KR100830754B1 - α-요오도-1-아제티딘아세트산 에스테르 및 트라이알킬포스파이트를 이용한 세팔로스포린 중간체의 제조방법 - Google Patents

α-요오도-1-아제티딘아세트산 에스테르 및 트라이알킬포스파이트를 이용한 세팔로스포린 중간체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 이의 이성질체를 제조하는 방법에 관한 것이다:
화학식 1
Figure 112007077335174-pct00027
상기 식에서,
R1은 p-나이트로벤질 또는 알릴이고, X는 할로겐이다.

Description

α-요오도-1-아제티딘아세트산 에스테르 및 트라이알킬포스파이트를 이용한 세팔로스포린 중간체의 제조방법 {PROCESS FOR PREPARING CEPHALOSPORIN INTERMEDIATES USING α-IODO-l-AZETIDINEACETIC ACID ESTERS AND TRIALKYLPHOSPHITES}
본 발명은 세포벡신 (Cefovecin)의 제조를 위한 세팔로스포린 중간체의 합성에 관한 것이다.
세포벡신 (cefovecin)은 반려동물 (companion animal)에 대한 매우 안정한 항생제이다. 세포벡신은 C3 위치에 독특한 활성 및 안정성에 관련된 키랄 테트라하이드로퓨란 고리 치환체를 가지고 있는 것을 특징으로 한다.
페니실린 G로부터 세포벡신을 합성하는 전체 과정은 15번의 변환으로 구성되며, 이의 대부분은 단일 반응기에서 수행되는 단계들이다. 상기 중간체는 종종 부분입체 이성질체의 가변성 혼합물이다. 아직까지 세팔로스포린 (cephalosporin) 중간체가 단일 결정의 부분입체 이성질체로 얻어진 적은 없다. 따라서, 세팔로스포린 중간체는 세포벡신 합성시 중요한 조절 관문으로 여겨져 왔으며, 이의 합성은 세포벡신 생산을 위한 상업적 과정을 수립하는 데에 매우 중요하다.
J.H. 베이트슨 등 (The Journal of Antibiotics, 47, 253-256 (1994))은 싸이오닐 클로라이드를 사용하여 β-락탐을 클로로 화합물로 전환시킨 다음, 상기 클로로 화합물을 트라이알킬 포스핀과 반응시켜 포스포늄염을 생성하는 세팔로스포린 중간체의 제조방법을 제시하였다. 그러나, 상기 방법은, 세팔로스포린 중간체의 수율을 낮추는, 트라이에틸포스파이트, 트라이부틸포스핀 및 트라이페닐포스핀과 같은 표준 포스핀 시약의 사용을 수반한다.
미국특허 제 6,077,952 호, 제 6,001,997 호 및 미국특허출원공개 제 2002/0099205 호는 트라이메틸포스핀 (TMP)을 사용하는 방법이 더 나은 수율을 제공함을 개시하였으며, 대량 생산에도 성공적으로 사용하였다. 그러나, 상기 방법에는 고비용, 불규칙한 수율 및 상대적으로 불안정성한 중간체 등의 단점이 있다.
영국특허출원 제 2,300,856 호는 세팔로스포린 중간체를 합성하기 위한 다른 방법을 제공하였다. 그러나, 이 방법은 상대적으로 수율이 낮다는 문제가 있다. 따라서, 세팔로스포린 중간체의 합성을 위한 새로운 방법의 개발이 요구되고 있다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 5의 화합물을 요오드염과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 4a의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112006064605102-pct00001
Figure 112006064605102-pct00002
상기 식에서,
R1은 p-나이트로벤질 또는 알릴이고;
R2는 벤질 또는 치환된 벤질이다.
적절한 요오드염으로는 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨, 요오드화 리튬, 요오드화 칼슘 및 요오드화 암모늄 등이 있으나 이에 한정되는 것은 아니며, 요오드화나트륨이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 실시 양태에서, R1은 p-나이트로벤질이고, R2는 C1-6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 벤질이다.
화학식 6의 화합물을 화학식 5의 화합물로 전환시키는데 적절한 염소화제로는 싸이오닐 클로라이드 및 포스포러스 옥시클로라이드가 있으며, 싸이오닐 클로라이드가 바람직하다.
본 발명은 또한 하기 화학식 4a의 화합물을 용매 중에서 P(OR3)3와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112006064605102-pct00003
화학식 4a
Figure 112006064605102-pct00004
상기 식에서,
R1은 p-나이트로벤질 또는 알릴이고;
R2는 벤질 또는 치환된 벤질이고;
R3는 C1-6 알킬이다.
본 발명의 바람직한 실시 양태에서, 화학식 3의 화합물의 제조시, R1은 p-나이트로벤질이다.
본 발명의 다른 실시 양태에서, 화학식 3의 화합물의 제조시, R2는 벤질이다.
본 발명의 또 다른 실시 양태에서, 화학식 3의 화합물의 제조시, R3는 메틸이고, X는 Cl이다.
본 발명의 또 다른 실시 양태에서, 화학식 3의 화합물의 제조시, R1은 p-나이트로벤질이고, R2는 벤질이고, R3는 메틸이고, X는 Cl이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시 양태에서는, 화학식 3의 화합물을 LiCl 및 가용성 유기 염기의 존재 하에 용매 중에서 가열하여 하기 화학식 2의 화합물을 제조한 다음, 화학식 2의 화합물을 R4-OH 및 PX5와 반응시킴으로써 하기 화학식 1의 화합물을 제조한다:
Figure 112006064605102-pct00005
Figure 112006064605102-pct00006
상기 식에서,
R1은 p-나이트로벤질 또는 알릴이고;
R2는 벤질 또는 치환된 벤질이고;
R4는 C1-6 알킬이고;
X는 할로겐이다.
또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화학식 3의 화합물을 화학식 1의 화합물로 전환시, R1은 p-나이트로벤질이다.
