CS228948B2 - Způsob výroby penicilanoyloxymethylderivátů 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny - Google Patents
Způsob výroby penicilanoyloxymethylderivátů 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CS228948B2 CS228948B2 CS831992A CS199283A CS228948B2 CS 228948 B2 CS228948 B2 CS 228948B2 CS 831992 A CS831992 A CS 831992A CS 199283 A CS199283 A CS 199283A CS 228948 B2 CS228948 B2 CS 228948B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dioxide
- formula
- penicillanate
- penicillanic acid
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- -1 azido, amino, 1-methoxycarbonylpropen-2-ylamino Chemical group 0.000 claims description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 3
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 2
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 229940123930 Lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910004809 Na2 SO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- WNWMJFBAIXMNOF-UHFFFAOYSA-N trimethyl(propyl)silane Chemical compound CCC[Si](C)(C)C WNWMJFBAIXMNOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby esterů penicilanové kyseliny, zejména způsobu výroby určitých peinicilanoyíoxymethylderivátů 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny.
Přes obecné přijetí a široké používání β-laktamových antibiotik penicilinového a cefalosporinového typu k potírání bakteriálních infekcí existují v této skupině látek některé sloučeniny, které nejsou účinné proti rezistentním mikroorganismům, protože tyto organismy jsou schopné produkovat enzym jS-laktamasu, který reaguje s (3-laktamovým antibiotikem za vzniku produktů nevykazujících antibakteriální aktivitu. Určité * sloučeniny však nejsou schopné inhibovat jS-laktamasu a při použití v kombinaci s penicilinem nebo cefalosporinem mohou zvýΛ šit antibakteriální účinnost antibiotika vůči určitým mikr organismům produkujícím /J-laktamasu.
V DOS č. 2 824 535, zveřejněném 14. prosince 1978 je uvedeno, že sulfon penicilanové kyseliny je takovým účinným inhibitorem /Maktamasy. Kromě toho je v íéto publikaci popsáno, že určité estery sulfonu penicilanové kyseliny se snadno hydrolyzují in vivo, což má za následek přítomnost vysoKých množství tohoto Inhibitoru 0-laktamasy v krvi. Dále pak v britské zveřejněné přihlášce vynálezu č. 2 044 255 a v americ228948
vodíku, R.3 představuje n-butylovou skupinu a n má hodnotu 2, a ve kterém R znamená zbytek vzorce
9~7?
R,
CHCONHI ve kterém n je číslo o hodnotě 0 nebo 2 a R představuje atom vodíku, zbytek vzorce nebo zbytek vzorce
v nichž
Rž znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu a
Ri představuje azidoskupinu, aminoskupinu, l-methoxykarbonylpropen-2-ylaminoskupinu nebo benzyloxykarbonylaminoskupinu, vyznačující se tím, že se 1 mol sloučeniny obecného vzorce II kde
R2 představuje atom vodíku, n má hodnotu 0,
R3 znamená n-butylovou skupinu a
Ri představuje azidoskupinu, aminoskupinu nebo l-methoxykarbonylpropen-2-ylaminoskupinu.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I jsou užitečnými meziprodukty pro přípravu sloučenin se snadno hydrolyzovatelnými estery, které se in vivo štěpí na antibiotika /3-laktamového typu a sulfon penicilanové kyseliny, působící jako inhibitor β-laktamasy.
Předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby penicilanoyloxymethylderivátů 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny, obecného vzorce III
ve kterém
X znamená zbytek vzorce
ve kterém
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nechá reagovat s alespoň 1 mol jodchlormethanu nebo bromchlonmethanu při teplotě zhruba od -—20 °C do 25 QC s tím omezením, že pokud n má hodnotu 2, pak R znamená atom vodíku.
