KR20030005386A - 비닐-피롤리디논 세팔로스포린 유도체의 신규 제조방법 - Google Patents

비닐-피롤리디논 세팔로스포린 유도체의 신규 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 비닐-피롤리디논 세팔로스포린 유도체의 신규 제조 방법에 관한 것이다.
[화학식 I]
본 발명에 따라 제조된 화학식 I의 화합물은 감염성 질환, 특히 박테리아 병원균, 구체적으로는 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (MRSA) 및 슈도모나스 아에루기노사에 의해 유발되는 감염성 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.

Description

비닐-피롤리디논 세팔로스포린 유도체의 신규 제조방법{NEW PROCESS FOR THE PREPARATION OF VINYL-PYRROLIDINONE CEPHALOSPORINE DERIVATIVES}
상기 화학식 I의 화합물은 공지되어 있고, WO 99/65920에 개시되어 있다. 이는 감염성 질환, 특히 박테리아 병원균, 구체적으로는 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (MRSA) 및 슈도모나스 아에루기노사에 의해 유발되는 감염성 질환의 치료 및 예방에 유용하다. 화학식 1의 화합물의 제조방법은 WO 99/65920에 개시되어 있으며, 다음 단계를 포함한다:
a) 3-히드록시메틸-세펨 유도체의 대응 3-포르밀-세펨 유도체로의 산화 단계;
b) 상기 화합물을 1-치환된 2-옥소-피롤리딘 화합물의 일라이드와 반응시켜, 3-비닐-피롤리돈 세펨 유도체를 형성하는 단계;
c) 탈보호하고, 5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-트리틸옥시이미노-티오아세트산 S-벤조티아졸-2-일 에스테르와 반응시키는 단계;
d) 탈보호 반응 단계; 및
e) 뒤이은 카본산 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸 에스테르 4-니트로페닐 에스테르를 이용한 아실화 반응 단계.
본 발명은 하기 화학식 I의 비닐-피롤리디논 세팔로스포린 유도체의 신규 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 본 발명의 방법에 의해 개선된 방식으로 제조될 수 있다는 것이 발견되었다. 하기 화학식 I의 비닐-피롤리디논 세팔로스포린 유도체의 신규한 제조 방법은 하기 단계를 포함함을 특징으로 한다:
단계 1) 염기의 존재하에, 하기 화학식 III의 화합물로 하기 화학식 II의 화합물을 아실화하고, 이어서 카르복실산기를 보호화하여, 하기 화학식 IV의 산물을 형성하는 단계;
단계 2) 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥실 라디칼 (TEMPO)의 존재하에 무기 하이포할라이트(hypohalite)를 이용하거나, 이산화망간을 이용하여, 상기 화학식 IV의 화합물을 산화시킴으로써, 하기 화학식 V의 대응 알데히드 유도체를 수득하는 단계;
단계 3) 상기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 포스포늄 염의 일라이드와 반응시켜, 하기 화학식 Ia의 세팔로스포린 유도체를 형성하는 단계;
단계 4) R이 아미노 보호기인 경우, 보호기 R1, R2및 R을 제거하고, 이어서 상기 비보호 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜, 상기 화학식 I의 비닐-피롤리디논 세팔로스포린 유도체를 수득하는 단계; 또는,
단계 5) R이 화학식 A의 기인 경우, 히드록시 및 카르복실산 보호기 R1및 R2를 산성 조건하에 제거함으로써, 상기 화학식 I의 비닐-피롤리디논 세팔로스포린 유도체를 수득하는 단계.
[화학식 I]
[식중, R1은 히드록시 보호기이고, Y는 예를 들어 하기 화학식 Y1 또는 화학식 Y2 또는 화학식 Y3의 기와 같은 활성화기임:
]
[식중, R1은 상기에서 정의된 바와 같고, R2는 카르복실산 보호기임]
[식중, R1및 R2는 상기에서 정의된 바와 같음]
[식중, Ph는 페닐이고, R은 아미노 보호기 또는 화학식 A의 기임:
]
[식중, R1, R2및 R은 상기에서 정의된 바와 같음]
본 발명의 방법에 따른 다른 조합의 제조 단계들로 인해, 화학식 I의 화합물의 제조는, 더 적은 수의 단계를 거치고, 더 높은 수율이 얻어짐으로써, 제조 비용이 감소되는 개선점을 갖는다.
본원에 나타나있는 구조식에 있어서, 쐐기 모양의 결합 ()은 치환기가 종이 평면의 위에 존재한다는 것을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "히드록시 보호기"는 알킬기, 사이클로알킬기 또는 아릴알킬기를 나타낸다. 바람직한 히드록시 보호기는 아릴알킬기이고, 특히 바람직하게는 트리페닐메틸(트리틸)기이다.
본원에서 사용된 용어 "활성화기"는, 예를 들면 EP 0849269에 기재된 상기 화학식 Y1의 기 (메르캅토벤조티아졸 티오에스테르) 또는 화학식 Y2의 기 (1-히드록시벤조트리아졸 에스테르)와 같은 활성화 에스테르; 또는, Y3와 같은 EP 0812846에 기재된 것과 유사한 혼합 무수물; 또는, 할로겐화산, 특히 문헌 [J.Antibiot. (1984) 37 (5), 557-71]에 기재된 것과 유사한 염화산을 나타내며, 이들은 상기 화학식 III의 화합물의 옥소기 중 탄소 원자의 반응성을 증가시킨다. 결과로써, 화학식 III의 활성화 화합물에 의한 화학식 II의 화합물의 아실화는 더욱 높은 수율로 유도된다. 바람직한 활성화기는 메르캅토벤조티아졸 티오에스테르 기이다.
본원 (단계 1)에서 사용된 용어 "염기"는 3차 아민, 아미딘 염기 또는 구아니딘 염기와 같은 통상적인 염기를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "3차 아민은 화학식 N(알킬)3의 기 [식중, 알킬기는 동일하거나 다를 수 있고, 질소 원자에 부착됨]를 나타낸다. 예로는, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디메틸에틸아민, 메틸디에틸아민, 트리프로필아민 또는 트리부틸아민이 있다.
본원에서 사용된 용어 "아미딘 염기"는 아미딘, 또는 1, 2 또는 3개의 수소가 동일하거나 다른, 또한 고리를 형성할 수도 있는 알킬기로 치환된 알킬 아미딘을 나타낸다. 바람직한 아미딘 염기는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 및 1,8-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN)이다.
