CN1170831C - 制备乙烯基-吡咯烷酮头孢菌素衍生物的新方法 - Google Patents

制备乙烯基-吡咯烷酮头孢菌素衍生物的新方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备式(I)乙烯基-吡咯烷酮头孢菌素衍生物的新方法。按照本发明制备的式(I)化合物可以用于治疗和预防感染性疾病，尤其是由细菌病原体导致的感染性疾病，特别是甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌(MRSA)和铜绿假单胞菌。

Description

制备乙烯基-吡咯烷酮头孢菌素衍生物的新方法
本发明涉及制备式I乙烯基-吡咯烷酮头孢菌素衍生物的新方法：
式I化合物是已知的，描述在WO 99/65920中。它可用于治疗和预防感染性疾病，尤其是由细菌病原体导致的感染性疾病，特别是甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)和铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)。制备式I化合物的方法描述在WO 99/65920中。
现已发现，按照本发明的方法，可以以改进方式制备式I化合物。制备式I乙烯基-吡咯烷酮头孢菌素衍生物的新方法：
Figure C0180993100062
其特征在于包括
步骤1)在一种碱的存在下，将式II化合物
用式III化合物酰化，
其中R1是羟基保护基团，Y是活性基团，例如式Y1基团
或式Y2基团
或式Y3基团
Figure C0180993100075
随后保护羧酸基团，生成式IV产物
其中R1是如上所定义的，R2是羧酸保护基团；步骤2)在2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基(TEMPO)的存在下，将式IV化合物用无机次卤酸盐氧化，或者用二氧化锰氧化，得到相应的式V醛衍生物
Figure C0180993100081
其中R1和R2是如上所定义的；
步骤3)使式V化合物与式VI鏻盐的内鎓盐反应，
Figure C0180993100082
其中Ph是苯基，R是氨基保护基团或式A基团
Figure C0180993100083
生成式Ia头孢菌素衍生物
其中R1、R2和R是如上所定义的；
步骤4)若R是氨基保护基团，则裂解除去保护基团R1、R2和R，使未保
护的化合物随后与式VII化合物反应，
得到式I乙烯基-吡咯烷酮头孢菌素衍生物；或者
步骤5)若R是式A基团，则在酸性条件下裂解除去羟基与羧酸保护基团
R1和R2，得到式I乙烯基-吡咯烷酮头孢菌素衍生物。
已经惊人地发现，由于根据本发明方法的步骤的不同组合，改进了式I化合物的制备，步骤更少，收率更高，由此降低生产成本。
在本文所列结构式中，楔形键
Figure C0180993100091
表示取代基在纸平面之上。
本文所用的术语“羟基保护基团”表示烷基、环烷基或芳烷基。优选的羟基保护基团是芳烷基，尤其优选的是三苯基甲基(三苯甲基)。
本文所用的术语“活性基团”例如表示活化的酯，例如式Y1基团(巯基苯并噻唑硫代酸酯)，如EP 0849269所述，或式Y2基团(1-羟基苯并三唑酯)，或混合酸酐，类似于EP 0812846所述那些，例如Y3(二乙基硫代磷酰基)，或酰卤，特别是酰氯，类似于J.Antibiot.(1984)，37(5)，557-71所述那些，它们提高式III化合物氧代基团碳原子的反应性。其结果是，式II化合物与式III活化化合物的酰化作用收率更高。优选的活性基团是巯基苯并噻唑硫代酸酯基。
本文所用的术语“碱”(步骤1)表示常用的碱，例如叔胺、脒碱或胍碱。
本文所用的术语“叔胺”表示式N(烷基)3基团，其中相同或不同的烷基与氮原子连接。实例是三甲胺、三乙胺、二甲基乙胺、甲基二乙胺、三丙胺或三丁胺。
本文所用的术语“脒碱”表示脒或烷基脒，其中1、2或3个氢被相同或不同的烷基取代，还有可能成环。优选的脒碱是1，8-二氮杂二环并[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和1，8-二氮杂二环并[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。
本文所用的术语“胍碱”表示胍或烷基胍，其中1、2、3、4或5个氢(在1、2或3-位)被相同或不同的烷基取代，还有可能成环。优选的胍碱是烷基胍碱，例如1，1，3，3-四甲基胍。
本文所用的术语“烷基”表示含有1至7个碳原子的直链或支链烃残基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。
术语“烷氧基”表示经由氧原子键合的如上所定义的烷基。实例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
本文所用的术语“环烷基”表示3-7元饱和的碳环部分，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
本文所用的术语“芳基”表示苯基或在邻-、间-或对-位被取代的单取代苯基。这类苯基取代基是C1-4-烷基。
术语“芳氧基”表示经由氧原子键合的如上所定义的芳基。实例是苯氧基等。