또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화학식 3의 화합물을 화학식 1의 화합물로 전환시, R2는 C1-6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 벤질이다.
또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화학식 3의 화합물을 화학식 1의 화합물로 전환시, R3는 메틸이다.
또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화학식 3의 화합물을 화학식 1의 화합물로 전환시, R1은 p-나이트로벤질이고, R2는 벤질이고, R3는 메틸이고, X는 Cl이고, R4는 아이소부틸이다.
또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화학식 3의 화합물을 화학식 2의 화합물로 전환시, 가용성 유기 염기는 다이아이소프로필에틸아민이고 용매는 다이클로로메탄이다.
본 발명은 또한 하기 단계들을 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
(1) 하기 화학식 5의 화합물을 요오드염과 반응시켜 하기 화학식 4a의 화합물을 제조하는 단계;
(2) 화학식 4a의 화합물을 용매 중에서 P(OR3)3와 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;
(3) 화학식 3의 화합물을 상기 용매 중에서 LiCl 및 가용성 유기 염기의 존재 하에 가열하여 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계; 및
(4) 화학식 2의 화합물을 R4-OH 및 PX5와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계:
화학식 1
Figure 112006064605102-pct00007
화학식 5
Figure 112006064605102-pct00008
화학식 4a
Figure 112006064605102-pct00009
화학식 3
Figure 112006064605102-pct00010
화학식 2
Figure 112006064605102-pct00011
상기 식에서,
R1은 p-나이트로벤질 또는 알릴이고;
R2는 벤질 또는 치환된 벤질이고;
R3 및 R4는 각각 C1-6 알킬이고;
X는 할로겐이다.
바람직한 실시 양태에서, 화학식 5의 화합물을 화학식 1의 화합물로 전환시, R1은 p-나이트로벤질이다.
다른 바람직한 실시 양태에서, 화학식 5의 화합물을 화학식 1의 화합물로 전환시, R2는 C1-6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 벤질이다.
또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화학식 5의 화합물을 화학식 1의 화합물로 전환시, R3는 메틸이다.
또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화학식 5의 화합물을 화학식 1의 화합물로 전환시, X는 Cl이다.
또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화학식 5의 화합물을 화학식 1의 화합물로 전환시, R1은 p-나이트로벤질, R2는 벤질이고, R3는 메틸이고, X는 Cl이다.
화학식 4a의 화합물을 화학식 3의 화합물로 전환시키는데 사용되는 적절한 용매로는 톨루엔, 자일렌, 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메탄 또는 아세토나이트릴이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 바람직하게는 다이클로로메탄이다.
화학식 3의 화합물을 화학식 2의 화합물로 전환시키는데 사용되는 적절한 가용성 유기 염기로는 다이아이소프로필에틸아민 (DIPEA), 다이부틸에틸아민, 메틸피롤리딘, 에틸피롤리딘, 메틸피페리딘, 에틸피페리딘, 에틸몰포린, 메틸몰포린, 다이사이클로헥산메틸아민, 다이사이클로헥산에틸아민 및 N,N'-다이부틸우레아 (DBU)가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
화학식 3의 화합물을 화학식 2의 화합물로 전환시 상기 가용성 유기 염기는 화학식 3의 화합물 1 몰당 약 1 내지 2 당량, 바람직하게는 약 1.2 내지 1.5 당량의 범위로 사용한다.
화학식 3의 화합물을 화학식 2의 화합물로 전환하는 단계는 약 0℃ 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 5℃ 내지 50℃, 보다 바람직하게는 약 5℃ 내지 30℃에서 약 1시간 내지 16시간, 바람직하게는 약 4시간 내지 10시간 동안 수행될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "할로겐"은 Cl, Br, I 및 F를 포함한다.
치환된 벤질의 예로는 C1-6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 벤질이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 또한 하기 화학식 4의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112006064605102-pct00012
상기 식에서,
R1은 p-나이트로벤질이고;
R2는 벤질이고;
*는 (R) 또는 (S)의 절대 배열을 나타내는 키랄 중심이고;
상기 화합물은 (R)과 (S)를 0:1 내지 1:0의 비율로 포함한다.
본원 발명은 또한 하기 화학식 4a 또는 4b의 화합물에 관한 것이다.
화학식 4a
Figure 112006064605102-pct00013
Figure 112006064605102-pct00014
상기 식에서,
R1은 p-나이트로벤질이고, R2는 벤질이다.
본 출원에서 전반적으로 다양한 특허 및 간행물들이 인용되었다. 이들 특허 및 간행물들의 내용 및 상기 특허 및 간행물들에 인용된 문서들의 내용을 허용되는 정도로 본원에 참고로 인용한다.
본 발명의 방법 및 본 발명의 화합물의 제조는 하기 반응식으로 나타내어진다. 달리 기재하지 않으면, 하기 반응식 및 설명에서 치환체 R1, R2, R3, R4 및 X는 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 1의 화합물은 하기 반응식에 따라 합성될 수 있다.
Figure 112006064605102-pct00015
상기 식에서,
R1은 p-나이트로벤질 또는 알릴이고;
R2는 벤질 또는 치환된 벤질이고;
R3는 C1-6 알킬이고;
X는 Cl이고;
R4는 아이소부틸이다.
화학식 6의 화합물의 제조방법은 미국특허출원공개 제 2002/0099205 호 및 본원 발명에 참고로서 인용된 문헌에 기재되어 있다.
클로라이드의 제조
화학식 6의 화합물을 화학식 5의 화합물로 전환하는 것은, 전형적으로 상기 화학식 6의 화합물을 톨루엔, 자일렌, 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메탄 및 아세토나이트릴과 같은 용매 중에서 싸이오닐 클로라이드와 같은 염소화제를 사용하여 2-피콜린과 함께 염소화시킴으로써 수행될 수 있다. 상기 방법을 사용하면 화학식 5의 화합물이 거의 정량적 수율로 얻어진다. 염소화제는 화학식 6의 화합물의 초기 투입량에 대해 약 1.1 당량으로 첨가하는 것이 최적이다. 염소화제를 상기 양보다 적게 사용하면 화학식 5로의 전환이 불완전하게 된다.
