DE2012022A1 - Penicillinester und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Penicillinester und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description
8 MÜNCHEN 9O -SCHWEIQERSTRASSS 3
230β31
•11-37 566
Beschreibung zu der Patentanmeldung
Livens Kemiske Fabrik, Produktionsaktieselskab, Ballerup,
Dänemark betreffend:
"Penicillinester und Verfahren zu ihrer Herstellung;"
Die Erfindung betrifft eine Gruppe neuartiger Ester von a-Amino-arylmethylpenicillinen der folgenden Formeln:
CH.COQEB.CH
CH
CH-
(D
CH.G00CH2.0.C0(CH2)n-A
CH.CONH.CH
CO
CH
CH,
XIH,
(II)
CH.COOCH2.0.CO(CH2)n-A
O098A0/2239
1A-37 566
— 2 ·
| P | '... vüNH. | CH — | |
| I | |||
| —f | co — | ||
| ι | |||
| — CH | |||
| I | |||
| - | — N . | ||
(in)
CH.COOCH2.0.CO(CH2)n-A
In diesen -Formeln ist das mit * bezeichnete C~Atom ein
asymmetrisches Kohlenstoffatom. In den Formeln I, II und III
bedeuten H,, bis B,- Wasserstoff- oder Halogenatome, Trifluormethyl,
Nitre--, Amino-·, Alkanoylamino-, Dialkylamino-,
Alkanoyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl- oder
Alkylgruppen oder pinen Cycloalkylresfc mit 5 bis 7 Ringkohlensto.ffatomen,
einen Cycloalkoxyrest mit 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen,
einer.; Araikyl-, Araikyloxy- oder Aralkylthiorest. In
Formel I lot mindestens einer der Reste E^, R0 xmd E7 von
Wasserstoff verschieden, und V-, kann zusammen mit R^ oder R7
einen carbocyclischen lüng bilden. In .Formel II kann R1- zusammen
mit R1, oder R^ einen carbocyclischen Ring bilden und in
Formel 111 kann R0 xr?saminen mit R^ ode.r Rq einen carbocyclischen
Ring bilden.. In Formel II bedeutet B Sauerstoff, Schwefel oder
eine Gruppe NH. In den Formeln I, II und III bedeutet η eine ganze ZeJaI "von C bis 5 und A einen unsubstituierten oder
substituierten aliphatischen, alicyc-lischen, aromatischen
oder heterocyclischen Re.°t, Die vorliegende Erfindung betrifft
auch die Salz·*? dieser Penic-illine.ster mit pharmazeutisch
zulässigen Säuren und ein Verfahren zur Herstellung sowohl der Ester selbst wie der erwähnten Salze,
Wegen des asymmetrischen Kohlenetof.fato.ms in der Seitenkette
der V"tρr-:Uidüngen I bis III existieren die obigen Verbin-
o ü;; >j λ ο / 2 2 - ο
11-37 5&6
düngen in zwei epiineren !Formern tand beide Formen geson- ' "
dert wie auch Gemische daraus werden, iron "vorliegender
Erfindimg "umfaßt« Die Form, in welcher die Verbindungen
im erfindungsgemäßen Verfahren erhalten werden, -hängt
vom epimeren Ausgangsmaterial und von der Herstellungspreis®
ab. Die epimeren Gemische können durch fraktionierte Kristallisation und andere bekennte !erfahren getrennt
werden.
Die erfindungßgemäßen Penicillinester besitzen vorteilhafte
Eigenschaften, die u.a. eine gute Absorption und ¥er~
teilung im Organismus gewährleisten«
Werden dia Ester der Formeln I "bis III in Körperflüssigkeiten enthaltenen oder durch Mikroorganismen, beispielsweise
pathogen© Mikroorganismen, gebildeten Enzymen ausgesetzt, so werden sie leicht zum entsprechenden freien
Penicillin hydrolysiert= Diese Hydrolyse stellt eine wesentliche Eigenschaft der @r£ia&mrj«gsiaäß erhältlichen Verbindungen dar. Es wird angen©iä»am0 daß die erste Stufe in
einer ensymatischen Hydrolyse dureSi sieht-spezifische
Esterasen zu den entsprechenden Hydroasymethylesterii besteht,
die anschließend sich spontan in das freie Penicillin umwandeln.
Es ist bekannt,daß zahlreiche freie Penicilline entsprechend den
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Estern der Formel I - III bei oraler Verabreichung ungenügend absorbiert werden, und es v/ird im allgemeinen angenommen, daß
diese unzureichende Absorption von der an der Seitenkette befindlichen 06-Aminogrujjpe verursacht wird,
Tierversuche haben gezeigt, daß nach oraler Verabreichung der
Penicillinester der Formeln I - III eine extrem hohe Konzentration
an dein entsprechenden freien Penicillin in Blut und Gewebe vorliegt, aufgrund der v/irksamen Absorption, im Vorbund
mit einer raschen Hydrolyse im Organismus. Die erfindungsgemüß
erhältlichen Penic.illinester sind daher insboaondore
zur oralen Verabreichung bei der Behandlung von Patienten mit Infektionskrankheiten bestimmt, zu deren Erfolg eine hohe
Ponicillinkonzentration in Blut und Gewebe während längerer Zeit erforderlich lot. In diesen Fällen v/ird die erwünschte
hohe Penicillinkonzentration mit bekannten Penicillinen gewöhnlich durch parenterale Verabreichung erzielt, die bei
längerer Behandlung für den Patienten unangenehm und für den Arzt umständlich ist.
Die Verbindungen der Formeln I, II und III sind gut verträglich; in der klinischen Praxis werden sie als solche oder in
Form ihrer Salze, gemischt mit Trägern und/oder Hilfsstoffen und in geeigneter pharmazeutischer Form zur orj^en Anwendung
verabreicht.
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In derartigen pharmazeutischen Formulierungen kann das Verhältnis von therapeutisch wirksamem Material zu Trägerstoffen
und Hilfsstoffen zwischen 1 $ und 95 f? schwanken. Die entsprechenden
Gemische können entweder in Dosierungsforraen wie Tabletten, Pillen oder Dragees überführt werden, oder sie
können in geeignete Behälter wie Kapseln eingefüllt werden,' und Flüssigkeiten oder Pulver können in Flaschen gefüllt v/erden.
Geeignete organische oder anorganische feste oder flüssige Träger zur.oralen, enteralen oder topischen Verabreichung ·
können zur Herstellung dieser"Formulierungen eingesetzt werden,
Dabei sind Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat,
Talk, tierische und pflanzliche Fette und Öle, Gummis, PoIyalkylenglycole
und andere bekannte träger aucli liier ^. .,
Das bevorzugte Salz der Sster ist das Hydrochlorid, doch ;
können auch andere Salze mit anorganischen oder organischen Säuren einschließlich antibiotisch aktiver Säuren verwendet
werden, z.B. das Hydrobromid, Hydrojjodid, SuIfonat, Phosphat,
Acetat, '.Dartrat, Hal eat, Citrat, Benzoat und Phenoxymethylpenicillin.
Pharmazeutische Formulierungen können ferner weitere Wirkstoffe enthalten, die zweckmäßig zusammen mit
dem Ester zur Behandlung von Infektionskrankheiten verabreicht
werden, beispielsweise mit geeigneten Antibiotika.
