CS228920B2 - Method of preparing chloromethylester of penicillanic acid derivative - Google Patents
Method of preparing chloromethylester of penicillanic acid derivative Download PDFInfo
- Publication number
- CS228920B2 CS228920B2 CS822015A CS201582A CS228920B2 CS 228920 B2 CS228920 B2 CS 228920B2 CS 822015 A CS822015 A CS 822015A CS 201582 A CS201582 A CS 201582A CS 228920 B2 CS228920 B2 CS 228920B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- penicillanic acid
- formula
- chloromethyl
- concentrated
- methylene chloride
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- -1 halomethyl ester Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 abstract description 13
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 7
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 4
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 abstract description 4
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 abstract description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 3
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- AKDMNWSBLXHXGL-RQJHMYQMSA-N chloromethyl (2s,5r)-3,3-dimethyl-4,4,7-trioxo-4$l^{6}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(=O)OCCl)N2C(=O)C[C@H]21 AKDMNWSBLXHXGL-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N hexachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(Cl)(Cl)Cl VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- IDGRWZVETHXBNT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(2-amino-2-oxo-1-phenylethyl)amino]but-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=C(C)NC(C(N)=O)C1=CC=CC=C1 IDGRWZVETHXBNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- LVCJBUWIZQQMSU-IBTYICNHSA-M sodium;(2s,5r)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 LVCJBUWIZQQMSU-IBTYICNHSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPSKDVINWQNWFE-UHFFFAOYSA-M tetrapropylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CCC[N+](CCC)(CCC)CCC LPSKDVINWQNWFE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby chlormethylesterů určitých derivátů ' penicilanové kyseliny.
Přes obecné přijetí a široké používání β-laktamových antibiotik penicilinového a cefalosporinového typu k ' potírání bakteriálních infekcí, existují v této skupině látek některé sloučeniny, které nejsou účinné proti rezistentním mikroorganismům, protože tyto organismy jsou schopné produkovat enzym ((--aktamasu, který reaguje s /Haktamovým antibiotikem za vzniku produktů nevykazujících antibakteriální aktivitu. Určité sloučeniny však jsou schopné inhibovat β-laktamasu a při použití v kombinaci s penicilinem nebo cefalosporinem mohou zvýšit antibakteriální účinnost antibiotika vůči mikroorganismům produkujícím β-laktamasu.
V DOS č. 2 824 535, zveřejněném 14. prosince 1978 je uvedeno, že sulfon penicilanové kyseliny je takovým účinným inhibitorem β-laktamasy. Kromě toho je v této publikaci popsáno, že určité estery sulfonu penicilanové kyseliny se snadno hydrolyzují in vivo, což má za následek přítomnost vysokých množství tohoto inhibitoru /Maktamasy v krvi. Dále pak v britské zveřejněné přihlášce vynálezu č. 2 044 255 a v americkém patentním spisu č. 4 244 951 je rovněž popsáno, že halogenmethylestery sulfonu penicilanové kyseliny je možno kondenzovat s karboxylovou skupinou antibakteriálně účinného penicilinu za vzniku sloučenin s těmito snadno hydrolyzovatelnými estery, kteréžto sloučeniny se in vivo štěpí na antibakteriálně účinné peniciliny a sulfon penicilanové kyseliny, působící jako inhibitor /Maktamasy.
V britské zveřejněné přihlášce vynálezu č. 2 044 255 je dále uvedeno, že intermediární chlormethyllpeπicilanátlsulfon je možno připravit kondenzací draselné soli sulfonu penicilanové kyseliny s chlorjodmethanem v přítomnosti katalytického množství tetrabutylamoniumsulfátu. Kromě toho je popsáno, že tetrabutylamoniové soli určitých antibakteriálních činidel typu penicilanové kyseliny je možno kondenzovat s a-halogenalkyllpenicilanátlsulfony za vzniku snadno hydrolyzovatelných esterů, které se in vivo štěpí na antibakteriálně účinné peniciliny a sulfon penicilanové kyseliny.
