Penicillin umwandeln.
Es ist bekannt. dass zahlreiche freie Penicilline entspre chend den Estern der Formel I-III hei oraler Verabreichung ungenügend absorbiert werden, und es wird im allgemeinen angenommen, dass diese unzureichende Absorption von der an der Seitenkette befindlichen α-A minogruppe verursacht wird.
Tierversuche haben gezeigt. dass nach oraler Verabreichung der Penicillinester der Formeln I-III, in denen R" , eine Amino- gruppe ist, eine extrem hohe Konzentration an dem entsprechenden freien Penicillin in Blut und Gewebe vorliegt, aufgrund der wirksamen Absorption, im Verbund mit einer raschen Hydrolyse im Organismus. Die erfindungsgemäss erhältlichen Penicillinester sind daher insbesondere zur oralen Verabreichung hei der Behandlung von Patienten mit Infektionskrankheiten bestimmt, zu deren Erfolg eine hohe Penicillinkonzentration in Blut und Gewebe während längerer Zeit erforderlich ist.
In diesen Fällen wird die erwünschte hohe Penicillinkonzentration mit bekannten Penicillinen gewöhnlich durch parenterale Verabreichung erzielt, die bei längerer Behandlung für den Patienten unangenehm und für den Arzt umständlich ist.
Die Verbindungen der Formeln I, II und III, in denen R", eine Aminogruppe ist, sind gut verträglich; in der klinischen Praxis werden sie als solche oder in Form ihrer Salze, gemischt mit Trägern und/oder Hilfsstoffen und in geeigneter pharmazeutischer Form zur oralen Anwendung verabreicht. In derartigen pharmazeutischen Formulierungen kann das Verhältnis von therapeutisch wirksamem Material zu Träger stoffen und Hilfsstoffen zwischen 1 %r und 95 % schwanken. Die entsprechenden Gemische können entweder in Dosierungs formen wie Tabletten. Pillen oder Dragees überführt werden, oder sie können in geeignete Behälter wie Kapseln eingefüllt werden, und Flüssigkeiten oder Pulver können in Flaschen gefüllt werden.
Geeignete organische oder anorganische feste oder flüssige Träger zur oralen, enteralen oder topischen Verabreichung können zur Herstellung dieser Formulierungen eingesetzt werden. Dabei sind Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, tierische und pflanzliche Fette und Öle, Gummis, Polyalkylenglycole und andere bekannte Träger auch hier geeignet.
Das bevorzugte Salz der Ester ist das Hydrochlorid, doch können auch andere Salze mit anorganischen oder organischen Säuren einschliesslich antibiotisch aktiver Säuren verwendet werden, z.B. das Hydrohromid, Hydrojodid, Sulfonat, Phos- phat, Acetat, Tartrat, Maleat, Citrat, Benzoat und Phenoxy- methylpenicillin. Pharmazeutische Formulierungen können ferner weitere Wirkstoffe enthalten, die zweckmässig zusammen mit dem Ester zur Behandlung von Infektionskrank heiten verabreicht werden. beispielsweise mit geeigneten Antibiotika.
Bei den bevorzugten Penicillinen der Formeln 1, II und 111 sind die Alkylreste und Kombinationen davon wie z.B. Alkyl- thio oder dergleichen, niedrige Alkylreste, die geradkettig oder verzweigt sein können und in der Kette 1-h Kohlenstoffatome aufweisen. A bedeutet in diesen Formeln vorzugsweise einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, in welchem die Kette gerade oder verzweigt und gesättigt oder ungesättigt ist und 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, wobei als Beispiele der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec.- und tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexylrest und dergleichen genannt seien.
Ferner kann A einen alicyclischen carbocyclischen Rest mit 3-10 Ring Kohlenstoffatomen bedeuten, in welchem der oder die Ringe gesättigt sein können oder 1-2 Doppelbindungen aufweisen können je nach der Anzahl der Kohlenstoffatome; als Beispiele seien der Cyclopentyl-, Cyclohxyl-, 1-Adamantyl-, 1- Bicyclo(2,2,2)octyl-, Cyclopentenyl- und Cyclohexenylrest genannt, wobei in Letzteren die Doppelbindung in 2,3- oder 3,4-Stellung liegen kann.