Bei den bevorzugten Penicillinen der Formeln I, II und III
009840/2-2 39
BAD ORfOINAi
sind öle Alkylrests und Kombinationen davon wie z.B, Alkylthio
oder dergleichen, niedrige Älkylreste, die geradkettig
oder verzweigt sein können und in der Kette 1-6 Kohlenotoffatome aufweisen. A bedeutet in diesen Formeln vorzugsweise
einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, in welchem die
Kette gerade oder verzweigt und gesättigt oder ungesättigt ist und 1-6 Kohlenstoff atome auf v/eist, wobei als Beispiele
der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, see.-und
tert.-Butyl-, Pentyl-, Ilexylrest und dergleichen genannt oeien,
Ferner kann Λ einen alieyclischen, carbocyclischen Reot mit
3-10 Ring-Kohlenstoffatomen bedeuten, in welchem der oder
die Ringe gesättigt sein können oder 1-2 Doppelbindungen aufweisen
können $e nach der Anzahl der Kohlenstoffatome;'als
Beispiele seien der Cyolopcntyl-, Cyclohexyl-, 1-Adamantyl-,
1-.Bicyclo(2,2,2)octyl-, Cyclopentenyl- und Cyclohexenylreyt
genannt, wobei in Letzteren die Doppelbindung in 2,3- odor 3,4-Stellung
liegen kann. A kann ferner einen aromatischen Kent, ζ,B. einen raonoeyclischen Arylrest wie Phenyl oder einen oubstituierten
Phenylrest, einen bicyclischen Arylrest v/ie den 1- oder 2-lIaphthylrest oder einen substituierten llaphthylrest
darstellen, ferner einen heterocyclischen Arylrest, der 5-10 Ringatonie auf v/eisen kann, wie z.B. einen Pyridyl-, Pyrazinyl-,'
Pyrimidyl-, Thienvl-, Puryl- oder Chinolylrest, in welchem das
Heteroatom in einer beliebigen freien Stellung befindlich i;ein
kann; diesel1 Rest kann ferner in einer oder mehreren der reüt-
0 0 9 δ υ υ / 2 2 3 0
BAD ORIGINAL
ZOIlOU
lichen Stellungen Substituenten tragen.
Der Rest A kann ferner, wie "bereits erwähnt, weitere Substituenten
aufweisen, wie niedrige Alkylreste, 25.B, Methyl·/,
Äthyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl, niedrige Alkoxyreste, E.B. Methoxy, Äthoxy; niedrige Alkylthioreste, z.B. einen
Ilethylmercapto- oder Athylmercaptorest, halogensubstituierte
niedrige Alkylreste, z.B. Hono-, Di- oder !Orifluormethyl,
Mono-, Di- oder Irichlormethyl oder die entsprechenden Äthylreate
sowie die entsprechenden Bromderivate5 Halogenatomen \/io
E.B. Fluor, Brom oder Chlor oder nitrogruppen. Die Su'bstituenten
können in allen möglichen Stellungen vorliegen»
Versuche haben ergeben,, ddß die Penicillinester der Formel Il
mit einem einkernigen Heteroring wnä vorsugsweise Schv/efel
als Heteroatom die obigen Eigenschaften in !besonderem Iiaße ausüben
und daher von speziellen Interesse sind,,
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I, II und III'umfaßt eine 1. Stufe, in welcher eine Verbindung
der Formeln IVa,b oder c:
(IV a)
009 8 40/2239
ί CH.CO.
S R1 n
R5-JI ί CH.CO.Y (IV b)
(IV c)
in denen R1 bis Rg und B die obige Bedeutung besitzen, und
R10 eine unsubstituierte oder substituierte (Z-HII-) Aininogruope
oder einen in eine Aminogruppe Überführbaren Rest v/le eine Azido- oder ITitrogruppe' oder ein Halogen, darstellt,
mit einem L'ster der 6-AminoOenicillansäure der Formel V
XH.OH
ι Γ0"3
0= C N :-CH.C0001I2.0.CO(CHg)n-A
in der η und A die obige Bedeutung besitzen, umgesetzt v/ird.
In den obigen Formeln IVa, b und c und V bedeuten -CO-Y und X-HH- Reste, die miteinander unter Bildung einer -CO-HH-BrUclce
reagieren können. !lach der genannten Umsetzung wird, falla R10
009840/2239
,eine Aminogruppe ist, der gewünschte Penicillinester erhalten,
oder, falls ILq keine Aminogruppe ist, wird der Rest R10
in dem so gebildeten Zwischenprodukt in einer 2. Stufe in an sich bekannter Weise in eine freie Aminogruppe tiberführt, worauf
der gewünschte Penicillinester gewonnen wird.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln IVa1 b und c sind bekannt
und können nach Standardverfahren der Eiweißchemie hergestellt werden.
Als Rest -CO-Y kommt in diesen Verbindungen beispielsweise der Rest eines Säurehalogenids, etwa eines Säurechlorids oder
-bromide, eines Anhydrids, eines gemischten Anhydrids mit einer Alley !kohlensäure, beispielsweise Isobutylkohlensäure, einer
Carbonsäure, einer anorganischen Säure oder einer Sulfonsäure
in Präge oder ein Rest, der durch Umsetzung der entsprechenden
freien Säure mit einem Carbodiimid oder Ν,Ν'-Carbonyl-cliimidazol
oder einer ähnlich reagierenden Verbindung erhalten wi3?d. X in obiger Formel V kann ein Wasserstoffatom oder -ein Trialkylsilylrest
sein, in welchem die Alkylgruppen jeweils nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome aufweisen.
Die 1, Stufe kann in einem organischen Lösungsmittel.oder in
einem Gemisch aus einem derartigen Lösungsmittel und Wasser bei niedrigen Temperaturen oder schwach, erhöht en Temperatiir en
erfolgen, Geeignete Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Chloro-
0098A0/2239
040
form , Äthylacetat, Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylacetaraid,
Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder ähnliche inerte lösungsmittel. Das Reaktionsprodukt wird in bekannter Weise
iaoliert, z.B. durch Uiederausfällung oder durch, Entfernen
des Losungsmittels mit anschließendem Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel.
Charakteristisch für den Substituenten R10 in den g
materialien der Formeln IVa, b und c ist, daß er zur Umwandlung
in eine Aminogruppe in der 2. Verfahrensstufe befähigt ist, v/obei die dabei anzuwendenden Bedingungen wild genug cind,
um eine Zerstörung des I-ioleküls an der Estergruppe odor am
Lactamring zu vermeiden. Der Substituent·ILq kann insbesondere
die Formel Z-NII- besitzen, in v/elcher Z einen Benzyloxycarbonyl-,
p-I-Ialogen-, p-lTi-fcro- oder p-Methoxy-benzyloxycarbonylreot,
einen ßjß^-l'richlor-äthoxycarbonyl- oder einen Allyloxycarbonylrest
oder einen schwefelhaltigen Rest v/ie z.3. einen Tritylsulphenyl- oder Arylsulfenylrest, beispielsweise einen
o-liitrojbulfenylrest, einen iDripßenylmethylrest, einen tert. Butoxy.
carbonylrest oder einen durch Umsetzung der freien Aminogruppe
mit einer ß-Dicarbonylverbindung wie Acetylaceton, Acetessigester oder Benzoylaceton unter Bildung eines Enamins oder einer
Schiff'sehen Base erhaltenen Rest darstellt. Im allgemeinen
eignet sich jede Gruppe Z, die durch Reduktion, milde saure Hydrolyse oder sonstige milde Reaktionsbedingungen abgespalten
werden kann, da Versuche ergaben, daß die Ester der Formeln
009840/2239
I1 II und III unter derartigen Bedingungen beständig sind.
Unter die Bedeutung von R10 fallen auch in Aminogruppen überführbare
Gruppen wie die Azidogruppe, und Halogenatome, 2.B. Brom.
liegen einer oder mehrere der Reste IL bis Rq als freie Hydroxylgruppe
oder freie Aminogruppe vor, so können diese Gruppen gegebenenfalls während der Umsetzung auf die gleiche
V/eise wie R10 geschützt v/erden, oder nach anderen Methoden,
z.B. durch Veräthern oder Alkylieren.
In der 2. Verfahrensstufe wird, falls R10 ein Rest der l'ormel
Z-NH- ist, in welchem Z einen Benzyloxycarbonyl- oder ähnlichen
Rest, oder einen Tritylrest bedeutet, die Umwandlung
von R10 vorzugsweise durch katalytische Hydrierung vorgenommen.
