PL130866B1 - Process for preparing chloromethyl esters of derivatives of penicillanic acid - Google Patents
Process for preparing chloromethyl esters of derivatives of penicillanic acid Download PDFInfo
- Publication number
- PL130866B1 PL130866B1 PL1982235577A PL23557782A PL130866B1 PL 130866 B1 PL130866 B1 PL 130866B1 PL 1982235577 A PL1982235577 A PL 1982235577A PL 23557782 A PL23557782 A PL 23557782A PL 130866 B1 PL130866 B1 PL 130866B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- formula
- penicillanic acid
- chloromethyl
- give
- Prior art date
Links
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 title claims description 22
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 title claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- -1 1-methoxycarbonylpropen-2-ylamino group Chemical group 0.000 claims description 29
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 9
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 8
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 5
- AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=CC=C1 AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 2
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 2
- WXXGOFFWEFRULL-UHFFFAOYSA-N 2-azido-2-phenylacetamide Chemical compound [N-]=[N+]=NC(C(=O)N)C1=CC=CC=C1 WXXGOFFWEFRULL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000132092 Aster Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- ROJWSSIEZFJFIA-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)(C)C.[Na] Chemical compound C[Si](C)(C)C.[Na] ROJWSSIEZFJFIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- TUDWMIUPYRKEFN-UHFFFAOYSA-N bromoiodomethane Chemical compound BrCI TUDWMIUPYRKEFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N hexachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(Cl)(Cl)Cl VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- XKORCTIIRYKLLG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=C(C)N XKORCTIIRYKLLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-N sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWEXKRHYVOGVDA-UHFFFAOYSA-M sodium;3-trimethylsilylpropane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].C[Si](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O HWEXKRHYVOGVDA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPSKDVINWQNWFE-UHFFFAOYSA-M tetrapropylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CCC[N+](CCC)(CCC)CCC LPSKDVINWQNWFE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Opis patentowy opublikowano: 1986 02 28 130 866 C 2 Y l t L N I A Urredu Patentowego f »; |?ecz^V:«f»: ej lua?*«f Int. CL5 C07D 499/32 Twórcawynalazku: — — Uprawniony z patentu: Pfizer Ii"\, Nowy Jerk (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania estrów chlorometylowych pochodnych kwasu penicylanowego Wynalazek dotyczy wytwarzania estrów chlorometylowych pochodnych kwasu penicylanowego.Pomimo powszechnego zastosowania i zaakceptowania 5 penicylin i cefalosporyn, antybiotyków /Maktamo- wych, w zwalczaniu infekcji bakteryjnych, pewne zwiazki z tej grupy nie sa aktywne w stosunku do odpornych drobnoustrojów, ze wzgledu na zdolnosc tych organizmów do wytwarzania enzymu /Maktamazy, który reaguje z antybiotykiem /Maktamowym z wytworzeniem produktów pozbawionych aktywnosci przeciwbakteryjnej. Pew¬ ne jednak substancje wykazuja zdolnosc hamowania /Maktamaz i stosowane w polaczeniu z penicylina lub cefalo- sporyna moga zwiekszyc lub wzmóc skutecznosc przeciwbakteryjna antybiotyku w stosunku do pewnych drob¬ noustrojów wytwarzajacych /Maktamazy.W opisie patentowym RFN nr 2 824 535 stwierdzono, ze takim skutecznym inhibitorem /Maktamazy jest sulfon kwasu penicylanowego. Ponadto w opisie tego zgloszenia stwierdzono, ze pewne estry sulfonu kwasu penicylanowego ulegaja latwo hydrolizie in vivo dajac wysokie poziomy we krwi tego inhibitora /Maktamazy.Równiez z brytyjskiego opisu patentowego nr 2 044 255 i z,opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 4 244 951 wynika, ze estry chlorowcometylowe sulfonu kwasu penicylanowego mozna latwo sprzegac, poprzez grupe karboksylowa penicyliny przeciwbakteryjnej, uzyskujac zwiazki z grupami estrowymi ulegajacymi latwo hydroli¬ zie in vivo na penicyliny antybiotyczne i,sulfon kwasu penicylanowego jako inhibitor 0-laktamazy.W opisie brytyjskim stwierdzono równiez, ze sulfon penicylanianu chlorometylu stanowiacy pólprodukt wytwarzac mozna przez sprzeganie soH potasowej sulfonu kwasu penicylanowego z,chlorojodometanem w obec¬ nosci katalitycznej ilosci siarczanu czterobutyloamoniowego. Stwierdzono