CZ20031526A3 - Process and ester derivatives useful for preparation of cephalosporins - Google Patents
Process and ester derivatives useful for preparation of cephalosporins Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031526A3 CZ20031526A3 CZ20031526A CZ20031526A CZ20031526A3 CZ 20031526 A3 CZ20031526 A3 CZ 20031526A3 CZ 20031526 A CZ20031526 A CZ 20031526A CZ 20031526 A CZ20031526 A CZ 20031526A CZ 20031526 A3 CZ20031526 A3 CZ 20031526A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- alkyl
- nitrobenzyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 96
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 24
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 5
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title abstract description 19
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title abstract description 18
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 249
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 85
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 222
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 107
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 78
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 18
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 17
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N trimethylphosphine Chemical class CP(C)C YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 8
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 12
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 75
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- -1 e.g. Chemical group 0.000 description 56
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 49
- 239000002585 base Substances 0.000 description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 45
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 13
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 13
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 11
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- 125000006719 (C6-C10) aryl (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 8
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 6
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC=C(C)C(O)=O SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- STDMSPQVWBOVAM-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(=O)C(Cl)=O)C=C1 STDMSPQVWBOVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBPBQTMDCUYLLZ-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-methyloct-2-enoate Chemical compound CCCCCC=C(C)C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NBPBQTMDCUYLLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKTYGPATCNUWKN-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JKTYGPATCNUWKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FWZUNOYOVVKUNF-UHFFFAOYSA-N allyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC=C FWZUNOYOVVKUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- UDOAKURRCZMWOJ-UHFFFAOYSA-N hept-5-enal Chemical compound CC=CCCCC=O UDOAKURRCZMWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- ZCWKJQCDXQBBQL-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl)-2-oxoacetate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC(=O)C(=O)N1C(=O)C2N=C(CC=3C=CC=CC=3)SC21 ZCWKJQCDXQBBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATSBCYCDWHNQOD-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-hydroxyacetate Chemical compound OCC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ATSBCYCDWHNQOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNXQLPUEZYZYFC-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QNXQLPUEZYZYFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- ANUKUXHGGBMTJS-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropyl dihydrogen phosphate Chemical compound CC(C)(C)COP(O)(O)=O ANUKUXHGGBMTJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOYOYKREDRZQSD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(oxolan-2-yl)ethanone Chemical compound BrCC(=O)C1CCCO1 NOYOYKREDRZQSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRCAMRBSJCVPLK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-[2-oxo-3-[(2-phenylacetyl)amino]-4-sulfanylazetidin-1-yl]acetic acid Chemical compound O=C1N(C(O)C(O)=O)C(S)C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 BRCAMRBSJCVPLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJMCFPFYTLBUQH-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-4-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one Chemical compound N=1C2C(=O)NC2SC=1CC1=CC=CC=C1 XJMCFPFYTLBUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptanyl Chemical group C1C[C+]2CC[C-]1C2 BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- OWILPNNDOKRPNB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl)-2-hydroxyacetate Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1COC(=O)C(O)N(C(C1N=2)=O)C1SC=2CC1=CC=CC=C1 OWILPNNDOKRPNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKVYEHZCNPPPOD-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-hydroxy-2-[2-oxo-3-[(2-phenylacetyl)amino]-4-sulfanylazetidin-1-yl]acetate Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1COC(=O)C(O)N(C1=O)C(S)C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 PKVYEHZCNPPPOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVRJOXBFOZZKRU-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 7-amino-8-oxo-3-(oxolan-2-yl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1COC(=O)C=1N2C(=O)C(N)C2SCC=1C1CCCO1 RVRJOXBFOZZKRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DKYBVKMIZODYKL-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinane Chemical compound C1CNCNC1 DKYBVKMIZODYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithianyl Chemical group [CH]1CSCCS1 HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWBQKUZVJVKXHI-UHFFFAOYSA-N 1-(oxolan-2-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1CCCO1 KWBQKUZVJVKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWBQKUZVJVKXHI-LURJTMIESA-N 1-[(2s)-oxolan-2-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)[C@@H]1CCCO1 KWBQKUZVJVKXHI-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-L 2-(carboxymethyl)-2-hydroxysuccinate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYPNJNDODFVZLE-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-butenoic acid Natural products CC(C)=CC(O)=O YYPNJNDODFVZLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000694440 Colpidium aqueous Species 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001774 Perfluoroether Polymers 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAVZTGSQJIEKPI-UHFFFAOYSA-N benzothiadiazine Chemical compound C1=CC=C2C=NNSC2=C1 HAVZTGSQJIEKPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002527 bicyclic carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 125000004634 hexahydroazepinyl group Chemical group N1(CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N molybdate Chemical compound [O-][Mo]([O-])(=O)=O MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DVCFNCQPOANJGU-UHFFFAOYSA-N oxolane-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCO1 DVCFNCQPOANJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910001392 phosphorus oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005495 pyridazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus hexaoxide Chemical compound O1P(O2)OP3OP1OP2O3 VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QKVSGGHFHKAEHN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonic acid trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C.OS(=O)(=O)C(F)(F)F QKVSGGHFHKAEHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/08—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
- C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/568—Four-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Esterový derivát pro přípravu cefalosporinů a způsob jeho přípravy
Oblast techniky | Vynález se týká nového způsobu přípravy para-nitrobenzy1esterů a allylesterů vhodných k přípravě cefalosporinů substiίtuovaných 3-cyklickým etherem. Vynález se týká nového způsobu přípravy para-nitrobenzylesterů a allylesterů za použití trimethy1fosfinu. Vynález se také týká cefalosporinů substituovaných 3-cyklickým etherem. Tyto sloučeniny mají určité výhodné vlastnosti, jako je krystalická forma a vysoký enantiomerní přebytek (enantiomeric excess e.e.).
Cefalosporiny, substituované 3-cyklickým etherem, připravené způsobem podle vynálezu, mají prodloužený a vysoký stupeň antibakteriálního působení a vykazují dobrou parentální absorpci v případě lidí a zvířat. Cefalosporiny, substituované 3-cyklickým etherem, připravené způsobem podle vynálezu, obsahují cyklický etherový substituent v poloze 3 cefalosporinového j ádra.
Dosavadní stav techniky
Britský patentový spis číslo GB 1405758 popisuje alternai tivní způsoby přípravy některých 3-cyklickým etherem substituováných cefalosporinů.
Také další literatura CJ. Antibiotics sv. 47C2), str. 253, 1994 a světový patentový spis číslo WO 92/01696) popisuje alternativní způsoby přípravy sloučenin dále definovaného obecného vzorce*! a sloučeniny užitečné pro takové způsoby.
V amerických patentových spisech číslo US 6 020329 a US 6077952 jsou popsány soli, polymorfy, solváty a hydráty 3-cyklickým etherem substituovaných cefalosporinů.
Americký patentový spis číslo US 6 001997 popisuje alternativní způsoby přípravy 3-cyklickým etherem substituovaných cefalosporinů.
Americká přihláška vynálezu s názvem Coupling Process and Intermediates Useful Useful for Preparating of Cephalosporíns, podaná 30- listopadu 2000, se týká meziproduktů a způsobů přípravy 3-cyklickým etherem substituovaných cefalosporinů.
Všechny tyto shora uvedené publikace, patentové spisy a přihlášky vynálezů se zde uvádějí jako odkazy v plném znění.
Nyní byla objevena nová sloučenina obecného vzorce lila, níže definovaná, užitečná pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, níže definovaných. Vynález se také týká vysokovýtěžkového způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I
kde znamená
R1 skupinu para-nitrobenzylovou nebo allylovou, s výhodou skupinu para-nitrobenzylovou a
atom halogenu ze souboru zahrnujícího atom bromu, chloru, fluoru a jodu, s výhodou atom chloru, při kterém
a) se cyklizuje triraethylfosfinový derivát obecného vzorce lila
(lila) kde znamená
R1 skupinu para-nitrobenzylovou nebo allylovou, s výhodou skupinu para-nitrobenzylovou,
R2 skupinu Ci-ealkylovou, C6-ioarylovou, C6-ioarylCi-6alkylovou nebo dithianylovou, s výhodou C6-ioarylCi-6alkylovou skupinu jako skupinu benzylovou a v rozpouštědle za získání sloučeniny obecného vzorce II
kde znamená
R1 skupinu para-nitrobenzylovou nebo allylovou, s výhodou skupinu para-nitrobenzylovou,
R2 skupinu Ci-ealkylovou, Ce-ioarylovou, Ce-ioarylCi-ealkylovou nebo dithianylovou, s výhodou Ce-íoarylCi-6alkylovou skupinu jako skupinu benzylovou, a popřípadě
b) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II s kyselinou za získání sloučeniny obecného vzorce I.
Výrazem alkyl se zde vždy míní, pokud není uvedeno jinak, nasycené monovalentní uhlovodíkové podíly s přímým nebo s rozvětveným řetězcem nebo jejich kombinace. Alkylové skupiny jsou popřípadě substituovány vhodným substituentem.
Výrazem cykloalkyl se zde vždy míní, pokud není uvedeno jinak, monocyklická nebo bicyklická karbocyklická skupina Cnapříklad skupina cyklopropylová, cyklobutylovou, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, cyklooktylová, cyklononylová, cyklopentenylová, cyklohexenylová, bicyklo[2.2.1]heptanylová, bicyklo[3.2.11 oktanylová a bicykloí5.2.0]noanylová skupina) obsahující popřípadě jednu nebo dvě dvojné vazby a popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty, jak níže definováno, jako jsou například atom fluoru, chloru, skupina trifluormethylová, <Ci-4)alkoxyskupina, (C6-io)aryloxyskupina, trifluormethoxyskupina, difluormethoxyskupina nebo (Ci—i)alky« lová skupina, především atom fluoru, chloru, skupina methylová, ethylová a methoxyskupina.
Výrazem alkoxy se míní skupina 0-alkylová, přičemž “alkyl má shora uvedený význam.
Výrazem halogen se zde vždy míní, pokud není uvedeno jinak, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, zvláště však atom bromu nebo chloru.
Výrazem aryl se zde vždy míní, pokud není uvedeno jinak, organická skupina odvozená od aromatického uhlovodíku odstraněním jednoho nebo několika atomů vodíku, jako je skupina fenylová nebo naftylová, které jsou popřípadě substituovány jed-
ním až třemi vhodnými substituenty ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu trifluormethylovou, (Ci-6jalkoxyskupinu, CCg-io)aryloxyskupinu, (C3-8)cykloalkyloxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu a (Ci-ejalkylovou skupinu.
Výrazem heteroaryl se zde vždy míní, pokud není uvedeno jinak, organická skupina odvozená od aromatické heterocyklické sloučeniny odstraněním jednoho nebo několika atomů vodíku, jako je skupina benzimidazolylová, benzofuranylová, benzofurazanylová, 2H-l-benzopyranylová, benzothiadiazinová, benzothiazinylová, benzothiazolylová, benzothiofenylová, benzoxazolylová, chromanylová, cinnolinylová, furazanylová, furopyridinylová, furylová, imidazolylová, indazolylová, indolinylová, indolizinylová, indolylová, 3H-indolylová, isoindolylová, isochinolinylová, isothiazolylová, isoxazolylová, naftyridinylová, oxadiazolylová, oxazolylová, ftalazinylová, pteridinylová, purinylová, pyrazinylová, pyridazinylová, pyridinylová, pyrimidiny lová, pyrazolylová, pyrrolylová, chinazolinylová, chinolinylová, chinoxalinyl, tetrazolylová, thiazolylová, thiadiazolylová, thienylová, triazinyl a triazolylová, přičemž je <Ci-10>heteroarylová skupina popřípadě substituovaná na kterémkoliv substituovatelném uhlíkovém atomu kruhu schopném vytvořit přídavnou vazbu jedním nebo dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinu, skupinu hydroxylovou, <Ci-4jalkylovou, perf1uorCCi-4)a1ky1ovou, perf1uor(Ci-4)a1koxyskup i nu, < Ci-4)alkoxyskupinu a CC3-8)cykloalkoxyskupinu. Shora uvedené skupiny, odvozené z uvedených sloučenin, mohou-být vázány na atomu uhlíku nebo dusíku, pokud je to možné. Například skupina odvozená ž pyrrolu může být skupinou pyrrol-1-ylovou (N-vázanou) nebo pyrrol-3-ylovou (C-vázanou).
Výrazem heterocyklyl“ se zde vždy míní, pokud není uvedeno jinak, organická skupina odvozená od nearomatické heterocyklické sloučeniny odstraněním jednoho nebo několika atomů vodíku, jako je skupina 3-azabicyklo[3.1.0]hexanylová, 3-azab i cy k1o C 4. 1.0]heptany1ová, azet i d i ny1ová, d i hydrofuranylová, dihydropyranylová, dihydrothienylová, dioxanylová, 1,3-dioxo1anylová, 1,4-dithianylová, hexahydroazepiny1ová, hexahydropyrimidinová, imidazolidinylová, imidazolinylová, isoxazolidinylová, morfolinylová, oxazolidinylová, piperazinylová, piperidinylová, 2H-pyranylová, 4H-pyranylová, pyrazolidinylová, pyrazol iny lová, pyrrolidinylová, 2-pyrrolinylová, 3-pyrrolinylová, chinolizinylová, tetrahydrofuranylová, tetrahydropyranylová, 1,2,3,6-tetrahydropyr idiny lová, tetrahydrothieny lová,' tetrahydrothiopyranylová, thiomorfolinylová, thioxanylová a trithianylová skupina. Shora uvedené skupiny, odvozené z uvedených sloučenin, mohou být vázány na atomu uhlíku nebo dusíku, pokud je to možné- Například skupina odvozená z piperidinu může být skupinou piperidin-l-ylovou (N-vázanou) nebo piperidin-4-ylovou (C-vázanou). Shora uvedené skupiny, odvozené z uvedených sloučenin, mohou být popřípadě substituované, pokud je to možné, vhodnou skupinou ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, atom fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinu, skupinu hydroxylovou, (Ci—4)alkylovou, perfluor(Ci-4)alkylovou, perfluor(Ci-4)alkoxyskupinu, (Ci-4>alkoxyskupinu a (C3-8>cykloalkyloxyskupinu .
