DE60109771T2 - Neues verfahren zur herstellung von vinyl-pyrrolidinon cephalosporin derivate - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung eines Vinylpyrrolidinon-Cephalosporinderivats der Formel I:
  • Figure 00010001
  • Die Verbindung der Formel I ist bekannt und wird in der WO 99/65920 beschrieben. Sie ist nützlich zur Behandlung und Prophylaxe von Infektionskrankheiten, insbesondere von Infektionskrankheiten, die durch bakterielle Erreger, ganz besonders von Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA) und Pseudomonas aeruginosa verursacht werden. Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I wird in der WO 99/65920 beschrieben.
  • Es wurde nun gefunden, dass die Verbindung der Formel I in einer verbesserten Weise durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden kann. Das neue Verfahren zur Herstellung eines Vinylpyrrolidinon-Cephalosporinderivats der Formel I
    Figure 00010002
    ist dadurch gekennzeichnet, dass es umfasst:
    Schritt 1) Acylieren einer Verbindung der Formel II
    Figure 00010003
    mit einer Verbindung der Formel III
    Figure 00020001
    wobei R1 eine Hydroxyschutzgruppe ist und Y eine Aktivierungsgruppe wie z.B. eine Gruppe der Formel Y1
    Figure 00020002
    oder der Formel Y2
    Figure 00020003
    oder der Formel Y3
    Figure 00020004
    ist, in Gegenwart einer Base und anschließender Schutz der Carbonsäuregruppe, um das Produkt der Formel IV zu bilden,
    Figure 00020005
    wobei R1 wie oben definiert ist und R2 eine Carbonsäureschutzgruppe ist;
    Schritt 2) Oxidieren der Verbindung der Formel IV
    mit einem anorganischen Hypohalogenit in Gegenwart des 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxyl-Radikals (TEMPO) oder mit Mangandioxid, um das entsprechende Aldehydderivat der Formel V zu erhalten,
    Figure 00030001
    wobei R1 und R2 wie oben definiert sind;
    Schritt 3) Umsetzen der Verbindung der Formel V mit dem Ylid des Phosphoniumsalzes der Formel VI
    Figure 00030002
    wobei Ph Phenyl ist und R eine Aminoschutzgruppe oder eine Gruppe der Formel A ist,
    Figure 00030003
    um die Cephalosporinderivate der Formel Ia zu bilden,
    Figure 00030004
    wobei R1, R2 und R wie oben definiert sind;
    Schritt 4) wenn R eine Aminoschutzgruppe ist, Abspalten der Schutzgruppen R1, R2 und R und anschließend Umsetzen der ungeschützten Verbindung mit einer Verbindung der Formel VII,
    Figure 00040001
    um das Vinylpyrrolidinon-Cephalosporinderivat der Formel I zu erhalten; oder
    Schritt 5) wenn R eine Gruppe der Formel A ist, Abspalten der Hydroxy- und der Carbonsäureschutzgruppen R1 und R2 unter sauren Bedingungen, um das Vinylpyrrolidinon-Cephalosporinderivat der Formel I zu erhalten.
  • Es wurde überraschend gefunden, dass aufgrund einer anderen Kombination der Verfahrensschritte gemäß dem Verfahren der Erfindung die Herstellung der Verbindung der Formel I verbessert wird, indem man weniger Schritte hat und höhere Ausbeuten erhält, wodurch die Produktionskosten gesenkt werden.
  • Bei den hierin angegebenen Strukturformeln zeigt eine keilförmige Bindung (
    Figure 00040002
    ) an, dass sich der Substituent oberhalb der Papierebene befindet.
  • Der Ausdruck „Hydroxyschutzgruppe", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder einer Arylalkylgruppe. Eine bevorzugte Hydroxyschutzgruppe ist eine Arylalkylgruppe, besonders bevorzugt ist eine Triphenylmethyl (Trityl)gruppe.
  • Der Ausdruck „Aktivierungsgruppe", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet beispielsweise aktivierte Ester wie z.B. eine Gruppe der Formel Y1 (Mercaptobenzothiazolthioester) wie in der EP 0849269 beschrieben wird oder der Formel Y2 (1-Hydroxybenzotriazolester) oder gemischte Anhydride in Analogie zu denen, die in der EP 0812846 beschrieben werden, wie z.B. Y3 (Diethylthiophosphoryl) oder Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride in Analogie zu denen, die in J. Antibiot. (1984), 37 (5), 557–71 beschrieben werden, was die Reaktivität des Kohlenstoffatoms der Oxogruppe der Verbindung der Formel III erhöht. Als ein Ergebnis führt die Acylierung der Verbindung der Formel II mit einer aktivierten Verbindung der Formel III zu einer höheren Ausbeute. Eine bevorzugte Aktivierungsgruppe ist die Mercaptobenzothiazolthioestergruppe.
  • Der Ausdruck „Base", wie er hierin (Schritt 1) verwendet wird, bezeichnet gewöhnliche Basen wie z.B. tertiäre Amine, Amidinbasen oder Guanidinbasen.
  • Der Ausdruck „tertiäres Amin", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet eine Gruppe der Formel N(Alkyl)3, bei welcher dieselben oder verschiedene Alkylgruppen an dem Stickstoffatom befestigt sind. Beispiele sind Trimethylamin, Triethylamin, Dimethylethylamin, Methyldiethylamin, Tripropylamin oder Tributylamin.
  • Der Ausdruck „Amidinbase", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet Amidine oder Alkylamidine, bei welchen 1, 2 oder 3 Wasserstoffe durch dieselben oder verschiedene Alkylgruppen substituiert sind, die möglicherweise ebenfalls Ringe bilden. Bevorzugte Amidinbasen sind 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) und 1,8-Diazabicyclo[4.3.0]-non-5-en (DBN).
  • Der Ausdruck „Guanidinbase", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet Guanidin oder Alkylguanidin, bei welchen 1, 2, 3, 4 oder 5 Wasserstoffe (in der Position 1, 2 oder 3) durch dieselben oder verschiedene Alkylgruppen substituiert sind, die möglicherweise ebenfalls Ringe bilden. Bevorzugte Guanidinbasen sind Alkylguanidinbasen wie z.B. 1,1,3,3-Tetramethylguanidin.
  • Der Ausdruck „Alkyl", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet gerade oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste, die 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck „Alkoxy" bedeutet eine Alkylgruppe, wie sie oben definiert ist, welche über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Beispiele sind Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Butoxy und dergleichen.
  • Durch den Ausdruck „Cycloalkyl", wie er hierin verwendet wird, wird eine 3–7gliedrige gesättigte carbocyclische Komponente bezeichnet, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
  • Der Ausdruck „Aryl", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet eine Phenylgruppe oder eine monosubstituierte Phenylgruppe, welche in der ortho-, meta- oder para-Position substituiert ist. Derartige Substituenten für die Phenylgruppe sind C1-4-Alkylgruppen.
  • Der Ausdruck „Aryloxy" bedeutet eine Arylgruppe, wie sie oben definiert ist, welche über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Beispiele sind Phenyloxy und dergleichen.
