DE1795593A1 - Neue Penicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
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Classifications
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
. ■ f'ArINTANWXU-TE
F'RÜF.'.DH. DR. J..REITSTOTTEfi
DR.-IMG. WOLFRAM BUNTE 1795593
DFi. KAFn. GEOFiG LÖSCH
P · SOC)O MÜNCHEN 13, F)AUi"H'J I KAS.-jE. 22, f-PHNFiUF t'OUIlJ :i7
München, 31. Dezeniber 197o
M/1 T 35o
BRISIOL-MYERS COMPANY
345 Park Avenue Hew York, I.Y. 1oo22
wUeue Penicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung11
[Ausscheidung aus Patentanmeldung P 16 70 113.6-44·]
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Penicilline und |
ein Verfahren zu ihrer Herstellung, Die erfindungsgemäflen
neuen Penicilline sind wertvoll als antibakterielle Mittel, als Beifuttermittel im Tierfutter, als Mittel zur Behandlung von Mastitis bei Rindvieh und als therapeutische
Mittel bei Geflügel und anderen !Eieren sowie beim Menschen,
bei der Behandlung von Infektionskrankheiten, die
durch gram-positive und gram-negative Bakterien und insbesondere
durch Benzylpenicillin-resistente Stämme von Staphylococcus aureus (Micrococcus pyogenes var. aureus)
verursacht werden, sowie zur Reinigung bzw. Dekontaainierung von Gegenständen, die derartige Organismen tragen.
I ι
■ . . ' -■ . - 2 - ■-■■
2098-12/1741
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Penicilline der folgenden Formel
F=J)- OH-S-
NH - CH -^- CH C
NH I j GH3
HN=C - NH2 0*0 — N -—^ GHGOOH
und deren nicht-toxische, pharmazeutisch, verträgliche Salze,
sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Es besteht ein erhebliches Bedürfnis nach alternativen und verbesserten Mitteln zur Behandlung von Infektionen, die
einerseits durch gram-positive Bakterien (einschließlich solchen, die gegenüber Benzylpenicillin resistent sind)
und andererseits durch gram-negative Bakterien verursacht werden, und zur Reinigung von Gegenständen, die derartige
Organismen tragen, wie beispielsweise Krankenhausausrüstungen,
Wänden von Operationsräumen und dergl. Ein besonderes
Bedürfnis besteht in Hinblick auf antibakterielle Mittel, die von Lebewesen gut oral absorbiert werden.
In der belgischen Patentschrift 634 374 ist die Herstellung
von o-Cd-SuanidinophenylacetamidoJ-penicillansäure in sehr
niedriger Ausbeute durch ein höchst teueres und kompliziertes
Verfahren beschrieben (vergl. Nature 207, 1395 (25. Sep*-
tenber 1965)). a-Aainobenzylpenicillin ist aus der TJSA-Patentsehrift
2 985 648 bekannt, während a-Aaino-2-(und 3)-thenylpenicilline
aus der belgischen Patentschrift 631 631 und der ÜSA-Patenteohrift 3 342 677 bekannt sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur
.'-... 209812/17Λ1
Herstellung von Penicillinen der Formel
C -HH
- CH
GH
H-.
c:
•GH, 'CH,
CHCOOH
und von deren nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen
Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen Ester der 6-Aminopenicillansäure mit einem Acylierungsmittel der
allgemeinen !Formel
O η
R-C-Cl
worin R den dL-auanidino-2- oder 3-thenylrest bedeutet, oder
mit dessen funktionellem Äquivalent als ein Acylierungsmittel
umsetzt und anschließend die N-acylierten 6-Aminopenicillansäureester
spaltet, um das gewünschte Produkt zu erzeugen.
Zu den nicht-toxischen, piharmazeutisch verträglichen Salzen
gehören beispielsweise nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze der sausen Carbonsäuregruppe, wie die
Natrium-, Kalium-, Kalzium- und Aluminiumsalze, das
Aamoniumsalz und substituierte Ammoniumsalze, beispielsweise Salze von derartigen nicht-toxischen Aminen, wie Trialky!aminen, einschließlich Sriäthylaain, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, 1-Ephenamin, Ν,Ν1-
Natrium-, Kalium-, Kalzium- und Aluminiumsalze, das
Aamoniumsalz und substituierte Ammoniumsalze, beispielsweise Salze von derartigen nicht-toxischen Aminen, wie Trialky!aminen, einschließlich Sriäthylaain, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, 1-Ephenamin, Ν,Ν1-
Dibenzyläthylendiaain, Dehydroabietylamin, N1N1-Bis-dehydro-
209812/1741
abietylä-thylendiamin, N-(Mledrig)-alkylpiperidin, beispielsweise
N-Äthylpiperidin, und andere Amine, die zur BiI-,
dung von Salzen mit Benzylpenicillin verwendet worden sind, und die nicht-toxischen Säureadditionssalze davon, beispielsweise
die Iminsalze, wozu die Additionssalze mit anorganischen Säuren, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid,
Sulfat, SuIfamat und Phosphat, und die Additionssalze mit organischen Säuren, wie Maleat, Acetat, Citrat,
Oxalat, Succinat, Benzoatj Tartrat, Pumarat, Malat,
^ Mandelat, Ascorbat und dergl., gehören. Die bevorzugten
™ Salze sind Hydrochlorid, Sulfat und Phosphat. Eine andere
bevorzugte Ausführungsfora ist die "freie Säure", die natürlich als ein Zwitterion vorliegt.
Die bevorzugten Ester der 6-ABinopenicillansäure, die in
dem obigen Verfahren verwendet werden können, sind die "aktivierten Ester" der 6-Aminopenicillansäure, deren Herstellung
in der deutschen Patentanmeldung P 16 70 113.6-44 beschrieben ist. Bei derartigen Estern handelt es sich um
solche, bei denen ein einfacher fest ergibt, daß sie stabil genug sind, um Selbstkondensation zu vermeiden, jedoch gleichzeitig labil genug sind, um - wenn erwünscht die
Entfernung der Carbozylsohutzgruppe, d.h. der Estergruppe, unter Regenerierung der Carboxylgruppe zu erlauben,
ohne daß dabei der empfindliche ß-Lactamring zerstört wird,
wobei die Entfernung der Schutzgruppe in der nachfolgend beschriebenen Weise photochemisch oder durch Behandlung
mit üatriumthiophenolat in einem inerten Lösungsmittel ge-<
maß Sheehan et al., J.Org.Chem. 2£, 2006 (1964) erfolgt.
Diese Entfernung der Estergruppe soll bei diesen Estern durchgeführt werden, nachdem sie acyliert worden sind (zur
Herstellung eines Penicillins).
Insbesondere werden aktivierte Ester der 6-Aminopenicillansäure der allgemeinen Porael
,· ' ; 209812/1741
^
S
H9N - CH
CH
CH3
O=C If CH - C - 0 - CH
" \Z
verwendet, worin, wenn W Wasserstoff bedeutet, Z
(a) Alkanoyl, beispielsweise Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, ' %
n-Decanoyl,
(b) Aroyl, beispielsweise Benzoyl, I-Naphtiioyl, 2-Furoyl,
2-Thenoyl,
(c) substituiertes Aroyl und insbesondere mono-substituiertes
Benzoyl, beispielsweise p-Nitrobenzoyl, p-Aminobenzoyl,
p-Methylbenzoyl, Halogenbenzoyle, 3,4--Dihydroxybenzoyl,
p-Phenylbenzoyl, p-Metnansulfonylbenzoyl,
(d) N-Plithalimido, N-Succinimido, N-Saccharino (mit der
iOrmel
Ν,ΐί-Malkylcarbamoyl, beispielsweise lijF-Diäthylcarbamoyl,
N-Alkylcarbajnoyl,
(e) Cyano,
(f) Alkoxy, beispielsweise Methoxy, Alkylth.io, beispielsweise Methylinercapto, Aryloxy, beispielsweise Phenoxy,
(g) Carbalkoxy, beispielsweise Carbäthoxy (aus dem Äthylbromaoetat),
209812/1741 -
(h) Carbobenzoxy, beispielsweise aus Benzylchloracetat,
(i) Carbamoyl, beispielsweise aus a-Chloracetamid,
(j) Benzoyloxy, beispielsweise aus Brommethylbenzoat, Chlorbenzoyloxy,
(k) Carbophenoxy, beispielsweise aus Phenylchloraeetat,
(1) Carbo-tert.-butoxy, beispielsweise aus tert.-Butylbromacetat,
(m) Alkylsulfonyl, beispielsweise aus Chlormethylsulfon,
und, wenn W Carbalkoxy bedeutet, Z Carbalkozy, beispielsweise aus Mathylbrommalonat,
und, wenn ¥ Phenyl bedeutet, Z Benzoyl (was Desyl ergibt)
oder Cyano,
und, wenn ¥ Niedrigalkyl bedeutet, Z Niedrigalkanoyl, beispielsweise
aus 3-Brom-2-butanon,
oder worin ¥ und Z zusammengenommen 2-Oxocycloalkyl mit
4 bis einschließlich. 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise aus 2-Chlorcyclohexanon, bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze·
Die bevorzugten aktivierten Ester der 6-Aminopenicillansäure sind die der allgemeinen formel
H9N - CH CH C
I 5 0
O=C N CH-C-O- CH9C - Alk
Ii ^
worin Alk Niedrigalkyl und insbesondere Methyl bedeutet, und
209812/1741
deren Säureadditionssalze, und diejenigen der allgemeinen
Formel
- CH O=C
CH
■ CH,
CH,
CH-C η
-O- CHn -
worin &Benzoyl, Naphthoyl, Furoyl, Thenoyl, Nitrobenzoyl,
Halogenbenzoyl, Methylbenzoyl, Methansulfonylbenzoyl oder
Phenylbenzoyl bedeutet, und deren Säureadditionssalze.
