FI75167B - Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av 6-beta-substituerad penicillanoyloximetyl-penicillanat- 1,1-dioxid. - Google Patents
Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av 6-beta-substituerad penicillanoyloximetyl-penicillanat- 1,1-dioxid. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75167B FI75167B FI831262A FI831262A FI75167B FI 75167 B FI75167 B FI 75167B FI 831262 A FI831262 A FI 831262A FI 831262 A FI831262 A FI 831262A FI 75167 B FI75167 B FI 75167B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- beta
- penicillanoyloximetyl
- penicillanat
- substituerad
- dioxid
- Prior art date
Links
- -1 azido, amino, carbobenzyloxyamino Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 5
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 4
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 4
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241001629697 Panicum turgidum Species 0.000 description 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 75167
Parannettu menetelmä 6-beta-substituoidun-penisillanoyyli-oksimetyyli-penisillanaatti-1,1-dioksidin valmistamiseksi
Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 820993 5
Huolimatta penisilliinien ja kefalosporiinien, be-ta-laktaamiantibioottien, laajasta käytöstä ja tunnustuksesta kamppailussa bakteeritulehduksia vastaan, ryhmään kuuluu eräitä antibiootteja, joilla ei ole vaikutusta vas-10 tustuskykyisiin mikro-organismeihin, koska eliö kykenee tuottamaan beta-laktamaasientsyymiä, joka reagoi beta-lak-tamaaniantibiootin kanssa synnyttäen tuotteita, joilla ei ole antibakteerista vaikutusta. Eräillä aineilla on kuitenkin kyky estää beta-laktamaasien toiminta, ja käytet-15 täessä niitä penisilliiniin tai kefalosporiiniin yhdistettynä, ne voivat kohottaa antibiootin antibakteerista vaikutusta tiettyjä beta-laktamaasia tuottavia mikro-organismeja vastaan.
DE-hakemusjulkaisun 2 824 535, julkaistu 14. joulu-20 kuuta 1978, mukaan penisillaanihapposulfoni on mainitun kaltainen tehokas beta-laktamaasi-inhibiittori. Lisäksi mainitun julkaisun mukaan tietyt penisillaanihapposulfo-nin esterit ovat helposti hydrolysoitavissa in vivo, jolloin saadaan vereen korkeita pitoisuuksia tätä beta-lakta-25 maasi-inhibiittoria. Edelleen GB-patentin 2 044 255 (vastaa FI-patenttihakemusta 800411) ja US-patentin 4 244 951 (vastaa FI-patenttia 71 742) mukaan penisillaanihapposul-fonin halogeenimetyyliestereitä voidaan liittää antibak-teerisen penisilliinin karboksiryhmään, jolloin saadaan 30 yhdisteitä, jotka sisältävät helposti hydrolysoituvia es-teriryhmiä, ja jotka hajoavat in vivo antibakteerisiksi penisillaaneiksi ja beta-laktamaasi-inhibiittoriksi, peni-sillaanihapposulfoniksi.
Lisäksi GB-patentin 2 044 255 mukaan välituotteena : 35 esiintyvä kloorimetyylipenisillaanisulfoni voidaan valmis taa liittämällä penisillaanihapposulfonin kaliumsuola kloo- 2 751 67 rijodimetaaniin katalyyttisen määrän tetrabutyyliammonium-sulfaattia ollessa läsnä. Lisäksi kuvataan, että tiettyjen antibakteeristen penisillaanihappojohdannaisten tetra-butyyliammoniumsuoloja voidaan liittää alfa-halogeenial-5 kyylipenisillanaattisulfoneihin, jolloin saadaan yhdisteitä, jotka sisältävät helposti hydrolysoituvia esteriryhmiä, ja jotka hajoavat in vivo antibakteerisiksi penisilliineiksi ja penisillaanihapposulfoniksi.
