JP2001501978A - β−ラクタマーゼインヒビターとしての２β−置換化−６−アルキリデンペニシラン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）： （式中、Ｒ¹及びＲ²は、各々独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニル、−ＣＯＯＲ_a、−ＣＯＮＲ_bＲ_c、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_d、ＯＲ_e、アリール、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ_f、−ＮＲ_gＲ_h、アジド、又はハロであり；Ｒ³は、（Ｃ₃−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルカノイル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、又は−ＣＨ₂Ｒ_i、（ここで、Ｒ_iはハロ、シアノ、シアナト、−ＯＲ_j、−ＮＲ_kＲ_l、アジド、−ＳＲ_m、又は(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキルである）であり；Ｒ⁴は水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニル、アリール、又はヘテロアリールであり；ｍ及びｎは各々独立して、０，１、又は２である）の化合物及びそれらの医薬として許容される塩は、β−ラクタマーゼ酵素を阻害するため、β−ラクタム抗生物質の活性を増強するため、及び哺乳動物においてβ−ラクタム耐性細菌感染を治療するために役立つ。本発明は、医薬組成物、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法、及び式（Ｉ）の化合物の合成のために役立つ新規中間体も供する。

Description

【発明の詳細な説明】 β−ラクタマーゼインヒビターとしての２β−置換化−６−アルキリデンペニシ ラン酸誘導体 発明の背景 β−ラクタム抗生物質に対する微生物耐性の最も重要なメカニズムは、ペニシ リン及びセファロスポリンのようなβ−ラクタム抗生物質を加水分解により破壊 する酵素であるβ−ラクタマーゼの細菌による生産である。この型の耐性は、同 じ株の他のメンバーばかりでなく他の種にでさえもその耐性を迅速に広げること ができるプラスミドにより平行に移され得る。このような迅速な遺伝子転移のた め、患者は異なる生物であるが各々同じβ−ラクタマーゼを有するものに感染し 得る。 β−ラクタマーゼ酵素は、アミノ酸配列に基づく４つの分子クラス：Ａ，Ｂ， Ｃ及びＤに組織化されている。クラスＡはRIEM及びスタフィロコッカス・アウレ ウス（Staphylococcus aureus）のβ−ラクタマーゼを含み、クラスＣはＰ99エ ンテロバクター・クロアカエ（Enterobacter cloacae）由来のラクタマーゼを含 み、そしてクラスＣはセリンメドロラーゼである。クラスＡ酵素は約29kDaの分 子量を有し、ペニシリンを優先的に加水分解する。クラスＢラクタマーゼは金属 酵素であり、他のクラスのタンパク質より広い基質プロフィールを有する。クラ スＣ酵素はグラム陰性細菌の染色体セファロスポリナーゼを含み、約39kDaの分 子量を有する。現在認識されているクラスＤ酵素は、クラスＡ及びクラスＣ酵素 両方のプロフィールとかなり異なる特有の基質プロフィールを示す。 クラスＣセファロスポリナーゼは、特に、種々の伝統的な及び新 しくデザインされた抗生物質の両方に対するグラム陰性細菌の耐性の原因である 。クラスＣ酵素を有するエンテロバクター種は、現在、合衆国において院内感染 の第３番目の原因である。このクラスの酵素は、しばしば、クラスＡ酵素のイン ヒビター、例えば一般に処方されるインヒビターであるクラブラン酸に対して、 及び一般的な試験管内不活性化剤、例えば６−β−イオドペニシラネートに対し てほとんどアフィニティーを有さない。 この迅速に進化する細菌耐性を克服するための１つのストラテジーは、β−ラ クタマーゼインヒビターの合成及び投与である。頻繁に、β−ラクタマーゼイン ヒビターはそれ自体抗生物質活性を有さず、抗生物質と一緒に投与される。この ような共同作用混合物の一例は、抗生物質アモキシシリン及びβ−ラクタマーゼ インヒビター、クラブラン酸を含む“AVGMENTIN”（Smithkline Beecham Incの 登録商標）である。 これにより、新規β−ラクタマーゼインヒビターについての継続的な必要性が ある。 発明の概要 本発明は、β−ラクタマーゼ酵素の潜在的インヒビターである新規ペニシリン 誘導体を供する。従って、本発明は、式（Ｉ）： （式中、 Ｒ¹及びＲ²は、各々独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル 、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキ ニル、−ＣＯＯＲ_a、−ＣＯＮＲ_bＲ_c、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_c、ＯＲ_c、アリ ール、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル 、−Ｓ（Ｏ）_mＲ_f、−ＮＲ_gＲ_h、アジド、又はハロであり； Ｒ³は、（Ｃ₃−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）ア ルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルカノイル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキル、アリール 、ヘテロアリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₁₀ ）アルキル、又は−ＣＨ₂Ｒ_i、（ここで、Ｒ_iはハロ、シアノ、シアナト、− ＯＲ_j、−ＮＲ_kＲ_l、アジド、−ＳＲ_m、又は(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキルである） であり； Ｒ⁴は水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ_{1 0} ）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニル、アリール、又はヘテロアリールであ り； ｍ及びｎは各々独立して、０，１、又は２であり； Ｒ_a−Ｒ_fの各々は独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シ クロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニル、アリール 、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、又はモルホリニル であり； Ｒ_g又はＲ_hの各々は独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シ クロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニル、（Ｃ₁− Ｃ₁₀）アルカノイル、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリールオキサ ゾリジニル、イソキサゾリジニル、もしくはモルホリニルであるか；又はＲ_g及 びＲ_hは結合した窒素原子と一緒に、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリ ジニル、イソキサゾリジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペ リジノ、ピロリジノ、ピラゾリル、インドリル、もしくはテトラゾリルであり； Ｒ_jは水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ_{1 0} ）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ(Ｒ_p)₂、アリール、 ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、又は（Ｃ₁ −Ｃ₁₀）アルカノイルであり、ここで各々のＲ_pは独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀ ）アルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、又はヘテロアリールであり； Ｒ_kもしくはＲ_lの各々は独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₈ )シクロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニル、（Ｃ₁ −Ｃ₁₀）アルカノイル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ(Ｒ_q)₂、アリール、ベンジル、フェネチ ル、ヘテロアリールオキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、もしくはモルホリ ニルである（ここで、各々のＲ_qは独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、ア リール、ベンジル、フェネチル、又はヘテロアリールである）か；又はＲ_k及び Ｒ_lは結合した窒素原子と一緒に、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリジ ニル、イソキサゾリジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、 ピラゾリル、インドリル、もしくはテトラゾリルであり； Ｒ_mは、水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキル、（Ｃ₂− Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニル、シアノ、アリール、ベンジル、 フェネチル、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、又はモ ルホリニルであり； ここで、Ｒ¹−Ｒ⁴、Ｒ_a−Ｒ_m、又はＲ_p−Ｒ_qのいずれかの（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アル キル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）ア ルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ア ルカノイル、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリール、アリールカル ボニル、ヘテロアリールカルボニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、 又はモルホリニルは、任意に、１，２、又は３のＺで置換することができ；各々 のＺは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキ ル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アル カノイル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アリール 、アリールオキシ、ヘテロアリール、又は−ＳＲ_n（ここでＲ_nは水素、（Ｃ₁− Ｃ₁₀）アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキル、アリール、ベンジル、フェネチル 、又はヘテロアリールである）であり； 更にＺのいずれかのアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ベンジル、 又はフェネチルは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキ ル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アル カノイル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルカノイルオキシ、ベンジルオキシ、４−メトキシ ベンジルオキシ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１，２、又 は３の置換基で置換することができる）の化合物又はその医薬として許容される 塩を供する。 図面の簡単な記載 図１は、本発明の化合物の調製を示す。 図２は、本発明の化合物の調製を示す。 図３は、本発明の化合物の調製を示す。 図４は、本発明の化合物の調製を示す。 図５は、本発明の化合物を調製するために役立つ式（18）の中間体の合成を示 す。 図６は、β−ラクタマーゼインヒビター、クラブラン酸、タゾバクタム及び式 ９の化合物の構造を示す。 図７は、本発明の化合物（６ｉ，７ｉ、及び８ｉ）の調製を示す。 図８は、本発明の化合物（29a及び29b）の調製を示す。 発明の詳細な記載 特に示さなければ以下の定義を用いる：ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ、又 はイオドである。アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル等は直鎖と分 枝鎖と両方の基をいうが、個々の基への引用は、例えば“プロピル”は、直鎖の 基ばかりでなく、“イソプロピル”のような特に言及される分枝鎖異性体を包含 する。アリールは、フェニル基又は少くとも１の環が芳香族である約９〜10の環 原子を有するオルト融合二環式炭素環式基をいう。ヘテロアリールは、炭素並び に非ペルオキシド酸素、硫黄、及びＮ(Ｘ)(ここで各々のＸは存在しないか又は Ｈ，Ｏ，(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、フェニルもしくはベンジルである)からなる群か ら各々選択される１〜４のヘテロ原子からなる５又は６の環原子を含む単環式芳 香環の環炭素を介して結合した基、並びにそれから得られる約８〜10の環原子の オルト融合二環式ヘテロ環の基、特にベンズ誘導体又はそれにプロピレン、トリ メチレンもしくはテトラメチレン二重基を融合することにより得られるものを包 含する。 当業者は、１又は複数のキラル中心を有する本発明の化合物が存在し得、そし て光学活性体及びラセミ体として単離され得ることを認めるであろう。特定の化 合物は多形性を示し得る。本発明は、本明細書に記載される有用な特性を有する 、本発明の化合物の、いずれかのラセミ体、光学活性体、多形体、もしくは立体 異性体、又は これらの混合物を包含することが理解されるはずである。また、光学活性体をい かに調製するか（例えば、再結晶化技術によるラセミ体の分割により、光学活性 出発材料からの合成により、キラル合成により、又はキラル定常相を用いるクロ マトグラフィー分離によるもの）並びに本明細書に記載されるテストを用いて又 は当該技術で公知である他のテストを用いていかにβ−ラクタマーゼ阻害活性を 決定するかは当該技術で周知である。好ましくは、本発明の化合物の絶対立体化 学は式Ｉに示されるものである。 基、置換基、及び範囲について以下に列記される特定の好ましい値は詳述目的 のみのためであり、基及び置換基についての所定の範囲内の他の所定の値又は他 の値を排除するものではない。 特に、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル 、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘ プチル、オクチル、ノニル又はデシルであり得；(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキルは、 シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ チル、又はシクロオクチルであり得；（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシは、メトキシ、 エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブト キシ、ペントキシ、３−ペントキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチ ルオキシ、ノニルオキシ、又はデシルオキシであり得；（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニ ルは、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２− ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、 ４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキ セニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、 ４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オク テニル、３−オクテニル 、４−オクテニル、５−オクテニル、６−オクテニル、７−オクテニル、１−ノ ネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、４−ノネニル、５−ノネニル、６−ノネ ニル、７−ノネニル、８−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル、３−デセニ ル、４−デセニル、５−デセニル、６−デセニル、７−デセニル、８−デセニル 、又は９−デセニルであり得；（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニルは、エチニル、１−プ ロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１− ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニ ル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１− ヘプチニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、５−ヘプチニ ル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、３−オクチニル、４− オクチニル、５−オクチニル、６−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニリル 、２−ノニニル、３−ノニニル、４−ノニニル、５−ノニニル、６−ノニニル、 ７−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル、３−デシニル、４ −デシニル、５−デシニル、６−デシニル、７−デシニル、８−デシニル、又は ９−デシニルであり得；（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルカノイルは、アセチル、プロパノイ ル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル 、オクタノイル、ノナノイル、又はデカノイルであり得；そして（Ｃ₂−Ｃ₁₀） アルカノイルオキシは、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、 イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイ ルオキシ、オクタノイルオキシ、ノナノイルオキシ、又はデカノイルオキシであ り得る。特に、“アリール”は、フェニル、インデニル、又はナフチルであり得 る。特に、“ヘテロアリール”は、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリ アジニル、オキサゾイル、イソキサゾイ ル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラ ゾリル、ピリジル（又はそのＮ−オキシド）、チエニル、ピリミジニル（又はそ のＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（又はそのＮ−オキシド）、チア ジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサジアゾリル、又はキノリル（又はそのＮ −オキシド）であり得る。より好ましくは、“ヘテロアリール”は、フリル、イ ミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、チ アゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル 、ピリジル（又はそのＮ−オキシド）、チエニル、ピリミジニル（又はそのＮ− オキシド）、インドリル、イソキノリル（又はそのＮ−オキシド）又はキノリル （又はそのＮ−オキシド）であり得る。