Die "funktionellen Äquivalente1·, die im erfindungsgemäßen
Verfahren als Aoylierungsmittel verwendet werden können,
sind dem Fachmann bekannt und umfassen die entsprechenden Carbonsäurebromide, Säureanhydride, einschließlich gemischter
Anhydride und insbesondere der gemischten Anhydride, die aus stärkeren Säuren, wie den niederen aliphatischen
Monoestern der Kohlensäure, Alkyl- und Arylsulfonsäuren
und sterisch gehinderteren Säuren, wie Diphenylessigaäure,
hergestellt werden. Ausserdem können ein Säureazid oder
ein aktivierter Ester oder Thioester (beispielsweise ait p-Nitrophenol, Thiophenol, Ehioessigsäure) verwendet werden oder die freie Säure selbst kann ait dem aktivierten
Ester unter Verwendung von Enzymen oder unter Verwendung eines Carbodiimidreagens (vergl. Sheehan und Hess,
J. Amer. Chem. Soc. 22,» 1°67 (1955)) oder unter Verwendung
eines Alkinylaminreagens (vergl· E. Buijle und
H,G. Vielte, Angew. Chem. International Edition 2» 582
(1964)) oder unter Verwendung eines Keteniminreagens
(vergl, CL. Stevens und M. E «Monk, J.Amer.Ghem.Soc. 80,
209812/1741
4065 (1958)) oder unter Verwendung eines Isoxazoliumsalzreagens
(vergl. R.B. Woodward, R. A. Olofson und H. Mayer, ,
J. Arner. Chem.Soc. 8^, 1010 (1961)) verbunden werden. Ein
anderes Äquivalent des Säurechlorids ist ein entsprechendes Azolid, d.h. ein Amid der entsprechenden Säure, deren
Amidstickstoff Glied eines quasiaromatisehen 5-gliedrigen
Hinges ist, der mindestens zwei Stickstoffatome enthält, beispielsweise Imidazole Pyrasol, !Triazole, Benzimidazol,
Benztriazol und ihre substituierten Derivate. Gemäß der
allgemeinen Arbeitsweise zur Herstellung eines Azolids wird beispielsweise Ü^I'-Carbonyldiimidazol mit einer
Carbonsäure in äquimolaren Mengen bei !Raumtemperatur in
!Tetrahydrofuran, Chloroform, Dimethylformamid oder einem ähnlichen inerten lösungsmittel umgesetzt, wobei das
Garbonsäureimidazolid in praktisch quantitativer Ausbeute unter Freisetzung von Kohlendioxyd und 1 Mol Imidazol gebildet
wird. Diaarbonsäuren ergeben Diimidazolide. Das
Hebenprodukt Imidazol fällt aus und kann abgetrennt werden und das Imldazolid kann isoliert werden, jedoch ist dies
nicht wesentlich. In solchen Fällen stellt der Rest "R" des Acylierungsmittels den a-öuanidino-2- oder 3-thenylrest
dar, der dann zur Seitenkette des fertigen Penicillins ρ wird (in dem Sinn, in dem die Benzylgruppe die Seitenkette
von Penicillin -G- ist), das bei der anschließenden Entfernung
der aktivierten Estergruppe unter Freisetzung des freien Carbonyls gebildet wird. Acylierung mit einer freien
Säure und dem Carbodlimidreagene ist'besonders brauchbar,
da diese Arbeitsweise auch bei Säuren wirksam ist, die nicht leicht oder überhaupt nicht in Säurehalogenide oder
Säureanhydride umgewandelt werden können. Diese Reaktionen werden vorzugsweise bei etwa Null bis 250C in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, wie trockenem Aceton, unter
Verwendung der freien Basenform des aktivierten Esters der
6-Aninopenieillansäure durchgeführt, die gewünschtenfallβ
In situ aus einem Salz davon hergestellt werden kann. Zueätz-
209812/1741
lieh zu dem AcylierungBmittel wird ein Mol einer Base, wie
Triethylamin, zugegeben, wenn Säure freigesetzt wird, was
beispielsweise bei Verwendung eines Säurechlorids oder -anhydride der Fall ist. Das Produkt wird dann durch herkömmliche Arbeitsweisen isoliert, beispielsweise durch
Entfernung des Lösungsmittels und anschließende Lösungsmittelumkristallisation.
Bei einem typischen Beispiel der Oarbodiimidarbeitsweise
werden 0,5 mMol Phenacyl-G-aminopenicillanat (freie Base) Λ
und 0,5 mMol Dicyclohexylcarbodiimid in 3,0 ml Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von
0,5 mMol a-G-uanidinophenylessigsäurehydrochlorid in 1,0 ml
reinem Dimethylformamid gegeben. Uach 30-minütigem Stehen bei 250C wird der unlösliche Dicyclohexylharnstoff durch
Filtrieren entfernt. Durch Verdünnen des.Filtrate mit
50 bis 75 ml trockenem Ither wird dann das Produkt Phenacyl-d-guanidinobenzylpenicillin-hydrochlorid ausgefällt.
'"■...;
Geeignete Lösungsmittel, die bei der obigen Arbeitsweise
verwendet werden können, sind dem lachmann bekannt. Vorzugsweise wird ein wasserfreies inertes, organisches Lö- · Λ
sungsmittel, wie trockenes Aceton, Benzol, Diäthyläther,
Chloroform, Methylisobutylketon, Methylenchlorid, Toluol,
Ithylacetat oder Chlorbenzol verwendet.
Wie bei den meisten chemischen Reaktionen können höhere
oder niedrigere Temperaturen als die speziell beschriebenen verwendet werden. Wesentlich höhere Temperaturen als die
angegebenen führen jedoch aufgrund eines größeren Ausmaßes
an Nebenreaktionen zur verminderten Ausbeuten, während Temperaturen wesentlich niedriger als die beschriebenen
entweder zu niedrigen Ausbeuten aufgrund von verminderten >
Reaktionsgeschwindigkeiten oder zu übermäßig langen Reaktions-
2 0 9812/1741
-. 10 -
zeiten führen. Für beste Ergebnisse ist die Verwendung
eines Temperaturbereiches von etwa O bis 250C für die
Acylierungsstufe und von etwa 20 bis 350C für die Esterspaltungsstufe
bevorzugt.
Die während der Acylierungsstufe erhaltenen aktivierten Ester der 6-Aniinopenicillansäuren werden dann durch die
nachfolgend beschriebenen Arbeitsweisen zu den entsprechenden Penicillinen gespalten;, Eine derartige Arbeits-
m weise ist die Natriumthiophenolat-Methode von Sheehan,
die zu den Natriumsalzen der entsprechenden Penicilline führt. Zu jedem Mol des aktivierten Esters werden dann
etwa 1 oder 2 Mol Natriumthiophenolat, gelöst in einem trockenen inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid
oder Dimethylsulfoxyd, gegeben. Die Mischung wird bei etwa Raumtemperatur gerührt, bis die Umsetzung vollständig
ist (was oft weniger als 1 Stunde dauert) und das so erzeugte Penicillin wird in herkömmlicher Weise gewonnen,
beispielsweise durch Lösungsmittelextraktion unter Ausnutzung der sauren Natur der Carboxylgruppe oder durch
direkte Ausfällung bei der Zugabe von Aceton, Äthylacetat oder dergleichen. Niedrige Temperaturen von 50C sind'
brauchbar, erfordern jedoch längere Reaktionszeiten und ergeben oftmals niedrigere Ausbeuten als bei 20 bis 550C
oder vorzugsweise bei etwa 250C erhalten werden.
Die aktivierten Ester können auch durch vorsichtige Behandlung mit anderen üblichen Basen, wie Natriumhydroxyd,
Kaliumhydroxyd, Kalziumhydroxyd, Natriumacetat oder Kaliumacetat in die entsprechenden Penicilline umgewandelt
werden.
Eine andere Arbeitsweise zur Umwandlung von aktivierten Estern von Penicillinen in die entsprechenden Penicilline
ι umfaßt die Einwirkung von ultraviolettem Licht auf derartige
; 209812/1741
Ester, wie nachfolgend veranschaulicht wird. Eine derartige
Arbeitsweise hat die Vorteile, daß weder Wärme noch Säuren oder Basen oder aktive Reagentien mitumfaßt sind, weshalb
diese Arbeitsweise auf Verbindungen mit Nebenketten angewendet
werden kann, die gegen derartige Faktoren empfindlich sind. Bei dieser Arbeitsweise wird der aktivierte
Ester der N-acylierten 6-Aminopenicillansäure in einem
Lösungsmittel ultraviolettem Iiicht ausgesetzt und das so
erzeugte Penicillin wird gewonnen. Die Photolyse wird
vorzugsweise in Tetrahydrofuran oder Dioxan bei einer Temperatur von etwa 0 bis 300C und am bevorzugtesten bei
etwa 80C unter Verwendung einer Quecksilber- oder Xenonbogenlampe
und vorzugsweise mit Iiicht von 250 bis 300 nyu
Wellenlänge durchgeführt.