na dodatek, ze sole czterobutyloamo- niowe pewnych przeciwbakteryjnych srodków penicylanowych mozna sprzegac z sulfonami penicylanianów 0-chlorowcoalkilowych, uzyskujac zwiazki z grupami estrowymi ulegajacymi latwo hydrolizie, rozpadajacymi sie in vivo na penicyliny przeciwbakteryjne i sulfon kwasu penicylanowego.Sposób wedlug wynalazku dotyczy wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym n jest liczba calkowita równa 0 lub 2, R oznacza atom wodoru, grupe o wzorze 2 lub grupe o wzorze 3, w którym R2 oznacza atom wodoru lub grupe wodorotlenowa, a Ri oznacza grupe azydowa, grupe aminowa, grupe 1-metoksykarbonylopro-2 130 866 pen- 2-yloaminowa lub grupe karbobenzyloksyaminowa, polegajacego na zetknieciu jednego mola zwiazku o wzorze 4, w którym R3 oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1 --4 atomów wegla, z co najmniej jednym molem jodochlorometanu lub bromochlorornetanu w temperaturze od okolo -20°C do okolo 25°C, pod warunkiem, ze w przypadku, gdy n równe jest 2, to R oznacza atom wodoru.W omawianym procesie korzystnie stosuje sie nadmiar bromochlorornetanu.Korzystnie, omawianym sposobem wytwarza sie te zwiazki, w których .R oznacza atom wodoru, R oznacza grupe n-butylowa, a n równe jest 2 oraz te, w których R oznacza grupe o wzorze 2, R2 oznacza atom wodoru, n równe jest 0, R3 oznacza grupe n-butylowa, a Ri oznacza grupe azydowa, grupe aminowa lub grupe 1-metoksy- karbonylopropen -2-yloaminowa.Produkty wytworzone sposobem wedlug wynalazku sa uzytecznymi pólproduktami do wytwarzania zwiaz¬ ków zawierajacych grupy estrowe latwo ulegajace hydrolizie z rozpadem in vivo na antybiotyki j3-laktamowe i,sulfon kwasu penicylanowego bedacy inhibitorem ]3-lgktamazy.Podczas gdy w opisie brytyjskim nr 2 044 255 ujawniono sprzeganie chlorojodometanu z sola potasowa sulfonu kwasu penicylanowego w obecnosci katalitycznej ilosci siarczanu czterobutyloamoniowego w celu otrzy¬ mania sulfonu penicylanianu chlorometylu, to w sposobie wedlug wynalazku stosuje sie równomolowe ilosci soli czteroalkiloamoniowych odpowiedniego kwasu i niezbednego halogenku, uzyskujac nieoczekiwanie wyzsze wydajnosci produktów kondensacji.Sposób wedlug wynalazku korzystnie realizuje sie przez zetkniecie jednego mola soli czteroalkiloamonio- wej o wzorze 4, w którym R, n oraz R3 maja znaczenie podane wyzej, z co najmniej jednym molem chlorojodo¬ metanu lub bromochlorornetanu w celu wytworzenia odpowiedniego estru chlorornetylowego.Na kazdy mol stosowanej soli czteroalkiloamoniowej nalezy w celu uzyskania optymalnych wydajnosci stosowac co najmniej jeden równowaznik bromochlorornetanu lub chlorojodometanu. W wiekszosci przypadków korzystne jest stosowanie jedno- lub dwukrotnego nadmiaru chlorojodometanu lub bromochlorornetanu w sto¬ sunku do ilosci teoretycznej. W praktyce chlorojodometan lub bromochlorometan stosowac mozna zarówno jako reagent, jak i jako rozpuszczalnik, choc mozna stosowac równiez inne rozpuszczalniki obojetne w warunkach reakcji w polaczeniu z chlorojodometanem lub bromojodometanem.Jesli reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku obojetnym w warunkach reakcji, powinien to byc rozpusz¬ czalnik, który dobrze rozpuszcza reagenty i nie reaguje w znacznym stopniu z reagentami lub produktami w wa¬ runkach reakcji. Korzystne jest, aby rozpuszczalniki posiadaly temperatury wrzenia i temperatury krzepniecia odpowiednie dla temperatury reakcji. Rozpuszczalniki takie lub ich mieszaniny obejmuja weglowodory chlorow¬ cowane, takie jak chloroform, czterochlorek wegla i szesciochloroetan oraz rozpuszczalniki aromatyczne, takie jak toluen i ksylen.Czas reakcji jest nieodlacznie zalezny od stezenia, temperatury reakcji i reaktywnosci substancji wyjscio¬ wych. Jesli reakcje prowadzi sie w temperaturze od okolo —20°C do okolo 25°C, to czas reakcji niezbedny do wytworzenia produktu wynosi od okolo 18 do 0,5 godziny.Po zakonczeniu reakcji produkt wydzielic mozna przez chromatografie na kolumnie z zelem krzemion¬ kowym.Jak zaznaczono poprzednio, produkty otrzymane powyzszym sposobem sa uzyteczne jako pólprodukty do wytwarzania zwiazków zawierajacych grupy estrowe ulegajace latwo hydrolizie, rozpadajace sie in vivo na anty¬ biotyki j3-laktamowe i sulfon kwasu penicylanowego bedacy inhibitorem /Maktamazy, co stwierdzono w brytyjskim opisie patentowym nr 2 044 255 i w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 244 951.Reagenty wyjsciowe stosowane w sposobie wedlug wynalazku sa albo dostepne w handlu, albo wytwarza sie je sposobami znanymi z literatury lub opisanymi ponizej.