JP2002515462A - 診断および治療用途に用いるホレート誘導化金属錯体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、診断または治療剤の膜内外輸送を増大する、錯体形状の診断および治療用組成物およびその使用方法を提供する。かかる錯体は、ホレートのα, γ, またはビス異性体のホレート受容体−結合類縁体、配位子キレート化金属、および一例の化学療法剤を含有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、診断および治療用組成物、その使用方法および製造法に関する。 更に詳しくは、本発明は、 ａ）超常磁性または常磁性金属にキレート化され、かつホレート（folate、葉
酸塩またはエステル）−受容体結合配位子にカップリングした配位子から成る、
ホレート結合たんぱくを過大発現する（overexpress）組織の視覚化のための磁
気共鳴診断用組成物； ｂ）放射性ガンマ放射金属にキレート化され、かつホレート−受容体結合配位
子にカップリングした配位子から成る、組織の視覚化のための放射線診断用組成
物； ｃ）放射性アルファもしくはベータ放射金属または中性子捕捉療法に好適な金
属にキレート化され、かつホレート−受容体結合配位子にカップリングした配位
子から成る、放射線療法または中性子捕捉療法のための組成物；および ｄ）葉酸のアルファカルボキシレートを経て癌化学治療薬にカップリングした
またはアルファおよびガンマカルボキシレートの両方を経てカップリングした葉
酸の特定誘導体から成る、化学療法のための組成物 に関する。

【０００２】 報告の展開 本発明のホレートをベースとする診断および治療剤は、核医学、磁気共鳴像形
成（ＭＲＩ）、および中性子捕捉治療用途への使用が意図されている。従来より
、磁気共鳴（以下、時折ＭＲと称す）像形成は周知であり、かつ臨床診断の患者
の体の部分の空間映像を得るために広く使用されている。映像は、患者を強い外
部磁場に入れ、次いで患者の器官または組織中およびそのまわりに含まれる陽子
の磁気特性に関する該磁場の影響を観察することによって得られる。陽子緩和時
間（Ｔ₁またはスピン−格子あるいは縦方向緩和時間と称す）、およびＴ₂または
スピン−スピンあるいは横方向緩和時間は、像形成される器官あるいは組織の化
学的および物理的環境に左右される。映像の鮮明度を改善するため、診断剤を静
脈内（以下、時折Ｉ.Ｖ.と称す）に投与し、肝臓、脾臓およびリンパ節などの器
官で吸収させて、健康な組織と疾患組織間のコントラストを増大する。

【０００３】 ＭＲ像形成に用いる造影剤は、常磁性、三価鉄磁性、二価鉄磁性または超常磁
性の挙動を示す物質の包含から、シグナル−増大効果を引き出す。これらの物質
は、体領域内の像形成核の特有の緩和時間に影響を及ぼし、体領域内に分配して
、ＭＲシグナル強度の増減を引き起こす。ＭＲ造影剤のほとんどは、その分配に
相対的に非特異的であるので、特に組織タイプのシグナル強度を選択的に増大す
る、本発明の如きといった造影剤が必要である。

【０００４】 核医学手順および処置は、ガンマ線または光子として電磁放射線を放射する、
放射性薬品または放射性核種などの、体内で分配する放射性物質に基づく。Ｉ.
Ｖ.、経口または吸入投与に続いて、シンチレーションおよびガンマカメラなど
の器具を用い、体内のガンマ線を容易に検出し、定量する。本発明のガンマ−放
射剤は、膜内外移送により特に標的組織を選択的に限局化して、像形成目的では
これら組織タイプの高いシグナル強度、あるいは放射線治療目的では高い放射線
量をもたらすようになっている。

【０００５】 また、診断剤などの外因性分子の膜内外移送も、従来より知られている。膜内
外デリバリーの１法の、受容体−仲介エンドサイト−シスは、細胞表面受容体に
結合した細胞外配位子の、膜の陥入を経て細胞の内部への運動である。このプロ
セスは、配位子の特異的受容体への結合によって開始する。ホレートは、真核生
物細胞の生存および成長に必要であるが、細胞膜上のホレート結合たんぱくへの
結合後に、受容体−仲介移送によって細胞中に吸収される。外因性分子の細胞摂
取は、これら分子のホレートへの接合によって増大することができる。かかるコ
ンジュゲート（抱合体）は、ホレート受容体を標的にして、幾つかの診断剤を含
む外因性分子の細胞摂取を増大するのに使用されている。受容体−仲介エンドサ
イト−シス（以下、時折ＲＭＥと称す）による物質の摂取は、幾つかの正常で健
康な細胞の固有能力である。ＲＭＥ輸送システムは、正常なマクロファージ、肝
細胞、線維芽細胞および網状赤血球で見つけられている。一方、正常細胞の腫瘍
細胞への変換は、ＲＭＥを行なう受容体の活性の増減に、あるいは時々受容体発
現のレベルの変化を伴なって、関りを持つことができる。

【０００６】 癌の処置のための中性子捕捉療法の使用は、当業者にとって周知である。要す
るに、このシステムは、中性子といっしょに照射したときに、短い範囲の放射線
を放射する標的物質を投与することからなる。ホウ素−１０は、中性子捕捉療法
のために伝統的に使用されてきたが、より最近ではガドリニウム−１５７が用い
られ、これは中性子に対し非常に重要な横断面（cross section）を有し、かつ
短い範囲のオーガー（Ａuger）電子を放射する［Ｂrugger Ｒ.Ｍ.およびＳhih
Ｊ.Ａ.の「Ｓtrahlentherapie Ｕnd Ｏnkologie」（１６５、１５３−１５
６、１９８９年）；Ｂrugger Ｒ.Ｍ.およびＳhih Ｊ.Ａ.の「Ｍedical Ｐhys
ics」（１９、７３３−７４４、１９９２年）］。特異性は、適当エネルギーの
中性子の使用および腫瘍組織内のガドリニウムの選択的分配によって得られる。
過去において、中性子捕捉療法は、所定細胞における標的物質の不十分な濃度が
やっかいで、またガドリニウムの場合は、細胞の内側からのガドリニウムの排除
がやっかいであった。本発明のホレート含有ガドリニウム化合物の使用は便利で
あるが、それは、所定細胞によって特異的に吸収されるガドリニウム量が多いた
めである。ホレート結合たんぱくへの結合に続く、本発明化合物の内界投射（in
ternalization）は、オーガー電子の短範囲のため、有利である。さらに、本発
明のガドリニウム化合物は、中性子捕捉療法で処置すべきである細胞を選択的に
標的にするＭＲＩ造影剤として使用することができる。像形成データは放射線療
法士に対し、中性子の標的として用いる場合と同じガドリニウム原子を使用し、
放射線治療手順の計画を立てるのに有利な空間情報を提供することができる。

【０００７】 以下に示す実例研究により、ホレート受容体の関連特性を説明する。 葉酸またはプテロイルグルタミン酸は、プテリジン環がメチレン橋によってパ
ラ−アミノ安息香酸成分に結合してなるビタミンであって、アミド結合を経てグ
ルタミン酸残基に接合する。葉酸やホレートは、主に小腸の近位部を経て、食事
から十分に吸収される。消化系からの吸収の後、食事ホレートは、ジヒドロホレ
ート還元酵素や他の酵素によって、急速に還元され、テトラヒドロ葉酸およびそ
の誘導体となる。

【０００８】 ホレートは、真核生物細胞の生存および成長に必要であり、そこで、それらの
細胞摂取は、少なくとも２つの独立した移送機構によって保証される。還元ホレ
ートは、ほぼ全ての細胞で見られる親和力の低い（Ｋm１〜５μＭ）担体−仲介
アニオン−移送システムによって内界投射される（internalized）。また葉酸お
よび５−メチル・テトラヒドロホレートは、グリコシルホスファチジルイノシト
ール（以下、時折ＧＰＩと称す）成分により細胞膜に固定される、親和力の高い
（ナノモル範囲のＫd値）膜結合ホレート−結合たんぱく（以下、時折ＦＢＰと
称す）を経て、細胞に入ることもできる。このプロセスは、ＭＡ１０４細胞で実
験されており、ここで、該実験によって、５−メチルテトラヒドロホレートは、
グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）−固定ＦＢＰへの結合後に、
細胞の中に吸収され、小胞として公知の細胞構造に群がることが認められた。そ
して、小胞はホレート結合たんぱく−ホレート錯体を細胞外空間から封鎖し、次
いでホレートを細胞に移送する。いったん内部で、ホレートがＦＢＰから解離し
、細胞形質に拡散すると、１つ以上のグルタミン酸残基に急速にカップリングし
、これは細胞からの拡散を示す。次いで、小胞およびＦＢＰは、ホレート摂取の
お代わりのため、膜表面に移動する。

【０００９】 ヒト膜ホレート結合たんぱくの２つの主要なイソ形状αおよびβがある。２つ
のイソ形状は〜７０％のアミノ酸配列相同を有し、かつ幾つかのホレートに対す
る立体特異性が劇的に異なる。両イソ形状は、胎児および成人の両組織で発現さ
れ；正常な組織は一般に、低量乃至中位量のＦＲ−βを発現する。ＦＲ−αは、
正常な上皮細胞で発現され、かつ頻繁に種々の癌腫（但し、頭と首の鱗状細胞癌
腫を除く）で著しく高くなる。幾つかの論文に、癌におけるホレート結合たんぱ
くの過大発現（overexpression）が報告されている。たとえば Ｒoss Ｊ.Ｆ.、Ｃhaudhuri Ｐ.Ｋ.、Ｒatman Ｍ.の「Ｃancer」（７３（９
）、２４３２−２４４３、１９９４年），“インビボおよび既成の細胞ラインの
正常および悪性組織におけるホレート受容体イソ形状の示差調整 生理的および
臨床的含意”；Ｒettig Ｗ.、Ｇarin−Ｃhesa Ｐ.、Ｂeresford Ｈ.、Ｏettg
en Ｈ.、Ｍelamed Ｍ.、ＯldＬ.の「Ｐroc. Ｎatl. Ａcad.Ｓci. Ｕ.Ｓ.Ａ
.」（８５、３１１０−３１１４、１９８８年），“ヒト肉腫の細胞−表面糖た
んぱく：正常および悪性組織および培養細胞における示差発現”；Ｃampbell
Ｉ.Ｇ.、Ｊones Ｔ.Ａ.、Ｆoulkes Ｗ.Ｄ.、Ｔrowsdale Ｊ.の「Ｃancer Ｒ
es.」（５１、５３２９−５３３８、１９９１年），“ホレート−結合たんぱく
は、卵巣癌の標識である”；Ｃoney Ｌ.Ｒ.、Ｔomassetti Ａ.、Ｃarayannopo
ulos Ｌ.、Ｆrasca Ｖ.、Ｋamen Ｂ.Ａ.、Ｃolnaghi Ｍ.Ｉ.、Ｚurawski
Ｖ.Ｒ. Ｊr.の「Ｃancer Ｒes.」（５１、６１２５−６１３２、１９９１年）
，“腫瘍−関連抗原のクローニング：ＭＯｖ１８およびＭＯｖ１９抗体は，ホレ
ート−結合たんぱくを認識する”；Ｗeitman Ｓ.Ｄ.、Ｌark Ｒ.Ｈ.、Ｃoney
Ｌ.Ｒ.、Ｆort Ｄ.Ｗ.、Ｆrasca Ｖ.、Ｚurawski Ｖ.Ｒ. Ｊr.、Ｋamen
Ｂ.Ａ.の「Ｃancer Ｒes.」（５２、３３９６−３４０１、１９９２年），“正
常および悪性細胞ラインおよび組織におけるホレート受容体（ＧＰ３８）の分配
”；Ｇarin−Ｃhesa Ｐ.、Ｃampbell Ｉ.、Ｓaigo Ｐ.、Ｌewis Ｊ.、Ｏld
Ｌ.、Ｒettig Ｗ.の「Ａm. Ｊ. Ｐathol.」（１４２、５５７−５６７、１
９９３年），“栄養膜および卵巣癌抗原ＬＫ２６ 免疫病理学における感受性と
特異性およびホレート−結合たんぱくとしての分子同定”；Ｈolm Ｊ.，Ｈanse
n Ｓ.Ｉ.、Ｈoier−Ｍadsen Ｍ.、Ｓondergaard Ｋ.、Ｂzorek Ｍ.の「ＡＰ
ＭＩＳ」（１０２、４１３−４１９、１９９４年），“ヒト乳房腺癌のホレート
受容体”；Ｆranklin Ｗ.Ａ.、Ｗaintrub Ｍ.、Ｅdwards Ｄ.、Ｃhristensen
Ｋ.、Ｐrendergrast Ｐ.、Ｗoods Ｊ.、Ｂunn Ｐ.Ａ.、Ｋolhouse Ｊ.Ｆ.
の「Ｉnt. Ｊ. Ｃancer」（８（Ｓuppl.）、８９−９５、１９９４年），“新
しい抗肺癌抗体群１２は、腺癌に存在するヒトホレート受容体と反応する”；Ｍ
iotti Ｓ.、Ｃanevari Ｓ.、Ｍenard Ｓ.、Ｍezzanzanica Ｄ.、Ｐorro Ｇ
.、Ｐupa Ｓ.Ｍ.、Ｒegazzoni Ｍ.、Ｔagliabue Ｅ.およびＣolnaghi Ｍ.Ｉ
.の「Ｉnt. Ｊ. Ｃancer」（３９、２９７−３０３、１９８７年），“腫瘍限
定特異性を持つ新規モノクローナル抗体によって規定されるヒト卵巣癌腫−関連
抗原の特性決定”；およびＶegglan Ｒ.、Ｆasolato Ｓ.、Ｍenard Ｓ.、Ｍi
nucci Ｄ.、Ｐizzetti Ｐ.、Ｒegazzoni Ｍ.、Ｔagliabue Ｅ.、Ｃolnaghi
Ｍ.Ｉ.の「Ｔumori」（７５、５１０−５１３、１９８９年）、“正常および
病的な女性生殖組織のヒト卵巣癌腫に対する調製のモノクローナル抗体の免疫組
織化学反応性” を参照。

【００１０】 またホレート結合たんぱくは、正常な成人卵管上皮や腎末端および近位小管に
も存在し、ここで、尿によるホレートの過剰な損失を予防するのに役立つ。結果
として、腎は毒性の重大な源となりうる。高用量の葉酸は、腎の中で急速に濃縮
し、かつ尿pＨの低下につれて小管中で沈殿して、妨げとなる腎障害を引き起こ
すことから、腎毒性でありかつ腎−特異的腫瘍プロモータであると報告されてい
る。この損傷は、拡散する腎細胞増殖および肥大をもたらす。０.３Ｍ重炭酸ナ
トリウム中の葉酸のｉ.ｖ.注射（２５０mg／kg）を投与したラットは、体重に対
する腎の割合の増加を示し、処置後２４ｈ（時間）までに対照の１６５％に達し
た。たとえば、Ｋlinger Ｅ.Ｌ. Ｊ.、Ｅvan Ａ.Ｐ.、Ａnderson Ｒ.Ｅ.の
「Ａrch. Ｐathol. Ｌab. Ｍed.」（１０４、８７−９３、１９８０年），“
葉酸−誘発腎損傷および回復”；Ｈsueh Ｗ.，Ｒostorfer Ｈ.Ｈ.の「Ｌab.
Ｉnvest.」（２９、５４７−５５５、１９７３年），“ラットにおける化学的誘
発腎肥大”；およびＤong Ｌ.、Ｓtevens Ｊ.Ｌ.、Ｆabbro Ｄ.、Ｊaken Ｓ
.の「Ｃancer Ｒes.」（５３、４５４２−４５４９、１９９３年），“腎再生
におけるたんぱくキナーゼＣイソチームの調整”を参照。

【００１１】 多くの異なる腫瘍によるＦＢＰの過大発現は、多くの研究者が、葉酸にカップ
リングされるトキシンあるいは透過性の乏しい化合物の輸送系（delivery syst
em）としての可能性を調査したり、また手段として、メトトレキセートなどの抗
ホレート薬の腫瘍への選択的輸送を増加するのを導いた。卵巣癌細胞の膜上のＦ
ＢＰの量は、高い（１×１０⁶分子／細胞）。培養中のＩＧＲＯＶ細胞は、１０
〜１２ ｐモル／１０⁶細胞のレベルで³Ｈ葉酸に結合することができ；ＭＡ１０
４細胞は１〜２ｐモル葉酸／１０⁶細胞に結合する。ＦＢＰは、葉酸およびその
還元ホレート助因子の幾つかに対し非常に高い親和力（Ｋd〜１−１０nＭ）を有
し；これはたぶん、インビボで存在する通常のホレート濃度（５〜５０nＭ）で
、ホレート摂取を容易にするだろう。ホレート結合たんぱくのリサイクル速度（
インビトロ）は、ＭＡ１０４細胞中〜３０分からＬ１２１０細胞中５ｈまでの範
囲が報告されている。幾つかの抗ホレート薬は、ＦＢＰに結合することが示され
；これらの化合物は、その中でメトトレキセートが特徴と示すが、癌細胞の成長
を拮抗するのに使用されている。たとえば、Ｏrr Ｒ.Ｂ.、Ｋamen Ｂ.Ａ.の「
Ｃancer Ｒes.」（５４、３９０５−３９１１、１９９４年），“ホレート受容
体に対し１１ｑ１３で増強したＵＭＳＣＣ３８細胞は、変異体非機能性ホレート
受容体を合成する”；Ａnthony Ａ.Ｃ.の「Ｂlood」（７９、２８０７−２８２
０、１９９２年），“ホレート受容体の生理学的化学”；およびＳpinella Ｍ.
Ｊ.、Ｂrigle Ｋ.Ｅ.、Ｓierra Ｅ.Ｅ.、Ｇoldman Ｉ.Ｄ.の「Ｊ. Ｂiol.
Ｃhem.」（２７０、７８４２−７８４９、１９９５年），“Ｌ１２１０白血病細
胞におけるホレート受容体−α−仲介輸送と還元ホレート担体−仲介輸送の区別
”を参照。

【００１２】 これらの研究は、ＦＢＰで内界投射されるべきホレートを用いて、製薬または
診断剤を患者に輸送する（delivering）とき、正常細胞と腫瘍細胞を区別するの
に必要な本質的事実を示す。多くの正常組織タイプでのＦＢＰレベルは低いが、
これと比べ、多くの腫瘍細胞のＦＢＰレベルは高い。このホレート受容体レベル
の差は、正常細胞に比し腫瘍細胞における製薬または診断剤の選択的濃度を可能
ならしめ、これにより、腫瘍細胞の処置あるいは視覚化を容易にする。

【００１３】 培養中、拡散によって細胞膜に正常には透過しないホレート−接合たんぱくト
キシンを用い、並びにホレート−誘導化薬物／抗感覚（antisense）オリゴヌク
レオチド−保有リポゾームと共に、ＦＢＰにより細胞を首尾よくターゲットした
。たとえば、Ｌeamon Ｃ.Ｐ.、Ｌow Ｐ.Ｓ.の「Ｊ. Ｂiol. Ｃhem.」（２６
７、２４９６６−２４９６７、１９９２年），“培養ヒト細胞におけるモモージ
ン（momordin）−ホレートコンジュゲートの細胞毒性”；Ｌeamon Ｃ.Ｐ.、Ｐa
ston Ｉ、Ｌow Ｐ.Ｓ.の「Ｊ. Ｂiol. Ｃhem.」（２６８、３１９８−３２
０４、１９９３年），“腫瘍細胞に対するホレート−シュードモナス外毒素コン
ジュゲートの細胞毒性”；Ｌee Ｒ.Ｊ.、Ｌow Ｐ.Ｓ.の「Ｊ. Ｂiol. Ｃhem
.」（２６９、３１９８−３２０４、１９９４年），“ホレート受容体−仲介エ
ンドサイトーシスによる培養ＫＢ細胞へのリポゾームの輸送”；Ｗang Ｓ.、Ｌ
ee Ｒ.Ｊ.、Ｃauchon Ｇ.、Ｇorenstein Ｄ.Ｇ.、Ｌow Ｐ.Ｓ.の「Ｐroc.
Ｎatl. Ａcad. Ｓci. Ｕ.Ｓ.Ａ.」（９２、３３１８−３３２２、１９９５年
），“ポリエチレングリコールによりホレートに接合したリポゾームと共に、ヒ
ト表皮成長因子受容体の培養ＫＢ細胞への輸送”；およびＷang Ｓ.、Ｌee Ｒ
.Ｊ.、Ｍathias Ｃ.Ｊ.、Ｇreen Ｍ.Ａ.、Ｌow Ｐ.Ｓ.の「Ｂioconj. Ｃhem
.」（７、５６−６３、１９９６年），“Ｇa−６７−デフェロキサミン−ホレー
トの合成、精製および腫瘍細胞摂取、腫瘍像形成のための潜在的放射性薬品”を
参照。

【００１４】 以下に詳しく説明するように、従来技術では、ホレート結合たんぱくを発現す
る細胞への、外因性分子の輸送用の潜在的標的としてのホレート結合たんぱくの
研究に、かなりのエネルギーを費やした。 Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.５４１６０１６およびＷＯ９６／３６３６７（Ｌowら）は、外
因性分子の膜内外移送を増強する方法に関し、かかる輸送として、生きている細
胞の膜を、外因性分子と葉酸およびホレート類縁体の配位子間で形成した錯体と
接触させて、配位子錯体の受容体−仲介膜内外移送を開始する方法を開示する。
外因性分子としては、多岐多様の化合物、ペプチド、たんぱくおよび核酸、鎮痛
薬、抗高血圧剤、抗ウイルス剤、抗ヒスタミン薬、癌薬、去痰薬、ビタミン、プ
ラスミドおよび診断剤が挙げられる。

【００１５】 これらの文献に記載の合成法は、部位選択性でなく、ホレートのα−またはγ
−カルボキシレートによって外因性分子にカップリングした葉酸を含有する混合
物の形成が期待される。Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.５４１６０１６に開示の方法では、これ
らの混合物は分離しなかった。 ＷＯ９６／３６３６７は、ＤＦ−ホレートの２つの異性体、すなわち、細胞表
面ＦＢＰのための遊離ホレートとの競合に基づき、ホレートのα−またはγ−カ
ルボキシル基によってホレート成分にデフェロキサミンがカップリングした場合
のそれらを区別し；α−コンジュゲートは細胞表面ＦＢＰのために遊離ホレート
と競合できないことがわかった。比較試験において、等モル量のＤＦ−ホレート
（γ）コンジュゲートの存在下で、結合［³Ｈ］葉酸の５０％減が観察されたの
に対し、ＤＦ−ホレート（α）異性体は、放射性標識ビタミンと競合する能力を
示さなかった。

【００１６】 上記Ｗangらは、潜在的放射性薬品として、⁶⁷Ｇａ−デフェロキサミン−ホレ
ートのＫＢ腫瘍細胞（ホレート結合たんぱくを非常に過大発現するヒト鼻咽頭表
皮癌腫細胞ライン）への摂取を実験した。０.１５μＣi（１００ｐモル）の⁶⁷Ｇ
a−ＤＦ−ホレート（デフェロキサミンをホレートのγ−カルボキシレートによ
り葉酸にカップリングしたもの）を、単層のＫＢ細胞と共に培養すると、ＫＢ細
胞による化合物の最終摂取量（％）は、適用放射能の３２％であった。化合物は
、受容体−ネガティブ細胞ライン対照に固定される非常に低い活性レベルで示さ
れるように、非常に低い非特異的結合を有した。

【００１７】 Ｗangらはその後、別の報告書^* を出版し、アルファカルボキシレートを変性
した葉酸誘導体は、細胞表面ホレート受容体に対し親和力はないと述べている。
彼らは、ホレートのα−またはγ−カルボキシレートを経て（エチレンジアミン
［ＥＤＡ］スペーサーにより）、ホレートに結合するフルオレセイン成分（ＦＩ
ＴＣ）を含有するＦＩＴＣ−ＥＤＡ−ホレート誘導体の製造を報告した。２つの
異性体を、ＦＢＰを過大発現するＫＢ細胞といっしょに培養する。次いで、細胞
を洗って未結合化合物を除去し、細胞−関連の蛍光分析を行なう。ＦＩＴＣ−Ｅ
ＤＡ−ホレートのγ−異性体は、１.６nＭの濃度にてＫＢ細胞に対し半分の最大
結合（生ホレートに匹敵する結合）を示したが、ＦＩＴＣ−ＥＤＡ−ホレートの
α−異性体は、“細胞表面受容体に対し実質的にない親和力”を有した。 ）Ｗang Ｓusan、Ｌuo Ｊin、Ｌantrip Ｄouglas Ａ.、Ｗaters Ｄavid Ｊ.、Ｍathias Ｃarla Ｊ.、Ｇreen Ｍark Ａ.、Ｆuchs Ｐhilip
Ｌ.、Ｌow Ｐhilip Ｓ.の「Ｂioconjugate Ｃhem.」（８（５）、６７３−
６７９、１９９７年）,“腫瘍−ターゲット放射性薬品として用いる［¹¹¹Ｉn］
ＤＴＰＡ−ホレートの設計と合成”

【００１８】 本発明のホレート−ベース作用物質は、核医学、中性子捕捉療法またはＭＲＩ
用途で使用するようになっている。ホレートのガンマカルボキシレートを経て、
外因性分子にカップリングしたホレートアダクトのみが、ＦＢＰによって見分け
られるという、ＷＯ９６／３６３６７の教示に基づき、他の者が用いる非部位特
異的方法を使用するよりはむしろ、我々はこれらホレートコンジュゲートの製造
に対し部位特異的合成を案出した。かかる部位特異的ルートで製造されるコンジ
ュゲートは、ガンマカルボキシレートを経てホレートにカップリングした金属キ
レート化配位子を含有する。ネガティブ対照として使用するため、対応するアル
ファ異性体を製造した。驚くべきことに、腫瘍細胞にてインビトロでＦＢＰに結
合するアルファおよびガンマ異性体の能力を比較すると、種々のインビトロ実験
（下記参照）で、アルファ異性体（我々の“ネガティブ”対照）は、ガンマ異性
体と同じ程度にＦＢＰに結合した。この結果は、Ｗangらの報告に照らし意外で
あった。また我々のその後の知見、すなわち、ホレートのアルファおよびガンマ
カルボキシレート両方が金属キレートで誘導化したホレート化合物（ビス誘導体
）もＦＢＰに結合しうることも意外であった。

【００１９】 また我々は、腫瘍を持つ動物にてアルファおよびガンマ異性体による実験を行
ったが、ここで、アルファ異性体の腫瘍に限局する能力は、驚くべきことに、対
応するガンマコンジュゲートで見られる能力に等しいかそれより大であることが
分かった。さらに、２つの異性体のクリアランス挙動を、インビボおよびインビ
トロの両方で比較した。後により詳しく説明するように、体からのアルファ異性
体の尿クリアランスは、対応するγ−異性体や ³Ｈホレートで見られるものより
も、かなりにかつ予想外に高かった。このことは、これらの化合物にとって幾つ
かの核医学および放射線治療用途に有利となりうるが、それは非標的器官におけ
る保留（retention）が、患者への放射線量を高め、かつ標的とバックグランド
の比を低くするからである。体からより急速に排出される化合物は、安全率を改
善する。

【００２０】 また我々は、本発明のホレートコンジュゲートのアルファ異性体も、インビト
ロで細胞からの予想外に早いクリアランスを示すという知見を見出した。ホレー
トのγ−もしくはα−カルボキシレートまたはホレートのα−およびγ−カルボ
キシレート（以下、時折ビス誘導体と称す）にカップリングした金属錯体のＫＢ
およびＪＡＫ細胞からのクリアランスを、比較する実験を行った。我々は驚くべ
き知見を得た。すなわち、ＫＢおよびＪＡＲ細胞からのα異性体やビス異性体の
クリアランス速度は、対応するγ異性体あるいは ³Ｈホレートのそれよりもかな
り早かった。

【００２１】 この驚くべき知見に基づき、我々はまた以下の事項を見出した。すなわち、核
医学またはＭＲＩ用途での使用が意図されるホレート−ベース診断剤のクリアラ
ンス速度は、かかる診断剤のα−異性体、ビス異性体およびγ−異性体の比率を
種々変えることにより、変動したりまたは注文に合わせることができる。腎臓、
肝臓、脳などの特定器官からの、およびホレート結合たんぱくを過大発現する腫
瘍などの各種組織からのクリアランスの速度を注文に合わせること以外に、本発
明の化合物に対して選択したキレート化剤の使用は、キレートに用いた金属の毒
性に対する完全率を高める。

【００２２】 ＭＲ用途での使用が意図されるＧdキレートのモノマーホレートコンジュゲー
トの細胞摂取に関する、我々の研究室での実験によれば、以下のことが認められ
る。すなわち、ＭＲシグナルの強度の増加をもたらす構造変性は有利であり、そ
れは、この技法によって得られるシグナル強度が、標的組織に限局化しうる常磁
性または超常磁性金属の量によって決まるからである。またこれは、上記組織に
存在するホレート結合たんぱくの量によって制限される。シグナル強度の所望増
加は、マルチマーＧｄキレートを単一ホレート残基に結合させることにより、お
よび／または親和力の高い、すなわち、構造の結果として、Ｇｄ原子当り高い固
有のシグナル強度を付与することが期待されるＧｄキレートの使用によって達成
することができる。これらの所見に基づき、ホレート結合たんぱくを過大発現す
る腫瘍や他の組織のＭＲ像形成を可能ならしめるために、Ｇｄキレートの新しい
モノマーおよびマルチマーホレートコンジュゲートの設計に関する、以下に示す
コンセプトを提示する。