본원에서 사용된 용어 "구아니딘 염기"는 구아니딘, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 수소 (1,2 또는 3-위치에서)가 동일하거나 다른, 또한 고리를 형성할 수도 있는 알킬기로 치환된 알킬 구아니딘을 나타낸다. 바람직한 구아니딘 염기는 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘과 같은 알킬 구아니딘이다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 등을 나타낸다.
용어 "알콕시"는 산소원자를 통해 결합된 상기 정의의 알킬기를 의미한다. 예로는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 부톡시 등이 있다.
본원에서 사용된 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 7원 포화 카보사이클 부분 (carbocyclic moiety), 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 페닐, 또는 오르토-, 메타- 또는 파라- 위치에서 치횐된 단일치환 페닐을 나타낸다. 페닐기에 대한 상기 치환기는 C1-4-알킬기이다.
용어 "아릴옥시"는 산소원자를 통해 결합된 상기 정의의 아릴기를 의미한다. 예로는 페닐옥시 등이 있다.
본원에서 사용된 용어 "아릴알킬"은 하나 이상의 알킬 수소원자가 아릴기,예컨대 트리틸 또는 벤즈히드릴로 치환된 탄화수소기를 나타낸다.
용어 "카르복실산 보호기"는 카르복실기의 양성자를 대체하기 위해서 통상적으로 사용되는 보호기를 포함한다. 상기 기의 예는 문헌 [Green T. Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 5, John Wiley & Sons, Inc. (1981), pp. 152-192]에 기재되어 있다. 상기 보호기의 공지된 예로는 다음이 있다: 벤즈히드릴, tert-부틸, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 메톡시메틸 등. 벤즈히드릴이 바라직한 카르복실산 보호기이다.
본원에서 사용된 "아미노 보호기"는 아미노기의 하나 또는 두개의 양성자를 대체하기 위해서 통상적으로 사용되어지며, 펩티드 화학(peptide chemistry)에서 사용되어지는 것들과 같은 기에 관한 것이다. 상기 기의 예는 문헌 [Green T. Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 5, John Wiley & Sons, Inc. (1981), pp. 218-287]에 기재되어 있으며, 예를 들면 알릴옥시카르보닐 (ALLOC), 알콕시카르보닐기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐 (t-BOC) 등; 치환된 알콕시카르보닐기, 예컨대 트리클로로에톡시카르보닐; 임의 치환된 아릴옥시카르보닐, 예컨대 p-니트로벤질옥시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐; 아릴알킬기, 예컨대 트리틸(트리페닐메틸) 또는 벤즈히드릴; 알카노일기, 예컨대 포르밀 또는 아세틸; 할로겐-알카노일기, 예컨대 클로로아세틸, 브로모아세틸, 요오도아세틸 또는 트리플루오로아세틸; 또는 실릴 보호기, 예컨대 트리메틸실릴기가 있다.
바람직한 아미노 보호기는 tert-부톡시카르보닐 또는 알릴옥시카르보닐이다.
용어 "알콕시카르보닐"은 카르보닐기 (C=O)에 부착된 알콕시잔기를 나타낸다. 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등이 있다.
용어 "아릴옥시카르보닐"은 카르보닐기 (C=O)에 부착된 아릴옥시 잔기를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "산성 조건"은 반응혼합물의 1 내지 7, 바람직하게는 2 내지 6의 pH를 나타낸다. 특히 바람직한 pH는 3 내지 6이다.
본원에서 사용된 용어 "무기 하이포할라이트"는 나트륨 하이포클로라이트, 칼륨 하이포클로라이트, 칼슘 하이포클로라이트 또는 나트륨 하이포브로마이트와 같은 화합물을 나타낸다. 특히 바람직한 무기 하이포할라이트는 나트륨 하이포클로라이트이다.
단계 1에서, 적당한 용매중의 화학식 II의 화합물 (DE 2128605에 기재된 바에 따라 제조)의 용액을 염기, 예컨대 3차 아민, 아미딘 또는 구아니딘 염기로 처리한다. 바람직한 염기는 알킬화 구아니딘 염기이다. 특히 바람직한 구아니딘 염기는 시판되는 1,1,3,3-테트라메틸-구아니딘이다. 적당한 용매는 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸술폭시드 (DMSO), 디메틸아세트아미드 또는 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 바람직하게는 DMF이다. 상기 용액은 약 -20℃ 내지 약 +50℃의 온도, 바람직하게는 0℃로 냉각하고, 화학식 III의 화합물 (Y1에 대해서는 EP 0849269에 기재된 바에 따라 제조; Y2에 대해서는 US 5,672,711에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조; Y3에 대해서는 EP 0812846에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조)로 처리하여, 아실화 산물을 수득한다. 이어서, 카르복실산기를 보호하기 위하여, 용액을물로 희석하고, 에틸아세테이트로 세척한 다음, 수득된 수층에 할로겐화 탄화수소, 예컨대 CH2Cl2을 혼합시킨다. 수층을 약 -5℃ 내지 약 +35℃, 바람직하게는 0℃로 냉각하고, 1 내지 9의 pH, 바람직하게는 1 내지 7의 pH, 더욱 바람직하게는 2 내지 5의 pH, 특히 바람직하게는 pH 3에서 디페닐디아조메탄 (Sigma Aldrich에서 시판)과 반응시켜, 카르복실산이 보호된 화학식 IV의 화합물이 수득된다. 추출후, 화학식 IV의 화합물을 탄화수소, 예컨대 펜탄 또는 헥산을 이용한 빠른 침전에 의해 분리된다.
또한, 하기 화학식 IV의 화합물의 제조방법은 본 발명의 부분이며, 상기 방법은, 염기의 존재하에 하기 화학식 III의 화합물로 화학식 II의 화합물을 아실화시키고, 이어서 카르복실산기를 보호하여, 화학식 IV의 산물을 형성하는 단계를 포함함을 특징으로 한다:
[화학식 IV]
[식중, R1은 히드록시 보호기이고, R2는 카르복실산 보호기임]
[화학식 II]
[화학식 III]
[식중, R1은 상기에서 정의된 바와 같고, Y는 예를 들어 하기 화학식 Y1 또는 화학식 Y2 또는 화학식 Y3의 기와 같은 활성화기:
[화학식 Y1]
[화학식 Y2]
[화학식 Y3]
]
화학식 IV의 화합물은 신규하고, 따라서 본 발명의 부분을 이룬다.
또한, 화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 I의 비닐-피롤리디논 세팔로스포린 유도체의 제조를 위해 사용될 수 있다.