Výhodné provedení tohoto způsobu spočívá v použití bromchlormethanu, v souhlase se zvlášť, výhodným provedením se pak vyrábějí ty sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom
v nichž
Ri znamená azidoskupinu, aminoskupinu, l-methoxykarbonylpropen-2-ylaminoskupinu nebo benzyloxykarboinylaminoskupinu a
R2 představuje atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, vyznačující se tím, že se 1 mol sloučeniny obecného vzorce VI
ve kterém
Y znamená chlor, brom nebo jod, nechá reagovat s alespoň 1 mol sloučeniny obecného vfzorce VII
ve kterém
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, v inertním rozpouštědle při teplotě místnosti.
V souhlase s výhodným provedením tohoto postupu se jako inertní rozpouštědlo použije aceton nebo dlmethylformamid.
Podle zvlášť výhodného provedení způsobu podle vynálezu se vyrábějí ty sloučeniny, v nicl* X znamená zbytek vzorce
kde
Ri znamená azidoskupinu, aminoskupinu nebo l-methoxykarbonylpropen-2-ylaminoskupinu a
R2 představuje atom vodíku, za použití výchozích látek, v nichž R3 znamená n-butylovou skupinu a Y představuje atom chloru.
Ty produkty obecného vzorce III, v nichž R2 má shora uvedený význam a Ri představuje azidoskupinu, 1-methoxykarbonylpropen-2-ylaminoskupinu nebo benzyloxykar1 bonylaminoskupinu, jsou užitečnými meziprodukty pro přípravu těch sloučenin, v nichž Ri znamená aminoskupinu, jak je po. psáno dále. Mimoto sloučeniny shora uvedené struktury, v nichž X představuje zbytek vzorce
CO
Z \ CH N\
CH kde
Rs má shora uvedený význam, obsahují snadno hydrolyzovatelný esterový zbytek, takže in vivo poskytují antibiotikum /2-laktamového typu a suífon penicilanové kyseliny působící jako inhibitor β-laktamasy.
Zatímco v britské přihlášce vynálezu č. 2 044 255 je popsána kondenzace chlorjodmethanu s draselnou solí sulfonu penicilanové kyseliny v přítomnosti katalytického množství tetrabutylamoniumsulfátu, vedoucí k vzniku sulfonu chlormethyl-penicilanátu, používají se při práci způsobem podle vynálezu ekvimolérní množství tetraalkylamoniové soli příslušné kyseliny a odpovídajícího halogenidu, přičemž se dociluje neočekávatelně vyšších výtěžků žádaných produktů.
Způsob podle vynálezu se provádí tak, že ža se 1 mol halogenmethylpenlcilanátu 0becného vzorce VI uvede do styku s alespoň 1 mol sloučeniny obecného vzorce VII.
Tato reakce se provádí v inertním rozpouštědle, které má rozpouštět reakční složky aniž by s nimi nebo s reakčním produktem za reakčních podmínek ve významnější míře samo reagovalo. Výhodným rozpouštědlem pro tuto reakci je aceton, i když je možno používat i jiná vysoce polární s vodou mísiíelná aprotická rozpouštědla, jako dimethylformamid a bsxamethylfosfort.riam.id.
Reakční doba závisí na koncentraci, na reakční teplotě a na reaktivitě výchozích látek. Reakce se obecně provádí při teplotě v rozmezí od O do 60 °C, s výhodou zhruba od 25 °C do 60 °C. Při práci ve výhodném teplotním intervalu se reakční doba pohybuje zhruba od 0,5 do 4 hodin. Často se reakce účelně nechá probíhat přes noc, aniž by to mělo nějaký škodlivý vliv na reakční produkt.
Po skončení reakce se reakční směs zředí vodou a rozpouštědlem nemísitelným s vodou, organická fáze se zahustí a produkt se vyčistí sloupcovou chromatografií.