Předmětem vynálezu je způsob výroby chlormethylesterů derivátů penicilanové kyseliny obecného, vzorce I
(I) ve kterém n je číslo o hodnotě 0 nebo 2 a
R představuje atom vodíku, zbytek vzorce
CHCONHI *1 nebo zbytek vzorce
v nichž
Rž znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu a
Ri představuje azidoskupinu, amidoskupinu, l-methoxykarbonyIpropen-2-yl-aminoskupinu nebo benzyloxykarbonylaminoskupinu, vyznačující se tím, že se 1 mol sloučeniny obecného vzorce II sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, Rs představuje n-butylovou skupinu a n má hodnotu 2, a ve kterém R znamená zbytek vzorce R1 kde
R2 představuje atom vodíku, n má hodnotu 0,
R3 znamená n-butylovou skupinu a
Ri představuje azidoskupinu, aminoskupinu nebo l-methoxykarbonylpropen-2-yl-aminoskupinu.
Produkty vyrobené způsobem podle vynálezu jsou užitečnými meziprodukty pro přípravu sloučenin se snadno hydrolyzovatelnými estery, které · se in vivo štěpí na antibiotika /S-aktamového typu a sulfon penicilanové kyseliny, působící jako inhibitor β-laktamasy.
Zatímco v britské zveřejněné přihlášce vynálezu č. 2 044 255 je popsána kondenzace chlorjodmethanu s draselnou solí sulfonu penicilanové kyseliny v přítomnosti katalytického množství tetrabutylamoniumsulfátu, vedoucí k vzniku sulfonu chlormethyl-penicilanátu, používají se při práci způsobem podle vynálezu ekvimolární množství tetraalkylamoniových solí příslušné kyseliny a odpovídajícího. halogenidu, přičemž se dociluje neočekávatelně vyšších výtěžků žádaných produktů.
Způsob podle vynálezu se účelně provádí tak, že se 1 mol tetraalkylamoniové . soli obecného vzorce II
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nechá reagovat s alespoň 1 mol jodchlormethanu nebo bromchlormethanu při teplotě zhruba od —20 °C do 25 °C s tím omezením způsobu podle vynálezu se vyrábějí ty mená atom vodíku.
Výhodné provedení způsobu podle vynálezu spočívá v použití bromchlormethanu.
V souhlase se zvlášť výhodným provedením způsobu podle vynálezu se vyrábějí ty
R, n a R3 mají shora uvedený význam, uvede do styku s alespoň 1 mol chlorjodmethanu nebo bromchlormethanu za vzniku odpovídajícího chlormethylesteru.
K dosažení optimálních výtěžků je třeba na každý mol výchozí tetraalkylamoniové soli použít alespoň jeden ekvivalent bromchlormethanu nebo chlorjodmethanu. Ve většině případů je výhodné po^u^ití jednonásobného až dvojnásobného nadbytku chlorjod228920 methanu nebo bromchlormethanu oproti teoretickému množství. V praxi je možno chlorjodmethan nebo bromchlormethan použít jako reakční složku i jako rozpouštědlo, i když je možno v kombinaci s chlorjodmethanem nebo bromchlormethanem používat i jiná inertní rozpouštědla.
Provádí-li se reakce v inertním rozpouštědle, má tímto rozpouštědlem být takové rozpouštědlo, které dobře rozpouští reakční složky, aniž by s nimi nebo s reakčním produktem v nějakém větším rozsahu samo reagovalo. Teplota varu a teplota tuhnutí tohoto rozpouštědla má s výhodou být v souladu s reakční teplotou. Mezi takováto rozpouštědla náležejí halogenované uhlovodíky, jako chloroform, tetrachlormethan a hexachlorethan, a aromatická rozpouštědla, jako toluen a xylen, jakož i směsi těchto rozpouštědel.
Reakční doba závisí na koncentraci a reaktivitě výchozích látek a reakčních činidel, jakož i na reakční teplotě. Provádí-li se reakce při teplotě zhruba od —20 °C do 25 °C, pohybuje se reakční doba potřebná pro vznik žádaného produktu od 18 do 0,5 hodiny.
Po ukončení reakce je možno reakční produkt izolovat chromatografií na sloupci silikagelu.
Jak již bylo uvedeno výše, jsou produkty vznikající při tomto postupu užitečnými meziprodukty pro přípravu sloučenin se snadno hydrolyzovatelnými estery, které se in vivo štěpí na antibiotika p-laktamového typu a na sulfon penicilanové kyseliny působící jako inhibitor /-laktamasy, jak je popsáno v britské zveřejněné přihlášce vynálezu č. 2 044 255 a v americkém patentním spisu č. 4 244 951.