A kann ferner einen aromatischen Rest, z.B. einen monocyclischen Arylrest wie Phenyl oder einen substituierten Phenylrest, einen bicyclischen Arylrest wie den 1- oder 2-Naphthylrest oder einen substituierten Naphthylrest darstellen, ferner einen heterocyclischen Arylrest, der 5-10 Ringatome aufweisen kann, wie z.B. einen Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidyl-, Thienyl-, Furyl- oder Chinolylrest, in welchem das Heteroatom in einer beliebigen freien Stellung befindlich sein kann; dieser Rest kann ferner in einer oder mehreren der restlichen Stellungen Substituenten tragen.
Der Rest A kann ferner, wie bereits erwähnt, weitere Substituenten aufweisen, wie niedrige Alkylreste, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl, niedrige Alkoxyreste, z.B. Methoxy, Äthoxy; niedrige Alkylthioreste, z.B. einen Methylmercapto- oder Äthylmercaptorest, halogen substituierte niedrige Alkylreste, z.B. Mono-, Di- oder Tri- fluormethyl, Mono-, Di- oder Trichlormethyl oder die entsprechenden Äthylreste sowie die entsprechenden Brom derivate; Halogenatome wie z.B. Fluor, Brom oder Chlor oder Nitrogruppen. Die Substituenten können in allen möglichen Stellungen vorliegen.
Versuche haben ergeben, dass die Penicillinester der Formel II, in denen R10 eine freie Aminogruppe ist, mit einem einkernigen Heteroring und vorzugsweise Schwefel als Hetero- atom die obigen Eigenschaften in besonderem Masse ausüben und daher von speziellen Interesse sind. Wenn man bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens Ausgangsmaterialien der Formeln IV, V bzw. VI verwendet, in enen Y' ein Kation ist, dann sind bevorzugte derartige Kationen Alkalimetallkationen und tertiäre Ammoniumgruppen.
In den Ausgangsmaterialien der Formel VII ist X' vorzugsweise ein Chloratom oder Bromatom oder ein Acyloxyrest mit 1-16 Kohlenstoffatomen, ein Alkylsulfonyl- oxyrest oder ein Arylsulfonyloxyrest.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln IV, V und VI, in denen R,o eine andere Bedeutung besitzt als die einer Amino- gruppe, sind als Zwischenprodukte für die Synthese von a Amino-arylmethyl-penicillinen bekannt. Sie existieren in zwei epimeren Formen. Geht man im erfindungsgemässen Verfahren von den D- oder L-Epimeren aus, so werden auch die entsprechenden epimeren Formen der Produkte gebildet, Aus einem epimeren Gemisch hingegen wird auch ein epimeres Produktgemisch erhalten.
Dieses Gemisch kann beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation zerlegt werden. Verfahren zur Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formeln IV, V und VI sind bekannt. Diese Verbindungen können beispielsweise durch Umsetzung eines reaktionsfähigen Derivates einer Verbindung der Formeln XI, XII oder XIII
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werden, einer anderen <B>111</B> in denen die Reste R, bis R", die oben angegebene Bedeutung oderähnlichen besitzen und einer 6-Aminopenicillansäure hergestellt werden, wobei in der 6-Aminopenicillansäure die Aminogruppe entweder frei oder substituiert sein kann, beispielsweise durch einen Trimethylsilylrest.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangs verbindungen eingesetzte Materialien der Formel VII sind bekannt und können nach Standardverfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen erhalten werden.
Von diesen Verfahren sei die Umsetzung eines Säure halogenids mit Paraformyldehyd (siehe z.B. J.A.C.S. 43, (1921) oder die Halogenierung von Methylestern (siehe z.B. Acta Chem. Scand. 20, 1273 (1966) und dort zitierte Literatur) erwähnt.
Die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens, also die Umsetzung der Verbindungen der Formeln IV, V und VI mit Verbindungen der Formel VII kann bei oder unterhalb Raumtemperatur oder unter gelindem Erwärmen bis zum Siedepunkt des gegebenenfalls anwesenden Lösungsmittels, je nach der Natur der Reste Y' und X' erfolgen. Dabei kann man mit verschiedenen organischen Lösungsmitteln oder Gemischen derartiger Lösungsmittel mit Wasser arbeiten, beispielsweise mit Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Fall Methylenchlorid oder Dimethylformamid. Die Reaktions produkte können kristalline oder ölige Produkte sein. Durch wiederholte Ausfällung können die öligen Produkte in kristalline oder amorphe Substanzen überführt werden.
