CN115894301A - 一种二聚化钆基t1磁共振对比造影剂及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种二聚化钆基T1磁共振对比造影剂及其制备方法和用途。本发明的二聚化钆基T1磁共振对比造影剂的分子结构通式含有一个不同烷基链长(n＝2～20)的连接体，二乙烯三胺五乙酸(DTPA)配体，三价钆离子(Gd3+)。其中，两个DTPA分子由连接体通过共价键相连，Gd3+通过金属配位作用与DTPA螯合形成二聚化Gd‑DTPA。本发明的二聚化钆基T1磁共振对比造影剂，其结构中烷基链越长T1弛豫率越高，且T1磁共振对比成像效果优于临床用Gd‑DTPA，有望作为可替代的新型磁共振对比造影剂在临床上应用。
Description
技术领域
本发明涉及磁共振造影剂及其化学制备技术领域，更具体地，涉及一种二聚化钆基T1磁共振对比造影剂及其制备方法和用途。
背景技术
磁共振成像的无创性和无限穿透深度特点确定了其作为临床中多种疾病诊断的重要手段，但是磁共振成像对比度和清晰度较差。为了提高对病灶区域的聚焦性磁共振影像观察，包括区域内血管，边界等信息，往往需要给患者注射对比造影剂。钆喷酸葡胺注射液(Gd-DTPA)是一种临床中常用的用于增强T1磁共振成像的对比造影剂，通过静脉给药可用于头颅部、脊髓、肿瘤以及全身血管等部位的磁共振成像。然而，临床用的钆基磁共振造影剂的弛豫率一般较低(低于4mM-1s-1)，弛豫时间较长。为达到理想效果，单次造影剂注射量需要较大注射量。美国食品药品管理局已经证实钆离子对肾脏和脑神经具有长期毒性。需要通过结构改造提高临床用钆基磁共振造影剂的弛豫率，减少弛豫时间，同时减少单次使用造影剂的用量，以减少钆离子对人体造成的负荷和长期毒性。因此，一种制备工艺简单，弛豫率高的可替代性钆基磁共振造影剂在临床诊断中具有重要意义。
发明内容
为提高临床用钆基磁共振造影剂的T1对比成像效果，并且减少单次磁共振成像过程中钆离子的使用量，本发明的目的在于提供一种具有更高T1弛豫率的钆基磁共振对比造影剂，其制备方法以及在增强磁共振对比成像方面的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种二聚化钆基T1磁共振对比造影剂(二聚化Gd-DTPA)，其分子结构通式含有一个不同烷基链长(n＝2-20)的连接体，二乙烯三胺五乙酸(DTPA)配体，三价钆离子(Gd3+)。其中，两个DTPA由连接体通过共价键相连，DTPA通过金属配位作用与Gd3+螯合，形成二聚化Gd-DTPA。
所述的二聚化Gd-DTPA具有如下式1所示的结构：
式1中，n为正整数，优选为2-20的整数，进一步优选为6-12的整数；
R为以下结构中的任意一种：
所述的二聚化Gd-DTPA的T1弛豫率(5～20mM-1s-1,3.0T；4～12mM-1s-1,5.0T)优于临床用Gd-DTPA(3.1mM-1s-1,3T；2.6mM-1s-1,5.0T)，其结构中烷基链越长(n＝2～20)T1弛豫率越高。
所述的二聚化Gd-DTPA的制备方法，其反应式如下式2所示，具体包括以下步骤：
(1)将末端含有氨基或羟基的连接体和二乙烯三胺五乙酸酐(DTPAA)分散在水和有机溶剂的混合溶液中，混合溶液pH调整为7.5～9.5后进行反应，得到二聚化DTPA。
(2)将二聚化DTPA溶解在柠檬酸三钠水溶液中，溶液pH调整为4.5～6.5后加入钆盐溶液进行反应，得到二聚化钆基T1磁共振对比造影剂。
步骤(1)中，所述的连接体为
其中，n为正整数，优选为2-20的整数，进一步优选为6-12的整数。
步骤(1)中，连接体与DTPAA的摩尔比优选为1：2～5。