より詳しくは、ヘテロアリールはピリジ ルであり得る。 特に、Ｒ_aは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブ チル、ペンチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル 、トルオイル、アニソイル、メシチル、キシリル、又はピリジニルであり；Ｒ³ は−ＣＨ₂Ｒ_iであり；Ｒ_iはハロ、シアノ、シアナト、−ＯＲ_j、−ＮＲ_kＲ_l、ア ジド、又は−ＳＲ_mであり；Ｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ₁− Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルカノイル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルカノイルオ キシ、トリフルオロメチル又は−ＳＲ_nである。より詳しくは、Ｒ³はアセトキシ メチル、フェニルアセトキシメチル、フェノキシアセトキシメチル、クロロアセ トキシメチル、ピリジルアセトキシメチル、トリアゾリルアセトキシメチル、イ ミダゾリルアセトキシメチル、テトラゾリルチオアセトキシメチル、又は（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル又はアリールでテトラゾール環上を任意に置換されたテトラゾ リルチオアセトキシメチルである。 Ｒ³についての別の特定の値は、アセトキシメチル、クロロアセトキシメチル 、ホルミルオキシメチル、フェニルアセトキシメチル、（１−メチル−１Ｈ−テ トラゾール−５−イルチオ）アセトキシメチル、（３，４−ジヒドロキシフェニ ル）アセトキシメチル、３，４−ジ（４−メトキシベンジルオキシ）フェニルア セトキシメチル、クロロメチル、ホルミル、又は２−シアノビニルである。 Ｒ¹についての好ましい値は水素であり；Ｒ²についてはカルボキシ、tert−ブ トキシカルボニル、又はメトキシカルボニルであり；Ｒ³についてはアセトキシ メチル、クロロアセトキシメチル、ホルミルオキシメチル、フェニルアセトキシ メチル、（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ）アセトキシメチル 、（３，４−ジヒドロキシフェニル）アセトキシメチル、クロロメチルホルミル 、又は２−シアノビニルであり；Ｒ⁴については水素又はジフェニルメチルであ り；そしてｎについては２である。Ｒ³についてのより好ましい値は、アセトキ シメチル、クロロアセトキシメチル、フェニルアセトキシメチル、（３，４−ジ ヒドロキシフェニル）アセトキシメチル、又は（１−メチル−１Ｈ−テトラゾー ル−５−イルチオ）アセトキシメチルである。 Ｒ²についての別の好ましい値はピリジル（例えば２−ピリジル）である。 好ましい化合物のグループは、Ｒ³が−ＣＨ₂ＯＲ_jである式Ｉの化合物又はそ の医薬として許容される塩である。 別の好ましい化合物のグループは、Ｒ³が−ＣＨ₂ＯＲであり；Ｒ_jがハロ、ニ トロ、シアノ、ヒドロキシ、(Ｃ₃〜Ｃ₈)シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコ キシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルカノイル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルカノイルオキシ、トリフ ルオロメチル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、又は−ＳＲ_n（こ こでＲ_n は水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキル、アリール、ベン ジル、フェネチル、又はヘテロアリールである）で任意に置換されたＣ₂−アル カノイルであり；そして更に、いずれかのアリール、アリールオキシ、ヘテロア リール、ベンジル、又はフェネチルは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（ Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、 （Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルカノイル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルカノイルオキシ、及びトリフル オロメチルからなる群から選択される１，２、又は３の置換基で任意に置換する ことができる式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩である。 好ましい化合物は、Ｒ¹及びＲ²が各々独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキ ル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アル キニル、−ＣＯＯＲ_a、−ＣＯＮＲ_bＲ_c、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_d、ＯＲ_e、ア リール、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニ ル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ_f、−ＮＲ_gＲ_h、アジド、又はハロであり；Ｒ³が（Ｃ₃−Ｃ₁₀ ）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ_{1 0} ）アルカノイル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、 アリール（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、又は −ＣＨ₂Ｒ_i、（ここで、Ｒ_iはハロ、シアノ、シアナト、−ＯＲ_j、−ＮＲ_kＲ_l、 アジド、−ＳＲ_m、又は(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキルである）であり；Ｒ⁴は水素、 （Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル 、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニル、アリール、又はヘテロアリールであり；ｍ及びｎ は各々独立して、０，１、又は２であり；Ｒ_a−Ｒ_fの各々は独立して水素、（Ｃ₁ −Ｃ₁₀）アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキル、 （Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニル、アリール、ヘテロアリー ル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、又はモルホリニルであり；Ｒ_g又 はＲ_hの各々は独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアル キル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ア ルカノイル、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリールオキサゾリジニ ル、イソキサゾリジニル、又はモルホリニルであるか；又はＲ_g及びＲ_hは結合し た窒素原子と一緒に、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリジニル、イソキ サゾリジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピラゾリル、 インドリル、又はテトラゾリルであり；Ｒ_jは水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、( Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニ ル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ(Ｒ_p)₂、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、 ヘテロアリールカルボニル、又は（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルカノイル、（ここで、各々 のＲ_pは独立して水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、アリール、ベンジル、フェネチ ル、又はヘテロアリールである）であり；各々Ｒ_k又はＲ_lは独立して、水素、（ Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、 （Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルカノイル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ(Ｒ_q)₂ 、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリールオキサゾリジニル、イソキ サゾリジニル、又はモルホリニル（ここで、各々のＲ_qは独立して、水素、（Ｃ₁ −Ｃ₁₀）アルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、又はヘテロアリールであ る）であるか；又はＲ_k及びＲ_lは結合した窒素原子と一緒に、トリアゾリル、イ ミダゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピロリル、モルホリノ、 ピペリジノ、ピロリジノ、ピラゾリル、インドリル、又はテトラゾリルであり； そし てＲ_mは、水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキル、（Ｃ₂− Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニル、シアノ、アリール、ベンジル、 フェネチル、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、又はモ ルホリニルであり；ここで、Ｒ¹−Ｒ⁴、Ｒ_a−Ｒ_m、又はＲ_p−Ｒ_qのいずれかの（ Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、 （Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルカノイル、アリール、ベンジル、 フェネチル、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル 、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、又はモルホリニルは、１，２、又は ３のＺで任意に置換することができ；そして各々のＺは、独立して、ハロ、ニト ロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキル 、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルカノイル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アル カノイルオキシ、トリフルオロメチル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリ ール、又は−ＳＲ_n（ここで、Ｒ_nは水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈ ）シクロアルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、又はヘテロアリールであ り；そして更に、Ｚのいずれかのアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、 ベンジル、又はフェネチルは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ_{1 0} ）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁ −Ｃ₁₀）アルカノイル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルカノイルオキシ、及びトリフルオロ メチルからなる群から選択される１，２、又は３の置換基で任意に置換され得る 式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩である。 別の好ましい化合物は、Ｒ¹が水素であり；Ｒ²が（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、− ＣＯＯＲ_a、−ＣＯＮＲ_bＲ_c、シアノ、−Ｃ（＝ Ｏ）Ｒ_d、ＯＲ_e、アリール、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリ ジニル、モルホリニル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ_f、−ＮＲ_gＲ_h、アジド、又はハロであり ；Ｒ³が（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ア ルカノイル、又は−ＣＨ₂Ｒ_i、（ここで、Ｒ_jはハロ、シアノ、シアナト、−Ｏ Ｒ_j、−ＮＲ_kＲ_l、アジド、−ＳＲ_m、又は(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキルであり；Ｒ⁴ が水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀） アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニル、アリール、又はヘテロアリールであり ；ｍ及びｎは各々独立して０，１、又は２であり；Ｒ_a−Ｒ_fの各々は独立して水 素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケ ニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニル、アリール、又はヘテロアリールであり；Ｒ_g又 はＲ_hの各々は独立して水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキ ル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アル カノイル、アリール、ベンジル、フェネチルであるか；又はＲ_g及びＲ_hは結合し た窒素と一緒に、モルホリノ、ピペリジノ、又はピロリジノであり；Ｒ_jは水素 、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニ ル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_p）₂、アリール、ヘテロア リール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、又は（Ｃ₁−Ｃ₁₀） アルカノイル、（ここで、各々のＲ_pは独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル 、アリール、ベンジル、フェネチル、又はヘテロアリールである）であり；Ｒ_k 又はＲ_lの各々は独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アル カノイル、アリール、ベンジル、又はフェネチルであるか；又はＲ_k及びＲ_lは結 合した窒素と一緒に、モルホリノ、ピペリジノ、又はピロリジノで あり；Ｒ_mは水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキル、（Ｃ₂ −Ｃ₁₀）アルケニル、又は（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニルであり；ここで、Ｒ¹−Ｒ⁴ 、Ｒ_a−Ｒ_m、又はＲ_pのいずれかの（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アル カノイル、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリール、アリールカルボ ニル又はヘテロアリールカルボニルは、任意に、１，２、又は３のＺで置換する ことができ；各々のＺは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ₁ −Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルカノイル、 （Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アリール、アリール オキシ、ヘテロアリール、又は−ＳＲ_n（ここで、Ｒ_nは水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ア ルキル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、又はヘ テロアリールである）であり；そして更に、Ｚのいずれかのアリール、アリール オキシ、ヘテロアリール、ベンジル、又はフェネチルは、任意に、ハロ、ニトロ 、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、（ Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルカノイル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルカノイルオキシ、及びトリフルオ ロメチルからなる群から選択される１，２、又は３の置換基で置換することがで きる式（Ｉ）の化合物である。 式Ｉの化合物を調製するために役立つ方法及び中間体が本発明の更なる実施形 態として供され、以下の手順によって詳述される。ここで、一般的な基の意味は 特に限定しなければ上述の通りである。式（Ｉ）の特定の化合物は、式（Ｉ）の 他の化合物を調製するための中間体としても役立つ。 式Ｉ（式中、Ｒ¹は水素であり、Ｒ⁴はジフェニルメチルであり、ｎは０である 、式６）の化合物は、図１のように、式５の対応する化合物の、ジクロロメタン 中の酢酸銀及び必要なカルボン酸での 処理により調製することができる。その反応は、便利には、実施例１〜６に記載 されるように行うことができる。一般に、式（Ｉ）の化合物は、式Ｒ²ＣＯ₂Ｈの 必要な酸での、適切な触媒（例えば酢酸銀）の存在下での処理により、式18の対 応する化合物から調製することができる。その反応は、便利には、以下の実施例 １〜６及び34に記載されるのと同様の条件下で行うことができる。 式Ｉ（Ｒ³はヒドロキシメチルである）の化合物は、適切な塩基、例えばピリ ジンの存在下でのチオウレアでの処理により、式Ｉ（Ｒ³はクロロアセトキシメ チルである）の対応する化合物から、調製することができる（T．Greene，P．Wu tz“Protective Groups in Organic Synthesis，Second Edition；John Wiley a nd Sons，Inc．；New York，1991，p92）。その反応は、便利には、化合物６ｂ から化合物13への変換について図に示されるように、ジメチルホルムアミドのよ うな適切な溶媒中で行うことができる。 式Ｉ（Ｒ³はハロメチルである）の化合物は、当該技術で公知である技術、例 えばJerry March“Advanced Organic Chemistry”John Wiley & Sons，4ed．199 2，431〜433の上記技術を用いて、式Ｉ（Ｒ³はヒドロキシメチルである）の対応 する化合物から調製することができる。 式Ｉ（Ｒ³はシアノメチルである）の化合物は、当該技術で公知である技術、 例えばJerry March“Advanced Organic Chemistry”John Wiley & Sons，4ed．1 992，482のような技術を用いて、式Ｉ（Ｒ³はハロメチルである）の対応する化 合物から調製することができる。 式Ｉ（Ｒ³はシアノトメチルである）の化合物は、当該技術で公知である技術 、例えばJerry March“Advanced Organic Chemistry”John Wiley & Sons，4ed ．1992，387の上記技術を用いて、シアノ ーゲンハライドとの反応により、式Ｉ（Ｒ³はヒドロキシメチルである）の対応 する化合物から調製することができる。 