  • Der Ausdruck „Arylalkyl", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet eine Kohlenwasserstoffgruppe, bei welcher eines oder mehrere Alkylwasserstoffatome durch eine Arylgruppe substituiert sind, wie z.B. Trityl oder Benzhydryl.
  • Der Ausdruck „Carbonsäureschutzgruppe" umfasst Schutzgruppen, welche üblicherweise verwendet werden, um ein Proton der Carboxylgruppe zu ersetzen. Beispiele für solche Gruppen werden in Green T. Protective Groups in Organic Synthesis, Kapitel 5, John Wiley and Sons, Inc. (1981), Seiten 152–192 beschrieben. Bekannte Beispiele solcher Schutzgruppen sind: Benzhydryl, tert.-Butyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Methoxymethyl und dergleichen. Benzhydryl ist eine bevorzugte Carbonsäureschutzgruppe.
  • Der Ausdruck „Aminoschutzgruppe", wie er hierin verwendet wird, wobei diese üblicherweise verwendet wird, um ein Proton oder beide Protonen der Aminogruppe zu ersetzen, bezieht sich auf Gruppen wie jene, die in der Peptidchemie eingesetzt werden. Beispiel für solche Gruppen werden in Green T. Protective Groups in Organic Synthesis, Kapitel 5, John Wiley and Sons, Inc. (1981), Seiten 218–287 beschrieben, wie z.B. Allyloxycarbonyl (ALLOC), eine Alkoxycarbonylgruppe wie z.B. tert.-Butoxycarbonyl (t-BOC) und dergleichen; eine substituierte Alkoxycarbonylgruppe wie z.B. Trichlorethoxycarbonyl; eine gegebenenfalls substituierte Aryloxycarbonylgruppe, z.B. p-Nitrobenzyloxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl; eine Arylalkylgruppe wie z.B. Trityl(triphenylmethyl) oder Benzhydryl; eine Alkanoylgruppe wie z.B. Formyl oder Acetyl; eine Halogenalkanoylgruppe wie z.B. Chloracetyl, Bromacetyl, Iodacetyl oder Trifluoracetyl; oder eine Silylschutzgruppe wie z.B. die Trimethylsilylgruppe.
  • Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind tert.-Butoxycarbonyl oder Allyloxycarbonyl.
  • Der Ausdruck „Alkoxycarbonyl" bezeichnet Alkoxyreste, die an einer Carbonylgruppe (C=O) befestigt sind. Beispiele sind Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck „Aryloxycarbonyl" bezeichnet Aryloxyreste, die an einer Carbonylgruppe (C=O) befestigt sind. Beispiele sind Benzyloxycarbonyl.
  • Der Ausdruck „saure Bedingungen", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet einen pH der Reaktionsmischung in dem Bereich von 1 bis 7, vorzugsweise in dem Bereich von 2 bis 6. Ein besonders bevorzugter pH liegt in dem Bereich von 3 bis 6.
  • Der Ausdruck „anorganische Hypohalogenite", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet eine Verbindung wie z.B. Natriumhypochlorit, Kaliumhypochlorit, Calciumhypochlorit oder Natriumhypobromit. Ein besonders bevorzugtes anorganisches Hypohalogenit ist Natriumhypochlorit.
  • In dem 1. Schritt wird eine Lösung einer Verbindung der Formel II (Herstellung wie in DE 21 28 605 beschrieben) in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Base, z.B. einem tertiären Amin, einem Amidin oder einer Guanidinbase behandelt. Die bevorzugte Base ist eine alkylierte Guanidinbase. Eine besonders bevorzugte Guanidinbase ist das im Handel erhältliche 1,1,3,3-Tetramethylguanidin. Geeignete Lösungsmittel sind polare aprotische Lösungsmittel wie z.B. Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylacetamid oder N,N-Dimethylformamid (DMF), vorzugsweise DMF. Die Lösung wird auf eine Temperatur zwischen –20°C und +50°C, vorzugsweise auf 0°C abgekühlt und mit einer Verbindung der Formel III (Herstellung für Y1 in EP 0 849 269 beschrieben; Y2: Herstellung in analoger Weise wie in US 5,672,711 beschrieben; Y3: Herstellung in analoger Weise wie in EP 0 812 846 beschrieben) behandelt, um das Acylierungsprodukt zu erhalten. Um die Carbonsäuregruppe zu schützen, wird die Lösung anschließend mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat gewaschen, und die resultierende wässrige Schicht wird mit einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie z.B. CH2Cl2 gemischt. Die wässrige Lösung wird auf eine Temperatur zwischen –5°C und +35°C, vorzugsweise auf 0°C abgekühlt und mit Diphenyldiazomethan (erhältlich bei Sigma Aldrich) bei einem pH in dem Bereich von 1 bis 9, vorzugsweise bei einem pH in dem Bereich von 1 bis 7, noch bevorzugter bei einem pH in dem Bereich von 2 bis 5, besonders bevorzugt bei pH 3 umgesetzt, um die carbonsäuregeschützte Verbindung der Formel IV zu erhalten. Nach Extraktion wird die Verbindung der Formel IV durch schnelle Ausfällung mit einem Kohlenwasserstoff wie z.B. Pentan oder Hexan isoliert.
  • Ebenso Teil der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IV
    Figure 00080001
    wobei R1 eine Hydroxyschutzgruppe ist und R2 eine Carbonsäureschutzgruppe ist,
    wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass es umfasst
    Schritt 1) Acylieren einer Verbindung der Formel II
    Figure 00080002
    mit einer Verbindung der Formel III
    Figure 00080003
    wobei R1 wie oben definiert ist und Y eine Aktivierungsgruppe der Formel Y1
    Figure 00090001
    oder der Formel Y2
    Figure 00090002
    oder der Formel Y3
    Figure 00090003
    ist, in Gegenwart einer Base und anschließender Schutz der Carbonsäuregruppe, um das Produkt der Formel IV zu bilden.
  • Die Verbindungen der Formel IV sind neu und Teil der vorliegenden Erfindung.
  • Weiterhin können die Verbindungen der Formel IV zur Herstellung des Vinylpyrrolidinon-Cephalosporinderivats der Formel I verwendet werden
  • Figure 00090004
  • In dem 2. Schritt wird die Verbindung der Formel IV in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und mit einem 20–100fachen molaren Überschuss (bezogen auf die Verbindung der Formel IV) von Mangandioxid oxidiert. Geeignete Lösungsmittel sind Ether wie z.B. tert.-Butylmethylether (TBME) oder Tetrahydrofuran (THF) oder halogenierte Kohlenwasserstoffe wie z.B. CH2Cl2, vorzugsweise eine Mischung von solchen Lösungsmitteln, wobei eine besonders bevorzugte Mischung Tetrahydrofuran und Dichlormethan ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung (Schritt 2) kann die Verbindung der Formel V ebenfalls über den folgenden Weg erhalten werden: Eine Lösung der Verbindung der Formel IV in einem geeigneten Lösungsmittel wird mit einem anorganischen Salz wie z.B. KBr und einem basischen anorganischen Salz wie z.B. NaHCO3 in Wasser behandelt, auf eine Temperatur zwischen –5°C und +35°C, vorzugsweise auf eine Temperatur von 0°C abgekühlt, mit 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxyl-Radikal (TEMPO) (erhältlich bei Fluka) behandelt und mit einem anorganischen Hypohalogenit wie z.B. Natriumhypochlorit, Kaliumhypochlorit, Calciumhypochlorit, Natriumhypobromit, vorzugsweise Natriumhypochlorit oxidiert (1. Org. Chemistry, Bd. 56, 1991, Seite 2416–2421). Geeignete Lösungsmittel sind Ether wie z.B. tert.-Butylmethylether (TBME), Ester wie z.B. Ethylacetat (AcOEt), Kohlenwasserstoffe wie z.B. Toluol oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise CH2Cl2.