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisen 10 6-β -substituoitu-penisillanoyylioksimetyyli-penisillanaat- ti-1,1-dioksidin valmistamiseksi, H » CH, CH 02a X~......'...... ^Sx.i- 3 l________ 15 ! Γ^Η3 CH3 i i (I) ' N /, ------N- 0 'C02CH202Cv o jossa X on / ._Λ 20 a) R, y. /,— CHCONH- tai
R
R1 /rr\ C0 : b) r2-"A V-ch" >- 25 m -A CH3 ch3 joissa R^ on atsido, amino, l-metoksikarbonyylipropen-2-3° yyliamino tai karbobentsyloksiamino ja R2 on vety tai hyd-roksyyli, antamalla yhden moolin yhdistettä, jonka rakenne on H H °2 CH,
" - S-v / J
35 I L.......:
0 * C02CH2-Y
3 75167 jossa Y on kloori, bromi tai jodi, reagoida vähintään yhden moolin kanssa yhdistettä, jolla on kaava: H °2 s 5 ^^3 5 - V "A.
| I ch3 - N-----'% o co2N(R3)4 jossa on C3_4~alkyyli, inertissä liuottimessa ympäris-10 tön lämpötilassa.
Tässä menetelmässä on edullista käyttää inerttinä liuottimena asetonia tai dimetyyliformamidia.
Erityisen edullista tässä menetelmässä on niiden yhdisteiden valmistaminen, joissa X on 15 R /"~\_CHCONH- 2 ‘V/ R, 20 jossa R2 on vety ja R^ on atsido, amino tai 1-metoksikar-bonyylipropen-2-yyliamino, joissa R^ on n-butyyli ja Y on kloori.
Sellaisen rakenteen omaavat yhdisteet, joissa X on 25 /"HA co R9 Λ v /)--c/ Xn~ 2 \\ V \ / «N Τ'"· ph CH3 CH3 ja R2 on edellä määritelty, sisältävät helposti hydroly-30 soituvan esteriryhmän, jolloin in vivo saadaan beta-lak-taamiantibioottia ja beta-laktamaasi-inhibiittoria, peni-sillaanihapposulfonia.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan parempi saanto esim. FI-patentista 71742 tunnettuun menetelmään 35 nähden.
Kun GB-patentin 2 044 255 mukaan kloorijodimetaanin 4 75167 liittäminen penisillaanihapposulfonin kaliumsuolaan tapahtuu katalyyttisen määrän tetrabutyyliammoniumsulfaat-tia ollessa läsnä ja saadaan kloorimetyylipenisillanaatti-sulfonia, tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käyte-5 tään ekvimolaarisia määriä soveltuvan hapon tetra-alkyyli-ammoniumsuoloja ja tarvittavaa halogenidia ja saadaan kon-densaatiotuotteita odottamattoman korkein saannoin.
Keksinnön mukainen menetelmä toteutetaan antamalla yhden moolin kaavan 10 H 5 _ ..CH, X 4 · >
1 , \ CH
.> ... N---·,η 0·'" 'co2ch2-y 15 jossa X ja Y ovat edellä määriteltyjä, mukaista halogeeni-metyylipenisillanaattia reagoida vähintään yhden moolin kanssa kaavan H 09 20 · ; « , c"3 L J- Dch3 O 'C02N(R3)4 jossa on edellä määritelty, mukaista yhdistettä.
25 Reaktio suoritetaan inertissä liuottimessa, jonka tulisi liuottaa reagoivat aineet reagoimatta oleellisessa määrin niiden tai tuotteen kanssa. Edullinen liuotin tähän reaktioon on asetoni, vaikka muitakin hyvin polaarisia, veteen sekoittuvia, aproottisia liuottimia, kuten di-30 metyyliformamidia ja heksametyylifosforamidia, voidaan käyttää.
Reaktioaika on konsentraation, lämpötilan ja lähtöaineiden reaktiivisuuden funktio. Reaktio suoritetaan 0-60°C:n lämpötilassa, edullinen lämpötila on noin 25°C:sta 35 noin 60°C:seen. Edullista lämpötilaa vastaava reaktioaika on noin 0,5-4 tuntia. Käytännöllisyyssyistä reaktion anne-
II
5 75167 taan usein jatkua yön yli, ilman että sillä on haitallista vaikutusta tuotteeseen.
Reaktion päätyttyä reaktioseos laimennetaan vedellä ja veteen sekoittumattomalla liuottimella. Orgaaninen 5 kerros väkevöidään ja tuote puhdistetaan pylväskromatogra-fiaa käyttäen.