式Ｉ（Ｒ³は−ＣＨ₂ＯＲ_iである）の化合物は、当該技術で公知である技術、 例えばJerry March“Advanced Organic Chemistry”John Wiley & Sons，4ed．1 992，386-387のような技術を用いて、必要なアルコールＨＯＲ_iとの反応により 、式Ｉ（Ｒ³は−ＣＨ₂(ハロ)である）の対応する化合物から調製することができ る。 式Ｉ（Ｒ³は−ＣＨ₂ＮＲ_jＲ_kである）の化合物は、当該技術で公知である技術 、例えばJerry March“Advanced Organic Chemistry”John Wiley & Sons，4ed ．1992，411-431，425-427の上記技術を用いて、式Ｉ（Ｒ³は−ＣＨ₂(ハロ)であ る）の対応する化合物から調製することができる。 式Ｉ（Ｒ³はアジドメチルである）の化合物は、当該技術で公知である技術、 例えばJerry March“Advanced Organic Chemistry”John Wiley & Sons，4ed．1 992，411-413，428-429のような技術を用いて、式Ｉ（Ｒ³は−ＣＨ₂(ハロ)であ る）の対応する化合物から調製することができる。 式Ｉ（Ｒ³は−ＣＨ₂ＳＲ_iである）の化合物は、当該技術で公知である技術、 例えばJerry March“Advanced Organic Chemistry”John Wiley & Sons，4ed．1 992，407の上記技術を用いて、必要なチオールＨＳＲ_iとの反応により、式Ｉ（ Ｒ³は−ＣＨ₂(ハロ)である）の対応する化合物から調製することができる。 式Ｉ(ｎは２である)(式７)の化合物は、式６の化合物の式７の化合物への変換 について図１に示されるように、例えばメタ−クロロペル安息香酸(mCPBA)を用 いることにより、式Ｉ（ｎは０である）の対応する化合物の酸化により調製する ことができる。 式Ｉ（ｎは１である）の化合物は、１当量の許容される酸化剤、 例えばmCPBAを用いて、式Ｉ（ｎは０である）の対応する化合物の酸化により調 製することができる。 式Ｉ（式中、Ｒ⁴は水素である）の化合物は、式７の化合物の式８の化合物へ の変換について図２に示されるような、当該技術において公知である技術を用い て、加水分解により、式Ｉ（式中、Ｒ⁴は水素以外である）の対応するエステル から一般に調製することができる。 式Ｉ（Ｒ²はカルボキシである）の化合物は、式７の化合物の式８の化合物へ の変換について図２に示されるように、当該技術で公知である技術を用いて、加 水分解により、式Ｉの対応するエステルから調製することができる。 式Ｉ（Ｒ¹はカルボキシである）の化合物は、当該技術で公知である技術を用 いて、加水分解により式Ｉの対応するエステルから調製することができる。 式Ｉ（Ｒ³は（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオアセトキシ メチルである）の化合物は、式７ｂの化合物の式７ｇの化合物への変換について 図２に示されるように、当該技術で公知である技術を用いて、１−メチル−１Ｈ −テトラゾール−５−イルメルカプタンとの反応により、式Ｉ（Ｒ³はクロロア セトキシメチルである）の対応する化合物から調製することができる。例えば、 その反応は、便利には、実施例13又は14に記載されるように行うことができる。 式Ｉ（Ｒ³はクロロメチルである）の化合物（式10）は、適切な溶媒中での塩 化銅（II）での処理により、図３に示されるように、式５の対応する化合物から 調製することができる。例えば、その反応は、便利には、実施例22又は23に記載 されるように行うことができる。 式Ｉ（Ｒ³はホルミルである）の化合物は、式13の化合物の式14の化合物への 変換について図４に示されるように、当該技術で公知である技術を用いて、酸化 により、式Ｉ（Ｒ³はヒドロキシメチルである）の対応する化合物から調製する ことができる。その反応は、便利には、実施例30に記載されるように、式13のア ルコールを、オキサリルクロライドで、ジメチルスルホキシド及び適切な塩基、 例えばトリエチルアミンの存在下で、処理することにより、行うことができる。 式Ｉ（Ｒ³は１−アルケニル置換基である）の化合物は、一般に、式14の化合 物の式15の化合物への変換について図４に示されるように、当該技術で公知であ る技術を用いて、必要なイリド又は安定化イリドとの反応により、式Ｉ（Ｒ³は ホルミルである）の対応する化合物から調製することができる。 図７に示すように、化合物６ｉは、実施例６に記載されるのと同様の条件下で の３，４−ジー（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル酢酸及び酢酸銀での処 理により、化合物５ａから調製することができる。実施例12に記載されるのと同 様の条件下でのmCPBAでの酸化は、式７ｉのスルホキシドを供する。標準条件下 （例えば実施例21に記載されるのと同様の条件）での化合物７ｉの脱プロトン化 は、式（Ｉ）の二酸を供し、それは、標準条件下での適切な塩基（例えば重炭酸 ナトリウム）での処理により式８ｉの二塩に変換することができる。 図８に示すように、式29ａ又は29ｂの化合物は、式19ａ又は式19ｂの化合物を 供するために、ベンジル又はベンズヒドリルエステルの形成により６−アミノペ ニシラン酸(６−APA)から調製することができる。アリルクロロホルメートとの 反応は、Ｎ−アリルオキシカルボニル誘導体20ａ又は20ｂを供する。スルフィド のスルホキシ ドへの酸化は化合物21a及び21bを供し、これらはメルカプトベンゾチアゾールと 共に加熱して環の開いたジスルフィド22ａ及び22ｂを供する。次に化合物22ａを ２等量のAgOAcの存在下で過剰な酢酸で処理して２β−置換化ペナム23ａ及びセ ファム24ａの４：１混合物を供した。同様に、化合物22ｂを２等量のAgOAcの存 在下で過剰でフェニル酢酸で処理して各々２β−置換化ペナム23ｂ及び対応する セファム24ｂの４：１混合物を供した。これらの混合物を分離して精製されたペ ナム23ａ及び23ｂを供し、それらを触媒量のPd(PPh₃)₄の存在下での(n−Bu)₃SnH との反応により窒素下で脱保護化し、アミン25ａ及び25ｂを供した。イソプロピ ルニトライトでの処理により、対応するジアゾ化合物を供し、それを触媒量のRh₂ OAc₄の存在下での過剰なプロピレンオキシドとの反応により直ちに対応するペ トンに変換した。それらのケトンを、Wittig試薬〔（２−ピリジル）メチレン〕 トリフェニルホスホランとの反応により誘導化し、アルケン27ａ及び27ｂを作り 、それらを過剰なMCPBAで酸化してスルホン28ａ及び28ｂを作り出した。スルホ ン28ａを還流EtOAc中でのLiIとの反応により脱保護化し、ナトリウム塩29ａを作 った。スルホン28ｂをアニソール中のトリフルオロ酢酸との反応により脱保護化 し、次に重炭酸ナトリウムでの処理によりナトリウム塩29ｂを作り出した。 本発明の化合物の調製のための有用な中間体は、式18の化合物である。図５に 示されるように、式18の化合物は、式３の６−アルキリデンペニシラネートを供 するために、６−オキソペニシリネート２(Hagiwara，D．F．；Sawada，K．；Oh nami，T．；Aratani，M．；Hashimoto，M.，J ．Chem．Soc．Chem．Commun.，578 (1982))の、式Ｒ¹Ｒ²（＝PPh₃の化合物での処理により、調製することができる 。式３の化合物のCH₂Cl₂中の１等量のCPBAとの反応により、式４ のスルホキシドを供し、それは、２−メルカプトベンゾチアゾールの存在下での トルエン中で加熱還流して式（18）のジスルフィドを得ることができる。 本発明の化合物の調製のための別の有用な中間体は、イリド、例えばＲ¹Ｒ²Ｃ ＝PPh₃のイリドである。イリドは、当該技術において公知の技術、例えばJerry March（“Advanced Organic Chemistry”John Wiley & Sons，4ed．1992，956〜 963に記載されるような技術を用いて調製することができる。適切なイリドは、1 997年１月29日に発行された米国特許5,597,817：及び1997年３月13日に発行され た米国特許5,629,306にも開示される。 先に記載される合成法に用いられる出発材料の多くは市販されているか、又は 科学文献に報告されていることに注意のこと。任意に、上述の合成手順の全部又 は一部の間に保護基を用いることが要求され得ることにも注意のこと。このよう な保護基並びにそれらの導入及び除去のための方法は当該技術において公知であ る（Greene，T．W．；Wutz，P．G．M．”Protective Groups in Organic Synthe sis”second edition，1991，New York，John Wiley & Sons，Inc.）。 化合物が安定な非毒性の酸又は塩基塩を形成するのに十分に塩基性又は酸性で ある場合、塩としての化合物の投与が適切であり得る。医薬として許容される塩 の例は、生理的に許容される陰イオンを形成する酸と共に形成された有機酸付加 塩、例えばトシレート、メタンスルホネート、アセテート、シトレート、マロネ ート、タートレート、スクシネート、ベンゾエート、アスコルベート、α−ケト グルタレート、及びα−グリセロホスフェートである。適切な無機塩、例えば塩 酸、硫酸、硝酸、重炭酸、及び炭酸塩も形成することができる。 医薬として許容される塩は、当該技術で公知の標準的手順を用いて、例えば十 分に塩基性の化合物、例えばアミンを、生理的に許容される陰イオンを供する適 切な酸と反応させることにより得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（ 例えばナトリウム、カリウム又はリチウム）又はアルカリ土類金属（例えばカル シウム）塩も作ることができる。 本発明の好ましい塩には、Ｒ¹又はＲ²がカルボキシであり、Ｒ⁴が水素である 式（Ｉ）の酸から調製された二塩が含まれる。好ましい塩には、Ｒ⁴が水素であ る式（Ｉ）の酸から調製された一塩（例えばナトリウム塩）も含まれる。本発明 は、本発明の化合物を調製するための方法であって、式（Ｉ）の対応する化合物 から一、二、又は三塩を形成することを含む方法も供する。 式Ｉの化合物は、医薬組成物として製剤し、所定の投与の経路に適合した種々 の形態で、即ち経口、非経口、静脈内、筋内、局所的、又は皮下経路により、哺 乳動物ホスト、例えばヒト患者に投与することができる。 これにより、本化合物は、全身的に、例えば経口的に医薬として許容されるビ ヒクル、例えば不活性希釈剤又は同化可能な食用担体と組み合わせて投与するこ とができる。それらは硬質又は軟質シェルゼラチンカプセルで被包しても、錠剤 に圧縮しても、又は患者の食事の食料に直接組み込んでもよい。経口的治療投与 のために、活性化合物は、１又は複数の賦形剤と組み合わせて、摂取可能な錠剤 、口内用の錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハ ー等の形態で用いることができる。このような組成物及び調製物は、少くとも0. 1％の活性成分を含むべきである。組成物及び調製物の割合は、もちろん種々で あり得るが、便利には、所定の単位投与形態の約２〜約60重量％であり得る。こ のような治療 に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与レベルが得られるであろうよ うな量である。 錠剤、トローチ、丸剤、カプセル等は、次のものを含み得：バインダー、例え ばトラガカントゴム、アカシア、コーンスターチ又はゼラチン、賦形剤、例えば リン酸二カルシウム；分解剤、例えばコーンスターチ、ポテトデンプン、アルギ ン酸等；滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；及び甘味剤、例えばスクロー ス、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルタム又は芳香剤、例えばペパー ミント、冬緑油、又はサクランボ調味料を添加することができる。単位投与形態 がカプセルである場合、それは、上述の型の材料に加えて、液体担体、例えば植 物油又はポリエチレングリコールを含み得る。種々の他の材料も、コーティング として、又は固体単位投与形態の物理形態を改良するために存在し得る。例えば 、錠剤、丸剤、又はカプセルには、ゼラチン、ワックス、セラック又は糖等をコ ーティングすることができる。シロップ又はエリキシルは、活性成分、甘味剤と してスクロース又はフルクトース、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、 染料及び調味料、例えばサクランボ又はオレンジ調味料を含み得る。もちろん、 いずれの単位投与形態を調製するのに用いられるいずれの材料も、用いる量にお いて医薬として許容されかつ実質的に非毒性であるべきである。更に、活性化合 物は、徐放性調製物及び装置に組み込むことができる。 活性化合物は、注入又は注射により静脈内又は腹腔内に投与することもできる 。活性化合物又はその塩の溶液は、水中に調製することができ、任意に非毒性界 面活性剤と混合することができる。分散剤は、グリセロール、液体ポリエチレン グリコール、トリアセチン、及びそれらの混合物中に及び油中に調製することも できる。通常の保存及び使用の条件下において、これらの調製物は、微生物の増 殖を防ぐために防腐剤を含む。 注入又は注射のために適した医薬投与形態は、任意にリポソーム内にカプセル 化された、滅菌された注入可能な又は注射可能な溶液又は分散液の即座の調製の ために適合した活性成分を含む滅菌した水溶液もしくは分散物又は滅菌した粉末 を含み得る。全ての場合において、最終的な投与形態は滅菌された流体で製造及 び貯蔵の条件下で安定でなければならない。液体担体又はビヒクルは、例えば水 、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体 ポリエチレングリコール等）、植物油、非毒性グリセリルエステル、及びそれら の混合物を含む溶媒又は液体分散媒体であり得る。正確な流動性は、例えばリポ ソームの形成により、分散物の場合に必要とされる粒径の維持により、又は界面 活性剤の使用により維持され得る。微生物の作用の防止は、種々の抗細菌及び抗 真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロ サル等によってもたらされ得る。多くの場合において、等張剤、例えば糖、緩衝 液又は塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注入可能な組成物の長期 の吸収は、吸収を遅らせる剤、例えばアルミニウムモノステアレート及びゼラチ ンの組成物を用いることによってもたらされ得る。 滅菌された注入可能な溶液は、適切な溶媒中の要求される量の活性成分に、必 要に応じて先に列記した種々の他の成分を組み込み、次にろ過滅菌することによ り調製される。滅菌された注入可能な溶液の調製のための滅菌された粉末の場合 、調製のための好ましい方法は、先に滅菌ろ過された溶液中に存在する活性成分 ＋いずれかの更に要求される成分の粉末を作り出す真空乾燥及び凍結乾燥である 。 局所的投与のために、本化合物は、純粋な形態で、即ちそれらが 液体である場合、適用することができる。しかしながら、固体又は液体であり得 る皮膚科学的に許容される担体と組み合わせて、組成物又は調製物としてそれら を皮膚に投与することが一般に要求されよう。 有用な固体担体は、細かく分割された固体、例えばタルク、粘土、微結晶性セ ルロース、シリカ、アルミナ等を含む。有用な液体担体は、水、アルコールもし くはグリコール又は水−アルコール／グリコール混合物を含み、ここで本化合物 は、任意に非毒性界面活性剤の補助下で、有効レベルで溶解され又は分散され得 る。所定の使用のためにその特性を最適化するために、芳香剤及び更なる抗微生 物剤のようなアジュバントを加えることができる。生じた液体組成物は、吸収性 パッドから適用しても、包帯及び他の医薬材料に浸含させるのに用いても、又は ポンプ型もしくはエーロゾル噴霧器を用いて影響を受けた領域に噴霧してもよい 。 シックナー、例えば合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪アル コール、改良したセルロース又は改良した無機材料も液体担体と共に、使用者の 皮膚への直接の適用のために、広げることができるペースト、ゲル、軟膏、ケッ ケン等を形成するために用いることもできる。 式Ｉの化合物を皮膚に送り出すのに用いることができる有用な皮膚科学的組成 物の例は、Jacquetら（米国特許4,608,392）、Geria(米国特許4,992,478)、Smit hら（米国特許4,559,157）及びWortzmen（米国特許4,820,508）に開示される。 式Ｉの化合物の有用な投与量は、動物モデルにおけるそれらの試験管内活性及 び生体内活性を比較することにより決定することができる。マウス及び他の動物 における有効な投与量のヒトへの補外のための方法は、当業者に周知である；例 えば米国特許4,938,949を 参照のこと。 一般に、液体組成物、例えばローション中の式Ｉの化合物の濃度は、約0.1〜2 5重量％、好ましくは約0.5〜10重量％であろう。ゲル又は粉末のような半固体又 は固体組成物中の濃度は、約0.1〜５重量％、好ましくは約0.5〜2.5重量％であ ろう。注射、注入又は経口摂取のための一回の投与量は、一般に50〜1500mgの間 で種々であろう。そして成人のために、例えば１日１〜３回、約0.5〜50mg／kg のレベルを供するよう投与することができる。 従って、本発明は、有効量の上述の式Ｉの化合物；又はその医薬として許容さ れる塩；及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物を供する。本発明は、 有効量の上述の式Ｉの化合物；又はその医薬として許容される塩；βラクタム抗 生物質；及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物も供する。本発明の医 薬組成物に用いるためにいずれのβ−ラクタム抗生物質も適している。当該技術 で公知であるβ−ラクタム抗生物質には、R．B．Morin及びM．Gorin(M．Eds．； Academic Press，New York，1982：vol．1-3)により開示されるものがある。本 発明の医薬組成物に用いるのに適した好ましいβ−ラクタム抗生物質には、クラ スＡ及びクラスＣβ−ラクタマーゼにより有利に誘導されるβ−ラクタム抗生物 質、例えばアモキシシリン、ピペラシリン、アンピシリン、セフチゾキシム、セ ホタキシム、セフロキシム、セファレキシン、セファクロル、セファロリジン、 及びセフタジジムがある。 本発明の化合物がβ−ラクタマーゼインヒビターとして機能する能力は、以下 に記載のテストを用いて、又は当該技術で公知である他のテストを用いて、証明 することができる。 本発明の代表的な化合物、並びに周知の市販のインヒビタークラブラン酸及び タゾバクタム、及び先に報告された２β−メチル化合 物⁹(Buynakら、Bioorg．Med．Chem．Lett.，5，1513(1995))(構造については図 ６を参照のこと)を、エンテロバクター・クロアカエ（Enterobacter cloacae） のβ−ラクタマーゼＰ99及びTEM−１のインヒビターとして評価した。各々の化 合物のIC₅₀値は次の通り決定した。酵素（2.56mM）及びインヒビター（＜0.64μ Ｍ）の希釈溶液の10分のインキュベーションの後、そのインキュベーション混合 物の５０μＬアリコートを、１mLニトロセフィン（基質）溶液に更に希釈し、加 水分解の速度を、時間の関数としてニトロセフィンの吸光度をモニターすること により、１分間の間、測定した。 結果を表１に要約する。化合物８ａ，８ｂ，８ｄ、及び８ｇのβ−ラクタマー ゼ阻害活性はTEM−１について少くとも10倍、化合物９の活性より大きく；化合 物８ａ及び８ｃのβ−ラクタマーゼ阻害活性は、Ｐ99についてほぼ２倍、化合物 ９の活性より大きい。化合物８ａ，８ｂ，８ｄ及び８ｇは、現在市販されている インヒビタークラブラン酸及びタゾバクタムよりも活性が大きい。更に、化合物 29ａ及び29ｂは、TEM1及びＰ99に対する潜在的なβ−ラクタマーゼ阻害活性を証 明する。 表１．β−ラクタマーゼ阻害活性 本発明の化合物は、β−ラクタマーゼインヒビターとしての活性を有すること が示されている。従って、本発明は、β−ラクタマーゼを有効量の式Ｉの化合物 又はその医薬として許容される塩に接触させることにより、β−ラクタマーゼを 阻害することを含む方法を供する。β-ラクタマーゼは、試験管内又は生体内で 請求項１に記載の化合物と接触させることができる。本発明は、有効な阻害量の 式Ｉの化合物；又はその医薬として許容される塩を投与することにより、治療の 必要な哺乳動物（好ましくはヒト）においてβ−ラクタマーゼを阻害することを 含む治療方法も供する。 本発明の化合物はβ−ラクタマーゼ酵素を阻害するので、それらは、このよう な酵素によって分解されるβ−ラクタム抗生物質の有効性を増加させるのにも役 立ち得る。従って、本発明は、有効量の式Ｉの化合物；又はその医薬として許容 される塩と組み合わせて、必要な哺乳動物（好ましくはヒト）にβ−ラクタム抗 生物質を投与することにより、β−ラクタム抗生物質の活性を増強する（検出可 能な量だけ増加させる）ことも含む方法を供する。 