  • Ebenfalls Teil der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel V
    Figure 00100001
    wobei R1 wie oben definiert ist und R2 eine Carbonsäureschutzgruppe ist, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass es das Oxidieren der Verbindung der Formel IV
    Figure 00100002
    wobei R1 und R2 wie oben definiert sind,
    mit einem anorganischen Hypohalogenit in Gegenwart des 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxyl-Radikals (TEMPO) oder mit Mangandioxid umfasst, um das entsprechende Aldehydderivat der Formel V zu erhalten.
  • Die Verbindungen der Formel V sind neu und daher Teil der vorliegenden Erfindung.
  • Weiterhin können die Verbindungen der Formel V zur Herstellung des Vinylpyrrolidinon-Cephalosporinderivats der Formel I verwendet werden.
  • In dem 3. Schritt wird das Phosphoniumsalz der Formel VI (Herstellung siehe unten) in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und mit einer starken Base umgesetzt, um das entsprechende Ylid zu bilden. Geeignete Basen sind t-C4H9OK, LiN(Si(CH3)3)2 oder Lithiumdiisopropylamid (LDA), vorzugsweise t-C4H9OK, welche in Ethern wie z.B. THF gelöst werden. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe wie z.B. Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie z.B. CH2Cl2, Ether wie z.B. THF oder irgendeine Kombination von Toluol, CH2Cl2 und THF. Das resultierende Ylid in Lösung wird mit einer Lösung der Verbindung der Formel V, gelöst in einem Ether wie z.B. THF, umgesetzt, um die Cephalosporinderivate der Formel Ia zu bilden. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen –120°C und +35°C, vorzugsweise zwischen –100°C und +30°C, wobei bei einer Temperatur von –70°C am meisten bevorzugt ist.
  • Verbindungen der Formel VI, wobei R eine Aminoschutzgruppe ist, werden gemäß EP-A-0 849 269 hergestellt.
  • Im Folgenden wird die Herstellung der Verbindung der Formel VI (wobei R eine Gruppe der Formel A ist: Verbindung VI-a) beschrieben, welche zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia (3. Schritt) verwendet wird.
  • Figure 00110001
  • Die Verbindung der Formel VI-a wird dadurch hergestellt, dass eine Mischung von (1R,3'R)- und (1S,3'R)-(1'-Allyloxycarbonyl-2-oxo-[1,3']bipyrrolidinyl-3-yl)-triphenyl-phosphoniumbromid (hergestellt gemäß EP-A-0849269) in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst wird und beispielsweise mit Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid, Essigsäure und Tributylzinnhydrid oder äquivalenten Methoden, die aus der Literatur bekannt sind (z.B. J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4. Ausg., John Wiley and Sons) entschützt wird, um die freie Bipyrrolidinylverbindung zu bilden. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe wie z.B. Toluol oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise CH2Cl2. Das resultierende Zwischenprodukt wird in Kohlenwasserstoffen wie z.B. Toluol oder halogenierten Kohlenwasserstoffen wie z.B. CH2Cl2 gelöst und mit Kohlensäure-5-methyl-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ylmethylester-4-nitrophenylester (Herstellung beschrieben in US 5,466,811 ) umgesetzt, um eine Mischung von (3R,3'R)- und (3S,3'R)-[1'-(5-Methyl-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ylmethoxycarbonyl)-2-oxo-[1,3']bipyrrolidinyl-3-yl]-triphenyl-phosphoniumbromid (Verbindung der Formel VI-a) zu ergeben.
  • Die Verbindung der Formel VI-a ist neu.
  • Weiterhin kann die Verbindung der Formel VI-a zur Herstellung des Vinylpyrrolidinon-Cephalosporinderivats der Formel I verwendet werden.
  • In dem 4. Schritt wird die Verbindung der Formel Ia (wenn R eine Aminoschutzgruppe ist) mit Trialkylsilan, vorzugsweise Triethylsilan in einer Menge zwischen 1–5 Äquivalenten (bezogen auf die Verbindung der Formel Ia) oder durch eine Kombination von Anisol in einer Menge zwischen 1–50 Äquivalenten (bezogen auf die Verbindung der Formel Ia), Ameisensäure in einer Menge zwischen 1–50 Äquivalenten (bezogen auf die Verbindung der Formel Ia) und Trifluoressigsäure in einer Menge zwischen 0,1–5 Äquivalenten (bezogen auf die Verbindung der Formel Ia) in einem geeigneten Lösungsmittel entschützt. Geeignete Lösungsmittel sind Ether wie z.B. THF oder halogenierte Kohlenwasserstoffe wie z.B. Dichlormethan. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen –30°C und 60°C, vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von 30°C durchgeführt. Die entschützte Verbindung der Formel Ia (wenn R Wasserstoff ist) wird anschließend mit 5-Methyl-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ylmethylester-4-nitrophenylester (Herstellung beschrieben in US 5,466,811 ) gemäß dem Verfahren, wie es in der WO 99/65920 beschrieben wird, umgesetzt, um das Vinylpyrrolidinon-Cephalosporinderivat der Formel I zu erhalten.
  • In dem 5. Schritt werden die Hydroxy- und Carbonsäureschutzgruppen der Verbindung der Formel Ia (wenn R eine Gruppe der Formel A ist) unter sauren Bedingungen abgespalten, um das Vinylpyrrolidinon-Cephalosporinderivat der Formel I zu erhalten. Eine Mischung der Verbindung der Formel Ia (wenn R eine Gruppe der Formel A ist) und Trialkylsilan, vor zugsweise Triethylsilan, in einer Menge zwischen 1–10 Äquivalenten (bezogen auf die Verbindung der Formel Ia), vorzugsweise in einer Menge zwischen 4–6 Äquivalenten, wird in Trifluoressigsäure oder einer Mischung von Trifluoressigsäure und einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie z.B. Dichlormethan in einer Menge von Trifluoressigsäure zwischen 50–150 Äquivalenten (bezogen auf die Verbindung der Formel Ia), vorzugsweise in einer Menge zwischen 85–115 Äquivalenten gelöst. Die Reaktionstemperatur lag zwischen –5°C und 20°C, noch bevorzugter ist die Reaktionstemperatur 0°C, und die Verbindung der Formel I wird nach einer Reaktionsdauer, die zwischen 5 und 60 min variiert, erhalten.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der Substituent R1 Triphenylmethyl, ist R2 Benzhydryl, tert.-Butyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl oder Methoxymethyl, ist R tert.-Butoxycarbonyl oder Allyloxycarbonyl und ist Y eine Gruppe Y1. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist R1 Triphenylmethyl, ist R2 Benzhydryl, ist R tert.-Butoxycarbonyl und ist Y eine Gruppe Y1.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung ist R1 Triphenylmethyl, ist R2 Benzhydryl, tert.-Butyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl oder Methoxymethyl, ist R eine Gruppe der Formel A und ist Y eine Gruppe Y1. Besonders bevorzugt ist ein Verfahren, wobei R1 Triphenylmethyl ist, R2 Benzhydryl ist, R eine Gruppe der Formel A ist und Y eine Gruppe Y1 ist.