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku o wzorze 1, w którym R2 ma znaczenie podane wyzej, a Ri oznacza grupe azydowa, grupe 1-metoksykarbonylopropen -2-yloaminowa lub grupe karbobenzyloksyami- nowa, stanowia uzyteczne pólprodukty, które mozna przeksztalcic w takie zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe aminowa.•Redukcje zwiazków o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe azydowa, mozna przeprowadzic przez wytrzasanie pólproduktu rozpuszczonego w odpowiednim rozpuszczalniku, lub w rozpuszczalnikach, takich jak nizszy alkanol i chlorek metylenu, w obecnosci katalitycznej ilosci metalu szlachetnego, takiego jak pallad na weglu, w atmosferze wodoru pod cisnieniem wyjsciowym 6,86 — 34,3 • 104 Pa. Po zakonczeniu redukcji wyczer¬ pany katalizator odfiltrowuje sie, a przesacz zateza sie uzyskujac pozadany produkt.Podobnie, te zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe karbobenzyloksyaminowa, mozna zredukowac otrzymujac zwiazki, w których Ri oznacza grupe aminowa. Reak¬ cje hydrogenolizy latwo przeprowadza sie przez wytrzasanie mieszaniny pólproduktu rozpuszczonego w niz-/ 130866 3 szym alkanolu i chlorku metylenu i katalitycznej ilosci metalu szlachetnego w atmosferze wodoru pod cisnieniem wyjsciowym 3,43 — 34,3 • 104 Pa. Po zakonczeniu reakcji katalizator odflltrowuje sie, a produkt wydziela sie z przesaczu przez odparowanie.Zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe aminowa, mozna otrzymac z tych zwiazków, w których Ri oznacza grupe 1-metoksykarbonylopropen -2-yloaminowa przez obróbke roztworu tego ostatniego zwiazku co najmniej jednym równowaznikiem kwasu. Jesli stosuje sie obojetny rozpuszczalnik niewodny, taki jak octan etylu, korzystne jest, aby zawieral on co najmniej 1 —5%. objetosciowych wody w celu ulatwienia hydrolizy eniminy. Do kwasów odpowiednich do przeprowadzenia hydrolizy naleza nieorganiczne kwasy mineralne, a takze organiczne kwasy sulfonowe. Produkt hydrolizy wydziela sie w formie odpowiedniej soli addycyjnej z kwasem przez filtracje z rozpuszczalnika reakcyjnego.Jak zaznaczono uprzednio, w opisie brytyjskim nr 2 044 255 stwierdzono, ze sulfony penicylanianów chlorowcometylu, produkty wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, sprzegac mozna z szeregiem antybioty¬ ków j3-laktamowych uzyskujac srodki przeciwbakteryjne in vivo w wyniku absorpcji a nastepnie hydrolizy pro¬ duktu sprzegania, przy czym uzyskuje sie wysokie poziomy we krwi i w tkankach sulfonu kwasu penicylanowego i antybiotyku 0-laktamowego. Na dodatek, we wspomnianym wyzej brytyjskim opisie patentowym podano, jak nalezy uzywac produkty otrzymanego przez sprzeganie sulfonu kwasu penicylanowego i antybiotyku 0-laktamo- wego.Nastepujace przyklady podano jedynie w celu dokladnego wyjasnienia wynalazku, przy czym przyklady I i III sa przykladami porównawczymi, których wyniki zestawiono z przykladami II i V ilustrujacymi sposób wedlug wynalazku. Widma rezonansu magnetycznego jadrowego (NMR) mierzono przy czestotliwosci 60 MHz dla roztworów w deuterochloroformie (CDCb), perdeuterodwumetylosulfotlenku (DMSO-d6) lub tlenku deuteru (D2O) lub winny podany sposób, wyrazajac pozycje pików w czesciach na milion (ppm) w dól pola od cztero- metylosilanu lub 2,2-dwumetylo-2-silapentano -5-sulfonianu sodowego. Stosowano nastepujace skróty okreslajace ksztalt pików: b szeroki, s singlet, d dublet, t triplet, q kwartet, m multiplet.Przyklad I. Do 30 ml chlorku metylenu i 10 ml wody dodano 1,94 g (0,005 mola) 6-/2-fenoksyaceta- mido/ penicylanianu potasu i powstala mieszanine, po rozpuszczeniu substancji stalych, traktowano 5 ml IN kwasu solnego (0,005 mola). Po 2-3 minutach oddzielano warstwe organiczna a warstwe wodna ekstrahowano 20 ml chlorku metylenu. Warstwy organiczne laczono, suszono nad siarczanem sodu i zatezano, otrzymujac 1,8 g pozostalosci w postaci bialej piany.Pozostalosc stanowiaca wolny kwas dodano do 33 ml dwumetyloformamidu, do którego dodano 0,87 ml (0,005 mola) dwuizopropyloetyloaminy. Po mieszaniu w ciagu 5 minut dodano 1,41 g (0,005 mola) 1,1-dwutlen- ku penicylanianu chlorometylu i calosc mieszano w ciagu nocy w temperaturze pokojowej.Nastepnie mieszanine reakcyjna dodano do 200 ml wody i ekstrahowano 100 ml octanu etylu. Oddzielano warstwe^wodna i ekstrahowano ja 50 ml octanu etylu. Ekstrakty organiczne laczono, przemywano woda (3 razy porcjami po 50 ml), roztworem soli (1 raz porcja 50 rnl) i suszono nad siarczanem sodu. Po zatezeniu roztworu uzyskiwano 2,2 g brazowej pianki, która poddawano chromatografii na 100 