Výchozí látky pro shora popsaný postup jsou buď komerčně dostupné, nebo je lze připravit zde popsanými nebo z literatury známými metodami.
Ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Rž má shora uvedený význam a Ri představuje azidoskupinu, 1-methoxykarbonylpropen-2-ylaminoskupinu nebo benzyloxykarbonyíaminoskupinu, jsou užitečnými meziprodukty, které je možno převést na odpovídající sloučeniny, v nichž Ri znamená aminoskupinu.
Redukci těch sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená azidoskupinu, je možno uskutečnit tak, že se ’ příslušný meziprodukt rozpustí ve vhodném rozpouštědle nebo rozpouštědlech, jako v nižším alkanolu nebo methylenchloridu, a třepe se v přítomnosti katalytického množství ušlechtilého kovu, jako paládia na uhlí, ve vodíkové atmosféře za počátečního tlaku zhruba 0,07 až 0,35 MPa. Po ukončení redukce se vyčerpaný katalyzátor odfiltruje a filtrát se zahustí, čímž se získá žádaný produkt.
Obdobně pak ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Ri znamená benzyloxykar bonylaminoskupinu, je možno redukovat na odpovídající sloučeniny, v nichž Ri představuje aminoskupinu. Hydrogenolytickou reakcí lze snadno uskutečnit tak, že se směs meziproduktu rozpuštěného v nižším alkanolu a methylenchloridu, a katalytického množství ušlechtilého kovu, třepe ve vodíkové atmosféře za počátečního tlaku 0,035 až 0,35 MPa. Po ukončení reakce se katalyzátor odfiltruje a produkt se izoluje z filtrátu. odpařením.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, v němž Ri znamená aminoskupinu, je možno získat z těch sloučenin, ve kterých Rt představuje l-msthoxykarbonylpropen-2-ylaminosku.pinu tak, že se na roztok této výchozí látky působí alespoň ekvivalentním množstvím kyseliny. Pokud se používá nevodného inertního rozpouštědla, jako ethylacetátu, je výhodné, aby toto rozpouštědlo obsahovalo alespoň 1 až 5 % [objem/objem] vody, čímž se usnadní hydrolýza eniminu. Mezi kyseliny vhodné k této hydrolýze náležejí anorganické minerální kyseliny, jakož i organické sulfonové kyseliny. Produkt hydrolýzy se izoluje ve formě odpovídající adiční soli s kyselinou odfiltrováním od reakčního rozpouštědla.
Jak již bylo uvedeno výše, je v britské přihlášce vynálezu č. 2 044 255 popsáno, že halogenmethyl-penlcilanát-sulfony, vyrobené způsobeni podle vynálezu, je možno kondenzovat s řadou antibiotik p-laktamového typu, která se po podání živočichovi hydrolyznjí in vivo, čímž se docílí v krvi a tkáních vysoké hladiny sulfonu penicilanové kyseliny a antibiotika p-lakkamového typu, kteréžto látky vznikají při shora zmíněné hydrolýze. Výše zmíněná britská přihláška vynálezu mimoto popisuje i způsob používání produktů získaných kondenzací sulfonu penicilanové kyseliny s antibiotiky /Maktarnového typu.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Všechna NMR spektra v těchto příkladech byla měřena při 60 MHz. v roztocích v deuterochloroformu, perdeuterodimethylsulfoxidu nebo deuteriumoxidu, popřípadě v jiném rozpouštědle, které je vždy uvedeno, a polohy signálů jsou vyjadřovány v hodnotách ppm oproti tetramethylsilanu nebo 2,2-dimethyl-2-silanpentan-5-sulfonátu. Tvary signálů se označují následujícími zkratkami:
š — široký signál s — singlet d — dublet t — triplet q — kvartet m — muitiplet
Příklad 1
Chlormethyl-6- (2,2-dimethyl-5-oxo-4-fenyl-l-imidazohdiny j penicďanát
К suspenzi 1,56 g 6-(2,2-dimethyl-5-oxo-4-f eny 1-1-imidazolidinyl) penicilanové kyseliny [J. Org. Chem. 31, 897 (1966)] ve 20 mililitrech methylenchloridu a 20 ml vody se přidává tetrabutylamoniumhydroxidu až к dosažení pH 8,5. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se promyje dvakrát vždy 20 ml methylenchloridu. Organická fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a zahustí se, čímž se získá 2,3 g pěnovitého zbytku.