부산물의 형성을 억제하기 위해, 상기 반응은 낮은 온도에서 수행되어야 한다. 그러나, 화학식 6의 화합물 및 2-피콜린의 다이클로로메탄 용액은 상온에서 -20℃로 냉각시 침전물을 형성한다. -20℃에서 상기 현탁액에 싸이오닐 클로라이드를 첨가하면 미반응 출발물질이 다량 생성되며, 상기 출발물질은 과량의 싸이오닐 클로라이드를 첨가하여도 염소화되지 않는다. 그러므로, 전체 싸이오닐 클로라이드의 일부 (10%)를 침전이 생성되기 전인 -15℃에서 첨가하고 나서, -20℃로 냉각한 다음, 나머지 싸이오닐 클로라이드를 -20℃ 이하에서 천천히 첨가한다. 상기 방법을 사용하면, 생성물은 다이클로로메탄에 더욱 더 잘 녹으며 어떠한 침전물도 관찰되지 않는다.
화학식 6 및 5의 화합물들은 각각 하이드록시 및 클로로 에피머의 부분입체 이성질체 혼합물이다. 염소화 반응 혼합물을 박막 액체 크로마토그래피 (TLC)로 분석한 결과는 소량의 미반응 화학식 6의 화합물 및 기준선 물질 (baseline material)의 존재와 함께 화학식 6의 화합물의 화학식 5의 화합물로의 거의 완전한 전환을 보여주었으며, 부분입체 이성질체는 분리되지 않았다.
역상-HPLC를 사용하여 4개의 가능한 부분입체 이성질체를 분리한다. 그러나, 역상-HPLC의 결과는 TLC의 결과와 일치하지 않는다. 이는, 상기 반응 혼합물이 각각 주로 하나의 에피머인 화학식 5의 화합물 약 50%와 화학식 6의 화합물 약 50%를 포함한다는 것을 나타낸다. 순상-HPLC는 TLC와 일치하는 결과를 나타내며, 사용된 반응 조건을 사용하면, 90% 이상의 화학식 6의 화합물이 화학식 5의 화합물로 전환되고 3-10%의 화학식 6의 화합물만이 남아있음을 보여준다. 이러한 결과는, 생성물 중의 하나의 에피머는 역상-HPLC에서 빠르게 가수분해되는 반면, 다른 하나는 상대적으로 안정하다는 것을 제시한다.
다행히, 포스포네이트 형성과정 이전에 포화 염수로 반응을 멈추고 황산 마그네슘으로 건조하더라도, 그러한 마무리 과정이 화학식 5의 화합물의 큰 가수분해를 초래하지는 않는다.
포스포네이트의 제조
화학식 5의 화합물이 화학식 3의 화합물로 전환되는 과정은 전형적으로 알킬 할라이드를 트라이알킬포스파이트와 반응 (아르부조프 (Arbuzov) 반응)시키거나 다이알킬 포스페이트의 알칼리 금속 유도체와 반응 (미카엘리스 (Michaelis) 반응)시킴으로써 수행된다. 상기 아르부조프 반응은 보다 단순한 반응 조건을 제공하며 (문헌 [J. Boutagy & R. Thomas, Chem. Rev. 1, 87-99 (1974)] 참조), 화학식 3의 화합물의 제조를 위해 개발되었다.
트라이메틸포스파이트, 트라이에틸포스파이트 및 트라이부틸포스파이트는 화학식 4a의 클로로 화합물과는 반응하지 않고, 상기 클로라이드는 요오드화 나트륨과 같은 요오드염과의 반응 (핀켈슈타인 (Finkelstein) 반응)을 통해 요오드와 교환된다. 상기 반응은, 상기 수성 마무리 공정 (aqueous work-up) 및 건조 공정 후, 우선 화학식 5의 화합물을 포함하는 반응 용액에 요오드화 나트륨을 첨가함으로써 수행된다.
다이클로로메탄에 대한 요오드화 나트륨의 낮은 용해도 때문에, 생성되는 화학식 4a의 화합물의 수율 및 순도는 불규칙하다. 미량의 물을 상기 반응 혼합물에 넣으면 요오드화 나트륨의 용해도가 증가한다. 그러나, 다이클로로메탄이 반응이 잘 진행되기에 충분한 양의 요오드화 나트륨을 녹이기 위해 충분한 양의 물을 포함할 경우, 상당한 정도의 가수분해가 일어나게 된다.
핀켈슈타인 반응을 위한 다른 용매가 시도되었다. 아세톤 (및 다른 케톤을 포함하는 용매들, 예를 들어 메틸에틸케톤)은 화학식 3의 화합물의 고리화시 내부 케톤과 경쟁할 수 있기 때문에 사용하지 않는다. 아세토나이트릴이 수율 및 품질면에서 할라이드 교환에 좋은 용매임이 밝혀졌다. 화학식 5의 화합물을 포함하는 반응 용액을 증발을 통해 건조하고 잔여물을 아세토나이트릴에 용해시키는 경우 약간의 분해가 일어난다. 그러나, 상기 할라이드 교환반응은, 수성 마무리 작업 및 건조 후의 화학식 5의 화합물을 포함하는 반응 용액을 건조하고 농축한 다음, 아세토나이트릴을 이용하여 희석하고 요오드화 나트륨을 첨가함으로써 수행될 수 있다.
요오드염의 첨가는 화학식 4a의 화합물의 수율에 결정적이다. 요오드염이 불충분하게 사용되면 화학식 5의 화합물은 반응이 불완전하게 되어 수율이 감소하게 된다. 과량의 요오드염은 화학식 4a의 화합물과 반응함으로써 화학식 4a의 화합물의 분해를 초래한다. 화학식 5의 화합물을 화학식 4a의 화합물로 전환시키는데, 화학식 6의 화합물의 초기 투입량에 대하여 약 1.05 몰 당량의 요오드염이 사용된다.