Die bevorzugteste Ausftihrungsform der vorliegenden Erfindung
ist das Penicillin der Formel
0 ^"ss.
η 'Τ Ν'
CH-C-NH - CH CH C;
HN=SC - NH2 0:sC — * — CH000H
und nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze davon·
.
Das a-Kohlenatoffatom der Acylgruppe (an das die a-Guanidinogruppe
gebunden ist) ist ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und die erfindungsgemäßen Verbindungen können deshalb in
zwei optisch aktiven isomeren Formen (den D-(-)- und L-(+)~
Diastereoisomeren) und als eine Mischung der beiden optisch aktiven Formen existieren. Alle derartigen isomeren
Formen der Verbindungen fallen in den Rahmen der vorliegen·*
209812/1741 · :._
den Erfindung.
Im Zusammenhang mit der vorstehenden Diskussion der erfindungsgemäßen
Diastereoisomeren wird darauf hingewiesen, daß viele Isomere außer den beiden durch das asymmetrische
Kohlenstoffatom der Seitenkette verursachten Isomeren möglich sind, und zwar aufgrund der Anwesenheit von asymmetrischen
Kohlenstoffatomen in dem 6-Aminopenicillansäurekern,
Derartige zusätzliche Isomere haben jedoch gegen- £ wärtig keine Bedeutung» da die 6-Aminopenicillansäure, die
das Produkt von Fermentierungsyerfahren ist, durchwegs
eine Konfiguration hat, wobei derartige 6-Aminopenicillansäure derzeit bei der Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen verwendet wird. .
Bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen beim Menschen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen entweder
oral oder parenteral gemäß herköaalichen Arbeitsweisen
zur Verabreichung von Antibiotika in einer Menge von etwa 5 bis 60 ag/kg/Tag und vorzugsweise von etwa 15 mg/kg/Tag
in unterteilten Dosierungen, beispielsweise drei oder viermal täglich, verabreicht. Sie werden verabreicht in
" Dosierungseinheiten, die beispielsweise 62,5? 125 oder
500 mg aktiven Bestandteil mit geeigneten physiologisch verträglichen !Trägern oder Bindemitteln. Die Dosierungseinheiten können in Form von flüssigen Präparaten, wie
Lösungen, Suspensionen, Dispersionen oder Emulsionen, oder in fester Porn, beispielsweise als Tabletten, Kapseln oder
dergleichen, vorliegen* Der physiologisch verträgliche Träger kann jeder pharmazeutische Träger sein, der zur Verabreichung
geeignet ist. Der Träger kann Wasser sein, das Gelatine, Akazienguami, Algenat, Deztran, Natriumcarbozy- ,
methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder dergl. enthält.
Die anorganischen Säureadditionssalze, wie das Hydrochlorid, sind in Wasser löslicher als die "freie SäurenN-Porm und
209.812/1741
sind deshalb für die Verwendung in Lösungen, beispielsweise,
zur Injektion, bevorzugt.
Ifachfolgend werden Beispiele für die Herstellung von brauchbaren
Ausgangsmaterialien für die Herstellung der erfindungsgemäßen
Penicilline beschrieben. In der nachfolgenden Beschreibung wird der Rest mit der Formel
-NH - CH · CH CC *
CH,
0«C H ■ CH- C - 0 -
Il
jeweils einfach als M - APA - " abgekürzt.
Die nachfolgenden Herstellungsvorschriften und Beispiele
sollen die Erfindung lediglich veranschaulichen, jedoch nicht beschränken. Alle Temperaturen sind in 0Ggemessen.
Die Abkürzung "TSOH" bezeichnet p-Toluolsulfonsäure.
"Skellysolve B11 ist eine Petrolätherfraktion mit einem
Kp =60 bis 680C, die im wesentlichen aus η-Hexan besteht.
2098 12/1741
(C6H5)3C - APA - K
Kalium-6-(lf-tritylamino)-penicillanat.
60»0 g (0,278 Mol) 6-Aminopenicillansäure werden in einer
Mischung von 220 ml Wasser, 440 ml Isopropylalkohol und
105,0 ml Triethylamin gelöst und es wird 5 Minuten bei
Raumtemperatur gerührt. Zu dieser lösung werden dann 100,0 g (0,36 Mol) Tritylchlorid anteilsweise im Verlauf
von 30 Minuten gegeben. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann nach Zugabe
von 1200 ml Wasser weitere 15 Minuten lang gerührt. Die
trübe Suspension wird filtriert. Das Piltrat wird mit etwa 1 Ltr. Äther bedeckt und mit konzentrierter Chlorwasserstoff
säure bis pH 2,6 angesäuert. Die Ätherschicht wird entfernt und die saure wäßrige Phase wird zwei weitere Mal
mit 200 ml-Anteilen Äther extrahiert. Die vereinigten
ätherischen Extrakte, die das Produkt 6~(U-Tritylamino)-penicillansäure
[6-(jr-Triphenylmethylamino)-penicillansäure]
enthalten, werden über Na2SO, getrocknet, dann wird
filtriert und es wird eine Lösung von 50,8 g Kalium-2-äthylhexanoat
in 200 ml Äther zugesetzt, wobei Kalium-6-(N-tritylamino)-penicillanat
als ein schwerer, gelähnlicher Feststoff ausfällt, der durch Filtrieren gesammelt, unter
Verwendung einer Kautschukabsperrung trocken gesaugt und im Vakuum über P9O5 getrocknet wird, wonach 27,7 g erhalten
werden. Das Infrarotspektrum des Produkts steht im Einklang
mit der zugeordneten Struktur (vergl. Sheehan und Henery-Logan,
J.Amer.Chem.Soc. 81,, 5838-5839 (1959) und 84, 2983-2990
(1962), auf Seite 2989).
2 0 9 8 12/1741
Herstellungsweise Mr. 2
(C6H5J3C-APA - CH2G- C
Phenacyl-6- tr iphenylinethylaminopenie illanat.
Eine Lösung von 12,42 g (0,0250 Mol) Kalium-6-triphenylmethylaminopenicillanat
und 4,08 g (0,0275 Mol) 2-Chloracetophenon
in 315 ml N, ΪΓ-Dimethylaeetamid (DMAc) wird
bei 250C 5,0 Stunden lang gerührt. Die Mischung wird in
2800 ml 5 #ige Natriumehloridlösung gegossen und der
niedergeschlagene Peststoff wird durch !Filtrieren gesammelt
und getrocknet. Anschließend wird in 200 ml Äther aufgelöst und gekratzt, wonach 10,0 g (69,4 #)
des Produkts Phenacyl-6-triphenylmethylaminopenicillanat
mit einem P = 198,0 bis 200,00C ausfallen, die durch
Filtrieren gesammelt und getrocknet werden. -Das Produkt
wird durch Auflösen in 300 ml trockenem Aceton, Filtrieren,
Entfernen der Hauptmenge dea Lösungsmittels im Vakuum bei
330C und Zugabe von 100 ml trockenem Äther umkristallisiert.
Die Ausbeute ist im wesentlichen quantitativ und die Analysenprobe hat einen Schmelzpunkt von 200,5 bis
201,50C Das Infrarotspektrum des Produkts in KBr zeigt
eine NH-Bande bei 3300 cm , ein ß-Lactamcarbonyl bei
1790 ca"1, ein Estercarbonyl bei 1760 cm" , Phenylketon
bei 1710 cm und eine typische Triphenylmethylbandebei
707 cm""1. Das UMR-Spektriam des Produkts in CDClj zeigt
ein komplexes Muster, das 20 aromatische Protonen darstellt, bei 8,0 bis 7,OcT, ein AB-Muster, zentriert bei
5»3cft das die beiden ß-Lactamprotonen zeigt, eine Resonanzbande
bei 4,45cf, die das Proton bei G, und die beiden
Protonen nächst der Carbonylgruppe bei dem Phenacylrest einschließt und zwei scharfe Banden bei 1,62 und 1,5OcT,
209812/1741
die sich von den sechs Protonen der gem-Dimethylgruppe bei C2 ableiten.
Analyse C35H32^2°4Si
CHU
| ber. | : | 72, | 89 | 5 | ,59 | 4 | ,86 |
| gef. | : | 72, | 75 | 5 | ,62 | 4 | ,78 |
Wenn bei der obigen Arbeitsweise anstelle von 2-Chloracetophenon
2-Bromaeetophenon verwendet wird, so wird das glei-P
ehe Produkt in vergleichbarer Ausbeute erhalten.
Vergl, J.C. Sheehan und G.D. Daves, Jr., J.Org.Chem. 29t
2006-2008 (1964).
Herstellungsweise Nr. 3
0
- APA - CH2C -(v. />- Br
- APA - CH2C -(v. />- Br
4 »~Bro2nphenacyl~6-triphenylmethylaiBinopenioillanat.
Eine Lösung von 2,48 g (5,00 mMol) Kalium-6-triphenylmethylaminopenicillanat
und 1,53 g (5,00 mMol) 2,4'-DibroHaeetophenon
in 50 ml N,N-Diiaethy!acetamid wird 5,0 Stunden lang
bei 250C gerührt. Die Mischung wird in 500 ml 5 jtige
Natriumchloridlösung gegossen und der sich abscheidende
Peststoff wird durch filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen.