【００２３】 （発明の概要） 本発明に従って、診断および治療用組成物、使用方法、およびそれらの製造方
法が提供される。さらに詳しくは、本発明は、以下に示す医学／薬理学診断およ
び治療の技術領域に関係する。 ａ）ＭＲＩを用い、ＦＢＰを過大発現する組織の視覚化のためのＭＲ診断用組
成物。該組成物は、超常磁性または常磁性金属にキレート化され、およびホレー
ト−受容体結合配位子のアルファまたはアルファおよびガンマカルボキシレート
両方を経て、ホレート−受容体結合配位子に選択的にカップリングした大環状お
よび非大環状配位子から成る。緩和力特性の高いポリアザ大環状配位子およびホ
レート当り１以上のガドリニウム含有化合物が特に好ましい。本発明の組成物お
よび使用用途において、葉酸およびメトトレキセート（ＭＴＸ）の誘導体が含ま
れる。

【００２４】 また本発明の組成物および使用用途には、超常磁性または常磁性金属にキレー
ト化され、およびホレートのガンマカルボキシレートを経てホレート−受容体結
合配位子にカップリングしたポリアザ大環状配位子も含まれる。緩和力の高い配
位子およびホレート当り１以上のＧｄを含有する配位子が特に好ましい。本発明
の組成物および使用用途において、葉酸およびメトトレキセート（ＭＴＸ）の誘
導体が含まれる。

【００２５】 ｂ）核医学技法を用い、組織の視覚化のための放射線診断用組成物。 該組成物は、放射性ガンマ放射の金属にキレート化され、およびホレート−受
容体結合配位子のアルファまたはアルファおよびガンマカルボキシレート両方を
経て、ホレート−受容体結合配位子にカップリングした大環状および非大環状配
位子；および 放射性ガンマ放射の金属にキレート化され、およびホレート−受容体結合配位
子のガンマカルボキシレートを経て、ホレート−受容体結合配位子にカップリン
グした選定大環状および非大環状配位子 から成る。葉酸およびメトトレキセート（ＭＴＸ）の両誘導体は、この組成物で
の使用に含まれる。

【００２６】 ｃ）放射線療法のための組成物。 該組成物は、放射性アルファまたはベータ放射の金属にキレート化される大環
状または非大環状配位子であって、ホレート−受容体結合配位子のアルファカル
ボキシレートまたはアルファおよびガンマカルボキシレート両方を経て、葉酸受
容体結合配位子にカップリングしたもの；および 放射性アルファまたはベータ放射の金属にキレート化され、およびホレート−
受容体結合配位子のガンマカルボキシレートを経てホレート−受容体結合配位子
にカップリングした選定配位子 から成る。葉酸およびメトトレキセート（ＭＴＸ）の両誘導体は、この組成物で
の使用に含まれる。

【００２７】 組成物（ｂ）および（ｃ）の個々の具体例において、本発明はキレート化放射
性金属とホレート受容体−結合配位子を錯合してなる放射線診断または放射線治
療剤に関係し、これを患者に投与すると、生きている細胞の膜を横切る放射性金
属の移送を高めることができ、かつその生体分配に有利に影響を及ぼすことによ
り、核医学診断または放射線治療技法で検査されている体の部分の視覚化または
放射線治療を容易にする。本発明に係る好適な放射線治療用組成物は、活性成分
として、放射線療法に好適なアルファまたはベータエミッター（emitter）を有
するホレート−金属キレート誘導体を含有する。放射線療法に好適な放射性核種
としては、たとえばＰ.ＳchubigerおよびＰ.Ｈ. Ｈasler著「Ｒadionuclides
for Ｔherapy」（１９８６年）に列挙されたものである。

【００２８】 組成物（ａ）の個々の具体例において、本発明は、ホレート受容体結合配位子
に接合したキレート化常磁性金属からなる常磁性診断剤に関係し、これを患者に
投与すると、生きている細胞の膜を横切る常磁性金属の移送を高めることができ
、かつその生体分配に有利に影響を及ぼすことにより、磁気共鳴像形成診断技法
で検査されている体の部分の視覚化を容易にすることができる。本発明の第２の
具体例は、中性子捕捉療法による放射線治療方法であって、該方法は、金属がガ
ドリニウムである上記組成物を患者に投与し、次いで所定組織での限局化（loca
lization）後に、所定組織が損傷を受ける程度まで、該組織に中性子を照射して
、ガドリニウムによるオーガー（Ａuger）電子の放射を遂行することから成る。

【００２９】 ｄ）化学療法のための組成物。 この組成物は、葉酸のアルファカルボキシレートを経て癌−化学治療薬にカッ
プリングした、あるいはアルファおよびガンマカルボキシレート両方を経てカッ
プリングした葉酸（メトトレキセートではない）の誘導体から成る。 この組成物の個々の具体例において、本発明は、化学治療用化合物とホレート
受容体結合配位子がそのアルファカルボキシレート官能性を経て錯形成して成る
化学治療剤に関係し、これを患者に投与すると、生きている細胞の膜を横切る化
学治療剤の移送を高めることができ、かつ非標的器官への摂取を減少することに
より、ターゲットされている腫瘍の処置を容易にすることができる。 これらの発明の全てにおいて、配位子の金属錯体といっしょに、非金属化配位
子を共同注射して、該金属錯体の生体分配に、クリアランスを高めるといった有
用な方法で影響を及ぼすことができる。

【００３０】 （発明の詳細な説明） １.ホレート・コンジュゲート（抱合体）の全体的説明 本発明の化合物は、葉酸およびメトトレキセートの誘導体を包含する。葉酸の
構造は、下記式Ｉａで示される。本発明のモノマー葉酸誘導体は、下記Ｉｂで示
される。本発明のモノマーメトトレキセート誘導体は、下記式Ｉｃで示される。

【化８２】

【化８３】

【化８４】

【００３１】 これらの構造式において、各Ｘは独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−または
−ＮＨ−であってよい。Ｗ₁基はＸを介して、葉酸またはメトトレキセート誘導
体のアルファカルボキシレートに結合し；Ｗ₂基は対応するガンマカルボキシレ
ートで結合する。これらのキレートをホレート−受容体結合成分にカップリング
させるのに必要な、金属キレート化配位子（Ｋ）およびその任意のキレート化金
属（Ｍ）およびいずれかの結合基は、Ｗ₁（アルファ誘導体）、Ｗ₂（ガンマ誘導
体）またはＷ₁とＷ₂の両方（ビス誘導体）の一部として結合することができる。
Ｗ₁で誘導化された化合物（アルファおよびビス誘導体）が好ましい。

【００３２】 この公式化（formulation）を用いて、幾つかの構造上の改変は可能である。
たとえば、本発明のホレート−受容体結合配位子は、１つのホレート−受容体結
合残基がそのアルファカルボキシレートを経て、任意の結合基(Ａ)p により、必
要に応じて、１つの金属(Ｍ₁)にキレート化される１つの金属キレート化配位子(
Ｋ₁)に接合したことから成るが、これを下記式ＩＩの一般式で記載することがで
きる。

【化８５】 ここで、Ｒ₀は、式：

【化８６】 のホレート−受容体結合残基であって、破線はＲ₀の結合点を示す。 Ｋ₁は、結合基(Ａ)p により分子の残余にカップリングする金属キレート化配
位子基； 各Ｘは独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−または−ＮＲ−； Ｋ₂は−Ｈ、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコキシ、−ア
リール、−アルキル、−ＣＯＮ(Ｒ₂)₂、−グルタメート、−ポリグルタメート； Ｍ₁は金属、ｎ₁は０または１（０＝金属なし、１＝金属存在）； ｂ₁は１［キレート化配位子基Ｋ₁当り１つの受容体結合残基］； ｍ₁は１［結合基(Ａ)p 当り１つのキレート化配位子］ である。

【００３３】 この化合物のガンマカルボキシレートが、第２金属キレート化基（Ｋ₅）およ
びキレート化金属（Ｍ₅）で誘導化された場合、式：

【化８７】 の構造のビス誘導体が形成される。 ここで、ｎ₁，ｎ₅，ｂ₁，ｂ₅，ｍ₁およびｍ₅は全て１である。 単一の金属−キレート化配位子Ｋ₁が、２つのサイドアーム(side arms)で誘導
化され、その各アームがアルファカルボキシレートを経て、異なるホレート受容
体結合残基にカップリングした場合、式：

【化８８】 で示される、異種のビス化合物が形成され、ここで、ｎ₁およびｍ₁＝１、ｂ₁＝
２である。

【００３４】 本発明の式ＩＩのアルファおよびアルファ／ガンマ（ビス）誘導体は、概して
下記の如く規定される。この規定において、アルファ位置の、金属キレートより
むしろ化学治療薬による誘導化（derivitization）も考慮される。 １種以上のホレート−受容体結合残基からなるホレート−受容体結合配位子で
あって、上記ホレート−受容体結合残基の少なくとも１種が任意の結合基により
、アルファカルボキシレートを経て、大環状（macrocyclic）または非大環状金
属−キレート化配位子基に接合しており、該金属−キレート化配位子基は必要に
応じて、診断のため像形成手段により体外で検出されうるか、あるいは治療もし
くは放射線治療効果を付与しうる常磁性、超常磁性、放射性または非放射性金属
にキレート化されているホレート−受容体結合配位子；または 化学治療薬。

【００３５】 ここで、上記ホレート受容体結合配位子は、下記式ＩＩの構造を有する。

【化８９】 ［式中、Ｒ₀は式：

【化９０】 のホレート−受容体結合残基またはその塩； 各Ｘは独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＮＲ₁−； ｎ１は０または１； ｂ１は１〜３； ｍ１は１〜８１； 各Ｋ₁は独立して、 ａ）必要に応じて常磁性、超常磁性、放射性または非放射性金属Ｍ₁にキレー
ト化されている大環状または非大環状金属−キレート化配位子基、または ｂ）化学治療薬； Ｋ₂は−Ｈ、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコキシ、−ア
リール、−アルキル、−ＣＯＮ(Ｒ₂)₂、−グルタメート、−ポリグルタメートま
たは−Ｋ₃； Ｋ₃は

【化９１】 Ｋ₅は ａ）必要に応じて常磁性、超常磁性、放射性または非放射性金属Ｍ₅にキレー
ト化されている大環状または非大環状金属−キレート化配位子基、または ｂ）化学治療薬； ｎ５は０または１； ｂ５は１〜３； ｍ５は１〜８１； −(Ａ)p−および−(Ａ)p*−はそれぞれ独立して、直鎖または分枝鎖からなる
任意の結合基で、成分“Ａ”は同一もしくは異なって、−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ₃−
、−ＣＲ₄Ｒ₅−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ₆−、＞ＣＲ₇−ＣＲ₈＜、−Ｃ
＝Ｃ−、−ＣＲ₉＝ＣＲ₁₀−、−Ｃ≡Ｃ−、−シクロアルキリデン−、−シクロ
アルケニル−、−アリーリデン−、−ヘテロシクロ−、カルボニル(−ＣＯ−)、
−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＨＣ＝Ｎ−、−ＣＲ₁₁＝Ｎ−、−ＮＲ₁₂−、−Ｃ
Ｓ−、

【化９２】 の群から選ばれ、および ｐおよびｐ* は独立して０〜２４、または −Ｘ−[(Ａ)]p−および−Ｘ−[(Ａ)p]*−はそれぞれ独立して、−Ｑ−基、 ここで、−Ｑ−は−[Ｃ(Ｒ')(Ｒ")]_S1−[Ｃ(t)(Ｒ₂₁)]_S2――[Ｃ（Ｒ₂₂）(Ｒ_{2 3} )]_S3−Ｘ₃−Ｙ−Ｘ₄−； 各s₁、s₂、s₃およびs₄は独立して、０〜２； 各Ｘ₃、Ｘ₄、Ｘ₅およびＸ₆は独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ
(Ｒ₂₄)−； Ｙは単結合、−Ｃ(Ｒ₂₅)(Ｒ₂₆)−、またはＹ₁； Ｙ₁は−Ｃ(＝Ｘ₅)−Ｘ₆−Ｗ−； Ｗは単結合、−アルキリデン−、−シクロアルキリデン−、−アリーリデン−
、−アルケニリデン−、または−アルキニリデン−（これらの基の炭素原子は置
換または非置換されてよい）； ｔはＨ、Ｒ₂₇、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ₂₈、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₂₉)ＯＨ、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₃₀)Ｏ
Ｒ₃₁、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₃₂)Ｒ₃₃、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)Ｒ₃₄、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₃₅)(Ｒ₃₆)、
または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｒ₃₇)； 各Ｒ'およびＲ"は独立して、単結合、Ｈ、アルキル、アルコキシ、シクロアル
キル、ヒドロキシアルキル、アリールまたはヘテロシクロ（これらの基はそれぞ
れ必要に応じて置換されてよい）； 各Ｒ₃〜Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₂₁〜Ｒ₂₃およびＲ₂₅〜Ｒ₂₇は独立して、Ｈ、アルキ
ル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル
、アリールまたはヘテロシクロ（これらの基はそれぞれ必要に応じて置換されて
よい）； 各Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₆、Ｒ₉〜Ｒ₁₂、Ｒ₂₄およびＲ₂₈〜Ｒ₃₇は独立して、Ｈ、アルキ
ル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、窒素または酸素含有５または６員
複素環 である］

【００３６】 上記の化合物の全ては、ホレート受容体結合残基のアルファ位置が誘導化され
ているが、それは、かかる化合物の全てが少なくとも１つのＫ₁成分（ここで、
Ｋ₁は必要に応じて常磁性、放射性または非放射性金属を含有する大環状または
非大環状金属−キレート化配位子であるか、あるいは化学治療薬である）を含有
するからである。別法として、金属キレート化基や構造モチーフを選定する場合
、金属キレートをガンマ位置にのみ設置することができる。これらの場合に、式
ＩｂまたはＩｃのＷ₁は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ
、アリール、アルキル−ＣＯＮ(Ｒ₃)₂、グルタメートまたはポリグルタメートな
どの基であってよい。

【００３７】 結合側鎖(Ａ)ｐの性質は、変動することができる。本発明の葉酸およびメトト
レキセート誘導体の両方の場合、−(Ａ)ｐおよび／または−(Ａ)ｐ^*は、いずれ
の化学的成分にもなりうる任意の結合基であって、金属−キレート化配位子また
は化学治療剤を、ホレート結合基の残余から物理的に遠ざけるか、あるいは隔離
するのに役立つ。ｐ＝０のとき、Ｋ₁またはＫ₂は直接Ｘに結合する。ｐ≧１のと
き、Ａまたは種々のＡ単位は直鎖または分枝鎖を形成でき、かつ１または多重の
金属キレート化基で誘導化されうる。ｐは、所望錯体の設計選択に基づき、いず
れの便宜的な値であってよいことが理解される。好ましくはｐ＜２４で、最も好
ましくはｐ＜１０である。

【００３８】 本発明の化合物は、ホレート−結合たんぱくを過大発現する組織または器官の
視覚化、療法または放射線療法のために用いる診断、治療または放射線治療用組
成物の製造に使用される。 かかる組成物は、 ａ）医薬的に許容しうる担体；および ｂ）１種以上のホレート−受容体結合残基からなるホレート−受容体結合配位
子であって、上記ホレート−受容体結合残基のそれぞれが、任意の結合基により
、（ａ）少なくとも１つのカルボキシレート成分を経て、診断のため像形成手段
により体外で検出されうるか、あるいは治療もしくは放射線治療効果を付与しう
る放射性または非放射性金属に必要に応じてキレート化される１つ以上のポリデ
ンテート大環状または非大環状金属−キレート化配位子残基に、または（ｂ）化
学治療薬に接合しているホレート−受容体結合配位子 を含有する。

【００３９】 金属キレート化基は、大環状または非大環状の多座金属キレート化配位子のい
ずれであってもよく、またこれらの配位子の構造やこれらにキレート化される金
属は、これら配位子の場合に考えられる用途に基づいて変化されてよい。磁気共
鳴像形成用途に用いる本発明の化合物の場合、超常磁性または常磁性金属と共に
安定な化合物を形成するキレート化ポリアザ大環状配位子、および親和力を高め
た特性（下記参照）を付与するキレート化配位子が好ましい。かかる用途の場合
、ガドリニウムが好ましい金属である。

【００４０】 多重の金属キレート化基を含有する新規のデンドリマー（dendrimeric）構造
は、以下の点が考えることができる。すなわち、多量のキレート化された金属あ
るいは視覚化または療法もしくは放射線療法のために、ターゲットの組織に使用
する治療薬を輸送するのに使用する場合、特に治療もしくは放射線治療用途に有
用である。たとえば、下記式ＶＩＩで示される一般構造を有する化合物：

【化９３】 ［式中、Ｒ₀は式：

【化９４】 のホレート−受容体結合残基である］

【００４１】 デンドリマー構造（Ｗ₁またはＷ₂が多重の金属キレート化基を含有する）は、
製造することができる。たとえば、Ｗ₁またはＷ₂のいずれかあるいは両方が式：

【化９５】 ［式中、Ｋ₁は金属キレート化配位子基、およびＭ₁は金属イオンである］ の基を含有する場合、得られるデンドリマー錯体は、磁気共鳴像形成用途にある
いはその後の中性子捕捉療法に使用するため、高レベルのホレート結合たんぱく
を発現する細胞に、高濃度のガドリニウム金属を輸送するのに使用することがで
きる。同様に、放射線治療用金属同位元素に結合する金属キレートで誘導化する
場合、かかる化合物を、放射線治療用途のために、高濃度のアルファまたはベー
タ放射の放射性核種を輸送するのに使用することができる。 これらの構造および他の構造の幾つかの特別な改変について、以下に詳しく説
明するが、ここで、金属−キレート化基、金属および結合基の性質を選定して、
化合物の特性を意図される用途に合うよう調整する。

【００４２】 ２．大環状ポリアザ配位子およびそのホレート接合の詳細な説明 下記のポリアザ大環状化合物は、使用する金属の種類に応じて、ホレート−結
合たんぱくを過大発現する組織または器官の視覚化、療法または放射線療法に使
用することができる。化合物がガドリニウム（Ｇｄ）などの常磁性金属で誘導化
されると、これらの化合物の、ホレート結合たんぱくを過大発現する組織での選
択的摂取後に、ＭＲＩ技法の造影剤として使用しうる。

【００４３】 ＫＢ細胞（ＦＢＰを過大発現する細胞ライン）を用い、Ｇｄキレートのモノマ
ーホレート・コンジュゲートの細胞摂取に関する、我々の研究室での実験によれ
ば、これらのターゲット像形成剤を用い磁気共鳴像形成実験で適切なシグナル強
度を得ることは、非常に魅力的であり、またシグナル強度の重要な増加を起す改
変を行なうことは利点であることが認められた。この望まれるシグナル強度の増
加は、ａ）多重のＧｄキレートを単一ホレート残基に結合させるか、および／ま
たはｂ）Ｇｄ原子当り高い固有のシグナル強度を付与することが期待される、親
和力を高めたＧｄキレートの使用によって達成することができる。また分子当り
１以上のホレート残基の使用は、Ｅ．Ｃ．Ｗienerらの研究（「Investigative R
adiology」（３２、７４８−７５４４、１９９７年））に基づき、好都合と思わ
れるが、彼らの推定によれば、磁気共鳴像形成でのうまくいくコントラスト増強
には、ホレート当り〜１０以上のガドリニウム原子が必要とされていた。

【００４４】 これらの所見に基づき、ホレート結合たんぱくを過大発現する腫瘍のＭＲ像形
成を可能ならしめるために、Ｇｄキレートの新しいモノマーおよびマルチマーホ
レートコンジュゲートの設計に関する、以下に示すコンセプトを提示する。また
、かかるキレートは、カドリニウムを適当な放射性金属に置換すれば、放射線診
断や放射線治療技法にも使用することができる。

【００４５】 Ａ）ホレート成分に接合したモノマーおよびマルチマーポリアザ−大環状配位
子の一般構造 開示の構造は、配位子モチーフをさらに改変したもので、我々の同時係属出願
ＷＯ９５／３１４４４（１９９５年１１月２３日）、０８／０１０９０９（１９
９３年１月２９日）、ＵＳ５５７３７５２およびＵＳ５３５８７０４に記載の如
く、高い緩和力を有することが証明されている。改変を行なう目的は、かかる緩
和力の高い配位子の、ホレート受容体結合化合物などの標的ベクターへの接合を
可能にすることである。常磁性化合物の緩和力は、ＭＲＩの造影剤として用いる
ときの、シグナル増大効果の度合である。緩和力の高い化合物は、コントラスト
増強に使用される典型的な緩和剤で得ることができる場合に比し、分子当りのよ
り強いシグナル増大効果を付与する。我々の知見によれば、特定の大環状金属−
キレート化配位子モチーフは、ガドリニウムなどの常磁性金属にキレート化され
ると、予想外に強いシグナル増大効果を付与する。ホレート受容体などの特定組
織を標的にする化合物に、かかる緩和力の高いキレートを導入すれば、標的の限
局化は、匹敵する化合物をＧｄ用の標準キレート、たとえばＤＴＰＡで誘導化し
たときに得ることができる場合に比し、より高いシグナル強度をもたらす。

【００４６】 下記式ＶＩａで示されるアミン−チオカルボキシレートおよびカルボキシレー
ト含有の大環状環（macrocycle）は、接合可能な緩和力の高いモチーフであって
、ホレートなどの標的ベクターへのカップリングに使用できる。これらの中間体
は、本発明の不可欠部であって、ホレート残基当り１つ、あるいは好ましくは１
より大の金属キレートを含有するコンジュゲートの製造に使用することができる
。かかるマルチマー化合物は特に有用であるが、それは、多重の常磁性金属が、
単一のホレート受容体結合成分の結合時に、標的組織で限局化するためである。
これら金属キレートのそれぞれによって付与される緩和力の高い特性に結びつく
、分子当りの多重常磁性金属キレートの存在は、ホレート受容体ポジチブ組織の
検出が意図される磁気共鳴像形成剤の感受性をかなりに改善するはずである。

【００４７】 ｉ）ホレートへの接合のため遊離のカルボキシレート、チオカルボキシレート
またはアミノ官能基を有する中間体配位子 接合可能なポリアザ大環状配位子は、下記式ＶＩａで示される。これらの中間
体は、ホレートなどの標的ベクターへの接合に使用できる、少なくとも１つの遊
離のアミン、カルボキシレートまたはチオカルボキシレート官能価を含有する。

【化９６】 ［式中、ｎは０または１； 各ｍ、ｏおよびｐは独立して、１または２； Ｑ（int）は−[Ｃ(Ｒ')(Ｒ") ]_s1−[Ｃ(ｔ)(Ｒ₂₁)]_s2−−[Ｃ(Ｒ₂₂)(Ｒ₂₃)]_s3 −Ｘ₃−Ｙ−Ｘ₄の接合できるアミン、カルボキシレートまたはチオカルボキシレ
ート含有基； ｓ１、ｓ２、ｓ３およびｓ４は独立して、０〜２； Ｘ₃は単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−または−ＮＲ₂₄−（Ｙが存在する場
合）、またはＸ₃は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ₂または−Ｎ(Ｒ₂₄)Ｈ（ＹとＸ₄が非
存在の場合）； Ｘ₄は単結合、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨＲ₂₄または−ＮＨ₂； Ｙは単結合、−Ｃ(Ｒ₂₅)(Ｒ₂₆)−、またはＹ₁； Ｙ₁は−Ｃ(＝Ｘ₅)−Ｘ₆−Ｗ−； Ｘ₅は＝Ｏまたは＝Ｓ； Ｘ₆は単結合、−ＳＨ、−ＮＨ(Ｒ₃₈)、−ＮＨ₂または−ＯＨ（ＷとＸ₄が非存
在の場合）、またはＸ₆は−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ(Ｒ₃₉)−(ＷとＸ ₄ が存在する場合）； Ｗは単結合、−アルキリデン−、−シクロアルキリデン−、−アリーリデン−
、−アルケニリデン−、または−アルキニリデン−（これらの基の炭素原子は置
換または非置換されていてよい）； ｔは−Ｈ、−Ｒ₂₇、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ₂₈、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₂₉)ＯＨ、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ_{3 0} )ＯＲ₃₁、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₃₂)Ｒ₃₃、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)Ｒ₃₄、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₃₅)(Ｒ_{3 6} )、または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｒ₃₇)； 各Ｇは独立して、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'"、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ'")ＯＨ、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ'") ₂ 、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ'")Ｒ"、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)Ｒ"、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ'")₂、または−Ｃ
(Ｏ)ＮＨ(Ｒ'")； 各Ｒ’およびＲ”は独立して、単結合、−Ｈ、−アルキル、−アルコキシ、−
シクロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−アリールまたは−ヘテロシクロ（こ
れらの基はそれぞれ必要に応じて置換されてよい）； 各Ｒ'"は独立して、−Ｈ、−アルキル、−シクロアルキル、−ヒドロキシアル
キル、−アリールまたは−ヘテロシクロ（これらの基はそれぞれ必要に応じて置
換されてよい）； 各Ｒ₁₃〜Ｒ₂₃およびＲ₂₅〜Ｒ₂₇は独立して、−Ｈ、−アルキル、アルコキシ、
−ハロゲン、−ヒドロキシ、−シクロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−アリ
ールまたは−ヘテロシクロ（これらの基はそれぞれ必要に応じて置換されてよい
）； 各Ｒ₂₄およびＲ₂₈〜Ｒ₃₉は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アルケニル、−シ
クロアルキル、アリール、５または６員窒素もしくは酸素含有複素環（これらの
基はそれぞれ必要に応じて置換されてよい）、または Ｒ₁₃はＲ₁₅と、およびＲ₁₇はＲ₁₈と、それぞれ独立して、それらが結合するポ
リアザ大環状基（polyazamacrocycle）中の炭素原子と共に合して、非置換また
はハロゲン、アルキル、エーテル、ヒドロキシもしくはヒドロキシアルキル基の
１つ以上で置換されてよい縮合した完全または部分飽和非芳香族シクロヘキシル
環（該環はさらに炭素環式環と縮合してよく）を形成、またはＲ₁₃およびＲ₁₅は
それぞれ水素で、Ｒ₁₇はＲ₁₈と合して、上述の縮合した完全または部分飽和非芳
香族シクロヘキシル環を形成、またはＲ₁₃はＲ₁₅と合して、上述の縮合した完全
または部分飽和非芳香族シクロヘキシル環を形成し、Ｒ₁₇およびＲ₁₈は水素 である］

【００４８】 ｉｉ）１つのホレートと１または２つのポリアザ大環状配位子成分を有するモ
ノマーコンジュゲート 式ＶＩａの接合できる中間体は、下記式ＩＩのモノマーホレート受容体結合コ
ンジュゲートの製造に使用することができる。

【化９７】 ［式中、Ｒ₀は式：

【化９８】 のホレート−受容体結合残基またはその塩； 各Ｘは独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＮＲ₁−； ｎ１は０または１； ｂ１は１〜３； ｍ１は１； Ｋ₁は−Ｈ、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコキシ、−ア
リール、−アルキル、−ＣＯＮ(Ｒ₂)₂、−グルタメート、もしくは−ポリグルタ
メート、または放射性あるいは常磁性金属に必要に応じてキレート化される、式
：

【化９９】 の金属キレート化配位子基； Ｋ₂は−Ｈ、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコキシ、−ア
リール、−アルキル、−ＣＯＮ(Ｒ₂)₂、−グルタメート、−ポリグルタメートま
たは

【化１００】 Ｋ₅は、必要に応じて放射性または常磁性金属Ｍ₅にキレート化される、式ＶＩ
の大環状配位子基（但し、Ｋ₁またはＫ₂の少なくとも一方は式ＶＩの配位子を含
有しなければならない）； ｎ５は０または１； ｂ５は１； ｍ５は１； −(Ａ)ｐ−および−(Ａ)ｐ^*−は−Ｑ−； Ｑは−[Ｃ(Ｒ')(Ｒ")]_s1−[Ｃ(ｔ)(Ｒ₂₁)]_s2−−[Ｃ(Ｒ₂₂)(Ｒ₂₃)]_s3−Ｘ₃−
Ｙ−Ｘ₄−； 各ｓ１、ｓ２、ｓ３およびｓ４は独立して、０〜２； 各Ｘ₃、Ｘ₄、Ｘ₅およびＸ₆は独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−ま
たは−Ｎ(Ｒ₂₄)−； Ｙは単結合、−Ｃ(Ｒ₂₅)(Ｒ₂₆)−、またはＹ₁； Ｙ₁は−Ｃ(＝Ｘ₅)−Ｘ₆−Ｗ； Ｗは単結合、−アルキリデン−、−シクロアルキリデン−、−アリーリデン−
、−アルケニリデン−、または−アルキニリデン−（これらの基の炭素原子は置
換または非置換されてよい）； ｔはＨ、Ｒ₂₇、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ₂₈、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₂₉)ＯＨ、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₃₀)Ｏ
Ｒ₃₁、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₃₂)Ｒ₃₃、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)Ｒ₃₄、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₃₅)(Ｒ₃₆)、
または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｒ₃₇)； 各Ｇは独立して、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'"、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ'")ＯＨ、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ'") ₂ 、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ'")Ｒ'"、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)Ｒ'"、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ'")₂、または−
Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｒ'")； 各Ｒ’およびＲ”は独立して、単結合、−Ｈ、−アルキル、−アルコキシ、−
シクロアルキル−、−ヒドロキシアルキル、−アリールまたは−ヘテロシクロ（
これらの基はそれぞれ必要に応じて置換されてよい）； 各Ｒ'"は独立して、−Ｈ、−アルキル、−シクロアルキル、−ヒドロキシアル
キル、−アリールまたは−ヘテロシクロ（これらの基はそれぞれ必要に応じて置
換されてよい）； 各Ｒ₁₃〜Ｒ₂₃およびＲ₂₅〜Ｒ₂₇は独立して、−Ｈ、−アルキル、アルコキシ、
−ハロゲン、−ヒドロキシ、−シクロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−アリ
ールまたは−ヘテロシクロ（これらの基はそれぞれ必要に応じて置換されてよい
）； 各Ｒ₂₄およびＲ₂₈〜Ｒ₃₉は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アルケニル、−シ
クロアルキル、アリール、５または６員窒素もしくは酸素含有複素環（これらの
基はそれぞれ必要に応じて置換されてよい）、または Ｒ₁₃はＲ₁₅と、およびＲ₁₇はＲ₁₈と、それぞれ独立して、それらが結合するポ
リアザ大環状基中の炭素原子と共に合して、非置換またはハロゲン、アルキル、
エーテル、ヒドロキシもしくはヒドロキシアルキル基の１つ以上で置換されてよ
い縮合した完全または部分飽和非芳香族シクロヘキシル環（該環はさらに炭素環
式環と縮合してよく）を形成、またはＲ₁₃およびＲ₁₅はそれぞれ水素で、Ｒ₁₇は
Ｒ₁₈と合して、上述の縮合した完全または部分飽和非芳香族シクロヘキシル環を
形成、またはＲ₁₃はＲ₁₅と合して、上述の縮合した完全または部分飽和非芳香族
シクロヘキシル環を形成し、Ｒ₁₇およびＲ₁₈は水素 である］ 高緩和力特性を有する式ＶＩの金属−キレート化配位子基を含有する式ＩＩの
化合物が、特に好ましい。 ｉｉｉ）１つのホレートと、１以上のポリアザ大環状基成分を有するマルチマ
ー（デンドリマー）コンジュゲート ここで記載のデンドリマーコンジュゲートは、多重金属キレート化配位子を含
有する。かかるマルチマー化合物は特に、ＭＲＩの造影剤として有用であるが、
それは、単一ホレート受容体結合成分の結合時に、標的組織で多重常磁性金属が
限局化しうるからである。これらの金属キレートを、高緩和力特性を有するよう
に選択すれば、該デンドリマーは、細胞中のガドリニウムの濃度増加に基づき、
ホレート−受容体ポジチブ組織の検出が意図されるＭＲＩ造影剤としての使用に
あっては、改善した感受性を、また中性子捕捉療法のための使用にあっては、改
善した効能を付与することができる。しかしながら、放射線治療あるいは放射線
診断での使用のため、放射性金属へのキレート化に好適な配位子を用いても、上
記構造を製造しうることが理解される。