Výrazem vhodný substituent se zde vždy míní chemicky a farmaceuticky prjatelná funkční skupina, to je podíl, který nevykazuje negativní nebo inhibiční aktivitu se zřetelem na sloučeninu podle vynálezu. Takové vhodné substituenty může pracovník v oboru rutinně volit. Jakožto příklady, tedy nikoliv jako jakékoliv omezení, se uvádějí skupiny ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, skupinu perfluoralkylovou, perf1uoralkoxyskupinu, skupinu alkylovou, hydroxylová, oxoskupinu, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu, alkoxyskupinu, skupinu arylovou a heteroarylovou, aryloxyskupinu a heteroaryloxyskupinu, skupinu aralkylovou a heteroaralkylovou, aralkoxyskupinu • · a heteroaralkoxyskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu a dialkylaminoskupinu, skupinu karbamoylovou, alky 1 kar bony lovou , alkoxykarbonylovou, a1ky1aminokarbony1ovou, dialkylaminokarbonylovou, ary1karbonylovou, araloxykarbonylovou, alky 1sulfonylovou a ary1sulfonylovou skupinu.
Výrazem sůl se zde vždy míní farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinami nebo zásadami sloučenin obecného vzorce I .
Kyseliny, kterých se používá k příprawě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami zásaditých sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, jsou kyseliny, které tvoří netoxické adiční soli, tedy soli obsahující farmaceuticky přijatelné anionty, jako je sůl hydrochloridová, hydrobromidová, hydrojodidová, nitrátová, sulfátová, hydrogensulfátová, fosfátová, hydrogenf osf átová, acetátová, lakt-átová, citrátová, hydrogencitrátová, tartrátová, hydrogentartrátová, sukcinátová, maleátová, fumarátová, glukonátová, sacharátová, benzoátová, methansulfonátová, ethansulfonátová, benzensulfonátová, p-toluensulfonátová a pamoátová [tedy 1,1 -methylen-bis-(2-hydroxy-3-naftoátová)].
Zásady, které se mohou používat pro přípravu farmaceuticky přijatelných adičních solí se zásadou sloučenin obecného vzorce I kyselé povahy, musejí s takovými sloučeninami vytvářet netoxické soli. Jako takové netoxické soli se zásadami se příkladné, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, uvádějí soli odvozené od farmakologicky přijatelných kationtů, jako jsou f
kationty alkalických kovů Cnapříkld draslíku a sodíku) a kati on ty kovů alkalických zemin Cnapříklad vápníku a hořčíku), dále přicházejí v úvahu amoniové nebo ve vodě rozpustné aminové adiční soli jako N-methylglukamin (meglumin), a nižší alkanolamoniové a jiné adiční soli s farmaceuticky přijatelnými organickými aminy.
·· • · ·Λ · · ·· · · « • · · · · ··«· • ’· · ·' · · · « « * · · · • « « '· · « '« · ···· «·« ··· «.« ·
Některé sloučeniny obecného vzorce I obsahují chirální centra, a proto existují v různých enantiomemích formách. Vynález se týká všech optických isomerů, enantiomerů, diastereomerů a stereoisomerů sloučenin obecného vzorce I a jejich směsí- Sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat v různých tautomerních formách. Vynález zahrnuje všechny tautomery sloučenin obecného vzorce I. Pracovníkům v oboru je dobře známo, že cefalosporinové jádro existuje jako směs tautomerů v roztoku. Různé poměry tautomerů v pevné nebo v kapalné formě závisejí na různých substituentech molekuly jakož také na určitém způsobu krystalizace, použitém při izolaci sloučeniny.
Podle jednoho provedení způsobu podle vynálezu pro konverzi sloučenin obecného vzorce lila na sloučeniny obecného vzorce II znamená R1 skupinu allylovou.
Podle jiného provedení této konverze znamená R2 skupinu Ci-6alkylovou, například methylovou nebo ethylovou. Podle jiného provedení znamená R2 skupinu Cď-íoarylovou, například fenylovou. Podle jiného provedení znamená R2 skupinu C6-íoary1Ci-6a1ky1ovou.
Podle výhodného provedení této konverze znamená R1 vždy skupinu para-nitrobenzylovou a R2 vždy skupinu benzylovou.
Jakožto vhodná rozpouštědla pro uvedený způsob konverze podle vynálezu se uvádějí toluen, xylen, tetrahydrofuran, dichlormethan a acetonitril. Výhodným rozpouštědlem je dichlormethan.
Tento způsob konverze sloučeniny obecného vzorce lila na sloučeniny obecného vzorce II podle vynálezu se může provádět o
při teplotě v rozmezí přibližně 40 až přibližně 160 C, s výo hodou při teplotě přibližně 65 C. Způsob se může provádět po dobu v rozmezí přibližně jedné hodiny až přibližně 24 hodin, s výhodou po dobu 16 hodiny.
Při výhodném provedení stupně b) zapůsobu podle vynálezu znamená R1 znamená vždy skupinu para-nitrobenzylovou a R2 vždy skupinu benzylovou.
Vhodnými kyselinami pro způsob konverze sloučenin obecného vzorce II na sloučeniny obecného vzorce I jsou Lewisovy kyseliny, například chlorid fosforečný nebo bromid fosforečný, s výhodou chlorid fosforečný.
Tento způsob konverze sloučeniny obecného vzorce II na sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se může provádět při teplotě v rozmezí přibližně -40 až přibližně +40 C, s výhodou při teplotě přibližně -40 až přibližně +30 C. Způsob se může provádět po dobu v rozmezí přibližně jedné hodiny až přibližně 24 hodin, s výhodou po dobu jedné hodiny.
Jakožto vhodné rozpouštědla pro tuto konverzi se uvádějí toluen, xylen, tetrahydrofuran, dichlormethan nebo acetonitril Výhodný rozpouštědlem je dichlormethan.
Vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce lila reakcí sloučenin obecného vzorce Illb
kde znamená
R1 skupinu para-nitrobenzylovou nebo allylovou, s výhodou skupinu para-nitrobenzylovou,
R2 skupinu Ci-ealkylovou, Ce-íoarylovou, Ce-ioarylCi-ealkylovou nebo dithianylovou, s výhodou Ce-ioai^ylCi -6 alky lovou skupinu jako skupinu benzylovou a
X atom halogenu, s výhodou atom chloru, s trimethy1fosfinem v rozpouštědle a popřípadě v přítomnosti zásady.
Jakožto vhodně rozpouštědla pro tuto konverzi se uvádějí tetrahydrofuran, acetonitril, dichlormethan nebo jejich směsi. Výhodným rozpouštědlem je tetrahydrofuran.
Vhodnými zásadami pro způsob podle vynálezu jsou imidazol, 2,6-lutidin, pyridin, N-methylmorfolin nebo hydrogenuhličitan sodný. Podle jednoho provedení se jako zásady používá
2,6-lutidin nebo N-methylmorfolin. Podle jiného provedení se jako zásady používá pyridin. Podle výhodného provedení se jako zásady používá hydrogenuhličitan sodný. S výhodou se konverze podle vynálezu provádí za zpracování vhodnou zásadou.
Konverze podle vynálezu sloučenin obecného vzorce Illb na sloučeniny obecného vzorce lila se může provádět při teplotě v rozmezí přibližně -40 až přibližně -20 C, s výhodou při teplotě přibližně -40 C. Způsob se může provádět po dobu v rozmezí přibližně 30 minut až přibližně jedné hodiny.,
Vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce IIIc reakcí sloučenin obecného vzorce IIIc
O * · « ·
kde znamená
R1 skupinu para-nitrobenzylovou nebo allylovou, s výhodou skupinu para-nitrobenzylovou,
R2 skupinu Ci-ealkylovou, Ce-ioarylovou, C6-ioarylCi-6alkylovou nebo dithianylovou, s výhodou C6-íoarylCi-6alkylovou skupinu jako skupinu benzylovou, s halogenačním činidlem v rozpouštědle a v přítomnosti zásady.
Jakožto vhodná halogenační činidla pro tento způsob konverze sloučenin obecného vzorce lile na sloučeniny obecného vzorce Illb podle vynálezu se uvádějí thionylchlorid, thiony1bromid, chlorid fosforitý nebo bromid fosforitý. Výhodným ha.logenačním činidlem je thionylehlořid.
Jakožto vhodná rozpouštědla pro uvedený způsob konverze podle vynálezu se uvádějí dichlormethan a tetrahydrofuran. Zvláště výhodným rozpouštědlem je dichlormethan.
Vhodnými zásadami pro tuto konverzi podle vynálezu jsou pyridin, 2,6-lutidin, N-methylmorfolin nebo imidazol- Podle jednoho provedení se jako zásady používá 2,6-lutidin nebo N-methylmorfolin. Podle jiného provedení se jako zásady používá pyridin. Podle ještě jiného provedení se jako zásady používá imidazol- Podle výhodného provedení se jako zásady používá
2,6-lutidin.
Tento způsob konverze podle vynálezu se může provádět při o
teplotě v rozmezí přibližně -40 až přibližně -20 C, s výhodou o
při teplotě přibližně -20 C. Způsob se může provádět po dobu v rozmezí přibližně 15 minut až přibližně jedné hodiny, s výhodou po dobu jedné hodiny.
Vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce IIIc
reakcí sloučenin obecného vzorce V
Η Η H
Rk /N^RSH -4 ·· ,?-Nv0H o θ T .
co2r1
CV) kde znamená
R1 skupinu para-nitrobenzylovou nebo allylovou, s výhodou skupinu para-nitrobenzylovou,
R2 skupinu Ci-6alkylovou, Ce-íoarylovou, C6-ioarylCi-6alkylovou nebo dithianylovou, s výhodou Ce-íoaryICi-ealkylovou skupinu jako skupinu benzylovou, se sloučeninou obecného vzorce IV
Y—CH
CIV) kde znamená Y odstupující skupinu, v rozpouštědle a popřípadě v přítomnosti zásady.
Jakožto vhodné odstupující skupiny L ve sloučenině obecného vzorce IV se uvádějí atom bromu, chloru, fluoru nebo jodu a tosylátová skupina, přičemž výhodný je atom bromu a chloru a předevš im atom bromu.
Jakožto vhodná rozpouštědla pro uvedený způsob konverze sloučenin obecného vzorce V na sloučeniny obecného vzorce IIIc podle vynálezu se uvádějí alkoholy ze souboru zahrnujícího methanol, ethanol a propanol: dichlormethan; aceton; dimethylformamid a jejich směsi. Podle jednoho provedení vynálezu je
· r9 <9 ···· ···
• · rozpouštědlem dichlormethan, podle jiného provedení směs acetonu a alkoholu, například methanolu- S výhodou je rozpouštědlem aceton.
Tento způsob konverze sloučenin obecného vzorce V na sloučeniny obecného vzorce IIIc se může provádět při teplotě v rozo mezí přibližně 10 až přibližně 25 C, s výhodou při teplotě o
přibližně 20 C. Způsob se může provádět po dobu v rozmezí přibližně dvou až přibližně 24 hodin, s výhodou po dobu čtyř hodin.
Podle jednoho provedení se tato konverze provádí v přítomnosti zásady, jako je isopropylamin, pridin nebo uhličitan draselný, s výhodou pyridin. S výhodou se však tato konverze provádí v nepřítomnosti zásady.
Podle jednoho provedení tento způsob konverze sloučenin obecného vzorce V na sloučeniny obecného vzorce IIIc se sloučenina obecného vzorce IV může připravovat in šitu reakcí sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce IVa
CH3
CIVa) s vodným nebo alkoholovým roztokem bromu, chloru nebo jodu a vystavením vodného nebo alkoholového roztoku působení kyseliny. Jakožto vhodné se uvádějí kyselina para-toluensulfonová, chloristá nebo zředěná fosforečná kyselina; výhodná je kyselina para-toluensulfonová. Při uvedeném způsobu in šitu přípravy je výhodným rozpouštědlem alkohol, například methanol. Taková příprava se může provádět po dobu dvou hodin při teplotě 60 C.
Vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce V reakcí sloučenin obecného vzorce Via
kde znamená
R1 skupinu para-nitrobenzylovou nebo allylovou, s výhodou skupinu para-nitrobenzylovou,
R2 skupinu Ci-ealkylovou, Ce-ioarylovou, C6-ioarylCi-ealkylovou nebo dithianylovou, s výhodou C6-íoarylCi-ealkylovou skupinu jako skupinu benzylovou, s kyselinou v rozpouštědle.
Tento způsob podle vynálezu konverze sloučenin obecného vzorce Via na sloučeniny obecného vzorce V se může provádět ' o při teplotě v rozmezí přibližně 20 až přibližně 25 C, s výhoo dou při teplotě přibližně 20 C. Způsob se může provádět po dobu v rozmezí přibližně dvou až přibližně 24 hodin, s výhodou po dobu dvou hodin.
Jakožto vhodné kyseliny pro tento způsob se uvádějí kyselina para-toluensulfonová nebo methansulfonová. Výhodnou je kyselina para-toluensulfonová.
z Jakožto vhodná rozpouštědla pro tento způsob se uvádějí dichlormethan, tetrahydrofuran, aceton a jejich směsi. Výhodným rozpouštědlem je aceton.
Vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce Via reakcí sloučenin obecného vzorce VIb
O
CVIb)
• 4
4 • · »4· 4
kde znamená
R1 skupinu para-nitrobenzylovou nebo aHýlovou, s výhodou skupinu para-nitrobenzylovou,
R2 skupinu Ci-ealkylovou, C6-ioarylovou, Ce-ioarylCi-ealkylovou nebo dithianylovou, s výhodou Ce-ioarylCi-ealkylovou skupinu jako skupinu benzylovou, s redukčním činidlem v r-ozpouštědle.
Jakožto vhodná redukční činidla pro způsob konverze sloučenin obecného vzorce VIb na sloučeniny obecného vzorce Via se uvádějí natriumborhydrid, natriumkyanoborhydridborovodík nebo natriumtriacetoxyborhydrid. Podle jednoho provedení způsobu podle vynálezu se jako redukčního činidla používá natriumborhydrid. Výhodným redukčním činidlem je natriumtriacetoxyborhydr id nebo natriumborhydrid. Nejvýhodnějším redukčním činidlem je natriumtriacetoxyborhydrid
Jakožto vhodná rozpouštědla pro tuto konverzi se uvádějí kyselina octová, dichlormethan, tetrahydrofuran a jejich směsi. Výhodným rozpouštědlem je dichlormethan. Pokud se jako redukčního činidla použije natriumborhydrid, je výhodným rozpouštědlem kyselina octová.
Tento způsob podle vynálezu konverze se může provádět o
při teplotě v rozmezí přibližně 20 až přibližně 66 C. Způsob se může provádět po dobu v rozmezí přibližně 4 až přibližně 24 hodin.
Vynález se také týká alternativního způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce Via reakcí sloučenin obecného vzorce XI
CXI)
NH ·· 4 • <· · '1 9 » '·
9 ·9· -·4·
kde znamená
R2 skupinu Ci-6alkylovou, Ce-íoarylovou, Ce-ioary1)(Ci-ealkylovou nebo dithianylovou, s výhodou Ce-ioaryl)(Ci-ealkylovou skupinu například benzylovou, se sloučeninou obecného vzorce X (X)
OH
HO kde znamená
R1 skupinu para-nitrobenzylovou nebo allylovou, s výhodou skupinu para-nitrobenzylovou, v rozpouštědle v přítomnosti zásady s výhodou v přítomnosti katalytického množství zásady.
Jakožto vhodná rozpouštědla pro způsob konverze sloučenin obecného vzorce XI na sloučeniny obecného vzorce Via se uvádějí dichlormethan, tetrahydrofuran a jejich směsi. Podle jednoho způsobu provedení je rozpouštědlem směs 1=1 dichlormethanu a tetrahydrofuranu. Výhodným rozpouštědlem je dichlormethan.
Jakožto vhodné zásady pro způsob konverze se uvádějí diisopropylamin, triethylamin, pyridin nebo 2,6-lutidin·. Výhodnou zásadou je triethylamin. Ještě výhodnější zásadou je katalytické množství triethylaminu.
Tento způsob konverze podle vynálezu se může provádět při teplotě v rozmezí přibližně 20 až přibližně 25 °C. Způsob se mflže provádět po dobu v rozmezí přibližně 30 minut až při-
bližně dvou hodin, s výhodou po dobu jedné hodiny.
Vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce VIb reakcí sloučenin obecného vzorce VIII
(VIII) kde znamená
R2 skupinu Ci-6alkylovou, Ce-ioarylovou, C6-ioaryl)(Ci-6alkylovou nebo dithianylovou, s výhodou Ce-loaryl)(Ci—6alkylovou skupinu například benzylovou a
L2 odstupující skupinu, se sloučeninou obecného vzorce VII
R1 - OH (VII) kde znamená
R1 skupinu para-nitrobenzylovou nebo allylovou, s výhodou skupinu para-nitrobenzylovou, v rozpouštědle v přítomnosti zásady.
Vhodnou odstupující skupinou L2 ve sloučenině obecného vzorce VII je atom halogenu, azidoskupina nebo Ci-6alkoxyskupina, s výhodou atom chloru nebo bromu.
Jakožto vhodná rozpouštědla pro způsob konverze sloučenin obecného vzorce VIII na sloučeniny obecného vzorce VIb se uvádějí dichlormethan, tetrahydrofuran a jejich směsi. Výhodným rozpouštědlem je dichlormethan.
Jakožto vhodné zásady pro tento způsob konverze se uvádějí diisopropylamin, triethylamin, pyridin nebo 2,6-lutidin. Výhodnou zásadou je triethylamin.
Tento způsob podle vynálezu konverze se může provádět při teplotě v rozmezí přibližně -78 až přibližně 25 °C, s výo hodou přibližně -78 C. Způsob se může provádět po dobu v rozmezí přibližně 5 minut až přibližně 10 minut, s výhodou po dobu 5 minut.
Pro shora uvedený způsob konverze sloučenin obecného vzorce VIII na sloučeniny obecného vzorce VIb se sloučeniny obecného vzorce VIII mohou připrvovat reakcí sloučenin obecného vzorce XI
kde znamená
R2 skupinu Ci-ealkylovou, Ce-ioarylovou, C6-ioaryl)(Ci-6alkylovou nebo dithianylovou, s výhodou C6-ioaryl)(Ci-6alkylovou skupinu například benzylovou, se sloučeninou obecného vzorce IX (IX) kde znamená
L1 a L2 odstupující skupinu sady.
v rozpouštědle v přítomnosti zá-
• ··
Vhodnou odstupující skupinou L1 a L2 ve sloučenině obecného vzorce IX je atom halogenu, azidoskupina nebo Ci-6alkoxyskupina, s výhodou atom chloru nebo bromu.
Jakožto vhodná rozpouštědla pro způsob konverze sloučenin obecného vzorce XI na sloučeniny obecného vzorce VIII se uvádějí dichlormethan, tetrahydrofuran a jejich směsi. Výhodným rozpouštědlem je dichlormethan.
Jakožto vhodné zásady pro tento způsob konverze se uvádějí diisopropylamin, triethylamin, pyridin nebo 2,6-lutidin. Výhodnou zásadou je triethylamin Tento způsob podle vynálezu konverze se může provádět při teplotě v rozmezí přibližně -78 až přibližně 25 °C, s výhodou přibližně -78 C. Způsob se může provádět po dobu v rozmezí přibližně 5 minut až přibližně 10 minut, s výhodou po dobu 5 minut.
Při shora uvedené konverzi sloučenin obecného vzorce XI na sloučeniny obecného vzorce VIII se sloučeniny obecného vzorce VIII mohou izolovat nebo se mohou přímo převádět na sloučeniny obecného vzorce VIb reakcí v jedné nádobě. S výhodou se sloučeniny obecného vzorce VIII izolují před převáděním na sloučeniny obecného vzorce VIb.
Vynález se také týká alternativního způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce VIb reakcí sloučenin obecného vzorce Víc
co2fv (Víc) .4 ,1
kde znamená
R1 skupinu para-nitrobenzylovou nebo allylovou,
R2 skupinu Ci-6alkylovou, Ce-ioarylovou, Ce-ioaryl)CCi-salkylovou nebo dithianylovou, s výhodou C6-íoarylXCi-ealkylovou skupinu například benzylovou,
R3 atom vodíku nebo skupinu Ci-ealkylovou, s výhodou skupinu Ci-ealkylovou například methylovou a
R4 atom vodíku nebo skupinu Ci-6alkylovou, s výhodou skupinu Ci-ealkylovou například methylovou, s oxidačním činidlem v rozpouštědle.
Vhodným oxidačním činidlem pro způsob konverze sloučenin obecného vzorce Víc na sloučeniny obecného vzorce VIb je ozon.
Jakožto vhodná rozpouštědla pro tento způsob konverze se uvádějí dichlormethan, tetrahydrofuran, alkohol (například isopropanol) a jejich směsi. Výhodným rozpouštědlem je směs dichlormethanu a isopropanol.
Tento způsob konverze podle vynálezu se může provádět při teplotě v rozmezí přibližně -70 C. Způsob se může provádět po dobu v rozmezí přibližně 1 až přibližně 24 hodin, s výhodou po dobu šesti hodin.
Vynález se také týká alternativního způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce VIb, shora definovaných, reakcí sloučenin obecného vzorce XI
O kde znamená (XI)
R2 skupinu Ci-ealkylovou, C6-ioary lovou, C6-ioarylXCi-6alkylovou nebo dithianylovou, s výhodou Ce-ioaryl)(Ci-6alkylovou skupinu například benzylovou, se sloučeninou obecného vzorce XII
O
kde znamená
L3 atom halogenu například chloru nebo bromu a
R1 skupinu para-nitrobenzylovou nebo allylovou, s výhodou skupinu para-nitrobenzylovou, v rozpouštědle v přítomnosti zásady.
Jakožto vhodná rozpouštědla pro způsob konverze sloučenin obecného vzorce XI na sloučeniny obecného vzorce VIb se uvádějí dichlormethan, tetrahydrofuran a jejich směsi. Výhodným rozpouštědlem je dichlormethan.
Jakožto vhodné zásady pro tento způsob konverze se uvádějí diisopropylamin, triethylamin, pyridin nebo 2,6-lutidin.
•Výhodnou zásadou je triethylamin.
Tento způsob konverze podle vynálezu se může .provádět při teplotě v rozmezí přibližně -40 až přibližně 25 C, s výhodou v rozmezí přibližně 20 až přibližně 25 C. Způsob se může provádět po dobu v rozmezí přibližně 5 minut až přibližně 15 minut, s výhodou po dobu 10 minut.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I
| ·» • • • | • ·· • | • 9 · | ·· | • • • · • * · | |||
| • • • · | • • • | ·· • • | • • « · | • • • | |||
| ·'·· | • · · | ·· | ··· | © |
kde znamená
R1 skupinu para-nitrobenzylovou nebo allylovou a
X atom halogenu.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou užitečné při způsobu vysokovýtěžkové výroby cefalosporinů substituovaných 3-cyklickým etherem. Tyto sloučeniny mají určité výhodné vlastnosti, jako je krystalická forma a vysoký enantiomerní přebytek Cenantiomeric excess e.e.).
Podle jednoho provedení sloučenin obecného vzorce I znamená R1 allylovou skupinu, podle jiného provedení znamená R1 allylovou skupinu a X atom halogenu jako chloru nebo bromu a s výhodou atom chloru.
Podle jednoho výhodného provedení sloučenin obecného vzorce I znamená R1 para-nitrobenzylovou skupinu. Podle ještě výhodnějšího provedení vynálezu znamená R1 para-nitrobenzylovou skupinu a X atom chloru.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce II
kde znamená • ·· · ·· · ·· · · ·· · < · • · · · ···· • · · · ···· ···· • · · · 0 0 0 ··· ·· ··· 00 ·
R4 skupinu para-nitrobenzylovou nebo allylovou a
R2 skupinu Ci-ealkylovou, Ce-ioarylovou, C6-ioarylCi-6alkylovou nebo dithianylovou, s výhodou Ce-ioarylCi-ealkylovou skupinu jako skupinu benzylovou,
Podle jednoho provedení sloučenin obecného vzorce II znamená R4 allylovou skupinu, podle jiného provedení znamená R4 allylovou skupinu a R2 skupinu Ci-6alkylovou například methylovou.
Podle jednoho výhodného provedení sloučenin obecného vzorce II znamená R4 para-nitrobenzylovou skupinu. Podle ještě výhodnějšího provedení vynálezu znamená R2 benzylovou skupinu.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce III
kde znamená
R1 skupinu para-nitrobenzylovou nebo allylovou,
R2 skupinu Ci-6alkylovou, C6-ioarylovou, Ce-ioarylCi-ealkylovou nebo dithianylovou a
K skupinu hydroxylovou, atom halogenu nebo skupinu -P-(CH3)3 přičemž vazbou C-K je jednoduchá vazby, pokud K znamená hydroxylovou skupinu nebo atom halogenu a dvojná vazba, pokud K znamená skupinu -P-CCH3)3Proto sloučenina obecného vzorce III zahrnuje sloučeninu obecného vzorce lila, Illb a IIIc
(Illb)
Podle jednoho provedení je sloučeninou obecného vzorce III sloučenina obecného vzorce lila, kde znamená R1 skupinu para-nitrobenzylovou a R2 skupinu Ci-6alkylovou, C6-ioarylovou, C6-ioarylCi-6alkylovou nebo dithianylovou. Podle jiného provedení je sloučeninou obecného vzorce III sloučenina obecného vzorce lila, kde znamená R1 skupinu allylovou a R2 skupinu Ci-ealkylovou, C6-íoarylovou, C6-ioarylCi-6alkylovou nebo dithianylovou, s výhodou skupinu C6-íoarylCi-6alkylovou například skupinu benzylovou- Podle výhodného provedení je sloučeninou obecného vzorce III sloučenina obecného vzorce lila, kde znamená R1 skupinu para-nitrobenzylovou a R2 skupinu C&-ioarylCi-ealkylovou například skupinu benzylovou.
Podle jiného provedení je sloučeninou obecného vzorce III sloučenina obecného vzorce Illb, kde znamená R1 skupinu para-nitrobenzylovou a R2 skupinu Ci-6alkylovou, C6-ioarylovou, C6-ioarylCi-6alkylovou nebo dithianylovou. Podle jiného provedení je sloučeninou obecného vzorce III sloučenina obecného vzorce Illb, kde znamená R1 skupinu allylovou a R2 skupinu Ci-6alkylovou, C6-ioarylovou, C6-ioarylCi-6alkylovou nebo dithianylovou, s výhodou skupinu Ce-ioarylCi-6alkylovou například skupinu benzylovou. Podle výhodného provedení je sloučeninou obecného vzorce III sloučenina obecného vzorce Illb, kde znamená R1 skupinu para-nitrobenzylovou a R2 skupinu C6-ioarylCi-ealkylovou například skupinu benzylovou.