[화학식 I]
단계 2에서, 화학식 IV의 화합물은 적당한 용매에 용해시키고, 20 내지 100 몰 (화학식 IV의 화합물에 대해)의 과량의 이산화망간으로 산화시킨다. 적당한 용매는 에테르, 예컨대 tert-부틸 메틸 에테르 (TBME) 또는 테트라하이드로푸란 (THF), 또는 CH2Cl2와 같은 할로겐화 탄화수소, 바람직하게는 상기 용매들의 혼합물이며, 특히 바람직한 혼합물은 테트라하이드로푸란 및 디클로로메탄의 혼합물이다.
본 발명의 바람직한 구현예 (단계 2)에 의하면, 화학식 V의 화합물은 하기의 방법에 의해 수득될 수 있다: 적당한 용매 중의 화학식 IV의 화합물의 용액을 물 중의 KBr과 같은 무기염과 NaHCO3와 같은 염기성 무기염으로 처리하고, 약 -5℃ 내지 약 +35℃, 바람직하게는 0℃로 냉각한 다음, 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥실 라디칼 (TEMPO) (Fluka에서 시판)로 처리하고, 무기 하이포할라이트, 예컨대 나트륨 하이포클로라이트, 칼륨 하이포클로라이트, 칼슘 하이포클로라이트, 나트륨 하이포브로마이트, 바람직하게는 나트륨 하이포클로라이트로 산화시키는 방법 [J. Org. Chemistry, Vol 56, 1991, page 2416-2421]. 적당한 용매는 tert-부틸 메틸 에테르 (TBME)와 같은 에테르, 에틸 아세테이트 (AcOEt)와 같은 에스테르, 또는 톨루엔과 같은 탄화수소 또는 할로겐화 탄화수소, 바람직하게는 CH2Cl2이다.
또한, 하기 화학식 V의 화합물의 제조방법은 본 발명의 부분이며, 상기 방법은 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥실 라디칼 (TEMPO)의 존재하에 무기 하이포할라이트를 이용하거나, 이산화망간을 이용하여, 화학식 IV의 화합물을 산화시킴으로써, 화학식 V의 대응 알데히드 유도체를 수득하는 것을 포함한다:
[화학식 V]
[식중, R1은 상기에서 정의된 바와 같고, R2는 카르복실산 보호기임];
[화학식 IV]
[식중, R1및 R2는 상기에서 정의된 바와 같음].
화학식 V의 화합물은 신규하며, 따라서 본 발명의 부분을 이룬다.
화학식 V의 화합물은 또한 화학식 I의 비닐-피롤리디논 세팔로스포린 유도체의 제조를 위해 사용될 수 있다.
단계 3에서, 화학식 VI의 포스포늄 염 (하기 제조)은 적당한 용매에 용해시키고, 강한 염기와 반응시킴으로써, 대응 일라이드를 형성한다. 적당한 염기는 THF와 같은 에테르에 용해된 t-C4H9OK, LiN(Si(CH3)3)2또는 리튬 디이소프로필아미드 (LDA), 바람직하게는 t-C4H9OK이다. 적당한 용매는 톨루엔과 같은 탄화수소, CH2Cl2와 같은 할로겐화 탄화수소, THF와 같은 에테르, 또는 톨루엔, CH2Cl2및 THF의 임의 조합물이다. 생성된 용액 중의 일라이드는 THF와 같은 에테르에 용해된 화학식 V의 화합물의 용액과 반응시킴으로써, 화학식 Ia의 세팔로스포린 유도체를 형성한다. 반응 온도는 약 -120℃ 내지 약 +35℃, 바람직하게는 약 -100℃ 내지 약 +30℃, 가장 바람직하게는 -70℃이다.
R이 아미노 보호기인 화학식 IV의 화합물은 EP-A-0849269에 따라 제조된다.
하기에서, 화학식 VI의 화합물 (R이 화학식 A의 기인 경우: 하기 화학식 VI-a)의 제조에 대해 기재하고, 이는 화학식 Ia의 화합물의 제조 (단계 3)에 사용된다.
상기 화학식 VI-a의 화합물은, (1R,3'R) 및 (1S,3'R)-(1'-알릴옥시카르보닐-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일)-트리페닐-포스포늄 브로마이드 (EP-A-0849269에 따라 제조)의 혼합물을 적당한 용매중에 용해하고, 예를 들어 비스-(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드, 아세트산 및 트리부틸틴 수소화물에 의해, 또는 문헌 [예컨대, J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 제 4 판. John Wiley & Sons]로부터의 동등 공지의 방법에 의해, 탈보호하여 자유 비피롤리디닐 화합물을 형성함으로써, 제조된다. 적당한 용매는 톨루엔과 같은 탄화수소 또는 할로겐화 탄화수소, 바람직하게는 CH2Cl2이다. 생성된 중간생성물은 톨루엔과 같은 탄화수소 또는 할로겐화 탄화수소, 예컨대 CH2Cl2에 용해시키고, 카본산 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸 에스테르 4-니트로페닐 에스테르 (US 5,466,811에 기재된 바와 같이 제조)와 반응시켜, (3R,3'R) 및 (3S,3'R)[1'-(5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메톡시카르보닐)-2-옥소-[1,3']-비피롤리디닐-3-일]-트리페닐-포스포늄 브로마이드 (화학식 VI-a의 화합물)의 혼합물로 수득한다.
화학식 VI-a의 화합물은 신규하고, 따라서 본 발명의 부분을 이룬다.
화학식 VI-a의 화합물은 화학식 I의 비닐-피롤리디논 세팔로스포린 유도체의 제조에 사용될 수 있다.
단계 4에서, 화학식 Ia의 화합물 (R이 아미노 보호기인 경우)은 트리알킬실란, 바람직하게는 1 내지 5 당량 (화학식 Ia의 화합물에 대해)의 트리에틸실란을 이용하여, 또는 적당한 용매중의 1 내지 50 당량 (화학식 Ia의 화합물에 대해)의 아니솔, 1 내지 50 당량 (화학식 Ia의 화합물에 대해)의 포름산 및 0.1 내지 5 당량 (화학식 Ia의 화합물에 대해)의 트리플루오로아세트산과의 조합물에 의해 탈보호된다. 적당한 용매는 THF와 같은 에테르, 또는 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소이다. 반응은 약 -30℃ 내지 약 60℃, 바람직하게는 30℃에서 수행된다. 이어서, 화학식 Ia의 탈보호 화합물 (R이 수소인 경우)을, WO 99/65920에 기재된 방법에 따라, 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸 에스테르 4-니트로페닐 에스테르 (US 5,466,811에 기재된 바에 따라 제조)과 반응시킴으로써, 화학식 I의 비닐-피롤리디논 세팔로스포린 유도체를 수득한다.