【００４９】 該樹状体複合体（dendrimeric conjugate）は、式（ＶＩＩａ）−（ＶＩＩｄ
）で表され、これらすべては、式（ＶＩＩ）：

【化１０１】 [ここで、Ｒ₀は、式：

【化１０２】 で示されるホレート受容体結合残基である] で示される一般構造をもつ。 Ｗ₁およびＷ₂における変異体（以下、式（ＶＩＩａ）−（ＶＩＩｄ）で示され
る）は、それぞれ１、２、３および４世代の樹状体を表す。このような樹状構造
は、１個の分子に複数の金属キレート形成残基の混在を可能にする。金属−キレ
ート形成リガンドラジカルがＷ₁に存在し、Ｗ₂に存在しない化合物（α誘導体）
が好ましい。以下の記載において、金属キレート形成ラジカルは、式(ＶＩａ)で
示される大環状リガンド中間体の誘導体である。しかし、他のリガンド系もまた
想定される。

【００５０】 １個のホレート残基および１個以上の金属キレート形成をもつ式（ＶＩＩａ）
−（ＶＩＩｄ）で示される樹状体複合体 １）第１世代である比率１：３または１：６の樹状体（ＶＩＩａ） これらは、式(ＶＩＩａ)で表される： すなわち、１個のホレート受容体結合残基および３または６個の金属キレート
形成リガンドラジカルをもつ式（ＶＩＩａ）で示される第１の樹状体において： 式（ＶＩＩ）のＷ₁およびＷ₂が、それぞれ独立して−ＯＲ'”、−ＳＲ'”、−
ＮＲ'”Ｒ'”−ＣＯＮ（Ｒ₂）₂、−グルタメート、−ポリグルタメートまたは−
Ｋ₆； ここで、各Ｒ'”は、独立して−Ｈ、−アルキル、−アリール、−シクロアル
キル、−ヒドロキシアルキルまたは−ヘテロシクロ； ただし、式(ＶＩＩ)のＷ₁およびＷ₂のいずれか、またはＷ₁およびＷ₂の両方は
、−Ｋ₆でなければならない； ここで、−Ｋ₆は、式(ＶＩＩＩａ)：

【化１０３】 で示される残基； ここで、Ｙは、単結合または−Ｙ'−Ｃ（＝Ｘ）−； ここで、Ｘは、＝Ｏまたは＝Ｓ；Ｙ'は、Ｎ（Ｒ₆）−Ｚ−； ここで、Ｚは、単結合、−アルキリデン−、−ビニリデン−、−シクロアリル
キリデン−または−アリーリデン−； Ａは、−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｃ（＝Ｓ）または−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ₇）−； Ｍ₁は、必要に応じてＫ₁に結合する超常磁性、常磁性、放射性または非放射性
金属； Ｋ₁は、式(ＶＩ)で示される大環状金属キレート形成リガンドラジカル； Ｋ₁は、Ａが−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｓ）−の場合、官能基Ｑの遊離の−Ｎ
（Ｒ）−原子を介して結合し、Ａが−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ₇）−の場合、遊離のＣ（Ｏ
）−原子を介して結合する； Ｒ₁からＲ₇は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシ
アルキル、シクロアルキルまたはアリールである。

【００５１】 ２）第２世代である比率１：９または１：１８の樹状体（ＶＩＩｂ） これらは、式(ＶＩＩｂ)で表される： すなわち、式（ＶＩＩ）のＷ₁およびＷ₂が、それぞれ独立して−ＯＲ'”、−
ＳＲ'”、−ＮＲ'”Ｒ””または−Ｋ₇； ここで−Ｋ₇は、式(ＶＩＩＩｂ)で示される残基； ただし、式(ＶＩＩ)のＷ₁およびＷ₂のいずれか、またはＷ₁およびＷ₂の両方は
、−Ｋ₇でなければならない； ここで、−Ｋ₇は、式(ＶＩＩＩｂ)：

【化１０４】 で示される残基である； ここで、Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｚ、Ａ、Ｋ₁、Ｍ₁、Ｒ'”およびすべてのＲは、式(Ｖ
ＩＩａ）と同意義； Ｄは、Ａが−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｓ）−の場合、−Ｎ（Ｒ₆）−Ｃ−であ
り、Ａが−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ₇）−の場合、−Ｃ（＝Ｘ₂）−Ｅ−Ｎ（Ｒ₇）−Ｃ−で
ある； ここで、Ｅは、単結合、アルキリデン、ビニリデン、シクロアリルキリデンま
たはアリーリデン；および Ｘ₂は、＝Ｏまたは＝Ｓである。

【００５２】 ３）第３世代である比率１：２７または１：５４の樹状体（ＶＩＩｃ） これらは、式(ＶＩＩｃ)で表される： すなわち、式（ＶＩＩ）のＷ₁およびＷ₂が、それぞれ独立して−ＯＲ'”、−
ＳＲ'”、−ＮＲ'”Ｒ'”または−Ｋ₈； ここで−Ｋ₈は、式(ＶＩＩＩｃ)で示される残基； ただし、式(ＶＩＩ)のＷ₁およびＷ₂のいずれか、またはＷ₁およびＷ₂の両方は
、−Ｋ₈でなければならない； ここで、−Ｋ₈は、式(ＶＩＩＩｃ)：

【化１０５】 で示される残基である； ここで、Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｚ、Ａ、Ｋ₁、Ｍ₁、Ｒ'”およびすべてのＲは、式(Ｖ
ＩＩａ）と同意義； Ｄ₁およびＤ₂は、独立して、ＡがＣ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）の場合、−Ｎ（Ｒ₆
）−Ｃ−であり、Ａが−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ₇）−の場合、−Ｃ（＝Ｘ₂）−Ｅ−Ｎ（
Ｒ₇）−Ｃである； ここで、Ｅは、単結合、アルキリデン、ビニリデン、シクロアリルキリデンま
たはアリーリデン；および Ｘ₂は、＝Ｏまたは＝Ｓである。

【００５３】 ４）第４世代である比率１：８１または１：１６２の樹状体（ＶＩＩｄ） これらは、式(ＶＩＩｄ)で表される： すなわち、式（ＶＩＩ）のＷ₁およびＷ₂が、それぞれ独立して−ＯＲ'”、−
ＳＲ'”、−ＮＲ'”Ｒ'”または−Ｋ₉； ここで−Ｋ₉は、式(ＶＩＩＩｄ)で示される残基； ただし、式(ＶＩＩ)のＷ₁およびＷ₂のいずれか、またはＷ₁およびＷ₂の両方は
、−Ｋ₉でなければならない； ここで、−Ｋ₉は、式(ＶＩＩＩｄ)：

【化１０６】 で示される残基である； ここで、Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｚ、Ａ、Ｋ₁、Ｍ₁、Ｒ'”およびすべてのＲは、式(Ｖ
ＩＩａ）と同意義； Ｄ₁、Ｄ₂およびＤ₃は、独立して、Ａが−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｓ）−の場
合、−Ｎ（Ｒ₆）−Ｃ−であり、Ａが−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ₇）−の場合、−Ｃ（＝Ｘ₂ ）−Ｅ−Ｎ（Ｒ₇）−Ｃである； ここで、Ｅは、単結合、アルキリデン、ビニリデン、シクロアリルキリデンま
たはアリーリデン；および Ｘ₂は、＝Ｏまたは＝Ｓである。

【００５４】 ｂ．１個以上のホレートおよびポリアザ大環状リガンド残基を有する多量体複
合体 このタイプの樹状体複合体は、それぞれ１、２、３および４世代の樹状体を表
している式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸｃ）および（ＩＸｄ）で示される。 １）第１世代である比率３：３の樹状体（ＩＸａ） すなわち、ホレート受容体結合残基と金属キレート形成残基の比率が３：３で
ある樹状体は、式（ＩＸａ）：

【化１０７】 で示される。 ここで、Ｆは、式：

【化１０８】 で示されるホレート受容体結合残基； ここで、Ｒ₀は、式：

【化１０９】 （破線は、上記残基の結合点を示す） で示される残基； Ｘ₁およびＸ₂は、独立して＝Ｏまたは＝Ｓ； Ａは、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ（Ｓ）−または−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ₇）−； Ｂは、Ａが−Ｃ（Ｏ）−の場合、官能基−Ｑ−の遊離Ｎ原子を介して結合し、
Ａが−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ₇）−の場合、官能基−Ｑ−の遊離Ｃ（Ｏ原子を介して結合
する式（ＶＩ）で示される金属キレート形成リガンドラジカルである； Ｅは、単結合、アルキリデン、ビニリデン、シクロアリルキリデンまたはアリ
ーリデン； −Ｒ₁、−Ｒ₆〜−Ｒ₈、−Ｒ₁₃および−Ｒ₁₄は、独立して−Ｈ、−アルキル、
−ヒドロキシアルキル、−シクロアルキルまたは−アリール； −Ｒ₂〜−Ｒ₅および−Ｒ₉〜−Ｒ₁₂は、独立して−Ｈ、−アルキル、−ヒドロ
キシアルキル、−アルコキシ、−ヒドロキシアルキル、−ハロゲン、−シクロア
ルキル、−アリールまたは−ヘテロシクロ；

【００５５】 ２）第２世代である比率９：９の樹状体 すなわち、ホレート受容体結合残基と金属キレート形成残基の比率が９：９で
ある樹状体は、式（ＩＸｂ）：

【化１１０】 で示される。 ここで、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｆ、Ｘ₁〜Ｘ₄は、式(ＩＸａ）と同意義； Ｄ₁およびＤ₂は、それぞれ独立して、Ａが−Ｃ（Ｏ）−またはＣ（Ｓ）−の場
合、−Ｎ（Ｒ₆）−Ｃ−であり、Ａが−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ₇）−の場合、−Ｃ（＝Ｘ₃ ）−Ｅ−Ｎ（Ｒ₇）−Ｃ−である； −Ｒ₁〜−Ｒ₁₄は、独立してＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
、アルコキシアルキル、シクロアルキルまたはアリールである。

【００５６】 ３）第３世代である比率２７：２７の樹状体 すなわち、ホレート受容体結合残基と金属キレート形成残基の比率が２７：２
７である樹状体は、式（ＩＸｃ）：

【化１１１】 で示される。 Ｄ₁、Ｄ₂、Ｄ₃およびＤ₄は、独立して、ＡがＣ（Ｏ）の場合、−Ｎ（Ｒ₆）−
Ｃ−であり、Ａが−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ₇）−の場合、−Ｃ（＝Ｘ₃）−Ｅ−Ｎ（Ｒ₇）
−Ｃである；および すべての他の基は、前記と同意義である。

【００５７】 ４）第４世代である比率８１：８１の樹状体 すなわち、ホレート受容体結合残基と金属キレート形成残基の比率が８１：８
１である樹状体は、式（ＩＸｄ）：

【化１１２】 で示される。 ここで、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｆ、Ｋ₁、Ｍ₁およびすべての−Ｒ基は、式(ＩＸｃ）と
同意義； Ｘ₁、Ｘ₂およびＸ₃は、独立して＝Ｏまたは＝Ｓ；および Ｄ₁、Ｄ₂、Ｄ₃、Ｄ₄、Ｄ₅およびＤ₆は、独立して、ＡがＣ（Ｏ）またはＣ（Ｓ
）の場合、−Ｎ（Ｒ₆）−Ｃ−であり、Ａが−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ₇）−の場合、−Ｃ
（＝Ｘ₃）−Ｅ−Ｎ（Ｒ₇）−Ｃである。

【００５８】 当業者が、高い世代の樹状体を思いつくことができ、また適当な先駆体の選択
によって、ホレート残基とポリアザ大環状リガンド残基のいずれかの組合せをも
つ樹状体を思いつくことができることは容易に想像できることである。このよう
な構造は、特に示さないが、それらも本発明の範囲に包含される。さらに、これ
らの樹状体が、本明細書に示したポリアザ大環状基以外の金属キレート形成リガ
ンドから製造されうることも明らかである。

【００５９】 Ｂ）ポリアザ大環状リガンドをもつホレート複合体の製造方法 ｉ）本発明のＤＯＴＡモノアミド複合体の製造 ａ．ＡＰＡＤＯ３Ａ γ−ホレート複合体（６） ホレートＡＰＡＤＯ３Ａ複合体（６）のγ異性体の製造をするための合成反応
工程式を以下の反応工程式１に示す。ＤＯ３Ａのγ−カルボキシレートに類似し
たホレートのγ−カルボキシレートに、他のリガンドを複合させうることを理解
すべきである。 ＡＰＡＤＯ３Ａトリス−ｔ−ブチルエステル（２）をα−カルボキシ保護グル
タメート誘導体（１）とカップリングさせて（３）を得る。脱保護し、さらにプ
テロイン酸誘導体（４）とカップリングさせて（５）を得る。連続的に脱保護し
て、最終的に所望のγホレート複合体（６）を得る。

【００６０】反応工程式１

【化１１３】

【化１１４】

【００６１】 ｂ．αホレート複合体（１０） ホレートＡＰＡＤＯ３Ａ複合体（１０）のα異性体の製造をするための合成反
応工程式を以下の反応工程式２に示す。ＤＯ３Ａのα−カルボキシレートに類似
したホレートのα−カルボキシレートに、他のキレート形成リガンドを複合させ
うることを理解すべきである。 ＡＰＡＤＯ３Ａトリス−ｔ−ブチルエステル（２）をγ−カルボキシ保護グル
タメート誘導体（７）とカップリングさせて（８）を得る。脱保護し、さらにプ
テロイン酸誘導体（４）とカップリングさせて（９）を得る。連続的に脱保護し
て、最終的に所望のαホレート複合体（１０）を得る。

【００６２】反応工程式２

【化１１５】

【化１１６】

【化１１７】

【００６３】 ｃ．α、γ−ビスホレート複合体（１４） ホレートビス（ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ）複合体（１４）の製造をするための合成反
応工程式を以下の反応工程式３に示す。当業者には公知であるカップリング、保
護および脱保護工程を用いて、ＤＯ３Ａのα−またはγ−あるいは両カルボキシ
レートに類似したホレートの該カルボキシレートに、他の大環状または非大環状
金属キレート形成リガンドを複合させうることを理解すべきである。 ＡＰＡＤＯ３Ａトリス−ｔ−ブチルエステル（２）をＮ−保護グルタメート誘
導体（１１）とカップリングさせて（１２）を得る。脱保護し、さらにプテロイ
ン酸誘導体（４）とカップリングさせて（１３）を得る。連続的に脱保護して、
最終的に所望のα，γ−ビスホレート複合体（１４）を得る。

【００６４】反応工程式３

【化１１８】

【化１１９】

【化１２０】

【００６５】 ｉｉ）複合可能な強化された緩和性をもつポリアザ大環状リガンドの製造 我々の同時継続中の出願ＷＯ９５／３１４４４（１９９５年１１月２３日公開
）は、強化された緩和性という特性が、ＤＯＴＡまたはＤＯ３Ａの大環状炭素原
子および／またはカルボキシメチル腕における３または４個のメチル基の置換に
よって分子に付与されることを開示している。この方法において、強化分子Ｍ４
ＤＯＴＡ、Ｍ４ＤＯ３Ａ、ＤＯＴＭＡ、ＤＯ３ＭＡおよびＭ４ＤＯＴＭＡが得ら
れる。カルボキシメチル腕の１つをホスホノメチル腕で交換することによっても
、強化緩和性分子ＭＰＤＯ３Ａが得られる。本発明は、これらの構造に基く複合
可能な強化緩和性分子の製造経路を示すものである。

【化１２１】

【００６６】 複合に必要なカルボキシ保護された複合可能アミノ官能基をもつＤＯ１ＭＡ類
縁体（１７ａ）は、反応工程式４に示すＤＯ３ＭＡ−トリス−ｔ−ブチルエステ
ル（１５ａ）を出発物質として製造することができる。複合に必要なカルボキシ
保護された複合可能アミノ官能基をもつＤＯＴＭＡ類縁体（１７ｂ）もまた、反
応工程式４に示すＤＯ３Ａ−トリス−ｔ−ブチルエステル（１５ａ）を出発物質
として製造することができる。 （１５ａ）の製造は、米国特許第５５７３７５２号（Ranganathanら）に記載
されている。ＤＯ３ＭＡは、S.I.KangらのInorg.Chem.、１９９３、３２、２９
１２−２９１８に記載されている。ＤＯ３ＭＡ−トリス−ｔ−ブチルエステル（
１５ｂ）は、触媒量の濃硫酸の存在下に、ＤＯ３ＭＡをイソブチレンで処理する
ことによって製造することができる。別法として、S.I.Kangら（上記）の方法に
したがって、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンを２−トリフリルオ
キシ−Ｄ−乳酸ｔ−ブチルでトリス−アルキル化することにより、（１５ｂ）を
製造することができる。２−トリフリルオキシ−Ｄ−乳酸ｔ−ブチルは、市販の
（Ｄ）−乳酸ｔ−ブチルをトリフル酸（triflic）無水物でトリフリル化するこ
とにより容易に得られる。

【００６７】 複合可能なリガンド（１７ａ）の製造は、（１５ａ）を３−アジド−２−トリ
フリルオキシ−プロピオン酸メチル（１６ｂ）でアルキル化し、次いで、Ｐｄ／
Ｃ触媒の存在下に触媒的水素添加を行うことによって達成されている。アミノ官
能基をもつ複合可能なリガンド（１５ｂ）は、（１５ｂ）を（１６ｂ）で同様に
アルキル化することにより得られることが予想される。

【００６８】反応工程式４

【化１２２】

【００６９】 アジド−トリフレート（１６ｂ）は、反応工程式５に示す方法で製造される。
イソセリン（１８）を濃塩酸の存在下にＭｅＯＨで処理することによりエステル
化して（１９）が得られる。P.B.Alperら（Tetrahedron Letters、１９９６、３
７、６０２９−６０３２）によって開示されたように、Ｃｕ²⁺の存在下にトリフ
リルアジドで処理することによる（１９）におけるジアゾトランスファー反応を
行い、次いで、トリフル酸無水物および２，６−ルチジンで処理することによる
トリフリル化を行うと、アジド−トリフレート（１６ｂ）が得られる。 複合可能なカルボキシル官能基をもつＤＯ１ＭＡ類縁体（２１ａ）またはＤＯ
ＴＭＡ類縁体（２１ｂ）は、反応工程式６に示すように、それぞれ（１５ａ）ま
たは（１５ｂ）を出発物質として製造することができる。たとえば、（１５ｂ）
を混合ジエステル、２−トリフリルオキシ−リンゴ酸ｔ−ブチル，ベンジル（２
０）でアルキル化し、次いで、触媒を用いる水添分解により脱ベンジル化するこ
とにより、カルボキシ官能基をもつ強化緩和性ＤＯＴＭＡ類縁体（２１ｂ）が得
られることが予想される。

【００７０】反応工程式６

【化１２３】

【００７１】 トリフリルオキシ混合エステル（２０）は、反応工程式７に示すように、容易
に製造することができる。N.BalchevaらのEur.Polym.J.、１９９１、２７、４７
９−４８２に記載の方法にしたがって、リンゴ酸（２２）からリンゴ酸ｔ−ブチ
ル（２３）を製造する。乳酸の場合、S.I.KangらのInorg.Chem.、１９９３、３
２、２９１２−２９１８に記載の方法にしたがって、塩化ベンジルとトリエチル
アミンで処理することにより、選択的ベンジル化を行い、次いで、トリフル酸無
水物および２，６−ルチジンでトリフリル化を行うことにより、シンソン（synt
hon）（２０）が得られることが予想される。

【００７２】反応工程式７

【化１２４】

【００７３】 まず（２１ａ）または（２１ｂ）を、ＨＡＴＵおよびジイソプロピルエチルア
ミンを用い、ＺＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂といったようなモノ保護エチレンジアミン
誘導体とカップリングさせ、次いで、Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下に触媒的水添分解を
行うことによりＺ基を除去することによって、カルボキシ基をもつ強化緩和性Ｄ
ＯＴＭＡ類縁体（２１ａ）または（２１ｂ）を、それぞれアミノ基をもつリガン
ド（２４ａ）または（２４ｂ）に容易に変換することができる。

【化１２５】 カルボキシル基をもつ複合可能なＭＰＤＯ３Ａ類縁体（２７ａ）および（２７
ｂ）もまた、反応工程式８に示す方法によって、製造することができる。

【００７４】反応工程式８

【化１２６】

【００７５】 トリフレート（２５）によって化合物（１５ａ）をアルキル化すると直交的に
保護されたリガンド（２６ａ）が得られることが予想される。触媒的水添分解に
より（２６ａ）を脱ベンジルして、カルボキシル基をもつ強化緩和性ＭＰＤＯ３
Ａリガンド（２７ａ）を得る。トリフレート（２５）によって（１５ｂ）を同様
にアルキル化することにより、ベンジルエステル（２６ｂ）を介して、ＭＰＤＯ
３Ａ類縁体（２７ｂ）が得られることが予想される。

【００７６】反応工程式９

【化１２７】

【００７７】 前記成分置換に必要なアルキル化剤（２５）は、反応工程式９にしたがって製
造することができる。乳酸の場合、S.I.KangらのInorg.Chem.、１９９３、３２
、２９１２−２９１８に記載の方法にしたがって、４−ヒドロキシ酪酸を臭化ベ
ンジルで処理することにより、選択的ベンジル化を行い、４−ヒドロキシ酪酸ベ
ンジル（２８）を製造することができる。 （２８）をクロロクロム酸ピリジニウムで処理することにより、アルデヒド（
２９）が得られる。（２９）を、まずトリエチルホスファイトで処理し、次いで
、低温にてジイソプロピルエチルアミンなどの束縛（hindered）塩基の存在下に
無水トリフル酸で連続的に処理することにより、トリフルオロメタンスルホニル
オキシ誘導体（２５）が得られることが予想される。

【００７８】 まず（２７ａ）または（２７ｂ）を、ＨＡＴＵおよびジイソプロピルエチルア
ミンを用い、ＺＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂といったようなモノ保護エチレンジアミン
誘導体とカップリングさせ、次いで、Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下に触媒的水添分解を
行うことによって、カルボキシ基をもつ強化緩和性ＤＯＴＭＡ類縁体（２７ａ）
または（２７ｂ）を、それぞれアミノ基をもつリガンド（３０ａ）または（３０
ｂ）に変換することができる。

【化１２８】

【００７９】 ｉｉ）強化された緩和性をもつポリアザ大環状リガンドをもつモノマーホレー
ト複合体の製造 アミノ基含有強化緩和性リガンド（１７ｂ）のα−ホレート複合体（３５ａ）
は、反応工程式１０にしたがって製造することができる。ジメチルホルムアミド
などの溶媒中、ＨＡＴＵおよびジイソプロピルエチルアミンを用いて、リガンド
（１７ｂ）をγ保護グルタメート誘導体ＺＮＨ−Ｅ（ＯｔＢＵ）−ＯＨ（７）と
カップリングさせることにより、生成物（３１）が得られることが予想される。

【００８０】反応工程式１０

【化１２９】

【００８１】 （３１）のベンジルオキシカルボニル基を除去し、さらに、ＤＣＣおよびＨＯ
ＢＴを用いてＮ−トリフルオロアセチル−プテロイン酸（４）とカップリングさ
せ、次いで、ピペリジン、水性塩基および最後にエタノール性塩酸を用いて連続
的に脱保護することにより、所望のホレート複合体（３５ａ）が得られることが
予想される。

【化１３０】

【化１３１】

【００８２】 対応するγホレート複合体（３５ｂ）は、α保護グルタメート誘導体ＺＮＨ−
Ｅ−（ＯｔＢＵ）（１）を出発物質として同様の方法にて製造することができる
。α、γ−ビス−複合体（３６）もまた、保護グルタミン酸誘導体について記載
した方法にしたがって、ホレートをリガンド（１７ｂ）の２つの等価物と直接カ
ップリングさせることにより製造することができる。（２４）および（３０）と
いったような他の強化緩和性リガンドを上記反応において（７）と置換すること
により、対応するホレート複合体を得ることができる。

【００８３】 ｉｉｉ）強化された緩和性をもつポリアザ大環状リガンドをもつ多量体ホレー
ト複合体の製造 前述したように、Ｇｄキレートをもつ多量体ホレート複合体の製造により、標
的細胞内に高濃度のＧｄがもたらされ、それによって、ＭＲイメージング中のシ
グナル強度が増加される。このような化合物の製造用の適当なリンカーの合成を
まず行い、次いで複合体形成方法によって該ホレート複合体が得られる。

【００８４】 ａ．リンカーの化学 樹状体リンカーは文献に公知である。たとえば、D.A.TomaliaおよびJ.R.Dewal
dの米国特許第４６３１３３７号には、スターバースト樹状体の例が開示されて
いる。J.K.YoungらのMaclomolecules、１９９４、２７、３４６４−３４７１に
は、スマートカスケードポリマーが記載されている。本発明においては、J.K.Yo
ungら（前述）によって開示されたニトロ−トリス−カルボキシレート（３７）
およびトリス−ＢＯＣ保護テトラ−アミン（３８）を出発物質として用いて、新
規な直交的に保護されたトリス−アミノ−トリスカルボキシレート誘導体（３９
）を製造する。

【化１３２】 反応工程式１１にしたがって、コハク酸モノアミドトリカルボン酸エステル（
４２）を製造する。 ニトロ−トリス−ｔＢｕエステル（３７）をトリフルオロ酢酸で処理し、次い
で、ピリジン中、臭化ベンジルでアルキル化して、ニトロ−トリス−ベンジルエ
ステル（４０）を得る。ニトロ基をＡｌ／Ｈｇで還元してアミン（４１）を得、
ピリジン中、コハク酸無水物で処理して、コハク酸モノ−アミド（４２）を得る
。

【００８５】反応工程式１１

【化１３３】 反応工程式１２

【化１３４】 反応工程式１２に示すように、ジメチルホルムアミド中のカルボニルジイミダ
ゾールを用いるアミン（３８）とカルボン酸（４２）とのカップリングにより、
直交的に保護されたトリスアミノトリカルボキシレートリンカー分子（３９）が
得られる。

【００８６】 ｂ．多量体ホレート複合体の製造 １つのホレート部分が、３つの強化緩和性リガンド部分に結合する、強化緩和
性リガンドをもつ多量体ホレート複合体は、以下のように製造することができる
。 この製造に必要な結合分子、すなわち、保護アミノトリカルボン酸エステル（
４４）は、反応工程式１３に示すように製造することができる。ラニーニッケル
触媒を用いる触媒的水素添加によって、ニトロ−トリス−ｔ−ブチルエステル（
３７）を還元して対応するアミノ−トリス−ｔ−ブチルエステルにし、次いで、
Ｚ誘導体として保護するとトリス−ｔ−ブチルエステル（４３）が得られる。ト
リフルオロ酢酸脱保護により、Ｚ保護モノ−アミノ−トリス−カルボン酸（４４
）を得る。

【００８７】反応工程式１３

【化１３５】

【００８８】 トリス酸（４４）と強化緩和性リガンド（１５ｂ）とのカップリング、触媒的
水添分解によるアミノ基の脱保護、およびγ−ｔＢｕ保護グルタメート誘導体（
７）とのさらなるカップリングにより、保護グルタメート（４５）が得られる。 化合物（４５）におけるＺ基の除去、プテロイン酸誘導体（４）とのさらなる
カップリングおよびピペリジン，水性塩基および最後にＴＦＡを用いる連続的脱
保護により、所望の多量体ホレート複合体（４６）が得られる。対応するγホレ
ート類縁体は、α保護グルタメート誘導体ＺＮＨ−Ｅ−（ＯｔＢｕ）（１）を出
発物質として製造することができる。

【化１３６】

【００８９】 ３つのホレート部分が、３つのリガンド部分に結合する、強化緩和性リガンド
をもつ多量体ホレート複合体は、上記３：３リンカー（３９）から製造すること
ができる。化合物（３９）をＰｄ／Ｃの存在下に触媒的水素添加を行い、トリス
−酸（４７）を得る。