  • Das Vinylpyrrolidinon-Cephalosporinderivat der Formel I, welches durch das Verfahren, wie es in der Erfindung beschrieben wird, erhalten wird, kann zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, beispielsweise in der Form von pharmazeutischen Präparaten zur parenteralen Verabreichung verwendet werden. Zu diesem Zweck wird das Vinylpyrrolidinon-Cephalosporinderivat der Formel I vorzugsweise zu Präparaten wie Lyophilisaten oder Trockenpulvern zur Verdünnung mit gebräuchlichen Mitteln wie z.B. Wasser oder isotonischer gewöhnlicher Salz- oder Kohlenhydrat-(z.B. Glucose)-lösung verarbeitet.
  • Die pharmazeutischen Präparate können das Vinylpyrrolidinon-Cephalosporinderivat der Formel I zur Prävention und Behandlung von Infektionskrankheiten bei menschlichen und nichtmenschlichen Säugetieren enthalten. Eine tägliche Dosis von ca. 10 mg bis ca. 4000 mg, insbesondere ca. 50 mg bis ca. 3000 mg, ist üblich, wobei die Durchschnittsfachleute erkennen werden, dass die Dosierung ebenfalls vom Alter, dem Zustand der Säugetiere und der Art der Krankheit, die verhindert oder behandelt werden soll, abhängen wird. Die tägliche Dosis kann in einer Einzeldosis verabreicht werden oder kann über mehrere Dosen verteilt werden. Eine durchschnittliche Einzeldosis von ca. 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg und 2000 mg kann in Erwägung gezogen werden.
  • Eine weitere Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung ist die Herstellung von Vinylpyrrolidinon-Cephalosporinderivaten der Formel Ia
    Figure 00140001
    wobei R1 eine Hydroxyschutzgruppe ist, R2 eine Carbonsäureschutzgruppe ist und R eine Aminoschutzgruppe ist,
    welches dadurch gekennzeichnet ist, dass es umfasst:
    Schritt 1) Acylieren einer Verbindung der Formel II
    Figure 00140002
    mit einer Verbindung der Formel III
    Figure 00140003
    wobei R1 eine Hydroxyschutzgruppe ist und Y eine Aktivierungsgruppe wie z.B. eine Gruppe der Formel Y1
    Figure 00150001
    oder der Formel Y2
    Figure 00150002
    oder der Formel Y3
    Figure 00150003
    ist, in Gegenwart einer Base und anschließender Schutz der Carbonsäuregruppe, um das Produkt der Formel IV zu bilden,
    Figure 00150004
    wobei R1 und R2 wie oben definiert sind;
    Schritt 2) Oxidieren der Verbindung der Formel IV
    mit einem anorgansichen Hypohalogenit in Gegenwart des 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxyl-Radikals (TEMPO) oder mit Mangandioxid,
    um das entsprechende Aldehydderivat der Formel V zu erhalten,
    Figure 00160001
    wobei R1 und R2 wie oben definiert sind;
    Schritt 3) Umsetzen der Verbindung der Formel V mit dem Ylid des Phosphoniumsalzes der Formel VI,
    Figure 00160002
    wobei Ph Phenyl ist und R eine Aminoschutzgruppe oder eine Gruppe der Formel A ist,
    Figure 00160003
    um die Cephalosporinderivate der Formel Ia zu bilden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der Substituent R1 Triphenylmethyl, ist R2 Benzhydryl, tert.-Butyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl oder Methoxymethyl, ist R tert.-Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel A und ist Y eine Gruppe Y1. Besonders bevorzugt ist, dass R1 Triphenylmethyl ist, R2 Benzhydryl ist, R tert.-Butoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel A ist und Y eine Gruppe Y1 ist.
  • Die Verbindungen der Formel I, welche gemäß der Erfindung hergestellt werden, können zur Behandlung und Prophylaxe von Infektionskrankheiten, insbesondere von Infektionskrankheiten, die durch bakterielle Erreger, insbesondere von Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA) und Pseudomonas aeruginosa verursacht werden, verwendet werden.
  • In den folgenden Beispielen haben die verwendeten Abkürzungen die folgenden Bedeutungen.
    • MS
    Massenspektroskopie
    NMR
    Kernmagnetresonanzspektroskopie
    IR
    Infrarotspektroskopie
    HPLC
    Hochleistungsflüssigchromatographie
    DMF
    N,N-Dimethylformamid
    DMSO
    Dimethylsulfoxid
    TEMPO
    2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxyl-Radikal
    rt
    Raumtemperatur
    min
    Minute(n)
    h
    Stunde(n)
  • Alle Temperaturen sind in Grad Celsius (°C) angegeben.