步骤(1)中，所述的有机溶剂优选为DMSO、DMF、乙腈、四氢呋喃的任意一种。所述的水和有机溶剂的混合溶液，水和有机溶剂的体积比优选为1：0～1。
步骤(2)中，所述的柠檬酸三钠水溶液的浓度为0.05～0.2M，优选为0.1M。
步骤(2)中，所述的钆盐溶液中钆离子的摩尔量为DTPAA的1～5倍，优选1.5～2.5倍。
步骤(1)和(2)中，所述的反应的条件为搅拌2～24小时；进一步的所述的反应的条件优选为：搅拌速度为500～3000rpm，反应温度为25～35℃，反应时间为2～24小时。
步骤(1)和(2)中，反应后的反应液需进行纯化，纯化的方法优选为透析和冻干。
所述的二聚化Gd-DTPA在T1磁共振成像中的应用。将所述二聚化Gd-DTPA经生理盐水或葡萄糖注射液分散后用于T1磁共振成像。
本发明的优点和有益效果：本发明利用二聚化修饰策略对临床用Gd-DTPA的分子结构进行重整，制备得到了新型T1磁共振造影剂。其中，二聚化Gd-DTPA的结构中烷基链越长(n＝2～20)，其T1弛豫率越高，T1磁共振对比成像效果更优。二聚化Gd-DTPA的体内体外T1磁共振成效效果均优于临床用Gd-DTPA。二聚化Gd-DTPA具有良好的生物相容性，可用于增强哺乳动物肿瘤病灶、动物脏器、血管、软组织的T1磁共振成像，可在增强磁共振成像过程中减少钆离子的使用量，降低钆离子导致的毒副作用，有望替代临床用Gd-DTPA用于T1磁共振成像。
附图说明
图1为本发明制备实施例1中所制备的6-DTPA-Gd的结构式。
图2为本发明制备实施例4中所制备的8-DTPA-Gd的结构式。
图3为本发明制备实施例5中所制备的12-DTPA-Gd的结构式。
图4为本发明制备实施例1、4、5中所制备的二聚化Gd-DTPA，包括6-DTPA-Gd、8-DTPA-Gd、12-DTPA-Gd，以及临床用Gd-DTPA在3.0T磁场强度中测得的r1弛豫率曲线和数值范围。
图5为本发明制备实施例1、4、5中所制备的二聚化Gd-DTPA，包括6-DTPA-Gd、8-DTPA-Gd、12-DTPA-Gd，以及临床用Gd-DTPA在5.0T磁场强度中测得的r1弛豫率曲线和数值范围。
图6为本发明制备实施例1、4、5中所制备的二聚化Gd-DTPA，包括6-DTPA-Gd、8-DTPA-Gd、12-DTPA-Gd，以及临床用Gd-DTPA在3.0T磁场强度中获得的T1加权成像图。
图7为本发明制备实施例1、4、5中所制备的二聚化Gd-DTPA，包括6-DTPA-Gd、8-DTPA-Gd、12-DTPA-Gd，以及临床用Gd-DTPA在5.0T磁场强度中获得的T1加权磁共振成像图。
图8为本发明制备实施例1、4、5中所制备的二聚化Gd-DTPA，包括6-DTPA-Gd、8-DTPA-Gd、12-DTPA-Gd的细胞毒性结果。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明，但本发明不受这些具体实施例限定。
实施例1
将0.1mM的1,6-己二胺和0.25mM的DTPAA溶解在5mL水中，混合溶液用NaOH溶液调整pH为8.5后，25℃、转速3000rpm下搅拌24小时。反应液转入截止分子量100～500的透析袋，在去离子水中透析三次。透析后的反应液经冷冻干燥得到纯化的白色固体产物6-DTPA。得到的6-DTPA溶解在5mL 0.1M的柠檬酸钠水溶液，用1M HCl水溶液调节pH为5.5后，加入0.25mM的六水合氯化钆水溶液。搅拌24小时后，反应溶液转入截止分子量500～1000的透析袋，在去离子水中透析三次。透析后的反应液经冷冻干燥得到纯化的白色固体产物6-DTPA-Gd，称重收率为83％，其结构式如图1。