단계 5에서, 화학식 Ia의 화합물 (R이 화학식 A의 기인 경우)의 히드록시 보호기 및 카르복실산 보호기를 산성조건하에서 제거시켜, 화학식 I의 비닐-피롤리디논 세팔로스포린 유도체를 수득한다. 화학식 Ia의 화합물 (R이 화학식 A의 기인 경우) 및 트리알킬실란, 바람직하게는 1 내지 10 당량 (화학식 Ia의 화합물에 대해), 바람직하게는 4 내지 6 당량의 트리에틸실란의 혼합물이, 트리플루오로아세트산, 또는 트리플루오로아세트산과 할로겐화 탄화수소의 혼합물 (50 내지 150 당량 (화학식 Ia의 화합물에 대해), 바람직하게는 85 내지 115 당량의 트리플루오로아세트산 함량)에 용해한다. 반응온도는 약 -5℃ 내지 20℃, 더욱 바람직하게는 0℃이고, 화학식 I의 화합물은 5분 내지 60분의 다양한 반응시간 후에 수득될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 의하면, 치환기 R1은 트리페닐메틸이고, R2는 벤즈히드릴, tert-부틸, p-니트로벤질, p-메톡시벤질 또는 메톡시메틸이며, R은 tert-부톡시카르보닐 또는 알릴옥시카르보닐이고, Y는 Y1 기이다. 특히 바람직한 구현예에 의하면, R1은 트리페닐메틸이고, R2는 벤즈히드릴이며, R은 tert-부톡시카르보닐이고, Y는 Y1 기이다.
본 발명의 방법의 더욱 바람직한 구현예에 의하면, R1은 트리페닐메틸이고, R2는 벤즈히드릴, tert-부틸, p-니트로벤질, p-메톡시벤질 또는 메톡시메틸이고, R은 화학식 A의 기이며, Y는 Y1 기이다. R1이 트리페닐메틸이고, R2가 벤즈히드릴이며, R이 화학식 A의 기이고, Y가 Y1 기인 방법이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 방법에 의해 수득된 화학식 I의 비닐-피롤리디논 세팔로스포린 유도체는 약학 조성물, 예를 들면 비경구 투여를 위한 약학 제제 제형의 제조에 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해서, 화학식 I의 비닐-피롤리디논 세팔로스포린 유도체는, 바람직하게는 통상적인 작용제, 예컨대 물 또는 등장성인 통상적인염 또는 탄수화물 (예컨대, 글루코오스) 용액으로 희석하는 동결건조물 또는 건조분말로 제조된다.
본 약학 제제는 포유동물, 인간 및 비(非)인간의 감염성 질환의 예방 및 치료를 위해, 화학식 I의 비닐-피롤리디논 세팔로스포린 유도체를 함유할 수 있다. 약 10 ㎎ 내지 약 4000 ㎎, 특히 약 50 ㎎ 내지 약 3000 ㎎의 하루 투여량이 통상적이며, 포유동물의 나이, 상태, 및 예방 또는 치료될 질환의 종류에 따라 다양할 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다. 하루 투여량은 1회 투여분으로 투여될 수 있고, 복수 투여분으로 나누어질 수도 있다. 약 50 ㎎, 100 ㎎, 250 ㎎, 500 ㎎, 1000 ㎎ 및 2000 ㎎의 1회 투여분이 고려될 수 있다.
본 발명의 방법의 다른 구현예는 화학식 Ia의 비닐-피롤리디논 세팔로스포린 유도체의 제조에 관한 것이고, 이는 하기의 단계를 포함함을 특징으로 한다:
단계 1) 염기의 존재하에, 하기 화학식 III의 화합물로 하기 화학식 II의 화합물을 아실화하고, 이어서 카르복실산기를 보호화하여, 하기 화학식 IV의 산물을 형성하는 단계;
단계 2) 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥실 라디칼 (TEMPO)의 존재하에 무기 하이포할라이트(hypohalite)를 이용하거나, 이산화망간을 이용하여, 상기 화학식 IV의 화합물을 산화시킴으로써, 하기 화학식 V의 대응 알데히드 유도체를 수득하는 단계;
단계 3) 상기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 포스포늄 염의 일라이드와 반응시켜, 하기 화학식 Ia의 세팔로스포린 유도체를 형성하는 단계.
[화학식 Ia]
[식중, R1은 히드록시 보호기이고, R2는 카르복실산 보호기이며, R은 아미노 보호기임]
[화학식 II]
[화학식 III]
[식중, R1은 히드록시 보호기이고, Y는 예를 들어 하기 화학식 Y1 또는 화학식 Y2 또는 화학식 Y3의 기와 같은 활성화기:
[화학식 Y1]
[화학식 Y2]
[화학식 Y3]
]
[화학식 IV]
[식중, R1및 R2는 상기에서 정의된 바와 같음]
[화학식 V]
[식중, R1및 R2는 상기에서 정의된 바와 같음]
[화학식 VI]
[식중, Ph는 페닐이고, R은 아미노 보호기 또는 화학식 A의 기임:
[화학식 A]
]
본 발명의 바람직한 구현예에 의하면, 치환기 R1은 트리페닐메틸이고, R2는 벤즈히드릴, tert-부틸, p-니트로벤질, p-메톡시벤질 또는 메톡시메틸이며, R은 tert-부톡시카르보닐 또는 알릴옥시카르보닐 또는 화학식 A의 기이고, Y는 Y1 기이다. 특히 바람직한 구현예에 의하면, R1은 트리페닐메틸이고, R2는 벤즈히드릴이며, R은 tert-부톡시카르보닐 또는 화학식 A의 기이고, Y는 Y1기이다.
본 발명에 따라 제조된 화학식 I의 화합물은 감염성 질환, 특히 박테리아 병원균, 더욱 구체적으로는 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (MRSA) 및 슈도모나스 아에루기노사에 의해 유발되는 감염성 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
하기 실시예에서, 사용된 약자는 하기의 의미를 갖는다.
MS질량 분광검사
NMR핵자기공명 분광검사
IR적외선 분광검사
HPLC고성능 액체 크로마토그래피
DMFN,N-디메틸포름아미드
DMSO디메틸술폭시드
TEMPO2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥실 라디칼
rt상온
min분
h시간
모든 온도는 섭씨 온도(℃)를 의미한다.