  • Beispiel 1 (Schritt 1)
  • Herstellung von 7-[2-(5-Amino-[1,2,4]thiadiazol-3-yl)-2-trityloxyimino-acetylamino]-3-hydroxymethyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-benzhydrylester
  • Eine Lösung von 15,00 g (6R,7R)-7-Amino-3-hydroxymethyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (Herstellung beschrieben in DE 21 28 605 ) in 150 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) wurde bei 15°C mit 8,2 ml 1,1,3,3-Tetramethylguanidin (erhältlich bei Fluka) behandelt, und die Suspension wurde gerührt, bis eine Lösung erhalten wurde (10 min). Diese Lösung wurde bei 0°C mit 38,95 g (Z)-(5-Amino-[1,2,4]thiadiazol-3-yl)-trityloxyimino-thioessigsäure-S-benzothiazol-2-ylester behandelt, und das Rühren wurde bei 0°C für 4 h fortgesetzt, wonach eine HPLC den Abschluss der Reaktion anzeigte. Die Lösung wurde mit 300 ml Wasser verdünnt, und die wässrige Schicht wurde dreimal mit 300 ml Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde auf 0°C abgekühlt, mit 350 ml Dichlormethan verdünnt und mit 160 ml einer 0,5 molaren Lösung von Diphenyldiazomethan (erhältlich bei Sigma Aldrich) in Dichlormethan verdünnt, der pH wurde durch die Zugabe von 1 N Salzsäure auf 3 eingestellt, und das Rühren wurde bei 0°C für 2 h fortgesetzt, wonach eine HPLC den Abschluss der Reaktion anzeigte. Die Schichten wurden getrennt, die organi sche Schicht wurde zweimal mit 300 ml kalter Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde mit 2700 ml Hexan verdünnt, was zu der Ausfällung eines Gummis führte. Das Lösungsmittel wurde dekantiert, und das Gummi mit 1250 ml Hexan aufgeschlossen. Die Suspension wurde filtriert und der Rückstand bei 22°C/11 mbar für 16 h getrocknet, was 47,68 g der Titelverbindung als einen schwachgelben Feststoff ergab, Smp. 156°C (dec.). IR (Nujol): 3429m und 3240m (OH, NH, NH2), 1786s, 1721 m, 1662s (C=O). 1H-NMR (d6-DMSO): 9,87 (d, J = 8,8, 1H, NH); 8,13 (s, br. 2H, NH2); 7,6–7,2 (m, 25H, H-ar.); 6,92 (s, 1H, CH(Ph)2); 6,06 (dd, J = 8,8 und 4,8, 1H, H-C(7)); 5,25 (d, J = 4,8, 1H, H-C(6)); 5,15 (t, J = 5,6, 1H, OH); 4,24 (d, J = 5,6, 2H, CH2-C(3)); 3,65 und 3,58 (jeweils d, jeweils J = 18,4, 2H, CH2-S(5)). MS (CI): 809/100 (M + H+).
  • Beispiel 2 (Schritt 2: Oxidation der Verbindung der Formel IV)
  • Herstellung des 7-[2-(5-Amino-[1,2,4]thiadiazol-3-yl)-2-trityloxyimino-acetylamino]-3-formyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-benzhydrylesters
  • 2.1 (über TEMPO, NaOCl): Eine Suspension von 22,47 g 7-[2-(5-Amino-[1,2,4]thiadiazol-3-yl)-2-trityloxyimino-acetylamino]-3-hydroxymethyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-benzhydrylester in 110 ml Dichlormethan wurde mit einer Lösung von 369 mg KBr und 958 mg NaHCO3 in 70 ml Wasser behandelt, die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und mit einer Lösung von 391 mg TEMPO (erhältlich bei Fluka oder wie in Synthesis, 1971, S. 190 beschrieben) in 2 ml Dichlormethan behandelt. Die Mischung wurde unter kräftigem Rühren mit 29 ml NaOCl in Wasser (9,93%) über 2 h behandelt, und das Rühren wurde für 2 h fortgesetzt, wonach eine HPLC den Abschluss der Reaktion anzeigte. Die Reaktionsmischung wurde über Celit filtriert, die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, mit MgSO4 und Holzkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 25 g Silica für 10 min gerührt, filtriert, und das Filtrat wurde bis zur Trockenheit verdampft, was 16,61 g des NMR-reinen 7-[2-(5-Amino-[1,2,4]thiadiazol-3-yl)-2-trityloxyimino-acetylamino]-3-formyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurebenzhydrylesters als einen Schaum ergab. IR (rein): 3432w (NH2, NH), 1800m, 1783m, 1670m (C=O). 1H-NMR (d6-DMSO): H, CH9,98 (d, J = 9,2, 1H, NH); 9,51 (s, 1O); 8,14 (s, br., 2H, NH2); 7,55–7,25 (m, 25H, H-ar.); 7,10 (s, 1H, CH(Ph)2); 6,30 (dd, J = 9,2 und 5,6, 1H, H-C(7)); 5,41 (D, J = 5,6, 1H, H-C(6)); 3,93 und 3,49 (jeweils d, J = jeweils 18, 2H, H2C(4)). MS (CI): 807/100, M + H+).
  • 2.2 (über MnO2): Zu einer Lösung von 10,00 g (12,36 mMol) 7-[2-(5-Amino-[1,2,4]thiadiazol-3-yl)-2-trityloxyimino-acetylamino]-3-hydroxymethyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-benzhydrylester in 100 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Dichlormethan wird in 13 Portionen in Abständen von 15 min 65 g Mangandioxid (0,75 Mol) unter Rühren zugegeben. Zu der resultierenden Suspension werden 10,0 g Aktivkohle und 500 ml Ethylacetat zugegeben. Die Mischung wird bis zu einem Volumen von 200 ml konzentriert. Zu der resultierenden Suspension werden 100 ml n-Hexan zugegeben, und die Mischung wird durch Chromatographie über 500 g Kieselgel gereinigt, wobei eine 1:2-Mischung von n-Hexan:Ethylacetat als Elutionsmittel verwendet wird. Die Produktfraktionen werden gesammelt und unter Wasserstrahlpumpenvakuum bis zur Trockenheit verdampft. Der resultierende Schaum wird mit 30 ml t-Butylmethylether verrieben, was 5,2 g der Titelverbindung als ein gelbliches Pulver mit den identischen analytischen Kennzeichen wie in Beispiel 2.1 ergibt.
  • Beispiel 3 (Herstellung des Phosphoniumsalzes der Formel VI-a)
  • Herstellung einer Mischung von (3R,3'R)- und (3S,3'R)-[1'-(5-Methyl-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ylmethoxycarbonyl)-2-oxo-[1,3']bipyrrolidinyl-3-yl-triphenyl-phosphoniumbromid
  • Zu einer Lösung einer Mischung von (1R,3'R)- und (1S,3'R)-(1'-Allyloxycarbonyl-2-oxo-[1,3']bipyrrolidinyl-3-yl)-triphenyl-phosphoniumbromid (1:1) (10,0 g, 17,25 mMol) (hergestellt gemäß EP 1 067 131 A1 ) in 100 ml Dichlormethan werden 0,364 g Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid und 5,00 ml Essigsäure zugegeben. Zu der resultierenden Mischung werden 10,00 ml Tributylzinnhydrid zugegeben, und die Mischung wird bei Raumtemperatur für 45 min gerührt. Die Feststoffe werden durch Filtration entfernt, und die Mutterlauge wird in 1,50 l Ethylacetat gegossen. Der resultierende Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und mit Ethylacetat und Diethylether gewaschen und unter Wasserstrahlpumpenvakuum bis zu konstantem Gewicht getrocknet, was 5,58 g eines weißen Feststoffs ergibt, welcher in 60 ml Dichlormethan gelöst wird. Zu der resultierenden Lösung werden 2,90 g Kohlensäure-5-methyl-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ylmethylester-4-nitrophenylester (10 mMol) (erhältlich durch das Verfahren wie in der WO 99/65920 beschrieben) zugegeben, und die Mischung wird bei Raumtemperatur für 24 h gerührt. Die Lösung wird in 1,00 l Diethylether getropft, und die Suspension wird für 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und in 60 ml Wasser und 60 ml Ethylacetat gelöst. Die Phasen werden getrennt, und die organische Phase wird mit Wasser extrahiert, und die wässrigen Phasen werden mit Ethylacetat rückgespült. Die vereinigten wässrigen Phasen werden zweimal mit 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanphasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit verdampft. Der resultierende Feststoff wird mit Ethylacetat verrieben, durch Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und bis zu konstantem Gewicht getrocknet, was 3,0 g der Titelverbindung als ein leicht beigefarbenes Pulver ergibt. MS: M+ = 571,1. IR: 1817 (cyclisches Carbonat). 1H-NMR (d6-DMSO): 7,95–7,7 (m, 15H, 3 × Ph); 5,59 (m, 1H, CO-CH); 4,89 (m, 2H, OCH2); 4,30 (m, 1H, N-CH); 3,5–3,0 (m, 6H, 3 × CH2); (2,18 und 2,14 jeweils s, zusammen 3H, CH3-Isomere); 2,7–15 (m 4H, 2 × CH2).