g zelu krzemionkowego, stosujac jako eluent mieszanine octan etylu-heksan (w stosunku objetosciowym 1:1). Co 2 minuty odbierano frakcje o objeto¬ sci 20 ml kazda, przy czym produkt zawarty jest we frakcjach 24 do 38. Polaczone frakcje zawierajace produkt zatezano, otrzymujac 520 mg 1,1-dWutlenku penicylanianu 6'-/2-fenoksyacetamido/ penicylanoiloksymetylu (wydajnosc 17,4%).Przyklad II. Postepowano jak w przykladzie I z ta róznica, ze zamiast soli dwuizopropyloetyloamino- wej stosowano sól cztero-n-butyloamoniowa. x Do 30 ml chlorku metylenu i 10 ml wody dodano 1,94 g (0,005 mola) 6-/2-fenoksyacetamido/ penicylania¬ nu potasu, 420 mg (0,005 mola) wodoroweglanu sodu i 1,69 g (0,005 mola) wodorosiarczanu czterobutyloamo- niowego, po czym calosc mieszano w ciagu 2—3 minut. Oddzielono warstwe organiczna a warstwe wodna ekstra¬ howano 20 ml chlorku metylenu. Ekstrakty organiczne polaczono, suszono nad siarczanem sodu i zatezono, otrzymujac jako pozostalosc 3,0 g odpowiedniej soli amoniowej.Pozostala sól traktowano 33 ml dwumetyloformamidu i 1,40 g (0,005 mola) 1,1-dwutlenku penicylanianu chlorometylu, po czym calosc mieszano w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Nastepnie mieszanine reakcyj¬ na poddawano obróbce jak w przykladzie I, a produkt poddawano chromatografii na 100 g zelu krzemionkowe¬ go, otrzymujac 1,2 g produktu. Ze wzgledu na niewielka ilosc zanieczyszczen uzyskiwana w metodzie chromato¬ grafii cienkowarstwowej, produkt ponownie poddawano chromatografii, otrzymujac 900 mg 1,1-dwutlenku peni¬ cylanianu 6'-/2-fenoksyacetamido/ penicylanoiloksymetylu (wydajnosc 30,2%). v Przyklad III. Do 60 ml chlorku metylenu i 20 ml wody dodano 3,89 g (0,01 mola) 6-/2-fenoksyaceta- mido/ penicylanianu potasu i,10 ml (0,1 mola) IN kwasu solnego, po czym calosc mieszano w ciagu 2—3 minut.4 130 866 Oddzielano faze organiczna, a faze wodna ekstrahowano 40 ml swiezego chlorku metylenu. Ekstrakty organiczne laczono i suszono nad siarczanem sodu. Odsaczono srodek suszacy ido przesaczu zawierajacego wolny kwas dodano 1,36 ml (0,01 mola) trójetyloaminy. Po mieszaniu w ciagu 5 minut roztwór zatezono, otrzymujac 4,7 g odpowiedniej soli trójetyloaminowej.Do soli, stanowiacej pozostalosc po zatezaniu, dodano 50 ml bromochlorometanu i mieszanine reakcyjna mieszano w ciagu nOcy w temperaturze pokojowej. Nastepnie mieszanine reakcyjna zatezano, uzyskujac pozosta¬ losc w postaci piany, która poddano chromatografii na 175 g zelu krzemionkowego, stosujac jako eluent miesza¬ nine octan etylu-heksan (w stosunku objetosciowym 1:1). Co 2,5 minuty odbierano frakcje o objetosci 125 ml kazda, przy czym produkt znajdowal sie we frakcjach 4 i 5. Frakcje te laczono i zatezano, otrzymujac 260 mg produktu, 6-/2-fenoksyacetamido/ penicylanian chlorometylu (wydajnosc 6,53%).Przyklad IV. Postepowano jak w przykladzie III, stosujac zamiast soli trójetyloaminowej sól cztero- n-butyloamoniowa.Do 60 ml chlorku metylenu i 10 ml wody dodano 3,89 g (0,01 mola) 6-/2-fenoksyacetamido/ penicylinianu potasu, 840 mg (0,01 mola) wodoroweglanu sodu i 3,39 g (0,01 mola), wodorosiarczanu cztero-w-butyloamonio- wego. Calosc mieszano w ciagu 3-4 minut. Oddzielono warstwe organiczna a faze wodna ekstrahowano 40 ml chlorku metylenu. Laczono ekstrakty organiczne, suszono nad siarczanem sodu i zatezono, otrzymujac 6,1 g pozostalosci w postaci piany.Do tak otrzymanej soli dodano bromochlorometan (50 ml) i calosc mieszano w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, po czym przerabiano ja jak w przykladzie III i produkt poddawano chromatografii na 175 g zelu krzemionkowego. Laczono frakcje 4-6 zawierajace produkt i zageszczano je, otrzymujac 3,1 g /6-/2-fenoksyace- tamido/ penicylanian chlorometylu (wydajnosc 77,5%).Przyklad V. Postepowano jak opisano w przykladzie 25 w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 244 951, zastepujac sól dwuizopropyloetyloaminowa sola cztero-n-butyloamoniowa.Do mieszaniny 60 ml chloroformu i 10 ml wody dodano 2,55 (0,01 mola) 1,1-dwutlenku penicylanianu sodu, 840 mg (0,01 mola) wodoroweglanu sodu i 3,39 g wodorosiarczanu cztero-n-butyloamoniowego. Calosc mieszano w ciagu 3-4 minut oddzielono warstwe organiczna a warstwe wodna ekstrahowano 40 ml chloroformu.Ekstrakty laczdfrio, suszono nad siarczanem sodu i zatezono, otrzymujac sól amoniowa w postaci lepkiego oleju.Do otrzyfianej pozostalosci dodano 12,5 ml dwumetyloformamidu i 4,5 ml jodochlorometanu, po czym calosc mieszanfe w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Nastepnie mieszanine reakcyjna wylano do 30 ml wody i