本文所用的术语“芳烷基”表示其中一个或多个烷基氢原子被芳基取代的烃基，例如三苯甲基或二苯甲基。
术语“羧酸保护基团”包括通常用于代替羧基质子的保护基团。这类基团的实例描述在Green T.，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)第5章，John Wiley and Sons，Inc.(1981)，pp.152-192。这类保护基团的已知实例是：二苯甲基、叔丁基、对-硝基苄基、对-甲氧基苄基、甲氧基甲基等。二苯甲基是优选的羧酸保护基团。
本文所用的术语“氨基保护基团”表示通常用于代替氨基的一个质子或两个质子的基团，例如在肽化学中所采用的那些。这类基团的实例描述在Green T.，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)第5章，John Wiley and Sons，Inc.(1981)，pp.218-287，例如烯丙氧羰基(ALLOC)；烷氧羰基，例如叔丁氧羰基(t-BOC)等；取代的烷氧羰基，例如三氯乙氧羰基；可选被取代的芳氧羰基，例如对-硝基苄氧羰基或苄氧羰基；芳烷基，例如三苯甲基(三苯基甲基)或二苯甲基；烷酰基，例如甲酰基或乙酰基；卤素-烷酰基，例如氯乙酰基、溴乙酰基、碘乙酰基或三氟乙酰基；或甲硅烷基保护基团，例如三甲代甲硅烷基。
优选的氨基保护基团是叔丁氧羰基或烯丙氧羰基。
术语“烷氧羰基”表示与羰基(C＝O)连接的烷氧基残基。实例是甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基等。
术语“芳氧羰基”表示与羰基(C＝O)连接的芳氧基残基。实例是苄氧羰基。
本文所用的术语“酸性条件”表示反应混合物的pH在1-7的范围内，优选在2至6的范围内。尤其优选的pH在3至6的范围内。
本文所用的术语“无机次卤酸盐”表示这样一种化合物，例如次氯酸钠、次氯酸钾、次氯酸钙或次溴酸钠。尤其优选的无机次卤酸盐是次氯酸钠。
在第1步中，将式II化合物(如DE 2128605所述制备)在适当溶剂中的溶液用一种碱处理，例如叔胺、脒或胍碱。优选的碱是烷基化胍碱。尤其优选的胍碱是商业上可得到的1，1，3，3-四甲基-胍。适当的溶剂是极性非质子溶剂，例如二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，优选DMF。将溶液冷却至约-20℃与约+50℃之间的温度，优选至0℃，用式III化合物(Y1的制备如EP 0849269所述；Y2：按照与US 5,672,711所述相似的方式制备；Y3：按照与EP 0812846所述相似的方式制备)处理，得到酰化产物。为了保护羧酸基团，随后将溶液用水稀释，用乙酸乙酯洗涤，将所得含水层与卤代烃混合，例如CH2Cl2。将含水溶液冷却至约-5℃与约+35℃之间的温度，优选至0℃，与二苯基重氮甲烷(可从Sigma Aldrich获得)反应，反应的pH在1至9的范围内，优选在1至7的范围内，更优选在2至5的范围内，尤其优选pH3，得到羧酸被保护的式IV化合物。萃取后，通过一种烃的快速沉淀分离式IV化合物，例如戊烷或己烷。
本发明的另一部分是制备式IV化合物的方法，
Figure C0180993100111
其中R1是羟基保护基团，R2是羧酸保护基团，
该方法的特征在于包括
步骤1)在一种碱的存在下，将式II化合物
用式III化合物酰化，
Figure C0180993100121
其中R1是如上所定义的，Y是式Y1的活性基团
或式Y2的活性基团
Figure C0180993100123
或式Y3的活性基团
随后保护羧酸基团，生成式IV产物。
式IV化合物是新的，因此是本发明的一部分。
此外，式IV化合物可以用于制备式I乙烯基-吡咯烷酮头孢菌素衍生物
Figure C0180993100125
在第2步中，将式IV化合物溶于适当的溶剂，用20-100摩尔过量(相对式IV化合物而言)的二氧化锰氧化。适当的溶剂是醚，例如叔丁基甲基醚(TBME)或四氢呋喃(THF)，或卤代烃，例如CH2Cl2，优选这类溶剂的混合物，尤其优选的混合物是四氢呋喃和二氯甲烷。
在优选的发明实施方案中(第2步)，式V化合物还可以通过下列途径获得：将式IV化合物在适当溶剂中的溶液用无机盐例如KBr和碱性无机盐例如NaHCO3水溶液处理，冷却至约-5℃与约+35℃之间的温度，优选0℃，用2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基(TEMPO)(可从Fluka获得)处理，用无机次卤酸盐氧化，例如次氯酸钠、次氯酸钾、次氯酸钙、次溴酸钠，优选次氯酸钠(J.Org.Chemistry(有机化学杂志)，Vol56，1991，p.2416-2421)。适当的溶剂是醚，例如叔丁基甲基醚(TBME)，酯，例如乙酸乙酯(AcOEt)，烃，例如甲苯，或卤代烃，优选CH2Cl2。
本发明的另一部分是制备式V化合物的方法，
其中R1是如上所定义的，R2是羧酸保护基团，该方法的特征在于它包含在2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基(TEMPO)的存在下，将式IV化合物
其中R1和R2是如上所定义的，用无机次卤酸盐氧化，或者用二氧化锰氧化，得到相应的式V醛衍生物。