Sloučeniny obecného vzorce III ve kterém X znamená zbytek vzorce
CHCOHHI *1 kde
R2 má shora uvedený význam a
Rl představuje aminoskupinu, se při aplikaci živočichovi trpícímu bakteriální infekcí snadno hydrolyzují na β-laktamové antibiotikum a na sulfon penicilanové kyseliny, působící jako inhibitor /3-laktamasy.
Ty sloučeniny obecného vzorce III, v nichž R2 má shora uvedený význam a Ri představuje azidoskupinu, l-methoxykarbonylpropem-2-ylaminoskupinu nebo benzyloxykarbonylaminoskupinu, jsou užitečnými mezi-
CH, produkty, které je možno převést na odpovídající sloučeniny, v nichž Ri znamená aminoskupinu.
Redukci těch sloučenin shora uvedeného obecného vzorce III, ve kterém Ri znamená azidoskupinu, je možno uskutečnit tak, že se příslušný meziprodukt rozpustí ve vhodném rozpouštědle nebo rozpouštědlech, jako v nižším alkanolu nebo methylenchloridu, a třepe se v přítomnosti katalytického množství ušlechtilého kovu, jako paládia na uhlí, ve vodíkové atmosféře za počátečního tlaku zhruba 0,07 až 0,35 MPa. Po ukončení redukce se vyčerpaný katalyzátor odfiltruje a filtrát se zahustí, čímž se získá žádaný produkt.
Obdobně pak ty sloučeniny obecného vzorce III, v nichž Ri znamená benzyloxykarhonylaminoskupinu, je možno redukovat na odpovídající sloučeniny, v nichž Ri představuje aminoskupinu. Hydrogenolytickou reakci lze snadno uskutečnit tak, že se směs meziproduktu rozpuštěného v nižším alkanolu a methylenchloridu a katalytického množství ušlechtilého kovu, třepe ve vodíkomnožství ušlechtilého kovu, třepe ve vodíkové atmosféře za počátečního tlaku 0,035 až 0,35 MPa. Po ukončení reakce se katalyzátor odfiltruje a produkt se izoluje z filtrátu odpařením.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce III, v němž Ri znamená aminoskupinu, je možno získat z těch sloučenin, ve kterých Ri představuje 1-methoxykarbonylpropan-2-ylamlnoskupinu tak, že se na roztok této výchozí látky působí alespoň ekvivalentním množstvím kyseliny. Pokud se používá nevodného inertního rozpouštědla, jako ethylacetátu, je výhodné, aby toto rozpouštědlo obsahovalo alespoň 1 až 5 % (objem/objemj vody, čímž se usnadní hydrolýza eniminu. Mezi kyseliny vhodné k této hydrolýze náležejí anorganické minerální kyseliny, jakož i organické sulfonové kyseliny. Produkt hydrolýzy se izoluje ve formě odpovídající adiční soli s kyselinou odfiltrováním od reakčního rozpouštědla.
Výše zmíněná britská přihláška vynálezu č. 2 044 255 popisuje i způsob používání produktů získaných kondenzací sulfonu penicilanové kyseliny s antibiotiky /J-laktamového typu.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Všechna NMR spektra v těchto příkladech byla měřena při 60 MHz v roztocích v deuterochloroformu, perdeuterodimethylsulfoxidu nebo deuteriumoxidu, popřípadě v jiném rozpouštědle, které je vždy upraveno, a polohy signálů jsou vyjadřovány v hodnotách ppm oproti tetramethylsilanu nebo 2,2-dimethyl-2-silapentan-5-sulfonátu. Tvary signálů se označují následujícími zkratkami:
š — široký signál s = singlet d = dublet t = triplet q = kvartet m = multiplet
Příklad 1
6‘- (α-azidof enylf enylacetamido} peniicilanoyloxymethyl-penicilanát-l,l-dioxid
K 5 ml suchého dimethylformamidu se přidá 424 mg chlormethyl-6-(oí-azidofenylacetamido] penicilanátu a pak 474 mg tetrabutylamonium-penicilanát-l,l-dioxidu, s výsledná směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 50 ml ethylacetátu a pak se promyje třikrát vždy 15 ml vody a jednou 15 ml nasyceného roztoku chloridu sodného.