Zbytek obsahující tetrabutylamoniovou sůl se vnese do 15 ml chlorjodmethanu, směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a pak se chromatografuje na 100 g silikagelu za použití směsi stejných objemových dílů ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla, přičemž se každých 30 sekund odebírá frakce o objemu 14 ml. Frakce č. 195 až 230 se spojí a zahustí se к suchu, čímž se získá 440 miligramů žádaného produktu.
NMR (deuterochloroform):
1,5 (s, 3H),
1.58 (s, 6H),
1.72 (s, 3H),
4.58 (s, IH),
4,67 (s, IH),
4.73 (d, IH),
5,54 (d, IH),
7.2 až 7,6 ppm (m, 5H).
Analogickým postupem se za použití 6- (2,2-dimethyl-5-oxo-4- [ p-hydroxyfenyl ] -1-imidazolidinyl) penicilanové kyseliny [ J. Chem. Soc., 1920 (1971)] jako výchozí látky připraví chlormethyl-6-(2,2-dimethyl-5-oxo-4- [ p-hydroxyfenyl ] -1-imidazolidinyl) penicilanát.
Příklad 2
Chlormethyl-6- (a:-aminof enylacetamido) penicilanát
К suspenzi 4,03 g trihydrátu 6-(a-aminof eny lacetamido) penicilanové kyseliny ve 30 ml methylenchloridu a 30 ml vody se přidává tetrabutylamoniumhydroxid až к dosažení pH 8,5. Methylenchloridová vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dvakrát vždy 30 ml čerstvého methylenchloridu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu, čímž se získá 6,0 g žádané tetrabutylamoniové soli.
5.3 g shora připravené soli se vnese do 35 ml chlorjodmethanu a směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se pak chromatografuje na 200 g silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla, přičemž se každých 0,8 minuty odebírají frakce o objemu 10 ml. Frakce č. 115 až 139 se spojí a zahustí se ve vakuu na bílý pěnovitý zbytek.
NMR (deuterochloroform):
1,55 (s, 3H),
1,65 (s, 3H),
2.6 až 3,2 (s, 2H),
4,42 (s, IH),
5.3 až 5,8 (m, 3H),
5.7 (dvojitý d, 2H),
7.3 (s, 5H) a
7,9 ppm (d, IH).
Shora popsaným postupem se za použití tetramethylamoniové soli 6-(a-amino-p-hydroxyfenylacetamido) penicilanové kyseliny jako výchozí látky připraví chlormethyl-6- (α-amino-p-hydroxyfenylacetamido) penicilanát.
Příklad 3
Chlormethyl-6-(α-azidof enylacetamido) penicilanát
Směs 3,97 g sodné soli 6-(«-azidofenylacetamido) penicilanové kyseliny, 75 ml ethylacetátu a 35 ml vody se přidáváním 6N kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH 1,7. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 50 ml čerstvého ethylacetátu. Ethylacetátové vrstvy se spojí, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Získá se 3,8 g pěnovitého zbytku, který se vyjme 50 ml methylenchloridu, к němuž bylo přidáno 35 ml vody.
40% vodným tetrabutylamoniumhydroxidem se pH upraví na hodnotu 8,5, organická fáze se oddělí a vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje vždy 50 ml čerstvého methylenchloridu. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zahustí se, čímž se získá 6,2 g žádané tetrabutylamoniové soli.
V baňce opatřené magnetickým míchadlem se smísí 6,2 g tetrabutylamonium-6- (a-azidefenylacetamido)penicilanátu s 35 mililitrů chlorjodmethanu a výsledná směs se nechá přes noc míchat při teplotě místnosti. Reakční směs se podrobí chromatografii na 40 g silikagelu za použití směsi stejných objemových dílů ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla, přičemž se každých 36 sekund odebírají frakce o objemu 12 ml. Frakce č. 34 až 68 se spojí a zahustí se ve vakuu. Získá se 4,05 g žádaného produktu ve formě nažloutlého oleje.
NMR (deuterochloroform):
1,58 (s, 3H),
1,68 (s, 3H),
4,45 (s, IH),
5.1 (s, IH),
5,5 až 5,9 (dvojitý d, m, 4H),
7.2 (d, IH) a
7,4 ppm (s, 5H).