화학식 5의 화합물은 요오드염을 첨가한 후 수 분 내에 화학식 4a의 화합물로 전환된다. 비티히 (Wittig) 합성법에 대한 본 발명자들의 경험으로는, 아르부조프 반응을 위해 화학식 4a의 화합물과 함께 최소량의 입체적으로 장애된 트라이알킬포스파이트를 사용하는 것이 매우 유익하다. 트라이메틸포스파이트 (TMPT)를 사용하면 화학식 4a의 화합물로부터 화학식 3의 화합물로의 전환이 잘 이루어진다.
화학식 3의 화합물은 화학식 4a의 화합물을 포함하는 용액에 TMPT를 첨가함으로써 제조된다. TMPT와 화학식 4a의 반응은 발열반응이며, 반응 온도가 높아지면 포스페이트 불순물의 생성이 증가되기 때문에 조심스러운 온도 조절이 필요하다. 상기 발열은 다이클로로메탄 용액에 TMPT를 천천히 첨가하기 전에 화학식 4의 화합물을 포함하는 용액을 5℃ 이하로 냉각시킴으로써 조절될 수 있다.
TMPT는 화학식 6의 화합물의 초기 투입량에 대해 약 1.45 몰 당량의 양으로 첨가하는 것이 바람직하다. TMPT의 양이 적으면 화학식 5의 화합물로부터 화학식 4a의 화합물로의 전환이 불완전하게 되고, TMPT의 양이 많으면 공정의 단일 반응기 설계 때문에 이후의 합성과정 (PX5 탈보호반응)에서 문제가 발생한다.
화학식 3의 화합물은 상온에서 1.5시간 동안 반응시킴으로써 완전히 생성된다. 화학식 3의 화합물에 대한 HPLC 용액 분석을 통해, 화학식 6의 화합물로부터 약 75%의 수율로 화학식 3의 화합물이 제조됨을 확인하였다. 화학식 3의 화합물의 함량을 기준으로 이후의 시약이 첨가될 수 있도록, 반응 혼합물에서 화학식 3의 화합물의 함량을 결정하는 것은 매우 중요하다.
포스포네이트의 고리화
세펨 6-원 고리의 고리화는 염화 리튬, 플루오르화 리튬 및 브롬화 리튬과 같은 리튬염, 및 DIPEA와 같은 가용성 유기염기를 화학식 3의 화합물을 포함하는 용액에 첨가함으로써 수행될 수 있다. 상기 반응은 (안정화된) 포스포네이트 음이온의 형성을 통해 이를 내부적으로 고리화하여, 생성물인 완전히 형성된 이환형 세팔로스포린 핵을 포함하는 화학식 2의 화합물을 제공함으로써 진행된다. 성공적인 고리화에는 최소한 2 몰 당량 이상의 리튬염이 필요하다. 과량의 리튬염이 나쁜 영향을 미치지는 않는다.
다수의 염기들이 조사되었으며, 다이아이소프로필에틸아민 (DIPEA)이 고리화 반응에 매우 효과적인 것으로 밝혀졌다. 다이부틸에틸아민, 메틸피롤리딘, 에틸피롤리딘, 메틸피페리딘, 에틸피페리딘, 에틸몰포린, 메틸몰포린, 다이사이클로헥산메틸아민, 다이사이클로헥산에틸아민 및 DBU와 같은 다른 가용성 염기도 사용될 수 있다. 그러나, DIPEA보다 약한 염기는 포스포네이트를 탈양성자화 (deprotonate)시킬 수 없기 때문에 사용하지 않는다.
특정 시행 이론으로 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 포스파이트와 포스핀 경로간의 주요 차이점은 포스파이트 방법의 고리화 단계 동안 Δ2-3 이중결합 이성질체화의 가능성이다. 세팔로스포린 고리에서 이중결합의 이성질체화는 염기에 의해 촉진된다. 비티히 합성에서 수율은 포스포늄염을 다이클로로메탄 중에서 수용성 중탄산나트륨으로 처리함으로써 형성된다. 유기상은 분리되어 상온에서 고리화되며, 이때 최대 약 16시간이 소요된다. DIPEA가 중탄산염보다 강한 염기이고, 고리화가 끝날 때까지 반응에서 제거하는 것이 어렵기 때문에, DIPEA의 첨가량은 매우 중요하다. 이성질체화의 양은 DIPEA의 첨가량과 직접적으로 관련이 있다. DIPEA의 최적량은 포스포네이트의 몰량에 대해 1.20 내지 1.50 당량의 범위이다.
이러한 양은 완벽한 반응을 보장하고 이중결합 이성질체의 형성을 최소화한다. 반응 용액 중의 포스포네이트의 양은 HPLC 분석에 의해 결정되고, DIPEA 및 염화리튬의 첨가량은 상기 결과에 따라 결정된다.
DIPEA 및 리튬염을 첨가한 후, 용액을 상온에서 16시간 이상 교반하여 고리화를 수행한다. 더 높은 반응 온도 및/또는 현저하게 긴 반응시간은 부산물의 증가 및 낮은 수율을 초래한다.
고리화 반응 혼합물에 남아있는 물은 불순물의 형성 및 낮은 수율을 초래하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 포스포네이트 용액은 요오드화 나트륨, 염화 리튬 및 DIPEA의 첨가 전에 황산 마그네슘으로 건조된다.
화학식 2의 화합물의 탈보호화
화학식 2의 화합물이 화학식 1의 화합물로 전환되는 과정은 화학식 2의 화합물에서의 아미노기의 탈보호화를 포함한다. 상기 탈보호화는 세팔로스포린 화학에서 표준 조건인, 포스포러스 펜타할라이드, 피콜린, 이어서 아이소부탄올을 사용한다. 화학식 6 및 3의 화합물들은 반응 용액에 아세토나이트릴이 존재해야 한다. 그러나, 아세토나이트릴은 포스포러스 펜타할라이드와 반응하기 때문에, 화학식 2의 화합물의 최종 탈보호화 반응이 진행되기 전에 제거되어야 한다. 아세토나이트릴은 반응 혼합물에서 화학식 1의 화합물의 용해도를 증가시키고 낮은 수율을 초래한다.
