CS228947B2 - Způsob výroby pznicilanoyloxymathylderivátfi 1,1-dioiúdu penicilanové kyseliny - Google Patents
Způsob výroby pznicilanoyloxymathylderivátfi 1,1-dioiúdu penicilanové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CS228947B2 CS228947B2 CS831991A CS199183A CS228947B2 CS 228947 B2 CS228947 B2 CS 228947B2 CS 831991 A CS831991 A CS 831991A CS 199183 A CS199183 A CS 199183A CS 228947 B2 CS228947 B2 CS 228947B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dioxide
- penicillanate
- formula
- amino
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- -1 azido, amino, 1-methoxycarbonylpropen-2-ylamino Chemical group 0.000 claims description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical class O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 6
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 4
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 4
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- APLNAFMUEHKRLM-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)N=CN2 APLNAFMUEHKRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 6-[5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC1CC(=NO1)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229940123930 Lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JYLAXYOKFPYQKF-UHFFFAOYSA-N [ClH]=O.Cl Chemical compound [ClH]=O.Cl JYLAXYOKFPYQKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- AKDMNWSBLXHXGL-RQJHMYQMSA-N chloromethyl (2s,5r)-3,3-dimethyl-4,4,7-trioxo-4$l^{6}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(=O)OCCl)N2C(=O)C[C@H]21 AKDMNWSBLXHXGL-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- HZKFXVSDNZJPND-UHFFFAOYSA-J dimagnesium disulfate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O HZKFXVSDNZJPND-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 229940116108 lactase Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
ČESKOSLOVENSKÁ SOCIALISTICKÁ REPUBLIKA (19) POPIS VYNÁLEZU !< PATENTU .228947 ^(11) (S2) (22) Přihlášeno 23 03 82 (21) (PV 1991-83) (32) (31) (33) Právo přednosti od 23 03 81(246482) Spojené státy americké (51) Int. Cl.3 C 07 D 499/80 C 07 D 499/32 C 07 D 499/52//A B1 K 31/43 ÚŘAD PRO VYNÁLEZY A OBJEVY (40) Zveřejněno 15 09 83 (45) Vydáno 15 08 86 (72)
Autor vynálezu JASYS VYTAUTAS JOHN, NEW LONDON, CONNECTICUT (Sp. st. a.) (73)
Majitel patentu PFIZER INC,, NEW YORK, NEW YORK (Sp. st. a.) (54) Způsob výroby panicilanoyloxymethylderivátfi 1,1-diexidu penicilanovékyseliny 1 2 kém patentním spisu č. 4 244 951 jé rovněžpopsáno, že halogenmethylestery sulfonupenicilanové kyseliny je možno kondenzo-vat s karboxylovou skupinou antibakteriál-ně účinného penicilinu za vzniku slouče-nin s těmito snadno hydrolyzovatelnými es-tery, kteréžto sloučeniny se in vivo štěpí naantibakteriálně účinné peniciliny a sulfonpenicilanové kyseliny, působící jako inhibi-tor /3-laktamasy. V britské přihlášce vynálezu je dále uve-deno, že intermediární chlormethyl-pinici-lanát-sulfon je možno připravit kondenzacídraselné soli sulfonu penicilanové kyselinys chlorjodmethanem v přítomnosti kataly-tického množství ietrabutylamoniumsulfá- tu. Kromě toho js popsáno, že tetrabutyl-amoniové soli určitých antibakteriálních či-nidel typu penicilanové kyseliny je možnokondenzovat s a-halogenalkyl-penicilanát--sulfony za vzniku snadno hydrolyzovatel-ných esterů, které se in vivo štěpí na anti-bakteriálně účinné peniciliny a sulfon peni-cilanové kyseliny.
V našem souvisejícím československémpatentním spisu č. 228 920 je popsán a chrá-něn způsob výroby sloučenin obecného vzor-ce I
Vynález ss týká způsobu výroby esterupenicilanové kyseliny, zejména způsobu vý-roby určitých penicilanoyloxymethylderivá-tů 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny. Přes obecné přijetí a široké používání β--laktamových antibiotik penicilanového acefalosporinového typu k potírání bakte-riálních infekcí existují v této skupině lá-tek některé sloučeniny, které nejsou účinnéproti rezistentním mikroorganismům, pro-tože tyto' organismy jsou schopny produko-vat enzym /Haktamasu, který reaguje s β--laktamovým antibiotikem za vzniku pro-duktů nevykazujících antibakteriální aktivi-tu. Určité sloučeniny však jsou schopné in-hibovat /Haktamasu a při použití v kombi-naci s penicilinem nebo cefalosporinem mo-hou zvýšit antibakteriální účinnost antibio-tika vůči určitým mikroorganismům produ-kujícím /J-laktamasu. V DOS č. 2 824 535, zveřejněném 14. pro-since 1978 je uvedeno, že sulfon penicila-nové kyseliny je takovým účinným inhibi-torem /í-laktamasy. Kromě toho je v tétopublikaci popsáno, že určité estery sulfonupenicilanové kyseliny se snadno hyidrolýzujíin vivo, což má za následek přítomnost vy-sokých množství tohotoinhibitoru /í-lakta-masy v krvi. Dále pak v britské zveřejněnépřihlášce vynálezu č. 2 044 255 a v americ- 228947 3 4 228947
tom vodíku, R3 představuje n-butylovouskupiinu a n má hodnotu 2, a ve kterém Rznamená zbytek vzorce CHCONH-
I ve kterém n je číslo o hodnotě 0 nebo 2 aR představuje atom vodíku, zbytek vzor- nebo zbytek vzorce
CO CH. v nichž R2 znamená atom vodíku nebo hydroxy-lovou skupinu a
Ri představuje azidoskupinu, aminoskupi-nu, l-methoxykarbonylpropen-2-ylaminosku-pinu nebo benzyloxykarbonylaminoskupinu,vyznačující se tím, že se 1 mol sloučeninyobecného vzorce II kde R2 představuje atom vodíku,n má hodnotu 0,
Rs znamená n-butylovou skupinu a
Ri představuje azidoskupinu, aminoskupi-nu nebo l-methoxykarbonylpropen-2-ylami-noskupinu.