Diese Hydrierung erfolgt bevorzugt bei Raumtemperatur und Normal- oder schwach erhöhtem Druck in einem nicht-3.icduuierbaren
organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch eines solchen Lösungsmittels mit Wasser. Die bevorzugten Katalysatoren
oind, Edelineta.llkatalysatoren wie Palladium oder Platin
oder Raney-Nickel; jedoch können auch andere Katalysatoren
-verwendet werden. Ebenfalls kann man eine elektrolytische
Reduktion durchführen. Bedeutet Z einen β,β,β-Trichlorüthyloxycarbonylrest,
so wird die Reduktion mit Zink in Essigsäure bevorzugt. Ist Z ein schwefelhaltiger Rest, ein Enamin oder
eine Schiffsche Base, so bevorzugt man eine schwach saiire
009840/2239
Hydrolyse, beispielsweise bei einem pH-Wert von etwa 2 in einer
verdünnten Lösung von Chlorwasserstoff in wässrigem Aceton, Ist Z ein tert, Butoxycarbonylrest, so eignet sich zur Entfernung ' ·
dieses Restes insbesondere die Behandlung mit Ameisensäure bei Raumtemperatur. Aus der Literatur bekannt ist auch die Kntfernung
des o-liitrophenylsulfenylrests durch nucleophilen Angriff
am Schwefelatom der Sulphenamidgruppe, wobei die besten
Ausbeuten in vorliegenden Pail mit Natrium- oder Kaliumiodid,
Natriumthiosulfat, Natritimhydrogensulfid, Natriumdithionit
™ oder Kaliumthiocyanat erhalten werden. Andere Sulfenamidereste
können auf gleiche Weise abgespalten v/erden. Ist R1Q eine
Azido- oder Nltrogruppe oder ein Halogenatom, insbesondere ein
Bromatom, so können diese Gruppen in an sich bekannter Weise in freie Aminogruppen überführt werden, nämlich die Azido-
und die Uitrogruppe durch katalytische Hydrierung mit ISdelmetallkatalysatoren
oder mit Raney-Nickel, oder durch elektrolytische Reduktion. Das Halogen kann aminiert werden, beispielsweise
mit Hexamethylentetramin.
Die Ausgangsmateriälien der Formel V können durch Behandlung der 6-Aminopenicillansäure in Form eines Salzes, beispielsweise,
eines Alkalimetallsalzes oder rJ?rilithylammoniumsalzes, mit einem
Ilalogenmethylester der Formel R11-CII2-OCO(CH2) -A erhalten werden,
wobei in der letztgenannten Formel R11 ein Halogenatom,
vorzugsweise Chlor oder Brom, oder ein Sulfonyloxyrest, beiöpiels-
009840/2239
~15" 2Q12022
weise ein Methansulfonyloxy- oder Toluolsulfonyloxyrest, sind, während η und A die obige Bedeutung besitzen. Die 6-Aminopenicillansäure
kann als solche verwendet werden, oder die 6-Aminogruppe
kann während der Veresterung geschützt werden. Zu diesem Zweck eignen sich nur Reste, die leicht entfernt werden,
ohne eine Zerstörung des Lactamrings oder des Esterrestes zu
verursachen; geeignete Reste dieser Art sind beispielsweise der Triphenylmethyl- und der l'rimethylsilylrest. Die Umsetzung
erfolgt in einem inerten organischen.lösungsmittel wie Aceton,
Dimethylformamid oder Methylenchlorid bei oder unterhalb Raumtemperatur
oder bei mäßig erhöhten Temperaturen. War die Aminogruppe
geschützt, so kann die Entfernung der Schutzgruppe nach verschiedenen Methoden erfolgen, beispielsweise durch Hydrierung
oder neutrale oder saure Hydrolyse, die weder den ß-Lactaroring,
noch die Estergrirppe angreift. Die Reaktionsprodukte der Formel V (X = H) werden zweckmäßig in Form ihrer Säureadditionssalze
isoliert, wobei man zu deren Herstellung beispielsweise p-Toluolsulfonsäure oder andere anorganische oder
organische Säuren wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure oder dergleichen verwenden
kann»
Gemäß einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der
3?orinel V durch Verestern eines technisch zugänglichen Penicillins
oder vorzugsweise eines Salzes davon mit einer Ver-
009840/2239 \ ■
bindung der obigen Formel R1 ^CIi2-OCO(CHg)n-A unter ähnlichen
wie den*oben beschriebenen Bedingungen hergestellt, worauf
die Seitenkette des resultierenden Penicillinesters abgespalten wird, so daß man den 6-Aminopenicillansäureester der
Formel V oder ein Salz davon erhält.
Die Spaltung der Amidbindung kann gemäß einer Abwandlung
des in der Belgischen Patentschrift 698 596 beschriebenen Verfahrens
erfolgen, indem man den β-Acylaminopenicillansäui-e-
W ester mit einem Säurehalogenid in Gegenwart eines säurebindenden
Mittels wie Ohinolin oder Pyridin oder dergleichen umsetzt.
Das bevorzugte Säurehalogenid ist Phosphorpentachlorid, da mit diesem Reagens die Umsetzung bei niedrigen Temperaturen
erfolgen kann, wodurch die Stabilität des Zwischenprodukts, daß wahrscheinlich ein Iminohalogenid ist, erhöht wird. Die
Umsetzung kann in verschiedenen lösungsmitteln durchgeführt werden, bevorzugt werden jedoch Chloroform und Methylenchlorid.
P Das Zwischenprodukt wird nicht isoliert, sondern direkt mit einem Überschuß eines primären Alkohols behandelt unter Bildung
eines Iminoäthers. Reaktionsteraperatur und Reaktionszeit
hängen vom betreffenden Alkohol ab, liegen jedoch in den meisten Fällen zwischen -20 und +20 C.
Der Iminoether v/ird niclat isoliert, sondern einer sauren Alko-
QO9840/22J9
BAD
liolyse oder Hydrolyse unterworfen, wobei die C=N-Bindung
gespalten wird und man den entsprechenden 6-Aminopenicillanester der Formel V erhält. Es ist überraschend, daß der Lactam ring und die Acyloxymethylestergruppe unter diesen Bedingungen ausreichend beständig sind. Der Ester der 6-Aminopentcillansliure kann aus dem Realctionsgemisch als solcher oder in Form eines Salzes mit einer anorganischen oder organischen Säure, beispieleweise in Form des Hydrochloride oder Tosylats, in
konventioneller Weise isoliert v/erden.
gespalten wird und man den entsprechenden 6-Aminopenicillanester der Formel V erhält. Es ist überraschend, daß der Lactam ring und die Acyloxymethylestergruppe unter diesen Bedingungen ausreichend beständig sind. Der Ester der 6-Aminopentcillansliure kann aus dem Realctionsgemisch als solcher oder in Form eines Salzes mit einer anorganischen oder organischen Säure, beispieleweise in Form des Hydrochloride oder Tosylats, in
konventioneller Weise isoliert v/erden.
Die in der 1. Verfahrensstufe gebildeten Penicillinester der
folgenden Formeln VIa, b und c (R1
CH.COiIII.CII
I I
CO
Cv
lNcil3
-CH.COOCH2.0.CO(C]I2)η-Λ
VI (a)
.GOiailCH
CO
0n.C0nH.CH
K10 CO
CH
CH.COOCII2.0.CO(ClI2)n-A
VI (b)
CH.COOCH2.0.
0098A0/2239 Vl (c)
BAD
in denen R1 bis R10, η und A die obige Beddutung besitzen,
stellen interessante Zwischenprodukte im Rahmen vorliegender Erfindung dar. Diese Zwischenprodukte können auch durch Umsetzen eines oC-R^-substituierten Penicillinderivats der
Formeln YII a, b oder c ' ·
CH-CO-NH-CH—C
ι ι
CO—N
OH5
CH-COOY1
(YII a)
5Ί
l6
/H4
I I
co
CH-COOY»
(VII b)
CH-CO-NH-CH
I I
— cifN
CO.
Γ-
« CH, CH-COOY«
(VII c)
wobei in den obigen Pormeln R1-R10 die oben genannte Bedeutung besitzen und Y' Wasserstoff oder ein Kation, bei
spielsweise ein Alkalinetallkation oder eine tert. Ammonium-Gruppe
darstellt, mit einer Verbindung der Formel VIII: X1CH2OCO(CII2)n-A erhalten werden, in der η und A die '
009840/2239
; die obige Bedeutung besitzen, während X1 ein Halogenatom, .