Organická fáze se vysuší síranem sodným a zahustí se na pěnovitý zbytek, který se podrobí chromatografií na silikagelu (40 g) za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu (4:1 objem/objemj jako elučního činidla, přičemž se odebírají frakce o objemu 8 ml, a to každých 30 sekund. Frakce č. 13 až 29 se spojí a zahustí se ve vakuu, čímž se získá 320 mg žádaného produktu.
NMR (deuterochlorořorm):
1,44 (s, 3H),
1,52 (s, 3HJ,
1.6 (s, 3H),
1,66 (s, 3Hj,
3.4 (d, 2Ή),
4.4 (s, 1H),
4,46 (s, lHj,
4.6 (t, 1H),
5,1 (s, 1H),
5.4 až 5,7 (m, 2H),
5,88 (s, 2H),
7,18 (d, 1H) a
7,37 ppm (,s, 5H).
Příklad 2
Posltupem popsaným v příkladu 1 se za použití vždy příslušného chlormethyl-6-substituovaného penicilanátu a tetraalkylamonium-penicilanát-l,l-dioxidu jako výchozích látek získají následující sloučeniny:
6‘- (ω-azido-p-hydroxyf enylacetamido j penicilanoyloxymethyl-penicilanát-1,1-dioxid,
6‘-(a-benzyloxykarbonylaminofenylacetamido) penicilanoyloxymethyl-penicilanát-l,l-dioxid,
6‘-(oí-benzyloxykarbonylamino-p-hydroxyf enylacetamido j penicilanoy loxymethyl-penicilanát-l,l-dioxid,
6‘- (α-aminofenylacetamido} penicilanoyloxymethyl-penicilanát-ljí-dioxid
6‘- (α-amino-p-hydroxyf enylacetamido) penicilanoyloxymethyl-penicilanát-1,1-dioxid,
6‘- (2,2-idimethyl-5-oxo-4-f enyl-l-imidazolidinyl ] penicilanoyloxymethyl-penicilanát-1,1-dioxid a
6‘- (2,2-dimethy l-5-oxo-4-[ p-hydroxyf enyl ] -l-imidazolidimyl) penicilanoy loxymethyl-penicilanát-l,l-dioxid.
Příklad 3
6‘- (ar-aminof enylacetamido) penicilanoyloxymethyl-penicilanát-l,l-dioxid-p-toluensulfonát
A. Chlormethyl-6- (α-1-rnethoxykarbony 1propen-2-ylaminofenylacetamido} penicilanát
K 125 ml methylenchloridu a 50 ml vody se přidá 8,06 g trihydrátu 6-(a-aminofenylacetamido) pěnidla,nové kyseliny a hodnota pH se přídavkem 40% vodného roztoku tetrabutylamoniumhydroxidu upraví na 8,5. Methylenchloridová vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dvakrát vždy 30 ml čerstvého methylenchloridu. Methylenchloridové vrstvy se spojí a vysuší se síranem hořečnatým.
Směs se zfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. K .zbytku se přidá 300 ml chloroformu, 2,16 ml acetoctanu ethylnatého a 20 g síranu hořečnatého, směs se 30 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se síran horečnatý odfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku na žlutý pěnovitý zbytek. Triturací tohoto zbytku se 150 ml ethylacetátu se získá bílý pevný materiál, který se odfiltruje, promyje se třikrát vždy 25 ml ethylacetátu a dvakrát vždy 50 ml diethyletheru, a vysuší se pod dusíkem. Získá se
6,5 g tetrabutylamonium-6-(a-l-methoxykarbonylp,ropen-2-ylaminof enylacetamido) penicilanátu.