式V化合物是新的，因此是本发明的一部分。
此外，式V化合物可以用于制备式I的乙烯基-吡咯烷酮头孢菌素衍生物。
在第3步中，将式VI鏻盐(制备见下)溶于适当的溶剂，与一种强碱反应，生成相应的内鎓盐。适当的碱是t-C4H9OK、LiN(Si(CH3)3)2或二异丙氨基化锂(LDA)，优选t-C4H9OK，它是溶解在醚中的，例如THF。适当的溶剂是烃，例如甲苯，卤代烃例如CH2Cl2，醚例如THF，或甲苯、CH2Cl2与THF的任意组合。使所得内鎓盐溶液与式V化合物溶于醚例如THF中的溶液反应，生成式Ia头孢菌素衍生物。反应温度在约-120℃与约+35℃之间，优选在约-100℃与约+30℃之间，最优选-70℃。
其中R是氨基保护基团的式VI化合物是按照EP-A-0 849 269制备的。
下面描述式VI化合物(其中R是式A基团：化合物VI-a)的制备，它用于制备式Ia化合物(第3步)。
式VI-a化合物是这样制备的，将(1R，3’R)与(1S，3’R)-(1’-烯丙氧羰基-2-氧代-[1，3’]双吡咯烷-3-基)-三苯基-溴化鏻的混合物(按照EP-A-0849269制备)溶于适当的溶剂，例如用双(三苯膦)钯二氯化物、乙酸和氢化三丁锡或文献已知的等价方法去保护(例如J.March(1992)，“Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms and Structure”(高等有机化学：反应、机理和结构)第4版，John Wiley and Sons)，生成游离的双吡咯烷基化合物。适当的溶剂是烃例如甲苯，或卤代烃，优选CH2Cl2。将所得中间体溶于烃例如甲苯，或卤代烃例如CH2Cl2，与碳酸5-甲基-2-氧代-[1，3 ]二氧杂环戊烯-4-基甲基酯4-硝基苯基酯(如US5,466,811所述制备)反应，得到(3R，3’R)与(3S，3’R)-[1’-(5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基)-2-氧代-[1，3’]双吡咯烷-3-基]-三苯基-溴化鏻的混合物(式VI-a化合物)。
式VI-a化合物是新的，因此是本发明的一部分。
此外，式VI-a化合物可以用于制备式I乙烯基-吡咯烷酮头孢菌素衍生物。
在第4步中，在适当的溶剂中，将式Ia化合物(其中R是氨基保护基团)用1-5当量(相对式Ia化合物而言)的三烷基甲硅烷、优选三乙基甲硅烷去保护，或者用1-50当量(相对式Ia化合物而言)的茴香醚、1-50当量(相对式Ia化合物而言)的甲酸和0.1-5当量(相对式Ia化合物而言)的三氟乙酸的组合去保护。适当的溶剂是醚，例如THF，或卤代烃，例如二氯甲烷。反应在约-30℃与约60℃之间的温度下进行，优选地反应温度为30℃。随后按照WO 99/65920所述方法，使去保护的式Ia化合物(此时R是氢)与碳酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲基酯4-硝基苯基酯(如US 5,466,811所述制备)反应，得到式I乙烯基-吡咯烷酮头孢菌素衍生物。
在第5步中，在酸性条件下裂解式Ia化合物(此时R是式A基团)的羟基和羧酸保护基团，得到式I乙烯基-吡咯烷酮头孢菌素衍生物。将式Ia化合物(此时R是式A基团)与1-10当量(相对式Ia化合物而言)、优选4-6当量的三烷基甲硅烷、优选三乙基甲硅烷的混合物溶于三氟乙酸或三氟乙酸与卤代烃、例如二氯甲烷的混合物，三氟乙酸的量在50-150当量之间(相对式Ia化合物而言)，优选在85-115当量之间。反应温度在约-5℃与约20℃之间，更优选的反应温度是0℃，在5与60分钟之间不等的反应时间之后得到式I化合物。
在优选的发明实施方案中，取代基R1是三苯基甲基，R2是二苯甲基、叔丁基、对-硝基苄基、对-甲氧基苄基或甲氧基甲基，R是叔丁氧羰基或烯丙氧羰基，Y是基团Y1。在尤其优选的实施方案中，R1是三苯基甲基，R2是二苯甲基，R是叔丁氧羰基，Y是基团Y1。
在进一步优选的本发明方法实施方案中，R1是三苯基甲基，R2是二苯甲基、叔丁基、对-硝基苄基、对-甲氧基苄基或甲氧基甲基，R是式A基团，Y是基团Y1。尤其优选的是这样一种方法，其中R1是三苯基甲基，R2是二苯甲基，R是式A基团，Y是基团Y1。
通过本发明所述方法所得式I乙烯基-吡咯烷酮头孢菌素衍生物可以用于制备药物组合物，例如用于肠胃外给药的药物制剂形式。为此，优选地将式I乙烯基-吡咯烷酮头孢菌素衍生物制成冻干产物或干粉，再用惯用的试剂稀释，例如水或等渗的食盐或糖(例如葡萄糖)溶液。
药物制剂可以含有式I乙烯基-吡咯烷酮头孢菌素衍生物，用于预防和治疗人和除人以外的哺乳动物感染性疾病。每日剂量常用约10mg至约4000mg，尤其约50mg至约3000mg，本领域普通技术人员知道剂量还将取决于哺乳动物的年龄、状况和所要预防或治疗的疾病种类。每日剂量可以分单次或若干次给药。平均单次剂量可以考虑约50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg和2000mg。
本发明方法的进一步实施方案是式Ia乙烯基-吡咯烷酮头孢菌素衍生物的制备，
其中R1是羟基保护基团，R2是羧酸保护基团，R是氨基保护基团，其特征在于包括
步骤1)在一种碱的存在下，将式II化合物