Der Feststoff wird in Äther gelöst, es wird filtriert und das Lösungsmittel und feuchtigkeit werden im
Vakuum entfernt, wobei sich 3,15 g (96 fi) 4*-Bromphenacyl-
209812/1741
6-triphenylmethylaininopenicillanat als ein spröder Schaum
ergeben. Dieser wird zweimal aus heißem Äthanol umkristallisiert, wobei 1,74 g (53 #) mit einem Έ = 83 bis
840C erhalten werden. Das Infrarotspektrum des Produkts
in KBr hat die typische intensive ß-Laetambande bei 1790 cm ,
Estercarbonyl bei 1765 cm und Phenylketon bei 1710 cm
Analyse C55H5124
CH
ber.i 64,13 4,74 1»
gef.: 63,94 4,88
Her st ellungsweis e Nr. 4
0
H - APA - CH2C -(\ Λ- Br · !DSOH
H - APA - CH2C -(\ Λ- Br · !DSOH
4'-Bromphenacyl-o-aminopenicillanat-p-toluolsulfonatsalz.
Eine Lösung, die 2,19 mg (0,333 mMol) 4'-Bromphenacyl-6-triphenylmethylaminopenicillanat
und 63,4 mg (0,333 mMol) p-3?oluolsulfonsäuremonohydrat in 4»0 ml Aceton enthält,
wird bei 250C 75 Minuten stehen gelassen. Es wird mit 100 ml
Skellysolve B verdünnt und das Aceton und etwa 30 ml des
Skellysolve B werden bei 330C auf einem Rotationsverdampfer
entfernt. Das feste Produkt 4l-Bromphenacyl-6-amino-'
penicillanat-p-toluolsulfonatsalz wiegt 124 mg (63,7 fi)·
Das Produkt wird aus Methylenchlorid durch Zugabe von Skellysolve B wieder ausgefällt. Sein Infrarotspektrum in
2 0 9812/1741
KBr zeigt eine starke ß-Lactambande bei 1795 cm , Ester-
— 1 1
carbonyl bei 1760 cm , Phenylketon bei 1710 cm und zwei intensive p-Toluolsulfonatsalzbanden bei 1031 und 1007 cm
Analyse C25H25242
C H
ber.i 47,40 4,52
gef.j 48,00 4,85
Herstellungsweiae Ir» 5
.0
Il
H - APA - CH2O - C6H5 · TSOH
Phenacyl-o-aminopenicillanat-p-toluolsulfonatsalz.
Eine Lösung von 2,88 g (5,00 mMol) Phenacyl-6-triphenylmethylaminopenicillanat
in 115 ml trockenem Aceton wird mit' 0,950 g (5,00 mMol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat behandelt
und unter gelegentlichem Bewegen 75 Minuten lang bei 250C stehen gelassen. Dann wird in 500 ml Skellysolve B
(Petroläther, Kp = 60 bis 680C) gegossen und im Vakuum bei
330C in einem Rotationsverdampfer eingedampft, bis. das gesamte
Aceton und etwa ein Drittel des Kohlenwasserstofflösungsmittels entfernt sind. Das restliche Lösungsmittel
wird von dem Produkt, das an der Wand des Kolbens haftet, abdekantiert. Das Produkt wird in situ mit 100 ml wasserfreiem
Äther gewaschen, der dann abdekantiert wird. Die Zugabe von 15 ml Äthylacetat verursacht die Kristallisation
des Produkts. Die Mischung wird mit 300 ml Äther verdünnt und das Produkt Phenaoyl-6-aminopenicillanat-p-tolual-
209812/1741
sulfonatsalz wird durch Filtrieren gesammelt und getrocknet,
wobei 1,62 g mit einem ]? =138 bis 1400C (Zers.) erhalten
werden« Wenn das Kohlenwasserstofflösungsmittel, das oben
abdekantiert worden ist, mit n-Pentan auf 1 Ltr. verdünnt
wird, so werden 0,70 g des reinen Ausgangsmaterials zurückgewonnen.
Die Ausbeute beträgt somit 84,5 #» Eine Analysenprobe
wird durch Auflösen bei Raumtemperatur in einer minimalen Menge Äthylacetat, Filtrieren und Ausfällen mit
trockenem Äther hergestellt. Deren uTtraviölettspektrum in
95 tigern Äthanol hat drei Maxima s
E = 15 500,
E = 15 500,
=13 500 und
- 1 500·
Das infrarotspektrum dör Analysenprobe im KBr zeigt eine
intensive ß-Lactambande bei 1795 cm , Estercarbonyl bei 1760 cm , Phenylketon bei 1708 cm"1 und typische p-Toluolsulfonatsalzbanden
bei 1015 und 1002 cm . Das HMR-Spektrum
in CDCl, zeigt neun aromatische Protonen bei 8,0 bis 7» OcT,
zwei Protonen des ß-Lactams als ein AB-Muster, das bei 5»55
und 5,03o zentriert ist, die beiden Protonen des Phenaeylrestes
bei 5,48cT, das C,-Proton bei 4»54cf| drei Protonen
des aromatischen Methyls bei 2,31 cf sowie die sechs Protonen f
der gem-Dimethylgruppe bei Cp als ein Doublet bei 1,70 und
Analyse °23H26N2°7S2i
C H
ber.i 54,31 5,15 5,51 12,64%
gef.j 54,25 5,27 5,33 12,35
[α] 2^ = +129° (C =1, 95 J* C2H5OH).
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Herstellungsweise Kr. 6
0
H - APA -CH2C -
H - APA -CH2C -
Phenacyl-a-aminopenicillanat.
Eine Lösung von 444 mg (0,873 mMol) Phenacyl-6-aminopenicillanat-^p-toluolsulfonatsalz
in 40 ml Ä'thylacetat wird mit 15 ml 1 #iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert,
mit vier 10 ml-Anteilen Wasser gewaschen und auf einem
Rotationsverdampfer bei 33°G ζυΓ Trockene eingedampft. Die
gründlich getrocknete gummiartige Masse Phenacyl-6-aminopenicillanat,
die dabei erhalten wird, wird in 1 ml Methylenohlorid gelöst und durch Anwendung von Hochvakuum
in einen spröden Schsum ausgezogen. Der Schaum wird unter n-P@ntan aufgebrochen, abfiltriert und getrocknet. Die
Ausbeute beträgt 240 mg (82,2 i>), Das Infrarotspektrum in
GHCl, zeigt eine sehwache HH-Bande bei 3380 cm , eine
intensive ß-Lactambande bei 1777 cm" , Bstercarbonyl bei
1760 cm, Phenylketon bei 1706 cm und keine Spur von Amidbanden.
Analyse CJgH18NpO4Si
C H
ber.i 57,46· 5,43 % gef.: 58,28 5,50
2 0 9 812/1741
Herstellungsweise Mr, 7
O
H - APA - OH2C -(ν Λ- Br · TSOH
H - APA - OH2C -(ν Λ- Br · TSOH
P-Br onsphenacyl-e-aminopenie illanat-mono-p- toluolsulf onsäuresalz.
7,92 g (0,025 Mol) kristallines 6-AminopenicillansäuretriäthylaraiBoniumsalz
werden in 100 ml Methyl enohlor id aufgesoiilämHät
und unter Rühren werden tropfenweise 6,95 g (0,025 Mol) p-Bromphenacylbromid in 100 ml Methylenohlorid
im Verlauf von 30 Minuten zugegeben. Es wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur (220O) weitergerührt,
wonach die trübe lösung mit 3 χ 50 ml Wasser, 3 x 50 ml
2 #igem NaHCO, und 3 χ 50 ml Wasser gewaschen wird. Die
Methylenchloridlösung wird dann durch Filtrieren durch
wasserfreies Natriumsulfat geklärt und dann wird tropfenweise eine lösung von p-Toluolsulfonsäure (2 j&Lg in
Äthylacetat) zugegeben, bis der pH 2 beträgt. Die Lösungsmittel
werden dann bei 200C unter vermindertem Druck entfernt
und der ölige Rückstand wird in 200 ml Äthylacetat wieder aufgelöst, wonach das Lösungsmittel erneut bei
vermindertem Druck entfernt wird. Das sich ergebende öl
wird dann mit 300 ml trockenem Ithtr verrieben und der
ätherunlösliche Rückstand wird mit 50 ml Ithylacetat verrieben·
Die sich ergebende gumaiartige Masse wird in 100 al Aceton gelöst und es wird bis zum Irübungspunkt mit
trockenem Ither verdünnt. Nach Kratzen beginnt die Kristallisation und nach 30 Minuten werden 1,7 g p-Bronphenacyl-6-amiiiopenicillanat-ffiono-p-toluolBulfonsäuresalz
erhalten, die mit Ither gewaeohen und über P2 01S im Vafcuua getrocknet
werden. Ea werden eine zweite Praktion (700 ag) und eine
209812/1741
dritte Fraktion (400 mg) erhalten, die gemäß dem Infrarotspektrura
mit der ersten Fraktion identisch sind. Die Gesamtausbeute beträgt 2,8 g (19 i» der !Theorie). Der Schmelzpunkt
beträgt 155 bis 1560G, die IE- und NMR-Analyse stehen mit
der vorgeschlagenen Struktur völlig in Einklang.
CHH
ber.s 47,18 4,31 4,80 1*
gef.s 47,79 4,31 4,65
Das gleiche Produkt wird erhalten, wenn Dimethylformamid
(DMF) als Lösungsmittel und zwei Mol Äquivalente p-Bromphenacylbromid verwendet werden.