실시예 1 (단계 1)
7-[2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-히드록시메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 벤즈히드릴 에스테르의 제조
150㎖의 N,N-디메틸포름아미드(DMF)중의 15.00 g 의 (6R,7R)-7-아미노-3-히드록시메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0.]옥트-2-엔-2-카르복실산 (DE 2128605에 기재된 바에 따라 제조)의 용액을, 8.2㎖의 1,1,3,3-테트라메틸-구아니딘 (Fluka에서 시판)으로 15℃에서 처리하고, 현탁액을 용액이 얻어질 때까지 (10분) 교반하였다. 상기 용액을 0℃에서 38.95 g 의 (Z)-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-트리틸옥시이미노-티오아세트산 S-벤조티아졸-2-일 에스테르로 처리한 다음, 0℃에서 4시간 교반을 지속하였고, 그후 HPLC는 반응의 종료를 나타내었다. 용액을 300 ㎖의 물로 희석하고, 수층을 300㎖의 에틸 아세테이트로 3번 세척하였다. 수층을 0℃로 냉각하고, 350㎖의 디클로로메탄 및 디클로로메탄 중의 0.5몰의 디페닐디아조메탄 (Sigma Aldrich에서 시판) 용액 160㎖로 희석하고, 1N 염산을 첨가하여 pH를 3으로 조정한 다음, 교반을 0℃에서 2시간 수행하였고, 그후 HPLC는 반응의 종료를 나타내었다. 층분리를 수행한 다음, 유기층을 300㎖의 차가운 염수로 두 번 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과하고, 여액을 2700㎖의 헥산으로 희석하여, 고무질의 침전을 수득하였다. 용매를 제거하고, 고무질 물질을 1250㎖의 헥산에 용해시켰다. 현탁액을 여과하고, 잔류물을 22℃/11mbar로 16시간 건조시켜, 47.68 g의 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 156℃ (분해). IR (뉴졸(Nujol)): 3429m 및 3240m (OH, NH, NH2), 1786s, 1721m, 1662s(C=O).1H-NMR (d6-DMSO): 9.87 (d, J = 8.8, 1H, NH); 8.13 (s, br. 2H, NH2); 7.6-7.2 (m, 25H, H-ar.); 6.92 (s, 1H, CH(Ph)2); 6.06 (dd, J = 8.8 및 4.8, 1H, H-C(7)); 5.25 (d, J = 4.8, 1H, H-C(6)); 5.15 (t, J = 5.6, 1H, OH); 4.24 (d, J = 5.6, 2H, CH2-C(3)); 3.65 및 3.58 (각각 d, 각각 J = 18.4, 2H, CH2-S(5)). MS (CI): 809/100 (M+H+).
실시예 2 (단계 2: 화학식 4의 화합물의 산화)
7-[2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-포르밀-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 벤즈히드릴 에스테르의 제조
2.1 (TEMPO, NaOCl 매개): 110㎖의 디클로로메탄 중의 22.47 g의 7-[2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-히드록시메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 벤즈히드릴 에스테르의 현탁액을 70㎖의 물 중의 369㎎의 KBr 및 958㎎의 NaHCO3의 용액으로 처리하고, 혼합물을 0℃로 냉각한 다음, 2㎖의 디클로로메탄 중의 391㎎의 TEMPO (Fluka 시판, 문헌 [Synthesis, 1971, p. 190]에 기재)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 격렬한 교반하에 물 중의 29㎖의 NaOCl (9.93%)로 2시간에 걸쳐 처리한 다음, 2시간 교반을 지속하였고, 그후 HPLC는 반응의 종료를 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)로 여과하고, 유기층을 염수로 세척한 다음, MgSO4및 숯으로 처리하고, 여과하였다. 여액을 25g의 실리카와 함께 10분간 교반한 다음, 여과하고, 여액을 증발건조시켜, 16.61g의 NMR 순도확인 7-[2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-포르밀-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 벤즈히드릴 에스테르를 발포체로서 수득하였다. IR (니트(neat)): 3432w (NH2, NH), 1800m, 1783m, 1670m (C=O).1H-NMR (d6-DMSO): 9.98 (d, J = 9.2, 1H, NH); 9.51 (s, 1H, CHO); 8.14 (s, br., 2H, NH2); 7.55-7.25 (m, 25H, H-ar.); 7.10 (s, 1H, CH(Ph)2); 6.30 (dd, J = 9.2 및 5.6, 1H, H-C(7)); 5.41 (D, J = 5.6, 1H, H-C(6)); 3.93 및 3.49 (각각 d, 각각 J = 18, 2H, H2C(4)). MS (CI): 807/100, M+H+).
2.2 (MnO2매개): 100㎖의 테트라히드로푸란 및 100㎖의 디클로로메탄 중의 10.00g (12.36m㏖)의 7-[2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-트리틸옥시이미노 -아세틸아미노]-3-히드록시메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 벤즈히드릴 에스테르의 용액에, 65g의 이산화망간 (0.75 몰)을 13개의 부분으로 나누어 15분 간격으로 첨가하였다. 생성 현탁액에 10.0 g의 활성탄 및 500㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 이 혼합물을 200㎖의 부피가 되도록 농축하였다. 생성된 현탁액에, 100㎖의 n-헥산을 첨가하고, 이 혼합물에 대해 n-헥산:에틸아세테이트의 1:2 혼합물을 용출제로서 사용하여, 500g의 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 생성 분획을 수집하고, 진공 흡인기하에서 증발건조시켰다. 생성된 발포체를 30㎖의 t-부틸메틸 에테르로 분쇄시켜, 5.2g의 표제 화합물을 황색성 분말로서 수득하였고, 이는 실시예 2.1과 동등한 분석 특성을 갖는다.