Sloučeniny shora uvedeného obecnéhovzorce I jsou užitečnými meziprodukty propřípravu sloučenin se snadno hydrolyzova-telnými estery, které se in vivo štěpí na an-tibiotika (3-laktamového typu a sulfon peni-cilanové kyseliny, působící jako inhibitor β--laktamasy.
Předmětem tohoto vynálezu je způsob vý-roby penicilanoyloxymethylderivátů 1,1-di-oxidu penicilanové kyseliny, obecnéhovzorce III
CQ£,HiO£> " ve kterém X znamená zbytek vzorce
nebo
CHCQNH
I ve kterém R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku, nechá reagovat s alespoň 1mol jodchlormethanu nebo bromchlormetha-nu při teplotě zhruba od —20 °C do 25 °C stím omezením, že pokud n má hodnotu 2,pak R znamená atom vodíku. Výhodné provedení tohoto způsobu spo-čívá v použití bromchlormethanu, v souhla-se se zvlášť výhodným provedením se pakvyrábějí ty sloučeniny shora uvedeného 0-becného vzorce I, ve kterém R znamená a-
1/ CH N~
Ct-L v nichž
Ri znamená azidoskupinu, aminoskupinu,l-methoxykarbonylpropen-2-ylaminoskupinunebo benzyloxykarbonylaminoskupinu a
R2 představuje atom vodíku nebo hydro-xylovou skupinu, vyznačující se tím, že se 1mol sloučeniny obecného vzorce IV
ve kterém
Y znamená chlor, brom nebo jod, necháreagovat s alespoň 1 mol sloučeniny obec-ného vzorce V
ve kterém R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku, v inertním rozpouštědle přiteplotě místnosti. V souhlase s výhodným provedením to-hoto postupu se jako inertní rozpouštědlopoužívá aceton nebo dimethylformamid.
Zvlášť výhodné provedení způsobu podlevynálezu spočívá v přípravě těch sloučenin,v nichž X znamená zbytek vzorce CHCONH- kde R2 znamená atom vodíku, Y znamená atom jodu, R3 představuje n-butylovou skupinu a
Ri znamená azidoskupinu, aminoskupinunebo l-methoxykarbonylpropen-2-ylamino-skupinu.
Ty produkty obecného vzorce III, v nichžR2 má shora uvedený význam a Rt předsta-vuje ázidoskupinu, 1-methoxykarbonylpro-pen-2-ylaminoskupinu nebo benzyloxykar-bonylaminoskupinu, jsou užitečnými mezi-produkty pro přípravu těch sloučenin, vnichž Ri znamená aminoskupinu, jak je po-psáno dále. Mimoto sloučeniny shora uve-dené struktury, v nichž X představuje zby-tek vzorce 220947 6
kde R2 má shora uvedený význam, obsahujísnadno hydrolyzovatelný esterový zbytek,takže in vivo poskytují antibiotikum β-lakta-mového typu a sulfon penicilanové kyseli-ny působící jako inhibitor fS-laktamasy.
Zatímco v britské přihlášce vynálezu číslo2 044 255 je popsána kondenzace chlorjod-methanu s draselnou solí sulfonu penicila-nové kyseliny v přítomnosti katalytickéhomnožství tetrabutylamoniumsulfátu, vedou-cí k vzniku sulfonu chlormethyl-penicilaná-tu, používají se při práci způsobem podlevynálezu ekvimolární množství tetraalkyl-amoniové soli příslušné kyseliny a odpaví-dajícího halogenidu, přičemž se dociluje ne-očekávatelně vyšších výtěžků žádaných pro-duktů.