Analyse C16H17BrN 0^S
Herstellungsweise Nr. 8
H - APA - CH2C -*v >)- Br · TSOH
p~Bromphenacyl-6-aminopenicillanat~p-toluolsulfonBäureBalz.
Zu einer gerührten Lösung von 95,1 g (0,3 Mol) iPriäthylammonium*-6-aminopenieillanat
in 500 al Methylenchlorid wird auf einmal eine Lösung von 83,4 g (0,3 Mol) p-Broaphenaoylbromid
in 500 al Methylenchlorid gegeben· Nach 3 Stunden wird die Lösung mit drei 500 »!-Anteilen Wasser,
drei 500 nl-Anteilen 5 #igera NaHCO3 und drei 500 Kl-Ant6ilen
Wasser gewaschen. Die CHgClg-Lösung wird durch filtrieren durch wasserfreies Natriumsulfat geklärt und dann alt
einer gesättigten Lösung von p-Soluolsulfonsäurehydrat in
209812/1741
lthylaeetat behandelt, bis ein pH-Wert von 2 (feuchtes pH-Papier)
erhalten wird. Die sich ergebende Lösung wird bei vermindertem Druck auf etwa ein Drittel des Volumens konzentriert
und das sich ergebende kristalline Material wird durch Filtrieren gesammelt und mit drei 200 ml-Anteilen
Äthylacetat gewaschen. Die Ausbeute an vakuumgetrocknetem
p-Bromphenacyl-ö-aminopenicillanat-p-toluolsulfonsäuresalz
beträgt 71 g (39 ^ der theoretischen Ausbeute), F = 1600C.
Analyse C- i-H., ,,BrN0O,, S · Cr7HnSO-, s
ΊΟ ι I ■ d ty ~ f O- y
ΊΟ ι I ■ d ty ~ f O- y
C H JJ-
ber.i 47,18 4,31 4,81 $> gef·! 47,41 4,49 4,62
Herstellungsweise Nr0 9
0 0
-CH - C-APA - CH2CC6H5 ,
NH ;
H2N- C = NH
D-(-)-a-(2-Thienyl)-ct-guanidinoessigsäure und Hydroehlorid.
Zu einer gerührten lösung von 200 g (etwa 1,2 Mol) O-Methylpseudoharnstoffsulfat
(Eastman Organic Chemicals) in 1 Ltr. Methanol werden 129,6 g (2,4 Mol) Natriuamethylat bei 50C
gegeben. Die Temperatur steigt auf 38°C und fallt dann,
¥enn die Temperatur 250C erreicht, wird das Eisbad entfernt
und die Aufschlämmung wird durch eine "Dicalite"-!ilterhilfe
209812/1741
abgesaugt. Der Kuchen wird mit drei 100 ml-Anteilen Methanol
gewaschen und mit dem PiItrat vereinigt. Die Methanollösung
wird in einem Eisbad gekühlt und gerührt, während 62,9 g (0,4 Mol) D-(-)-<!-(2-Thienyl)-glycin zugegeben werden. Nachdem
die Auflösung erreicht ist, wird die Mischung unter der Wirkung der Schwerkraft filtriert, mit dem Produkt
D-(-)-a-(2-Thienyl)-Ou-guanidinoessigsäure beimpft und bei
5 bis 1O0C 96 Stunden lang stehen gelassen. Die kristalline
D-(-)-di-(2-Thienyl)-£t-guanidinoessigsäüre wird durch
Filtrieren gesammelt, mil; Methanol gewaschen und an der
^ Luft getrocknet. Die Ausbeute beträgt 40 g (46 <£)
* (Zersetzung bei 23O0C).
Die 40 g D-(-)-a-(2-Thienyl)-ouguanidinoessigsäure werden
in 200 ml Wasser und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (in genügender Menge, um die Auflösung zu verursachen) gelöst.
Das Wasser und die Chlorwasserstoffsäure werden dann bei vermindertem Druck bei 600C entfernt. Zu dem
zurückbleibenden öl werden dann 2 Ltr. p-Diozan gegeben und unter Reiben und Kratzen werden 42 g kristallines,
über P2O5 vakuumgetrocknetes D-(-)-a-(2-Thienyl)-euguanidinoessigsäurehydroohlorid
erhalten, das sich bei 14O0C zersetzt. IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der
} Struktur und es sind keine Verunreinigungen durch das L-(-)-Isomere enthalten.
Phenacyl-6- [α -guanidino-α-(2-thienyl)-ac etamido]-penicillanathydrochlorid
Zu 2,543 g (0,005 Mol) Phenacyl-6-aminopenieillanat-p-toluolsulfonsäuresalz
werden 200 ml Ithylaeetat und 100 ttl 1 ^iges
HaHCO, gegeben und die Mischung wird geschüttelt, bis alles
gelöst ist. Die organische Schicht wird mit drei 50 ml-An- ,
teilen Wasser gewaschen, durch wasserfreies Natriumsulfat filtriert und das Äthylacetat wird bei vermindertem Druck
209812/1741
■-. 25 -
entfernt. Das sich, ergebende öl wird in 100 ml Äthylacetat
gelöst und das Äthylacetat wird erneut bei vermindertem
Druck entfernt. Dies wird ein weiteres Mal wiederholt, um
die Entfernung vom Wasser sicherzustellen. Zu dem erhaltenen
gummiartigen Rückstand werden 18 ml Methylenchlorid, 1,030 g (0,005 Mol) !!,N'-Dicyclohexylearbodiimid und
schließlich 1,178 g (0,005 Mol) a-Guanidino-a-(2-thienyl)-essigsäurehydroehlorid
in β ml Dimethylformamid gegeben. Es läuft eine exotherme Reaktion ab und innerhalb von
1 Minute kristallisiert kristalliner Dicyclohexylharnstoff
aus. Mach 45-minütigem Rühren wird der Harnstoff durch
wDiealiten-3?ilterhilfe abgesaugt und mit dem 3?iltrat werden
zwei 25 ml CHgOlg-Waschflüssigkeiten vereinigt. Es
werden 200 ml wasserfreier Äther zugegeben und es scheidet sich ein gumasiartiger niederschlag ab. Die Lösungsmittel
werden abdekantiert und es werden 100 ml Äthylacetat und anschließend 50 ml 0,3n HCl zugegeben. Die Äthylacetatschicht
wird nach Schütteln abgetrennt und einmal mit 50 ml Wasser gewaschen. Bei Zugabe von 200 ml Skellysolve B
(Petroläther, Kp = 60 bis 680C) wird ein gummiartiges Material
abgeschieden, das mit trockenem Äther und schließlich mit Äthylacetat verrieben wird, wobei sich 500 mg
Produkt als ein amorpher feststoff ergeben.
Die Reaktion wird unter Verwendung der gleichen Mengen und
der gleichen Arbeitsweise wie vorher wiederholt, wobei jedoch
bei diesem Versuch das p-Toluolsulfonsäuresalz in den
ßHgClg suspendiert wird und 0,7 ml Triäthylamin tropfenweise zugesetzt werden, um die freie Base des Esters in situ
freizusetzen. Nach Beendigung der Umsetzung und Abfiltrieren des Dicyolohexylharnstoffes werden die Lösungsmittel
im Hochvakuum (Ο,Ί,Ο mm Hg) bei 2O0C entfernt, wobei ein öl
zurückbleibt, das mit 150 ml trockenem Äther verrieben wird,
wobei der Äther verworfen wird. Das gumraiartige Material
wird dann ait 100 mi Äthylacetat und 50 ml 0,3n HCl behan-
2 0 SS 1 2 / 1 7 A 1
delt. Beim Schütteln ergibt sich eine zwei-phasige Lösung und die organische Schicht wird mit drei 25 ml-Anteilen
Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird dann durch Na2SOi filtriert und bei vermindertem Druck zu einem Öl
eingedampft, das durch zwei weitere azeotrope Destillationen (100 ml) mit Äthylacetat weiter getrocknet wird. Verreiben
mit trockenem Äther ergibt 2,3 g eines Feststoffes, der im Hochvakuum über ^2O5 getrocknet wird. IR- und NMR-Analysen
stehen im Einklang mit der Struktur.
η η
- CH - 0■ - APA - GH2O
NH
t
t
HN-C- NH2
P-Bromphenacyl-6- [α -guanidino-α-(2-thionyl)-acetamido]-penicillanat-hydrochlorid
Eine Mischung von 11,70 g (0,020 Mol) p-Bromphenacyl-6-aminopenicillanat-p-toluolsulfonsäureaalz,
200 ml Äthylacetat und 300 ml 5 ^igem NaHCO, wird geschüttelt, bis
alles gelöst ist. Die organische Schicht wird ait einem 200 ml-Anteil 5 #igem NaHCO,, drei 100 ml-Anteilen Wasser
und zwei 100 ml-Anteilen gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen. Die Äthylacetatschicht wird dann durch
Natriumsulfat filtriert und bei vermindertem Druck zu einem öl eingedampft. Es werden 200 ml CH2CIp zugegeben und bei
vermindertem Druck entfernt, um etwaiges verbliebenes Wasser zu entfernen. Zu diesem öl werden 100 ml CH2Cl2 und an-
209812/1741.
schließend 4,12 g (0,020 Mol) NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid
und schließlich 4,71 g (0,020 Mol) D-(-)-a-Guanidino-a-(2-thienyl)-essigsäurehydrochlorid
in 50 ml Dimethylformamid unter Bühren gegeben. Innerhalb einiger Minuten fällt
kristalliner N,N'-Dicyelohexylharnstoff aus und nach
50 Minuten wird abfiltriert. Das Piltrat wird mit 800 ml
trockenem Äther verdünnt und in einem Eisbad gekühlt. Der
sich abscheidende gummiartige Niederschlag wird mit trockenem Äther und Äthylacetat verrieben, wobei sich ein
halbfestes Material ergibt, dae in 300 ml Aceton, 300 ml
Wasser und 300 ml Äthylacetat gelöst wird. Zu dieser lösung werden weitere 500 ml Äthylacetat gegeben und die
Mischung wird geschüttelt. Die Bodenschicht wird abgetrennt und in einen Sehnellverdasipfer gebracht, wobei bei 200C
und vermindertem Druck das Aceton und restliches Äthylacetat entfernt werden, wodurch die Kristallisation des
p-Bromphenacyl-e-tx-guanidino-a.-CH-thienylJ-acetamido]-penicillanat-hydrochlorids
verursacht wird. Die Kristalle werden durch filtrieren gesammelt. Bit Wasser gewaschen
und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute beträgt 3»2 g.