实施例2
将0.1mM的1,6-己二胺和0.2mM的DTPAA溶解在5mL水中，混合溶液用NaOH溶液调整pH为8.5后，25℃、转速3000rpm下搅拌24小时。反应液转入截止分子量100～500的透析袋，在去离子水中透析三次。透析后的反应液经冷冻干燥得到纯化的白色固体产物6-DTPA。得到的6-DTPA溶解在5mL 0.1M的柠檬酸钠水溶液，用1M HCl水溶液调节pH为5.5后，加入0.2mM的六水合氯化钆水溶液。搅拌24小时后，反应溶液转入截止分子量500～1000的透析袋，在去离子水中透析三次。透析后的反应液经冷冻干燥得到纯化的白色固体产物6-DTPA-Gd，收率为65％。
实施例3
将0.1mM的1,6-己二胺和0.25mM的DTPAA溶解在5mL水中，混合溶液用NaOH溶液调整pH为8.5后，25℃、转速3000rpm下搅拌24小时。反应液转入截止分子量100～500的透析袋，在去离子水中透析三次。透析后的反应液经冷冻干燥得到纯化的白色固体产物6-DTPA。得到的6-DTPA溶解在5mL 0.1M的柠檬酸钠水溶液，用1M HCl水溶液调节pH为5.5后，加入0.2mM的六水合氯化钆水溶液。搅拌2小时后，反应溶液转入截止分子量500～1000的透析袋，在去离子水中透析三次。透析后的反应液经冷冻干燥得到纯化的白色固体产物6-DTPA-Gd，称重收率为43％。
实施例4
将0.1mM的1,8-辛二胺和0.25mM的DTPAA溶解在5mL水中，混合溶液用NaOH溶液调整pH为8.5后，25℃、转速3000rpm下搅拌24小时。反应液转入截止分子量100～500的透析袋，在去离子水中透析三次。透析后的反应液经冷冻干燥得到纯化的白色固体产物8-DTPA。得到的8-DTPA溶解在5mL 0.1M的柠檬酸钠水溶液，用1M HCl水溶液调节pH为5.5后，加入0.25mM的六水合氯化钆水溶液。搅拌24小时后，反应溶液转入截止分子量500～1000的透析袋，在去离子水中透析三次。透析后的反应液经冷冻干燥得到纯化的白色固体产物8-DTPA-Gd，称重收率为78％，其结构式如图2。
实施例5
将0.1mM的1,12-十二烷二胺和0.25mM的DTPAA溶解在5mL水和乙醇(v/v＝1:1)中，混合溶液用NaOH溶液调整pH为8.5后，25℃、转速3000rpm下搅拌24小时。反应液转入截止分子量100～500的透析袋，在去离子水中透析三次。透析后的反应液经冷冻干燥得到纯化的白色固体产物12-DTPA。得到的12-DTPA溶解在5mL 0.1M的柠檬酸钠水溶液，用1M HCl水溶液调节pH为5.5后，加入0.25mM的六水合氯化钆水溶液。搅拌24小时后，反应溶液转入截止分子量500～1000的透析袋，在去离子水中透析三次。透析后的反应液经冷冻干燥得到纯化的白色固体产物12-DTPA-Gd，称重收率为82％，其结构式如图3。
实施例6
二聚化Gd-DTPA的T1磁共振成像和r1弛豫率测定：96孔板中分别加入200μL含有0.06、0.12、0.24、0.48、0.6mM Gd离子含量的6-DTPA-Gd、8-DTPA-Gd、12-DTPA-Gd，以及临床用Gd-DTPA。96孔板置于3.0T磁共振成像仪进行T1 MRI成像和T1 mapping。T1弛豫时间由McsfDicomViewer软件对T1 mapping拟合得到，r1弛豫率为钆离子浓度(mM)和T1弛豫时间的倒数(s-1)的线性方程式斜率值。测试结果如图4和图6所示，3.0T磁共振成像仪中二聚化Gd-DTPA的T1弛豫率均大于临床用Gd-DTPA，并且其结构中烷基链长越长T1弛豫率越大。
实施例7