Vorzugsweise Chlor oder Brom, einen Acyloxyrest mit 1 - 16 %
• Kohlenstoffatomen, einen Alkylsulfonyloxyrest oder Arylsulfonyioxyrest
darstellt. Die bei dieser Umsetzung ΟΓΐ^Ι-tenen
Verbindungen sind Ester der pO-R^-substituierten
Penicilline der Formeln VIa, b und c. Ist IL Q eine NH2-Gruppe,
so geben die Formeln VIa, b und c die erfindungsgemäß angestrebten
Verbindungen an, während, wenn 3Lq eine andere Bedeutung
gemäß obiger Definition besitzt, die Formeln Via, b und c die bereits erwähnten Zwischenprodukte darstellen, a
•ι .
Die Ausgangsverbindvingen der Formeln VIIa, b und c, in welchen
R10 keine Aminogruppe ist, sind als Zwischenprodukte
der Synthese der oi-Amino-arylmethyl-penicilline bekannt. Sie
existieren in zwei epimeren Formen. Geht man im erfindungsgeinäßen
Verfahren von den D- oder L-Bpimeren aus, so v/erden auch
die entsprechenden epimeren Formen der Produkte gebildet. Aus einem epimeren Gemisch hingegen wird auch ein epimeres Produktgemisch
erhalten. Dieses Gemisch kann beispielsweise durch, fraktionierte Kristallisation zerlegt werden.· Die Verfahren
zur Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formeln VIIa, b und c sind bekannt und umfassen beispielsweise die Umsetzung
zwischen einem reaktionsfähigen Derivat einer Verbindung der Formeln IVa, b oder c und der 6-Aminopenicillansäure,
in \*elcher die Aminogruppe frei oder substituiert sein kann,
beispielsweise durch einen Trimethylsiiylrest.
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Die Ausgangsverbindungen der Formel VIII sind bekannt und können nach Standardverfahren zur Herateilung derartiger Verbindungen
erhalten werden. . ..-
Von diesen Verfahren sei die Umsetzung eines Säurehalo£enid3
i.iit Paraforrnaldeliyd (aiohu z.3. J.A.CS. £>, 660 (1921)
oder die Halogenierung von Methylestern (siehe z.B. Acta Chein. Scand, 20, 1273 (1966) und dort zitierte Literatur)
erwähnt.
Die Umsetzung der Verbindungen der Pormeln VII a, b und c
mit Verbindungen der Pormeln Till kann bei oder unterhalb
Raumtemperatur odor unter gelindem Erwärmem bis zum Siedepunkt
des Lösungsmittels, je nach der Natur der Reste Y1 und X',
erfolgen. Dabei kann man mit verschiedenen organischen Lösungsmitteln
oder Gemischen derartiger Lösungsmittel mit Yfaöser arbeiten, beispielsweise mit Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran,
Hethylenchlorid oder Dimethyliormamid. Die Reaktionsprodukte
oind kristalline oder ölige Produkte, die in der nächsten Verfahrensstufe
ohne weitere Reinigung eingesetzt werden können. Durch wiederholte Ausfällung können die öligen Produkte in
kristalline oder amorphe Substanzen überführt werden, t
Die tfolgestufe (VI->I), in v/elcher die Gruppe R1Q in eine Amino-
gruppe überführt wird, ist oben bereits beschrieben.
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Beispiel 1
Hvaloyloxymethyl-6-.T'.mino-oeniclllanat
(a) Aus 6-Aminopenicillansäure.
Zu einer Suspension von 0,25 Mol 6-Aminopenicillansäure in
250 ml Dimethylformamid werden 0,35 Hol Triäthylamin zugegeben und nach i/2stündigem Rühren 0,5 WoI Ohlormethyl-pivalat.
Nach 4stündigem Rühren bei 26 - 280C wird das Gemisch ,
mit 750 ml Äthylacetat verdünnt. Der Niederschlag aus TrI-athylamin-IIydrochlorid
wird abfiltriert, das Piltrat Wird viermal mit 250 ml V/asser gewaschen, um größere Mengen an
Dimethylformamid und nicht umgesetzter 6-AminopenicillansUure zu entfernen. Die organische Schicht wird getrocknet und bei
vermindertem Druck (Badetemperatur ca. 350C) auf etwa die
Hälfte des Volumens eingeengt. Bei der Behandlung der lösung
des !folien Esters unter Rühren mit 0,5-molarer lösung von
p-Toluolsulfonsäure in 45O ml Äthylacetat bei 250O fällt das
kristalline p-Toluolsulfonat aus, das abfiltriert, mit Äthylacetat
und dann mit Äther gewaschen und anschließend getrocknet wird, wobei man 101,2 g (80,6 c/o) farbloser Nadeln
Vom Schmelzpunkt 143 - 1490C (Zersetzung) erhält. Beim TJw-
t
kristallisieren aus Hethanol-Äthylacetat wird eine analysenreine Probe vom Schmelzpunkt 150 - 1510C (Zersetzung) erhalten; Jpo]D = + 133° (HeOH); IR (KBr) 1795 (ß-Iactam) und
kristallisieren aus Hethanol-Äthylacetat wird eine analysenreine Probe vom Schmelzpunkt 150 - 1510C (Zersetzung) erhalten; Jpo]D = + 133° (HeOH); IR (KBr) 1795 (ß-Iactam) und
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1765 cm"1 (Beter);'IiMR (CI)Ol5) 1,17 (β, 9 H, C(CH5)5),
1/38 und 1,44 (2 s, 6 II, C(CII3)2), 4,45 (s, 1 H, CH-3), 4,98
und 5140 (2 d, J=4 cps, 2 H, CH-5 und CH-6), 5,72 und 5,83
ppm (AB qt, Js=5,5 cps, 2 H1 O
Analyse: Berechnet für C21II50N2O8S2; C: 50,18; H: 6,01;
N: 5,57; S: 12,76.
. . Gefunden: C: 50,08; II: 6,03; H: 5,53; S: 12,82.
Bei Zusatz von 1 η-Salzsäure in Isopropanol unter Rühren zu einer Lüsung des rohen 6-Aminopenicillansäure-pivaloyloxyinethylesters
in Äthylacetat erhält man ein kristallines Hydrochlorld voin Schmelzpunkt 156 - 16O0C (Zersetzung),
[p6jD « + 183° (0; In-HCl).
Analyse: Berechnet für C14H23Cl N2O5S; c* 45,84; II: 6,32;
Cl: 9,66; N: 7,63; S: 8,74.
Gefunden: C: 45,60; H: 6,39; Cl: 9,76; H: 7,54;
S: 8., 83.
(b) Aus Pivaloyloxymethyl-benzylpenicillinat
Zu einer lösung von 0,16 Hol Phosphorpentachlorid in 320 ml
trockenen, alkoholfreien Chloroforms wurden 0,31 Mol Chinolin
unter Rühren zugesetzt. Die Lösung v/urde auf -100C abgekühlt,
dann vurden 0,14 Hol Pivaloyloxymethyl-benzylpenicillinat
zugegeben. Nach 15minütigem Rühren bei -100C wurden 105 ul
009840/2239
BAD ORiGfNAL
n-Propanol im Verlauf von 5 Minuten bei 5 - 1O0C zugegeben. *
Dann wurde die Temperatur weitere 15 Minuten bei -1O0G gehalten,
danach wurde eine lösung von 50 "g Natriumchlorid in
220 ml Wasser unter heftigem Rühren zugesetzt. Dabei stieg . die Temperatur auf O0O an. Nach Zugabe von 450 ml· Leichtbenzin
wurde die Lösung mit Kristallen aus einer früheren Herstellung angeimpft, und nach lOminütigem Rühren wurden weitere
500 ml Leichtbenzin im Verlauf von 5-10 Minuten zugegeben. Dann wurde noch 15 Minuten lang bei O0O gerührt, danach wurde
die wässrige Phase abgetrennt und .der Niederschlag in dor organischen
Phase wurde gesammelt. Der Filterkuchen wurde in einem Gemisch aus 200" ml gesättigter wässriger Nätriumchloridlösung
und 10 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wurde filtriert und der Filterkuchen wurde mit gesättigter wässriger
Natriumchldiridlösung und dann mit Äther gewaschen, wobei.man
52,4 g (89 ?'). des Hydrochlorids der gewünschten Verbindung
erhieltltß?L » + 161° (0,1 n/HCl).. Abgesehen von einem Hatriumchloridgehalt
war das Produkt rein? es konnte ohne weitere Reinigung in der nächsten Acylierungsstufe eingesetzt werden.