Dieses Material wird 30 Minuten lang in 100 ml Aceton aufgeschlämmt, abfiltriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum
über I?205 12 S^aäen lang getrocknet, wobei 2,65 g (Zers.
bei 1550C) erhalten werden. IE- und HMR-Spektren zeigen,
daß die Verbindung sehr rein ist.
Analyse C25H2552
G HN
ber.s 43»74 3,99 11,10 $
gef.s 42,79 4,51 10,45
Korrigiert in Hinblick auf 6,00 36 HgO:
CHN
45,1 4,27 11,07 1·
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Nachfolgend werden bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden
Erfindung beschrieben.
|
CH
t |
O
η - C |
|
| U- | NH | |
| t | ||
| NH | ||
| HN= |
Natrium-6-[a-(2-thienyl)-a-guanidinoacetamido]-penicillanat,
Zu einer gerührten Lösung von 2,06 g (0,003 Mol) Phenacyl-6-[oL-(2-thienyl)-ct-guanidinoacetaiaido]-penicillanat
in 6 ml Dimethylformamid werden 0,42 ml (0,003 Mol) Triäthylamin und anschließend 0,793 g (0,003 Mol) Natriumthiophenolat
gegeben. Die sich ergebende Lösung wird 10 Minuten lang gerührt und dann mit 200 ml Äthylacetat
verdünnt. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit ithylacetat und schließlich mit
Skellysolve B gewaschen. Nach 12-stUndigem Trocknen über
PgOc im Vakuum werden 1,7 g des Produkts Natrium-6~[oL-(2-thienylj-ct-guanidino&cetamidoj-penicillanat
erhalten, das sich oberhalb 1000G langsam zersetzt. Die IR- und NMR-Analysen
zeigen, daß das Produkt unrein ist«
Analyse:
C H N
ber.1 42,96 4,33 15,29 # gef.t 44,82 4,77 14,90
H2O gemäß Karl Fisher: 5,39 ^.
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■- 29 -
Dieses Produkt zeigt in vitro minimale inhibierende Konzentrationen
von 0,5 bis 1,0^/ml gegenüber Staphylococcus
aureus Smith, von 3,1 bis 6,2 ^/ml gegenüber dem Benzylpenicillin-resistenten
Staphylococcus aureus BX-I633-2 und von 12,5 £-/ml gegenüberShigella sonnei. Bei Mäusen
zeigt dieses Produkt gegenüber Staphylococcus aureus BX-1633-2 eine OD50 von etwa 16 mg/kg bei intramuskulärer
Injektion und eine abreichung.
von etwa 330 mg/kg bei oraler Ver
Das gleiche Produkt wird erhalten, wenn bei der vorstehend
beschriebenen Arbeitsweise der in der obigen Herstellungsweise Ur. 10 beschriebene p-Bromphenacylester verwendet
wird.
B β i β ρ i e 1
A. D-(~)-d-(2-Ihienyl)~a-guanidinoessigsäure und Hydrochlorid
·
Zu 200g (1,2 Mol) O-Methylpseudoharnstoffsulfat, die in
1 Iitr. Methanol gerührt und auf 50C gekühlt werden, werden
129,6 g (2,4 Mol) Katriummethylat (Mathieson) gegeben. Die
temperatur der rasch gerührten Aufschlämmung steigt auf
38°ö und sinkt dann. Nach Abfallen der Temperatur auf 25GÖ
wird der liatriumsulfatniederschlag abfiltriert und der
Kuchen wird mit drei 100 ml-Anteilen Methanol gewaschen.
Die vereinigten Filtrate werden auf 50C gekühlt und unter
Eühren werden 62,9 g (0,4 Mol) D-(-)-α-(2-üJhienyl)-glycin
zugegebene Die sich ergebende Lösung wird wiederum filtriert»
um eine kleine Menge an ungelöster Aminosäure zu entfernen,
und bei etwa 100O (in einem kalten Haum) 96 Stunden stehen
gelassen. Das kristalline Produkt wird dann abfiltriert,
209812/1741 ___
mit Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute beträgt 40 g mit einem Zersetzungspunkt von 203°C.
IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der gewünschten Struktur.
Analyse 79523
CH N
ber.s 38,71 5,11 19,37 $ gef.s 39,02 5,40 20,37
Die 40 g Produkt werden durch Aufschlämmen in 200 ml Wasser
und langsame Zugabe von konzentrierter HCl unter Kühlen, bis eine Lösung erhalten wird, gelöst. Die Lösung wird dann
bei vermindertem Druck zu einem öl konzentriert· Bach Verreiben
mit 2 Ltr. p-Dioxan kristallisiert das Hydrochlorid und wird dann abfiltriert, mit Dioxan gewaschen und über
PgO,- im Vakuum getrocknet· Die Auebeute beträgt 42 g, wobei
IR- und IMR-Spektren mit der gewünschten Struktur im
Einklang stehen. Der Zersetzungspunkt beträgt in trockenem Zustand 1400O.
B. p«-Bromphenacyl-6-[a -guanidino-ct-D- (-)- (2-W]il^dh3^
Zu 12,02 g (0,020 Mol) p-Broiaphenacyl-6-aminopenicillanatp-toluolsulfonsäuresalz
in 200 ml Äthylacetat werden 300 ml 5 #iges NaHCO, gegeben und die Mischung wird geschüttelt,
bis alles gelöst ist. Die organische Schicht wird mit einem
200 ml-Anteil 5 jtigem NaHCO«, drei 100 ml-Anteilen Wasser
und drei 100 ml-Anteilen einer gesättigten Natriumehloridlösung
gewaschen« Die organische Schicht wird dann durch wasserfreies Natriumsulfat filtriert und bei verminderte)»
Druck und 200C zur !Trockene eingedampft· Es werden 200 Bl
Methylenchlorid zugegeben und das Lösungsmittel wird wiederum im Vakuum bei 2O0C entfernt· Der nunmehr trocken·
209812/1711
basische Ester wird in 100 ml CHgCIg gelöst und unter Rühren
werden 4,12 g (0,020 Mol) ^,N'-Dicyclohexylcarbodiimid
und anschließend 4,71 g (0,02 Mol) a-Giianidino-a-(2-thienyl)-essigsäure-hydroohlorid,
gelöst in 50 ml trockenem Dimethylformamid , bei Raumtemperatur (220G) zugegeben. Innerhalb
einiger Minuten beginnt sich ein Niederschlag zu bilden« Nach 30 Minuten wird der N,N-Dieyclohexy!harnstoff
abfiltriert und mit wenig CHgCIg gewaschen. Zu den vereinigten
Filtraten werden 800 ml wasserfreier Äther gegeben
und die Mischung wird in einem Eisbad gekühlt. Der sich abscheidende Niederschlag wird mit mehr trockenem
Äther und Äthylacetat verrieben, wobei sich ein halbfestes
Material ergibt, das abfiltriert und in 300 ml Aceton,
300 ml H2O und 300 ml Äthylacetat wieder aufgelöst wird.
Zu dieser Lösung werden weitere 500 ml Äthylacetat gegeben und die Mischung wird geschüttelt. Die (wäßrige)
Bodenschicht wird abgetrennt und bei vermindertem Druck und 2O0C zu einem kleinen Volumen konzentriert, wonach das
Produkt kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum über ?2°5 ße"
trocknet. Die Ausbeute beträgt 3,2 g. Das Produkt wird
durch 30-minütiges Aufschlämmen in 100 al Aceton gereinigt, abfiltriert und über P2 0K im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute
beträgt 2,65 g, der Zersetzungspunkt ist 155°G. Die IR- und NMR-Spektren stehen mit der gewünschten
Struktur völlig in Einklang.