아세토나이트릴은 화학식 3의 화합물이 형성된 후 또는 화학식 2의 화합물이 형성된 후에 증류법 및 상-추출법을 사용하여 제거될 수 있다. 화학식 6의 화합물의 형성 후에 증류법을 이용하여 아세토나이트릴을 제거하는 것은 생성물의 불순물 프로파일 및 화학식 2의 화합물의 수율에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 마찬가지로, 화학식 4a의 화합물을 포함하는 반응 혼합물의 추출에 의한 아세토나이트릴의 제거는 에멀젼화, 낮은 수율 및 회수율을 초래하고, 이후의 고리화 단계를 진행할 때 반응물 내 물의 함량과 관련된다. 그러므로, 아세토나이트릴을 제거할 수 있는 유일한 단계는 화학식 2의 화합물의 탈보호화 직전이다. 반응 혼합물은 DIPEA 염을 제거하기 위해 산용액으로 추출된 다음, 염수로 세척되며, 이때 일부의 아세토나이트릴이 제거된다. 그리고 나서 반응 혼합물은 아세토나이트릴을 완전히 제거하기 위해 두 번 증류된다.
이러한 전환과 관련된 두가지 주요한 사항이 있다. 한가지는 잔류수 (residual water)의 존재이고 다른 하나는 반응 온도/발열의 조절이다. 이들 사항은 포스파이트 및 포스핀 경로 둘 다에 공통된 것이다. 수분 함량은 낮아야 하고, 이는 아세토나이트릴을 제거하기 위한 증류를 통해 달성된다. 또한, 탈보호화 반응은 분리 및 정제된 화학식 2의 화합물에 대해서는 일관되게 잘 진행되지만, 화학식 6의 화합물로부터의 일련의 단일 반응기 반응을 통해 제조된 화학식 2의 화합물을 사용하는 경우에는 가변적이다. 이는 반응 용액 중의 몇몇 다른 성분(들)이 탈보호화 반응에 유해한 영향을 미친다는 것을 제시한다.
다이메틸포스페이트 (DMP)가 고리화 반응의 부산물이다. DMP 및 과잉의 TMPT는 탈보호화에 부정적인 영향을 미치며, 화학식 2의 화합물의 수성 마무리 공정에 의해서도 제거되지 않는다. 이러한 관찰에 근거하여, 화학식 4a로부터 화학식 3의 화합물을 제조하는 과정에서 사용된 과량의 TMPT의 투입은 최소로 유지되었으며, 이때 투입량은 1.45였다. 10A 분자체가 반응 혼합물로부터 포스포러스 화합물들을 제거한다는 것을 제안하는 몇몇 자료들이 있다.
하기 실시예들은 본 발명의 제조과정을 설명한다. NMR 데이터는 ppm으로 보고되고, 시료 용매로부터 중수소 고정 신호를 기준으로 한다 (다르게 명기되지 않는다면 중수소화된 클로로폼 (deuteriochloroform, CDCl3).
또한, 이후 본 발명의 다양한 양태들을 기재하거나 청구하는 명세서 또는 문단에 기재된 수치의 범위, 예를 들어 특정 세트의 특성, 측정 단위, 조건, 물리적 상태 또는 퍼센트는 본원에 참고로서 문언적으로 명시하고자 의도된 것으로서 상기 범위 내의 수치는 상기 수치의 부분집합 또는 기술된 어떠한 범위 내에 포함된 범위를 포함한다. 가변성을 위한 수식어구로서 사용된 용어 "약 (about)"은 본원에 개시된 수치 및 범위가 탄력적임을 뜻하며, 범위 밖 또는 단일 수치와 다른 온도, 농도, 양, 함량, 탄소수 및 특성을 이용하여 당업계의 숙련자가 본 발명을 실시하더라도 원하는 결과를 얻을 수 있음을 의미한다.
실시예 1 (3R,4R)-(4-나이트로페닐)메틸 에스터-α-요오도-2-옥소-4-[[2-옥소-2-[(lS)-테트라하이드로-2-퓨라닐]-에틸]싸이오]-3-[(페닐아세틸)아미노]-l-아제티딘 아세트산의 제조
4원 고리 화합물 (3R,4R)-(4-나이트로페닐)메틸 에스터-α-하이드록시-2-옥소-4-[[2-옥소-2-[(lS)-테트라하이드로-2-퓨라닐]-에틸]싸이오]-3-[(페닐아세틸)아미노]-l-아제티딘 아세트산은 부분입체 이성질성 알콜의 8:2 혼합물이다. 알콜 탄소에서 상기 이성질체 쌍의 절대 입체화학은 알려져 있지 않다. 51.19 g (80% 효과량, 73.4 mmol)의 상기 화합물을 750 ㎖의 다이클로로메탄에 녹인 다음, 11.8 ㎖ (119.5 mmol, 1.63 당량)의 2-피콜린을 첨가하고 -15℃로 냉각하였다. 7.6 ㎖ (104.19 mmol, 1.42 당량)의 싸이오닐 클로라이드를 일부분씩 첨가한 다음 (약 3분에 걸쳐), -20℃ 이하에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 250 ㎖의 20% 염수로 2번 세척하고, 40 g의 황산 마그네슘을 이용하여 상온에서 10분 동안 건조하였다. 건조물을 여과하고 100 ㎖의 다이클로로메탄으로 세척한 다음, 35℃ 이하에서 회전 증발기를 이용하여 150 ㎖로 농축하였다. 여기에 150 ㎖의 아세토나이트릴을 첨가한 다음, 다시 35℃ 이하에서 200 ㎖로 농축하였다.