Shora popsaný postup se opakuje za použití natrium-6- (α-azido-p-hydroxyfenylacetamido jpenicilanátu a tetrapropylamoniumhydroxidu jako výchozích látek. Získá se chlormethyl-6- («-azido-p-hydroxyfenylacetamidojpenicilanát.
Příklad 4
Chlormeibyl -pemcdanát-lj-di oxid
K směsi 4,66 g 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny v 50 ml methylenchloridu a 35 ml vody se přidává 40'% vodný roztok tetrabutylamoniumhydroxidu až do pH 6,0. Methylenchloridová vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dvakrát vždy 50 ml čerstvého methylenchloridu. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a zahustí se. Získá se 10,1 g žádaného meziproduktu.
Shora připravený tetrabutylamonium-penicilanát-sulfon se vnese do 50 ml chlorjodmethanu a reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Výsledná směs se zahustí ve vakuu na poloviční objem a odparek se chromatografuje na 200 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla, přičemž se každých 30 sekund odebírají frakce o objemu 12 ml. Frakce č. 41 až 73 se spojí a zahustí se k suchu, čímž se získá 3,2 g žádaného produktu.
NMR (deuterochloroform):
1.5 (s, 3H),
1,66 (s, 3H),
3,42 (d, 2H),
4,38 (s, 1H),
4.6 (t, 1H),
5.7 ppm (dvojitý d, 2H).
Příklad 5
Chlormethyl-6-(a-benzyloxykarbonylamino-p-hydr oxyf enylacetamido) penicilanát
K 12,57 g trihydrátu 6-(a-amino-p-hydroxyf enylacetamidojpenicilanové kyseliny v 75 ml vody a 75 ml acetonu se po ochlazení na 0 °C přidává 2N roztok hydroxidu sodného až do pH 8,5. K výslednému zakalenému roztoku se během 5 minut přikape 4,28 mililitru benzyloxykarbonylchloridu, přičemž se hodnota pH periodickým přidáváním 2N hydroxidu sodného udržuje na 8,0. Po 20 minutách se reakční směs extrahuje dvakrát vždy 150 ml diethyletheru, vodná vrstva se převrství ethylacetátem a hodnota pH se 6N kyselinou chlorovodíkovou upraví na 1,5. Ethylacetátové vrstva se oddělí, promyje se dvakrát vždy 50 ml vody a vysuší se síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá žádaná intermediární 6- (α-benzy loxykarbony laminofenylacetamido jpenicilanová kyselina.
Κ 1 g shora připraveného meziproduktu ve 30 ml methylenchloridu a 20 ml vody se přidává 40% vodný roztok tetrabutylamoniumhydroxidu až do pH 8,0. Organická fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dvakrát vždy 30 ml čerstvého methylenchloridu. Methylenchloridové extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a · zahustí se ve vakuu, čímž . se získá 1,4 g odpovídající tetrabutylamoniové soli.
g shora připravené soli se vnese do
7,5 ml chlorjodmethanu a směs se nechá přes noc míchat při teplotě místnosti. Reakční směs se podrobí chromatografií na 25 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1: 0,5 objem/objem) jako elučního činidla, přičemž se každých 30 sekund odebírají frakce o objemu 10 ml. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí a zahustí se ve vakuu, čímž se získá žádaný chlormethyl-6- (a-benzyloxykarbonylaminO-p-hydroxyf enylacetamido) penicilanát.
Analogickým postupem se za použití 6- (α-aminof enylacetamido) penicilanové kyseliny a tetramethylamoniumhydroxidu jako výchozích látek připraví chlormethyl-6- («-benzyloxykarbonylaminofenylacetamido)penicilanát.
Příklad 6
Jodmethyll-peniciianáí-l,ldioxid
K roztoku 7,9 g chlormethyl-penicilanát-1,1-dioxidu ve 100 ml suchého acetonu se v dusíkové atmosféře přidá 21,0 g jodidu sodného, reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se zahustí ve vakuu a zbytek se rozpustí ve 150 ml ethylacetátu a 150 ml vody. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje čerstvým ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, promyjí se jednou 50 ml vody a jednou 50 ml roztoku chloridu sodného, a vysuší se síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se získá 10,5 g produktu o teplotě tání 100 až 102 °C.