Figure C0180993100162
用式III化合物酰化，
Figure C0180993100163
其中R1是羟基保护基团，Y是活性基团，例如式Y1基团
或式Y2基团
Figure C0180993100165
或式Y3基团
随后保护羧酸基团，生成式IV产物
其中R1和R2是如上所定义的；
步骤2)在2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基(TEMPO)的存在下，将式IV化合物用无机次卤酸盐氧化，或者用二氧化锰氧化，得到相应的式V醛衍生物
其中R1和R2是如上所定义的；
步骤3)使式V化合物与式VI鏻盐的内鎓盐反应，
Figure C0180993100174
其中Ph是苯基，R是氨基保护基团或式A基团
Figure C0180993100175
生成式Ia头孢菌素衍生物。
在优选的发明实施方案中，取代基R1是三苯基甲基，R2是二苯甲基、叔丁基、对-硝基苄基、对-甲氧基苄基或甲氧基甲基，R是叔丁氧羰基、烯丙氧羰基或式A基团，Y是基团Y1。尤其优选的是，R1是三苯基甲基，R2是二苯甲基，R是叔丁氧羰基或式A基团，Y是基团Y1。
按照本发明制备的式I化合物可以用于治疗和预防感染性疾病，尤其是由细菌病原体导致的感染性疾病，特别是甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)和铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)。
下列实施例中，所用缩写具有下列含义。
MS      质谱
NMR     核磁共振光谱
IR      红外光谱
HPLC    高效液相色谱
DMF     N，N-二甲基甲酰胺
DMSO    二甲基亚砜
TEMPO   2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基
rt      室温
min     分钟
h       小时
所有温度均为摄氏度(℃)。
实施例1(步骤1)
7-[2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-羟甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环并[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的制备
将15.00g(6R，7R)-7-氨基-3-羟甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环并[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(如DE 2128605所述制备)的150ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液在15℃下用8.2ml 1，1，3，3-四甲基-胍(可从Fluka获得)处理，搅拌该悬液，直至得到溶液(10min)。将该溶液在0℃下用38.95g(Z)-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-三苯甲氧基亚氨基-硫代乙酸S-苯并噻唑-2-基酯处理，继续在0℃下搅拌4h，此后HPLC指示反应完全。将溶液用300ml水稀释，含水层用300ml乙酸乙酯洗涤三次。将含水层冷却至0℃，用350ml二氯甲烷和160ml 0.5摩尔二苯基重氮甲烷(可从SigmaAldrich获得)的二氯甲烷溶液稀释，加入1N盐酸调节pH至3，继续在0℃下搅拌2h，此后HPLC指示反应完全。分层，将有机层用300ml冷盐水洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤，滤液用2700ml己烷稀释，生成胶状沉淀。倾泻溶剂，用1250ml己烷消化该胶。过滤悬液，在22℃/11mbar下干燥残余物达16h，得到47.68g标题化合物，为淡黄色固体，
                              m.p.156℃(dec.).IR(Nujol)：3429m和3240m(OH，NH，NH2)，1786s，1721m，1662s(C＝O).1H-NMR(d6-DMSO)：9.87(d，J＝8.8，1H，NH)；8.13(s，br.2H，NH2)；7.6-7.2(m，25H，H-ar.)；6.92(s，1H，CH(Ph)2)；6.06(dd，J＝8.8和4.8，1H，H-C(7))；5.25(d，J＝4.8，1H，H-C(6))；5.15(t，J＝5.6，1H，OH)；4.24(d，J＝5.6，2H，CH2-C(3))；3.65和3.58(每个d，J＝18.4每个，2H，CH2-S(5)).MS(CI)：809/100(M+H+).
实施例2(步骤2：式IV化合物的氧化)
7-[2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-甲酰基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环并[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的制备