실시예 3 (화학식 VI-a의 포스포늄 염의 제조)
(3R,3'R) 및 (3S,3'R)[1'-(5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메톡시카르보닐)-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일]-트리페닐-포스포늄 브로마이드의 제조
100㎖의 디클로로메탄 중의 (1R,3'R) 및 (1S,3'R)-(1'-알릴옥시카르보닐-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일)-트리페닐-포스포늄 브로마이드의 혼합물 (1:1) (10.0g, 17.25m㏖)(EP 1067131 A1에 따라 제조)의 용액에, 0.364g의 비스-(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 및 5.00㎖의 아세트산을 첨가하였다. 생성된 혼합물에 10.00㎖의 트리부틸틴 수소화물을 첨가하고, 이 혼합물을 상온에서 45분간 교반하였다. 고형물을 여과하여 제거하고, 모액을 1.50ℓ의 에틸 아세테이트에 부었다. 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, 에틸 아세테이트 및 디에틸에테르로 세척한 다음, 진공 흡입기하에 일정한 중량으로 건조시켜, 5.58g의 흰색 고형물을 수득하였고, 이를 60㎖의 디클로로메탄에 용해하였다. 생성된 용액에 2.90g의 카본산 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸 에스테르 4-니트로페닐 에스테르 (10 m㏖) (WO 99/65920에 기재된 방법을 통해 이용가능함)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 24시간 교반하였다. 용액에 1.00 ℓ의 디에틸 에테르를 적가하고, 현탁액을 상온에서 10분간 교반하였다. 고형물을 여과하여 수집하고, 30㎖의 물 및 60㎖의 에틸 아세테이트에 용해하였다. 상분리한 다음, 유기층을 물로 추출하고, 수상을 에틸아세테이트로 역(逆)세척하였다. 결합된 수상을 100㎖의 디클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 결합된 디클로로메탄 상을 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 증발건조하였다. 생성된 고형물을 에틸 아세테이트로 분쇄하고, 여과수집한 다음, 디에틸 에테르로 세척하고, 일정한 중량으로 건조시켜, 3.0g의 표제화합물을 다소 베이지색인 분말로서 수득하였다. MS: M+=571.1. IR: 1817 (환식 탄수화물).1H-NMR(d6-DMSO): 7.95-7.7 (m, 15H, 3 ×Ph); 5.59 (m, 1H, CO-CH); 4.89 (m, 2H, OCH2); 4.30 (m, 1H, N-CH); 3.5-3.0 (m, 6H, 3 ×CH2); (2.18 및 2.14, 각각 s, 모두 3H, CH2이성질체); 2.7-15 (m 4H, 2 ×CH2).
실시예 4 (단계 3: 화학식 VI의 포스포늄 염과의 반응)
7-[2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[1'-(5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메톡시카르보닐)-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 벤즈히드릴 에스테르의 제조
4.1: 6.0 ㎖의 디클로로메탄 및 6.0 ㎖의 톨루엔 중의 1.22g (1.875m㏖)의 (3R,3'R) 및 (3S,3'R)[1'-(5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메톡시카르보닐-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일]-트리페닐-포스포늄 브로마이드의 혼합물의 용액에, 6.00㎖의 테트라히드로푸란 중의 0.195g (1.732m㏖)의 t-C4H9OK의 용액을 -30℃에서 5분 동안 첨가하고, 혼합물을 상기 온도에서 45분간 교반하였다. 생성된 용액에 3.0㎖의 테트라히드로푸란 중의 1.008g (1.249m㏖)의 7-[2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸 -3-일)-2-트리옥시이미노-아세틸아미노]-3-포르밀-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 벤즈히드릴 에스테르의 용액을 5분 동안 첨가하고, 혼합물을 -30℃에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 10% 시트르산과 함께 급냉하고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출한 다음, 에틸 아세테이트: 디클로로메탄 (= 4:1)을 용출제로서 사용하여 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 건조증발하여, 0.6025g의 표제화합물을 베이지색 분말로 수득하였다. MS (CI): M+=1099. IR: 1788 (베타-락탐 카르놀릴), 1818 (환식 탄수화물).1H-NMR(d6-CDC13): 7.4-7.2 (m, 28H 5 ×Ph, NH2, CH=C); 6.99 (s, 1H, CHPh2); 6.73 (광범위한 d, 1H J=8.4, NH); 6.09 (dd, J=8.4; 4.8,1H CH); 5.09 (d, J=8.4, 1H CH); 4.95-4.7 (m, 3H, CH, CH2); 3.65-3.00 (m, 8H 4 ×CH2); 2.6 (m, 1H CH); 2.35 (m, 1H, CH); 2.18 (s, 3H, CH3); 2.1 (m, 1H CH); 1.95 (m, 1H, CH).
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-(R)-1'-tert-부톡시카르보닐-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 제조
4.2 (소규모): 6 ㎖의 디클로로메탄 및 15 ㎖의 톨루엔 중의 2.45g의 (1'-tert-부톡시카르보닐-2-옥소-[1,3']-(R)-비피롤리디닐-3-(R,S)-일)-트리페닐-포스포늄 브로마이드 (EP 1067131 A1)에 따라 제조)의 용액에, 6 ㎖의 THF 중의 432㎎의 t-C4H9OK의 용액을 -78℃에서 10분에 걸쳐 첨가하고, -78℃에서 10분간 교반을 지속하였다. 상기 용액을, 6㎖의 THF 중의 3.50 g의 7-[2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-포르밀-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 벤즈히드릴 에스테르의 용액으로 -78℃에서 15분에 걸쳐 처리하고, -78℃에서 6시간 교반을 지속한 다음, -50℃에서 추가로 1시간 교반하였고, 그후 HPLC는 거의 반응의 종료를 나타내었다. 반응액은 9㎖의 물 중의 0.95g의 시트르산의 용액으로 급냉시키고, 12 ㎖의 에틸 아세테이트를 첨가한 다음, 유기층을 NaHCO3및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트/헥산 10:1을 이용한 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 1.82g의 표제 화합물을 발포체로서 수득하였다. IR (뉴졸(Nujol)): 3450m (NH2, NH), 1779s, 1724s, 1678s, 1653s (C=O).1H-NMR (d6-DMSO): 9.93 (d, J = 8.8, 1H, NH); 8.13 (s, br., 2H, NH2); 7.6-7.3 (m, 26H, H-ar., HC-C(3)); 6.96 (s, 1H, CH(Ph)2); 6.15 (dd, J = 8.8 및 4.8, 1H, H-C(7)); 5.33 (d, J = 4.8, 1H, H-C(6)); 4.59 (m, 1H, CH-N)); 3.91, 3.85 (각각 d, 각각 J = 18, 2H, CH2-S(5)); 3,5-3,3 및 2.9 및 2.7 및 2.0 (각각 m, 6H 및 1H 및 1H 및2H, 5 ×CH2); 1.41 (s, 9H, (CH3)3C). MS (CI): 1044/100 (M+H+).