상기 용액을 5℃ 이하로 냉각시킨 다음, 11.59 g (119.5 mmol, 출발 화합물에 대하여 1.05 당량)의 요오드화 나트륨을 첨가하여 (3R,4R)-(4-나이트로페닐)메틸 에스터-α-요오도-2-옥소-4-[[2-옥소-2-[(lS)-테트라하이드로-2-퓨라닐]-에틸]싸이오]-3-[(페닐아세틸)아미노]-l-아제티딘 아세트산을 제조하였으며, 상기 화합물은 (S)-THF 이성질체, (R)-THF 이성질체 또는 이들의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 더욱이, (S)-THF 이성질체 및 (R)-THF 이성질체는, (S)-요오드화 이성질체 및 (R)-요오드화 이성질체로 이루어진 요오드화 입체 이성질체 혼합물의 형태로 존재할 수도 있다. (S)-THF 이성질체는 세팔로스포린 중간체 및 세포벡신의 제조에 사용된다. (R)-THF 이성질체는 세포벡신을 제조하는 과정에서의 모든 중간체 및 최종 생성물에서 불순물로 존재한다. 그러나, 세포벡신 나트륨의 (R)-THF 이성질체는 초기 스크리닝 시험에서 중요한 항균제인 것으로 나타났다.
요오드화 화합물의 혼합물에 대한 NMR 분석 결과, 대부분의 (S)-이성질체 및 미량의 (R)-이성질체가 존재하였다: δ (400MHz, CDCl3): 8.43 (m, 2H, PNB- H2,6), 7.54 (m, 2H, PNB-H3,5), 7.20-7.40 (m, 5H, Bnz-H), 6.5-6.7 (m, 1H, NH), 5.2-5.45 (m, 4H, PNB-CH2, CH-OH & CH-NH), 5.07 (d, 1H, J = 4.8Hz, CH-S1), 4.2-4.5 (m, 1H, THF-H2), 3.83 (m, 2H, THF-H5), 3.3-3.7 (m, 4H, S-CH2 & BnZ-CH2), 2.1-2.2 (m, 1H, THF-H3), 1.7-1.95 (m, 3H, THF-H3 & H4).
MS 데이터: 690.0382 (M+Na)+
HPLC 데이터: 상기 요오드화 화합물의 2가지 에피머 (epimer) (Rt 12.6 & 14.5분) 42.2%, 상기 요오드화 화합물의 클로로 유사체의 2가지 에피머 (Rt 12.2 & 14.1분) 8.4%, (3R,4R)-(4-나이트로페닐)메틸 에스터-α-하이드록시-2-옥소-4-[[2-옥소-2-[(lS)-테트라하이드로-2-퓨라닐]-에틸]싸이오]-3-[(페닐아세틸)아미노]-l-아제티딘 아세트산의 2가지 에피머 (Rt 19.6 & 20.5분) 11.4%.
실시예 2 세팔로스포린 중간체의 제조
상기 실시예 1에서 요오드화 나트륨을 첨가한 다음, 온도를 5℃ 이하로 유지하면서 10 ㎖의 다이클로로메탄에 녹인 12.6 ㎖ (106.8 mmol, 출발 화합물에 대해 1.45 당량)의 트라이메틸포스파이트 (TMPT)를 10분 동안 적가하였으며, 상기 조건에서는 발열이 관찰되지 않았다. 상기 용액을 1.5 시간 동안 상온으로 가온한 다음, HPLC 분석법으로 포스포네이트의 함량을 측정하였다 (함량: 36.49 g (56.2 mmol); 수율: 76.5%). 상기 용액에 500 ㎖의 다이클로로메탄을 첨가하여 총부피가 700 ㎖이 되도록 한 후, 17 g의 활성 탄소 및 20.1 g의 황산 마그네슘을 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트층 (celite bed)으로 여과하여 정제한 후, 셀라이트를 150 ㎖의 다이클로로메탄으로 세척하고, HPLC 분석법으로 포스포네이트의 함량을 측정하였다 (함량: 36.5 g (56.1 mmol)). 상기 용액에 5.11 g (120.5 mmol, 포스포네이트에 대하여 2.15 당량)의 염화리튬 및 12.6 ㎖ (72.3 mmol, 포스포네이트에 대하여 1.29 당량)의 DIPEA를 첨가한 다음, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 400 ㎖의 1% 염산 수용액으로 세척한 다음 400 ㎖의 20% 염수로 2번 세척하고, 유기상을 22.3 g의 4A 분자체 (molecular sieves) 분말 및 20.3 g의 셀라이트로 건조하였다. 건조물을 43 g의 실리카 G 플러그로 통과시키고, 200 ㎖의 다이클로로메탄으로 세척한 다음, 35℃ 이하에서 회전 증발기를 이용하여 진한 오일로 농축하고 350 ㎖의 다이클로로메탄을 첨가하였다. 이 용액을 35℃ 이하의 회전 증발기 상에서 다시 농축시킨후 350 ㎖의 다이클로로메탄을 첨가하였다. 수분 함량은 140 ppm이었으며, HPLC 분석으로 측정한 고리화 산물의 함량은 25.76 g (49.2 mmol; 수율: 3으로부터 67.0%, 고리화에 대해 87.6%).