本発明は、有効にβ−ラクタマーゼを阻害する量の式Ｉの化合物；又はその医 薬として許容される塩と組み合わせて、有効量のβ−ラクタム抗生物質を投与す ることにより、噛乳動物（好ましくはヒト）においてβ−ラクタム耐性細菌の感 染を治療することを含む方法も供する。 更に、本発明は、医薬療法に用いるため（好ましくはβ−ラクタム耐性感染を 治療するのに用いるため）の式Ｉの化合物、並びに哺乳動物においてβ−ラクタ マーゼ活性を減少させるために役立つ薬剤の製造のための式Ｉの化合物の使用を 供する。 本発明の化合物は、特定の６−アルキリデン置換基及び特定の２β−置換基を 有する。この構造的特徴の組合せは、β−ラクタマーゼのインヒビターとして極 めて高い活性を示し得る化合物を供する。更に、本発明の化合物は、治療剤とし て周知の化合物に優る他の生物学的又は薬理学的特性を有し得る。 本発明は、以下の非限定的な例により詳述されよう。 実施例１．ベンズヒドリル２β−（アセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ −ブトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート （６ａ）。 CH₂Cl₂中の式５ａの化合物(0.70ｇ、1.086mmol)の溶液に、AcOH(2.78ｇ、46.6 8mmol)及びAgOAc（0.376ｇ、2.26mmol）を加え、その反応物を４時間、撹拌した 。次にその反応混合物をセライト床を通してろ過し、そのろ液を飽和NaHCO₃溶液 で洗った。その有機層を乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮し、そしてフラッシュカラムク ロマトグラフィーにより精製してタイトル化合物６ａを供した(390g、66.8％)。 式５ａの中間体を次の通り調製した。 ａ．ベンズヒドリル６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニルメチレン〕ペニシ リネート（３ａ）。−78℃の50mLの無水CH₂Cl₂中の化合物２、ベンズヒドリル６ −オキソペニシリネート−(3.6ｇ、9.4mmol)(J．D．Buynakら、J ．Org．Chem.， 58，1325-1335(1993))の溶液に、更に50mLの無水CH₂Cl₂中の（tert−ブトキシカ ルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（3.6ｇ、9.56mmol）の溶液を加え た。その反応物を、−78℃で80分、撹拌し、次に400mlの冷飽和NH₄Cl水溶液を含 む分離漏斗に注いだ。その層を分離し、その分性層と50mL CH₂Cl₂で２回、抽出 した。その組み合わせた有機層を乾燥させ（Na₂SO₄）、濃縮した。生じた材料を カラムクロマトグラフィー（SiO₂、CH₂Cl₂）によって更に精製し、白色の泡（2. 38ｇ、53％収率）を供した。 ｂ．ベンズヒドリル６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチレン〕ペニ シリネートスルホキシド（４ａ）。CH²Cl₂中の化合物 ３ａ、ベンズヒドリル６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチレン〕ペ ニシリネート(4.5ｇ、9.349mmol)の溶液に、一部分のmCPBA(2.32ｇ、9.394mmol) を加え、その反応混合物を室温で１時間、撹拌した。その反応混合物をNaHCO₃溶 液で洗い、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し てβ：αスルホキシドの５：１混合物を供した（2.93ｇ、63％）。ｃ．４−（２’−ベンゾチアゾリルジチオ）−３−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカ ルボニル）メチレン〕−１−（１’−ジフェニルメチルオキシカルボニル−２’ −メチルプロプ−２’−エニル〕アゼチジン−２−オン（５ａ）。トルエン中の 化合物４、ベンズヒドリル６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチレン 〕ペニシリネートスルホキシド（2.35ｇ、4.74mmol）の溶液に、２−メルカプト ベンゾチアゾール(0.792ｇ、4.74mmol)を加え、その反応物を4.5時間、還流加熱 した。減圧下で揮発性物質を除去して化合物５ａを供した（3.15ｇ、100％）。 実施例２．ベンズヒドリル２β−（クロロアセトキシメチル）−６−〔（Ｚ） −（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート（６ｂ）。 CH₂Cl₂(100mL)中の５ａ(2.3ｇ、3.57mmol)、クロロ酢酸(14.4 ｇ、153mmol)及びAgOAc(1.24ｇ、7.4mmol)の溶液を室温で５時間、撹拌した。そ の反応混合物をろ過し、ろ液を飽和NaHCO₃で洗った（２×100mL）。その有機層 を乾燥させ（Na₂SO₄）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（溶離液とし てチンノCH₂Cl₂：ヘキサン）により精製してタイトル化合物を供した(1.4ｇ、69 ％)。 実施例３．ベンズヒドリル２β−（ホルミルオキシメチル）−６−〔（Ｚ）− （ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン］ペニシリネート（６ｃ）。 CH₂Cl₂（45mL）中の５ａ(1.5ｇ、2.33mol)、97％ギ酸(4.02mL、101.3mmol)及 びAgOAc(0.81ｇ、484mmol)を室温で５時間、撹拌した。その反応混合物をろ過し 、そのろ液を飽和NaHCO₃水溶液で洗った（２×50mL）。その有機層を乾燥させ（ Na₂SO₄）、濃縮し、粗ホルメート（1.05ｇ、86％）を供し、それを直接、スルホ ンに酸化した。 実施例４．ベンズヒドリル２β−（フェニルアセトキシメチル）−６−〔（Ｚ ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート（６ｄ）。 CH₂Cl₂（80mL）中のジスルフィド５ａ(2.0ｇ、3.31mmol)、フェニル酢酸(19.4 ｇ、142.4mmol)及びAgOAc(1.15g、6.88mmol)の混合物を室温で５時間、撹拌した 。その反応混合物をセライトを通してろ過し、NaHCO₃溶液で洗った（２×100mL ）。その有機層を乾燥させ（Na₂SO₄）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによ り精製してタイトル化合物６ｄを供した（1.04g、51％）。 実施例５．ベンズヒドリル２β−（アセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（メ トキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート（６ｅ）。 CH₂Cl₂（15mL）中のジスルフィド５ｂ(350mg、0.581mmol)、酢酸(1.44mL、25. 27mmol)及びAgOAc（0.201ｇ、1.21mmol）を室温で５時間、撹拌した。その反応 混合物をセライトでろ過し、NaHCO₃水溶液で洗った（２×20mL）。その有機層を 乾燥させ（Na₂SO₄）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して タイトル化合物６ｅを供した(190mg、75％)。 中間体ジスルフィド５ｂを次の通り調製した。 ａ．ベンズヒドリル６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）メチレン〕ペニシ リネート（３ｂ）。無水THF(20mL)中のケトン２の溶液(2.0ｇ、5.25mmol)に、TH F(20mL)中のメチル（トリフェニルホスホルアニリデン）アセテート（1.75ｇ、5 .25mmol）を加え、その反応混合物を45分、−78℃で撹拌した。その反応混合物 を飽和NH₄Cl水溶液（50mL）に注ぎ、ジクロロメタン（60mL）で抽出した。その 有機層を乾燥させ（Na₂SO₄）、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し て３ｂを作った（1.35ｇ、50％）。 ｂ．ベンズヒドリル６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）メチレン〕ペニシ リネートスルホキシド（４ｂ）。CH₂Cl₂（20mL）中のスルフィド３ｂ(1.2ｇ、2. 75mmol)の溶液に、70％mCPBA（0.68ｇ、2.75mmol）を加え、その反応混合物を室 温で30分、撹拌した。次にその反応混合物を飽和NaHCO₃水溶液（30mL）に注ぎ、 その有機層を分離して、乾燥させ（Na₂SO₄）、濃縮し、カラムクロマトグラフィ ーにより精製して４ｂを供した（1.10ｇ、88％）。 ｃ．４−（２’−ベンゾチアゾリルジチオ）−３−〔（Ｚ）−（メトキシカル ボニル）メチレン〕−１−〔１’−（ジエニルメチルオキシカルボニル）−２’ −メチルプロプ−２’−エチル〕アゼチジン−２−オン（５ｂ）。トルエン（35 mL）中のスルホキシド４ｂ（1.1ｇ、2.43mmol）及び２−メルカプトベンゾチア ゾール(0.405ｇ、2.43mmol)を４時間、還流温度に加熱した。真空下で揮発物質 を除去し、ジスルフィド５ｂ（1.46ｇ、100％）を作った。 実施例６．ベンズヒドリル２β−（クロロアセトキシメチル）−６−〔（Ｚ） −（メトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート（６ｆ）。 CH₂Cl₂（60mL）中のジスルフィド５ｂ(2.0ｇ、3.32mmol)、クロロ酢酸(13.42 ｇ、142.82mmol)及びAgOAc(1.15ｇ、6.91mmol)の混合物を、室温で５時間、撹拌 した。その反応混合物をセライトでろ 過し、NaHCO₃水溶液で洗った（２×100mL）。その有機層を乾燥させ（Na₂SO₄） 、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製してタイトル化合物６ｆ を供した(1.2ｇ、77％)。 実施例７．ベンズヒドリル２β−（アセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ −ブトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート−１，１−ジオキシド（７ ａ）。 CH₂Cl₂（10mL）及びpH 6.4リン酸緩衝液110mL中のベンズヒドリル２β−（ア セトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（tert−ブトキシカルボニル）メチレン〕ペ ニシリネート(290mg、0.54mmol、６ａ)に、mCPBA（293mg、1.18mmol）を加えた 。その混合物を18時間、室温で撹拌し、次にCH₂Cl₂（10mL）で希釈した。その有 機層をNaHCO₃溶液（25mL）で洗い、乾燥させ（Na₂SO₄）、濃縮し、カラムクロマ トグラフィーにより精製してタイトル化合物を供した(226mg、73％)。 実施例８．ベンズヒドリル２β−（クロロアセトキシメチル）−６−〔（Ｚ） −（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシド （７ｂ）。 CH₂Cl₂（30mL）中のスルフィド６ｂ(1.29ｇ、2.1mmol)の溶液に、一部分のmCP BA(70％、0.8ｇ、4.62mmol)、次にpH 6.4リン酸緩衝液を加え、その反応混合物 を一晩、撹拌した。その有機層を分離し、飽和NaHCO₃（１×50mL）で洗い、乾燥 させ（Na₂SO₄）濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてCH₂Cl₂） により精製し、タイトル化合物７ｂを供した(0.893ｇ、70.5％)。 実施例９．ベンズヒドリル２β−（ホルミルオキシメチル）−６−〔（Ｚ）− （ｔ−ブトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシド（７ ｃ）。 粗ホルメート６ｃ（1.05ｇ、2.01mmol）をCH₂Cl₂（25mL）に溶かし、mCPBA(70 ％、1.385ｇ、8.03mmol)及びpH 6.4リン酸緩衝液（25mL）を加えた。その反応混 合物を室温で15時間、撹拌した。その有機層を分離し、飽和NaHCO₃水溶液（50mL ）で洗い、乾燥させ（Na₂SO₄）、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより 精製してタイトル化合物７ｃを供した（0.76ｇ、68％）。 実施例10．ベンズヒドリル２β−（フェニルアセトキシメチル）−６−〔（Ｚ ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシ ド（７ｄ）。 CH₂Cl₂（20mL）中のスルフィド６ｄ（0.65ｇ、1.06mmol）の溶液に、一部のmC PBA(70％、0.58ｇ、2.33mmol)、次にpH 6.4リン酸緩 衝液（20mL）を加え、その反応混合物を一晩、撹拌した。その有機層を分離し、 飽和NaHCO₃水溶液で洗い（１×20mL）、乾燥させ（Na₂SO₄）、濃縮し、シリカゲ ルクロマトグラフィーにより精製してタイトル化合物７ｄを供した(0.490g、71. 6％)。 実施例11．ベンズヒドリル２β−（アセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（メ トキシカルボニル）メチレン〕−ペニシリネート１，１−ジオキシド（７ｅ）。 CH₂Cl₂（10mL）及びpH6.4リン酸緩衝液（10mL）中のベンズヒドリル２β−（ アセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）−メチレン〕ペニ シリネート（６ｅ、190mg、0.43mmol）の溶液に、mCPBA(225mg、0.913mmol)を加 えた。その混合物を室温で18時間、撹拌し、次にCH₂Cl₂（10mL）で希釈した。そ の有機層をNaHCO₃溶液（25mL）で洗い、乾燥させ（Na₂SO₄）、濃縮し、カラムク ロマトグラフィーにより精製してタイトル化合物７ｅを供した（140mg、68.9％ ）。 実施例12．ベンズヒドリル２β−（クロロアセトキシメチル）−６−〔（Ｚ） −（メトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシド（７ ｆ）。 CH₂Cl₂（20mL）及びpH6.4リン酸緩衝液（20mL）中のベンズヒドリル２β−（ クロロアセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）メチレン〕 ペニシリネート（６ｆ、1.2g、2.55mm ol）の溶液に、mCPBA(70％、l.38g、5.6lmmol)を加えた。その混合物を室温で18 時間、撹拌し、次にCH₂Cl₂（20mL）で希釈した。その有機層をNaHCO₃溶液（50mL ）で洗い、乾燥させ（Na₂SO₄）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーによ って精製してタイトル化合物７ｆを供した(920mg、72％)。 実施例13．ベンズヒドリル２β−〔〔（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５ −イル）チオ〕アセトキシメチル〕−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル ）メチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシド（７ｇ）。 アセトン−水（8mL、３：１）中のクロライド７ｂ(0.40g、0.663mmol)、５− メルカプト−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール(93mg、0.796mmol)及びNaHCO₃(67 mg、0.796mmol)の混合物を室温で６時間、撹拌した。その反応混合物をCH₂Cl₂（ 50mL）で希釈し、５％NaHCO₃溶液（50mL）で洗った。その有機層を乾燥させ、濃 縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液として５％EtOAc／CH₂Cl₂）により精 製してタイトル化合物７ｇを供した（0.29g、64％）。 実施例14．ベンズヒドリル２β−〔〔１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５− イル）チオ〕アセトキシメチル〕−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）メチ レン〕ペニシリネート１，１−ジオキシド（７ｈ）。 アセトン−水（４mL、３：１）中のクロライド７ｆ(200mg、0.397mmol)、５− メルカプト−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール(55mg、0.477mmol)及びNaHCO₃(40 mg、0.477mmol)を室温で６時間、撹拌した。その反応混合物をCH₂Cl₂（30mL）で 希釈し、５％NaHCO₃溶液で洗った。その有機層を乾燥させ、濃縮し、そしてカラ ムクロマトグラフィー（溶離液として５％EtOAc／CH₂Cl₂）により精製してタイ トル化合物７ｈを供した(0.178ｇ、77％）。 実施例15．２β−（アセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−カルボキシメチレン 〕−ペニシリン酸−１，１−ジオキシドのニナトリウム塩（８ａ）。 ０℃のアニソール(1.7mL、15.8mmol)中のベンズヒドリル２β−（アセトキシ メチル）−６−〔（Ｚ）−（tert−ブトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリネ ート−１，１−ジオキシド(300mg、0.526mmol、７ａ）の溶液に、アルゴン下で ５分にわたり、トリフルオロ酢酸(4.86mL、63.26mmol)を加えた。その反応混合 物を０℃で20分、30℃で２分、撹拌した。過剰なTFAを真空で除去した。その残 留物を再びEtOAc(10mL)に溶かし、NaHCO₃水溶液（５mL中44mg）で処理し、水性 層を逆相クロマトグラフィー（溶離液として脱イオン水）により精製してタイト ル化合物８ａを供した(160mg、77.6％)。 実施例16．２β−（クロロアセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）− カルボキシメチレン〕−ペニシリネート１，１−ジオキシドの二ナトリウム塩（ ８ｂ）。 スルホン７ｂ(190mg,，0.3l5mmol)をアニソール（1.03mL、9.45mmol）に溶か し、氷浴中で冷やした。この溶液に、トリフルオロ酢酸(2.92mL、37.84mmol)を 加え、０℃で30分間、撹拌を続けた。揮発物質を真空下で除去し、その残留物を EtOAc(20mL)に溶かし、その溶液をNaHCO₃溶液（15mLのH₂O中53mg）で抽出した。 次にこの溶液をCHP20P(Mitsubishi Chemical Corporation)のカラムに流し、二 塩８ｂを脱イオン水で溶出した（60mg、45％）。 実施例17．２β−（ホルミルオキシメチル）−６−〔（Ｚ）−カルボキシメチ レン〕−ペニシリネート１，１−ジオキシドの二ナトリウム塩（８ｃ）。 スルホン７ｃ(310mg、0.558mmol)をアニソール(1.82mL、16.75mmol)に溶かし 、氷浴中で冷やした。この溶液に、トリフルオロ酢酸(5.16mL、67.02mmol)を加 え、撹拌を０℃で30分、続けた。揮発性物質を真空下で除去し、その残留物をEt OAc(30mL)に溶かし、その溶液をNaHCO₃溶液（20mLの水中94mgのNaHCO₃）で抽出 した。次にこの溶液をCHP20P(Mitsubishi Chemical Corporation)のカラムに流 し、二塩８ｃを脱イオン水で溶出する(100mg、47.6％)。 実施例18．２β−（フェニルアセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−カルボキシ メチレン〕−ペニシリネート１，１−ジオキシドの二ナトリウム塩（８ｄ）。 スルホン７ｄ(305mg、0.473mmol)をアニソール（1.54mL、14.2mmol）に溶かし 、氷浴中で冷やす。この溶液に、トリフルオロ酢酸(4.4mL、56.74mmol)を加え、 撹拌を０℃で30分、続けた。揮発性物質を真空下で除去し、その残留物をEtOAc( 20mL)に溶かし、その溶液をNaHCO₃溶液(15mLのH₂O中80mgのNaHCO₃、0.946mmol) で抽出した。次にこの溶液をCHP20P(Mitsubishi Chemical Corporation)のカラ ムに流し、二塩８ｄを脱イオン水で溶出した（85mg、37.6％）。 実施例19．２β−（アセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニ ル）メチレン〕−ペニシリン酸１，１ジオキシドのナトリウム塩（８ｅ）。 ０℃のアニソール(1.7mL、15.4mmol)中のベンズヒドリル２β−（アセトキシ メチル）−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート １，１ジオキシド７ｅ(270mg、0.512mmol)の溶液に、アルゴン下で５分にわたり 、トリフルオロ酢酸（4.86mL、61.5mmol）を加えた。その反応混合物を０℃で15 分、撹拌した。過剰なTFAを真空下で除去した。その残留物を再びEtOAc(20mL)に 溶かし、NaHCO₃（５％、10mL）で処理して水性層をCHP20P(Mitsubishi Chemical Corporation)のカラムで精製して（溶離液として脱イオン水）タイトル化合物 ８ｅを供した(100mg、51％)。 実施例20．２β−〔〔（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ〕 アセトキシメチル〕−６−〔（Ｚ）−カルボキシメチ レン〕ペニシリネート１，１−ジオキシドの二ナトリウム塩（８ｇ）。 化合物７ｇ(135mg、0.197mmol)をアニソール（0.65mL、5.32mmol）に溶かし、 氷浴中で冷却した。この溶液に、トリフルオロ酢酸(1.83mL、23.71mmol)を加え 、撹拌を０℃で30分、続けた。真空で揮発性物質を除き、その残留物をEtOAc(20 mL)に溶かし、NaHCO₃水溶液（10mL H₂Oに溶かした33mg）で抽出した。次にその 水溶液をCHP2OP(Mitsubishi Chemical Corporation)に流し、二塩８ｇを脱イオ ン水で溶出した（43mg、43％）。 実施例21．２β−〔〔（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ〕 アセトキシメチル〕−６−〔（Ｚ）−メトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリ ネート１，１−ジオキシド（８ｈ）。 化合物７ｈ(175mg、0.3mmol)をアニソール(0.98mL、9.0mmol)に溶かし、氷浴 中で冷却した。この溶液に、トリフルオロ酢酸(2.77mL、36.02mmol)を加え、撹 拌を０℃で15分、続けた。真空下で揮発性物質を除去し、その残留物をEtOAc(20 mL)に溶かし、５％NaHCO₃水溶液（10mL）で抽出した。次にその水溶液をCHP20P （Mitsubishi Chemical Corporation）のカラムに充填し、塩８ｈを６％EtOH／H₂ Oで溶出した（69mg、53％）。 実施例22．ベンズヒドリル２β−（クロロメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブ トキシカルボニル）メチレン〕−ペニシリネート（１０ａ）。 CH₂Cl₂（60mL）中の５ａ(2.5ｇ、3.88mmol)及びCuCl₂(0.63ｇ、 4.66mmol)の溶液を室温で７時間、撹拌した。その反応混合物をろ過し、ろ液を 飽和NaHCO₃(100mL)で洗った。その有機層を乾燥させ（Na₂SO₄）、濃縮し、そし てカラムクロマトグラフィーにより精製してタイトル化合物10ａを供した（1.43 ｇ、72％）。 実施例23．ベンズヒドリル２β−（クロロメチル）−６−〔（Ｚ）−（メトキ シカルボニル）メチレン〕−ペニシリネート（10ｂ）。 CH₂Cl₂（20mL）中の５ｂ(0.8ｇ、1.33mmol)及びCuCl₂（0.214ｇ、1.59mmol） の溶液を室温で７時間、撹拌した。その反応混合物をろ過し、ろ液を飽和NaHCO₃ （20mL）で洗う。その有機層を乾燥させ（Na₂SO₄）、濃縮し、そしてカラムクロ マトグラフィーにより精製して化合物10ｂを供した（0.42ｇ、75％）。 実施例24．ベンズヒドリル２β−（クロロメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブ トキシカルボニル）メチレン〕−ペニシリネート１，１−ジオキシド（11ａ）。 CH₂Cl₂（20mL）及びpH6.4リン酸緩衝液（20mL）中のスルフィド10ａ(400mg、0 .78mmol)の溶液に、mCPBA(70％、424mg、1.72mmol)を加えた。その混合物を室温 で18時間、撹拌し、次にCH₂Cl₂（10mL）で溶出した。その有機層をNaHCO₃溶液（ 20mL）で洗い、乾燥させ（Na₂SO₄）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー により精製してタイトル化合物11ａを供した(360mg、86％)。 実施例25．ベンズヒドリル２β−（クロロメチル）−６−〔（Ｚ）−（メトキ シカルボニル）メチレン〕−ペニシリネート１，１−ジオキシド（11ｂ）。 CH₂Cl₂（15mL）及びpH6.4リン酸緩衝液（15mL）中のスルフィド10ｂ（300mg、 0.73mmol）の溶液に、mCPBA(70％、395mg、1.6mmol)を加えた。その混合物を室 温で18時間、撹拌し、次にCH₂Cl₂（10mL）で希釈した。その有機層をNaHCO₃溶液 （20mL）で洗い、乾燥させ（Na₂SO₄）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィ ーにより精製してタイトル化合物11ｂを供した(240mg、74％)。 実施例26．２β−（クロロメチル）−６−〔（Ｚ）−（カルボキシメチレン〕 ペニシリネート１，１−ジオキシドの二ナトリウム塩（12ｃ）。 ０℃のアニソール(1.8mL、16.5mmol)中のスルホン11ａ(300mg、0.55mmol)の溶 液に、トリフルオロ酢酸(5.1mL、66.0mmol)をアルゴン下で５分にわたって加え た。その反応混合物を０℃で10分、撹拌した。過剰なTFA及びアニソールを真空 下で除去した。その残留物を再びEtOAc(25mL)に溶かし、NaHCO₃(10mL H₂Oに溶か した70mg固体、0.825mmol)で処理し、水性層をCHP20P(Mitsubishi Chemical Cor poration)のカラム（溶離液として脱イオン水）で精製してタイトル化合物12ｃ を供した（65mg）。 実施例27．２β−（クロロメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニ ル）メチレン〕−ペニシリン酸１，１ジオキシド二ナトリウム塩（12ａ）。 実施例26に記載されるカラムを更に溶出して（水中７％EtOH）、タイトル化合 物12ａを供した（50mg）。 実施例28．２β−（クロロメチル）−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル） メチレン〕−ペニシリン酸１，１ジオキシドの二ナトリウム塩（12ｂ）。 ０℃のアニソール(2.1mL、18.9mmol)中のスルホン11ｂ(280mg、0.629mmol)の 溶液に、トリフルオロ酢酸（5.82mL、75.5mmol）をアルゴン下で５分にわたって 加えた。その反応混合物を０℃で15分、撹拌した。過剰なTFA及びアニソールを 真空下で除去した。その残留物を再びEtOAc(20mL)に溶かし、NaHCO₃（５％、20m L）で処理して水性層をCHP20P(Mitsubishi Chemical Corporation)のカラム（溶 離液として脱イオン水中４％EtOH））で精製してタイトル化合物12ｂを供した(1 23mg、62％)。 実施例29．ベンズヒドリル２β−（ヒドロキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ −ブトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート（13）。 クロロアセテート６ｂ(1.9ｇ、3.33mmol)をDMF(４mL)に溶かし、０℃に冷やし た。ピリジン（1.47mL、18.3mmol）を加えた。その溶液にチオウレア（0.76ｇ、 9.99mmol）を加え、それを、全てのチ オウレアが溶けるまで０℃で撹拌した。次にその氷浴を除去し、その反応を室温 にした。次にその揮発性物質を真空下で除去し、その残留物をEtOAc(30mL)に溶 かした。次にこの溶液を水で洗い（50mL）、乾燥させ(Na₂SO₄）、そして濃縮し てアルコール13（1.48ｇ、90％）を作り、それを更なる精製なしに実施例30に用 いた。 実施例30．ベンズヒドリル２β−（ホルミル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキ シカルボニル）メチレン〕−ペニシリネート（14）。 CH₂Cl₂中のオキサリルクロライド(0.264mL、3.03mmol)の溶液（16mL）を−78 ℃に冷やし、無水DMSO(0.267mL、3.43mmol)を滴下して加えた。その溶液を−78 ℃で15分、撹拌し、次にCH₂Cl₂（５mL）中のアルコール13の溶液を滴下して加え た。その反応混合物を−78℃で３時間、撹拌し、次にトリエチルアミン(0.983mL 、7.07mmol)を加えた。その反応混合物を−10℃にした。その反応を、ＩＮのHCl （0.5mL）で止めて、その有機層を水（30mL）で洗い、乾燥させて（Na₂SO₄）、 濃縮し、定量的収率でアルデヒド14を作り出し、それを更なる精製なしに実施例 31に用いた。 実施例31．ベンズヒドリル２β−〔（Ｅ／Ｚ）−（シアノエテニル）〕−６− 〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート（15）。 アセトニトリル（10mL）中のアルデヒド14（１ｇ、2.03mmol）の溶液を−20℃ で、アセトニトリル（10mL）中のシアノメチレントリフェニルホスホラン（0.61 ｇ、2.03mmol）及び0.4Ｍ LiClO₄の懸 濁液に滴下して加えた。４時間後、その溶媒をエバポレートして、その残留物を EtOAc(50mL)に溶かす。その有機層を水（50mL）で洗い、乾燥させて（Na₂SO₄） 、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製してタイトル化合物15を供した （0.41ｇ、40％）。 実施例32．ベンズヒドリル２β−〔（Ｅ／Ｚ）−（シアノエテニル）〕−６− 〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート１，１−ジ オキシド（16）。 CH₂Cl₂（10mL）中のスルフィド15(0.35g、0.678mmol)の溶液に、一部分のmCPB A(70％、0.37g、1.49mmol)、次にpH6.4リン酸緩衝液（10mL）を加え、その反応 混合物を一晩、撹拌した。その有機層を分離し、飽和NaHCO₃水溶液（１×20mL） で洗い、乾燥させて（Na₂SO₄）、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー により精製してタイトル化合物16を供した(0.240ｇ、65％)。 実施例33．２β−〔（Ｅ／Ｚ）−（シアノエテニル）〕−６−〔（Ｚ）−カル ボキシメチル〕−ペニシリネート１，１−ジオキシドの二ナトリウム塩（17）。 ０℃のアニソール（1.43mL、13.1mmol）中のスルホン16(240mg、0.438mmol)の 溶液にトリフルオロ酢酸(4.1mL、53.5mmol)をアルゴン下で５分にわたって加え た。その反応混合物を０℃で30分、撹拌した。過剰なTFA及びアニソールを真空 下で除去した。その残留物を再びEtOAc(20mL)に溶かし、NaHCO₃水溶液（10mL H₂ Oに溶かした 67mgの固体、0.79mmol）で処理し、水性層をCHP20P(Mitsubishi Chemical Corpo ration)のカラムで精製してタイトル化合物17を供した（60mg、37％）。 実施例34．ベンズヒドリル２β−｛〔３’，４’−ジ−（４−メトキシベンジ ルオキシ）フェニル〕アセトキシ｝−メチル−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカ ルボニル）メチル〕ペニシリネート（６ｉ）。 そこで用いたジスルフィド５ｂ及びクロロ酢酸をジスルフィド５ａ及び３，４ −ジ（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル酢酸で置換したことを除いて、実 施例６に記載される手段と同様の手段を用いて、タイトル化合物を調製した。 実施例35．ベンズヒドリル２β−｛〔３’，４’−ジ−（４−メトキシベンジ ルオキシ）フェニル〕アセトキシ｝−メチル−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカ ルボニル）メチレン〕−１，１−ジオキソペニシリネート（７ｉ）。 そこで用いた化合物６ｆを化合物６ｉで置換したことを除いて、実施例12に記 載される手順と同様の手順を用いて、タイトル化合物を調製した。 実施例36．２β−〔（３’，４’−ジヒドロキシフェニル）アセトキシ〕メチ ル−６−〔（Ｚ）−カルボキシメチレン〕−１，１−ジオキソペニシリネートの 二ナトリウム塩（８ｉ）。 そこで用いた化合物７ｈを化合物７ｉで置換したことを除いて、実施例21に記 載される手順と同様の手順を用いて、タイトル化合物を調製した。 実施例37．２β−（アセトキシメチル）−１，１−ジオキソ−６−〔（Ｚ）− ２’−ピリジルメチレン〕ペニシリネート（29ａ）。 EtOAc(15mL)中のベンジルエステル28ａ(338mg、0.702mmol)及びLiI（376mg、2 .81mmol）の溶液を12時間、還流温度に加熱した。その反応混合物を室温に冷や し、EtOAc(25mL)で希釈し、５％NaHCO₃溶液（20mL）で抽出した。その水性層をC HP20P(Mitsubishi Chemical Corporation)のカラムに充填し、化合物29ａ(123mg 、44％)を５〜10％EtOH−H₂Oで溶出した。。 中間体化合物28ａを次の通り調製した。 ａ．４−（２’−ベンゾチアゾリルジチオ）−３−〔（アリルオキシカルボニ ル）アミノ〕−１−〔１’−ベンジルオキシカルボニル−２’−メチルプロプ− ２’−エニル〕アゼチジン−２−オン（22ａ）。トルエン(1.5Ｌ)中のスルホキ シド21ａ(48ｇ、0.118mmol)及び２−メルカプトチアゾール（19.8ｇ、0.118mol ）の溶液を3.5時間、還流温度に加熱した。トルエンを減圧下で除去し、定量的 収率でジスルフィド22ａを得た。 ｂ．ベンジル２β−（アセトキシメチル）−６−〔（アリルオキシカルボニル ）アミノ〕ペニシリネート（23ａ）。CH₂Cl₂(350mL)中のジスルフィド22ａ(9.0 ｇ、16.2mmol)、酢酸(40mL、697.3mmol)、及び酢酸銀(5.6ｇ、33.7mmol)の混合 物を室温で４時間、撹拌した。その反応混合物をろ過し、そのろ液を10％NaHCO₃ 溶液(500mL)で洗った。その有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカ ゲルクロマトグラフィーにより精製してセファム24ａ及びペナム23ａ（収率6.4 ｇ、88.3％）の４：１混合物を供した（収率6.4ｇ、88.3％）。 ｃ．ベンジル２β−（アセトキシメチル）−６−アミノペニシリネート（25ａ ）。CH₂Cl₂(600mL)中のカルバメート23ａ(6.0ｇ、13.42mmol)、酢酸(1.8mL、32. 2mmol)、及びPd(PPh₃)₄(310mg、0.268mmol)の溶液に、トリブチルチンハイドラ イド（3.98mL、14.8mmol）を加え、その反応物を30分、室温で撹拌した。その反 応混合物をNaHCO₃溶液(200mL)で洗い、Na₂SO₄で乾燥させた。シリカゲルクロマ トグラフィーによる精製によりアミン25ａを供した（3.25ｇ、66.7％）。 ｄ．ベンジル２β−（アセトキシメチル）−６−オキソペニシリ ネート（26ａ）。EtOAc(50mL)中のアミン25ａ(2.2ｇ、6.06mmol)の溶液に、イソ プロピルニトライト（CH₂Cl₂中2.03mL、9.09mmol、40％溶液）、次にトリフルオ ロ酢酸(0.014mL、0.18mmol)を加えた。その反応混合物を室温で30分、撹拌した 。揮発性物質を真空で除去し、その黄色の固体をC₆H₆（10mL）に溶かした。この 溶液に、プロピレンオキシド（20mL）、次にRh₂(OOct)₄（15mg）を加え、その反 応混合物を室温で20分、撹拌した。揮発性物質を除去してケトン26ａを得た(2.2 ｇ、定量)。 ｅ．ベンジル２β−（アセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−２’−ピリジルメ チレン〕ペニシリネート（27ａ）。乾燥THF(30mL)中のトリフェニル（２−ピリ ジルメチル）ホスホニウムクロライド（3.55ｇ、9.12mmol）の懸濁液にNaNH₂(0. 31ｇ、7.9mmol)を加え、その反応混合物を室温で１時間、撹拌した。次にその溶 液を２時間、（沈殿させるために）静置した。乾燥THF(20mL)中のケトン26ａ(2. 2ｇ、6.1mmol)の第２の溶液を−78℃に冷やした。このケトン溶液に、注意深く 、−78℃のWittigイリドの懸濁溶液を加え、その反応混合物を同じ温度で40分、 撹拌した。次にその反応混合物を飽和NH₄Cl溶液（50mL）で止めて、CH₂Cl₂(100m L)で抽出した。その有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー により精製して化合物27ａを供した（1.49ｇ、56％）。 ｆ．ベンジル２β−（アセトキシメチル）−１，１−ジオキソ−６−〔（Ｚ） −２’−ピリジルメチレン〕−ペニシリネート（28ａ）。CH₂Cl₂（30mL）中のス ルフィド27ａ(1.1ｇ、2.51mmol)の溶液にmCPBA(70％、1.37ｇ、5.53mmol)、次に pH6.4リン酸緩衝液（30mL）を加え、その反応混合物を室温で一晩、撹拌した。 その有機層を分離し、５％NaHCO₃溶液（50mL）で洗い、乾燥させ、濃縮し、そし てカラムクロマトグラフィーにより精製してスルホン28ａ（0.78ｇ、66.1％）を 供した。 中間体化合物20ａ及び21ａ（図８）は、Buynakら(J．Am．Chem．Soc．120，68 46-6847(1998))により記載されるように調製することができる。 実施例38．ナトリウム１，１−ジオキソ−２β−（フェニルアセトキシ）メチ ル−６−〔（Ｚ）−２’−ピリジルメチレン〕ペニシリネート（29ｂ）。 ベンズヒドリルエステル28ｂ(590mg、1.08mmol)の溶液をアニソール(3.5mL、3 2.4mmol)に溶かし、０℃に冷やした。この溶液に、０℃でTFA(10mL、129.6mmol) を加え、その反応混合物を同じ温度で20分、撹拌した。揮発性物質を真空下で除 去し、その残留物を酢酸エチルに溶かし（30mL）、10％NaHCO₃溶液（20mL）で抽 出した。その水性層をCHP20P(Mitsubishi Chemical Corporation)のカラムに充 填し、化合物29ｂ(298mg、69％)を５〜10％EtOH−H₂Oで溶出した。 中間体化合物28ｂを次の通り調製した。 ａ．４−（２’−ベンゾチアゾリルジチオ）−３−〔（アリルオキシカルボニ ル）アミノ〕−１−〔１’−ベンズヒドロキシカルボニル−２’−メチルプロプ −２’−エニル〕アゼチジン−２−オン（22ｂ）。トルエン(800mL)中のベンズ ヒドリル６−〔（アリルオキシカルボニル）アミド〕ペニシリネートスルホキシ ド21ｂ（26.0ｇ、53.9mmol）の溶液に、２−メルカプトベンゾチアゾール（19.8 ｇ、53.9mmol）を加え、その反応混合物を3.5時間、還流温度に加熱した。揮発 性物質を減圧下で除去して22ｂ（定量収率）で供した。 ｂ．ベンズヒドリル２β−（フェニルアセトキシ）メチル−６−〔（アリルオ キシカルボニル）アミノ〕−ペニシリネート（23ｂ）。CH₂Cl₂(180mL)中のジス ルフィド22ｂ(6.3ｇ、9.99mmol)、フェニル酢酸(58.4ｇ、429.3mmol)及び酢酸銀 （3.47ｇ、20.8mmol）を室温で４時間、撹拌した。その反応混合物をろ過し、そ のろ液を10％NaHCO₃溶液(500mL)で洗った。その有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃 縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してペナム23ｂ及びセフ ァム24ｂの４：１混合物を供した（収率4.5ｇ、75％）。 ｃ．ベンズヒドリル２β−（フェニルアセトキシ）メチル−６−アミノペニシ リネート（25ｂ）。CH₂Cl₂(450mL)中のカルバメート23ｂ(4.5ｇ、7.5mmol)、酢 酸(1.02mL、17.98mmol)、及びPd(Ph₃P)₄(172mmg、1.5mmol)の溶液に、(n−Bu)₃S nH(2.21mL、8.24mmol)を加え、その反応物を室温で30分、撹拌した。その反応混 合物をNaHCO₃溶液(200mL)で洗い、その有機層を乾燥させ、濃縮し、そしてシリ カゲルクロマトグラフィーにより精製してアミン25ｂ(2.3ｇ、70％）を供した(2 .3ｇ、70％)。 ｄ．ベンズヒドリル２β−（フェニルアセトキシ）メチル−６−オキソペニシ リネート（26ｂ）。