Analog der Herstellung des Pivaloyloxymethyl-ß-aminopenicillanats
(Verfahren a). wurden folgende Acyloxyraethylester der 6-Aminopenicillansäure aus dieser Säure und den entsprechenden Ohlormethylestern
hergestellt:
0098A0/2239
cc
Acetoxymethyl-ö-aininopenicillanat - erhalten als kristal
lines p-OJoluolsulfonat, P. 147 - 1480C. (Zersetzung)iGtfJJj)- +
133° (HeOH).
Analyse; Berechnet für C18H24N2O8S2: 0: 46,95; H: 5,25;
N: 6,08; S: 13,92. Gefunden: C: 46,84; H: 5,17; N: 5,86; S: 13,79.
Propionyloxymethyl-C-aminopenicillanat - erhalten als kristallines
p-Ioluolsulfonat, Ϊ. 135 - 1360C (Zers.), CoQ0 = + 120°
(HeOII),.
Analyse: Berechnet für c-|qII26N2°8S2: C: ^8'0^J II: 5,52;
IT: 5,90; S: 13,51. Gefunden: C: 48,03; H: 5,70; N: 5,84; S: 13,53.
iso-Butryloxymethyl-ö-aminopenicillanat - erhalten als
kristallines p-Toluolsulfonat, P. 132 - 133°C (Zersetzung),
CoO]1J = + 133° (MeOH)..
Analyse: Berechnet für C20H28li2°8S2! C: ^9»16» Ηί 5»78ί
K: 5,73; S: 13,13. Gefunden: C: 49,39; H: 5,81; K: 5,59; S: 12,96. f
Valeryloxymethyl-ö-aminopenicillanat - erhalten als krlstal-Iwines
p-Toluolsulfonat, ?. 131 - 1320C. (Zersetzung),
009840/2239
BAD" ORIGINAL
^ « + 126° (MeOH). ' !,
Analyse: Berechnet für C21H30lT208S2! C: 50,18;
H: 6,01;. N: 5,57; S:.'12,76.
Gefunden: C: 50,20; H: 6,06; N: 5,44; S: 12,78.
^O-Xthyl-n-butyryloxjTnethyl-ö-aiainopenicillanat - erhalten
als kristallines p-Toluolsulfonat, F. 139 - 1400C. (Zero.),
LoO11 « + 123° (MeOH).. .
Analyse: Berechnet für C22Ii52N2OgS2: C: 51,14; 11:6,24; *
N: 5,42; S: 12,41. Gefunden: C: 51,09; Hs 6,18; H: 5,49; S:12,46.
Benzoyloxyinethyl-6-aininopenicillanat - erhalten als kristallines
p-Toluolsulfonat, P. 143 - 1440C (Zers.)
β +121° (HeOH).
Analyse: Berechnet für σ23ίΙ26Ν2°882ϊ C: 52,86; 11:5,02;
H: 5,36; S: 12,27. |
Gefunden: C: 52,50; H: 5,04; Π: 5,29; S:12,41.
Plvaloyloxyraethyl-· φ -amino-p-chlorbenzylpenicillinat,
Hydro chlorid
0098A0/2239
Zu einer Suspension von 2,43 Killimol c(/ -(p-Chlorphenyl)-glycylchloridhydrochlorid
in 100 ml Methylenchlorid wurden unter Rühren "bei O0C 5 »12 Killimol lJatriumbicarbonat und dann
2,0 Millimol Pivaloyloxymethyl-e-aminopenicillariat-hydrochlorid
zu:je^eben. Hach 1 1/2ßtündigem heftigem Rühren bei O0C wurde
das Gemisch durch Celite filtriert. Dem 3?iltrat wurden 30 ml Isoi>ropanol zugesetzt, dann wurde das Filtrat im Vakuum eingeen/jt,
um das Methylenchlorid zu entfernen. Während dieses Vorgangs "begann die Kristallisierung. Nach Zugabe von v/eiteren
30 ml Isopropanol und 70 ml Diätl^läther wurde das Gemisch abgekühlt
und filtriert, wobei man 8,5 G der gewünschten Verbindung erhielt.
Ersetzt man in obigem Verfahren das qC (p-Ohlorphenyl)-glyoylchlorid-hydrochlorid
durch
oC - Ip-PluorphenylJ-^lycylchloridhj'-drochlorid,
oC - jjp-MethoxyphenylJ-jlycylchlorid-hydrochlorid,
CC - |jn-Trif luormethylplienyi| -glycylchlorid-hydrochlorid,
cC -j^p-llethylphenyl^-flycylchlorid-hydrochlorid,
O^ - |j3-Broinphenyl] -fjlycylchlorid-hydr ο Chlorid,
od - jjii-Chlorphenyi] -^.lycylchlorid-hyd rochlorid,
O^ -fo-Chlorphenyl^ -^lycylchlorid-hydrochlorid,
oC -L2,4-Dichlorphen3']J-^lycylchlorid-hydrochlorid,
O^ -Co-HethojrypliemiJ-o'lycylchlorid-hyclrochlorid,
CC -[p-Hitrophenyly-ulycylchlorid-hydrochlorid,
009840/2239
BAD ORfGINAL
ς/i - G-NaplrkhylJ-glycylchlorid-hydrοchlorid, '· · ·■ .
9^-J^-NaphthyiJ-glycylchlorid-hydrochlorid,! :
>.· :. . ■ oi -(J-Athyl-2-thienyl]-Glycylchlorid-hydrochlbrid, ,
#>-^5-Methyl-2-thienylJ-glycylchlorid-hydrochlorid,
- |5-t-Butyl-2-thienyl|-glycylchlorid-hydrochlorid oder
so erhält man die Pivaloyloxjnnethyleoter der. ^6-Aniino-ofluorben£5yl-|
o^-Amino-p-methoxybenzyl-, cO-Awino-m
methylbenzyl-, oL -Ainino-p-methylbenzj'-l-, oC^Ainino-p-brombenayl-, |
Oi'-Amino-m-chlorbenzyl-, ^(/-Aiiiino-o-chlorbenzjri- 1 oCf-Amino-2,4-dichlorbenzyl-,
06 -Aniino-o-methoxybenzyl-, ο6-Αιηίηο-ο~
nitrobenzyl-, ^O-Araino- (1 -naphthylmethyli,-, ^/-Arnino- (2-naphthylmethyl)-,
06-Amino-(5-äthyl-2-thienylmethyl)-f (X -Ainino-(5-niethyl-2-thienyliiiethyl)-,
(Λ -Amino-(5-t-butyl-2-thienyl~
methyl).- bzv/. ^/-iimino-Cz^-dimethyl-p-thienylmethylJpGnicillansäure,
in Form ihrer Hydrochloride.
Beispiel ,3, * ■ ^
Acetoxymethyl-6- |J-).. - oO -amino(3-thienyl)-acetamido}-penicillanat,
Hydrochlorid,
Zu einer Suspension von 2,43 Millimol (-) -gö-(3-Thienyl)-glycylchlorid-hydrochlorid
in 100 ml Methylenchlorid wurden bei O0C zunUchst 4,3 g Natriumbiearbonat, dann, 2,0 Hillimol
0 09 8AO /2239
Acetoxymethyl-G-aminopenicillanat-hydrochlorid zugegeben.