  • Beispiel 4 (Schritt 3: Reaktion mit dem Phosphoniumsalz der Formel VI)
  • Herstellung von 7-[2-(5-Amino-[1,2,4]thiadiazol-3-yl)-2-trityloxyimino-acetylamino]-3-[1'-(5-methyl-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ylmethoxycarbonyl)-2-oxo-[1,3']bipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-benzhydrylester
  • 4.1: Zu einer Lösung von 1,22 g (1,875 mMol) einer Mischung von (3R,3'R)- und (3S,3'R)-[1'-(5-Methyl-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ylmethoxycarbonyl)-2-oxo-[1,3']bipyrrolidinyl-3-yl]-triphenyl-phosphoniumbromid in 6,0 ml Dichlormethan und 6,0 ml Toluol wird eine Lösung von 0,195 g (1,732 mMol) t-C4H9OK in 6,00 ml Tetrahydrofuran während 5 min bei –30°C zugegeben, und die Mischung wird bei dieser Temperatur für 45 min gerührt. Zu der resultierenden Lösung wird während 5 min eine Lösung von 1,008 g (1,249 mMol) 7-[2-(5-Amino-[1,2,4]thiadiazol-3-yl)-2-trityloxyimino-acetylamino]-3-formyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-benzhydrylester in 3,0 ml Tetrahydrofuran zugegeben, und die Mischung wird für 45 min bei –30°C gerührt. Die Mischung wird mit 10% Zitronensäure abgeschreckt, und das Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert und durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei Ethylacetat:Dichlormethan = 4:1 bis Ethylacetat als Elutionsmittel verwendet wird. Die Produktfraktionen werden gesammelt und bis zur Trockenheit verdampft, wodurch 0,6025 g der Titelverbindung als ein beigefarbenes Pulver erhalten werden. MS (CI): M+ = 1099. IR: 1788 (beta-Lactamcarnolyl), 1818 (cyclisches Carbonat). 1H-NMR (d6-CDCl3): 7,4–7,2 (m, 28H 5 × Ph, NH2, CH=C); 6,99 (s, 1H, CHPh2); 6,73 (verbreitertes d, 1H J = 8,4, NH); 6,09 (dd, J = 8,4; 4,8, 1H CH); 5,09 (d, J = 8,4, 1H CH); 4,95–4,7 (m, 3H, CH, CH2); 3,65–3,00 (m, 8H 4 × CH2); 2,6 (m, 1H CH); 2,35 (m, 1H, CH); 2,18 (s, 3H, CH3); 2,1 (m, 1H CH); 1,95 (m, 1H, CH).
  • Herstellung von (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-[1,2,4]thiadiazol-3-yl)-2-trityloxyimino-acetylamino]-3-[(E)-(R)-1'-tert.-butoxycarbonyl-2-oxo-[1,3']bipyrrolidinyl-3-yliden-methyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
  • 4.2 (kleiner Maßstab): Zu einer Lösung von 2,45 g (1'-tert.-Butoxycarbonyl-2-oxo-[1,3']-(R)-bipyrrolidinyl-3-(R,S)-yl)-triphenyl-phosphoniumbromid (Herstellung gemäß EP 1 067 131 A1 ) in 6 ml Dichlormethan und 15 ml Toluol wurde bei –78°C eine Lösung von 432 mg t-C4H9OK in 6 ml THF über 10 min zugegeben, und das Rühren wurde bei –78°C für 10 min fortgesetzt. Die Lösung wurde bei –78°C mit einer Lösung von 3,50 g 7-[2-(5-Amino-[1,2,4]thiadiazol-3-yl)-2-trityloxyimino-acetylamino]-3-formyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-benzhydrylester in 6 ml THF über 15 min behandelt, und das Rühren wurde bei –78°C für 6 h und bei –50°C für 1 h fortgesetzt, wonach eine HPLC den fast vollständigen Abschluss der Reaktion anzeigte. Die Reaktion wurde mit einer Lösung von 0,95 g Zitronensäure in 9 ml Wasser abgeschreckt, worauf die Zugabe von 12 ml Ethylacetat folgte, die organische Schicht wurde mit NaHCO3 und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde verdampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan 10:1 chromatographiert, was 1,82 g der Titelverbindung als einen Schaum ergab. IR (Nujol): 3450m (NH2, NH), 1779s, 1724s, 1678s, 1653s (C=O). 1H-NMR (d6-DMSO): 9,93 (d, J = 8,8, 1H, NH); 8,13 (s, br., 2H, NH2); 7,6–7,3 (m, 26H, H-ar., HC-C(3)); 6,96 (s, 1H, CH(Ph)2); 6,15 (dd, J = 8,8 und 4,8, 1H, H-C(7)); 5,33 (d, J = 4,8, 1H, H-C(6)); 4,59 (m, 1H, CH-N)); 3,91, 3,85 (jeweils d, J = jeweils 18, 2H, CH2-S(5)); 3,5–3,3 und 2,9 und 2,7 und 2,0 (jeweils m, 6H und 1H und 1H und 2H, 5 × CH2); 1,41 (s, 9H, (CH3)3C). MS (CI): 1044/100 (M + H+).
  • 4.2 (großer Maßstab): Zu einer Lösung von 14,64 g (1'-tert.-Butoxycarbonyl-2-oxo-[1,3']-(R)-bipyrrolidinyl-3-(R,S)-yl)-triphenyl-phosphoniumbromid (Herstellung gemäß EP 1 067 131 A1 ) in 30 ml Dichlormethan und 75 ml Toluol wurde bei –78° eine Lösung von 2,581 g t-C4H9OK in 30 ml THF über 30 min zugegeben, und das Rühren wurde bei –78° für 30 min fortgesetzt. Die Lösung wurde bei –78° mit einer Lösung von 19,00 g 7-[2-(5-Amino-[1,2,4]thiadiazol-3-yl)-2-trityloxyimino-acetylamino]-3-formyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-benzhydrylester in 30 ml THF über 20 min behandelt, und das Rühren wurde bei –78° für 3 h fortgesetzt, wonach eine HPLC den fast vollständigen Abschluss der Reaktion anzeigte. Die Reaktion wurde bei –20° mit einer Lösung von 16 g Zitronensäure in 140 ml Wasser abgeschreckt, und die wässrige Lösung wurde zweimal mit 200 ml Ethylacetat gewaschen. Die organische Schicht wurde mit NaHCO3 und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde bis zur Trockenheit verdampft. Der Rückstand wurde zweimal mit 125 ml Ethanol aufgeschlossen, die Suspension wurde filtriert, und der Rückstand wurde getrocknet, was 18,97 g des Rohprodukts als einen braunen Feststoff ergab. Das Produkt kann weiter durch Kristallisation aus Dichlormethan/t-Butylmethylether oder durch Chromatographie auf Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan 10:1 gereinigt werden. Identische IR-, NMR- und MS-Kennzeichen wie in Beispiel 4.2 (kleiner Maßstab).