ekstrahowano produkt 30 ml octanu etylu. Ekstrakt octanowy przemyto woda (trzykrotnie porcjami po 5 ml), suszono i zatezano, otrzymujac 3,8 g surowego produktu, który poddawano chromatografii na 100 g zelu krzemionkowego, stosujac jako eluent mieszanine octan etylu-heksan (1:1 objetosciowo). W odstepach 3 minut odbierano frakcje o objetosci 125 ml, przy czym produkt znajdowal sie we frakcjach 4,5. Frakcje te laczono i zatezano, otrzymujac 1,43 g 1,1-dwutlenku penicylanianu chlorometylu (wydajnosc 50,8%).Wyniki uzyskane znanymi metodami i sposobem wedlug wynalazku zestawiono w nastepujacej tablicy.Tablica Numer | przykladu 1 l II III IV v ¦ Przyklad 25 z opisu patentowego St. Zjedn.Ameryki nr 4244951 Produkt 1,1-dwutlenek penicylanianu 6'-/2-fenoksyacetamido/penicylanoiloksymetylu 1,1 -Dwutlenek penicylanianu 6'-/2-fenoksyacetamido/penicylanoiloksymetylu 6-/2-Fenoksyacetamido/penicylan chlorometylu 6-/2-Fenoksyacetamido/penicylan chlorometylu 1,1-Dwutlenek penicylanu chlorometylu 1,1 -Dwutlenek penicylanu chlorometylu Sól Dwuizopropyloetyloaminowa Cztero-n-butyloamoniowa Trójetyloaminowa Cztero-n-butyloamoniowa Cztero-n-butyloamoniowa Dwuizopropyloetyloaminowa Wydajnosc % 17,4 30,2 ¦ 6,5 77,9 50,8 30,7 (surowy)130 866 5 Przyklad VI. 6-/2,2-Dwiimetylo-5-keto-4-fenylo-l-imidazolidynylo/ penicylanian chlorometylu.Do zawiesiny 1,56 g kwasu 6-/2,2-dwumetylo-5-keto-4-fenylo-l-imidazolidynylopenicylanowego [J. Org.Chera 31, 897 (1966)] w 20 ml chlorku metylenu i,20 ml wody dodano taka ilosc wodorotlenku czterobutylo¬ amoniowego, aby uzyskac wartosc pH = 8,5. Warstwe organiczna oddzielono, a warstwe wodna przemyto dwu¬ krotnie porcjami po 20 ml chlorku metylenu. Warstwy organiczne polaczono, wysuszono nad siarczanem sodo¬ wym i natezono uzyskujac 2,3 g pianki.Uzyskana sól czterobutyloamoniowa dodano do 15 ml chlorojodometanu i mieszanine reakcyjna mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszanine reakcyjna poddano chromatografii na 100 g zelu krzemionko¬ wego stosujac mieszanine octan etylu/heksan 1:1 objetosciowo jako eluent i odbierajac frakcje po 14 ml co 30 s.Frakcje 195-230 polaczono i zatezono do sucha uzyskujac 440 mg produktu.Widmo NMR (CDC13) wykazalo absorpcje przy 1,5 (s, 3H), 1,58 (s, 6H), 1,72 (s, 3H), 4,58 (s, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,73 (d, 1H), 5,54 (d,lH) oraz 7,2-7,6 (m,5H), ppm.Wykorzystujac te sama metode i wychodzac z kwasu 6-/2,2-dwumetylo-5-keto-4-/p- hydroksyfenylo/-l-imi dazolidynylo/ penicylanowego [J. Chem. Soc, 1920 (1971)] otrzymuje sie 6-[2,2-dwumetylo-5-keto-4- /p-hydro- ksyfenylo/-l- imidazolidynylo]- penicylanian chlorometylu.Przyklad VII. 6-/ct-Azydofenyloacetamido/penicylanian chlorometylu.Mieszanine 3,97 g soli sodowej kwasu 6-/a-azydofenyloacetamido/penicylanowego w 75 ml octanu etylu i 35 ml wody poddano dzialaniu takiej ilosci 6n kwasu solnego, aby uzyskac wartosc pH 1,7. Faze organiczna oddzielono, a warstwe wodna dalej ekstrahowano dwoma porcjami po 50 ml swiezego octanu etylu. Warstwy octanu etylu polaczono, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatezono pod obnizonym cisnieniem uzyskujac 3,8 g pianki. Pozostalosc te zdyspergowano w 50 ml chlorku metylenu, do którego dodano 35 ml wody. Wartosc pH doprowadzono do 8,5 za pomoca 40% wodnego roztworu wodorotlenku czterobutyloamoniowego, po czym faze organiczna oddzielono. Warstwe wodna ekstrahowano dalej dwoma porcjami po 50 ml swiezego chlorku metylenu. Polaczone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodowym i zatezono uzyskujac 6,2 g poza¬ danej soli czterobutyloamoniowej.W kolbie zaopatrzonej w mieszadlo magnetyczne i korek polaczono 6,2 g 6-/a-azydofenyloacetamido/ pe- nicylanianu czterobutyloamoniowego i 35 ml chlorojodometanu i mieszanine reakcyjna mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, a nastepnie poddano chromatografii na 40 g zelu krzemionkowego stosujac mieszani¬ ne octan etylu/heksan 1:1 objetosciowo jako eluent i zbierajac frakcje po 12 ml co 36s. Frakcje 34-68 polaczo¬ no i zatezono pod obnizonym cisnieniem uzyskujac 4,05 g produktu w postaci oleju o jasnozóltym zabarwieniu.Widmo NMR (CDC13) wykazalo absorpcje przy 1,58 (s, 3H), 1,69 (s, 3H),4,45 (s, 1H), 5,1 (s, 1H), 5,5-5,9 (dd, m 4H), 7,2 (d, 1H), oraz 7,4 (s, 5H) ppm.Powyzsza procedure powtórzono wychodzac z 6-/a-azydo-p-hydroksyfenyloacetamido/ penicylanianu so¬ dowego i wodorotlenku czteropropyloamoniowego i uzyskujac 6-/a-azydo-p- hydroksyfenyloacetamido/penicyla- nian chlorometylu.Pr zy kl ad VIII. 1,1-Dwutlenekpenicylanianu chlorometylu.Mieszanine 4,68 