Podle jiného provedení je sloučeninou obecného vzorce III sloučenina obecného vzorce IIIc, kde znamená R1 skupinu para-nitrobenzylovou a R2 skupinu Ci-ealkylovou, C6-íoarylovou, Cs-ioarylCi-6alkylovou nebo dithianylovou. Podle jiného provedení je sloučeninou obecného vzorce III sloučenina obecného vzorce IIIc, kde znamená R1 skupinu allylovou a R2 skupí25
nu Ci-ealkylovou, Ce-ioarylovou, Ce-ioarylCi-6alkylovou nebo dithianylovou, s výhodou skupinu C6-ioarylCi-6alkylovou například skupinu benzylovou. Podle výhodného provedení je sloučeninou obecného vzorce III sloučenina obecného vzorce lile, kde znamená R1 skupinu para-nitrobenzylovou a R2 skupinu C6-ioary1Ci-ea1ky1ovou například skupinu benzylovou.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce V
kde znamená
R1 skupinu para-nitrobenzylovou nebo allylouou a
R2 skupinu Ci-6alkylovou, Ce-ioarylovou, C6-ioarylCi-6alkylovou nebo dithianylovou, s výhodou Ce-ioarylCi_6alkylovou skupinu jako skupinu benzylovou,
Podle jednoho provedení sloučenin obecného vzorce V podle vynálezu znamená R1 aHýlovou skupinu, podle jiného provedení znamená R1 allylovou skupinu a R2 skupinu Ci-ealkylovou, Ce-ioaryloyou, Ce-ioarylCi-ealkylovou nebo dithianylovou. Podle jednoho výhodného provedení znamená R1 para-nitrobenzylovou skupinu a R2 skupinu Cg-ioarylCi-ealkylovou například benzylovou .
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce VI
R2 ύ8 T co2r’ <VI) kde znamená
R1 skupinu para-nitrobenzylovou nebo allylovou a
R2 skupinu Ci-ealkylovou, Ce-ioarylovou, Cs-ioarylCi-ealkylovou nebo dithianylovou a
T skupinu hydroxylovou nebo >0, přičemž vazbou C-T je jednoduchá vazby, pokud T znamená hydroxylovou skupinu a dvojná vazba, pokud T znamená >0.
Proto sloučenina obecného vzorce VI zahrnuje sloučeninu •s.
obecného vzorce IVa a IVb
(Via)
a.
Podle jednoho provedení je sloučeninou obecného vzorce VI sloučenina obecného vzorce Via, kde znamená R1 skupinu allylovou a R2 skupinu Ci-salkylovou, Ce-ioarylovou, Ce-ioarylCi-6alkylovou nebo dithianylovou, s výhodou skupinu Ce-ioaryl Ci-6alkylovou například skupinu benzylovou. Podle výhodného provedení je sloučeninou obecného vzorce VI sloučenina obecného vzorce Via, kde znamená R1 skupinu para-nitrobenzylovou a R2 skupinu Ce-ioarylCi-ealkylovou například skupinu benzylovou. Podle jiného provedení je sloučeninou obecného vzorce VI sloučenina obecného vzorce VIb, kde znamená R1 skupinu allylovou a R2 skupinu Ci-salkylovou, Ce-íoarylovou, C6-ioarylCi-6alkylovou nebo dithianylovou, s výhodou skupinu Ce-ioarylCi-ealkylovou například skupinu benzylovou. Podle výhodného provedení je sloučeninou obecného vzorce VI sloučenina obecného vzorce VIb, kde znamená R1 skupinu para-nitrobenzylovou a R2 skupinu C6-íoary lCi-6alkylovou například skupinu benzylovou.
Jakožto specifické sloučeniny podle vynálezu se uvádějí:
Sloučeniny obecného vzorce 1=
4-n i trobenzy1ester 7-am i no-8-oxo-3-( tetrahydrof uran-2-y1)-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.03okt-2-en-2-kar’boxy lové kyseliny, allylester 7-amino-8-oxo-3-(tetrahydrofuran-2-y1)-5-thia-l-aza-bicyklol4.2-03 okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, a jejich soli.
Sloučeniny obecného vzorce 11=
4-nitrobenzylester 8-oxo-7-fenylacetylamino-3-(tetrahydrofuran-2-yl)-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.03 okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, a1lylester 8-oxo-7-feny1acetylamino-3-(tetrahydrofuran-2-y1)-5-thia-l-aza-bicykloL4.2.03okt-2-en-2-karboxylové kyseliny a jejich sol i.
Sloučeniny obecného vzorce III:
4-nitrobenzylester <2-oxo-4-[2-oxo-2-(tetrahydrofuran-2-yl)ethy lsulf anyl 3 -3-fenylacetylaminoazetidin-l-yl)-(trimethyl-o:f osf ani 1 ideiOoetové kyseliny, al lylestex- <2-oxo-4-[2-oxo-2-( tetrahydrof uran-2-yl )ethy lsul fany 13 -3-feny1acetylaminoazetidin-l-y1?-(trimethyl-a-fosfani1 iden)octové kyseliny,
4-nitrobenzylester ch1oř-<2-oxo-4-[2-oxo-2-(tetrahydrofuran-2-yljethylsulfany13-3-fenylacetylaminoazetidin-l-y1>octové kyseliny, a1lylester chlor-<2~oxo-4-C2-oxo-2-(tetrahydrofuran-2-y1)ethylsulf any13 -3-f eny1ac ety1am i noazet idin-l-yl>oc tové kysel i ny,
4-ni trobenzy1es ter hydroxy-< 2-oxo-4-L 2-oxo-2-(tetrahydrof uran-2-y1)ethylsulfany13-3-fenylacetylaminoazetidin-l-y1)octové kyseliny, allylester hydroxy-(2-oxo-4-[2-oxo-2-(tetrahydrofuran-2-yl)ethylsulfanyl3-3-fenylacetylaminoazetidin-l-yl>octové kyseliny a jej ich sol i 28
Sloučeniny obecného vzorce V4-nitrobenzylester hydroxy-(2-merkapto-4-oxo-3-fenylacetylaminoazetidin-l-yl)octové kyseliny, allylester hydroxy-<2-merkapto-4-oxo-3-fenylacetylaminoazetidin-l-y1)octové kyseliny a jejich soli.
Sloučeniny obecného vzorce VI:
4-nitrobenzylester C3-benzyl-7-oxo-4-thia~2,6-diaza-bicykloE3.2.0]hept-2-en-6-y1)hydroxyoctové kyseliny, allylester C3-benzy 1 -7-oxo-4-thia-2,6-diaza-bicykloE 3.2.0] hept.-2-en-6-y1)hydroxyoctové kyseliny,
4-nitrobenzylester (3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-bicykloE3- 2.O]hept-2-en-6-y1joxooctové kysel lny, allylester <3-benzyl-7-oxo-4-t.hia-2,6-diaza-bicykloE3.2.0] hept-2-en-6-y1)oxooctové kyseliny, a jejich soli.
Shora uvedené sloučeniny jsou užitečné pro způsob přípravy cefalosporinů substituovaných 3-cyklickým etherem.
Způsoby podle vynálezu a přípravu sloučenin podle vynálezu blíže objasňuje následující popis a reakční schémata. Pokud není uvedeno jinak, mají R1 , R2, R3 , R4, X, L1, L2 a L3 shora uvedený význam.
V.**
Schéma 1 o
lila ···*, 44·--.. . *· , · ·· · • · · • · · · • · · · · · • 49 c
li
O
Rk
• · ««
Schéma 2 Rv
II
O
Η H
HN^J pSH θΤίγΟΗ
CO„R1 (V)
\.γ • 9 9 · ·· «· ·
Schéma 3
H y SH
R\^hn
G
II o
^OH co2r1
V • · · · • · · · • · ·
Schéma 1 se týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I. Podle tohoto schéma 1 se sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R1 s výhodou skupinu para-nitrobenzylovou, může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená R1 s výhodou skupinu para-nitrobenzylovou a R2 s výhodou skupinu Ce-ioarylCi-6 alkylovou jako benzylovou, s kyselinou v rozpouštědle. Jakožto vhodné se uvádějí Levisoby kyseliny, jako chlorid fosforečný nebo bromid fosforečný, s výhodou chlorid fosforečný. Jakožto vhodná rozpouštědla se uvádějí toluen, xylen, tetrahydrofuran, dichlormethan nebo acetonitril; s výhodou dichlormethan. Reakce se může provádět při teplotě v rozmezí přibližně -40 až přibližně +40 C. Způsob se může provádět po dobu v rozmezí přibližně 1 až přibližně 24 hodin.
Sloučenina obecného vzorce II, kde znamená R1 s výhodou skupinu para-nitrobenzylovou a R2 s výhodou skupinu Cs-ioarylCi-salkylovou jako benzylovou, se připravuje cyklizací sloučeniny obecného vzorce lila, kde znamená R1 s výhodou skupinu para-nitrobenzylovou a R2 s výhodou skupinu Ce-ioarylCi-salkylovou jako benzylovou, zahříváním sloučeniny obecného vzorce lila v rozpouštědle.
Způsobem konverze sloučenin obecného vzorce lila na sloučeniny obecného vzorce II je tak zvaná intramolekulární reakce Vittigova typu a provádí se zpravidla zahříváním shora uvedené sloučeniny obecného vzorce lila. Jakožto vhodná rozpouštědla se uvádějí toluen, xylen, tetrahydrofuran, dichlormethan nebo acetonitril; s výhodou dichlormethan- Reakce se může provádět o
při teplotě v rozmezí přibližně 40 až přibližně 160 C. Způsob se může provádět po dobu v rozmezí přibližně 1 až přibližně 24 hodin, s výhodou po dobu přibližně 16 hodin.
Uvedená konverze sloučenin obecného vzorce lila na sloučeniny obecného vzorce I se může provádět dvoustupňové, přičemž se sloučenin obecného vzorce II může izolovat, s výhodou
se však provádí jednostupnově bez izolace fosforového vlidu.
Sloučeniny obecného vzorce lila se mohou připravovat způsobem objasněným na schéma 2.
Schéma 2 se týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce lila, kde znamená R1 s výhodou skupinu para-nitrobenzylovou a R2 s výhodou skupinu C6-íoarylCi-6alkylovou například benzylovou. Sloučeniny obecného vzorce lila jsou meziprodukty užitečné pro přípravu sloučenin obecného vzorce I podle schéma
1.
Schéma 2 se týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce lila. Podle tohoto schéma 2 se sloučenina obecného vzorce lila může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce Illb, kde znamená R1 s výhodou skupinu para-nitrobenzylovou, R2 s výhodou skupinu Cs-i.oarylCi-6alkylovou jako benzylovou, X s výhodou atom chloru, s trimethylfosfinem v rozpouštědle a popřípadě v přítomnosti vhodné zásady.
Jakožto vhodná rozpouštědla se uvádějí tetrahydrofuran, acetonitril a dichlormethan; s výhodou tetrahydrofuran. Jakožto vhodná zásada se uvádějí imidazol, 2,6-lutidin, pyridin, N-methylmorfolin nebo hydrogenuhličitan sodný, s výhodou hydrogenuhličitan sodný. S výhodou se reakce provádí se vhodnou zásadou při zpracování- Reakce se může provádět při teplotě o
v rozmezí přibližně -40 až přibližně -20 C. Způsob se může provádět po dobu v rozmezí přibližně 30 minut až přibližně j edné hod i nySloučenina obecného vzorce Illb, kde znamená R1 s výhodou skupinu para-nitrobenzylovou a R2 s výhodou skupinu Ce-ioarylCi-6alkylovou jako benzylovou, se může připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce IIIc, kde znamená R1 s výhodou skupinu para-nitrobenzylovou a R2 s výhodou skupinu Ce-ioaryl34 • · · ·
Ci-6alkylovou jako benzylovou, s halogenačním činidlem v přítomnosti zásady v rozpouštědle. Jakožto vhodná halogenační činidla se uvádějí thionylchlorid, thionylbromid, bromid fosfority nebo chlorid fosforečný, s výhodou thionylchlorid. Jakožto vhodná zásada se uvádějí pyridin, 2,6-lutidin, N-methylmorfolin nebo imidazol, s výhodou 2,6-lutidin- Jakožto vhodná rozpouštědla se uvádějí tetrahydrofuran nebo dichlormethan, s výhodou dichlormethan. Reakce se může provádět při teplotě o
v rozmezí přibližně -40 až přibližně -20 C, s výhodou při o
teplotě přibližně -20 C. Způsob se může provádět po dobu v rozmezí přibližně 15 minut až přibližně jedné hodiny, s výhodou po dobu přibližně jedné hodiny.
Sloučenina obecného vzorce IIIc, kde znamená R1 s výhodou skupinu para-nitrobenzylovou a R2 s výhodou skupinuCs-ioarylCi-ealkylovou jako benzylovou, se může připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce V, kde znamená R1 s výhodou skupinu para-nitrobenzylovou a R2 s výhodou skupinu Ce-íoarylCi-6alkylovou jako benzylovou, se sloučeninou obecného vzorce IV
O
Y-ch2 kde znamená Y odstupující skupinu, fluóru nebo jodu nebo skupinu tosylovou, š“výhodou atom bromu, v rozpouštědle. Jakožto vhodná rozpouštědla se uvádějí alkohol jako methanol, ethanol a propanol; dichlormethan; aceton; dimethy 1 formám i d a jejich směsi. Reakce se může provádět při o
teplotě v rozmezí přibližně 10 až přibližně 25 C. Způsob se může provádět po dobu v rozmezí přibližně 4 až přibližně 24 hod i n.