Kuten edellä on osoitettu, kaavan H h oti o
f - CH, cii3 1.2 H
10 X ... .j- 'S\ 3 -s···-. ? Ί L ^ CHä"i I ! o ' “ ,J........N --^0 C02CH202c' jossa X on 15 /7-\ R2 /> CHCONH- ,Ri jossa R2 on edellä määritelty ja on amino, mukaiset yh-20 disteet hydrolysoituvat helposti bakteeritulehdusta potevalle kohteelle annettaessa beta-laktaamiantibiootiksi ja beta-laktamaasi-inhibiittoriksi, penisillaanihapposulfo-niksi.
Kuten edellä on mainittu, GB-patentin 2 044 255 mu-25 kaan halogeenimetyylipenillanaattisulfonit, keksinnön mukaisella menetelmällä saatavat tuotteet, voidaan liittää moniin beta-laktaamiantibiootteihin, jolloin saadaan in vivo antibakteerisia aineita seurauksena yhdistetyn tuotteen absorptiosta ja sitä seuraavasta hydrolyysistä, jol-30 loin mainitun hydrolyysin tuloksena saadaan korkeita pitoisuuksia penisillaanihapposulfonia vereen ja kudoksiin. Lisäksi edellä mainitussa GB-patentissa kuvataan, kuinka pe-nisillaanihapposulfonin ja beta-laktaamiantibiootin liitty-mistuotteita käytetään.
35 Seuraavat esimerkit esitetään ainoastaan lisävalais tukseksi. NMR-spektrit mitattiin taajuudella 60 MHz käyt- 6 75167 täen liuottimena deuterokloroformia (CDCl^), perdeutero-dimetyylisulfoksidia (DMSO-dg) tai deuteriumoksidia (D20) tai taajuus on toisin ilmoitettu, ja piikkien asemat on ilmoitettu miljoonasosina (ppm) alaspäin tetrametyylisi-5 läänistä tai natrium-(2,2-dimetyyli-2-silapentaani-5)sul-fonaatista. Seuraavia piikin muotoon viittaavia lyhenteitä käytetään: b = leveä, s = singletti, d = dubletti, t = tripletti, q = kvartetti, m = multipletti.
Esimerkki 1 10 6'-(alfa-atsidofenyyliasetamido)penisillanoyyliok- simetyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi 5 ml:aan vedetöntä formaldehydiä lisättiin 424 mg kloorimetyyliä /~6-(alfa-atsidofenyyliasetamido)_7 penisil-lanaattia ja sen jälkeen 474 mg tetrabutyyliammoniumpeni-15 sillanaatti-1,1-dioksidia, ja saatua reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktioseos laimennettiin 50 ml :11a etyyliasetaattia, jonka jälkeen sitä pestiin vedellä (3 x 15 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (1 x 15 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin natrium-20 sulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin vaahto, josta tuote sen jälkeen erotettiin kromatograafisesti käyttäen adsorbenttina 40 g silikageeliä ja eluenttina metyleeni-kloridi-etyyliasetaatti-seosta (4:1, v/v) ja keräten 8 ml:n fraktioita 30 sekunnin välein. Fraktorit 13-29 yhdistettiin 25 ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 320 mg haluttua tuotetta.
Esimerkki 2 Käyttäen lähtöaineina soveltuvia substituentteja 6-asemassa sisältäviä kloorimetyylipenisillanaatteja sekä 30 tetra-alkyyliammoniumpenisillanaatti-1,1-dioksidia ja käyttäen esimerkin 1 mukaista menetelmää, valmistetaan seuraa-vat yhdisteet: 6' -(alfa-atsido-p-hydroksifenyyliasetamido)penisil-lanoyylioksimetyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi); 35 6'-(alfa-karbobentsyloksiaminofenyyliasetamido)pe- nisi1lanoyylioksimetyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi; 7 75167 6'-(alfa-karbobentsyloksiamino-p-hydroksifenyyli-asetamido)penisillanoyylioksiraetyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi; 61-(alfa-aminofenyyliasetamido)penisillanoyyliok-5 simetyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi; 6'-(alfa-amino-p-hydroksifenyyliasetamido)penisil-lanoyylioksimetyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi; 61- (2,2-dimetyyli-5-okso-4-fenyyli-l-imidatsolidi-nyyli)penisillanoyylioksimetyylipenisillanaatti-1,1-diok-10 sidi; 6 '-Γ2,2-dimetyyli-5-okso-4-(p-hydroksifenyyli)-1-imidatsolidinyyli_7penisillanoyylioksimetyylipenisillanaat-ti-1,1-dioksidi.