【化１３７】

【００９０】 F.S.GibsonらのJ.Org.Chem.、１９９４、５９、３２１６−３２１８に記載さ
れているように、リガンド（１５ｂ）の３つの等価物とのカップリング、続いて
、ｔ−Ｂｕエステルの存在下にＢＯＣ基の選択的脱保護を行うことにより、トリ
スアミン（４８）が得られる。

【化１３８】

【００９１】 トリス−アミン（４８）と（７）とのカップリング、プテロイン酸誘導体（４
）の３つの等価物とのカップリング、およびピペリジン，水性塩基および最後に
ＴＦＡを用いる連続的脱保護を行うことにより、所望の多量体ホレート複合体（
４９）が得られる。対応するγホレート類縁体は、α保護グルタメート誘導体Ｚ
ＮＨ−Ｅ−（ＯｔＢｕ）（１）を出発物質として製造することができる。

【化１３９】

【００９２】 ｉｖ）ホレート複合ポリアザ大環状リガンドの別の分子設計 強化緩和リガンドをもつ単量体および多量体ホレート複合体の製造を単なる例
として記載する。リガンドに対して異なる比率のホレートをもち、高い世代数を
もつ他の多量体を、当業者に公知の方法によって製造することができ、それらも
すべて、本発明の範囲に含まれることを理解されたい。これらの新規な複合体は
、ホレート結合タンパク質を過剰に表出する腫瘍のＭＲＩ画像形成用として企図
されるものである。 インビボにてホレート部位における[Ｇｄ]を増加するために、これまでに説明
した樹状体リンカーに基く多量体以外の多量体を視覚化することも可能である。
たとえば、Ｇｄキレートを、カルボキシ基またはアミノ基といったような結合可
能な官能基をもつ天然または非天然アミノ酸に組込むことができる。アミノ酸を
もつこれらのキレートを、ペプチド合成業者には公知の方法によってペプチドに
変換することができる。毛細管の窓は、直線ポリマーとして約十量体のＧｄキレ
ートポリマー、および環状または球状ポリマーとして約同じ大きさまでを許容す
る。 特に、たとえば、Ｇｄ（Ｒ−ＤＯ３Ａ）[ここで、Ｒは、ＤＯ３Ａ大環の１つ
の窒素原子とともに５員キレート環を形成しうるＧｄ結合酸素原子および遊離の
アミノ酸を含む］に結合する遊離アミノ酸としてブロックを形成するアミノ酸含
有Ｇｄキレートは、Advanced Chemtech ５７といったような自動アミノ酸合成機
を用いて５〜２０ユニットの多量体に合成することができる（約１０ユニットが
好ましい）。本明細書において記載した方法で、末端アミノ酸を、ホレートと複
合体形成させてもよい。環状ペプチドでは、リジン（Ｇｄキレートと複合してい
ない）を挿入し、リジンのγアミノ基が、ホレート標的化ベクターを含むことが
できる。このような二官能性ペプチドもまた本発明に包含される。

【００９３】 ３．オキサ−ＰｎＡＯリガンドおよびそれらのホレート複合体の詳細な説明 核医学技術を用いてホレート結合タンパク質を過剰表出する組織の画像を形成
するために、市販のγ線カメラで検出するのに最適な画像形成特性をもつ放射性
同位体である９９ｍ−テクネチウムとキレート形成しうるリガンドが好ましい。
ＫＢ細胞を用いた、テクネチウム（Ｔｃ）キレートのホレート複合体の細胞取り
こみに関する我々の研究室の実験により、驚くべきことに、ホレート結合タンパ
ク質を過剰表出する、このような複合体の腫瘍内における局在化が、オキサ−Ｐ
ｎＡＯホレートのα−またはγ−異性体のいずれかを用いて実行可能であること
が明らかとなっている。ホレートに乏しい腫瘍をもつマウスにおけるこれらの化
合物を用いた放射線画像形成実験は、腫瘍および腎臓において、α誘導体の良好
な局在化を示し、肝臓による取りこみは無視できる程度であった。これらのキレ
ートおよびそれらの合成方法の詳細な説明を以下に記載する。

【００９４】 Ａ．オキサ−ＰｎＡＯリガンドの、ホレート部分を複合した複合体形成用中間
体の一般構造 開示した構造は、Ramalingamらの米国特許第５６２７２８６号に記載されたリ
ガンドモチーフのさらなる修飾体である。該修飾体を作製する目的は、ホレート
などのベクターを標的化するための複合体形成を可能にするためである。ホレー
トおよびメトトレキセートがαカルボキシレートを介してこれらのリガンドに結
合する、これらの中間体の誘導体は、一般式(ＩＩＩａ)、（ＩＩＩｂ）および（
ＩＩＩｃ）：

【化１４０】 [ここで、Ｑは、−(Ｃ(ＲＲ))_m1−Ｙ¹(Ｃ(ＲＲ))_m2−(Ｙ²(Ｃ(ＲＲ))_m3)_n−； ここで、Ｙ¹およびＹ²は、独立して−ＣＨ₂−、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、
−ＳＯ−、−ＳＯ₂−または−Ｓｅ−； ｎは、０または１；およびｍ１、ｍ２およびｍ３は、独立して選ばれる０〜４
の整数（ただしｍ１およびｍ２の合計は、０以上である）； すべてのＲおよびＲ^*基は、独立して−Ｒ⁴、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＲ⁵
、−ＣＯＯＲ⁵、−ＣＯＮ（Ｒ⁵）₂、−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−アルキル−ＣＯＯＲ⁵、−
アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−アルキル−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（
Ｒ⁵）₂、−アリール−Ｎ（Ｒ⁵）₂、アシル、アシルオキシ、ヘテロシクロ、ヒド
ロキシアルキル、−ＳＯ₂−Ｒ⁵、−アルキル−ＳＯ₂−Ｒ⁵、または−[Ｒ³]、も
しくは ２つのＲ基、またはＲ基とＲ^*基は、それらが結合する１個または２個以上の
原子と一緒になって、飽和または不飽和の、スピロまたは縮合の、非置換または
１個または２個以上のＲ基またはＲ^*基で置換された炭素環式（縮合１，２−フ
ェニルなど）または複素環式環基である（ただし、Ｒ基をもつ炭素原子は、１個
以上の複素原子に直接結合せず、少なくとも１個のＲまたはＲ^*は、式(ＩＶ)：

【化１４１】 で示されるホレート−受容体結合ラジカル−[Ｒ³]であるか、該ラジカルを含む
）； ここで、Ｒ₀は、式：

【化１４２】 で示されるホレート−受容体結合残基； 各Ｘは、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｒ₂）−； Ｋ₂は、−Ｈ、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコキシ、−
アリール、−アルキル、−ＣＯＮ（Ｒ₂）₂、−グルタメートまたは−ポリグルタ
メート； Ａは、結合基；およびｐは、０または正の整数； Ｒ¹は、水素、チオール保護基または前記と同意義の−Ｒ³；および Ｒ²は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリール； ただし、Ｒ基をもつ炭素原子は、１個以上のヘテロ原子に直接結合しない] で示される。

【００９５】 米国特許第５６５１９５４号（本発明の参考文献である）に記載された構造を
であるヒドラゾン−含有基をもつホレート複合体もまた、本発明の金属錯体の製
造に有用である。 該リガンドは、式(Ｖ)：

【化１４３】 [ここで、Ｑは、−(Ｃ(ＲＲ))_m1−(Ｙ¹)_n−(Ｃ(ＲＲ))_m2−(Ｙ²(Ｃ(ＲＲ))_m3)_n1 −； Ｙ¹およびＹ²は、それぞれ独立して−ＣＨ₂−、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、
−ＳＯ−、−ＳＯ₂−または−Ｓｅ−； ｎおよびｎ１は、それぞれ独立して０または１；およびｍ１、ｍ２およびｍ３
は、独立して選ばれる０または１〜４の整数（ただしｍ１およびｍ２の両方が０
であることはなく、ｍ１＋ｍ２＋ｎ＋ｎ１は６以下であり、Ｒ基をもつ炭素原子
は、１個以上のヘテロ原子に直接結合しない）； 各ＲおよびＲ^*基は、独立して−Ｒ¹、−アルコキシ、−ヒドロキシ、−ハロゲ
ン（特にフルオロ）、−ハロアルキル、−ＯＲ¹、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹、−Ｃ（Ｏ）−
Ｎ（Ｒ¹）₂、−Ｎ（Ｒ¹）₂、−Ｎ（Ｒ¹）−ＣＯＲ¹、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ
Ｒ¹、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ¹）₂、−アルキル−Ｎ（Ｒ¹）₂、−アルキ
ル−Ｎ（Ｒ¹）−ＣＯＲ¹、−アリール−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹、−アリール−Ｃ（Ｏ
）−Ｎ（Ｒ¹）₂、−アリール−Ｎ（Ｒ¹）₂、−アリール−Ｎ（Ｒ¹）−ＣＯＲ¹、
−ニトリル、−アシル、−アシルオキシ、−ヘテロシクロ、−ヒドロキシアルキ
ル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアリール、アリールアルキル、−ＳＯ₂−
Ｒ¹、−アルキル−ＳＯ₂−Ｒ¹、または−Ｒ³； 各Ｒ¹は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリール
；および １〜３個のＲ、Ｒ^*またはＲ²は、式(ＩＶ)で示されるホレート−受容体結合ラ
ジカル−Ｒ³であるか、該ラジカルを含む；または ２つのＲ基、またはＲ基とＲ^*基は、それらが結合する１個または２個以上の
原子と一緒になって、飽和または不飽和の、スピロまたは縮合の、非置換または
１個または２個以上のＲ基またはＲ^*基で置換された炭素環式（縮合１，２−フ
ェニルなど）または複素環式環基； Ｇ¹およびＧ²は、それぞれ独立して−ＯＨまたは−（ＮＲ²）₂； ただし、少なくとも１個のＧ¹またはＧ²は、−（ＮＲ²）₂； ここで各Ｒ²は、独立して水素、アルキル、アリール、アシルまたは−Ｒ³；お
よび Ｒ³は、式：

【化１４４】 で示されるホレート−受容体結合残基； ここで、Ｒ₀は、式：

【化１４５】 で示されるホレート−受容体結合残基； 各Ｘは、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｒ₂）−； Ｋ₂は、−Ｈ、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコキシ、−
アリール、−アルキル、−ＣＯＮ（Ｒ₂）₂、−グルタメートまたは−ポリグルタ
メート； ここで、Ｒ²は、独立して水素、アルキルまたはアリール； Ａは、結合基；およびｐは、０または正の整数] で示される。

【００９６】 以下のリガンドのホレート−受容体結合誘導体が好ましい： ３，３，９，９−テトラメチル−４，８−ジアザウンデカン−２，１０−ジオ
ン ２−（２−フェニルヒドラゾン） １０−オキシム； ３，３，９，９−テトラメチル−４，８−ジアザウンデカン−２，１０−ジオ
ン ２−（２−ベンゾイルヒドラゾン） １０−オキシム； ３，３，９，９−テトラメチル−４，８−ジアザウンデカン−２，１０−ジオ
ン−ビスヒドラゾン）；および ３，３，６，８−テトラメチル−４，８−ジアザウンデカン−２，９−ジオン ２−（２−フェニルヒドラゾン） ９−オキシム；

【００９７】 Ｂ．オキサ−ＰｎＡＯリガンドをもつホレート複合体の製造方法 ｉ）複合可能なオキサ−ＰｎＡＯリガンドの製造 反応工程式１４に示すように、アミン（５０）を出発物質として、複合可能な
オキサ−ＰｎＡＯリガンド（５２ｂ）を製造する。アミン（５０）は、Ramaling
amら（前述）によって記載された方法にしたがって製造する。ジメチルホルムア
ミド中、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、クロロ化合物（５１）によって
（５０）をアルキル化して、フタルイミド誘導体（５２ａ）を得る。ジクロロメ
タン中、ヒドラジンで脱保護して、複合可能なオキサ−ＰｎＡＯリガンド（５２
ｂ）を得る。反応工程式１４

【化１４６】

【００９８】 反応工程式１５に示すように、アルキル化剤（５１）を製造する。ジメチルホ
ルムアミド中、９０℃にて、１−ブロモ−４−メチル−３−ペンテン（５３ａ）
でカリウムフタルイミデートをアルキル化して、フタルイミド誘導体（５３ｂ）
を得る。濃塩酸中、該オレフィンにイソアミルニトリルを加え、クロロニトロソ
化合物（５１）を得る。反応工程式１５

【化１４７】

【００９９】 反応工程式１６に示すように、２個のアミノ基をもつオキサ−ＰｎＡＯリガン
ド（５６）を製造することができる。ジアミン（５４）は、Ramalingamら（前述
）によって記載されている。クロロ誘導体（５１）で（５４）をビス−アルキル
化することにより、ビス−フタルイミド誘導体（５５）が得られる。ヒドラジン
で脱保護して、オキサ−ＰｎＡＯリガンド（５６）を得る。反応工程式１６

【化１４８】

【０１００】 ｉｉ）複合可能なオキサ−ＰｎＡＯリガンドとホレートの複合体の製造 反応工程式１７に示すように、アミノ基をもつオキサ−ＰｎＡＯリガンド（５
２ｂ）のαホレート複合体（６２）を製造する。ジメチルホルムアミド中、ＤＣ
Ｃ／ＨＯＢＴを用いてリガンド（５２ｂ）をγ保護グルタメート誘導体ｆＭＯＣ
−ＮＨ−Ｅ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（５７）とカップリングさせて、グルタメート誘
導体（５８）を得る。アセトニトリル中、ピペリジンで脱保護して、アミン（５
９）を得る。反応工程式１７

【化１４９】

【０１０１】 ＨＯＢＴ／ＤＣＣを用いて、（５９）をプテロイン酸誘導体（４）とカップリ
ングさせて、保護複合体（６０）を得る。ピペリジンで脱保護して、生成物（６
１）を得る。さらに脱保護して所望のホレート複合体リガンド（６２）を得る。

【化１５０】

【化１５１】

【０１０２】 反応工程式１８に示すように、α保護グルタメート誘導体ｆＭＯＣ−ＮＨ−Ｅ
（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（６３）を出発物質として、同様なアプローチにより、対応
するγホレート複合体（６４）を製造する。反応工程式１８

【化１５２】

【０１０３】 ジメチルホルムアミド中、ＤＣＣ／ＨＯＢＴを用いてリガンド（５２ｂ）をα
保護グルタメート誘導体ｆＭＯＣ−ＮＨ−Ｅ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（６３）とカッ
プリングさせて、グルタメート誘導体（５４）を得る。アセトニトリル中、ピペ
リジンで脱保護して、アミン（６５）を得る。ＨＯＢＴ／ＤＣＣを用いて、（６
５）をプテロイン酸誘導体（４）とカップリングさせて、保護複合体（６６）を
得る。ピペリジンで脱保護して、生成物（６７）を得る。さらに脱保護して所望
のホレート複合体リガンド（６８）を得る。

【化１５３】

【０１０４】 ｉｉｉ）オキサ−ＰｎＡＯリガンドをもつ多量体ホレート複合体の製造 １個以上のホレート残基が、オキサ−ＰｎＡＯリガンドに結合する複合体は、
多数の認識部位が存在することから、ホレート受容体を過剰表出するための細胞
へのより強い結合およびより高い内向化がもたらされるので、有用である。この
ようなリガンドは、式(５６)で示されるアミノ基を２個もつオキサ−ＰｎＡＯリ
ガンドから製造することができる。ＤＣＣ／ＨＯＢＴの存在下、リガンド（５６
）をプテロイン酸誘導体（４）で処理し、次いで、先ず、ピペリジン、次いで、
トリフルオロ酢酸で連続的に脱保護し、ビスα−ホレート複合オキサ−ＰｎＡＯ
リガンド（６９）を得る。対応するビスγ−ホレートもしくは混合ビスα−，γ
−ホレート複合オキサ−ＰｎＡＯ類縁体は、当業者には明らかであろう同様の方
法で製造することができる。

【化１５４】 オキサ−ＰｎＡＯリガンドのホレート複合体の製造に提供された方法は、核療
法および放射線療法に使用しうる化合物の製造にも適用されるものであり、米国
特許第５６０８１１０号に記載の一般的なオキサ−ＰｎＡＯリガンド類に基いて
いる。これらのリガンドにおいて、ホレート側鎖は、オキサ部位から最も遠いオ
キシム炭素（Ｃ＝ＮＯＨ）に結合している。しかし、式(６９)で示される化合物
などのホレート−またはメトトレキセート−をもつ側鎖が、両オキシム炭素原子
で結合する類縁体もまた、本発明に包含される。ＣＨ₂−Ｏ−ＮＨ官能基が、Ｃ
Ｈ₂−ＮＲ−ＮＨ官能基（アザ−ＰｎＡＯｓ）で置き換えられた同様の分子も、
本発明に包含される。後者のリガンドコアは、米国特許第５６５１９５４号に含
まれており、該特許は本発明の参考文献である。

【０１０５】 ４．略語／定義 ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ＝トトラヒドロフラン、ＤＣＣ＝ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、ＨＯＢＴ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＴＦ
Ａ＝トリフルオロ酢酸、ＣＨ₃ＣＮ＝アセトニトリル、ＨＡＴＵ＝[Ｏ−（７−ア
ザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル−ウロニウ
ム ヘキサフルオロホスフェート]、Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル。

【０１０６】 本明細書中、単独あるいは他の基の一部として用いる「アルキル」とは、必要
に応じて置換された、直鎖および分子鎖の飽和炭化水素基を意味し、炭素数１〜
１２個の正鎖が好ましく、低級アルキル基が最も好ましい。非置換のこのような
基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブ
チル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジ
メチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル
、ウンデシル、ドデシルなどが挙げられる。置換基の例として、１個または２個
以上の以下の基が挙げられる：ハロ、アルコキシ、アリールアルキルオキシ（ベ
ンジルオキシなど）、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、アリール、シク
ロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）、ア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニルオキ
シ、アルキルカルボニル、ヘテロシクロ、アリールオキシまたはチオール（−Ｓ
Ｈ）。好ましいアルキル基は、非置換アルキル、ハロアルキル、アリールアルキ
ル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ア
ルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルコ
キシアルキル基である。 本明細書で用いる「低級アルキル」とは、上記置換基で必要に応じて置換され
た炭素数１〜４個の正鎖を意味する。

【０１０７】 「アルコキシ」または「アルキルチオ」とは、それぞれ酸素結合（−Ｏ−）ま
たはイオウ結合（−Ｓ−）を介して結合する上記アルキル基を意味する。「アル
キルカルボニル」とは、カルボニル基を介して結合するアルキル基を意味する。
「アルキルカルボニルオキシ」とは、酸素結合を介して結合したカルボニル基を
介して結合するアルキル基を意味する。

【０１０８】 本明細書中、単独あるいは他の基の一部として用いる「アルケニル」とは、必
要に応じて置換された、直鎖および分子鎖の、鎖中に少なくとも１個の炭素−炭
素二重結合を含む飽和炭化水素基を意味し、炭素数２〜１０個の正鎖が好ましい
。非置換のこのような基の例として、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテ
ニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどが挙げら
れる。置換基の例として、１個または２個以上の上記アルキル基および／または
１個または２個以上の上記アルキル置換基が挙げられる。

【０１０９】 本明細書中、単独あるいは他の基の一部として用いる「アルキニル」とは、必
要に応じて置換された、直鎖および分子鎖の、鎖中に少なくとも１個の炭素−炭
素三重結合を含む飽和炭化水素基を意味し、炭素数２〜１０個の正鎖が好ましい
。非置換のこのような基の例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチ
ニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどが挙げら
れる。置換基の例として、１個または２個以上の上記アルキル基および／または
１個または２個以上の上記アルキル置換基が挙げられる。

【０１１０】 本明細書中、単独あるいは他の基の一部として用いる「シクロアルキル」とは
、必要に応じて置換された、飽和環式炭化水素を意味し、炭素数３〜７個の環が
好ましい。非置換環の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロ
ドデシルおよびアダマンチルが挙げられる。置換基の例として、１個または２個
以上の上記アルキル基および／または１個または２個以上の上記アルキル置換基
が挙げられる。

【０１１１】 本明細書中、単独あるいは他の基の一部として用いる「シクロアルケニル」と
は、必要に応じて置換された、部分的に不飽和環を形成する少なくとも１個の炭
素−炭素二重結合を含む上記シクロアルキル基を意味する。置換基の例として、
１個または２個以上の上記アルキル基および／または１個または２個以上の上記
アルキル置換基が挙げられる。

【０１１２】 本明細書中、単独あるいは他の基の一部として用いる「アリール」とは、必要に
応じて置換された、同素環式芳香属基を意味し、環の数が１〜２個であり、環の
炭素数が６〜１２個である環が好ましい。非置換環の例として、フェニル、ビフ
ェニルおよびナフチルが挙げられる。置換基の例として、１個または２個以上（
好ましくは３個またはそれ以下）のニトロ基、上記アルキル基および／または１
個または２個以上の上記アルキル置換基が挙げられる。好ましいアリール基は、
非置換アリールおよびヒドロキシアリールである。 本明細書中、単独あるいは他の基の一部として用いる「炭素環式」とは、上記
シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリール基といったような必要に応じ
て置換された、部分的に不飽和または芳香族の同素環式炭化水素環系である。

【０１１３】 本明細書中、単独あるいは他の基の一部として用いる「ヘテロシクロ」とは、必
要に応じて置換された、飽和または不飽和の、少なくとも１個の環に少なくとも
１個のヘテロ原子を有する芳香族または非芳香族環式基であり、各環に５または
６個の原子をもつ単環式または二環式基が好ましい。ヘテロシクロ基は、環に、
たとえば、１または２個の酸素原子、１または２個のイオウ原子、および／また
は１〜４個の窒素原子を含む。各ヘテロシクロ基は、環系のいずれかの炭素原子
またはヘテロ原子を介して結合することができる。好ましい基は、環系のいずれ
かの炭素原子またはヘテロ原子を介して結合することができる、式：

【化１５５】 [式中、ｒは、０または１；およびＴは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−Ｒ⁸または、−
ＣＨ−Ｒ⁸（ここで、Ｒ⁸は、水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキル
）] で示される基である。ヘテロシクロ基の例として、チエニル、フリル、ピロリル
、ピリジル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、インド
リル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベン
クオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、４−アル
キルピペラジニル、４−アルキルピペリジニル、３−アルキルピロリジニル、オ
キサゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、ピリダジニル、チアゾリル、トリアゾ
リル、ピリミジニル、１，４−ジオキサニル、ベンズオキサジアゾリルおよびベ
ンゾフラザニルが挙げられる。置換基の例として、１個または２個以上の上記ア
ルキル基および／または１個または２個以上の上記アルキル置換基が挙げられる
。

【０１１４】 本明細書中、単独あるいは他の基の一部として用いる「ハロゲン」または「ハ
ロ」とは、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味する。 本明細書中、単独あるいは他の基の一部として用いる「アシル」とは、有機カ
ルボン酸の−ＣＯＯＨ基からヒドロキシル基を除去して形成される部分を意味す
る。このような基の例として、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、また
はカルボシクロ−もしくはヘテロシクロカルボニルが挙げられる。本明細書中、
単独あるいは他の基の一部として用いる「アシルオキシ」は、酸素結合（−Ｏ−
）を介して結合する上記アシル基を意味する。 「結合基」とは、単独または１または２個以上の基と一緒になって、ホレート
のホレート受容体結合類縁体を、本発明化合物の残りの部分に共有的に結合する
基を意味する。 「生体分子」とは、ホレート結合タンパク質に対する親和性をもつことによっ
て患者の選択された部位に優先的に取りこまれる能力がある、ホレートなどの“
生物に作用する部分”を意味する。

【０１１５】 ５．金属錯体形成方法の詳細な説明 本発明組成物の製造において、ホレート受容体結合部分を、金属と錯体形成し
て金属キレートを形成する金属キレート形成リガンド部分にカップリングする。
別法として、ＭＲＩに適用する場合、リガンドを金属と錯体形成し、次いで、ホ
レート受容体結合部分と複合してもよい。所望する画像形成または治療方法のた
めに、前記（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）に開示されたリガンドを適当な金属と錯
体形成する。これは、当業界で公知の方法によって達成される。たとえば、金属
は、オキシドまたはハライドもしくはアセテートの形態で水に加え、等モル量の
リガンド分子で処理することができる。リガンド分子は、水溶液または懸濁液と
して加えることができる。適当なｐＨを維持するために希酸または塩基を加える
ことができる（適当な時点で）。金属およびキレート化剤ならびにそれらの濃度
に応じて、錯体形成を促進するために２４時間以下の１００℃加熱を行ってもよ
い。

【０１１６】 後記実施例において、金属キレート合成は、ガドリニウム（Ｇｄ）およびテク
ネチウム（Ｔｃ）錯体合成によって説明する。しかし、同様な方法を用いて他の
金属キレート錯体を製造することも可能であることを理解すべきである。 特に、本発明のホレートと誘導体化する金属錯体を形成する方法は、以下のス
テップを含む。 所望の酸化状態にあり、容易に置換しうる１つまたは複数のリガンド（すなわ
ち、Ｈ₂Ｏ、Ｃｌ、ＮＯ₃またはアセテートといったような化学変化を起こしやす
いリガンド）をもつ金属錯体または塩を、所望の錯体を形成するのに適当なｐＨ
値にて、本発明のリガンドと混合する。化学変化を起こしやすいリガンドは、本
発明のリガンドによって金属から置換され、本発明の金属錯体が形成される。こ
の方法は、以下のように説明される： （１）ＭＸ₃＋ＬＨ₃→ＭＬ＋３ＨＸ [ここで、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ₃またはアセテート；およびＭは、所望の
酸化状態にあるＧｄまたはインジウムなどの金属]； （２ａ）ＭＯＣｌ₄＋ＬＨ₂→ＭＯＬ＋２ＨＣｌ＋２Ｃｌ （２ｂ）ＭＯ₂（Ｒ₄）^(-/0/+)＋ＬＨ₂→ＭＯ₂Ｌ＋４Ｒ^-＋２Ｈ⁺ [ここで、Ｒは、ピリジン、ハロゲン、ホスフィンまたはアミンなどの単座配位
子（リガンド）；およびＭは、テクネチウムまたはレニウムの同位体などの金属
] （３ａ）ＭＲ₂＋ＬＨ₂→ＭＬ＋２ＲＨ＋２Ｈ⁺ （３ｂ）ＭＯＲ₂＋ＬＨ₂→ＭＯＬ＋２ＲＨ＋２Ｈ⁺ [ここで、Ｒは、糖、ジオール、ビスアミンまたはビピリジンなどの二座配位子
；およびＭは、金属]。

【０１１７】 別法として、放射性医薬品および放射線療法における適用のために、本発明金
属錯体を、所望の錯体の酸化状態とは異なる酸化状態の金属から製造することが
できる。この場合、金属を所望の酸化状態にするために、還元剤または酸化剤の
いずれか（使用する金属の酸化状態および所望の最終生成物の酸化状態に応じて
）を反応混合物に加えなければならない。酸化剤または還元剤を用いて、所望の
酸化状態にあるが、化学変化を起こしやすいリガンドをもつ中間体錯体を形成す
ることができる。次いで、これらの化学変化を起こしやすいリガンドを所望のキ
レート形成リガンドによって置換することができる。別法として、化学変化を起
こしやすい錯体を、還元剤または酸化剤ならびに所望のリガンドを含む反応混合
物に加えて、所望の酸化状態への変化ならびに所望の金属へのキレート形成をワ
ンステップで達成することができる。

【０１１８】 本発明はまた、哺乳動物の診断検査および治療処置方法を提供する。この方法
は、受容体媒介性エンドサイトーシス活性のメカニズムに基いており、細胞膜の
陥入を介した細胞の内部へのｉ）そのα−またはγ−カルボキシレートを介して
、外部の画像形成技術によって検出することができるキレート形成した放射性ま
たは非放射性金属と複合体を形成するホレート受容体結合部分の動き、またはｉ
ｉ）そのα−カルボキシレートを介して、化学療法剤と複合体を形成するホレー
ト受容体結合部分の動きが関与している。ホレート受容体結合部分は、キレート
形成金属または化学療法剤を、ホレート結合タンパク質を過剰に表出している細
胞内へ配達する役に立ち、それによって、該細胞を含む臓器または組織の診断検
査、放射線療法または化学療法的治療が可能になる。

【０１１９】 １つの態様において、本発明方法は、（ａ）キレート形成リガンドと錯体形成
し、医薬的に許容しうる担体中に含まれるホレート類縁体にカップリングした常
磁性または超常磁性金属の哺乳動物への投与および（ｂ）該金属の生体分配のモ
ニタリングというステップを特徴とする。 別の態様において、本発明方法は、哺乳動物の放射線療法的治療のための、医
薬的に許容しうる担体中に含まれるホレート類縁体にカップリングしたキレート
形成リガンドと錯体形成した放射性金属を含む組成物の哺乳動物への投与および
該治療のモニタリングというステップを特徴とする。 さらに別の態様において、本発明方法は、哺乳動物の化学療法的治療のための
、医薬的に許容しうる担体中に含まれるホレート類縁体と錯体形成した放射性金
属の存在または不在下における化学療法剤を含む組成物の哺乳動物への投与およ
び該治療のモニタリングというステップを特徴とする。 本発明の組成物において、金属−キレート錯体または化学療法剤をもつホレー
ト類縁体は、細胞膜上のホレート結合タンパク質に結合し、次いで、内向する。