CIV) jako atom bromu, chloru,
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou známé a mohou se připravovat o sobě známými způsoby. Například se sloučenina obec35
ného vzorce IV, kde znamená Y atom chloru nebo bromu, může připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce IVa
)) o (IVa) s halogenačním činidlem, jako je thionylchlorid nebo bromid fosfority, za získání odpovídajícího halogenidu kyseliny (například chlorformyltetrahydrofuran nebo bromformyltetrahydrofuran) . Tento halogenid kyseliny se nechává reagovat s diazomethanem za získání diazosloučeniny. Získaná sloučenina se zpracovává chlorovodíkem nebo bromovodíkem za získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce IV.
Sloučeniny obecného vzorce IVa, odpovídající halogenidy kyselin a diazomethan jsou obchodně dostupné.
Alternativně se sloučenina obecného vzorce IV může připravovat in šitu reakcí odpovídající karboxylové kyseliny obecného vzorce IVb
HOOG-CH.
(IVb) s halogenačním činidlem v methanolu nebo ve vodném roztoku; roztok se následně vystavuje působení kyseliny, s výhodou kyseliny para-toluensulfonové. Vhodnými halogenačními činidly jsou brom, chlor nebo jod, s výhodou brom.
Pracovníkům v oboru je jasné, že sloučeniny obecného vzorce IV, připravené in šitu, se nechávají reagovat se sloučeninami obecného vzorce V za získání sloučenin obecného vzorce IIIc shora popsaným způsobem.
• ·
Sloučeniny obecného vzorce V se mohou připravovat způsobem objasněným na schéma 3.
Schéma 3 se týká způsobu přípravy podle vynálezu sloučenin obecného vzorce V, kde znamená R1 s výhodou skupinu para-nitrobenzylovou, R2 s výhodou skupinu Cs-íoarylCi-salkylovou jako benzylovou. Sloučeniny obecného vzorce V jsou užitečnými meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I přes sloučeniny obecného vzorce lila. Konverze sloučenin obecného vzorce V na sloučeniny obecného vzorce I je objasněna na schéma 1 a na schéma 2. Podle schéma 3 se sloučenina obecného vzorce V může připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce Via, kde znamená R1 s výhodou skupinu para-nitrobenzylovou, R2 s výhodou Skupinu C6-ioárylCi-6alkylovou jako benzylovou, s kyselinou v rozpouštědle. Jakožto vhodné se uvádějí kyselina para-toluensulfonová a methansulfonová, s výhodou kyselina para-toluensulfonová. Jakožto vhodná rozpouštědla se uvádějí dichlormethan, tetrahydrofuran, aceton a jejich směsi; s výhodou dichlormethan. Reakce se může provádět při teplotě v rozmezí přibližně 20 až přibližně 25 C. Způsob se může provádět po dobu v rozmezí přibližně dvou až přibližně 24 hodin.
Sloučenina obecného vzorce Via, kde znamená R1 s výhodou skupinu para-nitrobenzylovou aR2 s výhodou skupinu Ce-ioarylCi-ealkylovou jako benzylovou, se může připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce VIb, kde znamená R1 s výhodou skupinu para-nitrobenzylovou a R2 s výhodou skupinu Cs-ioarylCi-ealkylovou jako benzylovou, s redukčním činidlem v rozpouštědle. Jakožto vhodná redukční činidla se uvádějí natriumborhydrid, natriumkyanoborhydrid, borovodík a natriumtriacetoxyborhydrid, s výhodou natriumtriacetoxyborhydrid a natriumborhydrid. Jakožto vhodná rozpouštědla se uvádějí kyselina octová, dichlormethan, tetrahydrofuran, alkohol (jako isopropanol) a jejich směsi. Pokud je redukčním činidlem natriumtriacetoxyborhydrid, používá se jako rozpouštědla dichlormethanu. Pokud
• · « · • · · ··· je redukčním činidlem natriumborhydrid, používá se jako rozpouštědla kyseliny octové. Reakce se může provádět při teplotě o
v rozmezí přibližně 20 až přibližně 66 C. Způsob se může provádět po dobu v rozmezí přibližně 4 až 24 hodin.
Alternativně se sloučeniny obecného vzorce Via, kde znamená R1 s výhodou skupinu para-nitrobenzylovou a R2 s výhodou skupinu Ce-ioarylCi-6 alkylovou jako benzylovou, mohou připravovat reakcí sloučenin obecného vzorce XI, kde znamená R2 s výhodou skupinu C6-ioarylCi-ealkylovou jako benzylovou, se sloučeninou obecného vzorce X
OH
<X) kde znamená R1 s výhodou skupinu para-nitrobenzylovou, v přítomnosti zásady v rozpouštědle. Jakožto vhodné zásady se uvádějí diisopropylamin, triethylamin, pyridin nebo 2,6-lutidin. Výhodnou zásadou je triethylamin v katalytickém množství. Jakožto vhodná rozpouštědla se uvádějí dichlormethan, tetrahydrofuran a jejich směsi- Způsob se může provádět. při teplotě v rozmezí přibližně 20 až přibližně 25 C. Způsob se může provádět po dobu v rozmezí přibližnč;30 minut až přibližně dvou hodin, s výhodou po dobu jedné hodiny.
Sloučeniny obecného vzorce X a XI jsou o sobě známé a jsou obchodně dostupné.
Sloučeniny obecného vzorce VIb, kde znamená R1 s výhodou skupinu para-nitrobenzylovou a R2 s výhodou skupinu C6-ioarylCi-6alkylovou jako benzylovou, se mohou připravovat reakcí sloučenin obecného vzorce VIII, kde znamená R2 s výhodou skupinu C6-loarylCi-6alkylovou jako skupinu benzylovou a L2 atom halogenu jako bromu nebo chloru, se sloučeninou obecného vzor-
'·
4' ce VII
R1 - OH
CVII) kde znamená R1 s výhodou skupinu para-nitrobenzylovou, v rozpouštědle v přítomnosti zásady.
Sloučeniny obecného vzorce VIII mohou připravovat reakcí sloučenin obecného vzorce XI se sloučeninou obecného vzorce IX
O
L.
O (IX) kde znamená L1 a L2 odstupující skupinu, jako atom halogenu, s výhodou atom chloru, v rozpouštědle v přítomnosti zásady. Jakožto vhodná rozpouštědla se uvádějí dichlormethan, tetrahydrofuran a jejích směsi. Výhodným rozpouštědlem je dichlormethan. Jakožto vhodné zásady se uvádějí diisopropylamin, triethylamin, pyridin nebo 2,6-lutidin. Výhodnou zásadou je triethylamin. Tento způsob se může provádět při teplotě v rozmezí přibližně -78 až přibližně 25 C, s výhodou přibližně -78 C. Způsob se může provádět po dobu v rozmezí přibližně 5 minut až přibližně 10 minut, s výhodou po dobu 5 minut.
Sloučeniny obecného vzorce VIII se mohou izolovat nebo se mohou používat v dalším stupni bez izolace. S výhodou se sloučeniny obecného vzorce VIII izolují.
Slučeniny obecného vzorce VII a IX jsou obchodně dostpné.
Alternativně se sloučeniny obecného vzorce VIb, kde znamená R1 s výhodou skupinu para-nitrobenzylovou a R2 s výhodou skupinu C6-ioarylCi-ealkylovou jako benzylovou, mohou připravovat reakcí sloučenin obecného vzorce Víc, kde znamená R1 s výhodou skupinu para-nitrobenzylovou a R2 s výhodou skupinu ýl.
• · · · • · · · · • · · · ··♦· ··· ·· φ
C6-loarylCi-6alkylovou jako benzylovou, R3 s výhodou skupinu Ci-6 alkylovou jako methylovou, a R-4 skupinu Ci -e alky lovou, s výhodou methylovou, s oxidačním činidlem v rozpouštědle. Vhodným oxidačním činidlem je ozon. Jakožto vhodná rozpouštědla se uvádějí dichlormethan, tetrahydrofuran, a jejich směsi. Výhodným rozpouštědlem je dichlormethan. Způsob se mflže praváo dět při teplotě přibližně -70 C. Způsob se může provádět po dobu v rozmezí přibližně 1 až přibližně 24 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce Vlc jsou obchodně dostupné. .
Alternativně se sloučeniny obecného vzorce Vlb, kde znamená R1 s výhodou skupinu para-nitrobenzylovou a R2 s výhodou skupinu C6-íoaryICi-ealkylovou jako benzylovou, mohou připravovat reakcí sloučenin obecného vzorce XI, kde znamená R2 s výhodou skupinu Ce-íoarylCi-6alkylovou jako benzylovou, se sloučeninou obecného vzorce XII
CXII) kde znamená R1 s výhodou skupinu para-nitrobenzylovou a L3 odstupující skupinu jako atom halogenu, s výhodou chloru, v rozpouštědle v přítomnosti zásady. Vhodným rozpouštědlem je dichlormethan, tetrahydrofuran nebo jejich směs. Vhodnou zásadou jě cli isopropy lmin, triethylamin, pyridin nebo 2,6-lutidin. Způsob se může provádět při teplotě přibližně 40 až přibližně 25 C. Způsob se mflže provádět po dobu v rozmezí přibližně 5 až přibližně 15 minut.
Sloučeniny obecného vzorce XII jsou obchodně dostupné.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou užitečné pro přípravu 3-cyklickým etherem substituovaného cefalosporinu, to je sloučeniny obecného vzorce Ia
- 40 Cla) ,99 9 9 9
kde znamená
COaR5 skupinu karboxylové kyseliny nebo karboxy1átové soli a R6 skupinu obecného vzorce
A1—c—coll
N
OA kde znamená
A1 skupinu Ce-ioarylovou, Ci-íoheteroarylovou nebo Ci-ioheterocykly lovou,
A2 atom vodíku, skupinu Ci-ealkylovou, C3-íocykloalkýlovou,
Ce-ioarylovou, Ci-ealkylCCO)CC1-6)alkyl-0-, HOCCO)CC1-6)alky lovou, mono.CCe-ioaryl ) CCi—6alkyl.)ovou·, . di CCď-íoaryl )CCi-6alky1)ovou nebo triCCe-íoaryl)CCi-6 alky1)ovou.
Způsob konverze sloučeniny obecného vzorce I na shora definovanou sloučeninu obecného vzorce Ia je popsán v americké přihlášce vynálezu s názvem Coupling Process And Intermediates Useful for Preparationm of Cephalosporins, podané 30. listopadu 2000. Aktivní sloučenina vykazuje účinnost proti gram pozitivním a gram negoativním bakteriím. Způsoby testování účinnosti a způsoby formulace a podávání aktivních sloučenin jsou popsány v americkém patentovém spise číslo US 6020329 Cudělenéra 1. února 2000). Způsoby a zařízení jsou také popsány ···· ··· v uvedeném patentovém spise.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou nechávat krystalovat nebo překrystalovat z rozpouštědel, jako jsou organická rozpouštědla. V takových případech se mohou získat solváty. Vynález zahrnuje stechiometrické solváty včetně hydrátů, jakož také sloučeniny obsahující proměnná množství vody, které se mohou připravovat způsoby, jako je lyofilizace.
Následující příklady praktického provedení objasňují přípravu sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu. Teploty tání jsou nekorigované. Hodnoty NMR jsou uváděny jako části na milion (ppm) a vztahují se na deuteriový signál ze vzorku rozpouštědla (deuteriochloroform, pokud není uvedeno jinak). Obchodně dostupná reakční činidla se používají bez dalšího čištění. Teplotou místnosti nebo okolí se míní teplota 20 až 25 . o
C. Všechny nevodné reakce se provádějí v prostředí dusíku pro jednoduchost a pro maximální výtěžky. Koncentrováním za sníženého tlaku se míní, že se používá rotační odparky. Symbolem TLC se míní kapalinová chromatografie v tenké vrstvě. Symbolem HPLC se míní vysokotlaká kapalinová chromatografie- Symbolem GC se míní plynová chromatografie. Symbolem CAM se míní araoniummolybdát čeřitý. Symbolem UV se míní ultrafialové světlo.