Způsob podle vynálezu se provádí tak, žess 1 mol halogenmethylesteru sulfonu peni-cilanové kyseliny obecného vzorce IV uvá-dí do styku s alespoň 1 mol sloučeniny o-becného vzorce V v inertním rozpouštědle.Inertní rozpouštědlo má rozpouštět reakčnísložky, aniž by s nimi nebo s reakčním pro-duktem za podmínek reakce v nějakém vý-znamnějším rozsahu reagovalo. Teplota va-ru a teplota tuhnutí tohoto rozpouštědlamá s výhodou být v souladu s reakční tep-lotou. Výhodným rozpouštědlem pro popi-sovanou reakci je aceton, i když je možnok danému účelu používat rovněž širokou pa-letu jiných aprotických rozpouštědel mísi-telných s vodou, včetně ethylacetátu, aceto-nitrilu, dimethylformamidu a hexamethyl-fosfortriamiidu.
Reakční doba závisí na koncentraci, re-akční teplotě a reaktivitě výchozích látek.Provádí-li se reakce při výhodné teplotě po-hybující se okolo 25 °C je reakce obvykleukončena za 30 až 60 minut.
Pro dosažení optimálního výtěžku produk-tu se na každý mol halogenmethylesterupoužívá nejméně 1 mol tetraalkylaminovésoli. Kromě toho je možno použít až 10% či201% nadbytek soli aniž by se tím nějak vý-razně ovlivnila kvalita výsledného produk-tu.
Po ukončení reakce se rozpouštědlo od-paří, obvykle ve vakuu, a zbylý produkt sevyčistí chromatografií na silikagelu.
Tetraalkylamoniové soli penicilanových ky- 228947 selin a halogenmethyl-penicllanát-sulfony sepřipravují zde popsanými postupy.
Sloučeniny obecného vzorce III ve kterémX znamená zbytek vzorce
kde R2 má shora uvedený význam a
Ri představuje aminoskupinu, se při apli-kaci živočichovi trpícímu bakteriální infekcísnadno hydrolyzují na β-laktamové antibio-tikum a na sulfon penicilanové kyseliny, pů-sobící jako inhibitor (S-laktamasy.
Ty sloučeniny obecného vzorce III, v nichžRs má shora uvedený význam a Ri předsta-vuje azidoskupinu, 1-methoxykarbonylpro-pen-2-ylaminoskupinu nebo benzyloxykar-bonylaminoskupinu, jsou užitečnými mezi-produkty, které je možno převést na odpoví-dající sloučeniny, v nichž Ri znamená ami-noskupinu.
Redukci těch sloučenin shora uvedenéhoobecného vzorce III, ve kterém Ri znamenáazidoskupinu, je možno uskutečnit tak, žese příslušný meziprodukt rozpustí ve vhod-ném rozpouštědle nebo rozpouštědlech, jakov nižším alkanolu nebo methylenchloridu,a třepe se v přítomnosti katalytického množ-ství ušlechtilého kovu, jako paládia na uh-lí, ve vodíkové atmosféře za počátečníhotlaku zhruba 0,07 až 0,35 MPa. Po ukončeníredukce se vyčerpaný katalyzátor odfiltrujea filtrát se zahustí, čímž se získá žádanýprodukt.
Obdobně pak ty sloučeniny obecnéhovzozrce III, v nichž Ri znamená benzyloxy-karbonylaminoskupinu, je možno redukovatna odpovídající sloučeniny, v nichž Ri před-stavuje aminoskupinu. Hydrogenolytickoureakci lze snadno uskutečnit tak, že se směsmeziproduktu rozpouštěného v nižším alka-nolu a methylenchloridu, a katalytickéhomnožství ušlechtilého kovu, třepe ve vodí-kové atmosféře za počátečního tlaku 0,035až 0,35 MPa, Po ukončení reakce se kataly-zátor odfiltruje a produkt se izoluje z fil-trátu odpařením.
Sloučeniny shora uvedeného obecnéhovzorce III, v němž Ri znamená aminoskupi-nu, je možno získat z těch sloučenin, ve kte-rých Ri představuje 1-methoxykarbonylpro-pen-2-ylaminoskupinu tak, že se na roztoktéto výchozí látky působí alespoň ekviva-lentním množstvím kyseliny. Pokud se po-užívá nevodného inertního rozpouštědla, ja-ko eťhylacetátu, je výhodné, aby toto roz-pouštědlo obsahovalo alespoň 1 až 5 % (ob-jem/objem) vody, čímž se usnadní hydrolý-za enimlnu. Mezi kyseliny vhodné k tétohydrolýze náležejí anorganické minerálníkyseliny, jakož i organické sulfonové kyse- liny. Produkt hydrolýzy se izoluje ve forměodpovídající adiční soli s kyselinou odfiltro-váním od reakčního rozpouštědla. Výše zmíněná britská přihláška vynálezuč. 2 044 255 popisuje i způsob používání pro-duktů získaných kondenzací sulfonu penici-lanové kyseliny s antibiotiky /3-laktamovéhotypu.