NMR (deuterochloroform):
1,55 (s, 3H),
1,68 (s, 3H),
3,5 (d, 2H),
4,4 (s, 1H),
4,65 (t, 1H),
6,0 (dvojitý d, 2H) ppm.
Příklad 7
Chlormethyl-b-^-l-methoxykarbonylpropen-2-ylaminof enylacetamido) penicilanát
K 125 ml methylenchloridu a 50 ml vody se přidá 8,06 g trihydrátu 6-(a-aminofenylacetamido) penicilanové kyseliny a hodnota pH se přídavkem 40·% vodného roztoku tetrabutylamoniumhydroxidu upraví na 8,5. Methylenchloridová vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dvakrát vždy 30 ml čerstvého methylenchloridu. Methylenchloridové vrstvy se spojí a vysuší se síranem hořečnatým.
Směs se zfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. К zbytku se přidá 300 ml chloroformu, 2,16 ml acetoctanu ethylnatého a 20 g síranu hořečnatého, směs se 30 minut zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se síran hořečnatý odfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku na žlutý pěnovitý zbytek.
Triturací tohoto zbytku se 150 ml ethylacetátu se získá bílý pevný materiál, který se odfiltruje, promyje se třikrát vždy 25 ml ethylacetátu a dvakrát vždy 50 ml diethyletheru, a vysuší se pod dusíkem. Získá se
6,5 g tetrabutylamonium-6-(a-l-methoxykarbonylpropen-2-ylaminofenylacetamido) penicilanátu.
К 15 ml chlorjodmethanu se přidá 1,38 g shora připravené tetrabutylamoniové soli a výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Reakční roztok se chromatografuje na 75 g silikagelu za použití směsi stejných objemových dílů ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla, přičemž se odebírají frakce o objemu 50 ml. Frakce č. 4 až 6 se spojí a zahuštěním se z nich získá 800 mg žádaného produktu.
NMR (deuterochloroform):
1,5 (s, 3H),
1,57 (s, 3H),
1,9 (s, 3H),
3.65 (s, 3H),
4.4 (s, IH),
4.65 [s, IH),
5,12 (d, IH),
5,42 až 5,7 (m, 2H),
5,75 (dvojitý d, 2H),
6,8 (d, IH),
7.4 (s, 5H) a
9,35 (d, IH) ppm.
Příklad 8
Chlormethyl-6- (α-1-methoxykarbonylpropen- .
-2-ylaminofenylacetamido) penicilanát
К 400 ml bromchlormethanu se při teplotě —10 °C přidá 20 g tetrabutylamonium-6- (a-l-methoxykarbonylpropen-2-ylaminofenylacetamidojpenicilanátu, směs se 6 hodin míchá při teplotě od —10 °C do 0 °C a pak se nechá přes noc stát. Reakční směs se zahustí ve vakuu a zbytek se chromatografuje na 500 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (80 : 20 objem/objem) jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří na pěnovitý zbytek o hmotnosti 14,4 g.
Získaný produkt odpovídá produktu připravenému v příkladu 7.
Nahradí-li se při práci postupem podle příkladů 1 až 5 jodchlormethan bromchlor. methanem, získají se rovněž odpovídající chlormethylestery.
Claims (3)
1. Způsob výroby chlormethylesterů derivátů penicilanové kyseliny, obecného vzorce I (I) ve kterém n je číslo o hodnotě 0 nebo 2 a
R představuje atom vodíku, zbytek vzorce ^-Q-chconh*1
R2' znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu a
Ri představuje azidoskupinu, aminoskupinu, l-methoxykarbonylpropen-2-ylaminoskupinu nebo benzyloxykarbonylaminoskupinu, vyznačující se tím, se s 1 molárním dílem sloučeniny obecného vzorce II nebo zbytek vzorce (II) ve kterém
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a n a R mají shora uvedený význam, nechá reagovat s alespoň 1 molárním dílem jodchlormethanu nebo bromchlormethanu při teplotě od —20 °C do 25 °C s tím omezením, že pokud n má hodnotu 2, pak R znamená atom vodíku.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti nadbytku bromchlormethanu.
3. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém n a R mají význam jako v bodu 1, vyznačující se tím, že se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém n, R a R3 mají význam jako v bodu 1, nechá reagovat s jodchlormethanem při teplotě od —20 °C do 25 °C s tím omezením, že pokud n má hodnotu 2, pak R znamená atom vodíku.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS831992A CS228948B2 (cs) | 1981-03-23 | 1983-03-23 | Způsob výroby penicilanoyloxymethylderivátů 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny |
| CS831991A CS228947B2 (cs) | 1981-03-23 | 1983-03-23 | Způsob výroby pznicilanoyloxymathylderivátfi 1,1-dioiúdu penicilanové kyseliny |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24648281A | 1981-03-23 | 1981-03-23 | |
| US06/341,081 US4381263A (en) | 1981-03-23 | 1982-01-25 | Process for the preparation of penicillanic acid esters |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS228920B2 true CS228920B2 (en) | 1984-05-14 |
Family
ID=26938011
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS822015A CS228920B2 (en) | 1981-03-23 | 1982-03-23 | Method of preparing chloromethylester of penicillanic acid derivative |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4381263A (cs) |
| EP (1) | EP0061284B1 (cs) |
| KR (1) | KR860001367B1 (cs) |
| AU (1) | AU535417B2 (cs) |
| BG (2) | BG38938A3 (cs) |
| CA (1) | CA1182107A (cs) |
| CS (1) | CS228920B2 (cs) |
| DD (2) | DD202435A5 (cs) |
| DE (1) | DE3270720D1 (cs) |
| DK (1) | DK161969C (cs) |
| EG (1) | EG15908A (cs) |
| ES (2) | ES8305771A1 (cs) |
| FI (1) | FI75165C (cs) |
| GB (1) | GB2095665A (cs) |
| GR (1) | GR75939B (cs) |
| HU (1) | HU189124B (cs) |
| IE (1) | IE52813B1 (cs) |
| IL (1) | IL65309A (cs) |
| IN (1) | IN157712B (cs) |
| MX (1) | MX174205B (cs) |
| NO (2) | NO164598C (cs) |
| NZ (1) | NZ200067A (cs) |
| PH (2) | PH18608A (cs) |
| PL (1) | PL130866B1 (cs) |
| PT (1) | PT74622B (cs) |
| RO (2) | RO83707B (cs) |
| YU (2) | YU42762B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4704456A (en) * | 1985-11-22 | 1987-11-03 | Pfizer Inc. | Process for sultamicillin intermediate |
| JPH01139584A (ja) * | 1987-11-25 | 1989-06-01 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ペニシラン酸化合物の製造法 |
| GB8808701D0 (en) * | 1988-04-13 | 1988-05-18 | Erba Carlo Spa | Beta-lactam derivatives |
| HU913930D0 (en) * | 1990-04-13 | 1992-09-28 | Pfizer | Method for producing intermediary products of sultamicillin |
| ES2161602B1 (es) * | 1999-04-08 | 2003-02-16 | Asturpharma S A | Sintesis de 6-(d-alfa-(bencilidenaminofenilacetamido))penicilanato de 1,1-dioxopenicilanoiloximetilo y analogos. nuevos intermedios para la sintesis de sultamicilina. |
| RU2167162C1 (ru) * | 2000-02-28 | 2001-05-20 | Савельев Евгений Александрович | Способ получения гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина |
| CN100384857C (zh) * | 2003-11-28 | 2008-04-30 | 浙江永宁制药厂 | 耐β-内酰胺酶的头孢菌素酯化合物及其盐 |
| CN112724162B (zh) * | 2020-12-28 | 2022-06-10 | 华南农业大学 | 一种阿莫西林-舒巴坦杂合分子的合成方法及应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5248992B1 (cs) * | 1971-07-08 | 1977-12-14 | ||
| US4234579A (en) * | 1977-06-07 | 1980-11-18 | Pfizer Inc. | Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors |
| ZA80796B (en) | 1979-02-13 | 1981-02-25 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| IE49880B1 (en) | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | Penicillin derivatives |
| US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
| IE50650B1 (en) * | 1979-10-11 | 1986-06-11 | Leo Pharm Prod Ltd | Method for producing penicillanic acid derivatives |
-
1982
- 1982-01-25 US US06/341,081 patent/US4381263A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-02-16 IN IN127/DEL/82A patent/IN157712B/en unknown
- 1982-03-15 BG BG055783A patent/BG38938A3/xx unknown
- 1982-03-15 BG BG068275A patent/BG38940A3/xx unknown
- 1982-03-16 DE DE8282301323T patent/DE3270720D1/de not_active Expired
- 1982-03-16 EP EP82301323A patent/EP0061284B1/en not_active Expired