상기 용액을 -55℃로 냉각하고 30.4 g (147.4 mmol, 고리화 산물에 대해 3.0 당량)의 포스포러스 펜타클로라이드 (phosphorous pentachloride)를 첨가한 다음, 5분 후에 온도를 -40℃ 이하로 유지하면서 29 ㎖ (293.6 mmol, 고리화 산물에 대해 6.0 당량)의 2-피콜린을 첨가하였으며, 이때 발열이 관찰되었다. 상기 용액을 -20℃ 이하에서 1시간 동안 교반하여 진한 슬러리 형태로 만든 후, -50℃ 이하로 냉각하고 205 ㎖ (2.02 mol)의 아이소부탄올을 첨가하였으며, 이때 반응물의 온도는 -30℃로 상승하였다. 상기 용액의 온도를 상온으로 올리고 1시간 동안 교반한 다음, 세팔로스포린 중간체의 씨드 결정 (seed crystal)을 첨가하였다. 다이클로로메탄의 증발을 방지하기 위해 상기 용액을 닫힌 계에서 16시간 동안 교반한 후, 여과하여 생성된 고체를 모은 다음, 100 ㎖의 다이클로로메탄으로 2번 세척하고 40℃의 고진공 상태에서 일정 무게로 건조함으로써 18.4 g (41.64 mmol; 수율: (3R,4R)-(4-나이트로페닐)메틸 에스터-α-하이드록시-2-옥소-4-[[2-옥소-2-[(lS)-테트라하이드로-2-퓨라닐]-에틸]싸이오]-3-[(페닐아세틸)아미노]-l-아제티딘 아세트산으로부터 56.7%, 및 고리화 산물로부터 84.6%)의 세팔로스포린 중간체를 제조하였다.
3회의 추가의 분획의 세팔로스포린 중간체들을 상기와 매우 유사한 수율(50-55%)로 50 g의 스케일로 얻었다. 총수율은 포스핀 (phosphine) 방법을 사용하여 얻을 수 있는 최대 수율에 필적하였다.
본 발명의 방법을 사용하여 제조되는 세팔로스포린 중간체들의 불순물 수준은 본래의 포스핀을 사용하는 방법 (비티히 방법)에 의해 생성된 것과 유사하였다. 상기 중간체는 약물 방출에 대한 최근의 시험 규격을 모두 만족하는 세포벡신을 제조하는 데에 사용되어왔다.
실시예 3 포스포네이트의 제조 및 동정
51.8 g (RD2424, 80%, 73.4 mmol)의 (3R,4R)-(4-나이트로페닐)메틸 에스터-α-하이드록시-2-옥소-4-[[2-옥소-2-[(lS)-테트라하이드로-2-퓨라닐]-에틸]싸이오]-3-[(페닐아세틸)아미노]-l-아제티딘 아세트산을 750 ㎖의 다이클로로메탄에 녹이고, 여기에 12 ㎖ (121.5 mmol, ALAT에 대해 1.63 당량)의 2-피콜린을 첨가한 다음, -15℃로 냉각하고 7.5 ㎖ (102.82 mmol, ALAT에 대해 1.38 당량)의 싸이오닐 클로라이드를 첨가하였다. 상기 반응물을 -20℃ 이하에서 1시간 동안 교반한 다음 250 ㎖의 20% 염수로 2번 세척하고, 40 g의 황산 마그네슘을 이용하여 상온에서 10분 동안 건조하였다. 상기 건조물을 여과하고 100 ㎖의 다이클로로메탄으로 세척한 다음, 35℃ 이하에서 회전 증발기를 이용하여 100 ㎖로 농축하였다. 상기 농축액에 150 ㎖의 아세토나이트릴을 첨가하고, 35℃ 이하에서 회전 증발기를 이용하여 200 ㎖로 재농축한 다음, 4℃ 이하로 냉각하였다. 상기 농축액에 11.6 g (77.4 mmol, (3R,4R)-(4-나이트로페닐)메틸 에스터-α-하이드록시-2-옥소-4-[[2-옥소-2-[(lS)-테트라하이드로-2-퓨라닐]-에틸]싸이오]-3-[(페닐아세틸)아미노]-l-아제티딘 아세트산에 대해 1.04 당량)의 요오드화 나트륨을 첨가한 다음, 10 ㎖의 다이클로로메탄에 녹인 트라이메틸포스파이트 (110.22 mmol, (3R,4R)-(4-나이트로페닐)메틸 에스터-α-하이드록시-2-옥소-4-[[2-옥소-2-[(lS)-테트라하이드로-2-퓨라닐]-에틸]싸이오]-3-[(페닐아세틸)아미노]-l-아제티딘 아세트산에 대해 1.48 당량)를 15분 동안 적가하였다. 이때, 온도는 40℃ 이하로 유지되었으며, 발열은 관찰되지 않았다. 상기 용액을 1.5시간 동안 교반한 다음, 500 ㎖의 다이클로로메탄을 첨가하여 총부피를 대략 700 ㎖로 하였다. 상기 용액에 17 g의 활성 탄소, 40 g의 13X 분자체 및 20.1 g의 황산 마그네슘을 첨가하고 10분 동안 교반한 다음, 셀라이트 층으로 여과하고 100 ㎖의 다이클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 35℃ 이하에서 회전 증발기를 이용하여 진한 오일로 농축한 다음, 500 ㎖의 다이에틸 에테르로 2회 분쇄세척 (trituate)하였으며, 2차 세척시에는 4℃에서 16시간 동안 보관한 후 따라 내었다. 상기에서 얻어진 반고체를 진공 하에서 건조하여 51.89 g (HPLC: 60.9%; 수율: 65.4%)의 황색 고체를 얻었다.
IR (KBr disc): 3300sh, 3281s, 2958s, 1779s, 1678s, 1607m, 1524s, 1454m, 1349s, 1261s, 1035s, 850m, 739m, 697m cm-1.