Nach 2stündigem Rühren bei O0C wurde das Gemisch durch Gelite filtriert, dann wurden dem Filtrat 30 ml Isopropanol zu gegeben und das Filtrat wurde danach im Vakuum eingeengt, um das Methylenchlorid zu entfernen. Bei Zusatz von 100 ml
Diäthyläther wurde die gewünschte Verbindung in Form eines
farblosen amorphen, in Wasser leicht löslichen Pulvers ausge fällt. ■
Nach 2stündigem Rühren bei O0C wurde das Gemisch durch Gelite filtriert, dann wurden dem Filtrat 30 ml Isopropanol zu gegeben und das Filtrat wurde danach im Vakuum eingeengt, um das Methylenchlorid zu entfernen. Bei Zusatz von 100 ml
Diäthyläther wurde die gewünschte Verbindung in Form eines
farblosen amorphen, in Wasser leicht löslichen Pulvers ausge fällt. ■
ponicillanatj Hydrochloric!,
-(2-thienyl )-ac etamidcj-
7,8 g Benzoyloxymethyl-ö-arninopenicillanat-hydrochlorid wurden
unter heftigem Kühren in 100 ml trockenen, äthanolfreien
Chloroforms bei O0C suspendiert. Dann wurden 4,3 g Hatriur-ibicarbonat
zugegeben, danach 5,0 g D, L-(p(r-(2-Thienyl)-gl;'cylchlorid-hydrochlorid,
das wie in der U.S. Patentschrift
3 342 677 beschrieben hergestellt worden war.
3 342 677 beschrieben hergestellt worden war.
Sodann wurde noch 3 Stunden lang bei 00C gerührt. Das Gemisch
wurde über Diatoraeenerde filtriert und das klare Piltrat wurde im Vakuum eingedampft. Der farblose Rückstand wurde aus Isopropanol-Äther
ausgefällt, auf einem Filter gesammelt lind
mit Isopropanol und Äther gewaschen, wobei die gewünschte Ver-"
bindung erhalten wurde.
0 0 98AO/ 2 2 39
Pivaloyloxymethyl-flC-amino-m-hydroxybenzylttenicilllnat,
Itydrochlorid
Zu einer Lösung von 163 g lI-(i-Kethyl-2-carbomethoxy-vinyl)-D-06-auino-m-hydroxy-phenylacetat
(hergestellt wie in dor U.S. Patentschrift 3 316 257 beschrieben) in 2 1 Äthylacetat wurden
2,5 ml lT-Methylmorpholin und 70 ml ikKAtt^^ßhloraiiieiGeu-
τisobuty Le ster
säure bei -15 C unter Rühren zugesetzt. Natriumchlorid schied sich sofort ab, und das Gemisch wurde 6 Minuten lang bei -150C gehalten. Dann wurde eine eiskalte Lösung von Pivaloyloxymethyl-6-aininopenicillanat in 1 1 Äthylacetat (hergestellt aus 25113 β des kristallinen p-Toluolsulfonats dieser Verbindung) unter Rühren zugesetzt, wobei die Temperatur rr./iachen -14 und -120C gehalten wurde. Sodann wurde noch 10 Minuten lang bei niedriger Temperatur gerührt, dann wurde das Kühlbad entfernt und das Gemisch 30 Min. lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde mit 500 ml 0,5-molarer wässriger llatriur.ibicarbonatlösung extrahiert und zweimal mit jeweils 250 ml V/asser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der so erhaltene gelbe Rückstand wurde in 1 1 Aceton gelöst. Dann wurden 0,9 1 V/asser zugegeben, danach wurde 4 η-Salzsäure unter heftigem Rühren zugetropft. Viährend der Hydrolyse wurde unter Kontrolle mit einer automatischen Titriervorrichtung ein pH-V/ert von
säure bei -15 C unter Rühren zugesetzt. Natriumchlorid schied sich sofort ab, und das Gemisch wurde 6 Minuten lang bei -150C gehalten. Dann wurde eine eiskalte Lösung von Pivaloyloxymethyl-6-aininopenicillanat in 1 1 Äthylacetat (hergestellt aus 25113 β des kristallinen p-Toluolsulfonats dieser Verbindung) unter Rühren zugesetzt, wobei die Temperatur rr./iachen -14 und -120C gehalten wurde. Sodann wurde noch 10 Minuten lang bei niedriger Temperatur gerührt, dann wurde das Kühlbad entfernt und das Gemisch 30 Min. lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde mit 500 ml 0,5-molarer wässriger llatriur.ibicarbonatlösung extrahiert und zweimal mit jeweils 250 ml V/asser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der so erhaltene gelbe Rückstand wurde in 1 1 Aceton gelöst. Dann wurden 0,9 1 V/asser zugegeben, danach wurde 4 η-Salzsäure unter heftigem Rühren zugetropft. Viährend der Hydrolyse wurde unter Kontrolle mit einer automatischen Titriervorrichtung ein pH-V/ert von
009840/2239
2,5 aufrecht erhalten. Die Reaktion war beendet, sobald der
Verbrauch an Salzsäure nach Zusatz von 100 - 110 ml (80 08 c/l der theoretischen Menge) aufgehört hatte. Durch Einengen
in Vakuum (Badtemperatur ca. 25 C) wurde das Aceton abgedampft,
die zurückbleibende wässrige Phase wurde mehrmals mit Äthylacetat
extrahiert. ITach dom Abtrennen der wässrigen Schicht
wurden die vereinigten Äthylacetatextrakte mit 800 ml Petroliither
verdünnt und mit VaGscr extrahiert (pH 3; 200 ml). Zu
fe , der vereinigten wässrigen Phase (ca. 1,2 1) wurden 240 g
natriumchlorid gegeben, dann wurde das Gemisch heftig geschüttelt,
worauf eine gelbliche organische Schicht abgetrennt wurde. Die wässrige Phase wurde nochmals mit 200 ml
Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, dann
wurden «um Filtrat 800 r.il Iaopropanol zugesetzt, llach jJinongen
der Lösung bei verhindertem Druck auf etwa die Hälfte
des Volumens (Badtenperatur ca. 350C) vnirden weitere 800 hü
^ Inopropanol zugegeben und das Gemisch wurde im Vakuum auf
etwa COO - 800 ml eingeengt. Dann wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, danach wurde das Gemisch im Kühlschrank
über !lacht stehen gelassen. Der niederschlag wurde aLfiltriert, mit 100 ml eiskalten Isopropanols und zweimal
100 ml Äther gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet, wobei man die gewünschte Verbindung erhielt.
009840/2239 SAO
. ' . Beispiel 6 ...
Pivaloyloxymethyl-^-amino-p-hydroxybenzylpenicillinat
'I
Zu einer lösung von 4,26 g Ο,Η-Dibenzyloxycarbonyl-p-hydroxy-D,L-oC-aminophenylessigsäure
und 1,42 ml Triäthylamin in. (SO ml Äthylacetat wurden 1,4 ml Isobutylchlorameisensäureester
"bei -50O unter Rühren zugesetzt. 'J?riäthylaminhydroohlorid
schied sich sofort aus, das Gemisch wurde 4 Minuten lang bei -50O gehalten. Dann wurde eine eiskalte Lösung von Pi- {
valoyloxymethyl-6-aiainopenicillanat in 40 ml Ithylacetat
(hergestellt aus 5,02 g des kristallinen p-iüoluolsulfonats
dieser Verbindung) unter Rühren augegeben, wobei die -Temperatur
während der Acylierxing zwischen' -5 "und O0C gehalten wurde.
Nach lOminütigem Rühren zunächst bei O0O, dann halbstündigem
Rühren ohne äußere Kühlung wurde das Gemisch mit zweimal 10 ml 0,5-molarer wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert
und danach mit Uasser neutral gewaschen. Die so erhaltene Lösung des Pivaloyloxymethyl-G-CO^i-dibenzyloxycarbonyl-p- I
hydroxy-D, L-oC -aminophenylacetamido)^penicillanats i'n öa.
100 ml Äthylacetat wurde in einen mit Rührer, Gaseinleitungsrohr, Gasableitung, Glaselektrode und durch eine automatische
'l'itriervorrichtung gesteuerte Bürette versehenen 500 ml- .