【０１２０】 ａ）常磁性金属 常磁性金属は、哺乳動物組織において核の緩和時間に影響を与えるために用い
られる。ある原子核、特に、プロトンは、ＭＲイメージングにおいてそれらに適
用される強い磁場の結果として、指向性を付与される。無線周波数または共鳴周
波数のパルスが、原子核を平衡状態から移動させる。次いで、核は、スピン−ス
ピンおよびスピン−格子緩和の結果として、それらのもとの平衡状態に戻る。緩
和時間と呼ばれる平衡状態へ戻るのに必要な時間は、原子の構成およびそれらの
環境との相互作用において価値ある情報を与える。 プロトン密度および緩和時間の差異に基いて、診断目的に用いることができる
生物組織の画像を得ることができる。検査される組織内に存在する核の緩和時間
の差が大きいほど、得られる画像のコントラストが強くなる。

【０１２１】 隣接する核の緩和時間が、常磁性塩の使用によって影響されることが知られて
いる。溶液において、常磁性塩は哺乳動物にとって毒性がある。したがって、診
断目的に用いられる常磁性金属イオンの毒性効果を低めるために、それらを錯体
化合物、即ち錯形成剤と組み合わせる。本発明の一部を構成して、常磁性金属を
、ホレートと錯形成させる前もしくは後にリガンド部分と錯形成させる。金属キ
レートと錯形成したホレートは、細胞内に高レベルのＦＢＰを含む金属の濃度を
増加し、それによって、該細胞を含む組織のコントラストを増大する。

【０１２２】 ＭＲ画像形成用組成物に用いられる常磁性金属としては、原子番号２２〜２９
、４２、４４および５８〜７０の元素が挙げられる。このような金属の例は、ク
ロミウム（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、鉄（ＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、コバルト
（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）、銅（ＩＩ）、プラセオジム（ＩＩＩ）、ネオジム
（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（Ｉ
ＩＩ）、ジソプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、エルビウム（ＩＩ
Ｉ）およびイッテルビウム（ＩＩＩ）である。クロミウム（ＩＩＩ）、マンガン
（ＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）およびガドリニウム（ＩＩＩ）が特に好ましい。 本発明の錯体における常磁性金属の用量は、約０．０５〜約０．３ミリモル／
体重ｋｇである。

【０１２３】 本発明の金属錯体は、診断および／または治療剤としての用途が見出されてい
る。したがって、本発明は、本発明の金属錯体を、それらを必要とする患者に投
与することを特徴とする、疾患の存在および／または状態の診断方法、もしくは
疾患の治療方法を提供する。本発明の金属錯体は、経口、非経口（経静脈など）
、筋肉内または腹腔内といったような適当な経路、もしくは他の適当な方法など
によって投与することができる。たとえば、本発明の錯体は、患者にボーラスま
たは経静脈点滴によって投与することができる。

【０１２４】 ｂ）放射性金属 Ｘ線撮影画像形成または放射線療法に関する本発明の具体例において、放射性
同位体が用いられる。好ましい放射性同位体としては、^99mＴｃ、⁵¹Ｃｒ、⁶⁷Ｇ
ａ、⁶⁸Ｇａ、¹¹¹Ｉｎ、¹⁶⁸Ｙｂ、¹⁴⁰Ｌａ、⁹⁰Ｙ、⁸⁸Ｙ、¹⁵³Ｓｍ、¹⁵⁶Ｈｏ、¹⁶⁵ Ｄｙ、⁶⁴Ｃｕ、⁹⁷Ｒｕ、¹⁰³Ｒｕ、¹⁸⁶Ｒｅ、¹⁸⁸Ｒｅ、²⁰³Ｐｂ、²¹¹Ｂｉ、²¹²Ｂ
ｉおよび²¹⁴Ｂｉが挙げられる。金属イオンの選択は、所望する治療または診断
適用に応じて決定される。 投与される放射性医薬の量は、当業界で公知の方法によって、臓器の診断用画
像が形成されるように、所望の用途に基いて決定される。用量は、約２〜２００
ｍＣｉの範囲、または放射性医薬によって提供される、インビボ線量計によって
制限される量である。放射性医薬は、必要に応じて、誘導体が用量当たり約０．
０５ｍｇ〜約２００ｍｇの量で存在する本発明のホレート誘導体の金属フリーの
リガンドとともに投与してもよい。

【０１２５】 ６．化学療法剤とホレートの複合の一般的記載 この態様では、本発明はそのアルファカルボキシレートあるいはそのアルファ
およびガンマカルボキシレート官能基を介してホレート受容体−結合リガンドと
複合した化学療法化合物を包含する。それは患者への投与の際、ＦＢＰを過剰発
現する癌細胞膜を越えた化学療法剤の輸送を選択的に強化し、また非標的器官へ
の取り込みを減少させ、よって、標的となる腫瘍の治療を促進することができる
ものである。

【０１２６】 新生物形成疾病に有用な化学療法剤は、例えば、ここに引例としてあげるゴッ
ドマンおよびギルマンのザ・ファーマコロジカル・ベイシス・オブ・セラピュウ
ティックス(The Pharmacological Basis of Therapeutics)、第６版、１９８０
、マックミラン出版、ニューヨーク、１２５２−１２５４頁、メルクインデック
ス、第１１版、１９８９に列挙されている。これらの化学療法剤は以下のものが
挙げられる。

【０１２７】アルキル化剤 スルホン酸アルキル類、例えば、 ブスルファン(Busulfan)、 インプロスルファン(Improsulfan)、および ピポスルファン(Piposulfan)、 アジリジン類、例えば ベンゾデパ(Benzodepa)、 カルボコン(Carboquone)、 メツレデパ(Meturedepa)、および ウレデパ(Uredapa)、 エチレンイミン類およびメチルメラミン類 アルトレタミン(Altretamine)、 トリエチレンメラミン(Triethylenemelamine)、 トリエチレンホスホラド(Triethylenephosphramide)、 トリエチレンチオホスホラミド(Triethylenenthiophosphoramide)、および トリメチロールメラミン(Trimethylolmelamine)、 ナイトロジェンマスタード類、例えば クロラムブシル(Chlorambucil)、 クロロナファジン(Chlornaphtazine)、 シクロホスファミド(Cyclophosphamide)、 エストラムスチン(Estramustine)、 イホスファミド(Ifosfamide)、 メクロレサミン(Mechlorethamine)、 メクロレサミンオキシド塩酸塩(Mechlorethamine Oxide Hydrochloride)、 メルファラン(Melphalan)、 ノベムビチン(Novembichin)、 フェネステリン(Phenesterine)、 プレドニムスチン(Prednimustine)、 トロホスファミド(Trofosfamide)、および ウラシルマスタード(Uracil Mustard)。 ニトロソウレア類、例えば カルムスチン(Carmustine)、 クロロゾトシン(Chlorozotocin)、 ホテムスチン(Fotemustine)、 ロムスチン(Lomustine)、 ニムスチン(Nimustine)、および ラニムスチン(Ranimustine)、 抗生物質類、例えば アクラシノマイシン(Aclacinomycins)、 アクチノマイシンＦ₁(Actinomycin F₁)、 アンツラマイシン(Anthramycin)、 アザセリン(Azaserine)、 ブレオマイシン(Bleomycins)、 カクチノマイシン(Cactinomycin)、 カルブシン(Carubicin)、 カルジノフィリン(Carzinophilin)、 クロモマイシン(Chromomycins)、 ダクチノマイシン(Dactinomycin)、 ダウノルビシン(Daunorubicin)、 ドキソルビシン(Doxorubicin)、 エピルビシン(Epirubicin)、 ミトマイシン(Mitomycins)、 マイコフェノール酸(Mycophenolic Acid)、 ノガラマイシン(Nogalamycin)、 オリボマイシン(Olivomycins)、 ペプロマイシン(Peplomycin)、 プリカマイシン(Plicamycin)、 ポルフィロマイシン(Porfiromycin)、 プロマイシン(Puromycin)、 ストレプトニグリン(Streptonigrin)、 ストレプトゾシン(Streptozocin)、 ツベルシジン(Tubercidin)、 ウベニメックス(Ubenimex)、 ジノスタチン(Zinostatin)、および ゾルブシン(Zorbucin)、 代謝拮抗剤、例えば、 フルダラブシン(FLudarabine)、 ６−メルカプトプリン(6-Mercaptopurine)、 チアミプリン(Thiamiprine)、 チオグアニン(Thioguanine)、 アンシタビン(Ancitabine)、 アザシチジン(Azacitidine)、 ６−アザウリジン(6-Azauridine)、 カルモフール(Camofur)、 シタラビン(Cytarabine)、 ドキシフルリジン(Doxifluridine)、 エノシタビン(Enocitabine)、 フロクリジン(Floxuridine)、 フルオロウラシル(Fluorouracil)、 テガフール(Tegafur)、および Ｌ−アスパラギナーゼ(L-Asparaginase)抗腫瘍剤(ホルモナル) アンドロゲン類、例えば カルステロン(Calusterone)、 プロピオン酸ドロモスタノロン(Dromostanolone Propionate)、 エピチオスタノール(Epitiostanol)、 メピチオスタン(Mepitiostane)、および テストラクトン(Testolactone)、 アンチアドレナル類、例えば アミノフルテチミド(Aminoflutethimide)、 ミトタン(Mitotane)、および トリロスタン(Trilostane)、 アンチアンドロゲン類、例えば フルタミド(Flutamide)、および ニルタミド(Nilutamide)、 アンチエストロゲン類、例えば タモキシフェン(Tamoxifen)、および トレミフェン(Toremifene) エストロゲン類、例えば フォスフェストロール(Fosfestrol)、 ヘキセストロール(Hexestrol)、および リン酸ポリエストラジオール(Polyestradiol Phosphate)、 ＬＨ−ＲＨ類縁体類、例えば ブセレリン(Buserelin)、 ゴセレリン(Goserelin)、 ロウプロリド(Leuprolide)、および トリプトレリン(Triptorelin)、 プロゲストゲン類、例えば 酢酸クロルマジノン(Chlormadinone Acetate)、 メドロキシプロゲステロン(Medroxyprogesterone)、 酢酸メゲストロール(Megestrol Acetate)、および メレンゲストロール(Melengestrol)。

【０１２８】 本発明の治療複合体は哺乳類に単独で、あるいはその割合を化学療法化合物の
化学的性質により決定され、投与方法および標準的薬理学的実践により選択され
る薬理学的に許容される担体と共に投与される。

【０１２９】 内科医は本治療剤の最適な投与量を決定し、それは投与形態および選択された
特定の化合物により変化し、また、治療される特定の患者により変化する。ホレ
ート複合体は化学療法剤を腫瘍細胞に効果的に輸送するので、その投与レベルは
化学療法剤を単独で用いた場合と同等あるいはそれより低いであろう。

【０１３０】 化学療法では、本発明の複合体は、静脈内、筋肉内、あるいは腹腔内ルートで
、生理学的許容される媒体、例えば、本分野で既知の生理学的許容される塩や緩
衝剤により緩衝された、あるいはｐＨが調節された、生理食塩水や水に溶解して
投与される。 複合体はボーラス剤として連続点滴により投与でき、あるいは熟練した化学療
法士に良く知られた経験的方法により決定される選択された日に投与される。

【０１３１】７.金属複合体形成用キットの説明 放射医薬あるいは放射線療法への適用のために、本発明の複合体は使用される
場所で、あるいはその近くで調製するのが便利である。本発明の複合体を調製す
るために必要な、放射性核種イオンそのもの以外のすべての成分を含むシングル
、あるいマルチバイアルキットは本発明の必須部所である。

【０１３２】 投与量は、例えば対象の器官あるいは他の部分の診断像を作成するためや、あ
るいは所望の放射性治療効果を得るなどの所望の用途により、本分野に既知の方
法により選択される。例示的投与量は約２−２００ｍＣｉレニウム(放射線療法)
、あるいは約１０−６０ｍＣｉテクネチウム(造影)である。本発明方法の“対象
”は好ましくは、例えば、イヌ、ネコ、ウマ等の家畜、あるいはさらに好ましく
はヒトなどの哺乳動物である。用いる金属およびリガンドにより、本発明の複合
体は、例えば、ホレート結合プロティンを過剰発現する組織や器官、例えば腫瘍
細胞、上皮細胞、腎臓、胃腸または肝胆汁性系の造影に有用な造影剤として用い
ることが出来る。

【０１３３】 本発明の好ましい複合体はテクネチウムやレニウムなどの放射性核種と複合し
たリガンドを包含するものである。

【０１３４】 レニウムは放射線療法剤として特に有用である。用いるレニウムは放射性核種
Ｒｅ−１８６あるいはＲｅ−１８８、それらの混合物、あるいはＲｅ−１８５お
よび／またはＲｅ−１８７を含んでいてもよいそれらの混合物が好ましい。金属
がレニウムである本発明の複合体の調製は＋５あるいは＋７酸化状態にあるレニ
ウムを用いて行うことができる。レニウムがＲｅ(ＶＩＩ)状態にある化合物の例
としては、ＮＨ₄ＲｅＯ₄あるいはＫＲｅＯ₄がある。Ｒｅ(Ｖ)は、例えば、[Ｒｅ
ＯＣｌ₄](ＮＢｕ₄)、[ＲｅＯＣｌ₄](ＡｓＰｈ₄)、ＲｅＯＣｌ₃(ＰＰｈ₃)および
ＲｅＯ₂(ピリジン)₄ ⁺(Ｐｈはフェニル、Ｂｕはｎ−ブチル)として入手できる。
レニウム複合体を形成できる他のレニウム試薬もまた使用できる。

【０１３５】 テクネチウムは診断造影剤として特に有用である。用いるテクネチウムは放射
性核種Ｔｃ−９９ｍ、Ｔｃ−９４ｍまたはＴｃ−９６の１つあるは複数が好まし
い。医薬造影の好ましい放射性同位体は^99mＴｃである。その１４０ｋｅＶ γ−
フォトンは広く入手可能なガンマカメラの使用に理想的である。それは短い(６
時間)半減期を持ち、患者の線量を考慮する際に望ましい。^99mＴｃは比較的低コ
ストで、市販の⁹⁹Ｍｏ／^99mＴｃ発生システムを通じて容易に入手可能である。
金属がテクネチウムである本発明の複合体の調製は過テクネチウム酸塩イオンの
形態のテクネチウムを用いて達成できる。Ｔｃ−９９ｍのため、過テクネチウム
酸塩イオンは好ましくは市販のテクネチウム−９９ｍ親−娘(parent-daughter)
発生器から得られる。そのようなテクネチウムは＋７酸化状態である。このタイ
プの発生器を用いた過テクネチウム酸塩イオンの発生は本分野で既知であり、米
国特許第３３６９１２１号および３９２０９９５号に詳細に開示されている。こ
れらの発生器は一般的には生理食塩水で溶出され、ナトリウム塩として過テクネ
チウム酸塩イオンは得られる。過テクネチウム酸塩はサイクロトロン生成放射活
性テクネチウムから、本分野で既知の工程を用いて得ることもできる。

【０１３６】 本発明の好ましいシングルバイアルキットはセクションＡ、ＢあるいはＣで述
べたリガンド、所望の割合のα−、γ−およびビス同位体のホレート誘導体、お
よびスズ塩などの薬理学的に許容される還元剤源を包含する。さらに好ましくは
、キットはさらに薬理学的に許容される酸あるいは塩基で緩衝され、複合体形成
に望ましい値にまでそのｐＨ値が調整されたものである。キットの内容物は凍結
乾燥されるのが好ましい。そのようなシングルバイアルキットは時としてグルコ
ヘプトネート、グルコネート、マンニトール、リンゴ酸塩、クエン酸あるいは酒
石酸などの交換リガンドを含んでもよく、さらにジエチレントリアミンペンタ酢
酸あるいはエチレンジアミン四酢酸などの反応緩和剤も含んでもよい。追加の添
加剤、例えば溶解剤(例えば、α−、β−あるいはγ−シクロデキストリン)、抗
酸化剤(例えば、アスコルビン酸)、および／または増量剤(例えばＮａＣｌ)は、
最終生成物の放射化学的純度および安定性を改善し、あるいはキットの生産を助
成する為に用いてもよい。

【０１３７】 本発明の好ましいマルチバイアルキットは、１つのバイアルに、不安定な放射
性核種(特にＴｃ(Ｖ))複合体を形成するために必要な放射性核種そのもの以外の
成分、つまり、交換リガンドおよびスズ塩などの薬理学的に許容される還元剤を
包含する。交換リガンドの量および種類、および使用する還元剤および緩衝剤の
量および種類は形成される交換複合体の性質に基づいて選択される。Ａ、Ｂ、Ｃ
、ＤあるいはＥで述べたリガンド、本発明の所望の割合のα−、γ−およびビス
同位体のホレート誘導体は、その至適値までｐＨ値を調節するための適当な緩衝
剤などの任意の添加剤と共には第二のバイアル内に包含される。

【０１３８】 シングルバイアルキットは過テクネチウム酸塩などの放射性核種イオンの追加
後に使用することが出来る。マルチバイアルキットは過テクネチウム酸塩などの
放射性核種イオンを交換リガンドと還元剤を包含するバイアルに追加後使用でき
、不安定な複合物の形成のための適当な時間を待って、このバイアルの内容物を
所望のリガンド源を包含する第二のバイアルに加える。約１〜６０分の反応時間
後、本発明の複合体は形成される。このマルチバイアルキットの両バイアルの内
容物は凍結乾燥されるのが有利である。シングルバイアルキットで述べたように
、追加の添加剤を最終生成物の放射線化学純度および安定性を改善し、あるいは
キットの製造を助成するために用いてもよい。 別法として、マルチバイアルキットは所望のリガンドを１つのバイアルに包含
し、スズイオンなどの還元剤源を２つ目のバイアルに包含してもよい。リガンド
を包含するバイアルに過テクネチウム酸塩を加え、ついで第二バイアルの内容物
を標識のために加える。上記のように、リガンド、緩衝剤ｐＨ、および還元剤の
量と種類は用いる所望のリガンドの性質により選択される。さらに、両バイアル
の内容物は凍結乾燥されるのが有利である。

【０１３９】８.実施例 Ａ.中間体およびホレート共役体(conjugate)の合成 実施例１ Ｎ−プテロイル−γ−グルタミル−ＡＰＡＤＯ３Ａ(６)[ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ−(γ
)−ホレート]

【化１５６】 Ａ)Ｎ−ＣＢＺ−α−ｔ−ブチル−Ｌ−グルタミル−ＡＰＡＤＯ３Ａ−トリ−ｔ
−ブチルエステル(３) Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−グルタミン酸−α−ｔ−ブチルエステル(１)(３.７５ｇ、１
１.１ミリモル)のＤＭＦ(３０.０ｍｌ)冷却溶液にＨＡＴＵ(５.２５ｇ、１３.８
ミリモル)とジイソプロピルエチルアミン(４.４５ｇ、３４.４ミリモル)を加え
、混合物を室温で１５分間攪拌した。ＡＰＡＤＯ３Ａ−トリス−ｔ−ブチルエス
テル(２)(６.０ｇ、９.１ミリモル)を加え、反応混合物を室温で１２時間攪拌し
た。ＤＭＦを真空除去し、残渣を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を
１０％ＮａＯＨ(３×１００ｍｌ)、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。酢
酸エチルをロータリーエバポレーターで除き、得られた濃油状物をシリカゲルク
ロマトグラフィー(ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＣＨ₃ＯＨ、９５：５)にかけた。ＵＶ可視分画
を集め、溶媒を除去して粘稠な油状物を得、これを真空乾燥して泡状固体を得た
。収量：５.５ｇ(９３％)。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝９８２.７。

【０１４０】 Ｌ−グルタミル−α−ｔ−ブチル−ＡＰＡＤＯ３Ａ−トリ−ｔ−ブチルエステル
(３ａ) Ｎ−ＣＢＺ−α−ｔ−ブチル−Ｌ−グルタミル−ＡＰＡＤＯ３Ａ−トリ−ｔ−
ブチルエステル(３)(１.０ｇ、４.６ミリモル)のメタノール(５０.０ｍｌ)溶液
に５％Ｐｄ−Ｃ(５００ｍｇ)を加え、混合物を１２時間水素(３０ｐｓｉ)添加し
た。触媒を濾過して除き、メタノールを除去して無色濃油状物を得た。これを真
空乾燥して、泡状固体物を得た。収量：０.８２ｇ(９８％)。ＭＳ：(Ｍ＋Ｎａ)⁺ ＝８７１。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ、Ｃ₄₃Ｈ₇₃Ｎ₇Ｏ₁₀(Ｍ＋Ｎａ⁺)として計算値
：８７１.５３９５、実測値：８７１.５３２５。

【０１４１】 ｃ)Ｎ−(Ｎ¹⁰−トリフルオロアセチルプテロイル)−α−ｔ−ブチル−Ｌ−グル
タミル−ＡＰＡＤＯ３Ａ−トリス−ｔ−ブチルエステル(５) 攪拌下、Ｎ¹⁰−トリフルオロアセチルプテロイン酸(４)(０.２０４ｇ、０.５
ミリモル)のジメチルホルムアミド[ＤＭＦ]の０℃のスラリーにヒドロキシベン
ゾトリアゾール(０.０９２ｇ、０.６ミリモル)を加えた。１０分後、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド[ＤＣＣ](０.１２５ｇ、０.６ミリモル)を加え、スラリー
を０℃で１時間攪拌した。この懸濁液にＬ−グルタミル−α−ｔ−ブチル−ＡＰ
ＡＤＯ３Ａ−トリ−ｔ−ブチルエステル(３ａ)(０.４５ｇ、０.５３ミリモル)、
ついでジイソプロピルエチルアミン(０.１３ｇ、１ミリモル)を加えた。この反
応混合液を０℃で２時間攪拌し、ついで室温で１２時間攪拌した。ＤＭＦを減圧
下除去し、残渣を水で処理した。生成した淡黄色固体を濾過し、減圧乾燥した。
固体を熱酢酸エチル(３×５０ｍｌ)でトリチュレーションし、溶媒を除いて淡黄
色固体を得た。この生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ ₂ Ｃｌ₂：ＣＨ₃ＯＨ(９５：５)で溶出して、白色固体のアミド化合物(０.２５ｇ
、４０％)を得た。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝１２３８.５。(Ｍ＋Ｎａ)⁺＝１２６０.４
。

【０１４２】 Ｄ)Ｎ−プテロイル−α−ｔ−ブチル−Ｌ−グルタミル−ＡＰＡＤＯ３Ａ−トリ
ス−ｔ−ブチルエステル(５ａ) Ｎ−(Ｎ¹⁰−トリフルオロアセチルプテロイル)−α−ｔ−ブチル−Ｌ−グルタ
ミル−ＡＰＡＤＯ３Ａ−トリス−ｔ−ブチルエステル(５)(０.３１ｇ、０.２５
ミリモル)のＤＭＦ−水(４.５：０.５、５ｍｌ)溶液にピペリジン(０.３ｍｌ)を
加え、室温で２４時間攪拌した。ＤＭＦ−水を真空除去して濃油状物を得た。油
状物を水(５ｍｌ)で処理し、沈殿した黄色固体を濾過し、真空乾燥した。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＣＨ₃ＯＨ、９５：５)で精製して
、Ｎ−プテロイル−α−ｔ−ブチル−Ｌ−グルタミル−ＡＰＡＤＯ３Ａ−トリス
−ｔ−ブチルエステル(０.４７ｇ、７２.０％)を得た。 この化合物をさらに逆相ＨＰＬＣ(Vydac-C18、１０μ、１０×２５ｃｍ)で、
０.１％ＴＦＡの水／ＣＨ₃ＣＮ(０−６０％)の直線勾配で６０分間溶出して、生
成物０.２ｇを得た。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝１１４３。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ、Ｃ ₅₇ Ｈ₈₃Ｎ₁₃Ｏ₁₂(ＮＨ⁺)として計算値：１１４２.６３７９、実測値：１１４２.
６３６２。

【０１４３】 Ｅ)Ｎ−プテロイル−γ−Ｌ−グルタミル−ＡＰＡＤＯ３Ａ(６) Ｎ−プテロイル−α−ｔ−ブチル−Ｌ−グルタミル−ＡＰＡＤＯ３Ａ−トリス
−ｔ−ブチルエステル(５ａ)(０.１６ｇ、０.１４ミリモル)を濃塩酸(０.３ｍｌ
)に溶解し、１５分間攪拌した。無水エタノール(３.０ｍｌ)を反応混合物に加え
、沈殿した塩酸塩を遠心分離し、上清をデカントした。塩酸塩をエタノール(３.
０ｍｌ)に懸濁し、５分間攪拌し、遠心分離し、デカントした。固体を追加のエ
タノール(３.０ｍｌ)で２回同様に処理した。得られた淡黄色塩酸塩を真空乾燥
した。収量：０.１６ｇ。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝９１８。

【０１４４】 実施例２ Ｇｄ−ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ−(γ)−ホレート

【化１５７】 ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ−(γ)−ホレート リガンド(６)(７４ｍｇ、０.０６８５ミ
リモル)を水(２０ｍｌ)に懸濁し、そのｐＨを０.０１Ｍ水酸化ナトリウム(２６.
５ｍｌ)でｐＨ５.５に調整した。ＧｄＣｌ₃・４Ｈ₂Ｏ(０.０７１６ミリモル)の
０.０４Ｍ塩酸(１.７９ｍｌ)溶液を加え、窒素下約４０℃で攪拌した。その間、
反応混合物のｐＨ値を０.０１Ｎ 水酸化ナトリウムを用いて徐々にｐＨ５.５に
調節した。４時間後、エタノール(５０ｍｌ)を加え、反応混合物容量を４０ｍｌ
までロータリーエバポレーションで減少させた。エタノール(８０ｍｌ)を加える
と、橙色ゲルが沈殿し、これを４℃で遠心分離して単離した。ペレットをエタノ
ール(２０ｍｌ)で洗浄し、真空乾燥して３５ｍｇの生成物を得た。Ｇｄ−ＤＯ３
Ａ−ＡＰＡ−(γ)−ホレート・３Ｈ₂Ｏ・２ＥｔＯＨ・０.１５ＮａＣｌのナトリ
ウム塩(Ｃ₄₅Ｈ₆₆Ｎ₁₃Ｏ₁₇ＧｄＮａ・０.１５ＮａＣｌ、ＭＷ＝１２５３.０４)と
して計算値：Ｃ、４３.１３；Ｈ、５.３１；Ｎ、１４.５３；Ｃｌ、０.５６６、
実測値：Ｃ、４３.２１；Ｈ、４.９６；Ｎ、１４.４７；Ｃｌ、０.５６。

【０１４５】 別法として、単離したゲルを１０ｍＭ (ＮＨ₄)ＨＣＯ₃に溶解し、ＤＥＡＥト
リス−アクリルアニオン交換カラムでクロマトグラフした。痕跡の不純物を１０
ｍＭ (ＮＨ₄)ＨＣＯ₃(２００ｍｌ)で溶出でカラムから除いた。生成物をついで
１０ｍＭから１００ｍＭの重炭酸アンモニウムの勾配溶出してカラムから除いた
。化合物を含有する分画を凍結乾燥して、無水形のＮａ(Ｇｄ−ＤＯ３Ａ−ＡＰ
Ａ(γ)ホレート・ＣＯ₃と一致する生成物を得た。Ｃ₄₂Ｈ₄₉Ｎ₁₃Ｏ₁₅ＧｄＮａ(ｍ
ｗ＝１１５６.１９)として計算値：Ｃ、４３.６３；Ｈ、４.２７；Ｎ、１５.７
５、実測値：Ｃ、４３.８４；Ｈ、４.１０；Ｎ、１５.７６。

【０１４６】 実施例３¹⁵³ Ｇｄ−ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ−(γ)−ホレート

【化１５８】 ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ−(γ)−ホレート リガンド・３ＨＣｌ・３Ｈ₂Ｏ(６)(１０.
１３ｍｇ、０.００９３６ミリモル)を７.５ｍｌの蒸留水と混合し、そのｐＨを
５.８６に調整した。この溶液の１ｍｌ部(０.８６３ｍｇ、０.７９７５μモル)
を２ドラムバイアルに加えた。ＧｄＣｌ₃・４Ｈ₂Ｏ(１.３４ｍｇ／ｍｌ)溶液を
希塩酸で調製した。この溶液０.２ｍｌ部を１００μＣｉの¹⁵³ＧｄＣｌ₃と０.５
Ｍ塩酸中で混合し、ついでリガンドバイアルに移した。得られた溶液を５５℃で
攪拌加熱し、そのｐＨを０.１Ｎ水酸化ナトリウムを用いて３０分間かけて６.０
に調整した。１.５時間後、ｐＨは５.２まで下がり、¹⁵³Ｇｄ−ＤＯ３Ａ−ＡＰ
Ａ−(γ)−ホレートが９６％の収率で生成し、これはスペルコシル ＬＣ−１８
カラム(２５ｃｍ×４.６ｍｍ)で、０〜４０％アセトニトリル／緩衝液Ａの段階
勾配で溶出するＨＰＬＣを用いた放射性同位体検知により決定した(緩衝液Ａ＝
０.２ｍＭのＥＤＴＡを含む１.０ｍＡトリス緩衝液、ｐＨ７.２５)。

【０１４７】 実施例４ Ｎ−プテロイル−α−Ｌ−グルタミル−ＡＰＡＤＯ３Ａ(１０)[ＤＯ３Ａ−ＡＰ
Ａ−(α)−ホレート]

【化１５９】 Ａ)Ｎ−ＣＢＺ−γ−ｔ−ブチル−Ｌ−グルタミル−ＡＰＡＤＯ３Ａ−トリ−ｔ
−ブチルエステル(９) Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステル(７)(１.２ｇ、３.７
ミリモル)とＨＡＴＵ(１.７５ｇ、４.６ミリモル)のＤＭＦ(１５ｍｌ)の氷冷攪
拌溶液にジイソプロピルエチルアミン(１.４８ｇ、１１.４ミリモル)を窒素下加
えた。混合物を０℃で１５分間攪拌した。ＡＰＡＤＯ３Ａ−トリス−ｔ−ブチル
エステル(２)(２.０ｇ、３.０ミリモル)を加え、反応混合物を室温で１２時間攪
拌した。ＤＭＦを減圧除去し、残渣を水で処理し、酢酸エチル(２×１５０ｍｌ)
で抽出した。酢酸エチル層を水酸化ナトリウム(１０％)、水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで、メタノールの５％ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液を溶出液とし
て用いて精製した。ＵＶ可視分画を集め、メチレンクロリドとメタノールを除い
て粘稠な油状物を得、これを減圧乾燥して泡状固体を得た。収量：２.４２ｇ(８
２％)。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝９８２.７。