g 1,1-dwutlenku kwasu penicylanowego w 50 ml chlorku metylenu i 35 ml wody poddano dzialaniu takiej ilosci 40% wodorotlenku czterobutyloamoniowego w wodzie, aby uzyskac wartosc pH 6,0.Warstwe chlorku metylenu oddzielono, a faze wodna ekstrahowano dwukrotnie porcjami po 50 ml swiezego chlorku metylenu. Warstwy organiczne polaczono, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatezono otrzymujac 10.1 g pozadanego pólproduktu.Powyzszy sulfon penicylanianu czterobutyloamoniowego dodano do 50 ml chlorojodometanu i mieszanine reakcyjna mieszano w temperaturze otoczenia przez noc, a nastepnie zatezono do polowy objetosci pod obnizo¬ nym cisnieniem i poddano chromatografii na 200 g zelu krzemionkowego stosujac mieszanine octan etylu/heksan jako eluent i odbierajac frakcje po 12 ml co 30 s. Frakcje 41-73 polaczono i zatezono do sucha uzyskujac 3,2 g produktu.Widmo NMR (CDCb) wykazalo absorpcje przy 1,5 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 3,42 (d, 2H), 4,38 (s, 1H), 4,6 (t, lHhi5,7(dd, 2H)ppm Przyklad IX. 6-/a-l-metoksykarbonylopropen-2-yloaminofenyloacetamido/ penicylanian chlorome¬ tylu.Do 125 ml chlorku metylenu i 50 ml wody dodano 8,06 g trójhydratu kwasu 6-/a-aminofenyloacetamido/ penicylanowego, po czym wartosc pH doprowadzono do 8,5 przez dodanie 40% roztworu wodnego wodorotlen¬ ku czterobutyloamoniowego. Warstwe chlorku metylenu oddzielono, a warstwe wodna ekstrahowano dwoma porcjami po 30 ml swiezego chlorku metylenu. Warstwy chlorku metylenu polaczono i wysuszono nad siarcza¬ nem magnezowym6 130866 Mieszanine przefiltrowano, a przesacz zatezono pod obnizonym cisnieniem. Do pozostalosci dodano 300 ml chloroformu, 2,16 ml acetylooctanu etylu i 20 g siarczanu magnezowego, po czym mieszanine ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 30 minut. Siarczan magnezowy odfiltrowano, a przesacz natezono pod obnizonym cisnieniem uzyskujac pianke o zóltym zabarwieniu. W wyniku obróbki tej pozostalosci 130 ml octanu etylu uzyskano osad o bialym zabarwieniu, który odfiltrowano, przemyto trzema porcjami po 25 ml octanu etylu i dwoma porcjami po 50 ml eteru etylowego, po czym wysuszono w atmosferze azotu uzyskujac 6,5 g 6-/a-l-me- toksykarbonylopropan-2-ylo- aminofenyloacetamido/ penicylanianu czterobutyloamoniowego.Do 15 ml chlorojodometanu dodano 1,38 g soli czterobutyloamoniowej i uzyskana niieszanine mieszano przez 1 godzine w temperaturze pokojowej. Otrzymany roztwór poddano nastepnie chromatografii na 75 g zelu krzemionkowego stosujac mieszanine octan etylu/heksan 1:1 objetosciowo jako eluent i zbierajac frakcje po 50 ml. Frakcje 4-6 polaczono i zatezono otrzymujac 800 mg produktu.Widmo NMR (CDCb) wykazalo absorpcje przy 1,5 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,9 (s, 3H), 3,65 (s, 3H),4,4 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,42-5,7 (m, 2H), 5,75 (dd, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,4 (s, 5H) oraz 9,35 (d, 1H) ppm.Przyklad X. 6-/a-l-metoksykarbonylopropan-2-ylo-aminofenyloacetamido/ penicylanian chlorome- tylu. ) Do 400 ml bromochlorometanu w temperaturze -10°C dodano 20 g 6-/a-l-metoksykarbonylopropen -2-yloaminofenyloacetmido/ penicylanianu czterobutyloamoniowego i mieszanine reakcyjna mieszano w tempe¬ raturze od -10 do 0°C przez 6 godzin i odstawiono na noc w temperaturze pokojowej. Mieszanine zatezono pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc poddano chromatografii na 500 g zelu krzemionkowego, stosujac mieszani¬ ne octan etylu/heksan 80:20 objetosciowego jako eluent. Frakcje zawierajace produkt polaczono i zatezono uzyskujac 14,4 g pianki. Byl to zasadniczo taki sam produkt, jaki otrzymano w przykladzie IX.Wychodzac z bromochlorometanu zamiast jodochlorometanu w przykladach VI-VIII otrzymuje sie odpo¬ wiednie astry chlorometylowe. PL PL
Claims (3)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania estrów chlorometylowych pochodnych kwasu penicylanowego o wzorze 1, w którym n równe jest 0 lub 2, a R oznacza atom wodoru, grupe o wzorze 2 lub o wzorze 3, w których to wzorach Ri oznacza grupe azydowa, grupe aminowa, grupe karbobenzyloksyaminowa lub grupe 1-metoksykar- bonylopropen-2-yloaminowa, a R2 oznacza atom wodoru lub grupe wodorotlenowa, znamienny t y m, ze jeden mol zwiazku o wzorze 4, w którym n iR maja znaczenie podane wyzej, a R3 oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1-4 atomów wegla, kontaktuje sie z co najmniej jednym molem jodochlorometanu w temperaturze od okolo -20 do okolo 25°C, pod warunkiem, ze w przypadku, gdy n równe jest 2, to R oznacza atom wodoru.