Wenn man nach dem erfindungsgemässen Verfahren Verbindungen der Formeln I, II oder III herstellt, in denen der Rest R10 eine geschützte Aminogruppe, eine Acidogruppe, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom ist, dann werden diese Verbindungen durch Zusatzoperationen bzw. durch die erfindungsgemässe Verwendung vorzugsweise in solche Verbindungen der Formel I, II bzw. III umgewandelt, in denen der Rest Rio eine Aminogruppe ist. Gegebenenfalls kann diese Umwandlung durchgeführt werden, ohne dass die Verbindun gen der Formeln I, II bzw. III mit R10 in Bedeutung als derjenigen einer Aminogruppe einer speziellen Reinigung unterworfen werden.
Wenn man Verbindungen der Formeln 1, II bzw. III herstellt, in enen der Rest R" , eine geschützte Aminogruppe ist, dann soll diese Schutzgruppe unter Anwendung genügend milder Bedingungen in eine freie Aminogruppe umwandelbar sein, so dass eine Zerstörung des Moleküls an der Ester gruppierung oder dem Lactamring vermieden wird.
Wenn der Rest R", eine geschützte Aminogruppe bedeutet, dann kann er beispielsweise die Formel Z-N H- besitzen, in welcher Z einen Benzyloxycarbonyl-, p-Halogen-, p-Nitro- oder p-Methoxy-benzyloxycarbonylrest, einen ss,ss,ss- Trichlor- äthoxycarbonyl- oder einen Allyloxycarbonylrest oder einen schwefelhaltigen Rest wie z.B.
einen Tritylsulphe- nyl- oder Arylsulfenylrest, beispielsweise einen o-Nitro- phenyl-sulfenylrest, einen Triphenylmethylrest, einen tert.- Butoxycarbonylrest oder einen durch Umsetzun g der freien Aminogruppe mit einer ss-Dicarbonylverbindung wie Acetyl- aceton, Acetessigester oder Benzoylaceton unter Bildung eines Enamins oder einer Schiff'schen Base erhaltenen Rest darstellt.
Im allgemeinen eignet sich ,jede Gruppe Z, die durch Reduktion, milde saure Hydrolyse oder sonstige milde Reaktionsbedingungen abgespalten werden kann, da Versuche ergaben, dass die Ester der Formeln I, II und III unter derartigen Bedingungen beständig sind.
Wenn der Rest R", ein Rest der Formel Z-N H- ist, in welchem Z einen Benzyloxycarbonyl- Rest oder einen Tritylrest bedeutet, dann wird die Überführung dieses Restes R" , in eine Aminogruppe vorzugsweiswe durch katalytische Hydrierung vorgenommen.
Diese Hydrierung erfolgt bevorzugt bei Raumtemperatur und Normal- oder schwach erhöhtem Druck in einem nicht reduzierbaren organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch eines solchen Lösungsmittels mit Wasser. Die bevorzugten Katalysatoren sind Edelmetallkatalysatoren wie Palladium oder Platin oder Raney-Nickel; jedoch können auch andere Katalysatoren verwendet werden. Ebenfalls kann man eine elektrolytische Reduktion durchführen. Bedeutet Z einen ss,ss,ss-Trichloräthyloxycarbonylrest, so wird die Reduktion mit Zink in Essigsäure bevorzugt. Ist Z ein schwefelhaltiger Rest, ein Enamin oder eine Schiff'sche Base so bevorzugt man eine schwach saure Hydrolyse, beispielsweise bei einem pH-Wert von etwa 2 in einer verdünnten Lösung von Chlorwasserstoff in wässrigem Aceton. Ist Z ein tert.
Butoxycarbonylrest, so eignet sich zur Entfernung dieses Restes insbesondere die Behandlung mit Ameisensäure bei Raumtemperatur. Aus der Literatur bekannt ist auch die Entfernung des o-Nitrophenylsulfenylrests durch nucleophilen Angriff am Schwefelatom der Sulphen- amidgruppe, wobei die besten Ausbeuten in vorliegenden mit Natrium- oder Kaliumjodid, Natriumthiosulfat, Natriumhydrogensulfid, Natriumdithionit oder Kaliumthio- cyanat erhalten erden. Andere Sulfenamidreste können auf gleiche Weise abgespalten werden.