Analyse C23H25g
G H N
ber.: 43,74 3,99 11,1 gef.: 45,1 4,27 11,07
Korrigiert auf 6,0 i» HgO (Karl Fisher),
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C. Natrium-6- [a -(2-thionyl)-D-(-)-a-guanidinoac etamido]-penicillanat
Es wird die allgemeine Arbeitsweise von Beispiel 1 wieder- «
holt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete Phenacyl-6-[fi-(2-thienyl)-a-guanidinoacetamido]-penicillanat
durch eine äquimolare Gew-Lchtemenge an p-Bromphenacyl-6-[a.-(2-thienyl)-cL-guanidinoacetamido]-penicillanat,
das sich bei 1000C zersetzt, ersetzt wird.
| Analyse < | 3.J5H18N5 | °4S | ί «Na·] | I2Oj | j | C | ,54 | 4 | H | 14 | S |
| 43 | ,82 | 4 | ,58 | 14 | ,64 | ||||||
| ber. | 44 | ,77 | ,90 | ||||||||
| gef. | |||||||||||
| H2O Karl | Fishers | 5, | 39 #. | ||||||||
A. Benzyl-6-[a-guanidino-D-(-)-a-(2-thienyl)-aoetamido]-penicillanat-hydroohlorid
_^
Eine Misöhung von 4,79 g (0,01 Mol) Benzyl-6-aminopenicillanat-p-toluolsulfonsäuresalz,
100 al Äthylacetat und Ί00 ml 5 ^igem NaHCO, werden geschüttelt, bis alles
gelöst ist. Die Äthylacetatschicht wird einaal mit Wasser gewaschen und kurz über Na^SO. getrocknet, filtriert und
bei vermindertem Druck und etwa 200C zu einem öl konzentriert.
Der Ester wird durch Zugabe von 200 ml Methylenchlorid und dessen Entfernung bei vermindertem Druck weiter
getrocknet. Dieser Vorgang wird ein weiteres Mal wiederholt. Der trockene Ester wird in 50 ml CHgCl2 gelöst
und dazu werden unter Rühren 2,06 g (0,01 Mol) NfNf-Dicyclohexylcarbodiimid
und anschließend 2,36 g (0,01 Mol)
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D_(_)-ot-Guanidino-a-(2-thienyl)-essigBäure-liydroGh.lorid,
gelöst in 5 ml Dimethylformamid, gegeben, wobei gekühlt
wird, um die Reaktionstemperatur bei etwa 2O0C zu halten.
Nach 45 Minuten wird der Niederschlag !!,IT'-Dicyclohexylharnstoff
abfiltriert und das Piltrat wird mit 400 ml trockenem Äther verdünnt. Das sich ergebende gummiartige
Material, das sich abgeschieden hat, wird mehrmals mit trockenem Äther verrieben, bis es fest ist, wonach abfiltriert
wird« Das IR-Spektrum steht in Einklang mit der
gewünschten Struktur» Die Ausbeute beträgt 3*2 g.
B. Natrium-6-[cL-(2-thienyl)-D-(-)-oL-guanidinoacetamido]-penicillanat
Die allgemeine Arbeitsweise von Teil C in Beispiel 2 wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete
Phenacyl-6-[a-guanidino-D-(-)-ö.-( 2-thienyl)-acetamido ]-penieillanat-p-toluolaulfonsäuresalz
durch eine äquimolare Gewichtsmenge Benzyl-6-[oL-guanidino-D-(-)-a-(2-thienyl)-acetamidoj-penicillanat-p-toluolsulfonsäuresalz
ersetzt wird. Das sich ergebende Produkt ist Natrium-6-[oL-(2-thienylJ-D-C-J-a-guanidinoacetamidoj-penicillanat.
Die freie Säure des Produkts schmilzt bei 200 bis 2010C unter
Zersetzung.
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Beispiel 4
6-.[D-(~)-q~Guanidino-2-th.ienylacetaiiaido]~pePicillaiisä-ure
Zu einer Lösung von 2,88 g (0,01 Mol) Trimethylsilyl-6-aminopenicillanat
(hergestellt gemäß der USA-Patentschrift 3 249 622) und 2,06 g (0,01 Mol) H,lff-Dieyclohexylcarbodiimid
in 60 ml trockenem Methylenchlorid wird unter Rühren eine Lösung von 2,347 g (0,01 Mol) D-(-)-a-Guanidino-
^ 2-thienylessigsäure-hydrochlorid in 20 ml trockenem
Dimethylformamid gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt und es werden 2,07 g
(92» 5 #) !!,li'-Dieyclohexylharnstoff durch Filtrieren
entfernt. Das Piltrat wird kurz mit Eiswasser aufgeschlämmt
und die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Äthylacetat gewaschen. Verdünntes Natriumhydroxyd wird
zugegeben, um den pH der wäßrigen Lösung auf 5,0 zu stellen, und die Lösung wird bei vermindertem Druck auf
ein geringes Volumen eingedampft. Es wird ein Überschuß an 2-Propanol zugegeben und das niedergeschlagene Produkt
wird gesammelt, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Eine zweite fraktion wird durch Zugabe von trocke-
W nem Äther zu dem liltrat erhalten. Die vereinigte Ausbeute
an getrooknetem Material beträgt 1,70 g (36 #). Das Infrarot
spektrum (KBr-Scheibe) ist mit dem einer aus dem
Benzylester hergestellten Probe identisch.
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Beispiel 5
A. D-C^-a-Guanidino-J-thienylessigsäure-hydroehlorid
Zu einer kalten (50C) Lösung von 8,925 g (0,0518 Mol)
0-Methylpseudoharnstoffsulfat in 45 ml Methanol werden unter
Rübren 5 »06 g (0,1036 Mol) Natriummethylat gegeben.
Die Temperatur der Mischung steigt auf 3O0C. Wenn die
Temperatur wieder auf 2O0C gefallen ist, wird die Aufschlämmung
durch Super-cel filtriert und der Peststoff
wird mit drei 10 al-Anteilen Methanol gewaschen. Die vereinigten
Filtrate und Waschflüssigkeiten werden auf 50C
abgekühlt und es werden unter Eühren 2,72 g (0,0173 Mol) D-(-)~ö-Amino-3-thienylessigsäure zugegeben. Past der gesamte
Feststoff löst sich innerhalb von 20 Minuten, die Mischung wird dann filtriert. Das Piltrat wird 18 Stunden lang bei 50C gelagert, wonach 1,7 g eines kristallinen
Peststoffes gesammelt werden.
1,62 g dieses Feststoffes werden in 10 ml Wasser aufgeschlämmt
und es wird tropfenweise konzentrierte Chlorwasserstoffsäure
zugegeben, bis eine klare Lösung erhalten wird.. Biese Lösung wird t>«± vermindertem Druck zur
Trockene eingedampft und das zurückbleibende Ol-Wird mit
p-Dioxan verrieben, wobei sich ein kristalliner Peststoff
ergibt, der durch Filtrieren gesammelt und im Takuum getrocknet
wird. Die Ausbeute beträgt 2,0 g, der Schmelzpunkt ist 116 bis 1200C unter Zersetzung. Infrarot- und
BMR-Spektraldaten stehen mit der Struktur im Einklang, wobei das HMS-Spektrum zeigt, daß das Produkt 1 Mol p-Dioxan
enthält.
| ber.: | 40 | ,80 | 5, | 60 | 12, | 97 |
| gef.i | 40 | ,46 | 5, | 63 | 13, | 38 |
209812/1741
B6 Benzyl-6-[cC-guanidino-3)-(-)-a-(3-tliienyl)-acetainido]-penicillanat-hydrochlorid
Eine Suspension von 2,33 g (4-»87 mMol) Benzyl-6-amino- .
penieillanat-p-toluolsulfonat in 50 ml Äthylaeetat wird
mit 40 ml 3 #iger Natriumbicarbonatlösung geschüttelt,
bis der ganze Feststoff gelöst ist. Die Schichten werden
getrennt und die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft.
Das zurückbleibende öl wird in 30 ml trockenem Methylen-
£ chlorid gelöst und es werden 1,00 g (4,87 mMol) N,Nf-Dicyclohexylcarbodiimid
zugegeben. Diese Lösung wird auf 100C abgekühlt und es wird eine Lösung von 1,58 g
(4,87 mMol) D-(-)-d-Guanidino-3-thienylessigsäure-hydrochlorid
in 11 ml trockenem N,H-Dimethy!formamid anteilsweise
unter Rühren zugegeben. Das Kühlbad wird entfernt und die Reaktionsmischung wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur
gerührt, wobei während dieser Zeit N,N*-Dieyclohezylharnstoff
ausfällt. ITach Entfernen dieses Feststoff
es durch Filtrieren wird das FiItrat zu 250 ml trockenem Äther gegeben und der niedergeschlagene gummiartige
Feststoff wird durch Verreiben mit frischem trockenem Äther verfestigt. Der Feststoff wird gesammelt
und wiegt nach Trocknen im Vakuum 2,06 g (Ausbeute 77 #).
C9 Natrium-6-[ct-(3-thienyl)-D-(-)-cc-guanidinoacetamido]-penicillanat
.
Eb wird die allgemeine Arbeitsweise von Teil C in Beispiel
2 wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete Phenacyl-6-[ft-guanidino-D-(-)-a-(2-thienyl)-acetamido]-penicillanat-p-toluolsulfonsäuresalz
durch eine äquimolare Gewichtsmenge Benzyl-6-[cL-guanidino-D-(-)-,
d-r ( 3-thienyl) -ac etamido J-penicillanat-p-toluolsulf onsäuresalz
ersetzt wird. Das erhaltene Produkt ist Natrium-6-[a-
20981.2/1741
^-thienylO-acetamidol-penicillanat. Die freie Säure des
Produkts schmilzt bei 200 bis 204-0O unter Zersetzung.