2.1(经由TEMPO、NaOCl)：将22.47g 7-[2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-羟甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环并[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的110ml二氯甲烷悬液用369mgKBr与958mg NaHCO3的70ml水溶液处理，将该混合物冷却至0℃，用391mg TEMPO(可从Fluka获得，或者如Synthesis(合成)，1971，p.190所述制备)的2ml二氯甲烷溶液处理。将混合物在剧烈搅拌下用29mlNaOCl的水溶液(9.93％)处理2h，继续搅拌2h，此后HPLC指示反应完全。反应混合物经C盐过滤，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4处理和木炭处理，过滤。将滤液与25g二氧化硅搅拌10min，过滤，蒸发滤液至干，得到16.61g NMR纯的7-[2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-甲酰基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环并[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯，为泡沫。
IR(纯)：3432w(NH2，NH)，1800m，1783m，1670m(C＝O).1H-NMR(d6-DMSO)：9.98(d，J＝9.2，1H，NH)；9.51(s，1H，CHO)；8.14(s，br.，2H，NH2)；7.55-7.25(m，25H，H-ar.)；7.10(s，1H，CH(Ph)2)；6.30(dd，J＝9.2和5.6，1H，H-C(7))；5.41(D，J＝5.6，1H，H-C(6))；3.93和3.49(每个d，J＝每个18，2H，H2C(4)).MS(CI)：807/100，M+H+).
2.2(经由MnO2)：向10.00g(12.36mMol)7-[2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-羟甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环并[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的100ml四氢呋喃与100ml二氯甲烷溶液中间隔15min分13批加入65g二氧化锰(0.75Mol)，同时搅拌。向所得悬液中加入10.0g活性炭和500ml乙酸乙酯。浓缩混合物至体积为200ml。向所得悬液中加入100ml正己烷，该混合物经过500g硅胶色谱纯化，使用正己烷∶乙酸乙酯的1∶2混合物作为洗脱剂。收集产物部分，在抽吸真空下蒸发至干。所得泡沫用30ml叔丁基甲基醚研制，得到5.2g标题化合物，为黄色粉末，分析特征同实施例2.1。
实施例3(式VI-a鏻盐的制备)
(3R，3’R)与(3S，3’R)-[1’-(5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基)-2-氧代-[1，3’]双吡咯烷-3-基]-三苯基-溴化鏻混合物的制备
向(1R，3’R)与(1S，3’R)-(1’-烯丙氧羰基-2-氧代-[1，3’]双吡咯烷-3-基)-三苯基-溴化鏻混合物(1∶1)(10.0g，17.25mMol)(按照EP 1 067 131 A1制备)的100ml二氯甲烷溶液中加入0.364g双(三苯膦)钯二氯化物和5.00ml乙酸。向所得混合物中加入10.00ml氢化三丁锡，将该混合物在室温下搅拌45min。过滤除去固体，将母液倒入1.50l乙酸乙酯。过滤收集所得沉淀，用乙酸乙酯和二乙醚洗涤，在抽吸真空下干燥至恒重，得到5.58g白色固体，将其溶于60ml二氯甲烷。向所得溶液中加入2.90g碳酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲基酯4-硝基苯基酯(10mMol)(可通过WO99/65920所述方法获得)，将该混合物在室温下搅拌24h。将溶液滴入1.00l二乙醚中，将该悬液在室温下搅拌10min。过滤收集固体，溶于60ml水和60ml乙酸乙酯。分离各相，有机相用水萃取，含水相用乙酸乙酯回洗。合并含水相，用100ml二氯甲烷萃取两次。合并二氯甲烷相，用硫酸镁干燥，蒸发至干。所得固体用乙酸乙酯研制，过滤收集，用二乙醚洗涤，干燥至恒重，得到3.0g标题化合物，为浅米色粉末。
                                          MS：M+＝571.1.IR：1817(环碳酸酯).1H-NMR(d6-DMSO)：7.95-7.7(m，15H，3xPh)；5.59(m，1H，CO-CH)；4.89(m，2H，OCH2)；4.30(m，1H，N-CH)；3.5-3.0(m，6H，3xCH2)；(2.18和2.14每个s与3H，CH3异构体)；2.7-15(m 4H，2xCH2).