Příklady provedení
Příklad 1
4-Nitrobenzylester ?-amino-8-oxo-3-(tetrahydrofuran-2-yl)-5thia-l-azabicyklo[4.2.03 okt-2-en-2-karboxylově kyseliny
Do roztoku 4-nitrobenzy1esteru hydroxy-(2-oxo-4-[2-oxo-2(tetrahydrofuran-2-yl)ethylsulfanyl]-3-fenylacetylaminoazeti din-l-y1loctové kyseliny (202 g, 0,362 mol) a 2,6-lutidinu (58 o
ml, 0,500 mol) v dichlormethanu (4 litry) při teplotě -20 C • 4 4 * ·
4 4 · ··* se přikape thionylchlorid (45 ml, 0,615 mol). Po jednohodinověm míchání se roztok promyje dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného (1 litr) a zkoncentruje se za získání 4-nitrobenzy1esteru chlor-í 2-oxo-4-[2-oxo-2-(tetrahydrof uran-2-y1)ethy1sulfanyl] -3- f eny lacetylaminoazetidin-l-yDoctové kyseliny, kterého se použije v následujícím stupni bez izolace. Do zkoncentrovaného roztoku se přidá roztok trimethylfosfinu v tetrahydrofuranu (11Ο ml, 3M, 330 mmol), roztok se míchá jednu hodinu, promyje se zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, čímž se získá 4-nitrobenzylester (2-oxo-4-[2-oxo-2-(tetrahydrof uran-2-yl )et.hylsul fany1]-3-fenylácetylamínoazetidin-1-y1)-(trimethyl-a-fosfany liden)octové kyseliny, kterého se použije v následujícím stupni bez izolace. Míchá se po dobu 16 hodin při teplotě zpětného toku, roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, čímž se získá 4-nitrobenzy1ester 8-oxo-7-fenylacetylamino-3-(tetrahydrofuran-2-yl)-5-thia-l-azabicyklo[4.2.03okt -2-en-2-karboxylové kyseliny, kterého se použije v následujícím stupni bez izolace. Roztok se zkoncentruje a ochladí se na teplotu -40 C a přikape se chlorid fosforečný (104 g, 0,5 mol). Přidá se roztok a-pikolinu (92 ml) v dichlormethanu (60 ml) při udržování teploty -40 až -30 C. Směs se mícha jednu hodinu a následuje přísda isopropanolu (660 ml). Směs se nechá o
ohřát na teplotu 22 C, granuluje se, zfiltruje a susí, čímž se získá ,4-nitrobenzylester 7-amino-8-oxo-3-(tetrahydrofuran-2-yl)-5-thia-l-azabicyklot4.2.01okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (250g, 45¾ výtěžek).
Příklad 2
4-Nitrobenzylester 8-oxo-7-fenylacetylamino-3-(tetrahydrofuran2-yl)-5-thia-l-azabicykloL4.2.01okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu 1 a používá se v dalším stupni bez izolace.
• 4 9 • · · · • · ·· · • » · ♦ ♦ · ·· 944
Příklad 3
4-Nitrobenzylester <2-oxo-4-E2-oxo-2-(tetrahydrofuran-2-yl)ethy lsulfanyl3 -3-f eny lacetylaminoazetidin-l-y l)-(tr imethy 1-eefosfanyliden)octowé kyseliny
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu 1 a používá se v dalším stupni bez izolace.
Příklad 4
4-Nitrobenzy1ester ch1or-<2-oxo-4-E 2-oxo-2-(tetrahydrofuran-2-yljethylsulfanyl]-3-fenylacetylaminoazetidin-l-yl)octové kyseliny
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu 1 a používá se v dalším stupni bez izolace.
Příklad 5
4-Nitrobenzylester hydroxy-f2-oxo-4-[2-oxo-2-(tetrahydrofuran2-yl)ethylsulfanyl]-3-fenylacetylaminoazetidin-l-y1)octové kyseliny
Smísí se brom (51 g) a methanol (270 ml) a přikape se při teplotě 30 °C roztok (S)-l-(tetrahydro-2-furanyl)ethanonu (30 g) v methanolu (30 ml). Pak se přidá vodný roztok thiosulfátu sodného a následně dichlormethan (300 ml). Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje dvakrát vodným roztokem hydrogenuhliěitanu sodného (300 ml). Výsledná organická vrstva se zkoncentruje a přidá se aceton (600 ml) a para-toluensulfonová kyselina (6 g). Po dvou hodinách na teplotě zpětného toku se reakčni směs ochladí a přidá se 4-nitrobenzylester (3-benzyl-7-oxo~4-thia-2,6-diazabicykloE3.2.0]hept-2-en-6-y1jhydroxyoctové kyseliny (100 g) a další paratoluensulfonová kyselina (6 ·- 0 • 9
9
0
9 9
9 • 90
900
0 • 9· • 0 0· • ·0·0· •00 ·· ·
g). Vytvoří se 4-nitrobenzylester hydroxy-<2-mercapto-4-oxo-3-fenalacetylaminoazetidin-l-yl)octové kyseliny a používá se v dalším stupni bez izolace. Výsledný roztok se míchá dvě hodiny a pyridinem se upraví hodnota pH na 3 až 4. Reakční směs se zkoncentruje a přidá se voda <180 ml), dichlormethan <600 ml) a 15% kyselina chlorovodíková <9 ml) k nastavení hodnoty pH na 1 až 2. Vrstvy se oddělí a dichlormethan se vytěsní methanolem <600 ml). K ukončení precipitace se přidá isopropanol <300 ml) a výsledná suspenze se granuluje, zfiltruje a filtrační koláč se promyje isopropanolem. Produkt se vysuší ve vakuu, čímž se získá 4-nitrobenzylester hydroxy-<2-oxo-4-[2-oxo-2-<tetrahydrofuran-2-yl)ethy1sulfanyl1-3-feny1acetylaminoazetidin-l-y1loctové kyseliny.
Příklad 6
4-Nitrobenzylester hydroxy-<2-merkapto-4-oxo-3-feny1acetylaminoazetidin-1-yl)octové kyseliny
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu 5 a používá se v dalším stupni bez izolace.
Příklad 7
4-Nitrobenzylester <3-benzy1-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-2-en-6-y1)oxooctové kyseliny
Způsob A
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 250 ml, vybavené magnetickým míchadlem a promyté dusíkem se vnese: 5,0 g <22,9 mmol, 1,0 ekv.) 3-benzyl-4-thia-2,6-diazabicyklo[3.2-01 hept-2-en-7-onu, 5,98 g <26,3 mmol, 1,15 ekv.) para-nitrobenzylglyoxalátmonohydrátu a 75 ml dichlormethanu. Do míchané suspenze se přidá 0,22 ml <1,6 mmol, 0,7 ekv.) triethylaminu. Pevné podíly
se pomalu rozpustí po přidání triethylaminu. Míchá se přibližně jednu hodinu. Všechny pevné podíly se rozpustí a etylacetát (ethylacetát CAM Stain) nevykáže žádný zbylý 3-benzyl-4-thia-2,6-diazabicyklot3.2.01hept-2-en-7-on.
Roztok se okyselí na hodnotu pH 4 až 5 0.1M kyselinou chlorovodíkovou. Vrstvy se usadí a oddělí. Spodní (organická) vrstva se promyje dvakrát 50 ml vody (může se přidat solanka pro vytrvání emulze). Roztok se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Získá se 4-nitrobenzylester (3-benzyl-7-oxo-4-t.hia-2,6-diazabicyklot3.2.01hept-2-en-6-y1 )oxooc tové kyseliny v podobě 9,37 g olejovíté pěny s výtěžkem 98¾.
Zpflsob
Smísí se isopropanol (500 ml), dichlormethan (1800 ml) a (lR)-4-nitrofenyl)methy1ester a,1-methy1ethyl iden-7-oxo-3-(feny lmethyl )-4-thia- 2,6- diazabicyklot3.2.03hept-2-en- 6-octové o
kyseliny (250 g) a reakční směs se ochladí na teplotu -70 C. Studenou reakční směsí se nechá probublávat ozon až do ukončení ozonolýzy, čímž se získá 4-nitrobenzylester 3-benzy1-7-oxo-4- thia- 2,6- diazabicykloC3.2.01hept-2-en-6-y1)hydroxyoctové kyseliny, který se použije v dalším stupni bez izolace. Do výsledného roztoku se přidá směs ledové kyseliny octové (625 ml) a isopropanolu (750 ml) a následně směs isopropanolu (100 ml),- vody (100 ml) a natriumborhydridu (22 g). Po ukončené re-, dukci se přidá roztok metabisulfitu sodného vévodě a hodnota pH se upraví 15¾ kyselinou chlorovodíkovou na 1,5 až 2,5. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se promje dvakrát vodným roztokem chloridu sodného (1000 ml). Organická vrstva se zkoncentruje ve vakuu a výsledná suspenze se granuluje, zfiltruje a filtrační koláč se promyje isopropanolem. Produkt se usuší ve vakuu, čímž se získá 4-nitrobenzylester (3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklot3.2.03 hept-2-en-6-y1)oxooctové kyseliny46
Příklad 8
4-Nitrobenzy1ester (3-benzy1-7-oxo-4-thi a-2,6-d iazabicyklo[3.2. O]hept-2-en-6-y1)-3-methylbut-2-enové kyseliny
Způsob ADo baňky s kulatým dnem, opatřené magnetickým míchadlem, se v prostředí dusíku přidá 3-benzyl-4-thia-2,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-2-en-7-on (0,76 g, 3,5 mmol, ,1,0 ekv.), dichlormethan (8,0 ml) a triethylamin (0,64 ml, 4,6 mmol, 1,3 ekv.).
o
Suspenze se ochladí na teplotu -78 C před přidáním během jedné minuty 2M roztok oxalylchloridu (1,85 ml, 3,7 moll, 1,05 ekv.) v dichlormethanu. Barva roztoku je tmavo červenohnědáChromatografií v tenké vrstvě (ethylacetát, UV, CATT Stalií) se po 5 minutách potvrdí ukončení reakce. V jedné dávce se přidá roztok (4-ni t-rof eny 1 )methanolu (0,54 g, 3,5 mmol, 1,0 ekv.) a triethylaminu CO,64 ml, 4,6 mmol, 1,3 ekv.) v dichlormethanu (5,0 ml). Chromatografií v tenké vrstvě (ethylacetát, UV, CAM Stain) se po 5 minutách potvrdí ukončení reakce a reakce se ukončí přidáním vody (15 ml). Organická vrstva se promyje postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (15 ml), nasyceným roztokem, chloridu sodného (15 ml). Po vysušení síranem hořečnatým a dřevěným uhlím se roztok zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá 4-nitrobenzylester (3-benzyl-7-oxo-4-thia-2, Ď-diazabicykl-oES ,-2-. 01 hept-2-en-6-yl)-3-methylbut-2 -enové kyseliny (1,0 g, 2,35 mmol, 67¾ výtěžek) v podobě traavodnědé pevné látky.
Způsob B:
Do baňky s kulatým dnem, opatřené magnetickým míchadlem, se v prostředí dusíku přidá 3-benzyl-4-thia-2,6-diazabicyklo[3.2-01hept-2-en-7-on (161 mg, 0,74 mmol, 1,0 ekv.), dichlormethan (10 ml) a triethylamin (0,22 ml, 1,55 mmol, 2,1 ekv.).
Roztok se míchá při teplotě 20 až 25 C a v jedné dávce se přidá 4-nitrobenzy1ester chloroxooctové kyseliny (198 mg, 0,81 mmol, 1,1 ekv.)- Zpočátku světležlutý roztok se během přibližně 10 minut změní na světle oranžový- Reakční směs se promyje postupně vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 4-nitrobenzylester 3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3.2 - 03 hept-2-en-6-y1)-3-methylbut-2-enoové kyseliny (250 mg, 0,55 mmol, 79¾ výtěžek) v podobě světle oranžové pevné látky.
Příprava 1
4-nitrobenzylester chloroxooctové kyseliny
Do banky s kulatým dnem, opatřené magnetickým míchadlem, se v prostředí dusíku přidá dichlormethan (60 ml) a následně 2M roztok oxalylchloridu v dichlormethanu (15,0 ml, 30 mmol, 1,0 ekv.). Roztok se ochladí na ledové lázni na teplotu 0 až 5
C, do oxalylchloridového roztoku se přidá v jedné dávce (4-nitrofeny1)methanol (4,59 g, 30 mmol, 1,0 ekv.). Po ukončení přísady para-nitrobenzylalkoholu se reakční směs míchá 24 hodin při teplotě 20 až 25 C. Roztok se zkoncentruje ve vakuu a titruje se horkými hexany k získání 4-nitrobenzylesteru chloroxooctové-kyseliny (5,6 g, 23 mmol, 77¾ výtěžek) v podobě bílé pevné látky.
Příklad 9 ·
4-N i trobenzy1ester (3-benzy1-7-oxo-4-th i a-2,6-d iazabi cyk1o[3.2.03hept-2-en-6-y1)hydroxyoctové kyseliny
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu 8, způsob B a používá se v dalším stupni bez izolace.
Příklad 10
Allylester 7-amino-8-oxo-3-tetrahydrofuran-2-y1)-5-thia-l-azabicykloC4.2.03okt-2-en-2-karboxylové kysellny
Do 10-litrové skleněné nádoby se nalije dichlormethan ¢4,50 litru) a následně chlorid fosforečný <277,0 g, 1,33 mol). Nádoba s proplaehuje dusíkem a při maximální teplotě 25 C se přidá pyridin ¢350,4 g, 4,43 mol). Roztok se ochladí na teplotu -20 C. Allylester 8-oxo-7-fenylacetylamino-3-tetrahydrofuran-2-yl)-5-thia-l-azabicyklo[4.2.03 okt-2-en-2-karboxylové kyseliny ¢190,0 g, 0,443 mol) se rozpustí v dichlormethanu <350 ml) přidaném do uvedené nádoby a přidá se během 20 minut do dichlormethanového roztoku při teplotě -20 C. Kádinka, použitá k rozpuštění, a uvedená nádoba se vypláchnou dichloro methanem. Roztok se nechá ohřát na teplotu 0 Ca při této teplotě se míchá jednu hodinu.
Odebere se vzorek roztoku pro analýzu. Po ukončení se přidá při teplotě -20 C methanol ¢3,70 litru) při zajištění, že teplota dichlormethanového roztoku nepřekročí 10 C. Ukončovací proces trvá obvykle 90 minut, načež se teplota zvýší na 0 C a roztok se míchá 30 minut- Do methanolového roztoku se při o
teplotě maximálně 5 C přidá 7% roztok uhličitanu sodného <10 litrů) a hodnota pH se upraví na 7 až 7,5. Dojde k zapěnění. Roztok se-pak vlije do 20-litrové dělicí nálevky a obě fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem <1,5 litru). Spojené methylenchloridové fáze se promyjí 20¾ nasyceným roztokem chloridu sodného <1,5 kg) a vysuší se síranem sodným <50 g) za získání allylesteru 7-amino-8-oxo-3-tetrahydrofuran-2-yl)-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny.