Liegen in den Ausgangsmaterialien der Formeln IV, V oder VI einer oder mehrere Reste R, bis R9 als freie Aminogruppen oder freie Hydroxylgruppen vor, dann können diese während der Umsetzung mit entsprechenden Schutzgruppen geschützt werden, wobei für Aminogruppen die gleichen Methoden anwendbar sind, wie sie für den Rest Rio, sofern er die Bedeutung einer geschützten Aminogruppe aufweist, oben erläutert wurde. Weitere Möglichkeiten zum Schützen von Hydroxylgruppen bestehen in einer Verätherung oder Alkylierung und auch Aminogruppen können durch Alkylierung geschützt werden.
Wenn man nach dem erfindungsgemiissen Verfahren Verbindungen der Formeln 1, 11 oder 111 herstellt, in denen der Rest R", eine Azidogruppe oder eine Nitrogruppe ist, dann können diese Reste durch Reduktion in die entsprechenden freien Aminogruppen übergeführt werden, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit Edelmetallkatalysatoren oder mit Raney-Nickel, oder durch elektrolytische Reduktion.
Wenn man andererseits nach dem erfindungsgemässen Verfahren Verbindungen der Formeln 1, 11 oder 111 herstellt, in denen R" , ein Halogenatom, insbesondere ein Bromatom ist, dann können diese Verbindungen dazu verwendet werden, die entsprechenden freien Amine herzustellen, indem man das Halogenatom gegen eine NH2-Gruppe austauscht, beispiels weise durch Umsetzung mit Hexamethylentetramin.
Die Erfindung sei nun anhand der folgenden Beispiele n iiher erläutert. Beispiel i Verfahren zur Herstellung des Hydrobromides des Acetoxyme- thylesters der 6-/α-Amino- (3-thienyl) acetamido/penicillan- säure .
Zu einer Lösung von 7,63 g der rohen 6- [α-Azido- (3- thienyl) -acetamido] -penicillansäure (hergestellt wie in der Südafrikanischen Patentschrift<B>63/1715</B> beschrieben) in<B>80</B> ml Dimethylformamid wurden unter Rühren 2,8 ml Triäthylamin, 1,6R g festes Natriumbicarbonat und 3,0 ml Brommethylacetat zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang hei Raum temperatur gerührt, mit 320 ml Äthylacetat versetzt und viermal mit je<B>80</B> ml Wasser gewaschen, um nicht umgesetztes Ausgangsmaterial und den grösseren Teil des Dimethylform- amids zu entfernen.
Dann wurde die zurückbleibende Lösung von rohem Acetoxymethylester der 6-[-Azido (3-thienyl) acetamido] penicillansäure in Aethylacetat im Vakuum auf etwa 10(l ml eingeengt. Sodann wurden 100 ml Wasser und 10 g 10%-iger Palladium-Kohlekatalysator zugesetzt und das Gemisch wurde hydriert.
Zur Aufrechterhaltung des pH-Werts von 2,5 in der wässrigen Phase während der Hydrierung wurde 1 n-Brom- wasserstoffsäure verwendet. Nach beendeter Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert, die wässrige Phase wurde abgetrennt und die organische Schicht wurde mit 100 ml Wasser (pH 2,5) rückextrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit -10 ml Äther gewaschen und gefriergetrocknet, wobei man die gewünschte Verbindung in Form eines gelblichen amorphen Pulvers in 84%iger Reinheit erhielt.
<I>Bei</I> spiel Herstellung des Hydrobromides des Pivaloyloxymethylesters der 6-/α- Amino (3-thienyl) acetamido/penicillansäure Es wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, gearbeitet, jedoch verwendete man statt des Brommethylesters der Essigsäure den Chlormethylester der Pivalinsäure. Als Endprodukt wurde das Hydrobromid des Pivaloyloxymethylesters der 6-[α-Amino- (3-thienyl)acetamido]penicillansäure in Form eines amorphen Pulvers erhalten.