Lähtöaineen valmistus: 15 Kloorimetyyli/"6- (alfa-atsidofenyyliasetamido)_7peni- sillanaatti
Seosta, jossa oli 3,97 g 6-(alfa-atsidofenyyliaset-amido)penisillaanihapon natriumsuolaa 75 ml:ssa etyyliasetaattia ja 35 ml:ssa vettä, käsiteltiin riittävällä määräl-20 lä 6N suolahappoa, jotta pH:ksi saatiin 1,7. Orgaaninen kerros erotettiin, ja vesikerrosta uutettiin vielä tuoreella etyyliasetaatilla (2 x 50 ml). Etyyliasetaattikerrokset yhdistettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 3,8 g vaahtoa. Jäännös 25 liuotettiin 50 ml:aan metyleenikloridia, johon lisättiin 35 ml vettä. pH säädettiin 8,5:een 40-%:isella tetrabutyy-liammoniumhydroksidin vesiliuoksella, ja orgaaninen kerros erotettiin. Vesikerrosta uutettiin vielä tuoreella mety-leenikloridilla (2 x 50 ml), ja yhdistetyt orgaaniset ker-30 rokset kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 6,2 g haluttua tetrabutyyliammoniumsuolaa.
Magneettisekoittajalla ja korkilla varustetussa pullossa yhdistettiin 6,2 g tetrabutyyliammonium/6-(alfa-atsidofenyyliasetamido)_7penisillanaattia ja 35 ml kloori-35 jodimetaania, ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Tuote erotettiin reaktioseoksesta kroma- 8 751 67 tografisesti käyttäen adsorbenttina 40 g silikageeliä ja eluenttina etyyliasetaatti-heksaani-seosta (1:1, v/v) ja keräten 12 ml:n fraktioita 36 sekunnin välein. Fraktiot 34-68 yhdistettiin ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin 5 saatiin 4,05 g haluttua tuotetta vaaleankeltaisena öljynä.
NMR-spektrissä (CDCl^) esiintyi absorptiopiikkejä kohdissa 1,58 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 4,45 (s, 1H), 5,1 (s, 1H), 5,5 - 5,9 (dd m, 4H), 7,2 (d, 1H) ja 7,4 (s, 5H) ppm.
Toistettaessa edellinen menetelmä lähtien natriumia Γ6- (alfa-atsido-p-hydroksifenyyliasetamido)_7penisillanaa-tista ja tetrapropyyliammoniumhydroksista, saadaan kloori-metyyli/" 6- (alfa-atsido-p-hydroksifenyyliasetamido)_7-peni-sillanaatti.
Vastaavalla tavalla valmistettiin muut esimerkissä 15 2 lähtöaineena käytetyt kloori-metyylipenisillanaatit.
li
Claims (3)
- 9 Patenttivaatimus 7 516 7 Menetelmä kaavan (I) mukaisen 6-/'7-substituoitu-peni-sillanoyylioksimetyyli-penisillanaatti-1,1-dioksidin valmis-5 tamiseksi, H H sCHl CH °2U X -V/ 3 3. s H ; ‘^CH3 CH ·' 0 '.....- H— l : · M U) C02CH202C jossa X on a) *v /V~CHCONH-, tai
- 15. Rx / CO b> r2 V /)~chv y~ " HN -l CH, C«3 20 joissa R^ on atsido, amino, karbobentsyloksiamino tai 1-met-oksikarbonyylipropen-2-yyliamino ja R2 on vety tai hydroksi, tunnettu siitä, että yhden moolin yhdistettä, jolla on kaava
- 25 XJ......H S ..C"3 ! [ h-CH. ^ N \ J o " '' C02CH2-Y 30 jossa Y on kloori, bromi tai jodi, annetaan reagoida vähintään yhden moolin kanssa yhdistettä, jolla on kaava H °2 CH 3 Γ - I N ph 35. ri··-.....i 3 O co2n(r3)4 jossa R3 on C-^-alkyyli, inertissä liuottimessa noin huoneen lämpötilassa.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24648281A | 1981-03-23 | 1981-03-23 | |
| US24648281 | 1981-03-23 | ||
| US06/341,081 US4381263A (en) | 1981-03-23 | 1982-01-25 | Process for the preparation of penicillanic acid esters |
| US34108182 | 1982-01-25 | ||
| FI820993A FI75165C (fi) | 1981-03-23 | 1982-03-22 | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av penicillansyraklormetylestrar. |
| FI820993 | 1982-03-22 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI831262L FI831262L (fi) | 1983-04-14 |
| FI831262A0 FI831262A0 (fi) | 1983-04-14 |
| FI75167B true FI75167B (fi) | 1988-01-29 |
| FI75167C FI75167C (fi) | 1988-05-09 |
Family
ID=27241064