实施例4(步骤3：与式VI鏻盐的反应)
7-[2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-[1’-(5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基)-2-氧代-[1，3’]双亚吡咯烷-3-基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环并[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的制备
4.1：在-30℃下，在5min内，向1.22g(1.875mMol)(3R，3’R)与(3S，3’R)-[1’-(5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基)-2-氧代-[1，3’]双吡咯烷-3-基]-三苯基-溴化鏻混合物的6.0ml二氯甲烷与6.0ml甲苯溶液中加入0.195g(1.732mMol)t-C4H9OK的6.00ml四氢呋喃溶液，将该混合物在该温度下搅拌45min。在5min内向所得溶液中加入1.008g(1.249mMol)7-[2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-甲酰基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环并[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的3.0ml四氢呋喃溶液，将该混合物在-30℃下搅拌45min。混合物用10％柠檬酸终止反应，用乙酸乙酯萃取产物，经过硅胶色谱纯化，使用乙酸乙酯∶二氯甲烷＝4∶1至乙酸乙酯作为洗脱剂。收集产物部分，蒸发至干，由此得到0.6025g标题化合物，为米色粉末。
MS(CI)：M+＝1099.IR：1788(β-内酰胺carnolyl)，1818(环碳酸酯).1H-NMR(d6-CDCl3)：7.4-7.2(m，28H 5xPh，NH2，CH＝C)；6.99(s，1H，CHPh2)；6.73(宽端d，1H J＝8.4，NH)；6.09(dd，J＝8.4；4.8，1H CH)；5.09(d，J＝8.4，1H CH)；4.95-4.7(m，3H，CH，CH2)；3.65-3.00(m，8H 4xCH2)；2.6(m，1H CH)；2.35(m，1H，CH)；2.18(s，3H，CH3)；2.1(m，1H CH)；1.95(m，1H，CH).(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-(R)-1’-叔丁氧羰基-2-氧代-[1，3’]双亚吡咯烷-3-基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环并[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的制备
4.2(小规模)：在-78℃下，向2.45g(1’-叔丁氧羰基-2-氧代-[1，3’]-(R)-双吡咯烷-3-(R，S)-基)-三苯基溴化鏻(按照EP 1 067 131 A1制备)的6ml二氯甲烷与15ml甲苯溶液中历经10min加入432mg t-C4H9OK的6mlTHF溶液，继续在-78℃下搅拌10min。将溶液在-78℃下用3.50g 7-[2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-甲酰基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环并[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的6ml THF溶液处理15min，继续在-78℃下搅拌6h，在-50℃下搅拌1h，此后HPLC显示反应几乎完全。用0.95g柠檬酸的9ml水溶液终止反应，然后加入12ml乙酸乙酯，将有机层用NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发滤液。残余物经过二氧化硅色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷10∶1洗脱，得到1.82g标题化合物，为泡沫。
                                       IR(Nujol)：3450m(NH2，NH)，1779s，1724s，1678s，1653s(C＝O).1H-NMR(d6-DMSO)：9.93(d，J＝8.8，1H，NH)；8.13(s，br.，2H，NH2)；7.6-7.3(m，26H，H-ar.，HC-C(3))；6.96(s，1H，CH(Ph)2)；6.15(dd，J＝8.8和4.8，1H，H-C(7))；5.33(d，J＝4.8，1H，H-C(6))；4.59(m，1H，CH-N))；3.91，3.85(每个d，J＝18每个，2H，CH2-S(5))；3，5-3，3和2.9和2.7和2.0(每个m，6H和1H和1H和2H，5xCH2)；1.41(s，9H，(CH3)3C).MS(CI)：1044/100(M+H+).4.2(大规模)：在-78℃下，向14.64g(1’-叔丁氧羰基-2-氧代-[1，3’]-(R)-双吡咯烷-3-(R，S)-基)-三苯基溴化鏻(按照EP 1 067 131 A1制备)的30ml二氯甲烷与75ml甲苯溶液中历经30min加入2.581g t-C4H9OK的30mlTHF溶液，继续在-78℃下搅拌30min。将溶液在-78℃下用19.00g7-[2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-甲酰基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环并[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的30ml THF溶液处理20min，继续在-78℃下搅拌3h，此后HPLC显示反应几乎完全。在-20℃下用16g柠檬酸的140ml水溶液终止反应，含水溶液用200ml乙酸乙酯洗涤两次。将有机层用NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发滤液至干。将残余物用125ml乙醇消化两次，过滤悬液，干燥残余物，得到18.97g粗产物，为褐色固体。在进一步纯化产物时可以从二氯甲烷/叔丁基甲基醚中结晶，或者经过二氧化硅色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷10∶1洗脱。IR、NMR和MS特征同实施例4.2(小规模)。