4.2 (대규모): 30㎖의 디클로로메탄 및 75㎖의 톨루엔 중의 14.64g의 (1'-tert-부톡시카르보닐-2-옥소-[1,3']-(R)-비피롤리디닐-3-(R,S)-일)-트리페닐-포스포늄 브로마이드 (EP 1067131 A1에 따라 제조)의 용액에, 30 ㎖의 THF 중의 2.581g의 t-C4H9OK의 용액을 -78℃에서 30분에 걸쳐 첨가하고, -78℃에서 30분간 교반을 지속하였다. 상기 용액을, 30㎖의 THF 중의 19.00 g의 7-[2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-포르밀-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 벤즈히드릴 에스테르의 용액으로 -78℃에서 20분에 걸쳐 처리한 다음, -78℃에서 3시간 교반을 지속하였고, 그후 HPLC는 거의 반응의 종결을 나타내었다. 반응물은 140㎖의 물 중의 16g의 시트르산의 용액으로 -20℃로 급냉시키고, 200 ㎖의 에틸 아세테이트로 두 번 세척하였다. 유기층을 NaHCO3및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과하고, 증발건조시켰다. 잔류물을 125㎖의 에탄올에 용해시키고, 현탁액을 여과한 다음, 잔류물을 건조시켜, 18.97g의 미정제 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. 상기 생성물은 디클로로메탄/t-부틸 메틸 에스테르로부터의 결정화에 의해 또는 에틸 아세테이트/헥산 10:1을 이용한 실리카상에서의 크로마토그래피에 의해서 추가적인 정제를 수행할 수 있다. IR, NMR 및 MS 특성은 실시예 4.2 (소규모)와 동일하다.
실시예 5 (단계 4: R이 아미노 보호기인 경우 탈보호 반응)
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-(R)-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 제조
5.1 (소규모): 0.8㎖의 포름산 중의 149㎎의 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-(R)-1'-tert-부톡시카르보닐-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴-메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 및 0.24㎖의 메틸 페닐 에테르의 현탁액을, 2%의 트리플루오로아세트산을 함유하는 디클로로메탄 0.26㎖로 처리한 다음, 30℃에서 3시간 가열하였고, 그후 HPLC는 반응의 종료를 나타내었다. 혼합물을 3㎖의 톨루엔으로 희석하고, 증발건조시켰다. 잔류물을 2㎖의 메탄올 및 6㎖의 물로 희석하고, 희석 암모늄을 첨가하여 pH를 9로 조정한 다음, 수층을 에틸 아세테이트로 3번 세척하였다. 희석 염산을 첨가하여 상기 수층의 pH를 3으로 조정하고, 용액을 증발건조시켰다. 잔류물을 t-부틸 메틸 에테르에 용해시키고, 여과한 다음, 건조시켜, 73㎎의 NMR 순도확인 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 수득하였다.1H-NMR (d6-DMSO + 1 당량의 CF3COOH, 단지 일부 시그날만을 나타냄): 7.26 (s, 1H, CH-C(3)); 5.88 (d, J = 4.8, 1H, H-C(7)); 5.18 (d, J = 4.8, 1H, H-C(6)); 3.88 및 3.86 (각각 d, 각각 J = 18, 2H, CH2-S(5)); 3.5-2.8 (m, 8H, 4 ×CH2); 2.2-2.0 (m, 2H, CH2).
5.2 (대규모): 25㎖의 디클로로메탄 중의 5.785g의 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-(R)-1'-tert-부톡시카르보닐-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴-메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 및 1.69㎖의 트리에틸실란의 현탁액을, 7.21㎖의 트리플루오로아세트산으로 -15℃에서 처리한 다음, 30℃에서 30분간 가열하였고, 그후 HPLC는 반응의 종료를 나타내었다. 혼합물을 증발건조시키고, 60㎖의 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 현탁액을 여과하고, 잔류물을 건조시켜, 3.43g의 미정제 표제화합물을 갈색 고체로서 수득하였고, 이는 약 1.4 당량의 에틸아세테이트를 함유하였다.1H-NMR (d6-DMSO): 13.9 (s, br., 1H, COOH); 11.94 (s, 1H, OH); 9.50 (d, J = 8.4, 1H, NH-C(7)); 8.96 (s, br., 2H, NH2); 8.07 (s, br., 2H, NH2); 7.26 (s, br., 1H, CH-C(3)); 5.88 (dd, J = 8.4 및 4.9, 1H, H-C(7)); 5.18 (d, J = 4.9, 1H, H-C(6)); 4.64 (m, 1H); 3.87 (s, br., 2H H2C(4)); 3.9-2.7 (m, 8H); 2.2-2.0 (m, 2H).
실시예 6 (단계 5: R이 화학식 A의 기인 경우 탈보호 반응)
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-히드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-(R)-1'-(5-메틸-2-옥소-[1,3']디옥솔-4-일메톡시카르보닐)-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 제조
40㎎의 7-[2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[1'-(5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메톡시카르보닐)-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 벤즈히드릴 에스테르 및 20㎎의 트리에틸실란을, 0.30㎖의 트리플루오로아세트산에 용해하였다. 생성된 용액을 0℃에서 15분간 교반하였다. 용매를 진공 흡입기하에 건조시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄시켰다. 고체를 여과하여 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하여, 23㎎의 표제 화합물을 베이지색 분말로서 수득하였다. MS: M-H=689.3.1H-NMR (d6-DMSO): 13.8(s, 1H, COOH); 11.9 (s, 1H, OH); 9.45(d, J=8.4, 1H, NH); 8.05 (s, 2H, NH2); 7.31(s, 1H, HC=C); 5.86 (dd, J=8.4; 4.8, 1H CH); 5.17 (d, J=8.4, 1H CH); 4.61 (m, 1H CH); 3.85 (m, 2H CH2); 3.55-3.35 (m, 6H 3 ×CH2); 3.1 (m, 1H); 2.9 (m, 1H); 2.15 (s, 3H, CH3); 2.05 (m, 2H CH2).

Claims (18)

  1. 하기 단계를 포함함을 특징으로 하는 하기 화학식 I의 비닐-피롤리디논 세팔로스포린 유도체의 제조 방법:
    단계 1) 염기의 존재하에, 하기 화학식 III의 화합물로 하기 화학식 II의 화합물을 아실화하고, 이어서 카르복실산기를 보호화하여, 하기 화학식 IV의 산물을 형성하는 단계;
    단계 2) 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥실 라디칼 (TEMPO)의 존재하에 무기 하이포할라이트(hypohalite)를 이용하거나, 이산화망간을 이용하여, 상기 화학식 IV의 화합물을 산화시킴으로써, 하기 화학식 V의 대응 알데히드 유도체를 수득하는 단계;
    단계 3) 상기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 포스포늄 염의 일라이드와 반응시켜, 하기 화학식 Ia의 세팔로스포린 유도체를 형성하는 단계;
    단계 4) R이 아미노 보호기인 경우, 보호기 R1, R2및 R을 제거하고, 이어서 상기 비보호 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜, 상기 화학식 I의 비닐-피롤리디논 세팔로스포린 유도체를 수득하는 단계; 또는,
    단계 5) R이 화학식 A의 기인 경우, 히드록시 및 카르복실산 보호기 R1및 R2를 산성 조건하에 제거함으로써, 상기 화학식 I의 비닐-피롤리디논 세팔로스포린 유도체를 수득하는 단계.