【０１４８】 Ｂ)Ｌ−グルタミル−γ−ｔ−ブチル−ＡＰＡＤＯ３Ａ−トリ−ｔ−ブチルエス
テル(８ａ) Ｎ−ＣＢＺ−γ−ｔ−ブチル−Ｌ−グルタミル−ＡＰＡＤＯ３Ａ−トリス−ｔ
−ブチルエステル(８)(２.０ｇ、２.０ミリモル)をメタノール(５０.０ｍｌ)中
で、３０％Ｐｄ−Ｃ(２００ｍｇ)を用い、室温で１２時間水素添加(５０ｐｓｉ)
した。触媒をセライト濾過して除き、メタノール(３×１０ｍｌ)で洗浄した。集
めたメタノール性溶液を蒸発させて濃粘稠な油状物を得た。これを真空乾燥して
Ｌ−グルタミル−γ−ｔ−ブチル−ＡＰＡＤＯ３Ａ−トリス−ｔ−ブチルエステ
ル(８ａ)(１.６ｇ、９２％)を泡状固体で得る。ＭＳ：(Ｍ＋Ｎａ)⁺＝８７１。Ｈ
ＲＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ、Ｃ₄₃Ｈ₇₃Ｎ₇Ｏ₁₀(Ｍ＋Ｎａ⁺)として計算値：８７１.５
３９５、実測値；８７１.５４１４。

【０１４９】 Ｃ)Ｎ−(Ｎ¹⁰−トリフルオロアセチルプテロイル)−γ−ｔ−ブチル−Ｌ−グル
タミル−ＡＰＡＤＯ３Ａ−トリス−ｔ−ブチルエステル(９) Ｎ¹⁰−トリフルオロアセチルプテロイン酸(４)(０.２０４ｇ、０.５ミリモル)
のＤＭＦのスラリーに攪拌下０℃で、ＤＣＣ(０.１２５ｇ、０.６ミリモル)を加
え、スラリーを０℃で１時間攪拌した。この懸濁液にＬ−グルタミル−γ−ｔ−
ブチル−ＡＰＡＤＯ３Ａ−トリ−ｔ−ブチルエステル(８ａ)(０.４５ｇ、０.５
３ミリモル)を加え、ついでジイソプロピルエチルアミン(０.１３ｇ、１ミリモ
ル)を加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、ついで室温で１２時間攪拌し
た。ＤＭＦを減圧除去し、残渣を水で処理した。形成した淡黄色固体を濾過し、
真空乾燥した。固体を熱酢酸エチル(３×５０ｍｌ)でトリチュレーションして、
溶媒を除去して淡黄色固体を得た。この生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにかけ、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＣＨ₃ＯＨ(９５：５)で溶出して、白色固体のアミ
ド化合物(０.１８５ｇ、３０％)を得た。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝１２３８.５。ＨＲ
ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ、Ｃ₅₉Ｈ₈₂Ｎ₁₃Ｏ₁₃Ｆ₃(Ｍ＋Ｎａ⁺)として計算値：１２６０
.６００５、実測値：１２６０.６０３３。

【０１５０】 Ｄ)Ｎ−プテロイル−γ−ｔ−ブチル−Ｌ−グルタミル−ＡＰＡＤＯ３Ａ−トリ
ス−ｔ−ブチルエステル(９ａ) ＡＰＡＤＯ３Ａホレート(９)(０.１６ｇ、１２５ミリモル)のＤＭＦ−水(４.
５：０.５ｍｌ)溶液にピペリジン(０.２ｍｌ)を加え、溶液を室温で２４時間攪
拌した。ＤＭＦ−水を真空除去し、残渣を水(５ｍｌ)で処理した。沈殿した黄色
固体を濾過し、真空乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＣＨ₂Ｃｌ₂
：ＣＨ₃ＯＨ、９５：５)で精製した。ＵＶ可視分画を集め、メチレンクロリドお
よびメタノールを除いて固体を得た。収量：９５ｍｇ(７２.０％)。 化合物を逆相ＨＰＬＣ(Vydac-18C、１０μ、１０×２５ｃｍ)により０.１％Ｔ
ＦＡの水／ＣＨ₃ＣＮ(０〜６０％、６０分間)の直線勾配を用いてさらに精製し
、黄色固体５５ｍｇを得た。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝１１４３。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)ｍ
／ｚ、Ｃ₅₇Ｈ₈₃Ｎ₁₃Ｏ₁₂(ＮＨ⁺)として計算値：１１４２.６３６２、実測値：１
１４２.６４２６。

【０１５１】 Ｅ)Ｎ−プテロイル−γ−Ｌ−グルタミル−ＡＰＡＤＯ３Ａ(１０) Ｎ−プテロイル−α−ｔ−ブチル−Ｌ−グルタミル−ＡＰＡＤＯ３Ａ−トリス
−ｔ−ブチルエステル(９ａ)(０.１ｇ、０.０８７ミリモル)を濃塩酸(０.２ｍｌ
)で処理し、混合物を１５分間攪拌した。無水エタノール(３.０ｍｌ)を反応混合
物に加え、沈殿した固体を遠心分離し、上清をデカントした。固体をエタノール
(３.０ｍｌ)とトリチュレーションし、遠心分離し、デカントした。固体をエタ
ノール(３.０ｍｌ)でさらに２回同様に処理し、得られた塩酸塩を真空乾燥した
。収量：８２ｍｇ。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝９１８。

【０１５２】 実施例５ Ｇｄ−ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ−(α)−ホレート

【化１６０】 ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ−(α)−ホレート・４ＨＣｌ・４Ｈ₂Ｏ(１０)(１３７ｍｇ、
０.１２０６ミリモル)を０.０５Ｍ水酸ナトリウム(４ｍｌ)に窒素下攪拌しなが
ら懸濁した。固体ＧＤＣｌ₃・４Ｈ₂Ｏ(４５.３ｍｇ、０.１３５ミリモル)を橙色
ゲル状懸濁液に加え、ＮａＯＨ(０.０５Ｍ)を徐々に添加して、ｐＨを約４.５〜
５.０に維持した。２４時間後、生成物の収率は８１.４％であり、これはＨＰＬ
Ｃ(Ａ₂₇₄)を用いて決定した。水(５ｍｌ)を加え、溶液のｐＨを０.０５Ｍ水酸化
ナトリウムを用いて７.０に調節した。わずかに濁った明黄色溶液を濾過して遠
心分離試験管に移し、アセトン(１５ｍｌ)の等量を加え、混合液を−２０℃まで
冷却した。得られた橙色沈殿物を４℃で遠心分離して単離し、氷冷エタノールで
洗浄し、最小量の水に再溶解し、凍結乾燥して淡黄色Ｇｄ−ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ−
(α)−ホレート生成物(１１３.８ｍｇ、７７.２％収率)を得た。これはアセトニ
トリル／緩衝液Ａの０〜４０％の段階勾配溶出を用いたSupelcosil LC-18 カラ
ム(２５ｃｍ×４.６ｍｍ)のＨＰＬＣで測定した(緩衝液Ａ＝０.２ｍＭ ＥＤＴＡ
含有１.０ｍＭ トリス緩衝液、ｐＨ７.２５)。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝１０７２。(Ｍ
＋Ｈ＋Ｈ₂Ｏ)⁺＝１０９０。Ｃ₄₁Ｈ₄₇Ｎ₁₃Ｏ₁₂ＮａＧｄ・５.５Ｈ₂Ｏ・０.５Ｎａ
Ｃｌとして計算値：Ｃ、４０.２８；Ｈ、４.７８；Ｎ、１４.９０、Ｎａ、２.８
２；Ｈ₂Ｏ、８.１１、実測値：Ｃ、４０.４１；Ｈ、４.３４；Ｎ、１４.５７；
Ｎａ、２.７１；Ｈ₂Ｏ、８.０７。

【０１５３】 実施例６¹⁵³ Ｇｄ−ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ−(α)−ホレート

【化１６１】 ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ−(α)−ホレート ４ＨＣｌ・４Ｈ₂Ｏ(１０)(８.３３ｍｇ、
０.００７３３ミリモル)を蒸留水(５.０ｍｌ)と混合し、ｐＨ値を０.１Ｎ 水酸
化ナトリウムでｐＨ６.８に調整した。この溶液の２５.３μｌ部(３５.７ナノモ
ル)を２ドラムバイアルに加えた。ここに１００μＣｉの¹⁵³ＧｄＣｌ₃の０.５Ｍ
塩酸液(３５.７ナノモル、２５.３μｌ)を加え、溶液を０.１Ｎ水酸化ナトリウ
ムを用いてｐＨ５.２に徐々に調節した。反応液を室温で３日間攪拌後、¹⁵³Ｇｄ
−ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ−(α)−ホレートが５１％収率で形成した。これはアセトニ
トリル／緩衝液Ａの０〜４０％の段階勾配溶出を用いたSupelcosil LC-18 カラ
ム(２５ｃｍ×４.６ｍｍ)のＨＰＬＣで測定した(緩衝液Ａ＝０.２ｍＭ ＥＤＴＡ
含有１.０ｍＭ トリス緩衝液、ｐＨ７.２５)。

【０１５４】 実施例７ Ｎ−プテロイル−Ｌ−グルタミル−ビスＡＰＡＤＯ３Ａ(１４)[ビス[ＤＯ３Ａ−
ＡＰＡ]−ホレート]

【化１６２】 Ａ)Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−グルタミル−ビス ＡＰＡＤＯ３Ａ−トリス−ｔ−ブチルエ
ステル(１４) Ｎ−ＣＢＺ−グルタミン酸(１１)(０.２８ｇ、１.０ミリモル)のジメチルホル
ムアミド[ＤＭＦ](５.０ｍｌ)の冷却(０℃)溶液にＨＡＴＵ(１.０ｇ、２.６３ミ
リモル)およびジイソプロピルエチルアミン(０.５２ｇ、１.４ｍｌ、３.８５ミ
リモル)を加え、混合物を０℃で１５分間攪拌した。ＡＰＡＤＯ３Ａトリス−ｔ
−ブチルエステル(２)(１.３２ｇ、２.０ミリモル)を反応混合液に加え、０℃で
１時間攪拌し、室温で１２時間攪拌した。炭酸カリウム(１.０ｇ)を反応液に加
え、１０分間攪拌した。ＤＭＦを真空除去し、残渣を水で処理し乾燥した。粗収
量：１.５２ｇ。

【０１５５】 粗カップリング生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＣＨ₂Ｃｌ₂：
ＣＨ₃ＯＨ、９５：５)で精製した。生成物含有分画を集め、純度をＨＰＬＣで測
定した。収量：０.９８ｇ(６２％)。ＭＳ：(Ｍ＋Ｎａ)⁺＝１５９３。

【０１５６】 Ｂ)Ｌ−グルタミル−ビスＡＰＡＤＯ３Ａ−トリス−ｔ−ブチルエステル(１２ａ
) ＣＢＺ−誘導体(１２)(０.５ｇ、０.３ミリモル)をメタノール(１０ｍｌ)に溶
解し、５％Ｐｄ−Ｃ(デグッサ型)を用いて１２時間４０ｐｓｉで水素添加した。
触媒を濾過して除き、メタノールをロータリーエバポレーターで除いて油状物を
得た。これを減圧乾燥して泡状固体を得た。収量：０.４５ｇ(９８％)。ＭＳ：(
Ｍ＋Ｎａ)⁺＝１４５９。

【０１５７】 Ｃ)Ｎ−(Ｎ¹⁰−トリフルオロアセチルプテロイル)−Ｌ−グルタミル−ビスＡＰ
ＡＤＯ０３Ａ−トリス−ｔ−ブチルエステル(１３) Ｎ¹⁰−トリフルオロアセチルプテロイン酸(４)(０.１３ｇ、０.３２ミリモル)
のジメチルホルムアミド[ＤＭＦ](４.０ｍｌ)の０℃の冷却溶液にヒドロキシベ
ンゾトリアゾール(０.０５２ｍｇ、０.３４ミリモル)を加え、混合物を０℃で１
５分間攪拌した。シクロヘキシルカルボジイミド(０.０８ｇ)を反応混合物に加
え、混合物を０℃で１時間攪拌した。Ｌ−グルタミル−ビスＡＰＡ ＤＯ３Ａ−
トリス−ｔ−ブチルエステル(１２ａ)を反応混合液に加え、ジイソプロピルエチ
ルアミンをさらに加え、１８時間室温で攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残
渣を水で処理した。得られた固体を濾過し、真空乾燥した。粗化合物を酢酸エチ
ルでトリチュレーションし、デカントした。粗化合物をシリカゲルクロマトグラ
フィーにかけ、メチレンクロリドとメタノールを溶出液として用いた。化合物を
含有する分画を集め、蒸発させてカップリングした生成物(０.２８ｇ)を得た。
これをメタノール中で脱色炭素(０.２５ｇ)で処理した。炭素は濾過し、メタノ
ールを除いて純粋な生成物(０.２５ｇ)を得た。ＭＳ：(Ｍ＋２Ｎａ)⁺＝１８７２
。

【０１５８】 Ｄ)Ｎ−プテロイル−Ｌ−グルタミル−ビスＡＰＡＤＯ３Ａ−トリス−ｔ−ブチ
ルエステル(１３ａ) トリフルオロアセチル誘導体(１３)(０.１７ｇ、０.０９９ミリモル)のＤＭＦ
：水(４.５：０.５ｍｌ)溶液にピペリジン(０.３ｍｌ)を加え、混合物を室温で
２４時間攪拌した。ＤＭＦを真空除去し、残渣を水で処理した。得られた固体を
メタノール(５.０ｍｌ)に溶解し、脱色炭素(１００ｍｇ)で処理した。炭素を濾
過して除き、メタノール性溶液を濃縮して黄色固体を得た。収量：１４０ｍｇ。
ＭＳ：(Ｍ＋Ｎａ)⁺＝１７５３。

【０１５９】 Ｅ)Ｎ−プテロイル−Ｌ−グルタミル−ビス−ＡＰＡＤＯ３Ａ(１４) Ｎ−プテロイル−Ｌ−グルタミル−ビスＡＰＡＤＯ３Ａ−トリス−ｔ−ブチル
エステル(１３ａ)(０.２５ｇ、０.１４５ミリモル)を濃塩酸(０.２ｍｌ)で処理
し、混合物を１５分間攪拌した。無水エタノール(３.０ｍｌ)を反応混合物に加
え、沈殿固体を遠心分離し、上清をデカントした。固体をエタノール(３.０ｍｌ
)でトリチュレーションし、遠心分離し、デカントした。固体をさらにエタノー
ル(３.０ｍｌ)で２回同様に処理し、得られた塩酸塩を真空乾燥した。収量：１
５０ｍｇ。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝１３９５。

【０１６０】 実施例８ ビス(Ｇｄ−ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ)−ホレート

【化１６３】 ビス(ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ)−ホレート・４ＨＣｌ・１０Ｈ₂Ｏ リガンド(１４)(
７５ｍｇ、０.０４１４ミリモル)を水(１ｍｌ)に溶解し、ＧｄＣｌ₃の水(０.０
９５ミリモル、１９０μｌ)溶液を攪拌下加えた。反応混合液のｐＨを１Ｎ Ｎａ
ＯＨを用いて徐々に６.８まで上げ、室温下暗所で一晩攪拌した。１８時間目に
さらにＧｄＣｌ₃の水溶液(０.００３ミリモル、５.７μｌ)を加えた。２４時間
目にＨＰＬＣ(Supercosil C-18-DB カラム、アセトニトリル／緩衝液Ａの０〜４
０％の段階勾配溶出、緩衝液Ａ＝０.２ｍＭのＥＤＴＡを含む１.０ｍＡトリス酢
酸緩衝液、ｐＨ７.２５)を用いて、９０％の複合体形成がなされていることを確
認した。セミ−プレパラティブＨＰＬＣ(Supercosil C-18-DB カラム、アセトニ
トリル／水の０〜４０％の段階勾配溶出)を用いて精製した。複合体分画を集め
、凍結乾燥して、純粋な生成物３６ｍｇを得た。凍結乾燥後、ＨＰＬＣ純度はＡ ₂₇₄ で９７.３％であった。総体的収率：５０％。分析データ：ビス−(Ｇｄ−Ｄ
Ｏ３Ａ−ＡＰＡ)ホレート・２ＨＣｌ・１４Ｈ₂Ｏ(Ｇｄ₂Ｃ₆₃Ｏ₁₈Ｎ₁₉Ｈ₇₆(２Ｈ
Ｃｌ・１４Ｈ₂Ｏ)、分子量＝２０２７.７)の水和塩酸塩として計算値：Ｃ、３７
.３２％；Ｈ、５.２７％；Ｎ、１３.１２％、実測値：Ｃ、３７.３７％；Ｈ、５
.０４％；Ｎ、１２.３６％。ＭＳ(エレクトロスプレー)：(Ｍ＋Ｈ)⁺、ｍ／ｚ＝
１７０１；(Ｍ＋２Ｈ)²⁺Ｇｄ₂クラスター、ｍ／ｚ＝８５２(ベースピーク)。

【０１６１】 実施例９ ビス(¹⁵³Ｇｄ−ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ)−ホレート

【化１６４】 リガンド貯蔵溶液(１ｍｇ／ｍｌ、５５７ナノモル／ｍｌ)をビス(ＤＯ３Ａ−
ＡＰＡ)−ホレート・４ＨＣｌ・１０Ｈ₂Ｏ リガンド(１４)(１０ｍｇ)を水(１０
ｍｌ)に溶解して調製した。金属：リガンド(１：１)割合の担体添加反応混合液
を、¹⁵³ＧｄＣｌ₃／０.５Ｍ ＨＣｌ(２３.２μｌ、１００μＣｉ、６２.０９ナ
ノモル Ｇｄ)を１０ｍＭ ＧｄＣｌ₃貯蔵溶液(５５.９μｌ、５５７ナノモル)の
１部と、攪拌下１ドラムバイアル内で前混合し、ついでビス(ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ)
−ホレートリガンド貯蔵溶液(５５７μｌ、３１０ナノモル)を加えて調製した。
反応混合液のｐＨを希水酸化ナトリウムで２時間かけて４.９まで徐々に上げ、
ついで室温下暗所で一晩攪拌した。１８時間目にｐＨは５.８まで上げた。ＨＰ
ＬＣ(Supercosil C-18 カラム、アセトニトリル／緩衝液Ａの段階勾配溶出、緩
衝液Ａ＝０.２ｍＭのＥＤＴＡを含む１.０ｍＡトリス緩衝液)を用いて複合体化
をモニターした。４８時間目のｐＨは５.８であり、複合体収率は６５％であっ
た。窒素気流を用いて反応溶液容量を２５０μｌまで下げ、化合物をプレパラテ
ィブＨＰＬＣ(Supercosil C-18-DB カラム、アセトニトリル／水の段階勾配溶出
)を用いて精製した。¹⁵³Ｇｄ／Ｇｄ−ビス−複合体含有分画を窒素気流下濃縮乾
固した。材料を水(１ｍｌ)で復元し、２０ｍＭトリスＨＣｌ緩衝液でｐＨ８.０
に調整した。総体的収率：４１％(回収した放射能活性から決定)。ＨＰＣＬで測
定した放射化学純度(ＲＣＰ)は９６.４％であった。

【０１６２】 実施例１０ トリス−ｔ−ブチル Ｎ−１２−(３−アミノ−２−メトキシカルボニル−１−エ
チル)−１,４,７,１０−テトラシクロドデカン−１,４,７−トリカルボキシレー
ト(１７ａ)

【化１６５】 Ａ)３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸メチル塩酸塩(１９) イソセリン(１８)(２０.０ｇ、０.１９モル)の無水メタノール(１００ｍｌ)懸
濁液を０℃でＨＣｌガスと飽和させ、その間水分を除きながら攪拌した。固体物
質がゆっくりと溶解し、数分後に淡黄色液体が生じた。ＨＣｌ飽和溶液を室温で
一晩(２０時間)攪拌した。過剰のＨＣｌガスを反応混合液中に窒素を吹き込みな
がら除き、溶媒を減圧除去してシロップ状の生成物(２７.１ｇ、収率：９２％)
を得た。マススペクトラム Ｍ＋Ｈ １２０。生成物はさらに精製することなく直
ちに次の工程に用いた。

【０１６３】 Ｂ)３−アジド−２−ヒドロキシプロピオン酸メチル ｉ)トリフリラジドの調製 ナトリウムアジド(１６６.０ｇ、２.６モル)の水(５００ｍｌ)氷冷溶液にジク
ロロメタン(３００ｍｌ)を加え、さらに無水トリフルオロメタンスルホン酸(１
４４.０ｇ、０.５１モル)を滴下した。この間溶液を０−５℃に保った。反応混
合物を室温で２時間攪拌した。有機層を分離し、まず水(２×１００ｍｌ)で洗浄
し、ついで飽和炭酸ナトリウム(２×１００ｍｌ)で洗浄した。有機層を乾燥(無
水硫酸ナトリウム)し、溶媒を室温下減圧除去して無色油状物の生成物(８９.０
ｇ、収率：１００％)を得た。

【０１６４】 ｉｉ)３−アジド−２−ヒドロキシプロピオン酸メチル(１６) ３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸メチル塩酸塩(１９)(２７.１ｇ、０
.１７モル)の水(１００ｍｌ)とジクロロメタン(１００ｍｌ)の氷冷混合物に炭酸
ナトリウム(１９.８２ｇ、０.１８７モル)とＣｕＳＯ₄・５Ｈ₂Ｏ(０.３ｇ、１.
２ミリモル)を攪拌下加えた。反応温度を０−５℃に保ちながら、実験１０(Ｂ)(
ｉ)で得たトリフリラジド(粗製、４４.６ｇ、０.２５モル)を滴下した。メタノ
ール(約１００ｍｌ)を反応液が均一になるまで加えた。反応混合液を室温になる
まで放置し、ついで２０時間攪拌した。水(５００ｍｌ)を加え、水溶液をジクロ
ロメタン(５×１００ｍｌ)で徹底的に抽出した。集めた有機層を水(２×２００
ｍｌ)、飽和炭酸ナトリウム(２×２００ｍｌ)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を除去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。３０
％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して無色油状物の生成物(１４.０ｇ、収率：５７
％)を得た。Ｒｆ：０.５７(３０％酢酸エチル／ヘキサン)。

【０１６５】 Ｃ)３−アジド−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシプロピオン酸メチル(
１６ｂ) ３−アジド−２−ヒドロキシプロピオン酸メチル(１６ａ)(１４.０ｇ、０.０
９７モル)の無水ジクロロメタン(５０ｍｌ)溶液に２,６−ルチジン(２０.８ｇ、
０.１９４モル)を加え、さらに無水トリフルオロメタンスルホン酸(triflic anh
ydride)(４１.０ｇ、０.１４６モル)を窒素下攪拌しながら０℃で１時間かけて
滴下した。反応混合物を室温になるまで放置し、１６時間攪拌した。反応混合液
をジクロロメタン(５０ｍｌ)で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ(２×５０ｍｌ)でまず洗浄
し、ついで水(２×１００ｍｌ)で洗浄した。有機層を乾燥した。溶媒を室温下減
圧除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。ヘキサン／酢酸エチ
ル(９：１)で溶出して無色油状物の生成物(２０.０ｇ、収率：７４％)を得た。
Ｒｆ：０.７(３０％酢酸エチル／ヘキサン)。

【０１６６】 Ｄ)Ｎ１２−(３−アジド−２−メトキシカルボニル−１−エチル)−１,４,７,１
０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７−トリカルボン酸トリス−ｔ−ブチル ＤＯ３Ａ−トリ−ｔ−ブチルエステル塩酸塩(１５ａ)(１.０ｇ、１.８１ミリ
モル)を１Ｎ ＮａＯＨ(２０ｍｌ)で処理し、エーテル(４×２５ｍｌ)で抽出した
。集めたエーテル抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、乾燥した
。得られたＤＯ３Ａ−トリス−ｔ−ブチルエステル(０.８ｇ、１.６ミリモル)を
無水アセトニトリル(５ｍｌ)に溶解し、無水炭酸カリウム(０.２８ｇ、２ミリモ
ル)を加えた。混合物を氷浴内で０℃まで冷却した。実験３で調製した３−アジ
ド−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシプロピオン酸メチル(１６ｂ)(０.
４７ｇ、１.７ミリモル)を窒素下攪拌しながら滴下した。添加後、反応混合物を
室温になるまで放置し、１６時間攪拌した。アセトニトリルを減圧除去し、得ら
れた残渣を水(２０ｍｌ)に懸濁し、ジクロロメタン(３×２０ｍｌ)で抽出した。
集めた有機層を水(４×２５ｍｌ)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧除去し、得られた暗赤色ペーストをシリカゲルクロマトグラフィーにか
けた。０.５％メタノール／クロロホルムで溶出して、淡黄色ペースト状の生成
物(０.３ｇ、収率：２９％)を得た。マススペクトラム Ｍ＋Ｈ ６４２。Ｒｆ：
０.４(９：１ クロロホルム／メタノール)。

【０１６７】 Ｅ)Ｎ１２−(３−アミノ−２−メトキシカルボニル−１−エチル)−１,４,７,１
０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７−トリカルボン酸トリス−ｔ−ブチル
(１７ａ) 実験１０Ｄで得たＮ１２−(３−アジド−２−メトキシカルボニル−１−エチ
ル)−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７−トリカルボン酸ト
リス−ｔ−ブチル(０.６ｇ、０.９４ミリモル)のｔ−ブタノールとメタノールの
混合液(１：１、１０ｍｌ)溶液に、パラジウム炭素(１０％、０.１２ｇ)を加え
、混合物を５０ｐｓｉで出発物質がＴＬＣ(４時間)で消失するまで水素添加した
。触媒をセライトパッドで濾去し、濾液から溶媒を除いた。残渣を真空乾燥し、
無色ペースト状の生成物(０.５６ｇ、収率：９８％)を得た。Ｒｆ：０.１２(ク
ロロホルム／メタノール(９：１))。

【０１６８】 実施例１１ Ｎ−[１,５−ビス(ベンジルオキシカルボニル)−３−[２−(ベンジルオキシカル
ボニル)エチル)]−３−ペンチル]−Ｎ’−[１,７−ビス−(ｔ−ブトキシカルボ
ニル)アミノ−[４−(３−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)プロピル]−４−へプチ
ル]ブタン二酸ジアミド(３９)

【化１６６】 Ａ)１,５−ビス(ベンジルオキシカルボニル)−３−[２−(ベンジルオキシカルボ
ニル)エチル]−２−ニトロペンタン(４０) [３−(２−カルボキシエチル)]−３−ニトロペンタン−１,５−ジカルボン酸(
２.８ｇ、０.０１モル)(ジェームスＫ.ヤングら、Macromolecules、１９９４、
２７、３４６４−３４−７１の開示により調製)と炭酸セシウム(３.２５ｇ、０.
０２５モル)のアセトニトリル(２０.０ｍｌ)混合物にベンジルブロミド(８.５５
ｇ、６.０ｍｌ、０.０５モル)を加え、混合物を室温下２４時間攪拌した。無機
塩を濾過し、アセトニトリルで洗浄した。濾液と洗液を集め、蒸留して油状物を
得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル、７：３)で精
製して、無色粘稠油状物のベンジルエステル(４０)(４.５ｇ、収率：８２％)を
得た。マススペクトラム (Ｍ＋Ｈ)⁺＝５４８。

【０１６９】 Ｂ)３−アミノ−[１,５−ビス(ベンジルオキシカルボニル)−３−[２−(ベンジ
ルオキシカルボニル)エチル)]ペンタン(４１) １,５−ビス(ベンジルオキシカルボニル)−３−[２−(ベンジルオキシカルボ
ニル)エチル]−３−ニトロペンタン(４０)(２.９ｇ、０.００５モル)をアルミニ
ウムアマルガム(アルミニウム１.０ｇから調製)に、ＴＨＦと水の混合液(１０：
２、１０ｍｌ)内で加えた。混合物を室温で６時間攪拌した。溶媒を減圧除去し
、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル)で精製して、ア
ミン生成物(４１)(２.０ｇ、収率：７７％)を得た。マススペクトラム (Ｍ＋Ｈ) ⁺ ＝５１８。この生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。

【０１７０】 Ｃ)Ｎ−[１,５−ビス(ベンジルオキシカルボニル)−３−[２−(ベンジルオキシ
カルボニル)エチル)]−３−ペンチル]ブタン二酸モノアミド(４２) ３−アミノ−[１,５−ビス(ベンジルオキシカルボニル)−３−[２−(ベンジル
オキシカルボニル)エチル)]ペンタン(４１)(２.７ｇ、０.００４９モル)のピリ
ジン(１０.０ｍｌ)溶液に無水コハク酸(０.５ｇ、０.００５モル)を加え、混合
物を室温で２４時間攪拌した。ピリジンを減圧除去した。残渣に水を加え、溶液
を０.１Ｎクエン酸で酸性とした。形成された固体を濾過し、空気乾燥してモノ
アミド生成物(２.８ｇ、収率：８５％)を得た。マススペクトラム(Ｍ＋Ｈ)⁺＝６
１８。融点：１００−１０２℃。この生成物をさらに精製することなく次の工程
に用いた。