实施例5(步骤4：去保护反应，此时R是氨基保护基团)
(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-(R)-2-氧代-[1，3’]双亚吡咯烷-3-基甲基]-5-硫杂-1-氮杂-二环并[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的制备
5.1(小规模)：将149mg(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-(R)-1’-叔丁氧羰基-2-氧代-[1，3’]双亚吡咯烷-3-基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环并[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸与0.24ml甲基苯基醚的0.8ml甲酸悬液用含有2％三氟乙酸的0.26ml二氯甲烷处理，加热该溶液至30℃达3h，此后HPLC指示反应完全。将混合物用3ml甲苯稀释，蒸发至干。残余物用2ml甲醇和6ml水稀释，加入稀氨调节pH至9，含水层用乙酸乙酯洗涤三次。加入稀盐酸调节含水层的pH至3，蒸发溶液至干。将残余物用叔丁基甲基醚消化，过滤，干燥残余物，得到73mg NMR纯的标题化合物，为淡黄色固体。
                                                      1H-NMR(d6-DMSO+ 1当量CF3COOH，只给出一些选择的信号)：7.26(s，1H，CH-C(3))；5.88(d，J＝4.8，1H，H-C(7))；5.18(d，J＝4.8，1H，H-C(6))；3.88和3.86(每个d，J＝18每个，2H，CH2-S(5))；3.5-2.8(m，8H，4xCH2)；2.2-2.0(m，2H，CH2).5.2(大规模)：将5.785g(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-(R)-1’-叔丁氧羰基-2-氧代-[1，3’]双亚吡咯烷-3-基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环并[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸与1.69ml三乙基甲硅烷的25ml二氯甲烷悬液在-15℃下用7.21ml三氟乙酸处理，加热该溶液至30℃达30min，此后HPLC指示反应完全。蒸发混合物至干，用60ml乙酸乙酯消化残余物，过滤悬液，干燥残余物，得到3.43g粗的标题化合物，为褐色固体，含有约1.4当量的乙酸乙酯。
                            1H-NMR(d6-DMSO)：13.9(s，br.，1H，COOH)；11.94(s，1H，OH)；9.50(d，J＝8.4，1H，NH-C(7))；8.96(s，br.，2H，NH2)；8.07(s，br.，2H，NH2)；7.26(s，br.，1H，CH-C(3))；5.88(dd，J＝8.4和4.9，1H，H-C(7))；5.18(d，J＝4.9，1H，H-C(6))；4.64(m，1H)；3.87(s，br.，2H H2C(4))；3.9-2.7(m，8H)；2.2-2.0(m，2H).
实施例6(步骤5：去保护反应，此时R是式A基团)
(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基]-3-[(E)-(R)-1’-(5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基)-2-氧代-[1，3’]双亚吡咯烷-3-基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环并[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的制备
将40mg7-[2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-[1’-(5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基)-2-氧代-[1，3’]双亚吡咯烷-3-基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环并[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯与20mg三乙基甲硅烷的混合物溶于0.30ml三氟乙酸。将所得溶液在0℃下搅拌15min。在抽吸真空下蒸发溶剂，残余物用二乙醚研制。过滤收集固体，用二乙醚洗涤，得到23mg标题化合物，为米色粉末。             MS：M-H＝689.3.1H-NMR(d6-DMSO)：13.8(s，1H，COOH)；11.9(s，1H，OH)；9.45(d，J＝8.4，1H，NH)；8.05(s，2H，NH2)；7.31(s，1H，HC＝C)；5.86(dd，J＝8.4；4.8，1H CH)；5.17(d，J＝8.4，1H CH)；4.61(m，1H CH)；3.85(m，2H CH2)；3.55-3.35(m，6H 3xCH2)；3.1(m，1H)；2.9(m，1H)；2.15(s，3H，CH3)；2.05(m，2H CH2).