二聚化Gd-DTPA的T1磁共振成像和r1弛豫率测定：96孔板中分别加入200μL含有0.06、0.12、0.24、0.48、0.6mM Gd离子含量的6-DTPA-Gd、8-DTPA-Gd、12-DTPA-Gd，以及临床用Gd-DTPA。96孔板置于5.0T磁共振成像仪进行T1 MRI成像和T1 mapping。T1弛豫时间由McsfDicomViewer软件对T1 mapping拟合得到，r1弛豫率为钆离子浓度(mM)和T1弛豫时间的倒数(s-1)的线性方程式斜率值。测试结果如图5和图7所示，同样地，5.0T磁共振成像仪中二聚化Gd-DTPA的T1弛豫率均大于临床用Gd-DTPA，并且其结构中烷基链长越长T1弛豫率越大。
实施例8
二聚化Gd-DTPA的细胞毒性实验测定：1×104个AC16人心肌细胞加入96孔板，培养基成分为：DMEM/F-12含10％胎牛血清和1％双抗；培养条件为：5％二氧化碳，37℃。细胞孵育24小时至贴壁，分别替换为含有25和50μg/mL的6-DTPA-Gd、8-DTPA-Gd、12-DTPA-Gd的新鲜培养基。孵育48小时后，细胞由CCK-8试剂盒测得细胞毒性结果。测试结果见图8，二聚化Gd-DTPA在48小时干预时间内几乎没有毒副作用。
Claims (10)
1.一种二聚化钆基T1磁共振对比造影剂，其特征在于：其具有如下式1所示的结构：
式1中，n为正整数；
R为以下结构中的任意一种：
2.根据权利要求1所述的二聚化钆基T1磁共振对比造影剂，其特征在于：n为2-20的整数。
3.权利要求1或2所述的二聚化钆基T1磁共振对比造影剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将末端含有氨基或羟基的连接体和DTPAA分散在水和有机溶剂的混合溶液中，混合溶液pH调整为7.5～9.5后进行反应，得到二聚化DTPA；
所述的连接体为
其中，n为正整数；
(2)将二聚化DTPA溶解在柠檬酸三钠水溶液中，溶液pH调整为4.5～6.5后加入钆盐溶液进行反应，得到二聚化钆基T1磁共振对比造影剂。
4.根据权利要求2所述的二聚化钆基T1磁共振对比造影剂的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，连接体与DTPAA的摩尔比为1：2～5。
5.根据权利要求2所述的二聚化钆基T1磁共振对比造影剂的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的有机溶剂为DMSO、DMF、乙腈、四氢呋喃的任意一种。
6.根据权利要求2所述的二聚化钆基T1磁共振对比造影剂的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的水和有机溶剂的混合溶液，水和有机溶剂的体积比为1：0～1。
7.根据权利要求2所述的二聚化钆基T1磁共振对比造影剂的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的柠檬酸三钠水溶液的浓度为0.05～0.2M。
8.根据权利要求2所述的二聚化钆基T1磁共振对比造影剂的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，步骤(2)中，所述的钆盐溶液中钆离子的摩尔量为DTPAA的1～5倍。
9.根据权利要求2所述的二聚化钆基T1磁共振对比造影剂的制备方法，其特征在于：步骤(1)和(2)中，所述的反应的条件为搅拌2～24小时。
10.权利要求1或2所述的二聚化钆基T1磁共振对比造影剂在T1磁共振成像中应用。
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