Příklad 11
Allylester 8-oxo-7-fenylacetylamino-3-tétřahydrofuran-2-y1)-549
thia-l-azabicyklo[4.2 - O] okt-2-en-2-^karboxy love kysel iny
Do 100-litrové skleněné nádoby se vlije toluen (47 litrů) a allylester C2-oxo-4-t2-oxo-2-tetrahydrofuran-2-y1)ethylsulf any 1 ] -3-f eny lacety laminoazetidin-l-y 1) - (tr imethy 1-et-f osf any lidenoctové kyseliny (1990 g). Roztok se promyje dusíkem a uvede se na teplotu zpětného toku. Odloučí se veškerá voda a roztok se udržuje 20 hodin na teplotě zpětného toku. Po odebrání vzorku pro analýzu TLC/HPLC se roztok ochladí na teplotu okolí. Roztok se = vede přes Silikagel 60 (4,5 kg), přičemž se oxid křemičitý eluuje dalším toluenem (33 litrů). Toluen se oo dežene ve vakuu při teplotě maximálně 60 C. Přidá se ethylacetát a odežene ve vakuu při teplotě maximálně 60 C. Do polopevného oleje se přidá terc-butylmethyether (2,5 litru) a roztok se míchá přes noc. Krystalický produkt se odfiltruje a promyje se dalším terc-butyImethyetherem (0,3 litru). Matečný louh se zkoncentruje a podrobí se znovu chromatografi i na oxidu křemičitém (rozpuštění v 5 litrech toluenu, přidání do oxidu křemičitého, eluování 15 litry toluenu) a nechá se vykrystalovat stejným způsobem k získání druhé dávky. Produkt se izoluje v podobě bílé krystalické látky; Výtěžek je 70 až 80%.
Příklad 12
Allylester (2-oxo-4-12-oxo-2-tetrahydrofuran-2-yl)-ethylsulfany 13 - 3 - f eny 1 acety 1 aminoazet idin-l-yl) tr i me thy 1 - a. - f os f any 1 i den)octové kyseliny
Roztok allylesteru hydroxy-<2-oxo-4-[2-oxo-2-tetrahydrofuran-2-yl)ethylsulfanyl3-3-fenylacetylaminoazetidin-l-yl)oc tové kyseliny v tetrahýdrofuranu, získaný v příkladu 14, se dále zředí přídavným tetrahydrofuranem (tetrahýdrofuranu je o
celkem 12 litrů). Roztok se ochladí na teplotu -20 C v prostředí dusíku a přidá se 2,6-lutiden (654,0 g, 6,09 mol), přikape se thionylchlorid (724,0 g, 6,09 mol) při teplotě maxi50 • · o
málně -20 C. Míchá se po dobu 30 minut, roztok se nechá ohřát o
na -10 C a odebere se vzorek pro TLC. Podle analýzy TLC je výchozí materiál přeměněn na allylester chlor-<2-oxo-4-[2-oxo-2-tetrahydrofuran-2-yl)ethylsulfany1]-3-fenylacetylaminoaze tidin-l-yl)-octové kyseliny- Vysrážené sloučeniny se odfiltrují a promyjí se tetrahydrofuranem. Tetrahydrofuranový roztok se zkoncentruje ve vakuu při teplotě maximálně 30 C, znovu se rozpustí v čerstvém tetrahydrofuranu <6 litrů) a ochladí se na o
teplotu -10 C. Po míchání přes noc při teplotě okolí se odebere vzorek k dokončení, zředí se ethylacetátem <35 litrů) a promyje se 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného <20 litrů) a 20% nasyceným roztokem chloridu sodného <20 litrů). Ethylacetát se odežene ve vakuu při teplotě maximálně 4.0 C, čímž se získá hustý tmavý olej s výtěžkem 88 až 90%.
Příklad 13
Ally1ester chlor-f2-oxo-4-[2-oxo-2-<tetrahydrofuran-2-y1)ethy1sulfany1]-3-fenylacetylaminoazetidin-l-yl)-octové kyseliny
Tato-sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu 12 a používá se v dalším stupni bez izolace.
Příklad 14
Allylester hydroxy-<2-oxo-4-C2-oxo-2-<tetrahydrofuran-2-yl)ethylsulfanyl]-3-f enylacetylaminoazetidin-l-yDoctové kyseliny
Do 20-litrové baňky se vlije dichlormethan <10,0 litrů), tetrahydrofuran <1,0 1) a allylester 3-Cbenzyl-7-oxo-4-thia2,6-diazabicyklo[3.2.03 hept.-2-en-6-y 1) hydroxy octové kysel iny <2016 g, 6,05 mol) získaný v příkladu 15. Do tohoto roztoku se přidá 45% vodný roztok para-toluénsulfonové kyseliny <500,0 g). Po tříhodinovém míchání se odbere vzorek pro analýzu TLC. Roztok se přej i je do 50-litrové skleněné dělicí nádoby a přidá se dichlormethan (5 litrů) a následně voda (2 litry). Oddělená organická fáze se promyje vodou (4 litry). Methylenchloridová fáze se vysuší síranem sodným, čímž se získá suchý roztok allylesteru hydroxy-(2-merkapto-4-oxo-3-fenylacetylaminoazeti din-l-y1)octové kyseliny v dichlormethanu, kterého se použije bez prodlení. Do uvedeného roztoku se přidá 86% roztok 2-bromacetyltetrahydrofuranu v dichlormethanu (6,3 mol), získaný roztok se odežene ve vakuu při teplotě maximálně 30 C za snížení objemu na 50 %. Při teplotě maximálně 10 C se přidá pyridin (503,1 g, 6,36 mol). Roztok se míchá pres noc, zředí , se dichlormethanem (10 litrů) a promyje se dvakrát vodou (10 litrů celkem), pak jednou nasyceným roztokem chloridu sodného (10%, 10 litrů). Po vysušení síranem sodným se roztok zkon- =o centruje ve vakuu při teplotě maximálně 40 C k zajištění suchosti. Roztok se znovu rozpustí v tetrahydrofuranu (5 litrů) . k použití v následujícím stupni. V případě uložení se tetrahydrofuranový roztok ukládá a vysuší před použitím.
Příprava 1
2-Bromacety1tetrahydrofuran * · Do 20-litrové skleněné nádoby se vlije dichlormethan (10 litrů) a následně acetyltetrahydrofuran (838,0 g, 7,34 mol).
o
Roztok se ochladí na teplotu -10 C a přidá se triethylamin (854,0 g, 8*,44 mol). Nádoba se propláchne dusíkem a přikape se — trimethylsilantriflát (1713,0 g, 7,71 mol) při teplotě maxio málně -8 C. Přísada trvá obvykle 45 minut. Míchá se po dobu 15 minut a analýza vzorku TLC a GC dokládá úplné pr-oběhnutí reakce. Do roztoku se přidá N-bromsukcinimid (1340 g, 7,53 o
mol) při teplotě maximálně -5 C během přibližně 45 minut v šesti dávkách. Míchá se po dobu 30 minut a opětgná analýza GC a TLC dokládá úplné proběhnutí reakce. Roztok se přelije do 50-litrové dělicí nádoby a opatrně se přidá 5% roztok hydrogenuhličitanu sodného (5 litrů). Roztok se míchá a nechá se
rozdělit. Horní vodná fáze se vyhodí a dichlormethanová fáze se promyje vodou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a uloží se v mrazáku před použitím v následujícím stupni.
Příklad 15
Allylester (3-benzyl-5-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3.2.01hept2-en-6-yl)hydroxyoctové kyseliny
Do 50-litrové skleněné nádoby se vlije dichlormethan (20,6 litrů) a následně 3-benzyl-4-thia-2,6-diazabicyklo[3.2.O]hept-2-en-7-on (1700 g, 7,79 mol). Do této suspenze se přidá allylglyoxylátmonohydrát (1285 g, 9,74 mol) a následně dostatek triethylaminu (přibližně 178 g) k nastavení hodnoty pH na 7,5 až 7,9. Po jednohodiHovém míchání se z roztoku odebere vzorek pro analýzu TLC/HPLC. Po ukončení reakce se hodnota pH roztoku upraví O,1M kyselinou chlorovodíkovou (2,75 litru) na 4,50 až 5,00. Horní, vodná fáze se vyhodí a dichlormethanová fáze se promyje vodou (8 litrů) a nasyceným roztokem chloridu sodného (8 litrů). Roztok se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se za získání hustého oleje. Olej se disperguje v hexanu (5 litrů), zfiltruje se, znovu se suspenduje v terc-buty1etheru (5 litrů) před filtrací a promytím dalším terc-butylmethyletherem. Usušením na vzduchu se získá bílý krystalický produkt. Výtěžek je 72 až 99%.
Průmyslová využitelnost
Esterové deriváty pro přípravu 3-cyklickým etherem substituovaných cefalosporinů s prodlouženým a vysokým stupněm antibakteriálního působení a s dobrou parentální absorpci v případě lidí á zvířat.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy esterového derivátu obecného vzorce I kde znamenáR1 skupinu para-nitrobenzylovou nebo allylovou, X atom halogenu, vyznačující se tím, žea) se cyklizuje trimethylfosfinový derivát obecného vzorce lilaClila) kde znamenáR1 skupinu para-nitrobenzylovou nebo allylovou,R2 skupinu Ci-ealkylovou, Ce-ioarylovou, Ce-ioarylCi-ealkylovou nebo dithianylovou, v rozpouštědle za získání sloučeniny obecného vzorce IIO oCil) • · • · · · · · • · · ·· « kde znamenáR1 skupinu para-nitrobenzylovou nebo allylovou,R2 skupinu Ci-6alkylovou, C6-íoarylovou, C6-ioarylCi-6alkylovou nebo dithianylovou,b) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II s kyselinou .
- 2. Způsob podle nároku 1, při kterém se dále připravuje sloučenina obecného vzorce lila, vyznačující set. i m, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce Illb kde znamenáR1 skupinu para-nitrobenzylovou nebo allylovou aR2 skupinu Ci-ealkylovou, Ce-íoarylovou, Ce-íoarylCi-ealkylovou nebo dithianylovou aX atom halogenu, s trifenylfosfinem v rozpouštědle ze souboru zahrnujícího tetrahydrofuran, acetonitril a dichlormethan a v přítomnosti zásady ze souboru zahrnujícího imidazol, 2,6-lutidin, pyridin, N-methylmorfolin a hydrogenuhličitan sodný
- 3. Způsob podle nároku 2, při kterém se dále připravuje sloučenina obecného vzorce Illb, vyznačující se tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IIIcCílíc) kde znamenáR1 skupinu para-nitrobenzylovou nebo allylovou,R2 skupinu Ci-ealkylovou, Ce-ioarylovou, Ce-ioarylCi-ealkylovou nebo dithianylovou, s halogenačním činidlem ze souboru zahrnujícího thionylchlorid, thionylbromid, chlorid fosforitý a chlorid fosforečný, chlor a brom v rozpouštědle a v přítomnosti zásady ze souboru zahrnujícího pyridin, 2,6-lutídin, N-methylmorfolin a imidazol
- 4. Způsob podle nároku 3, při kterém se dále připravuje sloučenina obecného vzorce IIIc, vyznačující se tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce V kde znamenáR1 skupinu para-nitrobenzylovou nebo allylovou,R2 skupinu Ci-6alkylovou, Cs-íoarylovou, Ce-ioarylCi-6alkylovou nebo dithianylovou, se sloučeninou obecného vzorce IVY—ch2CIV)9 · · ♦9 · · · · • · 9 • · «γ kde znamená Y odstupující skupinu ze souboru zahrnujícího atom bromu, chloru, fluoru, jodu a tosylátovou skupinu, v rozpouštědle ze souboru zahrnujícího alkohol, jako methanol, ethanol a propanol, dichlormethan, aceton, dimethylformamid a jejich směs i.
- 5. Způsob podle nároku 4, při kterém se dále připravuje sloučenina obecného vzorce V, vyznačující se tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce Via kde znamenáR1 skupinu para-nitrobenzylovou nebo allylovou,R2 skupinu Ci-6 alkylovou, Cď-íoarylovou, C6-ioarylCi-6alkylovou nebo dithianylovou, s kyselinou ze souboru zahrnujícího kyselinu para-toluensulfάπονου a methansulfonovou v přítomnosti rozpouštědla*ze souboru zahrnujícího dichlormethan, tetrahydrofuran, aceton“ a jejich------ směsi. .
- 6. Způsob podle nároku 5, při kterém sloučenina obecného vzorce Via, vyznač tím, že se nechává reagovata) sloučenina obecného vzorce VIb se dále připravuje u j í c í seOCVIb) kde znamenáR1 skupinu para-nitrobenzylovou nebo allylovou,R2 skupinu Ci-6alkylovou, C6-íoarylovou, C6-íoarylCi-salkylovou nebo dithianylovou, s redukčním činidlem v rozpouštědle,b) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce XIRNHCXI) kde znamenáR2 skupinu Ci-&alkylovou, Ce-ioarylovou, Ce-íoaryICi-6alkylovou nebo dithianylovou, se sloučeninou obecného vzorce XOHO ' kde znamenáR1 skupinu para-nitrobenzylovou nebo allylovou, v přítomnosti zásady.