2. Sposób wytwarzania estrów chlorometylowych pochodnych kwasu penicylanowego o wzorze 1, w którym n równe jest 0 lub 2, a R oznacza atom wodoru, grupe o wzorze 2 lub grupe o wzorze 3, w których to wzorach Ri oznacza grupe azydowa, grupe aminowa, grupe karbobenzyloksyaminowa lub grupe 1-metoksykar- bonylopropen-2-yloaminowa, a R2 oznacza atom wodoru lub grupe wodorotlenowa, znamienny tym, ze jeden mol zwiazku o wzorze 4, w którym n iR maja znaczenie podane wyzej, aR3 oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1-4 atomów wegla, kontaktuje sie z co najmniej jednym molem bromochlorometanu w temperatu¬ rze od -20 do 25°C, pod warunkiem, ze w przypadku, gdy n równe jest 0, to R oznacza atom wodoru.
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci nadmiaru bro¬ mochlorometanu.130 866 H H(0)nPM LJCH- 4 0 "CO£Hp h/zcr 1 R^O-CKDNH - R^CHQj- Ri cvH3 "/zór2 mór 3 R~tXCH3 PL PL
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24648281A | 1981-03-23 | 1981-03-23 | |
| US06/341,081 US4381263A (en) | 1981-03-23 | 1982-01-25 | Process for the preparation of penicillanic acid esters |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL235577A1 PL235577A1 (en) | 1983-03-14 |
| PL130866B1 true PL130866B1 (en) | 1984-09-29 |
Family
ID=26938011
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1982235577A PL130866B1 (en) | 1981-03-23 | 1982-03-23 | Process for preparing chloromethyl esters of derivatives of penicillanic acid |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4381263A (pl) |
| EP (1) | EP0061284B1 (pl) |
| KR (1) | KR860001367B1 (pl) |
| AU (1) | AU535417B2 (pl) |
| BG (2) | BG38940A3 (pl) |
| CA (1) | CA1182107A (pl) |
| CS (1) | CS228920B2 (pl) |
| DD (2) | DD209835A5 (pl) |
| DE (1) | DE3270720D1 (pl) |
| DK (1) | DK161969C (pl) |
| EG (1) | EG15908A (pl) |
| ES (2) | ES8305771A1 (pl) |
| FI (1) | FI75165C (pl) |
| GB (1) | GB2095665A (pl) |
| GR (1) | GR75939B (pl) |
| HU (1) | HU189124B (pl) |
| IE (1) | IE52813B1 (pl) |
| IL (1) | IL65309A (pl) |
| IN (1) | IN157712B (pl) |
| MX (1) | MX174205B (pl) |
| NO (2) | NO164598C (pl) |
| NZ (1) | NZ200067A (pl) |
| PH (2) | PH18608A (pl) |
| PL (1) | PL130866B1 (pl) |
| PT (1) | PT74622B (pl) |
| RO (2) | RO87039B1 (pl) |
| YU (2) | YU42762B (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4704456A (en) * | 1985-11-22 | 1987-11-03 | Pfizer Inc. | Process for sultamicillin intermediate |
| JPH01139584A (ja) * | 1987-11-25 | 1989-06-01 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ペニシラン酸化合物の製造法 |
| GB8808701D0 (en) * | 1988-04-13 | 1988-05-18 | Erba Carlo Spa | Beta-lactam derivatives |
| CA2078217C (en) * | 1990-04-13 | 2000-02-22 | Dennis M. Godek | Process for sultamicillin intermediate |
| ES2161602B1 (es) * | 1999-04-08 | 2003-02-16 | Asturpharma S A | Sintesis de 6-(d-alfa-(bencilidenaminofenilacetamido))penicilanato de 1,1-dioxopenicilanoiloximetilo y analogos. nuevos intermedios para la sintesis de sultamicilina. |
| RU2167162C1 (ru) * | 2000-02-28 | 2001-05-20 | Савельев Евгений Александрович | Способ получения гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина |
| CN100384857C (zh) * | 2003-11-28 | 2008-04-30 | 浙江永宁制药厂 | 耐β-内酰胺酶的头孢菌素酯化合物及其盐 |
| CN112724162B (zh) * | 2020-12-28 | 2022-06-10 | 华南农业大学 | 一种阿莫西林-舒巴坦杂合分子的合成方法及应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5248992B1 (pl) * | 1971-07-08 | 1977-12-14 | ||
| US4234579A (en) * | 1977-06-07 | 1980-11-18 | Pfizer Inc. | Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors |
| ZA80796B (en) | 1979-02-13 | 1981-02-25 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| IE49881B1 (en) | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | B-lactam intermediates |
| US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
| IE50650B1 (en) * | 1979-10-11 | 1986-06-11 | Leo Pharm Prod Ltd | Method for producing penicillanic acid derivatives |
-
1982
- 1982-01-25 US US06/341,081 patent/US4381263A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-02-16 IN IN127/DEL/82A patent/IN157712B/en unknown
- 1982-03-15 BG BG068275A patent/BG38940A3/xx unknown
- 1982-03-15 BG BG055783A patent/BG38938A3/xx unknown