Vierhalskolben gegeben. Dann wurden 100 ml Wasser und 5g·
10biger Palladium-Kohlekatalysator zugesetzt und das System
wurde mit Stickstoff durchsxmlt. Danach wurde ein Wasserstoff-
0 0 9 8 k0 /2 2 39
strom ,unter'Rühren durch die Suspension geleitet, v/obei der
pH-Vert in der wässrigen Phase durch Zusatz von 0,5 n-Salz-
säure über den automatischen Titrator bei 2,5 gehalten wurde.
Sobald der JSäureverbrauch aufhörte, wurde der Kolben mit Stickstoff durchspült, bis sämtlicher Wasserstoff entfernt
war, Der Katalysator wurde abfiltriert und die wässrige Phase;
wurde vom Piltrat abgetrennt. Zu der organischen Schicht wurden
100 ml Äther und 100 ml Wasser zugesetzt, dann wurde der pII-Y/ert der wässrigen Phase durch Zugabe von 0,5 n-Galiiaäuro
unter Rühren auf 2,5 eingestellt, dann wurde die wässrige
Schicht abgetrennt. Die vereinigten wässrigen Phasen vurdon
mit Äther gewanchen und gefriergetrocknet, wobei man 3,2 g dea Hydrochlorids der gewünschten Verbindung in Form eines
farblosen amorphen Produkts von Obiger Reinheit erhielt.
Ersetzt man das Ausgangsmaterial des obigen Beispiels durch
lT--lienzyloxycarbonyl-c7^-anino-(3-Tjyridyl)-essig3äure,
lI-}3enzyloxycarbonyl-;A/- amino- (4-pyridyl)-essigsäure,
lI-]3enzyloxycarbonyl-<?C-amino-(2-pyrrolyl)-essig3liure,
bo v/erden folgende Penicillinester erhalten: Pivaloyloxymethyl-6-/j9C-amino-(^-pyridyl)acetamidoJJ -pciiicillanat,
Pivaloyloxyinethyl-ß-CöO-amino-iJ-pyridylJacete-rnid
penicillanat und Pivaloyloz-cyme bhyl-6-£O6-amino-(2-pyrrolyl)
acetamido*7 -penicillanat in IOrm ihrer Hydrochloride,
0098^0/223
Beispiel 7 · "J
I 'I!
nat
Dine lösung von 3,36 g pG-Benzyloxycarbonylajnino-m-chlor-phi'droxyphenylesigsäure
und 1,42 ml Triäthylamin in GO ml Äth,yl~
acetat wurde auf -100C abgekühlt. Dann wurden unter Rühren
1,4 ml-£ö©4^tyiG'hlorameisonsäure zugegeben und das Gemisch
vnirde 4 Min. lang bei -100C gehalten. Sodann wurde eine eiskalte
Lösung von Pivaloyloxymethyl-ö-amino-penicillanat in
40 ml Athyiacetat (hergestellt aus 5,02 g des kristallinen
p-l'oluoloulfonats dieser Verbindung) unter Kühren der Suspension
zugesetzt, wobei die Temperatur zwischen -10 und -5 0 gehalten v/urde. liach weiterem lOminütigem Rühren bei niedriger
Temperatur und danach 30ininütigem Rühren ohne äußere Kühlung
wurde das Gemisch zweimal mit 10 ml wässriger 0,5-nolarer
llatriumbicarbonatlösung extrahiert und mit \.rasser dann neutral
gewaschen. Der so erhaltenen Lösung des Plvaloyloxymetiiyl»^-
benr.yloxycarbonylamino-m-chlor-p-hydroxybenzylpenicillina.tG
in Allylacetat wurden 100 ml Vasoer und 5 g eines 10bigen
Palladiiun-Kohlekatalysators zugesetzt, dann vairde das Gemisch
v/ie in Beispiel 1 beschrieben hydriert. Nach beendeter Reaktion
wurde der Katalysator abfiltriert, die wässrige Phase vnirde abgetrennt und die organische Schicht wurde mit Vasser riiclcextraiiiert
(pH 2,5)· Die vereinigten v/ässrigen Phaoen wurden mi
0098A0/2239
Äther gewaschen und Gefriergetrocknet, wobei man das Hydrochlorid der gewünschten Verbindung in Form eines farblosen
amorphen Pulvers von 80,5 /&ger Reinheit erhielt,
Beispiel 8
Piyaloyloxymethyl-op-ariiino-m-aminobenzylpenicil
1,4 ml Isobutylchloramoisennäureester wurden zu einer lösung
von 4,34 goC-B^.zyloxycarbonylaraino-m-benzyloxycarbonyliwiinophenylessigsäure
und 1,42 ml 'Driäthylamin in 80 ml Äthylacetat
bei -1O0C unter Rühren zugegeben. Triäthylaminhydroehlorid
schied sich sofort ab, das Gemisch wurde dann 4 Ilinuten
lang bei -100C gehalten. Zu der so erhaltenen Lösung des gemischten
Anhydrids wurde eine eiskalte Lösung von Pivaloyloxyiiiethyl-6-aminopenicillanat
in 40 ml Äthylacetat (hergestellt aus 5,02 g den kristallinen p-Toluolsulfonats dieser
Verbindung) unter Rühren zugegeben. Während der Acylierung und danach noch 10 Ilinuten wurde die Temperatur des Reaktionsgemische
zwischen -10 und -50C gehalten. Dann wurde das Gemisch
30 Minuten lang ohne äußere Kühlung gerührt, zweimal mit 15 ml 0,5-molarer wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert
und mit V/asser neutral gewaschen. Der so erhaltenen Lösung des Pivaloyloxymethyl-DO-benzyloxycarbonylamino-mbenzyloxyearbonylaniinobenzylpenicillinats
in Äthylacetat wur-
009840/2239
"■·*-"*■■■"■*** .. BADORIG'NAL
20Ί2022
den 120 ml Wasser und 7»5 g 10biger Palladium-rKohlekataiy- ·
sator zugesetzt, dann wurde das Gemisch wie in Beispiel {>
beschrieben hydriert. Nach beendeter Hydrierung wurde der Katalysator abfiltriert und die wässrige Phase abgetrennt.
Nach dem Rückextrahieron der organischen Schicht mit Wasser
(pH 2,5) wurden die vereinigten wässrigen Phasen mit Xh'ter
gewaschen und gefriergetrocknet, wobei man das Dihydrochlorid der gewünschten Verbindung in Form eines gelblichen
amorphen Pulvers von 76^'iger Reinheit erhielt.
Piyaloyloxymethyl-ff'-lö^
cillanatj Hydrochlorid
Eine; Lösung von Pivaloyloxymethyl-ö-aminopenicillanat in 100 ml
Äthylaeetat (hergestellt aus 5,02 g des p-Toluolsulfonats dieser·
Verbindung) vmrde mit 2 ml Wasser, 1,26 g festem Natriumbicarbonat
und 2,03 g|p6-A2ado-(3-thienyl)~acetylchlorid bei
0 - 5°0 unter Rühren versetzt. Nach 1 stündigem Rühren bei nie- f
driger Temperatur vmrde das Kühlbad entfernt, dann wurde weiter
gerührt, bis die Temperatur auf 200O angestiegen war (ca.
50 Hin.) Dann vmrde das Gemisch filtriert und das Piltrat mit
0,5-molarer wässriger Hatriumbicarbonatlösung (2x10 ml) und
V/asser neutral gewaschen; Der so erhaltenen Lö'sung- des rollen
Pivaloyloxymethyl-5-^- c*/-azido (3-thienyl)-acetamido7-peni~
clllanats wurden 100 ml Wasser und 6 g 10biger Palladiuin-Kohle-
Q09840/2239
katalysator zugegeben, dann vairde das Geraisch v/ie in Beispiel
6 beschrieben hydriert, Nach beendeter Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und mit Äthylacetat und dann mit
Y/asser (pH 2,5) gewaschen. Von Filtrat und Waschlösungen wurde
die wässrige Phase abgetrennt und die organische Phase wurde
mit 100 ml Uasser (pH 2,5) exti'ahiert. Me vereinigten wässrigen
Phasen wurden $it 40 ml Äther gev/aschen und gefriergetrocknet,
wobei man das Hydrochloric! des Pivaloyloxymetliyl-6-II(&-amino(3-thie2iyl)-c.cetamidoJ-penicillana1z>
in Porin einen nchwach gelblichen amorphen Pulvers in 82^iger Reinheit erhielt.