- 7. Způsob podle nároku 6, při kterém se dále připravuje sloučenina obecného vzorce VIb, vyznačující se tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce VIII kde znamenáCVIII)R2 skupinu Ci-6alkylovou, Ce-ioarylovou, C6-ioarylCi-6alkylovou nebo dithianylovou aL2 odstupující skupinu ze souboru zahrnujícího atom halogenu, azidoskupinu a Ci-salkoxyskupinu, se sloučeninou obecného vzorce VIIR1 - OH CVII) kde znamenáR1 skupinu para-nitrobenzylovou nebo allylovou, v rozpouštědle v přítomnosti zásady a dále se připravuje sloučenina obecného vzorce VIII reakcí sloučeniny obecného vzorce XIR2 kde znamenáR2 skupinu Ci-ea1ky1ovou, Cď-íoarylovou, C6-ioarylCi—salkylovou nebo dithianylovou, se sloučeninou obecného vzorce IXOO (IX) kde znamenáL1 a L2 odstupující skupinu ze souboru zahrnujícího atom halogenu, azidoskuplnu a Ci-6alkoxyskupinu, v rozpouštědle a popřípadě v přítomnosti zásady.
- 8. Způsob podle nároku 6, při kterém se dále připravuje sloučenina obecného vzorce VIb, vyznačující se tím, še se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce Víc (Víc) kde znamenáR1 -skupinu para-nitrobenzylovou nebo allylovou,R2 skupinu Ci-6alkylovou, Ce-ioarylovou, C6-ioarylCi-6alky1ovou a d i th i any1ovou,R3 atom vodíku, skupinu Ci-ealkylovou aR4 atom vodíku, skupinu Ci-6alkylovou, s ozonem v rozpouštědle.
- 9. Způsob podle nároku 6, při kterém se dále připravuje sloučenina obecného vzorce VIb, vyznačující se tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce XI (XI) kde znamenáR2 skupinu Ci-6 alkylovou, Cč-ioarylovou, C6-ioarylCi-6alkylovou a dithianylovou, se sloučeninou obecného vzorce XIIOOROCXII) kde znamenáL3 atom halogenu aR1 skupinu para-nitrobenzylovou nebo allylovou, v rozpouštědle v přítomnosti zásady.
- 10. Způsob podle nároku 1,vyznačující se t £ m, ze R1 znamená v každém případě skupinu para-nitrobenzylovou..
- 11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R1 znamená v každém případě skupinu allylovou.
- 12.Sloučenina obecného vzorce ICI) kde znamenáR1 skupinu para-nitrobenzylovou nebo allylovou a X atom halogenu.- 61
- 13.Sloučenina obecného vzorce IICil)9 ·9 9 9 ·« kde znamenáR1 skupinu para-nitrobenzylovou nebo allylovou a R2 skupinu Ce-íoarylCi-salkylovou.
- 14.Sloučenina obecného vzorce IIICíli) kde znamenáR1 skupinu para-nitrobenzylovou nebo allylovou,R2 skupinu C6-ioarylCi-6alkylovou aK skupinu hydroxylovou, atom halogenu nebo skupinu -P-CCH3>3, přičemž je C-K jednoduchá vazby, pokud K znamená hydroxylovou skupinu nebo atom halogenu a dvojná vazba, pokud K znamená skupinu -P-CCH3)3, přičemž sloučenina obecného vzorce III je volena ze souboru zahrnujícího sloučeninu obecného vzorce lila, Illb a IIIcV
- 15. Sloučenina obecného vzorce VR-\ X C II o <V) kde znamenáR1 skupinu para-nitrobenzylovou nebo allylovou a R2 skupinu C6—ioarylCi-6alkylovou
- 16. Sloučenina obecného vzorce VICVI) kde znamenáR1 skupinu para-nitrobenzylovou nebo allylovou, R2 skupinu C6-ioarylCi-ealkylovou aT skupinu hydroxylovou nebo >0, přičemž vazbou C-T je jednoduchá vazby, pokud T znamená hydroxylovou skupinu a dvojná vazba, pokud T znamená >0, přičemž je sloučenina obecného vzorce VI volena ze souboru zahrnující sloučeninu obecného vzorce IVa, IVbRzAAn OHC0,R1 <Vla) ar
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25101800P | 2000-12-04 | 2000-12-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031526A3 true CZ20031526A3 (en) | 2004-04-14 |
Family
ID=22950131
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031526A CZ20031526A3 (en) | 2000-12-04 | 2001-11-19 | Process and ester derivatives useful for preparation of cephalosporins |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20020099205A1 (cs) |
| EP (1) | EP1339723B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004515503A (cs) |
| KR (1) | KR100526380B1 (cs) |
| CN (1) | CN1243756C (cs) |
| AR (1) | AR035076A1 (cs) |
| AT (1) | ATE319719T1 (cs) |
| AU (2) | AU2392902A (cs) |
| BR (1) | BR0115872A (cs) |
| CA (1) | CA2436863C (cs) |
| CY (1) | CY1104995T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20031526A3 (cs) |
| DE (1) | DE60117876T2 (cs) |
| DK (1) | DK1339723T3 (cs) |
| ES (1) | ES2257471T3 (cs) |
| HK (1) | HK1059265A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0400686A3 (cs) |
| IL (1) | IL155701A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03004938A (cs) |
| PL (1) | PL362078A1 (cs) |
| PT (1) | PT1339723E (cs) |
| RU (1) | RU2237671C1 (cs) |
| WO (1) | WO2002046199A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200303498B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA03004937A (es) * | 2000-12-04 | 2003-09-10 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento de acoplamiento e intermedios utiles para preparar cefalosporinas. |
| RU2321590C1 (ru) * | 2004-03-09 | 2008-04-10 | Пфайзер Продактс Инк. | Способ получения промежуточных соединений цефалоспорина с использованием сложных эфиров альфа-йод-1-азетидинуксусной кислоты и триалкилфосфитов |
| KR100830754B1 (ko) * | 2004-03-09 | 2008-05-19 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | α-요오도-1-아제티딘아세트산 에스테르 및 트라이알킬포스파이트를 이용한 세팔로스포린 중간체의 제조방법 |
| EP1951723B1 (en) | 2005-10-20 | 2017-08-30 | Postech Academy-Industry Foundation | The application using non-covalent bond between a cucurbituril derivative and a ligand |
| CN102372738B (zh) * | 2010-08-14 | 2017-11-10 | 武汉工程大学 | Lj反应在制备维蒂希试剂和草铵膦中的应用 |
| CN105254648B (zh) * | 2015-11-13 | 2018-04-03 | 广东温氏大华农生物科技有限公司 | 一种头孢维星及其钠盐的合成方法 |
| GB2575261B (en) | 2018-07-02 | 2022-03-09 | Norbrook Lab Ltd | Intermediates in the synthesis of C3-substituted cephalosporins |
| CN111892612A (zh) * | 2020-07-31 | 2020-11-06 | 重庆医药高等专科学校 | 一种以青霉素钾盐为原料制备头孢维星的中间体异构化物及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6001997A (en) * | 1990-07-24 | 1999-12-14 | Bateson; John Hargreaves | Cephalosporins and homologues, preparations and pharmaceutical compositions |
| US6020329A (en) * | 1990-07-24 | 2000-02-01 | Pzifer Inc. | Cephaloporins and homologues, preparations and pharmaceutical compositions |
| MY106399A (en) * | 1990-07-24 | 1995-05-30 | Pfizer | Cephalosporins and homologeus, preparation and pharmaceutical composition |
| GB9212609D0 (en) * | 1992-06-13 | 1992-07-29 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB9424847D0 (en) * | 1994-12-09 | 1995-02-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB2300856A (en) * | 1995-05-16 | 1996-11-20 | Pfizer Ltd | Beta-lactam preparation |
-
2001
- 2001-11-19 KR KR10-2003-7007397A patent/KR100526380B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-19 IL IL15570101A patent/IL155701A0/xx unknown
- 2001-11-19 CZ CZ20031526A patent/CZ20031526A3/cs unknown
- 2001-11-19 AU AU2392902A patent/AU2392902A/xx active Pending
- 2001-11-19 RU RU2003116520/04A patent/RU2237671C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-19 ES ES01999226T patent/ES2257471T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-19 CN CNB018195792A patent/CN1243756C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-19 HU HU0400686A patent/HUP0400686A3/hu unknown
- 2001-11-19 CA CA002436863A patent/CA2436863C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-19 DK DK01999226T patent/DK1339723T3/da active
- 2001-11-19 PL PL01362078A patent/PL362078A1/xx unknown
- 2001-11-19 PT PT01999226T patent/PT1339723E/pt unknown
- 2001-11-19 AT AT01999226T patent/ATE319719T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-11-19 AU AU2002223929A patent/AU2002223929B2/en not_active Ceased
- 2001-11-19 WO PCT/IB2001/002181 patent/WO2002046199A1/en active IP Right Grant
- 2001-11-19 BR BR0115872-4A patent/BR0115872A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-19 JP JP2002547936A patent/JP2004515503A/ja active Pending
- 2001-11-19 MX MXPA03004938A patent/MXPA03004938A/es active IP Right Grant
- 2001-11-19 DE DE60117876T patent/DE60117876T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-19 EP EP01999226A patent/EP1339723B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-03 AR ARP010105608A patent/AR035076A1/es active IP Right Grant
- 2001-12-04 US US10/006,579 patent/US20020099205A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-05-07 ZA ZA200303498A patent/ZA200303498B/en unknown
-
2004
- 2004-02-17 US US10/781,158 patent/US20040267008A1/en not_active Abandoned
- 2004-03-24 HK HK04102181A patent/HK1059265A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-15 CY CY20061100361T patent/CY1104995T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2002223929B2 (en) | 2007-08-23 |
| CY1104995T1 (el) | 2009-11-04 |
| KR20030070044A (ko) | 2003-08-27 |
| ZA200303498B (en) | 2004-05-07 |
| HUP0400686A2 (hu) | 2004-06-28 |
| AU2392902A (en) | 2002-06-18 |
| HK1059265A1 (en) | 2004-06-25 |
| US20040267008A1 (en) | 2004-12-30 |
| CA2436863A1 (en) | 2002-06-13 |
| WO2002046199A1 (en) | 2002-06-13 |
| EP1339723B1 (en) | 2006-03-08 |
| PL362078A1 (en) | 2004-10-18 |
| CN1243756C (zh) | 2006-03-01 |
| KR100526380B1 (ko) | 2005-11-08 |
| ATE319719T1 (de) | 2006-03-15 |
| ES2257471T3 (es) | 2006-08-01 |
| WO2002046199A8 (en) | 2003-06-12 |
| CN1478094A (zh) | 2004-02-25 |
| BR0115872A (pt) | 2003-10-28 |
| AR035076A1 (es) | 2004-04-14 |
| IL155701A0 (en) | 2003-11-23 |
| DE60117876T2 (de) | 2006-08-31 |
| US20020099205A1 (en) | 2002-07-25 |
| JP2004515503A (ja) | 2004-05-27 |
| MXPA03004938A (es) | 2003-09-10 |
| HUP0400686A3 (en) | 2010-03-29 |
| CA2436863C (en) | 2007-05-22 |
| RU2237671C1 (ru) | 2004-10-10 |
| DK1339723T3 (da) | 2006-06-12 |
| PT1339723E (pt) | 2006-06-30 |
| DE60117876D1 (de) | 2006-05-04 |
| EP1339723A1 (en) | 2003-09-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO324745B1 (no) | Fremgangsmater for fremstilling av anti-cancer forbindelser | |
| HU198493B (en) | Process for producing new pyrazolo/3,4-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| MX2007005291A (es) | Metodos para preparar compuestos de indazol. | |
| EP0648771A1 (en) | Galanthamine derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| CZ20031526A3 (en) | Process and ester derivatives useful for preparation of cephalosporins | |
| JP2564714B2 (ja) | １−（置換ピリジニルアミノ）−１ｈ−インドール−５−イル置換カルバメート | |
| US20040167327A1 (en) | Coupling process and intermediates useful for preparing cephalosporins | |
| AU2002223929A1 (en) | Process and ester derivatives useful for preparation of cephalosporins | |
| KR19990007390A (ko) | 퀴놀론카르복실산 유도체 | |
| US5079255A (en) | Thiazolo [4,5-6] pyridine derivatives and anti-ulcerative composition containing same | |
| JP4208464B2 (ja) | ナフチリジン−３−カルボン酸誘導体の製造法 | |
| ES2259704T3 (es) | Compuestos benzoilicos. | |
| KR20170105021A (ko) | 피라진카르복사마이드 화합물의 제조 방법 및 그 합성 중간체 | |
| SK53495A3 (en) | 4-quinolinyl derivatives, method of their production, pharmaceutical agents on their base, method of their production and use | |
| KR101577314B1 (ko) | 키나제 억제제로서의 접합된 티아졸 유도체 | |
| US7626029B2 (en) | Method of selectively introducing amino substituent | |
| US5200407A (en) | Azole derivatives and anti-ulcerative composition containing same | |
| KR0144697B1 (ko) | 신규한 4-치환티아졸로 [5,4-b] 피리딘 유도체 및 이의 제조방법 | |
| US20050090668A1 (en) | Preparation of 5-hydroxy-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine compounds | |
| CA3214107A1 (en) | New process for the synthesis of 5-{5-chloro-2-[(3s)-3- [(morpholin-4-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1h)- carbonyl]phenyl}-1,2-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid derivatives and its application for the production of pharmaceutical compounds | |
| NZ626306B2 (en) | Substituted pyrazolo[1,5-a] pyridine as tropomyosin receptor kinase (trk) inhibitors | |
| CZ11999A3 (cs) | Způsob výroby naftyridonů a meziprodukty | |
| JPH07295172A (ja) | １ｈ−ピラゾロ［３，２−ｃ−１，２，４−トリアゾール系化合物の製造方法 |