  • Beispiel 5 (Schritt 4: Entschützungsreaktion, wenn R eine Aminoschutzgruppe ist)
  • Herstellung von (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-[1,2,4]thiadiazol-3-yl)-2-hydroxyimino-acetylamino]-8-oxo-3-[(E)-(R)-2-oxo-[1,3']bipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl]-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
  • 5.1 (kleiner Maßstab): Eine Suspension von 149 mg (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-[1,2,4]thiadiazol-3-yl)-2-trityloxyimino-acetylamino]-3-[(E)-(R)-1'-tert.-butoxycarbonyl-2-oxo-[1,3']bipyrrolidinyl-3-yliden-methyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und 0,24 ml Methylphenylether in 0,8 ml Ameisensäure wurde mit 0,26 ml Dichlormethan, das 2% Trifluoressigsäure enthielt, behandelt, und die Lösung wurde für 3 h auf 30°C erwärmt, wonach eine HPLC den Abschluss der Reaktion anzeigte. Die Mischung wurde mit 3 ml Toluol verdünnt und bis zur Trockenheit verdampft. Der Rückstand wurde mit 2 ml Methanol und 6 ml Wasser verdünnt, der pH wurde durch Zugeben von verdünntem Ammoniak auf 9 eingestellt, und die wässrige Schicht wurde dreimal mit Ethylacetat gewaschen. Der pH der wässrigen Schicht wurde durch Zugeben von verdünnter Salzsäure auf 3 eingestellt, und die Lösung wurde bis zur Trockenheit verdampft. Der Rückstand wurde mit t-Butylmethylether aufgeschlossen, filtriert und der Rückstand getrocknet, wobei sich 73 mg der NMR-reinen Titelverbindung als ein schwach gelber Feststoff ergaben. 1H-NMR (d6-DMSO + 1 Äquivalent von CF3COOH, nur einige ausgewählte Signale sind angegeben): 7,26 (s, 1H, CH-C(3)); 5,88 (d, J = 4,8, 1H, H-C(7)); 5,18 (d, J = 4,8, 1H, H-C(6)); 3,88 und 3,86 (jeweils d, J = jeweils 18, 2H, CH2-S(5)); 3,5–2,8 (m, 8H, 4 × CH2); 2,2–2,0 (m, 2H, CH2).
  • 5.2 (großer Maßstab): Eine Suspension von 5,785 g (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-[1,2,4]thiadiazol-3-yl)-2-trityloxyimino-acetylamino]-3-[(E)-(A)-1'-tert.-butoxycarbonyl-2-oxo-[1,3']bipyrrolidinyl-3-yliden-methyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und 1,69 ml Triethylsilan in 25 ml Dichlormethan wurde bei –15° mit 7,21 ml Trifluoressigsäure behandelt, und die Lösung wurde für 30 min auf 30° erwärmt, wonach eine HPLC den Abschluss der Reaktion anzeigte. Die Mischung wurde bis zur Trockenheit verdampft, der Rückstand wurde mit 60 ml Ethylacetat aufgeschlossen, die Suspension wurde filtriert und der Rückstand getrocknet, wobei sich 3,43 g der rohen Titelverbindung als ein brauner Feststoff ergaben, welcher ca. 1,4 Äquivalente an Ethylacetat enthielt. 1H-NMR (d6-DMSO): 13,9 (s, br., 1H, COOH); 11,94 (s, 1H, OH); 9,50 (d, J = 8,4, 1H, NH-C(7)); 8,96 (s, br., 2H, NH2); 8,07 (s, br., 2H, NH2); 7,26 (s, br., 1H, CH-C(3)); 5,88 (dd, J = 8,4 und 4,9, 1H, H-C(7)); 5,18 (d, J = 4,9, 1H, H-C(6)); 4,64 (m, 1H); 3,87 (s, br., 2H H2C(4)); 3,9–2,7 (m, 8H); 2,2–2,0 (m, 2H).
  • Beispiel 6 (Schritt 5: Entschützungsreaktion, wenn R eine Gruppe der Formel A ist)
  • Herstellung von (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-[1,2,4]thiadiazol-3-yl)-2-hydroxyimino-acetylamino]-3-[(E)-(R)-1'-(5-methyl-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ylmethoxycarbonyl)-2-oxo-[1,3']bipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
  • Eine Mischung von 40 mg 7-[2-(5-Amino-[1,2,4]thiadiazol-3-yl)-2-trityloxyimino-acetylamino]-3-[1'-(5-methyl-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ylmethoxycarbonyl)-2-oxo-[1,3']bipyrrolidinyl-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-benzhydrylester und 20 mg Triethylsilan wird in 0,30 ml Trifluoressigsäure gelöst. Die resultierende Lösung wird bei 0°C für 15 min gerührt. Das Lösungsmittel wird unter Wasserstrahlpumpenvakuum verdampft, und der Rückstand wird mit Diethylether verrieben. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, was 23 mg der Titelverbindung als ein beigefarbenes Pulver ergibt. MS: M – H = 689,3. 1H-NMR (d6-DMSO): 13,8 (s, 1H, COOH); 11,9 (s, 1H, OH); 9,45 (d, J = 8,4, 1H, NH); 8,05 (s, 2H, NH2); 7,31 (s, 1H, HC=C); 5,86 (dd, J = 8,4; 4,8, 1H CH); 5,17 (d, J = 8,4, 1H CH); 4,61 (m, 1H CH); 3,85 (m, 2H CH2); 3,55–3,35 (m, 6H 3 × CH2); 3,1 (m, 1H); 2,9 (m, 1H); 2,15 (s, 3H, CH3); 2,05 (m, 2H CH2).