Minimale inhibierende Konzentrationen (MvI.O. in /ml) werden
bestimmt durch 24-stündige Inkubation bei 370C auf
Nähragarschalen für D-(-)-a-Guanidino-2-thenylpenicillin
(nachfolgend als n2-Gpd.M bezeichnet), für D-(-)-aguanidine-3-thenylpenicillin
(nachfolgend als "3-CPd." bezeichnet) und für ot-Aminobenzylpenicillin (nachfolgend
als "Ampi." bezeichnet) bestimmt. Die minimalen inhibierenden Konzentrationen dieser drei Verbindungen sind für
viele gram-positive und gram-negative Organismen, beispielsweise Benzylpenicillin-empfindliche Staph.aureus,
Strep, pyogenes, D. pneumoniae, Pr. mirabilis,
Sh. sonnei, SaI. enteritidis, SaI. typhosa, von der gleichen
Größenordnung, d.h., etwa Ϊ100 Jk, In jedem dieser
Pälle liegt die minimale inhibierende Konzentration unter
1,0 ff/ml, was wichtig ist, da unter gewöhnlichen Umständen die höchste Konzentration, die in der Blutbahn des
Menschen erreichbar ist, etwa 10 fr/ml beträgt. Jedooh
haben die beiden zuerst genannten arfindungsgemäßen Verbindungen bedeutend niedrigere minimale inhibierende
Konzentrationen als Ampicillin gegenüber Benzylpenicillinresistenten Staph. aureus und gegenüber bestimmten gramnegativen
Organismen, wie in der nachfolgenden Tabelle veranschaulicht ist.
209812/1741
| Bristol-ity-ers Stamm Nr, |
M.I | r | "Ampi." | BAD ORiQINAI. | |
| "2-Cpd." | 795593 | 63 | |||
| Spezies | AI5092 | 2 | .C. in ^./ml. | 63 | |
| Benzylpenicillin resistent (d.h. Penicilli nase erzeugend Staph. aureus |
Al5O9I*- | 2 | "3-Cpd." | 63 | |
| Staph. aureus | Α9βο6 A20019 |
2 | 2 | 2 250 |
|
| Staph. aureus | A1512O | ο.οβ ■63 |
\* 2 | 32 | |
| Staph. aureus ΒΧ-ΐβ33-2 Ser. marcescens |
A15125 | 8 | 2 | 125 | |
| Mima polymorpha | Α15ΐβ7 | 2 | 32 | Ιβ | |
| Kerellea sp. | A15153 | 0.1 " | 8 | 125 | |
| Pr. rettgeri | A15166 . | Ιβ | h | 8 | |
| Pr. mörganii | A20031 | 0.1 | 0.5 | 0.5' | |
| Pr. mörganii | A9^36 | 0.1 | Ίβ | 0.3 | |
| Pr. mörganii | Α9β99 | 0.5 | 1 | 500 | |
| Pr. vulgaris | A9553 | 125 | 0.5 | 500 | |
| Pr. vulgaris | A9526 - | Ιβ | 1 | 8 | |
| Pr. vulgaris | A1515^ | 2 | ■ 125 | 125 | |
| Pr. vulgaris | AI50IO | 2 | β3 | 2 | |
| K. aerobacter | A-15119 | 2 | k | h | |
| E. coli | - A- 9660 | " 2 · | k | 2 ■' | |
| E. coli | Α-15ΐβ9 | 0.5 | 2 | 500 | |
| E. coli | A-9^35 | > 500 . | 2 | 125 | |
| E. coli / | Α-9β8^ | k | 1 | .500 | |
| E. coli | 209812. | 8 · | 500 | ||
| Sh. flGxneri | η 741 | k | |||
| Ιβ | |||||
Die mittlere heilende Dosis (CDc0) in mg/kg gegenüber
einem überwältigenden tödlichen Angriff wird bei Mäusen
durch intramuskuläre Injektion der angegebenen Dosierung zum Zeitpunkt des Angriffes und erneut 4 Stunden später
bestimmt. In der nachfolgenden Tabelle ist eine Dosis von
36 mg/kg, die bei jedem dieser zwei Zeitpunkte verabreicht
wird, dargestellt durch 36 χ 2. Die toten Tiere
werden 72 Stunden nach dem Angriff gezählt. Es werden folgende Ergebnisse erhalten:
Organismus
| X | 2 | CD50 in | mg/kg | χ 2 | "Ampi. | X | H | |
| X | 2 | »3-Cpd.» | χ 2 | 27 | X | 2 | ||
| X | 2 | 36 | χ 2 | 72 | X | 2 | ||
| H2-Cpd.M | X | 2 | 38 | χ 2 | 180 | X | 2 | |
| 36 | 1,0 | 260 | 2 | |||||
| 23 | 90 | |||||||
| 4,5 | ||||||||
| 90 |
E. coli (Juhl) .
E. coli (Al 5149).
E. coli (Al 5149).
S. aureus ■BX-i 633-2
Pr. morganii (Al 5149) 90 χ 2
—;—;—; ;
■ <
Bei ähnlichen Versuchen ergeben sich bei der Verwendung von
L-(+)- und D-(-)-a-Guanidinobenzylpenicillin gegenüber
E. coli (Juhl) CD50-¥erte von
>400 χ 2 bzw. 180 χ 2.
6-[a-D-(-)-(xuanidino-a-( 2-thienyl)-acetamido ]-penicillansäure
wird aus Wasser dreimal umkristallisiert, wobei sich die folgenden optischen Drehwerte ergeben:
209812/1741
C = + 204°
Μ ρ2 C = + 204° (C = 1 #, 0,1 N HCl) nach einmaligem
Umkristallisieren.
[ei] 22 C = + 206° (C = 1 %, 0,1 N HCl) nach zweimaligem
Umkristallisieren,
[α] 2J2 C = + 204,5° (C = 1 #, 0,1 N HOI) nach dreimaligem
Umkristallisieren.
Pur den Fachmann liegen aufgrund der vorstehenden detaillierten
Beschreibung zahlreiche Änderungen und Modifikationen
auf der Hand, ohne daß dabei der Rahmen der Erfindung verlassen wird.
209812/1741
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE :1. Verfahren zur Herstellung von Penicillinen der FormelI 3— CH - C-NH NH- CHHNaC - NH,O = CC.GHC.CH,3 CHCOOHund von nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen "davon, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Ester der 6-Aminopenicillansäure mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen FormelIlR- C- Clworin R den a-Guanidino-2- oder 5-thenylrest bedeutet, oder mit dessen funktionellem Äquivalent als ein Acylierungsmittel umsetzt und anschließend den so erzeugten N-acylierten 6-Aminopenicillansäureester spaltet, um das gewünschte Produkt zu erzeugen. .209812/17412. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Ester der 6-Aminopenicülansäure der allgemeinen Formel- CH - CH O=C - ff-CH,CH,CH-C
η- O - CHworin, wenn W Wasserstoff bedeutet, Z Niedrigalkanoyl, Benzoyl, Naphthoyl, Furoyl, Thenoyl, Kitrobenzoyl, Methylbenzoyl, Halogenbenzoyl, Phenylbenzoyl, N-Ph.thalimido, N-Succinimiäo, ff-Saccharino, ff-(Niedrig)-alkylcarbamoyl, Cyano, (Niedrig)-alkoxy, (Niedrig)-alkylthio, Phenoxy, Carbalkoxy, Carbobenzoxy, Carbamoyl, Benzyloxy, Chlorbenzyloxy,, Carbophenoxy, Carbo-tert.-butoxy oder (Niedrig)-alkylsulfonyl bedeutet, wenn ¥ Carbalkoxy darstellt, Z Carbalkoxy bedeutet, wenn ¥ Phenyl darstellt, Z Benzoyl oder Cyano bedeutet, und, wenn ¥ (Niedrig)-alkyl bedeutet, Z (Niedrig)-alkanoyl darstellt, oder W und Z zusammen eine 2-Oxoeycloalkylgruppe mit 4 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, und Säureadditionssalzen davon entspricht.3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man den Acylierungsschritt in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa Q bis 250C durchführt.209812/17414. < Verfahren nach Anspruch 3ι dadurch gekennzeichnet, daß man den M-aeylierten 6-Aminopenicillansäureester durch Umsetzung mit etwa 1 bis etwa 2 Mol Äquivalenten Natriumthlophenolat oder einer äquivalenten Base pro Mol des Esters spaltet.5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Esterspaltungsstufe bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20 bis 350C in einem inerten organischen Lösungsmittel durchführt·6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man den U-acylierten 6-Aminopenicillansäureester durch Einwirkung von ultraviolettem Licht spaltet.7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Ester Phenacyl-6-amin£penicillanät oder ein Säureadditionssalz davon ist.8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Ester p-Bromphenacyl-6-aminopenicillanat oder ein Säureadäitionssalz davon ist.9. Penicilline der Formel0 ^s^ b\ /CH,CH-C-NH-CH-— CH C^ 5* CH,HN=C - NH2 Ö=:C N ■ CHCOOH2098 12/174und nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze davon.Penicillin der Formel• GHNHHN=C -Il-C-NH-CH CHO=C NH 5CHCOOHPenicillin der FormelCH-C-NH-CHNH
tHN=C - NH,O=CCHCOOH12. Nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen gemäß Anspruch 10 und 11.13. D-(-)-a-Guanidino-2-thenylpenicillin.14. D-(-)-a-Guanidino-3-thenylpenicillin.15. Nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen gemäß Anspruch 13 und 14·209812/1741
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