    [화학식 I]
    [화학식 II]
    [화학식 III]
    [식중, R1은 히드록시 보호기이고, Y는 Y1 또는 화학식 Y2 또는 화학식 Y3의 활성화기임:
    [화학식 Y1]
    [화학식 Y2]
    [화학식 Y3]
    ]
    [화학식 IV]
    [식중, R1은 상기에서 정의된 바와 같고, R2는 카르복실산 보호기임]
    [화학식 V]
    [식중, R1및 R2는 상기에서 정의된 바와 같음]
    [화학식 VI]
    [식중, Ph는 페닐이고, R은 아미노 보호기 또는 화학식 A의 기임:
    [화학식 A]
    ]
    [화학식 Ia]
    [식중, R1, R2및 R은 상기에서 정의된 바와 같음]
    [화학식 VII]
  2. 염기의 존재하에, 하기 화학식 III의 화합물로 화학식 II의 화합물을 아실화시키고, 이어서 카르복실산기를 보호하여, 화학식 IV의 산물을 형성하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 하기 화학식 IV의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 IV]
    [식중, R1은 히드록시 보호기이고, R2는 카르복실산 보호기임]
    [화학식 II]
    [화학식 III]
    [식중, R1은 히드록시 보호기이고, Y는 하기 화학식 Y1 또는 화학식 Y2 또는화학식 Y3의 활성화기임:
    [화학식 Y1]
    [화학식 Y2]
    [화학식 Y3]
    ].
  3. 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥실 라디칼 (TEMPO)의 존재하에 무기 하이포할라이트를 이용하거나, 또는 이산화망간를 이용하여, 화학식 IV의 화합물을 산화시킴으로써, 화학식 V의 대응 알데히드 유도체를 수득하는 것을 포함함을 특징으로 하는 하기 화학식 V의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 V]
    [식중, R1은 상기에서 정의된 바와 같고, R2는 카르복실산 보호기임];
    [화학식 IV]
    [식중, R1및 R2는 상기에서 정의된 바와 같음].
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 트리페닐메틸이고, R2가 벤즈히드릴, tert-부틸, p-니트로벤질, p-메톡시벤질 또는 메톡시메틸이며, R이 tert-부톡시카르보닐 또는 알릴옥시카르보닐이고, Y는 Y1임을 특징으로 하는 제조 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 벤즈히드릴이고, R이tert-부톡시카르보닐임을 특징으로 하는 제조 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, R1이 트리페닐메틸이고, R2가 벤즈히드릴, tert-부틸, p-니트로벤질, p-메톡시벤질 또는 메톡시메틸이며, R이 화학식 A의 기이고, Y는 Y1임을 특징으로 하는 제조 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, R2가 벤즈히드릴임을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 단계 1에서의 아실화 반응이 극성 비양성자성 용매중에 알킬화 구아니딘 염기의 존재하에 약 -20℃ 내지 약 +50℃의 온도에서 수행되고, 뒤이은 카르복실산기의 보호가 약 -5℃ 내지 약 +35℃의 온도 및 1 내지 9의 pH에서 수행됨을 특징으로 하는 제조 방법.
  9. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 단계 2에서의 산화반응이 에테르, 할로겐화 탄화수소 또는 이들의 혼합 용매 중에서 20 내지 100 몰 (화학식 IV의 화합물에 대해)의 과량의 이산화망간을 이용하여 수행됨을 특징으로 하는 제조 방법.
  10. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 단계 2에서의 산화 반응이 에테르, 에스테르, 탄화수소 또는 할로겐화 탄화수소 중에서, 약 -5℃ 내지 약 +35℃의 온도로, 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥실 라디칼 (TEMPO)의 존재하에 나트륨 하이포클로라이트, 칼륨 하이포클로라이트, 칼슘 하이포클로라이트 또는 나트륨 하이포브로마이트를 이용하여 수행됨을 특징으로 하는 제조 방법.
  11. 제 1 항, 제 4 항 또는 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 3에서의 일리드의 형성은, 약 -100℃ 내지 약 +35℃의 반응온도에서 t-C4H9OK, LiN(Si(CH3)3)2또는 리튬 디이소프로필아미드를 이용하여, 탄화수소, 할로겐화 탄화수소 또는 이들의 혼합용매 중에서 수행되고, 뒤이어 약 -120℃ 내지 약 +35℃의 반응온도에서 화학식 V의 화합물과 반응시킴으로써, 화학식 Ia의 세팔로스포린 유도체를 형성함을 특징으로 하는 제조 방법.
  12. 제 1 항, 제 4 항 또는 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 4에서의 탈보호 반응은, 에테르, 할로겐화 탄화수소 중에서, 1 내지 50 당량의 아니솔, 1 내지 50 당량의 포름산, 및 0.1 내지 5 당량의 트리플루오로아세트산 또는 1 내지 5 당량의 트리알킬실란의 조합물을 이용하여, 약 -30℃ 내지 약 60℃의 반응온도에서 수행됨을 특징으로 하는 제조 방법.
  13. 제 1 항, 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, 상기 단계 5에서의 히드록시 및 카르복실산 보호기의 제거가, 1 내지 10 당량의 트리알킬실란 및 50 내지 150 당량의 트리플루오로아세트산 또는 1 내지 10 당량의 트리알킬실란 및 50 내지 150 당량의 트리플루오로아세트산과 할로겐화 탄화수소의 혼합물을 이용하여, 약 -5℃ 내지 약 20℃의 반응온도에서 수행됨을 특징으로 하는 제조 방법.
  14. 제 1 항에 기재된 방법을 통해 수득된 화합물과, 약학적으로 활성인 담체, 약학적으로 수용가능한 담체 또는 치료학적으로 불활성인 담체를 혼합하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물의 제조 방법.
  15. 하기 화학식 IV의 화합물:
    [화학식 IV]
    [식중, R1및 R2는 제 1 항에 정의된 바와 같음].
  16. 하기 화학식 V의 화합물:
    [화학식 V]
    [식중, R1및 R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같음].
  17. (3R,3'R) 및 (3S,3'R)[1'-(5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메톡시카르보닐-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일]-트리페닐-포스포늄 브로마이드의 혼합물.
  18. 하기 화학식 I의 비닐-피롤리디논 세팔로스포린 유도체의 제조를 위한 제 15 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
    [화학식 I]
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