Claims (17)

  1. Verfahren zur Herstellung eines Vinylpyrrolidinon-Cephalosporinderivats der Formel I,
    Figure 00240001
    wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass es umfasst: Schritt 1) Acylieren einer Verbindung der Formel II
    Figure 00240002
    mit einer Verbindung der Formel III,
    Figure 00240003
    wobei R1 eine Hydroxyschutzgruppe ist und Y eine Aktivierungsgruppe der Formel Y1
    Figure 00240004
    oder der Formel Y2
    Figure 00240005
    oder der Formel Y3
    Figure 00250001
    ist, in Gegenwart einer Base und anschliessender Schutz der Carbonsäuregruppe, um das Produkt der Formel IV zu bilden,
    Figure 00250002
    wobei R1 wie oben definiert ist und R2 eine Carbonsäureschutzgruppe ist; Schritt 2) Oxidieren der Verbindung der Formel IV mit einem anorganischen Hypohalogenit in Gegenwart des 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinytoxy-Radikals (TEMPO) oder mit Mangandioxid, um das entsprechende Aldehydderivat der Formel V zu erhalten,
    Figure 00250003
    wobei R1 und R2 wie oben definiert sind; Schritt 3) Umsetzen der Verbindung der Formel V mit dem Ylid des Phosphoniumsalzes der Formel VI
    Figure 00250004
    wobei Ph Phenyl ist und R eine Aminoschutzgruppe oder eine Gruppe der Formel A
    Figure 00260001
    ist, um die Cephalosporinderivate der Formel Ia zu bilden,
    Figure 00260002
    wobei R1, R2 und R wie oben definiert sind; Schritt 4) Wenn R eine Aminoschutzgruppe ist, Abspalten der Schutzgruppen R1, R2 und R und anschliessend Umsetzen der ungeschutzten Verbindung mit einer Verbindung der Formel VII,
    Figure 00260003
    um das Vinylpyrrolidinon-Cephalosporinderivat der Formel I zu erhalten; oder Schritt 5) Wenn R eine Gruppe der Formel A ist, Abspalten der Hydroxy- und der Carbonsäureschutzgruppen R1 und R2 unter sauren Bedingungen, um das Vinylpyrrolidinon-Cephalosporinderivat der Formel I zu erhalten.
  2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV
    Figure 00260004
    wobei R1 eine Hydroxyschutzgruppe ist und R2 eine Carbonsäureschutzgruppe ist, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass es umfasst: Schritt 1) Acylieren einer Verbindung der Formel II
    Figure 00270001
    mit einer Verbindung der Formel III,
    Figure 00270002
    wobei R1 wie oben definiert ist und Y eine Aktivierungsgruppe der Formel Y1
    Figure 00270003
    oder der Formel Y2
    Figure 00270004
    oder der Formel Y3
    Figure 00270005
    ist, in Gegenwart einer Base und anschliessender Schutz der Carbonsäuregruppe, um das Produkt der Formel IV zu bilden.
  3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel V,
    Figure 00270006
    wobei R1 wie oben definiert ist und R2 eine Carbonsäureschutzgruppe ist, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass es das Oxidieren der Verbindung der Formel IV,
    Figure 00280001
    wobei R1 und R2 wie oben definiert sind, mit einem anorganischen Hypohalogenit in Gegenwart des 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy-Radikals (TEMPO) oder mit Mangandioxid umfasst, um das entsprechende Aldehydderivat der Formel V zu erhalten.
  4. Ein Verfahren wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Triphenylmethyl ist, R2 Benzhydryl, tert.-Butyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl oder Methoxymethyl ist, R tert.-Butoxycarbonyl oder Allyloxycarbonyl ist und Y Y1 ist.
  5. Ein Verfahren wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass R2 Benzhydryl ist und R tert-Butoxycarbonyl ist.
  6. Ein Verfahren wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Triphenylmethyl ist, R2 Benzyhydryl, tert.-Butyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl oder Methoxymethyl ist, R eine Gruppe der Formel A ist und Y Y1 ist.
  7. Ein Verfahren wie in Anspruch 6 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass R2 Benzhydryl ist.
  8. Ein Verfahren wie in irgendeinem der Ansprüche 1 oder 2 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylierungsreaktion in Schritt 1 in Gegenwart einer alkylierten Guanidinbase in einem polaren aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen –20°C und +50°C durchgeführt wird und der anschliessende Schutz der Carbonsäuregruppe bei einer Temperatur zwischen –5°C und +35°C bei einem pH in dem Bereich von 1 bis 9 durchgeführt wird.
  9. Ein Verfahren wie in irgendeinem der Ansprüche 1 oder 3 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxidationsreaktion in Schritt 2 mit einem 20–100molaren Überschuss (bezogen auf die Verbindung der Formel IV) an Mangandioxid in Ethern, halogenierten Kohlenwasserstoffen oder einer Mischung von beiden Lösungsmitteln durchgeführt wird.
  10. Ein Verfahren wie in irgendeinem der Ansprüche 1 oder 3 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxidationsreaktion in Schritt 2 mit Natriumhypochlorit, Kaliumhypochlorit, Calciumhypochlorit oder Natriumhypobromit in Gegenwart des 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy-Radikals (TEMPO) bei einer Temperatur zwischen –5°C und +35°C in Ethern, Estern, Kohlenwasserstoffen oder halogenierten Kohlenwasserstoffen durchgeführt wird.
  11. Ein Verfahren wie in irgendeinem der Ansprüche 1, 4 oder 5 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass die Ylidbildung in Schritt 3 in Kohlenwasserstoffen, halogenierten Kohlenwasserstoffen oder einer Mischung von beiden Lösungsmitteln mit t-C4H9OK, LiN(Si(CH3)3)2 oder Lithiumdiisopropylamid bei einer Reaktionstemperatur zwischen –100°C und +35°C durchgeführt wird, und anschliessend eine Reaktion mit einer Verbindung der Formel V durchgeführt wird, um die Cephalosporinderivate der Formel Ia bei einer Reaktionstemperatur zwischen –120°C und +35°C zu bilden.
  12. Ein Verfahren wie in irgendeinem der Ansprüche 1, 4 oder 5 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass die Entschützungsreaktion in Schritt 4 mit einer Kombination von 1–50 Äquivalenten Anisol, 1–50 Äquivalenten Ameisensäure und 0,1–5 Äquivalenten Trifluoressigsäure oder 1–5 Äquivalenten Trialkylsilan in Ethern, halogenierten Kohlenwasserstoffen bei einer Reaktionstemperatur zwischen –30°C und 60°C durchgeführt wird.
  13. Ein Verfahren wie in irgendeinem der Ansprüche 1, 6 oder 7 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass das Abspalten der Hydroxy- und Carbonsäureschutzgruppen in Schritt 5 mit 1–10 Äquivalenten Trialkylsilan und 50–150 Äquivalenten Trifluoressigsäure oder 1–10 Äquivalenten Trialkylsilan und einer Mischung von 50–150 Äquivalenten Trifluoressigsäure und einem halogenierten Kohlenwasserstoff bei einer Reaktionstemperatur zwischen –5°C und 20°C durchgeführt wird.
  14. Ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung, welche durch das Verfahren, wie es in Anspruch 1 beschrieben wird, erhalten wird, mit einem pharmazeutisch wirksamen Träger, einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder mit einem therapeutisch inerten Träger gemischt wird.
  15. Verbindungen der Formel IV,
    Figure 00300001
    wobei R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  16. Verbindungen der Formel V,
    Figure 00300002
    wobei R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  17. Verwendung der Verbindungen wie in irgendeinem der Ansprüche 15 bis 16 beansprucht zur Herstellung eines Vinylpyrrolidinon-Cephalosporinderivats der Formel I
    Figure 00300003
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