EtOAc(40mL)中のアミン25ｂ(2.0ｇ、4.45mmol)の溶液に、イ ソプロピルニトライト（1.52mL、6.83mmol、CH₂Cl₂中40％溶液）、次にトリフル オロ酢酸(0.010mL、0.14mmol)を加えた。その反応混合物を室温で30分、撹拌し た。揮発性物質を真空下で除去し、その黄色の固体をベンゼン（10mL）に溶かし た。この溶液に、プロピレンオキシド（20mL）、次にRh₂(OOct)₄（15mg）を加え 、その反応混合物を室温で20分、撹拌した。揮発性物質を除いてケトン26ｂ(2.0 ｇ、定量)を得た。 ｅ．ベンズヒドリル２β−（フェニルアセトキシ）メチル−６−〔（Ｚ）−２ ’−ピリジルメチレン〕−ペニシリネート（27ｂ）。 乾燥THF(20mL)中のトリフェニル（２−ピリジルメチル）ホスホニウムクロライ ド（2.67ｇ、6.84mmol）の懸濁液に、NaNH₂(0.23ｇ、5.94mmol)を加え、その反 応混合物を室温で１時間、撹拌した。次にその溶液を２時間、（沈殿させるため に）静置した。乾燥THF(20mL)中のケトン26ｂ(2.0ｇ、4.57mmol)の第２の溶液を −78℃に冷やした。このケトン溶液に、注意深く−78℃のWittigイリドの上清溶 液を加え、その反応混合物を、同じ温度で40分、撹拌した。次にその反応混合物 を飽和NH₄Cl溶液（50mL）で止め、CH₂Cl₂(100mL)で抽出した。その有機層を乾燥 させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して27ｂ(760mg、32％ )を作った。 ｆ．ベンズヒドリル１，１−ジオキソ−２β−（フェニルアセトキシ）メチル −６−〔（Ｚ）−２’−ピリジルメチレン〕ペニシリネート（28ｂ）。CH₂Cl₂（ 30mL）中のスルフィド27ｂ(0.7ｇ、1.36mmol)の溶液に、mCPBA(70％、0.71g、2. 86mmol)、次にpH6.4リン酸緩衝液を加えた。その反応混合物を室温で一晩、撹拌 した。その有機層を分離し、５％NaHCO₃溶液（50mL）で洗い、乾燥させ、濃縮し 、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製してスルホン28ｂを供した(0.595 ｇ、80％)。 中間体化合物20ｂ及び21ｂ（図８）は、Buynakら(J．Am．Chem．Soc．120，68 46〜6847(1998))により記載されるように調製するこ とができる。 実施例39．以下に、ヒトの治療又は予防に用いるための、式Ｉの化合物(‘化 合物Ｘ’)を含む代表的医薬投与形態を示す。 （ｉ）錠剤１ mg ／錠剤 ‘化合物Ｘ’ 100.0 ラクトース 77.5 ポビドン 15.0 クロスカルメロースナトリウム 12.0 微結晶性セルロース 92.5 ステアリン酸マグネシウム 3.0 300.0 （ii）錠剤２ mg ／錠剤 ‘化合物Ｘ’ 20.0 微結晶性セルロース 410.0 デンプン 50.0 ナトリウムスターチグリコレート 15.0 ステアリン酸マグネシウム 5.0 500.0 （iii）カプセル mg ／カプセル ‘化合物Ｘ’ 10.0 コロイド状シリコンジオキシド 1.5 ラクトース 465.5 プレゼラチン化スターチ 120.0 ステアリン酸マグネシウム 3.0 600.0 （iv）注入液１（１mg／ml） mg ／ml ‘化合物Ｘ’（遊離形態） 1.0 二塩基性リン酸ナトリウム 12.0 一塩基性リン酸ナトリウム 0.7 塩化ナトリウム 4.5 1.0Ｎ水酸化ナトリウム溶液 （pHを7.0-7.5に調整） q.s. 注入用水 q.s．ad 1mL （ｖ）注入液２（10mg／ml） mg ／ml ‘化合物Ｘ’（遊離形態） 10.0 一塩基性リン酸ナトリウム 0.3 二塩基性リン酸ナトリウム 1.1 ポリエチレングリコール400 200.0 01Ｎ水酸化ナトリウム溶液 （pHを7.0-7.5に調整） q.s. 注入用水 q.s．ad 1mL （vi）エーロゾル mg ／カン ‘化合物Ｘ’ 20.0 オレイン酸 10.0 トリクロロモノフルオロメタン 5,000.0 ジクロロジフルオロメタン 10,000.0 ジクロロテトラフルオロエタン 5,000.0 （vii）錠剤 mg ／錠剤 ‘化合物Ｘ’ 100.0 β−ラクタム抗生物質 100 0 ラクトース 77.5 ポビドン 15.0 クロスカルメロースナトリウム 12.0 微結晶性セルロース 92.5 ステアリン酸マグネシウム 3.0 400.0 （viii）錠剤 mg ／錠剤 ‘化合物Ｘ’ 20.0 β−ラクタム抗生物質 10.0 微結晶性セルロース 410.0 デンプン 50.0 ナトリウムスターチグリコレート 15.0 ステアリン酸マグネシウム 5.0 510.0 （ix）カプセル mg ／カプセル ‘化合物Ｘ’ 10.0 β−ラクタム抗生物質 10.0 コロイド状シリコンジオキシド 1.5 ラクトース 465.5 プレゼラチン化デンプン 120.0 ステアリン酸マグネシウム 3.0 610.0 （ｘ）注入液１（１mg／ml） mg ／ml ‘化合物Ｘ’（遊離酸） 1.0 β−ラクタム抗生物質 1.0 二塩基性リン酸ナトリウム 12.0 一塩基性リン酸ナトリウム 0.7 塩化ナトリウム 4.5 1.0Ｎ水酸化ナトリウム溶液 （pHを7.0-7.5に調整） q.s. 注入用水 q.s．ad 1mL 上述の製剤は、医薬技術で公知である慣用的手順により得ることができる。上 述の製剤中のβ−ラクタム抗生物質は、本明細書において先に特に示されたもの を含むいずれかのβ−ラクタム抗生物質であり得る。 全ての出版物、特許、及び特許文献は引用により個々に組み込まれているかと 同様に、本明細書に引用により組み込まれる。本発明は、種々の特定の及び好ま しい実施形態及び技術を引用して記載されている。しかしながら、本発明の精神 及び範囲内で、多くのバリエーション及び改良を行うことができることが理解さ れるはずである。

【手続補正書】 【提出日】平成１２年４月２１日（２０００．４．２１） 【補正内容】 請求の範囲 １．式（Ｉ）： （式中、 Ｒ¹及びＲ²は、各々独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シ クロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニル、−ＣＯＯ Ｒ_a、−ＣＯＮＲ_bＲ_c、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_d、ＯＲ_e、アリール、ヘテロア リール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、−Ｓ（Ｏ）_m Ｒ_f、−ＮＲ_gＲ_h、アジド、又はハロであり； Ｒ³は、（Ｃ₃−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）ア ルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルカノイル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキル、アリール 、ヘテロアリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₁₀ ）アルキル、又は−ＣＨ₂Ｒ_i、（ここで、Ｒ_iはハロ、シアノ、シアナト、− ＯＲ_j、−ＮＲ_kＲ_l、アジド、−ＳＲ_m、又は(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキルである） であり； Ｒ⁴は水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ_{1 0} ）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニル、アリール、又はヘテロアリールであ り； ｍ及びｎは各々独立して、０，１、又は２であり； Ｒ_a−Ｒ_fの各々は独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シ クロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニル、アリール 、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、又はモルホリニル であり； Ｒ_g又はＲ_hの各々は独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シ クロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニル、（ Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルカノイル、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリール オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、もしくはモルホリニルであるか；又は Ｒ_g及びＲ_hは結合した窒素原子と一緒に、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサ ゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリ ジノ、ピラゾリル、インドリル、もしくはテトラゾリルであり； Ｒ_jは水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ_{1 0} ）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ(Ｒ_p)₂、アリール、 ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、又は（Ｃ₁ −Ｃ₁₀）アルカノイルであり、ここで各々のＲ_pは独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀ ）アルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、又はヘテロアリールであり； Ｒ_kもしくはＲ_lの各々は独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₈ )シクロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニル、（Ｃ₁ −Ｃ₁₀）アルカノイル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ(Ｒ_q)₂、アリール、ベンジル、フェネチ ル、ヘテロアリールオキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、もしくはモルホリ ニルである（ここで、各々のＲ_qは独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、ア リール、ベンジル、フェネチル、又はヘテロアリールである）か；又はＲ_k及び Ｒ_lは結合した窒素原子と一緒に、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリジ ニル、イソキサゾリジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、 ピラゾリル、インドリル、もしくはテトラゾリルであり； Ｒ_mは、水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₂− Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニル、シアノ、アリール、ベンジル、 フェネチル、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、又はモ ルホリニルであり； ここで、Ｒ¹−Ｒ⁴、Ｒ_a−Ｒ_m、又はＲ_p−Ｒ_qのいずれの（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキ ル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アル キニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルカノイル、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテ ロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、オキサゾリジニ ル、イソキサゾリジニル、又はモルホリニルも、任意に、１，２、又 は３のＺで置換することができ；各々のＺは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ 、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀ ）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルカノイル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルカノイルオキ シ、トリフルオロメチル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、又は− ＳＲ_n（ここでＲ_nは水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキル 、アリール、ベンジル、フェネチル、又はヘテロアリールである）であり； 更にＺのいずれのアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ベンジル、又 はフェネチルも、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル 、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルカ ノイル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルカノイルオキシ、ベンジルオキシ、４−メトキシベ ンジルオキシ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１，２、又は ３の置換基で置換することができる〕の化合物又はその医薬として許容される塩 。 ２．Ｚのいずれのアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ベンジル、又 はフェネチルも、任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀） アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀ ）アルカノイル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルカノイルオキシ、及びトリフルオロメチル からなる群から選択される１，２、又は３の置換基で置換することができること を特徴とする請求項１に記載の化合物。 ３．Ｒ¹が水素であることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。 ４．Ｒ²がカルボキシ、tert−ブトキシカルボニル、又はメトキシカルボニル であることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。 ５．Ｒ³が−ＣＨ₂Ｒ_iであることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物 。 ６．Ｒ_iがハロ、シアノ、シアナト、−ＯＲ_j、−ＮＲ_kＲ_l、アジド、又は−Ｓ Ｒ_mであることを特徴とする請求項５に記載の化合物。 ７．Ｒ³が−ＣＨ₂ＯＲ_jであることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合 物。 ８．Ｒ_jがハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(Ｃ₃〜Ｃ₈)シクロアルキル、 （Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルカノイル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルカ ノイルオキシ、トリフルオロメチル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリー ル、又は−ＳＲ_n（ここでＲ_nは水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シク ロアルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、又はヘテロアリールである）で 任意に置換されたＣ₂−アルカノイルであり；そして更に、いずれのアリール、 アリールオキシ、ヘテロアリール、ベンジル、又はフェネチルも、ハロ、ニトロ 、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキル、 （Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルカノイル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルカ ノイルオキシ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１，２、又は ３の置換基で任意に置換することができることを特徴とする請求項７に記載の化 合物。 ９．Ｒ³がアセトキシメチル、フェニルアセトキシメチル、フェノキシアセト キシメチル、クロロアセトキシメチル、ピリジルアセトキシメチル、トリアゾリ ルアセトキシメチル、イミダゾリルアセトキシメチル、テトラゾリルチオアセト キシメチル、又は(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル又はアリールでテトラゾール環上を任意に 置換されたテトラゾリルチオアセトキシメチルであることを特徴とする請求項１ 又は２に記載の化合物。 10．Ｒ³がアセトキシメチル、クロロアセトキシメチル、ホルミルオキシメチ ル、フェニルアセトキシメチル、（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル チオ）アセトキシメチル、（３，４−ジヒドロキシフェニル）アセトキシメチル 、３，４−ジ（４−メトキシベンジルオキシ）フェニルアセトキシメチル、クロ ロメチル、ホルミル、又は２−シアノビニルであることを特徴とする請求項１に 記載の化合物。 11．Ｒ³がアセトキシメチル、クロロアセトキシメチル、フェニルアセトキシ メチル、（３，４−ジヒドロキシフェニル）アセトキシメチル、又は（１−メチ ル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ）アセトキシメチルであることを特徴と する請求項１又は２に記載の化合物。 12．Ｒ⁴が、水素又はジフェニルメチルであることを特徴とする請求項１又は ２に記載の化合物。 13．