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI831262A FI75167C (fi) | 1981-03-23 | 1983-04-14 | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av 6-beta-substituerad penicillanoyloximetyl-penicillanat- 1,1-dioxid. |
| FI831261A FI75166C (fi) | 1981-03-23 | 1983-04-14 | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av 6- -substituerad penicillanoyloximetyl-penicillanat- 1,1-dioxid. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI831261A FI75166C (fi) | 1981-03-23 | 1983-04-14 | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av 6- -substituerad penicillanoyloximetyl-penicillanat- 1,1-dioxid. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (2) | FI75167C (fi) |
-
1983
- 1983-04-14 FI FI831262A patent/FI75167C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-04-14 FI FI831261A patent/FI75166C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI75166B (fi) | 1988-01-29 |
| FI75166C (fi) | 1988-05-09 |
| FI75167C (fi) | 1988-05-09 |
| FI831261L (fi) | 1983-04-14 |
| FI831262L (fi) | 1983-04-14 |
| FI831261A0 (fi) | 1983-04-14 |
| FI831262A0 (fi) | 1983-04-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR840000797B1 (ko) | 6β-하이드록시알킬페니실란산 유도체의 제조방법 | |
| CY1205A (en) | Penicillin derivatives | |
| CS276964B6 (en) | Process for preparing 6'-acylaminopenicillanoyl-oxymethyl esters of penicillanic acid 1,1-dioxide | |
| SU753361A3 (ru) | Способ получени ненасыщенных производных 7-ациламидо-3-цефем4-карбоновой кислоты или их солей | |
| JPS6157316B2 (fi) | ||
| US4231928A (en) | Antibacterial agents | |
| FI71739B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 6-beta-jodpenicillansyra och estrar av denna | |
| FI75167B (fi) | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av 6-beta-substituerad penicillanoyloximetyl-penicillanat- 1,1-dioxid. | |
| FI75165C (fi) | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av penicillansyraklormetylestrar. | |
| US4104469A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| KR930007264B1 (ko) | 신규한 세팔로스포린 화합물과 그의 제조방법 | |
| US4103085A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| EP0019067B1 (en) | 5,10-dioxo-5,10-dihydrodiimidazo(1,5-a,1',5'-d)pyrazine-1,6-dicarboxylic acid and a process for producing imidazoledicarboxylic acid amido-derivatives | |
| US4138554A (en) | 7-[D-α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carboxamido)-α-phenyl (and p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| IE51358B1 (en) | 1,2,4-triazinylthiomethyl-3-cephem sulfoxides,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4206116A (en) | Novel penicillins | |
| GB2045233A (en) | Unsaturated 3-heterocyclyl- thiomethyl-7???-methoxy-7???- acylamido-3-cephem-4- carboxylic acid derivatives | |
| MC1967A1 (fr) | Compose b-lactamine,procede pour sa preparation,intermediaire pour sa synthese,et composition pharmaceutique le contenant,pour le traitement des maladies infectieuses d'origine bacterienne | |
| EP0397212A1 (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
| KR100228189B1 (ko) | 씨-3 위치가 치환된 세펨 유도체의 제조방법 ii | |
| US3296250A (en) | 4-thiazolylmethylpenicillins | |
| US4180658A (en) | 7[-2-Alkoxyamino(acetamido)]cephalosporin derivatives | |
| KR920002868B1 (ko) | 신규한 세팔로스포린 화합물과 그의 제조방법 | |
| FI63565B (fi) | Saosom mellanprodukt vid framstaellning av 7-acylamido-3-(1-karboxi-laegre-alkyl-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karbonsyror och deras salter och laett hydrolyserbara estrar anvaendbara foereningar | |
| US3879385A (en) | 3-(Alpha-trifluoromethylarylacetamido)-1,4-cyclo(1,-carboxyl)alkylenethio)-azetidin-2-one derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: PFIZER INC. |