DE4406465A1 - Kontrastmittel für die Kernspintomographie - Google Patents

Kontrastmittel für die Kernspintomographie

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DE4406465A1
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amine
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Robert Dipl Chem Ruloff
Manuela Dipl Chem Wagner
Wilfried Dr Gruender
Eberhard Prof Dr Hoyer
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Universitaet Leipzig
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Universitaet Leipzig
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids

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Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Verstärkung des Bild­ kontrastes bei kernspintomographischen in-vivo-Untersuchungen an Mensch und Tier.
Bekannte technische Lösungen
Bisher bekannte Kontrastmittel für die Kernspintomographie sind paramagnetische bzw. superparamagnetische Verbindungen. Zu den paramagnetischen Stoffen gehören Gadolinium(III)-Komplexe mit Aminopolycarbonsäuren. Anwendbar sind auch Mangan(II)- und Eisen(III)-Komplexe. Von den superparamagnetischen Verbindungen sind ferrimagnetische Substanzen wie "Magnetit" (Fe₃O₄) mit Kristallgrößen im Nanometerbereich einsetzbar. Alle genannten Kontrastmittel können weiterhin an andere Verbindungen (z. B. Peptide) gebunden sein.
Praktisch verwendet werden bisher Gadolinium(III)-Komplexe mit unterschiedlichen Stickstoff-Sauerstoff-Donor-Liganden. Bevor­ zugt ist hierbei N,N,N′,N′,N′′-Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA) 1. Das Dimegluminsalz des Gadolinium(III)-Komplexes mit diesem Liganden ist als zugelassenes Kontrastmittel unter dem Namen Magnevist registriert. Als Ligand wurde weiterhin 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-N,N′,N′′,N′′′-tetraessigsäure (DOTA) 2 eingesetzt.
Die bisher bekannten Kontrastmittel für die Kernspintomographie besitzen im wesentlichen zwei Nachteile. Zum einen ist die longitudinale Relaxivität wäßriger Kontrastmittellösungen noch zu gering, zum anderen ist die Komplexstabilität noch nicht auf einem wünschenswerten Niveau. Die Ursache für die zu geringe longitudinale Relaxivität könnte darin begründet sein, daß sich am Zentralatom nicht ausreichend Wassermoleküle anlagern bzw. austauschen können. Die verbesserungsfähige Komplexstabilität der bisher eingesetzten Verbindungen ist bei gegebenem Zentral­ atom vor allem auf die Struktur des Liganden und Art/Anzahl der Donor-Atome zurückzuführen.
Ziel der Erfindung
Die Erfindung hat das Ziel, ein Kontrastmittel zur Verfügung zu stellen, das bei gleicher Indikationsleistung mit deutlich weniger Fremdsubstanzzufuhr in den menschlichen oder tierischen Körper auskommt. Damit wird die Belastung des Organismus′ merklich gemindert. Des weiteren soll die Freisetzung toxischer Komponenten des Kontrastmittels während seiner in-vivo-Anwendung deutlich eingeschränkt werden.
Aufgabe der Erfindung
Die Erfindung hat die Aufgabe, ein Kontrastmittel für kernspin­ tomographische Untersuchungen zur Verfügung zu stellen, das eine deutlich bessere longitudinale Relaxivität aufweist als die bisher bekannten. Weiterhin soll die Komplexstabilitätskonstante der zu schaffenden Verbindung größer sein als die vergleichbarer bekannter chemischer Verbindungen. Dadurch kann gewährleistet werden, daß das Kontrastmittel weniger toxisch ist. Das Zental­ atom Gadolinium(III) ist fester gebunden. Seine Wirkung als Calcium(II)-Antagonist ist damit vergleichsweise noch weiter eingeschränkt, denn der Austausch von Gd(III) gegen Ca(II) findet in geringerem Umfang statt.
Wesen der Erfindung
Die gestellte Aufgabe wird dadurch gelöst, daß Komplexe des Gadolinium(III) mit geeigneten und bisher nicht dafür getesteten Liganden hergestellt und untersucht werden. Das Beibehalten des Zentralatoms ist dadurch begründet, daß Gadolinium(III) mit 7 ungepaarten Elektronen im 4f-Orbital die maximal mögliche Spinmultiplizität aufweist. Dies ist Voraussetzung für sehr hohe longitudinale Relaxationsraten. Die Wahl anderer Liganden gibt die Möglichkeit, deutliche Eigenschaftsverbesserungen erzeugter Komplexe zu erreichen.
Aus einer Vielzahl untersuchter Liganden ergibt sich überraschend, daß bevorzugt Tris(2-aminoethyl)amin- N,N,N′,N′,N′′,N′′-hexaessigsäure 3, nachfolgend kurz als TTAHA bezeichnet, als Ligand von Gadolinium(III)-Komplexen geeignet ist, die vorteilhafte Wirkungen bei ihrer Verwendung als Kontrastmittel aufweisen.
Das aus Gadolinium(III) und der sechsfach deprotonierten TTAHA gebildete Komplex-Anion ist als Dinatriumhydrogensalz stabil. Darstellungen mit anderen Gegenionen (organische und/oder anorganische Kationen) sind einfach realisierbar. Eine hervor­ ragende Wasserlöslichkeit als Grundvoraussetzung für in-vivo- Anwendungen ist gegeben.
Im Rahmen der Erfindung wurden auch die Mangan(II)- und Eisen(III) -Komplexe von TTAHA untersucht. Eine allgemeine Ver­ fahrensweise ist in Anspruch 3 dargestellt.
Die Erfindung wird nachstehend an Ausführungsbeispielen erläutert.
1. Herstellung der Komplexe
Die Darstellung von TTAHA erfolgt durch Optimierung einer Methode, die F.P. Dwyer und F.L. Garvan [J.Am.Chem.Soc. 81 (1959) 2955) für die Synthese anderer Aminopolycarbonsäuren vorschlugen. Erhalten wird ein Produkt mit einem Festpunkt von 122 . . . 124°C. Umsetzen der Säure mit Gadoliniumoxid-hydrat führt zum Komplex, der nach entsprechender Neutralisation als Dinatriumhydrogensalz vorliegt. Die Komplexbildungskonstante wird durch potentiometrische Titration und rechnergestützte Auswertung mit dem Programm "MINIQUAD 75" [P.Gans et al., Inorg.Chim.Acta 18 (1976) 237] zu 10 exp 25,8 bestimmt.
2. Konzentrationsabhängige Relaxationszeiten und -raten wäßriger Lösungen des Dinatriumhydrogensalzes von Gd(III)-TTAHA (gemessen bei 7 Tesla und 24°C).
3. Konzentrationsabhängige Relaxationszeiten und -raten wäßriger Lösungen von Magnevist (R) (gemessen bei 7 Tesla und 24°C) - zum Vergleich (nicht erfinderisch).
4. Konzentrationsabhängige Relaxationszeiten und -raten wäßriger Lösungen von Mangan(II)-chlorid (gemessen bei 7 Tesla und 24°C) - zum Vergleich (nicht erfinderisch).
5. Longitudinale Relaxivität (Berechnung erfolgte jeweils durch lineare Regression aus den R₁-Werten) der Substanzen nach Beispiel 2,3,4 im Vergleich.
6. Komplexstabilitäten im Vergleich.
Die technischen und ökonomischen Vorteile dieses erstmals hergestellten Gadolinium(III)-Komplex-Anions mit TTAHA als Ligand (Gegenionen: organische und/oder anorganische Kationen) bestehen darin, daß mit einem mengenmäßig wesentlich ver­ ringertem Einsatz des Kontrastmittels zuverlässige Indikationen erhalten werden. Das ist in der besseren longitudinalen Relaxivität begründet, die ihrerseits aus einer höheren Anzahl bzw. einem erleichterten Austausch von am Metall koordinierten Wassermolekülen herrührt. Vorteilhaft ist ferner die höhere Komplexstabilität, die unerwünschte Nebenwirkungen der Kontrastmittelapplikation weiter verringert.