Acetox ymethyl-6- Ec£*-s.;)iino ("»-thionyl) acetainidoj-penici Π Ianat, Hydrobromid
2u einer lösung von 7,63 g der rohen G- [p6-Azldo-(5-thien^l)-acetamidoy-penicillGnsäure
(hergestellt wie in der Südafrikanischen Patentschrift 63/1715 beschrieben) in 80 ml Dimethylformamid
wurden unter liühren 2,8 ml Triäthylarnin, 1,68 g
festes Natriumbicarbonat und 3,0 ml Brommethylacetat zugegeben.
D&u Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt,
mit 320 ml A'thylacetc.t versetzt und viermal mit je 80 ml
\/as3er gev/aschen, um nicht umßes.etztes Ausgangsmaterial und
den größeren Teil des Dimethylformamid3 zu entfernen. Dann
0Ö98A0/2239
wurde die zurückbleibende Lösung von rohem Acetoxymethyl-6-
£roC-azido(3-thienyl)-acetamido7-penicillanat in Äthylacotat
im Vakuum auf etwa 100 ml eingeengt. Sodann wurden 100 ml
Wasser und 10 g 10biger Palladium-Kohlekatalysator zugesetzt
und das Gemisch wurde wie in Beispiel 6 beschrieben hydriert. Zur Aufrecht erhaltung des pH-V/erts von 2,5 in der wässrigen
Phase wiihrend der Hydrierung wurde 1n-Bromwasserstoffsilure
verwendet. llach beendeter Reaktion wurde der Katalysator ab-
filtriert» die v/ässrige Phase wurde abgetrennt und die organische
Schicht wurde mit 100 ml Wasser (pH 2,5) rüclcoxtraliiert.
Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit AO ml Äther gewaschen
und-gefriergetrocioiet, wobei man die gewünschte Verbindung
in Form eiaies gelblichen amorphen Pulvers in 84/iigcr
Reinheit erhielt.
-■36
0098A0/2239 BAD ORIGINAL
Claims (12)
- ». ΙΙΚiibn »oBCHWWaKBSTH. ·- 36 -PATENTANSPRÜCHE12022Penicillinester der allgemeinen Formeln:X-4-— /CH.CONH.CH CHCH,•CH,(D<3 NH2 CO N — CH.COOCH2-O.CO(CH2)n-ACH,(IDCH. CONH.CH CH■OH,NH2 CO H CH.COOCH2.0.CO(CH2)n-ACH.COHH.CH CHCHCH,H,(III) ,N CH.COOCH2.0.CO(CH2)n-Ain welchen * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom anzeigt, η eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R^ bis Rq für Wasserstoff oder Halogen, für eine Trifluormethylgruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe, Mono- oder Dialkylaminogruppe, Alkanoylaminogruppe,- 37 - ·009840/2239ORfGlNAL INSPECTED• ΐΑ-57 5.66 ■:Hydroxygruppe oder Alkanoylgruppe, einen Alkyl-, Alkoxypder Alkylthiorest, einen Alkyls.ulfonylrest, einen Cycloalkyl- oder Cycloalkoxyrest mit 5 bis 7 Bingkohlenstoffatomen, einen Aralkylrest, Aralkyloxy- oder Aralkyltliiorest stehen, wobei mindestens einer der Reste IL, Bp und E, von Wasserstoff verschieden ist und B2 gegebenenfalls zusammen mit B^. oder B, einen carbocyclischen Eing bildet, B1- gegebenenfalls mit , ' E^ oder E^ einen carbocyclischen Eing bildet, Eg gegebenenfalls mit En oder Eq einen carbocyclischen Bing bildet, B Sauerstoff, Schwefel oder eine -NH-Gruppe, A einen unsubstituierten oder substituierten aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Best bedeutet, und Salze dieser Penicillinester mit pharmazeutisch zulässigen Säuren.
- 2. Stereoisomere der Verbindungen nach Anspruch 1· %
- 3· Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin η gleich'Null und A ein Methylrest ist«
- 4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin η gleich UuIl und A ein tertiärer Butylrest ist.
- 5. Pivaloyloxymethyl- oi-amino-p-chlorbenzylpenicillinat-Hydrochlorid.
- 6. Acetoxymethyl-6-/"*(-)- o(.-amino(3-thienyl)acetamido_7-penicillanat-Hydrochlorid. f
- 7· Benzoyloxymethyl-6-/Sc-amino(2-thienyl)acetamido 7-penieillanat-Hydrochlorid.
- 8. Pivaloyloxymethyl-o^amino-m-hydroxybenzylpenicillinat-Hydrochlorid und Pivaloyloxymethyl-i?(.amino-p-hydroxybenzylpenicillinat.
- 9. Pivaloyloxymethyl-6-^"öi-amino(3-thienyl)acetamido_7-penioillanat-Hydrochlorid.- 38 -0098A0/22391A-37 566
- 10) "Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der folgenden Formeln:CH.CO.Y(IVa)-[(-CH. CO. Yl1O(IVc) ,worin R,. bis Rq und B die obige Bedeutung besitzen und IL,q für eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder einen in eine Aminogruppe überführbaren Rest steht, mit einem Ester der 6-Aminopenicillansäure der Formel V:- 39 -Q Q 9 8 4 0 / 2 2 3 91A-37 566E
IX.N.CHCOCH(V)CH,CH.COOCH2.O.CO(CH2)n-Ain der η und A die obige Bedeutung besitzen, umsetzt, wobei in obigen Formeln -CO-Y und X-NH- zur Reaktion miteinander unter Bildung einer CO-NH-Bindung befähigte Reste darstellen, wobei man, falls R^0 eine Aminogruppe ist, eine Verbindung der Formeln I, II oder III erhält, oder, falls keine Aminogruppe ist, eine Verbindung der Formeln:CH.CONH.CHCOCHCHCH,(VIa)CH.C00CH2.0.C0(CH2)n-ACH.COHN.CHR10 - C0CH.CONH.CHCHCH009840/2 239CH(VIb)CN. GH.C0öCH2.0.C0(CH2)n-ACH.COOCHp.0.CO(CHp) -A - 40 -1A-37 566 - 40 -denen
in / R^ bis E^0, n, A und B die obige Bedeutung besitzen, wobei in diesem Fall der Substituent E^q anschließend durch Reduktion oder Hydrolyse in eine Aminogruppe überführt wird. - 11) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man ein <x-ILq-substituiertes Penicillin oder ein Salz davon der Formeln VIIa, b oder cCH-CO-NH-CHE.COCHCH-COOY'(VIIa)CH-COKH-CHCOCHCH,CH,CH-COOI'(VIIb)CH-CO-NH-CHCOCHCH, 5CH,CH-COOY'(VIIc) ,in denen Ex, bisjQ und B die obige Bedeutung besitzen und Y1 Wasserstoff oder ein Kation darstellt, mit einer Verbindung der Formel VIII X1CIL)OCO(CHp) -A, umsetzt, in der- 41 0098AO/2?391A-37 566η und A die obige Bedeutung besitzen und X1 ein Halogenatom, einen Acyloxyrest mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, einen Alkylsulfonyloxyrest oder Arylsulfonyloxyrest bedeutet, wobei man, falls E^q keine Aminogruppe ist, eine Verbindung der Formeln VIa, b oder c erhält, in der man dann den . Substituenten -E^q durch Eeduktion oder Hydrolyse in eine Aminogruppe überführt.
- 12) Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß man als.der Formel IVa, b oder c entsprechendes Ausgangsmaterial ein 4& Ε,Γ", E^", E,-substituiertes a-Phenylglycylchlorid-Hydrochlorid, ein ΕΓ, ΕΓ", E^-sub- ä stituiertes a-Thienylglycylchlorid-Hydrochlorid oder ein E£-, Eq-substituiertes a-Pyridylglycylchlorid-Hydrochloridverwendet.86XXIV009840/2239
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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