【０１７１】 Ｄ)Ｎ−[１,５−ビス(ベンジルオキシカルボニル)−３−[２−(ベンジルオキシ
カルボニル)エチル)]−３−ペンチル]−Ｎ’−[１,７−ビス−(ｔ−ブトキシカ
ルボニル)アミノ−[４−(３−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)プロピル]−４−ヘ
プチル]ブタン二酸ジアミド(３９) Ｎ−[１,５−ビス(ベンジルオキシカルボニル)−３−[２−(ベンジルオキシカ
ルボニル)エチル)]−３−ペンチルアミノブタン二酸モノアミド(４２)(０.６２
ｇ、０.０１モル)のジメチルホルムアミド(７ｍｌ)溶液にカルボニルジイミダゾ
ール(０.１６５ｇ、０.０１モル)を加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。１
,７−ビス[Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]−４−[３−(Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニル)アミノ)プロピル]−４−アミノヘプタン(０.５ｇ、０.００１モル)(
前述したジェームスＫ.ヤングら、Macromolecules、１９９４、２７、３４６４
−３４７１の開示により調製)を反応混合液に加え、室温で一晩攪拌した。ジメ
チルホルムアミドを真空除去し、残渣を水で処理した。得られた固体を濾過し空
気乾燥した。ヘキサン：酢酸エチルで結晶化して、純粋なジアミド生成物(３９)
(０.５２ｇ、収率：４７％)を得た。マススペクトラム(Ｍ＋Ｈ)⁺＝１１０３。融
点：９５−９６℃。

【０１７２】 実施例１２ １２−アミノ−３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザ−２,
１０−ドデカンジオン ジオキシム(５２ｂ)

【化１６７】 ４−メチル−１−(フタルイミド)−３−ペンテン(５３ｂ) フタルイミド、カリウム誘導体(１１.５ｇ、０.０６２モル)の無水ジメチルホ
ルムアミド(６０ｍｌ)の懸濁液に１−ブロモ−４−メチル−３−ペンテン(１０.
０ｇ、０.０６１モル)を加え、懸濁液を窒素下９０℃で４時間攪拌した。反応混
合液を水(３００ｍｌ)に注ぎ、沈殿した固体を濾過し、水洗し、固体を減圧乾燥
した。収量：１２.８ｇ(９１％)。融点：９５−９７℃。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝２２
９.９。

【０１７３】 ４−クロロ−４−メチル−１−(フタルイミド)−３−ニトロソペンタン(５１) ４−メチル−１−(フタルイミド)−３−ペンテン(５.０ｇ、０.０２２モル)と
亜硝酸イソアミル(１３.０ｇ、１５ｍｌ、０.１１モル)の冷却(０−５℃)溶液に
濃塩酸(４.０ｍｌ、０.０４モル)を攪拌下加えた。添加中反応混合物を５℃以下
に保ち、さらに２時間５℃で攪拌した。生成した固体を濾過し、冷エーテル：エ
タノール(３：１、１５０ｍｌ)で洗浄し、乾燥した。収量：４.７２ｇ(７２.８
％)。これをアセトニトリルで結晶化した。融点：１４０−１４１℃。ＭＳ：(Ｍ
＋Ｈ)⁺＝２９６.０。

【０１７４】 １２−フタルイミド−３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザ
−２,１０−ドデカンジオン ジオキシム(５２ａ) ３−[[２−(アミノキシ)エチル]アミノ]−３−メチル−２−ブタナノンオキシ
ム塩酸塩(５０)(２.１５ｇ、１０ミリモル)と４−クロロ−４−メチル−１−(フ
タルイミド)−３−ニトロソペンタン(５１)(２.９５ｇ、１０.０ミリモル)のア
セトニトリル(１００ｍｌ)のスラリーにジイソプロピルエチルアミン(３.８８ｇ
、５.２ｍｌ、２９.８ミリモル)を加え、反応混合物を室温で２４時間攪拌した
。反応完了後に得られた透明は淡青溶液を濃縮し、残渣を水で処理した。得られ
た濃油状物をエーテル(２００ｍｌ)で抽出し、エーテル層を飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液と水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテルを留去して泡状固体
を得、これをメチレンクロリドとメタノール(９５：５、９０：１０)を用いたカ
ラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を含有する分画を集め、蒸留して白
色固体を得た。収量：３.１ｇ(７１.５ｇ)。融点：７４−７５℃。ＭＳ：(Ｍ＋
Ｈ)⁺＝４３４.３。

【０１７５】 Ｄ)１２−アミノ−３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザ−
２,１０−ドデカンジオンジオキシム(５２ｂ) １２−フタルイミド−３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジア
ザ−２,１０−ドデカンジオンジオキシム(５２ａ)(２.０ｇ、４.６ミリモル)の
メチレンクロリド(１００ｍｌ)溶液にヒドラジン(０.３ｍｌ、９.３ミリモル)を
加え、反応混合物を３時間還流した。形成した白色固体を濾過し、濾過ケーキを
メチレンクロリド(５０ｍｌ)で洗浄した。集めた濾液と洗液を濃縮し、濃油状物
を得、これを真空乾燥して白色固体を得た。収量：１.２ｇ(８２％)。ＭＳ：(Ｍ
＋Ｈ)⁺＝３０４.１。この生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。

【０１７６】 実施例１３ １２−Ｎ−(Ｎ−プテロイル−α−Ｌ−グルタミル)−３,３,９,９−テトラメチ
ル−５−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ドデカンジオンジオキシムリガンド
(６２)

【化１６８】 Ａ)１２−Ｎ−ＦＭＯＣ−γ−ｔ−ブチル−Ｌ−グルタミル−３,３,９,９−テト
ラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ドデカンジオンジオキシム(
５８) 市販(Bachem)のＮ−ＦＭＯＣ−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステル(５
７)(０.７３ｇ、１.６５ミリモル)のジメチルホルムアミド(２.５ｍｌ)溶液に氷
冷下攪拌しながらヒドロキシベンゾトリアゾール(０.２６５ｇ、１.７３ミリモ
ル)を加え、溶液を１０分間攪拌した。ジシクロヘキシルカルボジイミド(０.３
５７ｇ、１.７３ミリモル)を加え、混合物を０℃で３０分間攪拌した。１２−ア
ミノ−３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ド
デカンジオンジオキシム(５２ｂ)(０.５ｇ、１.６５ミリモル)を加え、ついでジ
イソプロピルエチルアミン(０.２３ｇ、０.３ｍｌ、１.７３ミリモル)を加えた
。反応混合物を室温で６時間攪拌した。沈殿したジシクロヘキシルウレアを濾過
し、ＤＭＦを真空除去した。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂：ＣＨ₃ＯＨ(９５：５、９０：１
０)を溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。Ｕ
Ｖ可視分画を集め、溶媒を除いて粘稠な油状物を得、これを真空乾燥して泡状固
体を得た。収量：０.４５ｇ(３８％)。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝７１１.５。

【０１７７】 Ｂ)１２−Ｎ−Ｌ−グルタミル−γ−ｔ−ブチル−３,３,９,９−テトラメチル−
５−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ドデカンジオンジオキシム(５９) １２−Ｎ−ＦＭＯＣ−γ−ｔ−ブチル−Ｌ−グルタミル−３,３,９,９−テト
ラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ドデカンジオンジオキシム(
５８)(０.４５ｇ、０.６３ミリモル)のアセトニトリル(２ｍｌ)溶液にピペリジ
ン(０.５ｍｌ)を加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。アセトニトリルをロ
ータリーエバポレーターで除き、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂：ＣＨ₃ＯＨ(９５：５、９０
：１０、８０：２０)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した
。生成物を含有する分画を集め、溶媒を除いて濃油状物を得た。これを真空乾燥
して１２−Ｎ−Ｌ−グルタミル−γ−ｔ−ブチル−３,３,９,９−テトラメチル
−５−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ドデカンジオンジオキシムを泡状固体
で得た。収量：０.１８ｇ(５８％)。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４８９.５。

【０１７８】 Ｃ)１２−Ｎ−(Ｎ¹⁰−トリフルオロアセチルプテロイル)−γ−ｔ−ブチル−Ｌ
−グルタミル)−３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザ−２,
１０−ドデカンジオンジオキシム(６０) Ｎ¹⁰−トリフルオロアセチルプテロイン酸(４)(０.１２５ｇ、０.３ミリモル)
のＤＭＦ(２.５ｍｌ)スラリーに０℃で攪拌下ヒドロキシベンゾトリアゾール(０
.０５０ｇ、０.３３ミリモル)を加えた。１０分後、ＤＣＣ(０.０７０ｇ、０.３
４ミリモル)を加え、スラリーを０℃で１５分間攪拌した。この懸濁液に１２−
Ｎ−Ｌ−グルタミル−γ−ｔ−ブチル−Ｌ−３,３,９,９−テトラメチル−５−
オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ドデカンジオンジオキシム(５９)(０.１５ｇ
、０.３ミリモル)、ついでジイソプロピルエチルアミン(０.１３ｍｌ、０.７７
ミリモル)を加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、ついで室温で１２時間
攪拌した。ＤＭＦを減圧除去し、残渣を水で処理した。生成した淡黄色固体を濾
過し、真空乾燥した。カップリングした生成物を０.１％ＴＦＡの水／アセトニ
トリル(１０分間で０−１０％、および１２０分間で１０−４０％)の直線勾配を
用いた逆相ＨＰＬＣ(Vydac-C18、１０μ、１０×２５ｃｍ)で精製した。生成物
を含有する分画を集め、凍結乾燥して淡黄色固体を得た。収量：０.１３ｇ(３７
％)。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝８７９.５。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ、Ｃ₃₈Ｈ₅₄Ｎ₁₂Ｏ₉ Ｆ₃：(Ｍ＋Ｈ)⁺として計算値：８７９.４０８９、実測値：８７９.４０７６。

【０１７９】 Ｄ)１２−Ｎ−(Ｎ−プテロイル−γ−ｔ−ブチル−Ｌ−グルタミル)−３,３,９,
９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ドデカンジオンジオ
キシム(６１) １２Ｎ−(Ｎ¹⁰−トリフルオロアセチルプテロイル)−γ−ｔ−ブチル−Ｌ−グ
ルタミル)−３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０
−ドデカンジオンジオキシム(６０)(０.３１ｇ、０.３５ミリモル)のＤＭＦ−水
(４.５：０.５、５ｍｌ)溶液にピペリジン(０.３ｍｌ)を加え、溶液を室温で２
４時間攪拌した。ジメチルホルムアミド−水を真空除去して濃油状物を得、これ
を水(５ｍｌ)で処理した。得られた沈殿黄色固体を濾過し、真空乾燥した。この
化合物を０.１％ＴＦＡの水／アセトニトリル(１０分間で０−１０％、および１
２０分間で１０−４０％)の直線勾配を用いた逆相ＨＰＬＣ(Vydac-C18、１０μ
、１０×２５ｃｍ)で精製した。生成物を含有する分画を集め、凍結乾燥して淡
黄色固体を得た。収量：０.１５ｇ(５３％)。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝７８３.５。Ｈ
ＲＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ、Ｃ₃₆Ｈ₅₄Ｎ₁₂Ｏ₈(Ｍ＋Ｈ)⁺として計算値：７８３.４２
６６、実測値：７８３.４２３８。

【０１８０】 Ｅ)１２−Ｎ−(Ｎ−プテロイル−α−Ｌ−グルタミル)−３,３,９,９−テトラメ
チル−５−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ドデカンジオンジオキシム(６２) １２−(Ｎ−プテロイル−γ−ｔ−ブチル−Ｌ−グルタミル)−３,３,９,９−
テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ドデカンジオンジオキシ
ム(６１)(０.１６ｇ、０.２ミリモル)をトリフルオロ酢酸(０.３ｍｌ)に溶解し
、３０分間攪拌した。トリフルオロ酢酸を真空除去し、得られた生成物を０.１
％ＴＦＡの水／アセトニトリル(１０分間で０−１０％、および１２０分間で１
０−４０％)の直線勾配を用いた逆相ＨＰＬＣ(Vydac-C18、１０μ、１０×２５
ｃｍ)で精製した。生成物を含有する分画を集め、凍結乾燥して淡黄色固体を得
た。収量：０.０９５ｇ(４８％)。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝７２７.５。ＨＲＭＳ(ＦＡ
Ｂ)ｍ／ｚ、Ｃ₃₂Ｈ₄₆Ｎ₁₂Ｏ₈(Ｍ＋Ｈ)⁺として計算値：７２７.３６４０、実測値
：７２７.３６４０。

【０１８１】 実施例１４ １２−(Ｎ−プテロイル−α−Ｌ−グルタミル)−３,３,９,９−テトラメチル−
５−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ドデカンジオンジオキシムの９９ｍ−テ
クネチウム複合体

【化１６９】 １２−(Ｎ−プテロイル−α−Ｌ−グルタミル)−３,３,９,９−テトラメチル
−５−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ドデカンジオンジオキシム(２−４ｍ
ｇ)を０.１Ｎ炭酸水素ナトリウム(０.５ｍｌ)に溶解し、^99mＴｃＯ₄ ^-(０.２５ｍ
ｌ、５−１５ｍＣｉ)を加え、ついで酒石酸第一スズの窒素除去正常生理食塩液
飽和溶液(５０μｌ)を加えた。１０分後、所望のテクネチウム複合体を不純物と
過剰のリガンドから、ＭｅＯＨ／０.１Ｎ トリスクロリド緩衝液(ｐＨ７.５)で
平衡し溶出する(流出速度：１.０ｍｌ／分)ＹＭＣ塩基カラムを用いるプレパラ
ティブＨＰＬＣで約４５％収率で単離した。

【０１８２】 実施例１５ １２−(Ｎ−プテロイル−γ−Ｌ−グルタミル)−３,３,９,９−テトラメチル−
５−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ドデカンジオンジオキシム(オキサ Ｐｎ
ＡＯ葉酸(γ−同位体))(６８)

【化１７０】 Ａ)１２−Ｎ−ＦＭＯＣ−α−ｔ−ブチル−Ｌ−グルタミル−３,３,９,９−テト
ラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ドデカンジオンジオキシム(
６４) Ｎ−ＦＭＯＣ−Ｌ−グルタミン酸α−ｔ−ブチルエステル(６３)(０.７４ｇ、
１.７４ミリモル)とＨＡＴＵ(０.８６ｇ、２.２６ミリモル)のメチレンクロリド
(１５ｍｌ)溶液に氷冷下攪拌しながらジイソプロピルエチルアミン(０.５２ｇ、
０.７５ｍｌ、４.０ミリモル)を加えた。反応混合物を窒素下０℃で１５分間攪
拌した。１２−アミノ−３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジア
ザ−２,１０−ドデカンジオンジオキシム(５２ｂ)(０.５ｇ、１.６５ミリモル)
を加え、反応混合物を室温で６時間攪拌した。メチレンクロリドを除去し、残渣
を水で処理し、メチレンクロリド(２×５０ｍｌ)で抽出した。メチレンクロリド
溶液を重炭酸ナトリウム溶液(２×５０ｍｌ)で洗浄し、ついで水洗し、硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を除き、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂：ＣＨ₃ＯＨ、９５：５)で精製した。生成物を含有する分画を集め、溶媒を
除いて粘稠な油状物を得、これを真空乾燥して泡状固体を得た。収量：０.６８
ｇ(５８％)。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝７１１.５。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ、Ｃ₃₇Ｈ₅₄ Ｎ₆Ｏ₈：(Ｍ＋Ｈ)⁺として計算値：７１１.４０８１、実測値：７１１.４１０９
。

【０１８３】 Ｂ)１２−Ｎ−Ｌ−グルタミル−α−ｔ−ブチル−３,３,９,９−テトラメチル−
５−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ドデカンジオンジオキシム(６５) １２−Ｎ−ＦＭＯＣ−α−ｔ−ブチル−Ｌ−グルタミル−３,３,９,９−テト
ラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ドデカンジオンジオキシム(
６４)(０.６８ｇ、０.９６ミリモル)のアセトニトリル(５ｍｌ)溶液にピペリジ
ン(０.５ｍｌ)を加え、室温で１２時間攪拌した。アセトニトリルをロータリー
エバポレーターで除去し、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂：ＣＨ₃ＯＨ(９５：５、９０：１０
、８５：１５)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。化合
物を含有する分画を集め、溶媒を除いて濃油状物を得た。これを真空乾燥して１
２−Ｎ−Ｌ−グルタミル−α−ｔ−ブチル−３,３,９,９−テトラメチル−５−
オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ドデカンジオンジオキシムを泡状固体として
得た。収量：０.３７ｇ(７９％)。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４８９.５。ＨＲＭＳ(ＦＡ
Ｂ)ｍ／ｚ、Ｃ₂₂Ｈ₄₄Ｎ₆Ｏ₆(Ｍ＋Ｈ)⁺として、計算値：４８９.３４０１、実測
値：４８９.３３７６。

【０１８４】 Ｃ)１２Ｎ−(Ｎ¹⁰−トリフルオロアセチルプテロイル)−α−ｔ−ブチル−Ｌ−
グルタミル)−３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザ−２,１
０−ドデカンジオンジオキシム(６６) Ｎ¹⁰−トリフルオロアセチルプテロイン酸(４)(０.１２５ｇ、０.３ミリモル)
のＤＭＦ(２.５ｍｌ)スラリーにヒドロキシベンゾトリアゾール(０.０５０ｇ、
０.３３ミリモル)を０℃で攪拌下加えた。１０分後、ＤＣＣ(０.０７０ｇ、０.
３４ミリモル)を加え、スラリーを０℃で１５分間攪拌した。この懸濁液に１２
−Ｎ−Ｌ−グルタミル−α−ｔ−ブチル−３,３,９,９−テトラメチル−５−オ
キサ−４,８−ジアザ−２,１０−ドデカンジオンジオキシム(６５)(０.１５ｇ、
０.３ミリモル)を加え、ついでジイソプロピルエチルアミン(１３０.０ｍｌ、０
.７７ミリモル)を加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌後、ついで室温で１２
時間攪拌した。ＤＭＦを減圧除去し、残渣を水で処理した。生成した淡黄色固体
を濾過し、真空乾燥した。カップリングした生成物を０.１％ＴＦＡの水／アセ
トニトリル(１０分間で０−１０％、および１２０分間で１０−４０％)の直線勾
配を用いた逆相ＨＰＬＣ(Vydac-C18、１０μ、１０×２５ｃｍ)で精製した。生
成物を含有する分画を集め、凍結乾燥して淡黄色固体を得た。収量：０.１６ｇ(
５９％)。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝８７９.５。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ、Ｃ₃₈Ｈ₅₄Ｎ_{1 2} Ｏ₉Ｆ₃(Ｎ＋Ｈ)⁺として計算値：８７９.４０８９、実測値：８７９.４０９１。

【０１８５】 Ｄ)１２−(Ｎ−プテロイル−α−ｔ−ブチル−Ｌ−グルタミル)−３,３,９,９−
テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ドデカンジオンジオキシ
ム(６７) １２Ｎ−(Ｎ¹⁰−トリフルオロアセチルプテロイル)−α−ｔ−ブチル−Ｌ−グ
ルタミル)−３,３,９,９−テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０
−ドデカンジオンジオキシム(６６)(０.２５ｇ、０.２８ミリモル)のＤＭＦ−水
(４.５：０.５ｍｌ、３ｍｌ)溶液にピペリジン(０.２５ｍｌ)を加え、室温で２
４時間攪拌した。ジメチルホルムアミド−水を真空除去して濃油状物を得た。こ
れを水(５ｍｌ)で処理し、沈殿した黄色固体を濾過し、真空乾燥した。収量：０
.２ｇ(９０％)。分析用試料を０.１％ＴＦＡの水／アセトニトリル(１０分間で
０−１０％、および１２０分間で１０−４０％)の直線勾配を用いた逆相ＨＰＬ
Ｃ(Vydac-C18、１０μ、１０×２５ｃｍ)で精製した。生成物を含有する分画を
集め、凍結乾燥して淡黄色固体を得た。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝７８３.５。ＨＲＭＳ
(ＦＡＢ)ｍ／ｚ、Ｃ₃₆Ｈ₅₄Ｎ₁₂Ｏ₈(Ｍ＋Ｈ)⁺として計算値：７８３.４２６６、
実測値：７８３.４２４０。

【０１８６】 Ｅ)１２−(Ｎ−プテロイル−γ−Ｌ−グルタミル)−３,３,９,９−テトラメチル
−５−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ドデカンジオンジオキシム(６８) １２−(Ｎ−プテロイル−α−ｔ−ブチル−Ｌ−グルタミル)−３,３,９,９−
テトラメチル−５−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ドデカンジオンジオキシ
ム(６７)(０.１３５ｇ)をトリフルオロ酢酸(０.３ｍｌ)に溶解し、３０分間攪拌
した。トリフルオロ酢酸を真空除去し、得られた生成物を０.１％ＴＦＡの水／
アセトニトリル(１０分間で０−１０％、および９０分間で１０−３０％)の直線
勾配を用いた逆相ＨＰＬＣ(Vydac-C18、１０μ、１０×２５ｃｍ)で精製した。
生成物を含有する分画を集め、凍結乾燥して淡黄色固体を得た。収量：０.０６
５ｇ(４８％)。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝７２７.５。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ、Ｃ₃₂Ｈ ₄₆ Ｎ₁₂Ｏ₈(Ｍ＋Ｈ)⁺として計算値：７２７.３６４０、実測値：７２７.３６５９
。

【０１８７】 実施例１６ １２−(Ｎ−プテロイル−γ−Ｌ−グルタミル)−３,３,９,９−テトラメチル−
５−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ドデカンジオンジオキシムの９９ｍ−テ
クネチウム複合体

【化１７１】 １２−(Ｎ−プテロイル−γ−Ｌ−グルタミル)−３,３,９,９−テトラメチル
−５−オキサ−４,８−ジアザ−２,１０−ドデカンジオンジオキシム(２−４ｍ
ｇ)を０.１Ｎ炭酸水素ナトリウム(０.５ｍｌ)に溶解し、^99mＴｃＯ₄ ^-(０.２５ｍ
ｌ、５−１５ｍＣｉ)を加え、ついで酒石酸第一スズの窒素除去正常生理食塩液
飽和溶液(５０μｌ)を加えた。室温で１０分後、所望のテクネチウム複合体を不
純物と過剰のリガンドから、ＭｅＯＨ／０.１Ｎ トリスクロリド緩衝液(ｐＨ７.
５)で平衡し溶出する(流出速度：１.０ｍｌ)ＹＭＣ塩基カラムを用いるプレパラ
ティブＨＰＬＣで単離した。所望の生成物は約４５％の収率で得た。

【０１８８】 Ｂ.生物学的評価 実施例１７ インビトロでのＫＢおよびＪＡＲ細胞における¹⁵³Ｇｄ−ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ−ホ
レート(αあるいはγ同位体)との結合試験 細胞培養：ＫＢ細胞(ヒト鼻咽腔上皮癌セルライン)およびＪＡＲ細胞(ヒト絨
毛癌セルライン)をＡＴＣＣ(アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション)
から入手した。両セルラインはホレート結合プロティンをコードする転写(trans
cript)を過剰発現することが報告されている。ＫＢ細胞をライフ・テクノロジー
・インコーポレィテッド(Life Technology Inc.)から得たアールの塩(Earle's s
alt)、Ｌ−グルタミンおよび非必須アミノ酸を含むホレート無添加最小必須培地
で培養した。ＪＡＲ細胞はホレートを除いて処方したＲＰＭＩ(カタログ番号２
７０１６、ライフ・テクノロジー・インコーポレィテッド)で培養した。各セル
ライン用の培地は１０％合成子牛胎児血清(ハイクロン・インコーポレィテッド(
HyClone Inc.))で補足した。単層を３７℃で５％ＣＯ₂を含む加湿雰囲気下で培
養した。

【０１８９】 各実験の４８時間前に、５×１０⁵個の細胞を３５ｍｍ培養皿に接種し、ホレ
ート涸渇培地中で２日間培養した。細胞をトリス緩衝生理食塩水(ＴＢＳ＝１５
０ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭ トリス、ｐＨ７.５)で洗浄し、１０ピコモルの¹⁵³
Ｇｄ−ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ−ホレート(αあるいはγ同位体)と０−９００ピコモル
の冷天然ホレートを含む新鮮な培地１ｍｌを各試料に加えた。対照実験は１０ピ
コモルの³Ｈ−ホレート(アマルシャム・インターナショナル)と０−９００ピコ
モルの氷冷天然ホレートを用いて行った。細胞を３７℃で３０分間インキュベー
ションし、ついで冷ＴＢＳで３回洗浄し、水１ｍｌに懸濁した。細胞結合放射活
性を、この懸濁液５００μｌ部のガンマ(¹⁵³Ｇｄ−ホレート)かシンチレーショ
ンカウンター(³Ｈ−ホレート)により測定した。１００μｌは細胞性プロティン
含量の測定および標準化に用いられているＢＣＡプロティン測定(ピアス(Pierce
)カタログ番号２３２２５)に用いた。

【０１９０】 ＫＢ細胞におけるこれらの実験データを図１に示す。ＫＢ細胞において、³Ｈ
−ホレートおよびこの発明の複合体は、ホレート結合プロティンを過剰発現する
ＫＢ細胞への結合の拮抗能において、冷天然ホレートと同等に有効であった。Ｋ
Ｂ細胞に結合する³Ｈ−ホレートあるいは¹⁵³Ｇｄ−ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ−(α)ある
いは(γ)ホレート同位体の量には有意差は見られなかった。これらの結果より、
葉酸のアルファあるいはガンマ炭酸塩に対する金属キレートの共有結合は、共役
体のＫＢ細胞に結合する能力を傷つけないことを示す。アルファ同位体で得た結
果は、先に述べたようにアルファ共役体は天然ホレートと拮抗する能力はないと
するワング(Wang)らから鑑みて驚くべきものである。

【０１９１】 ２番目の実験において、４℃における¹⁵³Ｇｄ−ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ−ホレート
のアルファおよびガンマ同位体のＫＢ細胞への結合能を調べた。ＫＢ細胞(約５
×１０⁵細胞／ウェル)を３５ｍｍウェルに接種し、上記のように４８時間インキ
ュベーションした。細胞を３０分間４℃まで冷却し、以下の混合物と４℃で３０
分間インキュベーションした： １.１０ピコモルの³Ｈ−ホレート ２.１０ピコモルの³Ｈ−ホレートおよび２５０ピコモルの天然ホレート ３.１０ピコモルの¹⁵³Ｇｄ／Ｇｄ(ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ−α−ホレート) ４.１０ピコモルの¹⁵³Ｇｄ／Ｇｄ(ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ−α−ホレート)と２５０
ピコモルの天然ホレート ５.１０ピコモルの¹⁵³Ｇｄ／Ｇｄ(ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ−γ−ホレート) ４.１０ピコモルの¹⁵³Ｇｄ／Ｇｄ(ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ−γ−ホレート)と２５０
ピコモルの天然ホレート

【０１９２】 インキュベーション後、細胞を氷冷したトリス緩衝生理食塩水で３回洗浄した
。細胞を水１.０ｍｌを用いてプレートから剥がした。水／細胞混合物の各放射
同位体と細胞性プロティン(各ウェルに存在するＫＢ細胞数を決定するために)を
測定した。非標識天然ホレートの存在下あるいは非存在下において細胞に結合し
た放射標識された化合物の割合(％)を計算するために、ラジオアッセイデータを
用いた。この実験での結果を図２に示す。図２のデータは、１０ピコモルの³Ｈ
−ホレートを含有する対照ウェルでの結合％に対する、結合パーセンテージで示
す。

【０１９３】 これらのデータより、１０ピコモルの¹⁵³Ｇｄ／Ｇｄ(ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ−ホレ
ート)をＫＢ細胞と４℃で３０分間インキュベーションすると、¹⁵³Ｇｄ／Ｇｄ(
ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ−ホレート)のαおよびγ同位体は両者共、１０ピコモルの³Ｈ
−ホレートの場合と同等にＫＢ細胞に結合することが示される(図２、黒色棒グ
ラフ)。 これらの結合実験は、実験の最後に過剰の冷ホレートの追加が³Ｈあるいは¹⁵³ ＧｄのＫＢ細胞への結合量減少を引起こすか否かを決定するために、２５０ピコ
モルの冷天然ホレートの存在下で繰り返した。放射標識した化合物と天然ホレー
トが、ＫＢ細胞上のホレート結合プロティンへの結合において拮抗し、過剰の冷
ホレートが添加されれば、そのような結果が期待できる。観察された結果(図２
、白色棒グラフ)は、天然ホレートと、¹⁵³Ｇｄ／Ｇｄ(ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ−ホレ
ート)のアルファおよびガンマ同位体の両者がＫＢ細胞上のホレート結合プロテ
ィンに対して拮抗し、２５０ピコモルの冷ホレートの添加が、１０ピコモルの³
Ｈ−ホレートの結合程度に対して、１０ピコモルの¹⁵³Ｇｄ／Ｇｄ(ＤＯ３Ａ−Ａ
ＰＡ−ホレート)のアルファおよびガンマ同位体の結合に対する効果と同様の効
果を引起こすことを示す。

【０１９４】 ＪＡＲ細胞における試験のデータを図３に示す。 これらの細胞において、¹⁵³Ｇｄ−ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ−ホレートのαおよびγ
同位体は、ＪＡＲ細胞に対する結合において冷天然ホレートと拮抗能で同等に効
果的であった。ＫＢ細胞でのデータとは対照的に、これらのＧｄ−ホレート化合
物のＪＡＲ細胞への結合は、図１Ａに示したように、比較実験条件下において放
射標識対照(³Ｈ−ホレート)のそれと比べ、約半分であった。

【０１９５】 アルファおよびガンマ同位体がＪＡＲ細胞に対する結合能において天然ホレー
トとの拮抗能において同等であるとの発見は、α同位体がホレート取り込みメカ
ニズムにより捕獲されるのでその分布を造影するのに用いることができるとする
、ロウ、グリーンらの最近の特許公開公報(ＷＯ９６／３６３６７)と反対である
ので、驚くべきものである。ホレートのαおよびγカルボキシレートの両者での
金属キレート部を包含するビス(ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ)ホレート化合物で得られた結
果はさらに驚くべきものである。つまり、いくつかのホレート濃度では、この化
合物の結合は³Ｈ−ホレート対照で観察されたものよりさらに高かったからので
ある。