K 15 ml chlorjodmethanu se přidá 1,38 g shora připravené tetrabutylamoniové soli a výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Reakční roztok se chromatografuje na 75 g silikagelu za použití směsi stejných objemových dílů ethylacetátu a hexanu jako eluěního činidla, přičemž se odebírají frakce o objemu 50 ml. Frakce č. 4 až * 6 se spojí a zahuštěním se z nich získá 800 miligramů žádaného produktu.
NMR (deuterochloroformj:
1,5 (s, 3H),
1,57 (s, 3H),
1,9 (s, 3H),
ID
3.65 (s, 3H),
4.4 (s, 1H),
4.65 (s, 1H),
5,12 (ů, 1H),
5,42 až 5,7 (m, 2H),
5,75 (dvojitý d, 2H),
6.8 (d, 1H),
7.4 (s, 5H) a
9.35 (d, 1H) ppm.
B. 6‘- (a-aminof enylacetamido) penicilanoyloxymethyl-penicilanát-ljl-dioxid-p-toluensulfonát
Směs 496 mg chlormethyl-6- (α-1-methoxykarbonylpropen-2-ylaminofenylacetami'dojpenicilanátu a 750 mg jodidu sodného v 10 mililitrech acetonu se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se extrahuje 40 ml ethylacetátu. Extrakt se postupně promyje třikrát vždy 10 ml vody a dvakrát vždy 5 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a olejovitý zbytek o hmotnosti 700 mg se trituruje s petroletherem, čímž se získá pevný jodmethyl-6-( as-l-methoxykarbomylpropen-Z-ylamlnof enylacetamido j penicilanát.
Směs 590 mg jodmethyl-6-(«-l-methoxykarbonylpropen-2-ylaminoacetamido jpenicilanátu a 474 mg tetrabutylamonium-penicilanát-sulfonu se v 10 ml acetonu 20 minut míchá. Reakční směs se zahustí k suchu a k zbytku se přidá 40 ml ethylacetátu. Vyloučená sraženina se odfiltruje a filtrát se promyje třikrát vždy 10 ml vody a dvakrát vždy 5 ml roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší, zahustí se na objem cca 20 mililitrů a přidá se k ní 190 mg monohy,drátu p-toluensulfonové kyseliny a 2 kapky vody v 5 m ethyaceltátu. Po tří- až čyřminutovém míchání se vyloučí sraženina, která se po desetiminutovém míchání odfitruje a vysuší.
Získá se 520 mg žádaného produktu. NMR (perdeuterodimethylsulf oxid):
1,38 (s, 6H),
1.5 (s, 6H),
2.3 (s, 3Hj,
3,05 a, 3,9 (m, 2H),
4.4 (s, 1H],
4.5 (s, 1H],
4,95 až 5,3 (m, 2H),
5.35 až 5,7 (m, 2H),
5.9 (s, 2H),
7,08 (d, 2Hj,
7,55 (d, 2H),
7,44 (d, 2H),
8.6 až 9,0 (široký s, 3HJ a
9,4 ppm (d, 1H).
Claims (2)
- PŘEDMĚTVYNÁLEZU1. Způsob výroby penicilanoyloxymethyldeirivátů 1,1-dioxldu penicilanové kyseliny obecného vzorce IIIRž představuje ařtom vodíku nebo hydroxyskupinu, vyznačující se tím, že se 1 molární díl sloučeniny obecného vzorce VI ve kterémX znamená zbytek vzorce ρ^ζ^-CHCONHnebo C0\HN-f-CH* kdeRi znamená azidoskupinu, aminoskupinu, l-methoxykaťbonylpropen-2-ylaminoskupinu nebo benzyloxykarbonylaminoskupinu a ve kterémX má shora uvedený význam a Y znamená chlor, brom nebo jod, nechá reagovat s alespoň 1 molárním dílem sloučeniny obecného vzorce VIIR3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v inertním rozpouštědle při teplotě 0 až 60 QC.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako inertní rozpouštědlo použije aceton nebo dimethylformamid.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS831992A CS228948B2 (cs) | 1981-03-23 | 1983-03-23 | Způsob výroby penicilanoyloxymethylderivátů 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24648281A | 1981-03-23 | 1981-03-23 | |
| CS822015A CS228920B2 (en) | 1981-03-23 | 1982-03-23 | Method of preparing chloromethylester of penicillanic acid derivative |
| CS831992A CS228948B2 (cs) | 1981-03-23 | 1983-03-23 | Způsob výroby penicilanoyloxymethylderivátů 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS228948B2 true CS228948B2 (cs) | 1984-05-14 |
Family
ID=25745543
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS831992A CS228948B2 (cs) | 1981-03-23 | 1983-03-23 | Způsob výroby penicilanoyloxymethylderivátů 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny |
| CS831991A CS228947B2 (cs) | 1981-03-23 | 1983-03-23 | Způsob výroby pznicilanoyloxymathylderivátfi 1,1-dioiúdu penicilanové kyseliny |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS831991A CS228947B2 (cs) | 1981-03-23 | 1983-03-23 | Způsob výroby pznicilanoyloxymathylderivátfi 1,1-dioiúdu penicilanové kyseliny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS228948B2 (cs) |
-
1983
- 1983-03-23 CS CS831992A patent/CS228948B2/cs unknown
- 1983-03-23 CS CS831991A patent/CS228947B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS228947B2 (cs) | 1984-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO145576B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive penicillinderivater | |
| US4433141A (en) | Intermediate for use in the preparation of cephalosporin antibiotics | |
| US3875146A (en) | Process to prepare intermediates for the preparation of cephalosporins and penicillins | |
| US4217450A (en) | Imidazoledicarboxylic acid substituted cephalosporin derivatives | |
| CS228920B2 (en) | Method of preparing chloromethylester of penicillanic acid derivative | |
| EP1228074A4 (en) | PREPARATION OF CEFPODOXIME PROXETIL WITH HIGH PURITY | |
| CS228948B2 (cs) | Způsob výroby penicilanoyloxymethylderivátů 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny | |
| US3998817A (en) | Process for producing cephalosporanic acid derivatives | |
| EP0023045B1 (en) | Imidazolecarboxylic acid derivatives of penicillins and cephalosporins | |
| US3996236A (en) | Methoxymethyl D-6-(2,2-dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl)penicillanate | |
| US3956287A (en) | 7-[(2-Oxo-1-pyridinyl)acylamino]cephalosporin derivatives | |
| EP0022326B1 (en) | Process for chemically removing the acyl sidechain from cephalosporins and penicillins | |
| US4297279A (en) | Imidazoledicarboxylic acid derivative | |
| FI73437B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 3-karbamoyloximetylkefalosporinfoereningar. | |
| EP0045717B1 (en) | New cephalosporin derivatives, their production and their use | |
| DE2221070C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-cheph-3-em-4-carbonsäure | |
| US4210750A (en) | Process for the preparation of 3-carbamoyl cephalosporins using isocyanates | |
| US4185015A (en) | Methoxymethyl 6-[D-2,2-dimethyl-4-(4-hydroxyphenyl)-5-oxo-1-imidazolyl]penicillanate | |
| EP0397212A1 (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
| US4375434A (en) | Process for 6'-amino-penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide | |
| US4709023A (en) | Process for the preparation of 7-amino-3-(3-formamidopyridinium)methyl-3-cephem-4-carboxylate, and its use for the synthesis of β-lactam antibiotics | |
| US3971776A (en) | Thio-β-lactam penicillins | |
| US4232162A (en) | P-Substituted N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)phosphoramides and process for the preparation thereof | |
| US4292427A (en) | Cephalosporin compounds | |
| EP0120094B1 (en) | Azetidinone compounds |