Claims (11)

1、制备式I乙烯基-吡咯烷酮头孢菌素衍生物的方法：
该方法的特征在于包括
步骤1)在一种碱的存在下，将式II化合物
用式III化合物酰化，
其中R1是羟基保护基团，Y是以下式Y1、式Y2或式Y3的活性基团：
式Y1
式Y2
式Y3
随后保护羧酸基团，生成式IV产物
其中R1是如上所定义的，R2是羧酸保护基团；
步骤2)在2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基的存在下，将式IV化合物用无机次卤酸盐氧化，或者用二氧化锰氧化，得到相应的式V醛衍生物
其中R1和R2是如上所定义的；
步骤3)使式V化合物与式VI鏻盐的内鎓盐反应，
Figure C018099310003C3
其中Ph是苯基，R是氨基保护基团或式A基团
Figure C018099310003C4
生成式Ia头孢菌素衍生物
其中R1、R2和R是如上所定义的；
步骤4)若R是氨基保护基团，则裂解除去保护基团R1、R2和R，使未保护的化合物随后与式VII化合物反应，
得到式I乙烯基-吡咯烷酮头孢菌素衍生物；或者
步骤5)若R是式A基团，则在酸性条件下裂解除去羟基与羧酸保护基团R1和R2，得到式I乙烯基-吡咯烷酮头孢菌素衍生物。
2、如权利要求1所要求保护的方法，其特征在于R1是三苯基甲基，R2是二苯甲基、叔丁基、对-硝基苄基、对-甲氧基苄基或甲氧基甲基，R是叔丁氧羰基或烯丙氧羰基，Y是Y1。
3、如权利要求1所要求保护的方法，其特征在于R2是二苯甲基，R是叔丁氧羰基。
4、如权利要求1所要求保护的方法，其特征在于R1是三苯基甲基，R2是二苯甲基、叔丁基、对-硝基苄基、对-甲氧基苄基或甲氧基甲基，R是式A基团，Y是Y1。
5、如权利要求4所要求保护的方法，其特征在于R2是二苯甲基。
6、如权利要求1所要求保护的方法，其特征在于步骤1中的酰化反应是在烷基化胍碱的存在下，在极性质子惰性溶剂中，在-20℃与+50℃之间的温度下进行的，随后羧酸基团的保护作用是在-5℃与+35℃之间的温度下，在1至9的pH范围内进行的。
7、如权利要求1所要求保护的方法，其特征在于步骤2中的氧化反应是使用相对式IV化合物而言20-100摩尔过量的二氧化锰，在醚、卤代烃或两种溶剂的混合物中进行的。
8、如权利要求1所要求保护的方法，其特征在于步骤2中的氧化反应是使用次氯酸钠、次氯酸钾、次氯酸钙或次溴酸钠，在2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基的存在下，在-5℃与+35℃之间的温度下，在醚、酯、烃或卤代烃中进行的。
9、如权利要求1-3中任意一项所要求保护的方法，其特征在于步骤3中的内鎓盐生成是在烃、卤代烃或两种溶剂的混合物中，使用t-C4H9OK、LiN(Si(CH3)3)2或二异丙氨基化锂，在-100℃与+35℃之间的反应温度下进行的，随后在-120℃与+35℃的反应温度下与式V化合物反应，生成式Ia头孢菌素衍生物。
10、如权利要求1-3中任意一项所要求保护的方法，其特征在于步骤4中的去保护反应是使用1-50当量茴香醚、1-50当量甲酸与0.1-5当量三氟乙酸或1-5当量三烷基甲硅烷的组合，在醚、卤代烃中，在-30℃与60℃之间的反应温度下进行的。
11、如权利要求1、4或5任意一项所要求保护的方法，其特征在于步骤5中的羟基与羧酸保护基团裂解是使用1-10当量三烷基甲硅烷和50-150当量三氟乙酸或1-10当量三烷基甲硅烷和50-150当量三氟乙酸与卤代烃的混合物，在-5℃与20℃的反应温度下进行的。
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