- 1982-03-16 DE DE8282301323T patent/DE3270720D1/de not_active Expired
- 1982-03-16 GB GB8207651A patent/GB2095665A/en active Pending
- 1982-03-16 EP EP82301323A patent/EP0061284B1/en not_active Expired
- 1982-03-18 GR GR67645A patent/GR75939B/el unknown
- 1982-03-19 DD DD82251832A patent/DD209835A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-19 NZ NZ200067A patent/NZ200067A/en unknown
- 1982-03-19 DD DD82238309A patent/DD202435A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-21 EG EG147/82A patent/EG15908A/xx active
- 1982-03-22 PT PT74622A patent/PT74622B/pt unknown
- 1982-03-22 CA CA000398978A patent/CA1182107A/en not_active Expired
- 1982-03-22 ES ES510658A patent/ES8305771A1/es not_active Expired
- 1982-03-22 YU YU621/82A patent/YU42762B/xx unknown
- 1982-03-22 IE IE658/82A patent/IE52813B1/en unknown
- 1982-03-22 AU AU81765/82A patent/AU535417B2/en not_active Expired
- 1982-03-22 NO NO820924A patent/NO164598C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-03-22 DK DK127282A patent/DK161969C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-22 RO RO112622A patent/RO87039B1/ro unknown
- 1982-03-22 IL IL65309A patent/IL65309A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-03-22 RO RO106987A patent/RO83707B/ro unknown
- 1982-03-22 FI FI820993A patent/FI75165C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-03-22 PH PH27038A patent/PH18608A/en unknown
- 1982-03-22 KR KR8201221A patent/KR860001367B1/ko not_active Expired
- 1982-03-22 MX MX005355A patent/MX174205B/es unknown
- 1982-03-22 HU HU82853A patent/HU189124B/hu unknown
- 1982-03-23 PL PL1982235577A patent/PL130866B1/pl unknown
- 1982-03-23 CS CS822015A patent/CS228920B2/cs unknown
-
1983
- 1983-01-17 ES ES519053A patent/ES8403133A1/es not_active Expired
- 1983-03-24 NO NO831057A patent/NO831057L/no unknown
- 1983-10-06 PH PH29662A patent/PH18487A/en unknown
-
1984
- 1984-09-21 YU YU1629/84A patent/YU42904B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL129534B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 6-beta-hydroxyalkylpenicillanic acid | |
| PL130866B1 (en) | Process for preparing chloromethyl esters of derivatives of penicillanic acid | |
| US4296236A (en) | 7-(or 6-) Substituted-7-(or 6-)acylimino cephalosporin (or penicillin) compounds | |
| US3549628A (en) | Side chain cleavage in desacetoxycephalosporin esters | |
| US4356174A (en) | Beta-lactamase inhibiting 2-beta-substituted-2-alpha-methyl-(5R)penam-3-alpha-carboxylic acid 1,1-dioxides and intermediates therefor | |
| KR100420739B1 (ko) | 3-세펨 화합물의 제조방법 | |
| US4258183A (en) | Process for the preparation of cephalosporin compounds | |
| IE50650B1 (en) | Method for producing penicillanic acid derivatives | |
| EP0136788B1 (en) | Process for preparing penicillin and cephalosporin sulfones | |
| US4067866A (en) | Process for preparing cephalosporins and certain novel 2β-thiohydrazo-azetidinones as intermediates | |
| KR880001990B1 (ko) | 페니실린과 세팔로스포린 화합물의 제조방법 및 이들의 제조에 사용한 새로운 중간체의 제조방법 | |
| US4375434A (en) | Process for 6'-amino-penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide | |
| EP0117872A1 (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
| CA1040620A (en) | 6-alkoxy-6-acylamidopenicillins 7-alkoxy-7-acylamido acetoxycephalosporins and process | |
| US4183850A (en) | Process for preparing 2-acyloxymethylpenams and 3-acyloxycephams | |
| US4316842A (en) | Penicillin intermediates | |
| AU674238B2 (en) | Tricyclic cephem sulphones as elastase inhibitors | |
| IE51135B1 (en) | Process for penicillin epimerization | |
| US4038275A (en) | Process for preparation of 3-hydroxymethylcephems | |
| US4444686A (en) | Crystalline penicillin ester intermediate | |
| HU196412B (en) | Process for production of penicillin-acid-penicillakiroloximethil-esthers | |
| KR100361828B1 (ko) | 반응성 유기산 유도체로 부터 세포탁심을 제조하는방법 | |
| US4394313A (en) | Symmetrical azetidinone aldehyde disulfides and process | |
| FI75166C (fi) | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av 6- -substituerad penicillanoyloximetyl-penicillanat- 1,1-dioxid. | |
| CS228948B2 (cs) | Způsob výroby penicilanoyloxymethylderivátů 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny |