CS240395B1 - Cetalosporinové deriváty - Google Patents

Abstract

Riešenie sa týká cefalosporínových derivátov všeobecného vzorca I a ich netoxických solí. Zlúčeniny I sa používajú ako polosyntetické antibiotiká. Zlúčeniny I sa podlá vynálezu pripravujú acyláciou derivátov 7-amínocefalosporínovej kyseliny

Description

240395

Vynález sa týká nových cefalosporínovýchderivátov všeobecného vzorca I

kde X představuje atom síry alebo kyslíka,

Ri představuje atóm vodíka alebo· brómu,nitrosikupiny, fenyl, orto-chlórfenyl, para--chlórfenyl, 2,6-dichlórfenyl,

Rz představuje atom vodíka, acetoxy-, 5--metyl-l,3,4-tiadazol-2-yl-tia-, 1-methyl-lH--tetrazol-5-yl-tioskupinu a ich farmaceutic-ky přijatelných solí ako aj spůsobu přípra-vy.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I predsta-vujú antimikrobiálnu aktivitu, preto je mož-né tieto zlúčeniny a ich fyziologicky ne-škodné soli použit ako liečivá bakteriálnychinfekcií. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sapodl'a vynálezu pripravujú acyláciou deri-vátov 7-amínocefalosporánovej kyseliny vše-obecného vzorca II

dm kde

R2 značí ako· v horeuvedenom vzorci I aM značí kation alkalického kovu, amóniovýkation alebo kation typu R1R2R3N4·, kdeR1R2R3 je vodík, alkyl s Ci až Cs, alebo cy-kloalkyl s C3 až Ce, alebo 1'ahko hydrolyzo-vatelné skupiny ako silylestery, s reaktív-nym derivátom, akým je chlorid alebo an-hydrid kyseliny všeobecného vzorca III

(III) kde X a Ri značí ako v horeuvedenom vzor-ci I, v· přítomnosti bázického činidla pri teplote —30 °C až 50 °C. Alebo alternativněsa v zlúčenine všeobecného vzorca I, kdeX a Ri značí ako v horeuvedenom vzorci Ia R2 značí acetoxyskupinu, nahradzuje acet-oxyskupina působením alkalických aleboamóniových solí l-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5--tiolu, 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-tiolu, kde Ř3představuje ako v horeuvedenom vzorci I,vo vodnom alebo vodnoorganickom prostře-dí pri hodnotě pH od 5,0 do 9,5 pri teplote50 °C do 100 °C.

Postupy přípravy zlúčenín podl'a vynále-zu sa uskutočňuje tak, že sa k 1 molárnemudielu sodnej, draselnej, amóniovej, trietyl-amóniovej a pod. soli 7-amínocefalosporá-novej kyseliny pripravenej zo 7-amínocefa-losporánovej kyseliny a vhodnej bázy, na-příklad hydrogenuhličitanu sodného, tri-etylamínu a pod.) alebo jej silylestěrov při-pravených konvenčnými metodami reakciou 7-amínocefalosporánovej kyseliny a halo-génsilánov, například ako trimetylchlorši-lán alebo silazanov, například ako hexame-tyldisilazan přidá 0,8 až 1,3 molárneho die-lu reaktívneho derivátu substituovanej octo-vej kyseliny všeobecného vzorca III.

Ako reaktívny derivát možno použit ha-logenid kyseliny najma chlorid alebo bro-mid, anhydrid kyseliny alebo zmesný an-hydrid, azid kyseliny -alebo reaktívny esterkyseliny ako uvádza například E. Flynn (e.d.) Cephalosporins and penicillins Acade-mie Press. N. York, 1972. Výrazom zmesný anhydrid kyseliny mů-žeme označit například zmesný anhydridso substituovanou kyselinou octovou aleboalkyluhličitou. Výrazom reaktívny ester jeoznačený například kyanometylester, p-ni-trofenylester, N-hydrosukcínimidoester,hydroxybenzotriazolester. V případe, že sa pracuje s acylhalogeni-dom, je výhodné použit bázické agenty akonapříklad uhličitany alkalických kovov ale-bo terciárně organické bázy, zvlášť je vý-hodné využit nadbytok bázy tvoriacej kationsoli derivátov kyseliny 7-amínocefalosporá-novej. Acylačná reakcia může byť uskutoč-nená v bezvodom alebo vodnom prostředí.Ako bezvodné prostredie sú vhodné haloge-nované uhlovodíky ako dichlormetán aleboestery kyselin ako etylacetát. Ako reakčnémédium může byť použitá zmes vody s orga-nickým rozpúšťadlom ako například aceto-nom, acetonitrilom, tetrahydrofuránom.Zmiešanie komponent reakcie prebieha priteplote —30 °C až 60 °C, s výhodou —10 °Caž 25 °C. Na doreagovanie je potřebná doba1 až 5 hodin.

Po ukončení reakcie sa látky všeobecné-ho vzorca I izolujú tak, že sa organické roz-púšťadlo oddestiluje a po následnom okys-lení vodnej vrstvy na hodnotu pH 1,0 až 2,5sa zlúčenina vzorca I izoluje filtráciou ale-bo extrakciou s následným oddestilovanímextrakčného činidla. Zlúčeninu vzorca Imožno izolovat i tak, že po převedení acy-

2 4 O 3 9 S lácie v bezvodom prostředí sa oddestilujeorganické rozpúšťadlo a destilačný zvyšoksa rozpustí prídavkom vodného roztoku so-li alkalického kovu. Ako vhodné soli mož-no volit uhličitany, hydrogenuhličitany, hyd-roxidy alebo soli slabých organických kyse-lin ako octová, z takéhoto vodného roztokumožno látku vzorca I získat například okys-lením alebo lyofilizáciou, s výhodou po pred-chádzajúcom čistění vodného roztoku solizlúčeniny I na neionogenných živiciach akonapříklad XAD-2. Alternatívny postup zís-kania derivátov všeobecného vzorca I, kto-rý spočívá v substitúcii acetoxyskupiny, jevšeobecne známa metoda ako uvádza napří-klad E. Flynn (e. d.j in. Cephalosporins andpenicillins. Academie Press N. York, 1972.Náhrada acetoxyskupiny sa obvykle usku-točňuje vo vodnom prostředí za pH, ktorémože byť neutrálně mierne kyslé alebo mier-ne zásadité, totiž v rozsahu pH 5,0 až 9,5.S výhodou pH reakčnej zmesi na počiatkuasi 6,5 až asi 9,0. Žiadané pH sa nastaví při-dáním pufrovacieho prostredia ako je na-příklad fosforečnan draselný terciálny. Ale-bo sa použijú na reakciu soli příslušnýchtiolov ako sodu draselná alebo amóniovú.Reakcia sa uskutočňuje pri zahrievaní reakč-nej zmesi na teplotu asi 50 °C až asi 100 °C,s výhodou okolo 70 °C. Reakcia je uskuteč-něná asi za 2 až 8 hodin. Izolácia sa usku-tečňuje konvenčnými pestupmi ako je ex-trakcia alebo filtrácia okyslenej reakčnejzmesi. Pre přípravu farmakologicky akcep-tovatelných solí sa používajú známe metodyako uvádza například čs. patent č. 154 646.Može sa uskutečnit například reakciou vol'-nej kyseliny s minerálnou bázou alebo reak-ciou so sofami slabých organických kyselin.Reakcia sa uskutečňuje v rozpúšťadlách akonapříklad voda, etanol alebo v ich zmesiach.

Vhodnou farmaceuticky přijatelnou solouzlúčeniny obecného vzorca I připravenoupostupom podlá vynálezu je běžná netoxic-ká sol, pričom v skupině takýchto zlúčenínje zahrnutá sol kovu ako například sol al-kalického kovu ako sodná, draselná, amó;niová sol alebo substituovaná amóniová solako trimetylamóniová a dicyklohexylamó-niová.

Antibiotiká podlá vynálezu možu byť po-,dávané konvenčným sposobom analogickýmpre iné beta-laktámové zlúčeniny ako pa-renterálne alebo vo vhodnom vehikuli akosuspenzie -alebo roztoky vo vhodnej forměpre absorpciu gastrointestinálnym traktom.

Podrobnosti jednotlivých sposobov přípra-vy sú uvedené v nasledujúcich príkladochprevedenia bez toho, že by sa na tieto vý-lučné obmedzovali. Přikladl 7-beta-{(3-(5-nitro-2-furyl jtiazolo-[ 2,3-c ] s-striazol-5-yl)acetamidoj-3>acetoxymetyl-3-ceíéin--4-karboxylová kyselina 0,29 g kyseliny 3-(5-nitro-2-furyl)tiazo-lo{ 2,3-c j-s-triazol-5-yloctovej a 0,29 g chlo-ridu fosforečného sa mieša v 15 ml dichlór-metánu á 0,93 ml Ν,Ν-dimetylacetamidu po-čas 20 minút. K vzniknutému roztoku sa při-dá 0,3 g kyseliny 7-amínocefalosporánoveja 0,29 ml trietylamínu v 15 ml dichlórmetá-nu pri teplote —5 °C. Reakčná zmes sa mie-ša pri teplote 0 °C 3 hodiny. Dichlórmetánsa vákuovo oddestiluje a k reakčnej masesa přidá nasýtený roztok hydrogenuhličita-nu sodného. Vzniknutý roztok sa extrahujes 2 x 10 ml octanu etylnatého. Vodná vrstvasa následné okyslí na hodnotu pH 2,2 a ex-trahuje s 3 x 10 ml octanu etylnatého. Spo-jené organické extrakty sa premyjú vodou,vysušia a vákuovo zahustia na 1/5 póvod-ného objemu. Sirupovitý roztok sa za mie-šanía přidá do 60 ml dietyléteru. Vylúčenýprodukt sa odfiltruje a vysuší v exikátorenad P2O3. Získá sa 0,48 g produktu. T. j. 172 až 175°Celsia (rozklad). Příklad 2 „ 7-beta-{(3- (5-bróm-2-f uryl (tiazolo- [ 2,3-c ]-s-triazol-5-yl)acetamidoj- -3-acetoxymetyl-3-cefém-4-karboxylová kyselina K roztoku 0,33 g kyseliny 3-(5-bróm-2-fu-ryl)tiazolo[2,3-c j-s-triazol-5-yl octovej a 0,15mililitra trietylamínu v 20 ml tetrahydrofu-ránu sa přidává pri teplote —5 °C roztok0,12 ml pivaloylchloridu v 5 ml tetrahydro-furánu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote—5 CC 0;5 hod. a po přefiltrovaní sa přidádo zmesi 0,3 g kyseliny 7-amínocefalospo-ránovej a 0,1 g hydrogénuhličitanu sodné-ho v 10 ml tetrahydrofuránu a vody (1:1).Roztok sa mieša ďalšie 3 hodiny pri teplo-te 0°C a 20 min. pri teplote miestnosti. Tet-rahydrofurán sa vákuovo oddestiluje a vod-ný roztok sa extrahuje s 2 x 10 ml octanuetylnatého. Vodná vrstva sa okyslí prídav-kom kyseliny chlorovodíkovej na hodnotupH 2,2 a extrahuje s 2 x 10 ml octanu etyl-natého. Extrakty sa premyjú vodou a po vy-sušení sa vákuovo zahustia. Kryštalizáciouzmesi izopropanol-éter sa získá 0,58 g pro-duktu. T. t. 127 až 130 °C (rozklad). IČ spekt-rum (KBr) »max = 1765 cm-1 (beta-laktám).Příklad 3 7-beta-{(3- (2-f ur yl) tiazolo [ 2,3-c ] --s-triazol-5-yl)acetamido}-3-[ (1--metyl-lH-tetrazol-5-yl) -tio ] metyl-3--cefém-4-karboxylová kyselina 200 mg produktu připraveného analogic-ky ako v příklade 1 sa zahrieva s 70 mghydrogénuhličitanu sodného a 40 mg 1--metyl-lH-tetrazol-5-tiolu počas 3 hodinpři teplote 65 °C v 5 ml vody. Po ochladení 7 8 na 5 °C sa okyslí reakčná zmes na hodnotupH 2,0 a mieša 15 minút. Vylúčený produktsa odfiltruje a premyje vodou. Získá sa 0,15 g produktu. T. t. 130 až 134°Celsia (rozklad). I. Č. spektrum (KBr) vmaxrovná sa 1775 cm'1 (beta-laktám).Příklad 4 až 13

Nasledujúce cefalosporínové deriváty ho-li připravené analogicky podl’a příkladu 2a sú uvedené v tabufke č. 1.

CO&amp;H TABULKA 1 Příklad č. Ri R2 X T. t. vco (beta-laktám) (°C) [cm-1] 4 H OAc 0 172 až 175 1768 5 H MMTD 0 188 až 192 1768 6 H OAc S 202 až 205 1770 7 Ph OAc 0 190 až 193 1 772 8 Ph MMTZ 0 176 až 179 1 770 9 2-C1—Ph OAc 0 132 až 134 1779 10 4-C1—Ph OAc 0 209 až 211 1 770 11 4-C1—Ph H 0 183 až 186 1765 12 4-C1—Ph MMTD 0 215 až 218 1765 13 2,6-Cl—Ph OAc 0 180 až 183 1 775 Rz sú použité skratky, kde značí: = —0- -COCH3 N’~N MMTD = S-<s>-ch3 N·.....N,

_S~X MMTZ = ώ

I CHj V príkladoch prevedenia získané produk om. Výsledky v porovnaní s cefazolínom —ty boli testované in vitro voči grampozitív- sodná sol’ sú uvedené v tabufke č. 2.nym a gramnegatívnym bakteriálnym kmen TABULKA 2 Příklad Najmenšie množstvo zabraňujúce rastu (,ug/ml)

Escoli IEM Eck 67/59 S. luteaIEM Sar 5/58 S. pyogenesIEM A 1/49 S. aureusIEM Mau 78/71 K. pneumoniaeCCM 1848 4 0,03 0,25 4 0,5 — 1 0,25 0,03 4 0,125 32 10. 0,125 0,03 0,5 0,03 32 12 0,25 0,125 1 0,125 32 6 0,125 0,125 0,125 0,125 0,125 13 0,5 0,125 2 0,125 — cefazolín —Na 1,0 0,5 128 0,5 — MIC boli stanovované zrieiďovacou metodou v tekutom médiu (Mueller-Hinton bujón)s prídavkom metylénovej červene.

Claims (1)

1. 240395 10 PREDMET VYNALEZU Cefalosporínové deriváty všeobecného vzorca I

   kde X představuje atom síry alebo kyslíka,Ri představuje atom vodíka alebo brómu,nitroskupinu, orto-chlórfenyl, para-chlórfe-nyl, 2,6-dichlórfenyl, fenyl a Rz představuje atom vodíka, acetoxy-, 5-metyl-l,3,4-tiadia·zol-2-yítio-, l-metyl-lH-tetrazol-5-yl-tioskupinu a ich netoxické soli.