ベンズヒドリル２β−（アセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブト キシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート；ベンズヒドリル２β−（クロロ アセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチレン〕ペ ニシリネート；ベンズヒドリル２β−（ホルミルオキシメチル）−６−〔（Ｚ） −（ｔ−ブトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリネート；ベンズヒドリル２β −（フェニルアセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル） メチレン〕ペニシリネート；ベンズヒドリル２β−（アセトキシメチル）−６− 〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート；ベンズヒドリ ル２β−（クロロアセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル） メチレン〕ペニシリネート；ベンズヒドリル２β−（アセトキシメチル）−６− 〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリネート−１，１−ジ オキシド；ベンズヒドリル２β−（クロロアセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）− （ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシド； ベンズヒドリル２β−（ホルミルオキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキ シカルボニル）メチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシド；ベンズヒドリル ２β−（フェニルアセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニ ル）−メチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシド；ベンズヒドリル２β−（ アセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）メチレン〕−ペニ シリネート１，１−ジオキシド；ベンズヒドリル２β−（クロロアセトキシメチ ル）−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート１， １−ジオキシド；ベンズヒドリル２β−〔〔（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール −５−イル）チオ〕アセトキシメチル〕−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボ ニル）−メチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシド；ベンズヒドリル２β− 〔〔（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ〕アセトキシメチル〕 −６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）メチレン〕−ペニシリネート１，１− ジオキシド；２β−（アセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−カルボキシメチレン 〕ペニシリン酸−１，１−ジオキシドの二ナトリウム塩；２β−（クロロアセト キシメチル）−６−〔（Ｚ）−カルボキシメチレン〕ペニシリネート１，１−ジ オキシドの二ナトリウム塩；２β−（ホルミルオキシメチル）−６−〔（Ｚ）− カルボキシメチレン〕−ペニシリネート１，１−ジオキシドの二ナトリウム塩； ２β−（フェニルアセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−カルボキシメチレン〕ペ ニシリネート１，１−ジオキシドの二ナトリウム塩；２β−（アセトキシメチル ）−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）メチレン〕−ペニシリン酸１，１ジ オキシドのナトリウム塩；２β−〔〔（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５− イル）チオ〕アセトキシメチル〕−６−〔（Ｚ）−カルボキシメチレン〕ペニシ リネート１，１−ジオキシドの二ナトリウム塩；２β−〔〔（１−メチル−１Ｈ −テトラゾール−５−イル）チオ〕アセトキシメチル〕−６−〔（Ｚ）−（メト キシカルボニル）メチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシドのナトリウム塩 ；ベンズヒドリル２β−（クロロメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカル ボニル）メチレン〕ペニシリネート；ベンズヒドリル２β−（クロロメチル）− ６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリネート；ベンズヒド リル２β−（クロロメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチ レン〕−ペニシリネート１，１−ジオキシド；ベンズヒドリル２β−（クロロメ チル）−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリネート１， １−ジオキシド；２β−（クロロメチル）−６−〔（Ｚ）−カルボキシメチレン 〕ペニシリネート１，１−ジオキシドの二ナトリウム塩；２β−（クロロメチル ）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリン酸１，１ ジオキシドのナトリウム塩；２β−（クロロメチル）−６−〔（Ｚ）−（メトキ シカルボニル）−メチレン〕ペニシラン酸１，１ジオキシドのナトリウム塩；ベ ンズヒドリル２β−（ヒドロキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカル ボニル）−メチレン〕ペニシリネート；ベンズヒドリル２β−（ホルミル）−６ −〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリネート；ベンズヒ ドリル２β−〔（Ｅ／Ｚ）−（シアノエテニル）〕−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブト キシカルボニル）メチレン〕−ペニシリネート；ベンズヒドリル２β−〔（Ｅ／ Ｚ）−シアノエテニル）〕−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチ レン〕ペニシリネート１，１−ジオキシド；２β−〔（Ｅ／Ｚ）−（シアノエテ ニル）〕−６−〔（Ｚ）−（カルボキシメチレン〕−ペニシリネート１，１−ジ オキシドの二ナトリウム塩；ベンズヒドリル２β−｛〔３’，４’−ジ−（ｐ− メトキシベンジルオキシ）フェニル〕アセトキシ｝−メチル−６−〔（Ｚ）−（ ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート；ベンズヒドリル２β− ｛〔３’，４’−ジ−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）−フェニル〕アセトキシ ｝−メチル−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン〕−１，１ −ジオキソペニシリネート；２β−〔（３’，４’−ジヒドロキシフェニル）− アセトキシ〕メチル−６−〔（Ｚ）−カルボキシメチレン〕−１，１−ジオキソ ペニシリネートの二ナトリウム塩；ナトリウム２β−（アセトキシメチル）−１ ，１−ジオキソ−６−〔（Ｚ）−２’−ピリジルメチレン〕ペニシリネート；又 はナトリウム１，１−ジオキソ−２β−（フェニルアセトキシ）メチル−６−〔 （Ｚ）−２’−ピリジルメチレン〕ペニシリネートである化合物。 14．Ｒ¹が水素であり； Ｒ²が（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、−ＣＯＯＲ_a、−ＣＯＮＲ_bＲ_c、シアノ、−Ｃ （＝Ｏ）Ｒ_d、ＯＲ_e、アリール、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサ ゾリジニル、モルホリニル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ_f、−ＮＲ_gＲ_h、アジド、又はハロで あり； Ｒ³が（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ア ルカノイル、又は−ＣＨ₂Ｒ_i、（ここで、Ｒ_iはハロ、シアノ、シアナト、−Ｏ Ｒ_j、−ＮＲ_kＲ_l、アジド、−ＳＲ_m、又は(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキルである）で あり； Ｒ⁴が水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ_{1 0} ）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニル、アリール、又はヘテロアリールであ り； ｍ及びｎは各々独立して０，１、又は２であり； Ｒ_a−Ｒ_fの各々は独立して水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロ アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニル、アリール、又 はヘテロアリールであり； Ｒ_g又はＲ_hの各々は独立して水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シ クロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニル、（Ｃ₁ −Ｃ₁₀）アルカノイル、アリール、ベンジル、フェネチルであるか；又はＲ_g及 びＲ_hは結合した窒素と一緒に、モルホリノ、ピペリジノ、又はピロリジノであ り； Ｒ_jは水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ_{1 0} ）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ(Ｒ_p)₂、アリール、 ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、又は（Ｃ₁ −Ｃ₁₀）アルカノイル、（ここで、各々のＲ_pは独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀） アルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、又はヘテロアリールである）であ り； Ｒ_k又はＲ_lの各々は独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀） アルカノイル、アリール、ベンジル、又はフェネチルであるか；又はＲ_k及びＲ_l は結合した窒素と一緒に、モルホリノ、ピペリジノ、又はピロリジノであり； Ｒ_mは水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ_{1 0} ）アルケニル、又は（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニルであり；ここで、Ｒ¹−Ｒ⁴、Ｒ_a −Ｒ_m、又はＲ_pのいずれの（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルカノイル 、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリール、アリールカルボニル又は ヘテロアリールカルボニルも、任意に、１，２、又は３のＺで置換することがで き；各々のＺは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀ ）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルカノイル、（Ｃ₂− Ｃ₁₀）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アリール、アリールオキシ、 ヘテロアリール、又は−ＳＲ_n（ここでＲ_nは水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、(Ｃ₃ −Ｃ₈)シクロアルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、又はヘテロアリー ルである）であり； そして更に、Ｚのいずれのアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ベン ジル、又はフェネチルも、任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ₁ −Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルカノイル、（ Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルカノイルオキシ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択 される１，２、又は３の置換基で置換することができることを特徴とする請求 項１に記載の化合物；又はその医薬として許容される塩。 15．医薬として許容される担体と組み合わせて、請求項１〜14のいずれか一に 記載の化合物を含む医薬組成物。 16．β−ラクタム抗生物質を更に含む請求項15に記載の組成物。 17．前記抗生物質がアモキシシリン又はピペラシリンであることを特徴とする 請求項16に記載の組成物。 18．β−ラクタマーゼを、有効量の請求項１〜14のいずれか一に記載の化合物 に試験管内で接触させることを含むβ−ラクタマーゼを阻害するための方法。 19．β−ラクタム抗生物質の活性を増強するための医薬組成物であって、有効 量の請求項１〜14のいずれか一に記載の化合物と組み合わせて、β−ラクタム抗 生物質を含む医薬組成物。 20．治療の必要な哺乳動物においてβ−ラクタマーゼを阻害するための医薬組 成物であって、有効量の請求項１〜14のいずれか一に記載の化合物を含む医薬組 成物。 21．前記哺乳動物がヒトであることを特徴とする請求項20に記載の医薬組成物 。 22．哺乳動物においてβ−ラクタム耐性細菌感染を治療するための医薬組成物 であって、有効量の請求項１〜14のいずれか一に記載の化合物と組み合わせて、 β−ラクタム抗生物質を含む医薬組成物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： （式中、 Ｒ¹及びＲ²は、各々独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈） シクロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニル、−ＣＯ ＯＲ_a、−ＣＯＮＲ_bＲ_c、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_d、ＯＲ_e、アリール、ヘテロ アリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、−Ｓ（Ｏ）_m Ｒ_f、−ＮＲ_gＲ_h、アジド、又はハロであり； Ｒ³は、（Ｃ₃−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）ア ルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルカノイル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、アリー ル、ヘテロアリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ₁− Ｃ₁₀）アルキル、又は−ＣＨ₂Ｒ_i、（ここで、Ｒ_iはハロ、シアノ、シアナト、 −ＯＲ_j、−ＮＲ_kＲ_l、アジド、−ＳＲ_m、又は（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルであ る）であり； Ｒ⁴は水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₂− Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニル、アリール、又はヘテロアリール であり； ｍ及びｎは各々独立して、０，１、又は２であり； Ｒ_a−Ｒ_fの各々は独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、 （Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキ ニル、アリール、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、又 はモルホリニルであり； Ｒ_g又はＲ_hの各々は独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈） シクロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニル、（Ｃ₁ −Ｃ₁₀）アルカノイル、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリールオキ サゾリジニル、イソキサゾリジニル、もしくはモルホリニルであるか；又はＲ_g 及びＲ_hは結合した窒素原子と一緒に、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾ リジニル、イソキサゾリジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジ ノ、ピラゾリル、インドリル、もしくはテトラゾリルであり； Ｒ_jは水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₂− Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_p）₂、アリ ール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、又は （Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルカノイルであり、ここで各々のＲ_pは独立して、水素、（Ｃ₁ −Ｃ₁₀）アルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、又はヘテロアリールであ り； Ｒ_kもしくはＲ_lの各々は独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈ ）シクロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニル、（ Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルカノイル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_q）₂、アリール、ベンジル、フ ェネチル、ヘテロアリールオキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、もしくはモ ルホリニルである（ここで、各々のＲ_qは独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキ ル、アリール、ベンジル、フェネチル、又はヘテロアリールである）か；又はＲ_k 及びＲ_lは結合した窒素原子と一緒に、トリ アゾリル、イミダゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピロリル、 モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピラゾリル、インドリル、もしくはテト ラゾリルであり； Ｒ_mは、水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₂ −Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニル、シアノ、アリール、ベンジル 、フェネチル、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、又は モルホリニルであり； ここで、Ｒ¹−Ｒ⁴、Ｒ_a−Ｒ_m、又はＲ_p−Ｒ_qのいずれの（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキ ル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）ア ルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルカノイル、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘ テロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、オキサゾリジ ニル、イソキサゾリジニル、又はモルホリニルも、任意に、１，２、又は３のＺ で置換することができ；各々のＺは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロ キシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ア ルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルカノイル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルカノイルオキシ、ト リフルオロメチル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、又は−ＳＲ_n （ここでＲ_nは水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、ア リール、ベンジル、フェネチル、又はヘテロアリールである）であり； 更にＺのいずれのアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ベンジル、又 はフェネチルも、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル 、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アル カノイル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルカノイルオキシ、ベンジルオキシ、４−メトキシ ベンジルオキシ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１，２、 又は３の置換基で置換することができる〕の化合物又はその医薬として許容され る塩。 ２．Ｚのいずれのアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ベンジル、又 はフェネチルも、任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀） アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀ ）アルカノイル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルカノイルオキシ、及びトリフルオロメチ ルからなる群から選択される１，２、又は３の置換基で置換することができるこ とを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ３．Ｒ¹が水素であることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。 ４．Ｒ²がカルボキシ、tert−ブトキシカルボニル、又はメトキシカルボニル であることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。 ５．Ｒ³が−ＣＨ₂Ｒ_iであることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物 。 ６．Ｒ_iがハロ、シアノ、シアナト、−ＯＲ_j、−ＮＲ_kＲ_l、アジド、又は−Ｓ Ｒ_mであることを特徴とする請求項５に記載の化合物。 ７．Ｒ³が−ＣＨ₂ＯＲ_jであることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合 物。 ８．Ｒ_jがハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル 、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルカノイル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アル カノイルオキシ、トリフルオロメチル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリ ール、又は−ＳＲ_n（ここでＲ_nは水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈） シクロアルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、又はヘテロアリールで ある）で任意に置換されたＣ₂−アルカノイルであり；そして更に、いずれのア リール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ベンジル、又はフェネチルも、ハロ 、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロア ルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルカノイル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀ ）アルカノイルオキシ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１， ２、又は３の置換基で任意に置換することができることを特徴とする請求項７に 記載の化合物。 ９．Ｒ³がアセトキシメチル、フェニルアセトキシメチル、フェノキシアセト キシメチル、クロロアセトキシメチル、ピリジルアセトキシメチル、トリアゾリ ルアセトキシメチル、イミダゾリルアセトキシメチル、テトラゾリルチオアセト キシメチル、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル又はアリールでテトラゾール環上を任意 に置換されたテトラゾリルチオアセトキシメチルであることを特徴とする請求項 １又は２に記載の化合物。 10．Ｒ³がアセトキシメチル、クロロアセトキシメチル、ホルミルオキシメチ ル、フェニルアセトキシメチル、（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル チオ）アセトキシメチル、（３，４−ジヒドロキシフェニル）アセトキシメチル 、３，４−ジ（４−メトキシベンジルオキシ）フェニルアセトキシメチル、クロ ロメチル、ホルミル、又は２−シアノビニルであることを特徴とする請求項１に 記載の化合物。 11．Ｒ³がアセトキシメチル、クロロアセトキシメチル、フェニルアセトキシ メチル、（３，４−ジヒドロキシフェニル）アセトキシメチル、又は（１−メチ ル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ）アセトキシメチルであることを特徴と する請求項１又は２に記載の化合物。 12．Ｒ⁴が、水素又はジフェニルメチルであることを特徴とする請求項１又は ２に記載の化合物。 13．ベンズヒドリル２β−（アセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブト キシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート；ベンズヒドリル２β−（クロロ アセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチレン〕ペ ニシリネート；ベンズヒドリル２β−（ホルミルオキシメチル）−６−〔（Ｚ） −（ｔ−ブトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリネート；ベンズヒドリル２β −（フェニルアセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル） メチレン〕ペニシリネート；ベンズヒドリル２β−（アセトキシメチル）−６− 〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート；ベンズヒドリ ル２β−（クロロアセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル） メチレン〕ペニシリネート；ベンズヒドリル２β−（アセトキシメチル）−６− 〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリネート−１，１−ジ オキシド；ベンズヒドリル２β−（クロロアセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）− （ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシド； ベンズヒドリル２β−（ホルミルオキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキ シカルボニル）メチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシド；ベンズヒドリル ２β−（フェニルアセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニ ル）−メチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシド；ベンズヒドリル２β−（ アセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）メチレン〕−ペニ シリネート１，１−ジオキシド；ベンズヒドリル２β−（クロロアセトキシメチ ル）−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート１， １−ジオキシド；ベンズヒドリル２β−〔〔（１−メチル−１Ｈ− テトラゾール−５−イル）チオ〕アセトキシメチル〕−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブ トキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシド；ベンズヒ ドリル２β−〔〔（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ〕アセト キシメチル〕−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）メチレン〕−ペニシリネ ート１，１−ジオキシド；２β−（アセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−カルボ キシメチレン〕ペニシリン酸−１，１−ジオキシドの二ナトリウム塩；２β−（ クロロアセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−カルボキシメチレン〕ペニシリネー ト１，１−ジオキシドの二ナトリウム塩；２β−（ホルミルオキシメチル）−６ −〔（Ｚ）−カルボキシメチレン〕−ペニシリネート１，１−ジオキシドの二ナ トリウム塩；２β−（フェニルアセトキシメチル）−６−〔（Ｚ）−カルボキシ メチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシドの二ナトリウム塩；２β−（アセ トキシメチル）−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）メチレン〕−ペニシリ ン酸１，１ジオキシドのナトリウム塩；２β−〔〔（１−メチル−１Ｈ−テトラ ゾール−５−イル）チオ〕アセトキシメチル〕−６−〔（Ｚ）−カルボキシメチ レン〕ペニシリネート１，１−ジオキシドの二ナトリウム塩；２β−〔〔（１− メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ〕アセトキシメチル〕−６−〔（ Ｚ）−（メトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシドの ナトリウム塩；ベンズヒドリル２β−（クロロメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ− ブトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリネート；ベンズヒドリル２β−（クロ ロメチル）−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリネート ；ベンズヒドリル２β−（クロロメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカル ボニル）メチレン〕−ペニシリネート１，１−ジオキシド；ベンズヒドリル２β −（クロロメチル）−６−〔（Ｚ）−（ メトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシド；２β−（ クロロメチル）−６−〔（Ｚ）−カルボキシメチレン〕ペニシリネート１，１− ジオキシドの二ナトリウム塩；２β−（クロロメチル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ− ブトキシカルボニル）メチレン〕ペニシリン酸１，１ジオキシドのナトリウム塩 ；２β−（クロロメチル）−６−〔（Ｚ）−（メトキシカルボニル）−メチレン 〕ペニシラン酸１，１ジオキシドのナトリウム塩；２β−（ヒドロキシメチル） −６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート；ベ ンズヒドリル２β−（ホルミル）−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル） メチレン〕ペニシリネート；ベンズヒドリル２β−〔（Ｅ／Ｚ）−（シアノエテ ニル）〕−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチレン〕−ペニシリネ ート；ベンズヒドリル２β−〔（Ｅ／Ｚ）−シアノエテニル）〕−６−〔（Ｚ） −（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン〕ペニシリネート１，１−ジオキシド ；２β−〔（Ｅ／Ｚ）−（シアノエテニル）〕−６−〔（Ｚ）−（カルボキシメ チレン〕−ペニシリネート１，１−ジオキシドの二ナトリウム塩；ベンズヒドリ ル２β−｛〔３’，４’−ジ−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）フェニル〕アセ トキシ｝−メチル−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチレン〕ペ ニシリネート；ベンズヒドリル２β−｛〔３’，４’−ジ−（ｐ−メトキシベン ジルオキシ）−フェニル〕アセトキシ｝−メチル−６−〔（Ｚ）−（ｔ−ブトキ シカルボニル）−メチレン〕−１，１−ジオキソペニシリネート；２β−〔（３ ’，４’−ジヒドロキシフェニル）−アセトキシ〕メチル−６−〔（Ｚ）−カル ボキシメチレン〕−１，１−ジオキソペニシリネートの二ナトリウム塩；ナトリ ウム２β−（アセトキシメチル）−１，１−ジオキソ−６−〔（Ｚ）−２’−ピ リジルメチレン〕ペニシリネート；又は ナトリウム１，１−ジオキソ−２β−（フェニルアセトキシ）メチル−６−〔（ Ｚ）−２’−ピリジルメチレン〕ペニシリネートである化合物。 14．Ｒ¹が水素であり； Ｒ²が（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、−ＣＯＯＲ_a、−ＣＯＮＲ_bＲ_c、シアノ、−Ｃ （＝Ｏ）Ｒ_d、ＯＲ_e、アリール、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサ ゾリジニル、モルホリニル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ_f、−ＮＲ_gＲ_h、アジド、又はハロで あり； Ｒ³が（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ア ルカノイル、又は−ＣＨ₂Ｒ_i、（ここで、Ｒ_iはハロ、シアノ、シアナト、−Ｏ Ｒ_j、−ＮＲ_kＲ_l、アジド、−ＳＲ_m、又は（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルである） であり； Ｒ⁴が水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₂− Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニル、アリール、又はヘテロアリール であり； ｍ及びｎは各々独立して０，１、又は２であり； Ｒ_a−Ｒ_fの各々は独立して水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロ アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニル、アリール、又 はヘテロアリールであり； Ｒ_g又はＲ_hの各々は独立して水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シク ロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ_{1 0} ）アルカノイル、アリール、ベンジル、フェネチルであるか；又はＲ_g及びＲ_h は結合した窒素と一緒に、モルホリノ、ピペリジノ、又はピロリジノであり； Ｒ_jは水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ_{1 0} ）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ(Ｒ_p)₂、アリール、 ヘテロアリール、アリールカル ボニル、ヘテロアリールカルボニル、又は（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルカノイル、（ここ で、各々のＲ_pは独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、アリール、ベンジル 、フェネチル、又はヘテロアリールである）であり； Ｒ_k又はＲ_lの各々は独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀） アルカノイル、アリール、ベンジル、又はフェネチルであるか；又はＲ_k及びＲ_l は結合した窒素と一緒に、モルホリノ、ピペリジノ、又はピロリジノであり； Ｒ_mは水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₂− Ｃ₁₀）アルケニル、又は（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキニルであり；ここで、Ｒ¹−Ｒ⁴、 Ｒ_a−Ｒ_m、又はＲ_pのいずれの（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルカノ イル、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリール、アリールカルボニル 又はヘテロアリールカルボニルも、任意に、１，２、又は３のＺで置換すること ができ；各々のＺは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ₁− Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルカノイル、（Ｃ₂ −Ｃ₁₀）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アリール、アリールオキ シ、ヘテロアリール、又は−ＳＲ_n（ここでＲ_nは水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル 、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、又はヘテロ アリールである）であり； そして更に、Ｚのいずれのアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ベン ジル、又はフェネチルも、任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ₁ −Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルカノイル、（ Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルカノイルオキシ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択 される１，２、又は３の置換基で置換することができることを特徴とする請求 項１に記載の化合物；又はその医薬として許容される塩。 15．医薬として許容される担体と組み合わせて、請求項１〜14のいずれか一に 記載の化合物を含む医薬組成物。 16．β−ラクタム抗生物質を更に含む請求項15に記載の組成物。 17．前記抗生物質がアモキシシリン又はピペラシリンであることを特徴とする 請求項16に記載の組成物。 18．β−ラクタマーゼを、有効量の請求項1〜14のいずれか一に記載の化合物 に接触させることを含むβ−ラクタマーゼを阻害するための方法。 19．前記β−ラクタマーゼを、試験管内で、前記化合物に接触させることを特 徴とする請求項18に記載の方法。 20．医学的治療に用いるための請求項１〜14のいずれか一に記載の化合物。 21．前記治療が哺乳動物におけるβ−ラクタム耐性細菌の感染の治療であるこ とを特徴とする請求項20に記載の化合物。 22．前記治療が、哺乳動物においてβ−ラクタマーゼを阻害することであるこ とを特徴とする請求項10に記載の化合物。 23．哺乳動物においてβ−ラクタム耐性細菌感染を治療するために役立つ薬剤 を調製するための請求項１〜14のいずれか一に記載の化合物の使用。 24．哺乳動物においてβ−ラクタマーゼを阻害するために役立つ薬剤を調製す るための請求項１〜14のいずれか一に記載の化合物の使用。 25．前記β−ラクタマーゼを、生体内で、前記化合物に接触させることを特徴 とする請求項18に記載の方法。 26．β−ラクタム抗生物質の活性を増強するための方法であって、有効量の請 求項１〜14のいずれか一に記載の化合物と組み合わせ て、β−ラクタム抗生物質を、必要な哺乳動物に投与することを含む方法。 27．治療の必要な哺乳動物においてβ−ラクタマーゼを阻害するための治療方 法であって、有効量の請求項１〜14のいずれか一に記載の化合物を、前記哺乳動 物に投与することを含む方法。 28．前記哺乳動物がヒトであることを特徴とする請求項27に記載の方法。 29．哺乳動物においてβ−ラクタム耐性細菌感染を治療するための方法であっ て、有効にβ−ラクタマーゼを阻害する量の請求項１〜14のいずれか一に記載の 化合物と組み合わせて、有効量のβ−ラクタム抗生物質を前記哺乳動物に投与す ることを含む方法。