Betspiel <I>3</I> Wenn man, wie in Beispiel 2 beschrieben arbeitet, jedoch statt der 6-[α-Azido(3-trienyl)acetamido]penicillansäure die in der Folge genannten Penicillansäuren einsetzt.
6-[α-Azido(o-fluorphenyl)acetamido]penicillansäure 6-[α-Azido(m-hydroxyphenyl)acetamido]penicillansäure 6-[α-Azido(p-hydroxyphenyl)acetamido]penicillanäsure 6-[α-Azido(p-methoxyphenyl)acetamido]penicillansäure 6-[α-Azido(m-trifluormethylphenyl)acetamido]penicillansäu- re 6-[α-Azido(p-methylphenyl)acetamido]penicillansäure 6-[α-Azido(p-bromphenyl)acetatmido]penicillansäure 6-[α-Azido(m-chlorphenyl)acetatmido]penicillansäure 6-[a-Azido(o-chlorphenyl)acetamido]penicillansäure 6-[α-Azido(2,4-dichlorphenyl)acetamido]penicillansäure 6-[α-Azido(o-methoxyphenyl)acetamido]penicillansäure 6-[α-Azido(o-nitrophenyl)acetamido]penicillansäure 6-[α-Azido(1-naphthyl)acetamido]penicillansäure 6-[α
-Azido(2-naphthyl)acetamido]penicillansäure 6-[α-Azido(5-äthyl-2-thienyl)acetamido]penicillansäure 6-[α-Azido(5-methyl-2-thienyl)acetamido]penicillansäure 6-[α-Azido(5-tert.-butyl-2-thienyl)acetamido]penicillansäure 6-[α-Azido(2,5-dimethyl-3-thienyl)acetamido]penicillansäu- re 6-[α-Azido(3-pyridyl)acetamido]penicillansäure 6-[α-Azido(4-pyridyl)acetamido]penicillansäure 6-[α-Azido(2-pyrrolyl)acetamido]penicillansäure und ansonsten wie in Beispiel 2 beschrieben arbeitet, wobei jedoch zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes auf 2,5 in der wässrigen Phase während der Hydrierung 1 n-Salzsäure zugesetzt wird, dann erhält man die in der Folge angeführten Penicillinester:
Pivaloyloxymethylester der α-Amino-o-fluorbenzylpenicillan- säure Pivaloxyloxymethylester der α-Amino-m-hydroxybenzyl- penicillansäure Pivaloyloxymethylester der α-Amino-p-hydroxybenzyl- penicillansäure Pivaloyloxymethylester der α-Amino-p-methoxybenzyl- penicillansäure Pivaloyloxymethylester der α-Amino-m-trifluormethylbenzyl- penicillansäure Pivaloyloxymethylester der α
-Amino-p-methylbenzyl- penicillansäure Pivaloyloxymethylester der α-Amino-p-brombenzylpenicillan- säure Pivaloyloxymethylester der α-Amino-m-chlorbenzyl- penicillansäure Pivaloyloxymethylester der α-Amino-o-chlorbenzylpenicillan- säure Pivaloyloxymethylester der α-Amino-2,4-dichlorbenzyl- penicillansäure Pivaloyloxymethylester der α-Amino-o-methoxybenzyl- penicillansäure Pivaloyloxymethylester der α
-Amino-o-nitrobenzylpenicillan- säure Pivaloyloxymethylester der α-Amino-(1-naphthylmethyl) penicillansäure Pivaloyloxymethylester der α-Amino-(2-naphthylmethyl) penicillansäure Pivaloyloxymethylester der α-Amino-(5-äthyl-2-thienylme- thyl)-penicillansäure Pivaloyloxymethylester der α-Amino-(5-methyl-2- thienylmethyl)penicillansäure .
Pivaloyloxymethylester der α-Amino-(5-t.butyl-2- thienylmethyl)penicillansäure Pivaloyloxymethylester der α-Amino-(2,5-dimethyl-3- thienylmethyl)penicillansäure Pivaloyloxymethylester der 6-[α-Amino-(3-pyridyl)acetami- do]penicillansäure Pivaloyloxymethylester der 6-[α
-Amino-(4-pyridyl)acetami- do]penicillansäure Pivaloyloxymethylester der 6-[a-Amino- (2-pyrroly1)acetami- dol penicillansiittre.
Diese Ester werden alle in Form ihrer Hydrochloride erhalten.