NMR (1H 400MHz, CDCl3): 1.88 (m, 3H), 2.12 (m, 1H), 3.37-3.54 (2 x dd, 2H), 3.64, (s, 2H), 3.75-3.80 (m, 6H), 3.87 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 4.95 (dd, 1H (J1Hp = 24.8Hz)), 5.15-5.30 (dd, 0.5H (J = 4.7, 1 Hz)), 5.30 (m, 2.5H), 5.46 (m (2 x ddd) 1H), 6.36 & 6.46 (2 x d, 1H), 7.27-7.28 (m, 5H), 7.55 (d, 2H), 8.21 (m, 2H) ppm
실시예 4 포스포네이트의 고리화
실시예 3에서 얻은 11.31 g의 포스포네이트를 140 ㎖의 다이클로로메탄 및 30 ㎖의 아세토나이트릴의 혼합물에 녹인 다음, 1.33 g (31.38mmol)의 LiCl 및 3.30 ㎖ (18.95mmol)의 DIPEA를 첨가하였다. 상기 용액을 상온에서 16시간 동안 교반한 다음, 80 ㎖의 1% HCl 및 80 ㎖의 20% 염수로 차례로 세척하였다. 유기상을 4.20 g의 4A 분자체 분말, 4.26 g의 13X 분자체 및 4.11 g의 셀라이트로 건조한 다음, 건조물을 30 g의 실리카 플러그로 통과시키고, 150 ㎖의 다이클로로메탄으로 세척하였다. 상기 용액을 35℃ 이하에서 회전 증발기를 이용하여 진한 오일로 농축한 다음, 100 ㎖의 다이에틸 에테르로 두 번 분쇄세척하였으며, 생성된 반고체를 진공 하에서 건조하여 2.78 g (HPLC: 87.9%; 수율: 44%)의 황금색 고체를 얻었다.
IR (KBr disc): 3276s, 3029m, 2949s, 2872m, 1783s, 1725s, 1666s, 1630s, 1610s, 1520m, 1454m, 1345s, 1219s, 1103s, 1053s, 926m, 852s, 768m, 737s, 700m cm-1.
NMR (1H 400MHz): 1.55 (m, 1H), 1.9 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 3.25 (d, 1H SCH2), 3.65 (d, 1H SCH2), 3.6 (d, 2H PhCH2CO), 3.8-3.9 (m, 2Η), 4.9 (m, 1H), 4.95 (d, 1H), 5.25 (dd, 2H NO2PhCH2O), 5.8 (dd, 1Η), 6.1 (d, 1Η, NH), 7.23-7.35 (rn, 5Η), 7.55 (d, 2H), 8.2 (d, 2H).
실시예 5 화학식 4b 화합물의 제조
하기 화학식 5b의 화합물에 요오드염을 첨가하여 화학식 4b의 화합물로 전환하였다:
Figure 112006064605102-pct00016
상기 식에서,
R1은 p-나이트로벤질이고, R2는 벤질이다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 5의 화합물을 요오드염과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 4a의 화합물의 제조방법:
    화학식 4a
    Figure 112007077335174-pct00017
    화학식 5
    Figure 112007077335174-pct00018
    상기 식에서,
    R1은 p-나이트로벤질 또는 알릴이고;
    R2는 벤질, 또는 C1-6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 벤질이다.
  2. 제 1 항에 따른 화학식 4a의 화합물을 용매 중에서 P(OR3)3와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 3의 화합물의 제조방법:
    화학식 3
    Figure 112007077335174-pct00019
    상기 식에서,
    R1은 p-나이트로벤질 또는 알릴이고;
    R2는 벤질, 또는 C1-6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 벤질이고;
    R3는 C1-6 알킬이다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R3가 메틸인 제조방법.
  4. 제 2 항에 있어서,
    (1) 화학식 3의 화합물을 용매 중에서 LiCl 및 가용성 유기 염기의 존재 하에 가열하여 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (2) 화학식 2의 화합물을 R4-OH 및 PX5와 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계
    를 추가로 포함하는 제조방법:
    화학식 2
    Figure 112007077335174-pct00020
    화학식 1
    Figure 112007077335174-pct00021
    상기 식에서,
    R1은 p-나이트로벤질 또는 알릴이고;
    R2는 벤질, 또는 C1-6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 벤질이고;
    R4는 C1-6 알킬이고;
    X는 할로겐이다.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R1이 p-나이트로벤질이고, R2가 벤질이고, R3가 메틸이고, X가 Cl이고, R4가 아이소부틸인 제조방법.
  6. 제 4 항에 있어서,
    가용성 유기 염기가 다이아이소프로필에틸아민이고, 용매가 다이클로로메탄인 제조방법.
  7. (1) 하기 화학식 5의 화합물을 요오드염과 반응시켜 하기 화학식 4a의 화합물을 제조하는 단계;
    (2) 화학식 4a의 화합물을 용매 중에서 P(OR3)3와 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;
    (3) 화학식 3의 화합물을 상기 용매 중에서 LiCl 및 가용성 유기 염기의 존재 하에 가열하여 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (4) 화학식 2의 화합물을 R4-OH 및 PX5와 반응시키는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    화학식 1
    Figure 112007077335174-pct00022
    화학식 2
    Figure 112007077335174-pct00028
    화학식 3
    Figure 112007077335174-pct00029
    화학식 4a
    Figure 112007077335174-pct00030
    화학식 5
    Figure 112007077335174-pct00023
    상기 식에서,
    R1은 p-나이트로벤질 또는 알릴이고;
    R2는 벤질, 또는 C1-6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 벤질이고;
    R3는 C1-6 알킬이고;
    R4는 C1-6 알킬이고;
    X는 할로겐이다.
  8. 제 1 항, 제 2 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 p-나이트로벤질인 제조방법.
  9. 제 1 항, 제 2 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 C1-6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 벤질인 제조방법.
  10. 제 7 항에 있어서,
    R3가 메틸인 제조방법.
  11. 제 7 항에 있어서,
    X가 Cl인 제조방법.
  12. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서,
    R1이 p-나이트로벤질인 제조방법.
  13. 하기 화학식 4a의 화합물 및 하기 화학식 4b의 화합물의 혼합물:
    화학식 4a
    Figure 112007077335174-pct00031
    화학식 4b
    Figure 112007077335174-pct00032
    상기 식에서,
    R1은 p-나이트로벤질이고, R2는 벤질이다.
  14. 하기 화학식 4a 또는 4b의 화합물:
    화학식 4a
    Figure 112006064605102-pct00025
    화학식 4b
    Figure 112006064605102-pct00026
    상기 식에서,
    R1은 p-나이트로벤질이고, R2는 벤질이다.
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