Vynález ilustrují následující příklady pro-vedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žád-ném směru neomezuje. Všechna NMR spek-tra v těchto příkladech byla měřena při60 MHz v roztocích v deuterochloroformu,perdeuterodimethylsulfoxidu nebo deute-riumoxidu, popřípadě v jiném rozpouštěd-le, které je vždy uvedeno, a polohy signálůjsou vyjadřovány v hodnotách ppm oprotitetrameťhylsilanu nebo 2,2-dimethyl-2-silan-pentan-5-sulfonátu. Tvary signálů se ozna-čují následujícími zkratkami: š = široký signál s — singlet d =-dublet t — triplet q = kvartet m = multiplet. Příklad 1 6‘-(«-amino-p-hydroxyf enylacetamido )-pencilanoyloxymethyl-penicilanát-1,1--dioxid A. 6‘- (a-benzyloxykarbonylamino-p-hyd-roxyf enylacetamido) penicilanoy loxyme-thyl-penicilanát-l,l-dioxid K 9,5 g tetrabutylamonium-6-(a-benzyl-oxykarbonylamino-p-hydroxyf enylacetami-do jpenicilanátu v 50 ml suchého acetonu sepřidá 4,78 g jodmethyl-penicilanát-l,l-di-oxidu, reakční směs se 30 minut míchá přiteplotě místnosti a pak se zahustí ve vakuu.Zbytek se chromatografuje na 200 g silika-gelu za použití směsi stejných objemovýchdílů ethylacetátu a methylenchloridu jakoelučního činidla, přičemž se odebírají frak-ce o objemu 25 ml. Frakce č. 29 až 49 sespojí a zahustí se, čímž se získá 6,5 g žá-daného produktu ve formě žluté pěny. NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,42 (s, 3Hj, 1,52 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 3.1 až 3,9 (m, 2H), 4,45 (s, lHj, 4,58 (s, lil), 5,08 [s, 2H), 4,98 až 5,7 (m, 4H), 5,95 (s, 211), 6,68 (d, 2H), 7.2 (d, 2H) a 7,35 ppm (s, 5H). 228947 10 B. 6‘- (ια-amiino-p-hydroxyf enylacetamido )-penicilanoyloxymethyl-penicilanát-1,1--dioxid K 6,4 g 6‘-(a-benzyloxykarbonylamino-p--hydroxyf enylacetamido) penicilanoyloxy-methyl-penicilanát-l,l-dioxidu v 70 ml me-thylenchloridu a 70 ml isopropanolu se při-dá 6,5 g 10 % paládia na uhlí a směs se 45minut třepe ve vodíkové atmosféře za po-čátečnho tlaku 0,35 MPa, načež se přidádalších 3,0 g katalyzátoru a v hydrogenacise pokručuje ještě 30 minut. Tento přídavekvždy 3,0 g katalyzátoru se opakuje třikrát.Reakční směs se zfiltruje, vyčerpaný kataly-zátor se promyje směsí stejných objemovýchdílů methylenchloridu a isopropanolu, fil-trát se spojí s promývacími kapalinami azahustí se téměř k suchu. K výsledné bílésuspenzi se přidá 200 ml diethyletheru asměs se 15 minut míchá. Pevné podíly seodfiltrují a vysuší, čímž se získá 4,9 g pro-duktu, který se rozpustí ve 35 ml dimethyl-formamidu a roztok se přikape k 1500 mlchloroformu. Vysrážemý pevný produkt seodfiltruje a vysuší (2,35 g). Druhý podílproduktu o hmotnosti 1,75 g se získá zředě-ním filtrátu 2 litry hexanu. NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 1.42 (s, 6H), 1,55 (s, 6H), 3,1 až 3,95 (m, 2H), 4.42 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,9 až 5,3 (m, 2H), 5,4 až 5,75 (m, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,82 (d, 2H), 7,35 (d, 2H) a 8.7 až 9,7 ppm (m, 3Hj. C. 6‘- (a-amino-p-hydroxyfenylacetami-do j penicilanoyloxymethyl-penicilanát-1,1--dioxid-hydrochlorid K 35 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkové,ochlazené na 0 °C, se přidá 2,15 g 6‘-(«-a-mino-p-hydroxyf enylacetamido) penicilamo-yloxymethyl-penicilanát-l,l-dioxidu, výsled-ný roztok se zfiltruje a vymrazí, čímž se zís-ká 2,1 g žádaného produktu. NMR {perdeuterodimthylsulfoxid): 1.38 (s, 6H), 1.48 (s, 6H), 3,0 až 3,9 (m, 2H), 4.38 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4,9 až 5,2 (m, 2Ή), 5.38 až 5,64 (m, 2H), 5,84 (s, 2H), 6.7 (d, 2H), 7,24 (d, 2HJ, 8.3 až 9,2 (široký s, 4H) a 9.4 ppm (d, 1H).
Analogickými postupy jako výše se za po-užití tetramethylamonium-6-(ia-benzyloxy-karbonylaminof enylacetamido j penicilanátua jodmethyl-pemlcilanát-l,l-dioxidu jako vý-chozích látek získá 6‘-{a-aminofenylacetami-do jpenicila.noyloxymethylpenicilanát-l,l-di-oxid-hydrochlorid. Příklad 2 6‘-(«-aminof enylacetamido jpenicilanoyl-oxymethylpenicilanát-l,l-dioxid A. 6‘- («-azidof enylacetamido j penicila-noyloxymethylpeinicilanát-l,l-dioxid K suspenzi 5,0 g tetrabutylamonium-6-(«--azidofenylacetamido)penicilanátu v 75 mlacetonu se v dusíkové atmosféře přidá 3,0 gjodmethylpenicilanát-l,l-dioxidu ve 20 mlacetonu a výsledná směs se 30 minut míchápři teplotě místnosti. Reakční směs se za-hustí na žlutý olejovitý zbytek, který se chro-matografuje na 80 g silikagelu za použitísměsi ethylacetátu a methylenchloridu (1 :: 4 objem/ob jem) jako elulčního činidla, při-čemž se odebírají frakce o objemu 75 ml.Frakce č. 2 až 6 se spojí a zahustí se ve va-kuu, čímž se získá 4,53 g žádané sloučeniny.NMR (deuterochloroform): 1.44 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1.6 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 3.4 (d, 2H), 4.4 (s, 1H), 4,46 (s, 1H), 4.6 (t, 1H), 5,1 (s, 1H), 5.4 až 5,7 (m, 2H), 5,88 (s, 2H), 7,18 (d, 1IT) a 7,37 ppm (s, 5H). B. 6‘-(α-aminofenylacetamido jpenicila-noyloxyimethylpenicilanát-l,l-dioxid
Směs 500 mg 6‘- («-azidofenylacetamido )-penicilanoyloxymethyl-peinicilanát-l,l-dioxi-du a 500 mg 10% paládia na uhlí ve 23 mlisopropanolu a 12 ml methylenchloridu setřepe ve vodíkové atmosféře při teplotě míst-nosti za počátečního tlaku 0,35 MPa. Po 30minutách se reakční směs zfiltruje a filtrátse zahustí, čímž se získá 362 mg žádanéhoproduktu ve formě amorfní pevné látky.NMR (deuterochloroform): 1,5 (d, 6H), 1.6 (d, 8H), 3.55 (d, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 228947 11 4,6 až 4,75 (m, 2H), 5,5 až 5,7 (m, 2H), 5,9 (q, 2H), 7,4 (s, 4H) a 8,1 (d, 1H, 1 = 6 Hz) ppm.
Analogickým způsobem se za použití te-trapropylamonium-6-(ía-azido-p-hydroxyfe-nylacetamidoj penicilanátu a chlormethyl--penicilanát-l,l-dioxidu jako výchozích láteka postupů popsaných v tomto příkladu při-praví 6‘- (a-aminofenylacetamido) penicila-noyloxymethyl-penicilanát-l,l-dioxid. Příklad 3 6‘-(a-aminofenylacetamido) penicilanoy 1-oxymethyl-penicilanát-l,l-dioxid K 3,1 g tetrabutylamonium-6-(a-aminofe-nylacetamido) penicilanátu ve 20 ml ethyl-acetátu a 5 ml methylenchloridu se přidá2,0 g jodmethyl-penicilanát-l,l-dioxidu v 10ethylacetátu a reakční směs se 30 minut mí-chá při teplotě místnosti. Methylenchloridse odpaří ve vakuu a zbylá suspenze se zfli-tru je. K filtrátu se přidá 25 ml vody a hod-nota pH se 1N kyselinou chlorovodíkovouupraví na 2,5. Vodná vrstva se uschová aorganická fáze se znovu extrahuje čerstvouvodou o pH 2,5. Vodné vrstvy se spojí, nasy-tí se chloridem sodným a extrahují se me-thylenchloridem. Organická fáze se oddělí,vysuší se síranem sodným a zahustí se vevakuu na objem cca 10 ml. Zbylý roztok seza míchání vnese do diethyletheru, vylou-čená sraženina se odfiltruje a vysuší se. Zís-ká se 370 ml produktu, který se neliší odproduktu připraveného v odstavci B příkla-du 2.
Analogickým postupem jako v tomto pří-kladu se za použití tetramethylamonium-6--(a-amino-p-hydroxyfenylacetamido)penici-lanátu a chlormethyl-penicilanát-l,l-dioxidujako výchozích látek připraví 6‘-(a-amino--p-hydr oxyf enylacetamido) penicilanoyloxy-meťhyl-penicilanát-l,l-dioxid. Příklad 4 6‘- (2,2-dimethyl-5-oxo-4-fenyl-l-imida-zolidinyl) penicilanoy loxymethyl-penicila-nát-l,l-dioxid K roztoku 1,0 g tetrabutylamonium-6-(2,2--dimethyl-5-oxo-4-f enyl-l-imidazolidinyl) pe-nicilanátu v 10 ml ethylacetátu a 3 ml me-thylenchloridu se v jediné dávce přidá roztok470 ml chlormethyl-penicilanát-l,ldioxidu v7 ml ethylacetátu a výsledná směs se 45minut míchá při teplotě místnosti. Reakčnísměs se postupně promyje vodou a nasyce-ným roztokem chloridu sodného, vysuší sesíranem sodným a organická fáze se chro-matografuje na 75 g silikagelu za použitísměsi stejných objemových dílů ethylacetá-tu a hexanu jako elučního činidla, přičemž 12 se každých 30 sekund odebírají frakce oobjemu 14 ml. Frakce č. 195 až 230 se spojía zahustí se, čímž se získá žádaný produkt.
Analogickým postupem se za použití 646miligramů tetrabutylamonium-6- (2,2-dime-thyl-5-oxo-4- [ p-hydroxyf enyl ] -1-imidazo-lidinyl) penicilanátu a 281 mg jodmethyl-pe-nicilanát-l,l-dioxidu připraví 210 mg 6‘-(2,2--dimethyl-5-oxo-4-[ p-hydroxyf enyl]-1-imida-zolidiny 1 j penicilanoy loxymethyl-penicila-nát-l,l-dloxidu. NMR (deuterochloroform): 1.4 až 1,8 (m, 18H), 3,48 (d, 2H), 4.4 až 4,9 (im, 5H), 5,56 (d, 1H), 5,9 (s, 2H), 6,64 (d, 2H) a 7,18 ppm (d, 2H). Příklad 5 6‘- (a-aminofenylacetamido) penicilanoyl-oxymethyl-penicilanát-l,l-dioxid-p-toluen-sulfonát A. 6‘- (α-N- [ l-methoxykarbonylpropen-2--yl ] aminof enylacetamido) penicilanoyloxy-methyl-penicilanát-l,l-dioxid
Do 125 ml methylenchloridu a 50 ml vodyse vnese 8,06 g trihydrátu 6-(a-aminofenyl-acetamido jpenicilanové kyseliny a hodnotapH se přidáním 40'% roztoku tetrabutylamo-niumhydroxidu ve vodě upraví na 8,5. Me-thylenchloridová vrstva se oddělí a vodnávrstva se extrahuje dvakrát vždy 30 ml čer-stvého methylenchloridu. Methylenchlori-dové vrstvy se spojí a vysuší se síranem ho-rečnatým.
Směs se zfiltruje a filtrát se zahustí vevakuu. K zbytku se přidá 300 ml chlorofor-mu, 2,16 ml acetoctanu methylnatého a 20 gsíranu hořečnatého, a směs se 30 minut za-hřívá k varu pod zpětným chladičem. Síranhorečnatý se odfiltruje a filtrát se zahustí'za sníženého tlaku na žlutý pěnovitý zby-tek, který po trituraci se 150 ml ethylace-tátu poskytne bílý pevný materiál, který sepromyje třikrát vždy 25 ml ethylacetátu advakrát vždy 50 ml diethyletheru, a vysušíse pod dusíkem. Získá se 6,5 g tetrabutyl-amonium-6- (a-l-methoxykarbonylpropen-2--ylaminof enylacetamido) penicilanátu. K 1,38 g shora připravené tetrabutylamo-niové soli v 10 ml suchého acetonu se přidá1,04 g jodmethyl-penicilanát-l,l-dioxidu asměs se 10 minut míchá při teplotě místnos-ti. Reakční směs se zahustí ve vakuu a zby-tek se chromatografuje na 75 g silikageluza použití směsi stejných objemových dílůethylacetátu a hexanu jako elučního činidla,přičemž se každých 9 minut odebere frak-ce o objemu 10 ml. Frakce č. 11 až 19 se 228947 13 spojí a zahustí se ve vakuu. Získá se 970 mgžádaného produktu. NMR (deuterochloroform): 1.42 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1.9 (s, 3H), 3.48 (d, 2H), 3,66 (s, 3H), 4.43 (s, 1H), 4,46 (s, 1H), 4.56 až 4,7 (m, 2H), 5,13 (d, 1H), 5.4 až 5,75 (m, 2H), 5.9 (s, 2H), 6,78 (d, 1H), 7,42 (s, 5H) a 9.38 ppm (d, 1H). B. 6‘- («-aminofenylacetamido) penicila-noyloxymethylpenicilanát-l,l-dioxid-p--toluensulf ornát K 346 mg 6‘-(«-N-[l-methoxykarbonylpro-pen-2-yl ] aminof eny lacetamido) penicilanoyl-oxymethylpenicilanát-l,l-dioxidu ve 20 mlethylacetátu se přidá 95 mg hydrátu p-tolu-ensulfonové kyseliny v 5 ml ethylacetátu a0,5 ml vody. Po několika minutách se vylou-čená sraženina odfiltruje a po promytí ethyl-ácetátem se vysuší. Získá se 290 mg žáda-ného produktu. NMR (perdeuterodimethylsulfoxid j: 1.38 (s, 6H), 1.5 (s, 6H), 2.3 (s, 3H), 3,05 až 3,9 (m, 2H), 4.4 (s, 1H), 4.5 (s, 1H), 4,95 až 5,3 (m, 2H), 5,35 áž 5,7 (m, 2H), 5,9 (s, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7.44 (d,2H), 8.6 až 9,0 (široký s, 3H) a 9,4 ppm (d, 1H). Příklad 6 6‘- (a-amino-p-hy droxyf enylacetamido) -penicilanoyloxymethyl-penicilanát-l,l-di-oxíd-hydrochlorid A. 6‘- («-Ν- [ l-methoxykarbonylpropen-2--yl ] amino-p-hydroxyf enylacetamido J peni-cilanoyloxymethyl-penicilanát-1,1--dioxid K 300 ml methylenchloridu se přidá 41,9gramů 6- («-amino-p-hydroxyf eny lacetami-dojpenicilanové kyseliny a 50 ml vody a 14 hodnota pH se 40% vodným tetrabutylamo-niumhydroxideni upraví na 8,5. Směs se vns-se do dělicí nálevky, vodná vrstva se oddě-lí, nasytí se síranem sodným a extrahuje semethylenchloridem. Methylenchloridovév.r,stvy se spojí, vysuší se síranem sodným azahustí se na olejovitý zbytek, který zkrys-taluje po trituraci s acetonem. Získá se 44,6gramů tetrabutylamonium-6- («-amino-p--hydroxyf enylacetamido) penicilanátu.
Shora připravená sůl se vnese do 150 mlacetoctanu methylnatého a suspenze se 8minut zahřívá na parní lázni. Výsledná směsse nechá zchladnout, vyloučená sraženinase odfiltruje, promyje se třikrát vždy 25 mlacetoctanu methylnatého a diethyletherem.Získá se 49,25 g produktu. K 47,5 g shora připravené soli ve 250 mldimethylformamidu se za míchání během20 minut přidá 18,26 g jodmethyl-penicila-nát-l,l-dioxidu v 50 ml stejného rozpouštěd-la. Za 10 minut po skončeném přidávání sereakční směs vylije do 3 litrů ethylacetátua vyloučená sraženina se odfiltruje. Sraže-nina se promyje 100 ml ethylacetátu, pro-mývací kapaliny se spojí s filtrátem, postup-ně se promyjí čtyřikrát vždy 500 ml rozto-ku chloridu sodného, čtyřikrát vždy 500 mlvody a dvakrát vždy 500 ml roztoku chlori-du sodného, vysuší se síranem sodným arozpouštědlo se odpaří. Zbytek se chromato-grafuje na 750 g silikagelu za použití ethyl-acetátu jako elučního činidla. Odebírají sefrakce o objemu 250 ml. Frakce č. 2 až 5se spojí a zahustí se, čímž se získá 31,2 gproduktu. NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 1H 100,1MHz): 1.37 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 3.14 až 3,82(m , 2H), 3,51 (s, 3H), 4,42 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,54 (s, 1H), 5,1 až 5,22 (m, 1H), 5,3 až 5,64 (m, 3H), 5,9 (s, 2H), 6,7 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 9,02 (d, 1H), 9,24 (d, 1H), 9,34 až 9,54 ppm (široký s, 1H). B. 6‘- (a-penicilanoyloxymethylpenici-lanát-l,l-diamino-p-hydroxyfenylacet-amido) oxid-hydrochlorid oxid-hydrochlorid K roztoku 31,1 g 6‘-(a-N-[l-methoxykarbo-nylpropen-2-yl ] amino-p-hydroxyf enylacet-amido)penicilanát-l,l-dioxidu ve 250 ml a-
Claims (2)
- 228947 15 cetonu, ochlazenému na 0 °C, se přidá 439mililitrů 0,1 N kyseliny chlorovodíkové. Popětiminutovém míchání se aceton odpaří vevakuu a vodný odparek se extrahuje tři-krát vždy 700 ml diethyletheru. Vodná vrst-va se oddělí, zfiltruje se přes křemelinu alyofilizací se z ní získá 23,1 g žádaného pro-duktu. NMR (pendeuterodimethylsulf oxid): 1,38 (s, 6H), 16 1.48 (s, 6H), 3,0 až 3,9 (m, 2H), 4,38 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4,9 a, 5,2 (m, 2H), 5,35 až 5,64 (m, 2H), 5,87 (s, 2H), 6,7 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 8.3 až 9,2 (široký s, 4H), a 9.4 ppm (d, 1H). předmEt vynalezu1. Způsob výroby penieilanoyloxymethyl-derivátů 1,1-dioxidu penicilanové kyselinyobecného vzorce III lovou skupinu, vyznačující se tím, že se 1molárním dílem sloučeniny obecného vzorceIVve kterém X znamená zbytek vzorceCHCONH- H * CH :Ls. O CCL 3 co^ch^-z tlVi ve kterém Y znamená chlor, brom nebo jod, necháreagovat s alespoň 1 molárním dílem slou-čeniny obecného vzorce V neboxc\ CH N- HH CH, v nichž Ri znamená azidoskupinu, aminoskupinu,l-methoxykarbonylpropen-2-ylaminoskupinunebo benzyloxykarbonylaminoskupinu a R2 představuje atom vodíku nebo hydroxy-ve kterém X má shora uvedený význam a R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku v inertním rozpouštědle přiteplotě místnosti.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující setím, že se jako inertní rozpouštědlo použijeaceton nebo dimethylformamid. Severografia, n. p., závod 7, Most Cena 2,40 Kčs
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS831991A CS228947B2 (cs) | 1981-03-23 | 1983-03-23 | Způsob výroby pznicilanoyloxymathylderivátfi 1,1-dioiúdu penicilanové kyseliny |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24648281A | 1981-03-23 | 1981-03-23 | |
| CS822015A CS228920B2 (en) | 1981-03-23 | 1982-03-23 | Method of preparing chloromethylester of penicillanic acid derivative |
| CS831991A CS228947B2 (cs) | 1981-03-23 | 1983-03-23 | Způsob výroby pznicilanoyloxymathylderivátfi 1,1-dioiúdu penicilanové kyseliny |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS228947B2 true CS228947B2 (cs) | 1984-05-14 |
Family
ID=25745543
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS831992A CS228948B2 (cs) | 1981-03-23 | 1983-03-23 | Způsob výroby penicilanoyloxymethylderivátů 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny |
| CS831991A CS228947B2 (cs) | 1981-03-23 | 1983-03-23 | Způsob výroby pznicilanoyloxymathylderivátfi 1,1-dioiúdu penicilanové kyseliny |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS831992A CS228948B2 (cs) | 1981-03-23 | 1983-03-23 | Způsob výroby penicilanoyloxymethylderivátů 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS228948B2 (cs) |
-
1983
- 1983-03-23 CS CS831992A patent/CS228948B2/cs unknown
- 1983-03-23 CS CS831991A patent/CS228947B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS228948B2 (cs) | 1984-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2852538C2 (cs) | ||
| US4200745A (en) | 7[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-alkoxyimino]acetamido 3[4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-3,4 dihydro 1,2,4-triazin 3-yl]thio methyl cephalosporins | |
| US4217450A (en) | Imidazoledicarboxylic acid substituted cephalosporin derivatives | |
| US4381263A (en) | Process for the preparation of penicillanic acid esters | |
| CS228919B2 (en) | Method of preparing halogenomethylester of 1,1-dioxide of penicillanic acid | |
| US5925632A (en) | Derivatives of 3-pyrrolidylidene-2-one-cephalsporines | |
| US3996236A (en) | Methoxymethyl D-6-(2,2-dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl)penicillanate | |
| CS228947B2 (cs) | Způsob výroby pznicilanoyloxymathylderivátfi 1,1-dioiúdu penicilanové kyseliny | |
| US3956287A (en) | 7-[(2-Oxo-1-pyridinyl)acylamino]cephalosporin derivatives | |
| EP0023045B1 (en) | Imidazolecarboxylic acid derivatives of penicillins and cephalosporins | |
| US4138554A (en) | 7-[D-α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carboxamido)-α-phenyl (and p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4462934A (en) | Bis-esters of dicarboxylic acids with amoxicillin and certain hydroxymethylpenicillanate 1,1-dioxides | |
| US4185015A (en) | Methoxymethyl 6-[D-2,2-dimethyl-4-(4-hydroxyphenyl)-5-oxo-1-imidazolyl]penicillanate | |
| IE45654B1 (en) | 7-(2-(substituted benzoyl amino) acetamido) cephalosporins | |
| US3726865A (en) | Derivatives of 7-aminocephalosporanic acid | |
| CA1175807A (en) | 2.beta.-CHLOROMETHYL-2.alpha.-METHYLPENAM-3.alpha.-CARBOXYLIC ACID SULFONE | |
| KR860001369B1 (ko) | 페니실란산 에스테르류의 제조 방법 | |
| US4035502A (en) | Acylaminopenicillanic acids and process for preparing them | |
| JP3747328B2 (ja) | ７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の製造法 | |
| KR810000389B1 (ko) | β-락탐계 항생물질 유도체의 제조방법 | |
| CA1171405A (en) | Cephalosporine desacetoxy esters, salts thereof and processes for preparing the same | |
| EP0002128B1 (en) | Process for preparing azetidinone mercury sulfides | |
| EP0430286A2 (en) | Pyridine-N-oxide derivative and process for its production | |
| US3994874A (en) | 6-[(2-Oxo-1-pyridinyl)acylamino]penicillin derivatives | |
| CA1040192A (en) | Intermediates for producing semi-synthetic penicillins and methods of production |