Claims (4)

1. Kontrastmittel für die Kernspintomographie auf der Basis von Komplexverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß die Komplexe des Liganden Tris(2-aminoethyl)amin-N,N,N′,N′,N′′,N′′-hexaessig­ säure mit einem der Zentralatome Gadolinium(III), Eisen(III) oder Mangan(II) als Kontrastmittel dienen.
2. Kontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Komplexe als Salze mit organischen und/oder anorganischen Kationen eingesetzt werden.
3. Verfahren zur Herstellung von Kontrastmittel für die Kernspintomographie auf der Basis von Gd(III)-Komplexen mit dem Liganden Tris(2-aminoethyl)amin-N,N,N′,N′,N′′,N′′-hexaessig­ säure, dadurch gekennzeichnet, daß man Tris(2-aminoethyl)amin mit Natriummonochloracetat umsetzt, ca. 14 Tage bei Raumtemperatur reagieren läßt und danach die Reaktionslösung mit Schwefelsäure stark ansäuert, der ausgefallene und durch Umkristallisation gereinigte Ligand Tris(2-aminoethyl)amin- N,N,N′,N′,N′′,N′′-hexaessigsäure in wäßrigem Milieu mit der äquivalenten Menge frisch gefälltem, anionenfreiem Gadoliniumoxid-hydrat versetzt und zur Komplexbildung bei pH- Kontrolle mit der gewünschten Base (vorzugsweise Natriumhydroxid) neutralisiert wird, wobei nach Trocknung die Endprodukte als entsprechende Salze (vorzugsweise Dinatriumhydrogensalz) des Anions Tris(2-aminoethyl)amin- N,N,N′,N′,N′′,N′′-hexaacetato-gadolinat(3-) vorliegen.
4. Komplexe Tris(2-aminoethyl)amin-N,N,N′,N′,N′′,N′′-hexa­ acetato-gadolinat(3-)([Gd(C₁₈H₂₄N₄O₁₂)]3-), Tris(2-aminoethyl)­ amin-N,N,N′,N′,N′′,N′′-hexaacetato-ferrat(3-) ([Fe(C₁₈H₂₄N₄O₁₂)]3-) und Tris(2-aminoethyl)-amin- N,N,N′,N′,N′′,N′′-hexaacetato-manganat(4-) ([Mn(C₁₈H₂₄N₄O₁₂)]4-) mit beliebigen Kationen organischer und/oder anorganischer Herkunft.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0711180A1 (de) * 1993-07-02 1996-05-15 Mallinckrodt Medical, Inc. Funktionalisierte, dreizähnige liganden zur verwendung in abbildungsverfahren
US6153775A (en) * 1997-03-07 2000-11-28 Nycomed Amersham Plc. Polydentate imines and their metal complexes

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EP0711180A1 (de) * 1993-07-02 1996-05-15 Mallinckrodt Medical, Inc. Funktionalisierte, dreizähnige liganden zur verwendung in abbildungsverfahren
EP0711180A4 (de) * 1993-07-02 1996-11-27 Mallinckrodt Medical Inc Funktionalisierte, dreizähnige liganden zur verwendung in abbildungsverfahren
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