- 1982-03-16 GB GB8207651A patent/GB2095665A/en active Pending
- 1982-03-18 GR GR67645A patent/GR75939B/el unknown
- 1982-03-19 NZ NZ200067A patent/NZ200067A/en unknown
- 1982-03-19 DD DD82238309A patent/DD202435A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-19 DD DD82251832A patent/DD209835A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-21 EG EG147/82A patent/EG15908A/xx active
- 1982-03-22 KR KR8201221A patent/KR860001367B1/ko not_active Expired
- 1982-03-22 RO RO106987A patent/RO83707B/ro unknown
- 1982-03-22 ES ES510658A patent/ES8305771A1/es not_active Expired
- 1982-03-22 CA CA000398978A patent/CA1182107A/en not_active Expired
- 1982-03-22 PT PT74622A patent/PT74622B/pt unknown
- 1982-03-22 FI FI820993A patent/FI75165C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-03-22 HU HU82853A patent/HU189124B/hu unknown
- 1982-03-22 IE IE658/82A patent/IE52813B1/en unknown
- 1982-03-22 YU YU621/82A patent/YU42762B/xx unknown
- 1982-03-22 NO NO820924A patent/NO164598C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-03-22 MX MX005355A patent/MX174205B/es unknown
- 1982-03-22 AU AU81765/82A patent/AU535417B2/en not_active Expired
- 1982-03-22 RO RO112622A patent/RO87039B1/ro unknown
- 1982-03-22 IL IL65309A patent/IL65309A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-03-22 PH PH27038A patent/PH18608A/en unknown
- 1982-03-22 DK DK127282A patent/DK161969C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-23 CS CS822015A patent/CS228920B2/cs unknown
- 1982-03-23 PL PL1982235577A patent/PL130866B1/pl unknown
-
1983
- 1983-01-17 ES ES519053A patent/ES519053A0/es active Granted
- 1983-03-24 NO NO831057A patent/NO831057L/no unknown
- 1983-10-06 PH PH29662A patent/PH18487A/en unknown
-
1984
- 1984-09-21 YU YU1629/84A patent/YU42904B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1436882A3 (ru) | Способ получени дифенилметилового эфира 7-бензилиденамино-3-(3-хлор-1-пропен-1-ил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
| CS228920B2 (en) | Method of preparing chloromethylester of penicillanic acid derivative | |
| US3875146A (en) | Process to prepare intermediates for the preparation of cephalosporins and penicillins | |
| US3998817A (en) | Process for producing cephalosporanic acid derivatives | |
| US3996236A (en) | Methoxymethyl D-6-(2,2-dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl)penicillanate | |
| EP0022326B1 (en) | Process for chemically removing the acyl sidechain from cephalosporins and penicillins | |
| US4258183A (en) | Process for the preparation of cephalosporin compounds | |
| EP0117872B1 (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
| EP0054397B1 (en) | Process for preparing esters of penicillanic acid sulfone | |
| EP0096496B1 (en) | Preparation of penicillin and cephalosporin compounds and novel intermediates useful therein | |
| CS228948B2 (cs) | Způsob výroby penicilanoyloxymethylderivátů 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny | |
| JPH0446958B2 (cs) | ||
| US3978053A (en) | Process for producing cephalosporins | |
| US3971776A (en) | Thio-β-lactam penicillins | |
| CS203983B2 (en) | Method of preparing ester of 7-acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| EP0120094B1 (en) | Azetidinone compounds | |
| US3994911A (en) | Intermediate for producing semi-synthetic penicillins and cephalosporins | |
| US4035502A (en) | Acylaminopenicillanic acids and process for preparing them | |
| US3933810A (en) | Intermediates for producing semi-synthetic cephalosporins | |
| CA1040192A (en) | Intermediates for producing semi-synthetic penicillins and methods of production | |
| KR860001369B1 (ko) | 페니실란산 에스테르류의 제조 방법 | |
| FI75167C (fi) | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av 6-beta-substituerad penicillanoyloximetyl-penicillanat- 1,1-dioxid. | |
| US4206211A (en) | Cephalosporins | |
| GB2047682A (en) | 3-carbamoyloxymethyl- cephalosporins | |
| CS240395B1 (cs) | Cetalosporinové deriváty |