【０１９６】 実施例１８³ Ｈ−ホレート、¹⁵³Ｇｄ−ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ−(α)および(γ)−ホレートでのイ
ンビトロ流出試験 Ｇｄ−ホレートあるいは天然ホレートのＫＢおよびＪＡＲ細胞からのインビト
ロでの流出を調べるために流出試験を行った。簡単には、２５０ピコモルの³Ｈ
−ホレート、¹⁵³Ｇｄ−ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ−(γ)−ホレートあるいは¹⁵³Ｇｄ−Ｄ
Ｏ３Ａ−ＡＰＡ−(α)−ホレートを約１００,１００個のＫＢあるいはＪＡＲ細
胞と３７℃で３０分間、５％ＣＯ₂下インキュベーションした。これらの条件下
で、ＫＢおよびＪＡＲ細胞はホレート取り込み／結合の飽和に達することが前も
って示されていた。３０分のインキュベーションの最後に、細胞をホレート欠乏
氷冷培地で５回洗浄した。

【０１９７】 これらのホレート負荷細胞を３７℃で、ホレート欠乏培地中で２４時間インキ
ュベーションした。この間予定の間隔をおいて、インキュベーション培地を除き
、３７℃で新鮮な培地と交換した。インキュベーション培地の各試料に存在する
放射能活性を、³Ｈ−ホレート、¹⁵³Ｇｄ−ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ−(γ)−ホレートあ
るいは¹⁵³Ｇｄ−ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ−(α)−ホレートの放射能活性の、細胞から
の流出速度を測定する為に用いた。実験の最後で、細胞を水１ｍｌに懸濁し、放
射能活性とプロティン含量を測定した。 Ｇｄ(ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ)ホレートのアルファおよびガンマ同位体と天然ホレー
トでの流出実験の結果を図３および３Ａで比較する。このデータは培地にホレー
トが添加されてない場合は、ＫＢおよびＪＡＲ細胞からの流出は、ガンマ誘導体
や天然基質の場合よりもアルファ誘導体でより速いことを示す。この発見は細胞
外ホレートのレベルが初期ボーラス後に低下するインビボ条件に関連するであろ
う。

【０１９８】 実施例１９³ Ｈ−ホレート、¹⁵³Ｇｄ−ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ−(α)および(γ)−ホレートでのイ
ンビトロ交代試験 インビトロでの放射能標識Ｇｄホレートあるいは天然ホレートの飽和レベルで
あらかじめ負荷したＫＢあるいはＪＡＲ細胞の放射能活性レベルに対する天然ホ
レートの効果を調べるために交代試験を行った。³Ｈ−ホレート、¹⁵³Ｇｄ−ＤＯ
３Ａ−ＡＰＡ−(γ)−ホレートあるいは¹⁵³Ｇｄ−ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ−(α)−ホ
レート(２５０ピコモル)をＫＢあるいはＪＡＲ細胞と実施例１８と同様にインキ
ュベーションした。３０分のインキュベーションの最後に、これらの¹⁵³Ｇｄ−
ホレートまたは³Ｈ−ホレートで負荷した細胞を、２５０ｎＭの冷天然ホレート
を含有する氷冷培地で５回洗浄し、２５０ピコモルの冷ホレートを含有する培地
と共に２４時間、３７℃でインキュベーションした。この間、予定の間隔で、イ
ンキュベーション培地を除き、新鮮な培地と３７℃で交換した。インキュベーシ
ョン培地の各試料に存在する放射能活性を³Ｈ−ホレート、¹⁵³Ｇｄ−ＤＯ３Ａ−
ＡＰＡ−(γ)−ホレートあるいは¹⁵³Ｇｄ−ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ−(α)−ホレート
からの放射能活性が細胞から流出する速度を測定するために使用した。実験の最
後に、細胞を１ｍｌの水に懸濁し、放射能活性とプロティン含量を測定した。

【０１９９】 ＫＢ細胞でのこれらの交代実験の結果を図４Ａに示す。¹⁵³Ｇｄ−ＤＯ３Ａ−
ＡＰＡ−(α)−ホレートの飽和用量で負荷され、ついで冷天然ホレート含有溶液
とインキュベーションしたＫＢ細胞は２４時間の間に、ほぼ１００％の放射能活
性をインキュベーション浴内に失い、このことはアルファ同位体は外部培地に存
在する天然ホレートと交代したことを示唆する。対照的に、³Ｈ−ホレートある
いはＧｄ−ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ−(γ)−ホレートで負荷されたＫＢ細胞は２４時間
の間に細胞内の初期放射能活性の２０％のみを培地中に失った。

【０２００】 ＪＡＲ細胞での交代実験の結果を図４Ｂに示す。このセルラインでは、アルフ
ァ化合物は、ガンマおよび天然ホレート化合物で見られるよりも、放射能標識の
培地中への喪失の初期正味速度がより速かった。６時間後、アルファ同位体で負
荷された細胞から放射活性の６０％が培地中に観察され、一方Ｇｄ(ＤＯ３Ａ−
ＡＰＡ)−ホレートガンマ同位体あるいは³Ｈ−ホレートで負荷されたＪＡＲ細胞
からは初期活性の３０％のみが喪失した。２４時間後ガンマ同位体および天然ホ
レートもまたＪＡＲ細胞から培地中への有意な正味の喪失を示した。２４時間後
、細胞から流出したアルファおよびガンマ化合物の量は同等であった。

【０２０１】 これらの実験より、ホレートのアルファカルボキシレートでの誘導体化合物の
クリアランス特性はガンマ類縁体や誘導されていない天然のホレートとのそれと
は有意に異なる。ホレート類縁体と結合する細胞内の放射活性の半減期を減少さ
せるように働き、よって薬剤の放射線量性質を改善するかもしれず、インビボに
おいてこの特性は有利である。ＭＲ造影への使用においては、ホレート類縁体も
結合する細胞内での薬剤の生物学的半減期を減少するように働き、よってその薬
剤の毒性側面を改善するかもしれず、この特性は有利である。

【０２０２】 実施例２０ Ｇｄ−ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ−(α)−ホレート、Ｇｄ−ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ−(γ)−ホ
レートおよびビス(Ｇｄ−ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ)−ホレートの“トレーサー”用量で
の腫瘍保持ヌードマウスでの生体分布試験 この発明の複合体のインビボでのホレート結合プロティン発現腫瘍細胞を標的
にする能力を決定するために、ＫＢあるいはＪＡＲ腫瘍を埋め込んだ雌無胸腺(
Ｎｕ／Ｎｕ)マウスで分布試験を行った。接種の２週間前マウスは随意にホレー
ト欠損食餌(１％スクシニシルスルファチアゾール含有ガンマ照射プリアホレー
ト不足基礎食餌５８３１Ｃ−２)を与えた。この食餌はこの実験の期間中継続し
た。マウスを４×１０⁶個のＫＢあるいはＪＡＲ細胞を含む腫瘍細胞懸濁液０.１
ｍｌで肩甲骨部を皮下注射して接種した。腫瘍が０.２−０.４ｃｍ³(２−４週間
)まで増大後、動物を麻酔(１００ｍｇケタミン／ｋｇ筋肉内、および１０ｍｇの
キシラジン／ｋｇ、腹腔内)し、¹⁵³Ｇｄ−ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ−(α)−ホレート、 ¹⁵³ Ｇｄ−ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ−(γ)−ホレート、あるいはビス(¹⁵³Ｇｄ−ＤＯ３
Ａ−ＡＰＡ)−ホレートの０.２ｍｌ容量の“トレーサー”用量(０.０８ナノモル
／ｋｇ)を尾静脈注射(ｎ＝３ 動物／化合物)で投与した。注射から３０分後、
マウスを殺し、選択した器官を除き、重量を測り、注射用量／組織ｇ％(％ＩＤ
／ｇ)と注射用量／器官％(％ＩＤ／器官)を決定するために、本分野の技術者に
既知の工程により、放射活性を測定した。

【０２０３】 Ｇｄ−ホレートのトレーサー(０.０８ナノモル／ｋｇ)量投与３０分後に得た
腫瘍および腎臓生体内分布を表Ｉに示す。これらのデータにより、腫瘍内の％Ｉ
Ｄ／ｇは試験したすべての３化合物で匹敵している。この結果は、アルファ位で
のホレート誘導体はインビトロで、およびその延長線上で、インビボで、ＫＢ細
胞にほとんど親和性を示さないとする、ロウ、グリーンらを鑑みて驚くべきもの
である。データはさらに、腎臓での％ＩＤ／ｇは、アルファ位で誘導された二つ
の化合物(Ｇｄ−ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ−(α)−ホレートおよびビス(Ｇｄ−ＤＯ３Ａ
−ＡＰＡ)−ホレート)の場合に比べ、Ｇｄ−ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ−(γ)−ホレート
では高値であることを示す。

【表１】 表Ｉ

【０２０４】 これらの結果より、アルファ位で誘導された２つの放射能標識されたホレート
化合物により供された腎臓への照射用量はガンマカルボキシレートで誘導された
のみの化合物で供されたものより低いであろうことが示唆される。改善された腎
臓線量は、すべての３化合物でおおよそ匹敵する腫瘍放射活性に不利に影響を与
えることなく達成される。腎臓からの照射バックグラウンドはホレート受容体陽
性組織の隣接する組織(例えば、卵巣および子宮腫瘍)での造影能を阻害するので
、アルファ位での置換により明確な有利性が供されるであろう。アルファ置換放
射治療性ホレート誘導体により標的あるいは非標的組織への照射用量への効果は
明白である。

【０２０５】 アルファ誘導複合体の改善された結果もまた、３種の放射標識¹⁵³Ｇｄ−ホレ
ート誘導体の１つの０.０８ナノモル／ｋｇ投与後の腎臓および尿内の放射活性
レベルを比較する実験で示された。注射３０分および６０分後に得られたデータ
を表ＩＩに示す。

【０２０６】

【表２】 表ＩＩ

【０２０７】 ガンマホレート誘導体の注射後の腎臓での放射活性は、アルファおよびビス誘
導体の場合より、３０分後および６０分後の両者でより高かった。アルファ化合
物の尿および膀胱での放射活性量はガンマ同位体で観察されるものと異なってい
た。２０および３０％の間の放射活性がアルファおよびビス化合物では１時間の
間で排泄された。反対に、ガンマGd(ホレート)化合物は６０分後においても測定
できる腎臓排泄は示さなかった。

【０２０８】 実施例２１¹⁵³ Ｇｄ／Ｇｄ−ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ−(α)−ホレート、¹⁵³Ｇｄ／Ｇｄ−ＤＯ３Ａ
−ＡＰＡ−(γ)−ホレートおよびビス(¹⁵³Ｇｄ/Ｇｄ−ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ)−ホレ
ートの“ＭＲＩ”用量レベルでの腫瘍保持ヌードマウスでの生体分布試験 上記の実施例で述べた一般的手法を用いてＪＡＲ腫瘍を皮下内に埋め込んだ雌
Ｎｕ／Ｎｕマウスを用いて、生体分布試験を行った。“ＭＲＩ”用量レベル(０.
１ミリモル／ｋｇ)の¹⁵³Ｇｄ／Gd−ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ−(α)−ホレート、¹⁵³Ｇ
ｄ／Ｇｄ−ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ−(γ)−ホレートまたはビス(¹⁵³Ｇｄ/Ｇｄ−ＤＯ
３Ａ−ＡＰＡ)−ホレートの静脈内注射６０分後に動物を殺し、選択した器官を
除き、重量を測り、腫瘍内の注射用量／組織ｇ％(％ＩＤ／ｇ)を決定するために
放射活性を測定した。ＪＡＲ腫瘍で得たデータを表ＩＩＩに示す。

【表３】 表ＩＩＩ

【０２０９】 ０.１ミリモル／ｋｇの投与量の注射６０分後の腫瘍内の％ＩＤ／ｇ値はＧｄ
−ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ−(α)および(γ)−ホレートとビス複合体において匹敵した
。この結果は、アルファ誘導化合物の取り込みは文献記載に基づいて期待しない
とする、ワングらの報告およびロウらの特許を鑑みると、驚くべきものである。 これらの腫瘍内のガドリニウム濃度は観察された％ＩＤ／ｇ値から計算し、す
べての３種のＧｄ−ホレート化合物で得られた腫瘍内ガドリニウム濃度は腫瘍か
らＭＲＩ信号を検知できる程度に増強するのみ充分なものであった。腎臓局在化
がまたこれらすべての３化合物で認められ、これは腫瘍と同様に腎臓からの信号
強度を選択的に増強するためにこれらの化合物がＭＲＩで使用できることを示唆
している。

【０２１０】 実施例２２ ＫＢ細胞における^99mＴｃ−オキサ−ホレートのアルファおよびガンマ同位体の
生物学的評価 ^99mＴｃ−オキサ−ホレートのアルファおよびガンマ同位体のＫＢ細胞への結
合能を４℃で調べた。ＫＢ細胞(約５×１０⁵細胞／ウェル)を３５ｍｍウェルに
接種し、上記実施例１７で述べたように４８時間インキュベーションした。^99m
Ｔｃ−オキサ−ホレートのアルファおよびガンマ同位体は実施例１４および１６
で述べたように調製し、精製した。細胞を４℃まで３０分間冷却し、下記の混合
物と共に４℃で３０分間インキュベーションした： １.１０ピコモルの³Ｈ−ホレート ２.１０ピコモルの³Ｈ−ホレートおよび２５０ピコモルの天然ホレート ３.トレース量(約０.５μＣｉ)の^99mＴｃ−オキサ−α−ホレート ４.トレース量(約０.５μＣｉ)の^99mＴｃ−オキサ−α−ホレートと２６０ピ
コモルの天然ホレート ５.トレース量(約０.５μＣｉ)の^99mＴｃ−オキサ−γ−ホレート トレース量(約０.５μＣｉ)の^99mＴｃ−オキサ−γ−ホレートと２６０ピコモ
ルの天然ホレート

【０２１１】 インキュベーション後、細胞を氷冷トリス緩衝生理食塩液で３回洗浄した。細
胞を１.０ｍｌの水を用いてプレートから剥がした。水／細胞混合物の１部の放
射同位体と細胞性プロティン(各ウェルに存在するＫＢ細胞数を決定するために)
を測定した。非標識天然ホレートの存在下あるいは非存在下における細胞に結合
した放射能標識された化合物の割合(％)を計算するために、ラジオアッセイデー
タを用いた。この実験での結果を図４に示す。図４のデータは、１０ピコモルの ³ Ｈ−ホレートを含有する対照ウェルでの結合％に対する、結合パーセンテージ
で示す。

【０２１２】 これらのデータは、^99mＴｃ−オキサ−ホレートをＫＢ細胞と４℃で３０分間
インキュベーションすると、^99mＴｃ−オキサ−ホレートのγ同位体はＫＢ細胞
に、１０ピコモルの³Ｈ−ホレートの場合と同等に結合することを示す。^99mＴｃ
−オキサ−ホレートのアルファ同位体で見られる結合は１０ピコモルの³Ｈ−ホ
レートの場合で見られた結合の１４０％であった(図４、黒色棒グラフ)。 これらの結合実験は、実験の最後に過剰の冷ホレートの追加が³Ｈあるいは¹⁵³ ＧｄのＫＢ細胞への結合量減少を引起こすか否かを決定するために、２５０−２
６０ピコモルの冷天然ホレートの存在下で繰り返した。放射性標識した化合物と
天然ホレートが、ＫＢ細胞上のホレート結合プロティンへの結合において拮抗し
、過剰の冷ホレートが添加されれば、そのような結果が期待される。観察された
結果(図４、白色棒グラフ)は、天然ホレートと、^99mＴｃ−オキサ−ホレートの
αおよびγ同位体の両者がＫＢ細胞上のホレート結合プロティンに対して拮抗し
、２５０ピコモルの冷ホレートの添加により、１０ピコモルの³Ｈ−ホレートの
結合程度に対して、１０ピコモルの^99mＴｃ−オキサ−ホレートのαおよびγ同
位体の結合に対する効果と同様の効果を引起こすことを示す。 発明を詳述するにあたり、変更および改修は発明の精神および範囲内で行われ
るであろうことは理解される。

【図面の簡単な説明】

【図１】 ¹⁵³Ｇｄ−ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ−(α)−ホレート、¹⁵³Ｇｄ−ＤＯ３
Ａ−ＡＰＡ−(γ)−ホレートまたは³Ｈホレートの３７℃におけるＫＢ細胞への
結合を示すグラフ

【図１Ａ】 ¹⁵³Ｇｄ−ホレートまたは³Ｈホレートの３７℃におけるＪＡＲ
細胞への結合を示すグラフ（１０ｐモルの放射線標識化合物＋０〜９００ｐモル
の冷ホレート）

【図２】 ³Ｈ−ホレートのおよび¹⁵³Ｇｄ−ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ−ホレートの
アルファまたはガンマ異性体の、過剰ホレートの存在および非存在下４℃におけ
るＫＢ細胞への結合を示すグラフ

【図３】 ＪＡＲ細胞からの¹⁵³Ｇｄ（ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ）−（α−または
γ−）ホレートまたは³Ｈ−ホレートの流出を示すグラフ

【図３Ａ】 ＫＢ細胞からの¹⁵³Ｇｄ（ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ）−（α−または
γ−）ホレートまたは³Ｈ−ホレートの流出を示すグラフ

【図４】 ³Ｈ−ホレートのおよび^99mＴｃ−オキサ−ホレートのアルファま
たはガンマ異性体の、過剰ホレートの存在および非存在下４℃におけるＫＢ細胞
への結合を示すグラフ

【図４Ａ】 ＫＢ細胞からのホレートの交換（培地中２５０nm冷ホレートと
の）を示すグラフ

【図４Ｂ】 ＪＡＲ細胞からのホレートの交換（培地中２５０nm冷ホレート
との）を示すグラフ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 タンガベル・アルナチャラム アメリカ合衆国08536ニュージャージー州 プレインズボロ、アレン・コート18番 (72)発明者 コンダレディアー・ラマリンガム アメリカ合衆国08528ニュージャージー州 デイトン、リバティ・ドライブ46番 (72)発明者 カレン・イー・リンダー アメリカ合衆国08528ニュージャージー州 キングストン、ベイスン・ストリート14番 (72)発明者 ラマチャンドラン・エス・ランガナサン アメリカ合衆国08540ニュージャージー州 プリンストン、セイヤー・ドライブ196番 (72)発明者 エイドリアン・ディ・ナン アメリカ合衆国08530ニュージャージー州 ランバートビル、ミル・ロード33番 (72)発明者 ナタラジャン・ラジュ アメリカ合衆国08824ニュージャージー州 ケンドール・パーク、ニュー・ロード41番 (72)発明者 マイケル・エフ・トウィードル アメリカ合衆国08540ニュージャージー州 プリンストン、ライブラリー・プレイス72 番 Ｆターム(参考） 4C084 AA12 NA13 ZB262 4C085 HH03 HH07 KA09 KA28 KA29 KB12 KB56 LL05 LL11 LL13 LL18 4C086 AA01 AA02 AA04 CB09 MA01 MA02 MA04 MA05 NA13 ZB26

Claims (127)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ホレート−結合たんぱくを過大発現する組織または器官の視
   覚化、療法、化学療法または放射線療法のための診断、治療または放射線治療も
   しくは化学治療用組成物であって、 ａ）１種以上のホレート−受容体結合残基からなるホレート−受容体結合配位
   子であって、上記ホレート−受容体結合残基の少なくとも１種が任意の結合基に
   より、アルファカルボキシレートを経て、大環状または非大環状金属−キレート
   化配位子基に接合しており、該金属−キレート化配位子基は必要に応じて、診断
   のため像形成手段により体外で検出されうるか、あるいは治療、化学治療もしく
   は放射線治療効果を付与しうる常磁性、超常磁性、放射性または非放射性金属に
   キレート化されているホレート−受容体結合配位子；および ｂ）医薬的に許容しうる担体 から成ることを特徴とする組成物。
2. 【請求項２】 ホレート−受容体結合配位子が、下記式ＩＩの構造を有する
   請求項１に記載の診断、治療または放射線治療用組成物。 【化１】 ［式中、Ｒ₀は式： 【化２】 のホレート−受容体結合残基またはその医薬的に許容しうる塩； 各Ｘは独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＮＲ₁−； ｎ１は０または１； ｂ１は１〜３； ｍ１は１〜８１； 各Ｋ₁は独立して、 ａ）必要に応じて常磁性、超常磁性、放射性または非放射性金属Ｍ₁にキレー
   ト化されている大環状または非大環状金属−キレート化配位子基、または ｂ）化学治療薬； Ｋ₂はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アル
   キル、ＣＯＮ（Ｒ₂）₂、グルタメート、ポリグルタメートまたはＫ₃； Ｋ₃は 【化３】 Ｋ₅は ａ）必要に応じて常磁性、超常磁性、放射性または非放射性金属Ｍ₅にキレー
   ト化されている大環状または非大環状金属−キレート化配位子基、または ｂ）化学治療薬； ｎ５は０または１； ｂ５は１〜３； ｍ５は１〜８１； −（Ａ）ｐ−および−（Ａ）ｐ^*−はそれぞれ独立して、直鎖または分枝鎖か
   らなる任意の結合基で、成分“Ａ”は同一もしくは異なって、−ＣＨ₂−、−Ｃ
   ＨＲ₃−、−ＣＲ₄Ｒ₅−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ₆−、＞ＣＲ₇−ＣＲ₈＜
   、−Ｃ＝Ｃ−、−ＣＲ₉＝ＣＲ₁₀−、−Ｃ≡Ｃ−、−シクロアルキリデン−、−
   シクロアルケニル−、−アリーリデン−、−ヘテロシクロ−、カルボニル（−Ｃ
   Ｏ−）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＨＣ＝Ｎ−、−ＣＲ₁₁＝Ｎ−、−ＮＲ₁₂ −、−ＣＳ−、 【化４】 の群から選ばれ、および ｐおよびｐ^*は独立して０〜２４、または −Ｘ−［（Ａ）］ｐ−および−Ｘ−［（Ａ）ｐ］^*−はそれぞれ独立して、−
   Ｑ−基、 ここで、−Ｑ−は−［Ｃ（Ｒ’）（Ｒ”）］ｓ₁−［Ｃ（ｔ）（Ｒ₂₁）］ｓ₂−
   −［Ｃ（Ｒ₂₂）（Ｒ₂₃）］ｓ₃−Ｘ３−Ｙ−Ｘ４−； 各ｓ１、ｓ２、ｓ３およびｓ４は独立して、０〜２； 各Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または
   −Ｎ（Ｒ₂₄）−； Ｙは単結合、−Ｃ（Ｒ₂₅）（Ｒ₂₆）−、またはＹ１； Ｙ１は−Ｃ（＝Ｘ５）−Ｘ６−Ｗ−； Ｗは単結合、−アルキリデン−、−シクロアルキリデン−、−アリーリデン−
   、−アルケニリデン−、または−アルキニリデン−（これらの基の炭素原子は置
   換または非置換されてよい）； ｔはＨ、Ｒ₂₇、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂₈、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₂₉）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（
   ＯＲ₃₀）ＯＲ₃₁、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₃₂）Ｒ₃₃、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ₃₄、−Ｃ（
   Ｏ）Ｎ（Ｒ₃₅）（Ｒ₃₆）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ₃₇）； 各Ｒ’およびＲ”は独立して、単結合、Ｈ、アルキル、アルコキシ、シクロア
   ルキル、ヒドロキシアルキル、アリールまたはヘテロシクロ（これらの基はそれ
   ぞれ必要に応じて置換されてよい）； 各Ｒ₃〜Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₂₁〜Ｒ₂₃およびＲ₂₅〜Ｒ₂₇は独立して、Ｈ、アルキ
   ル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル
   、アリールまたはヘテロシクロ（これらの基はそれぞれ必要に応じて置換されて
   よい）； 各Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₆、Ｒ₉〜Ｒ₁₂、Ｒ₂₄およびＲ₂₈〜Ｒ₃₇は独立して、Ｈ、アルキ
   ル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、窒素または酸素含有５または６員
   複素環 である］
3. 【請求項３】 式ＩＩの化合物のＫ₁が必要に応じて常磁性、超常磁性、放
   射性または非放射性金属Ｍ₁にキレート化されている大環状または非大環状金属
   −キレート化配位子で、Ｋ₂がＫ₃以外である、核医学または磁気共鳴像形成用途
   に用いる請求項２に記載の組成物。
4. 【請求項４】 ホレート−受容体結合配位子が式： 【化５】 の構造を有する請求項２に記載の診断、治療または放射線治療用組成物。
5. 【請求項５】 ホレート−受容体結合配位子が式： 【化６】 の構造を有する請求項２に記載の診断、治療または放射線治療用組成物。
6. 【請求項６】 ホレート−受容体結合配位子が式： 【化７】 の構造を有する１２−Ｎ−（Ｎ−プテロイル−（α）−Ｌ−グルタミル）−３，
   ３，９，９−テトラメチル−５−オキサ−４，８−ジアザ−２，１０−ドデカン
   ジオン・ジオキシムである請求項２に記載の診断、治療または放射線治療用組成
   物。
7. 【請求項７】 ホレート−受容体結合配位子が式： 【化８】 の構造を有するテクネチウム・オキソ−１２−Ｎ−（Ｎ−プテロイル−（α）−
   Ｌ−グルタミル）−３，３，９，９−テトラメチル−５−オキサ−４，８−ジア
   ザ−２，１０−ドデカンジオン・ジオキシムである請求項２に記載の診断、治療
   または放射線治療用組成物。
8. 【請求項８】 ｂ１が１〜３； ｍ１が１； Ｋ₂がＫ₃以外；および Ｋ₁が式ＩＩＩａ−ＩＩＩｃ： 【化９】 の金属キレート化配位子基またはその医薬的に許容しうる塩； ここで、 Ｑは−（Ｃ（ＲＲ））ｍ₁−Ｙ¹（Ｃ（ＲＲ））ｍ₂−（Ｙ²−（Ｃ（ＲＲ））ｍ ₃ ）ｎ−基； Ｙ¹およびＹ²は独立して、−ＣＨ₂−、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−
   、−ＳＯ₂−または−Ｓｅ−； ｎは０または１；ｍ１、ｍ２およびｍ３は独立して０〜４から選ばれる整数、
   但し、ｍ１とｍ２の合計が０より大； 全てのＲおよびＲ^*基は独立して、−Ｒ²、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＲ²、
   −ＣＯＯＲ²、−ＣＯＮ（Ｒ²）₂、−Ｎ（Ｒ²）₂、−アルキル−ＣＯＯＲ²、−ア
   ルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ²）₂、−アルキル−Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ²
   、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ²）₂、−アリール−Ｎ（Ｒ²）₂、アシル、アシルオキシ、
   ヘテロシクロ、ヒドロキシアルキル、−ＳＯ₂−Ｒ²、−アルキル−ＳＯ₂−Ｒ²、
   または−Ｒ³（Ｒ³は式ＩＶのホレート−受容体結合残基）；または ２つのＲ基、またはＲ基とＲ^*基はそれらが結合する１個以上の原子と共に合
   して、非置換または上記Ｒ基またはＲ^*基の１つ以上で置換されてよい飽和また
   は不飽和のスピロまたは縮合した炭素環式環（たとえば縮合１，２−フェニル）
   または複素環式環を形成、 但し、Ｒ基を有する炭素原子は１個以上のヘテロ原子に直接結合せず、および
   １〜３つのＲまたはＲ^*は、式： 【化１０】 のホレート−受容体結合基−Ｒ³であるかまたは−Ｒ³を含有し； Ｒ₀は式： 【化１１】 のホレート−受容体結合残基； 各Ｘは独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｒ₂）−； Ｋ₂は−Ｈ、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコキシ、−ア
   リール、−アルキル、−ＣＯＮ（Ｒ₂）₂、−グルタメート、または−ポリグルタ
   メート； −（Ａ）ｐ−は直鎖または分枝鎖からなる任意の結合基で、成分“Ａ”は同一
   もしくは異なって、−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ₃−、−ＣＲ₄Ｒ₅−、−ＣＨ＝ＣＨ−、
   −ＣＨ＝ＣＲ₆−、＞ＣＲ₇−ＣＲ₈＜、＞Ｃ＝Ｃ＜、−ＣＲ₉＝ＣＲ₁₀−、−Ｃ≡
   Ｃ−、−シクロアルキリデン−、−シクロアルケニル−、−アリーリデン−、−
   ヘテロシクロ−、カルボニル（−ＣＯ−）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＨＣ
   ＝Ｎ−、−ＣＲ₁₁＝Ｎ−、−ＮＲ₁₂−、−ＣＳ−、 【化１２】 の群から選ばれ、および ｐおよびｐ^*は独立して、０〜２４； Ｒ¹は水素、チオール保護基、または上記の−Ｒ³基； Ｒ₂は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリ
   ールまたはアリールアルキル； Ｒ₃〜Ｒ₈は独立して水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシまたはアリール
   ； Ｒ²およびＲ₉〜Ｒ₁₂は独立して、水素、アルキルまたはアリール である請求項２に記載の組成物。
9. 【請求項９】 ｂ１が１〜３； ｍ１が１； Ｋ₂がＫ₃以外；および Ｋ₁が式： 【化１３】 の金属キレート化配位子基またはその塩； ここで、 Ｑは−（Ｃ（ＲＲ））ｍ₁−（Ｙ¹）ｎ−（Ｃ（ＲＲ））ｍ₂−（Ｙ²−（Ｃ（Ｒ
   Ｒ））ｍ₃）ｎ₁基； Ｙ¹およびＹ²はそれぞれ独立して、−ＣＨ₂−、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、
   −ＳＯ−、−ＳＯ₂−、または−Ｓｅ−； ｎおよびｎ１はそれぞれ独立して０または１；ｍ１、ｍ２およびｍ３は独立し
   て、０または１〜４の整数、但し、ｍ１とｍ２が共に０の場合は除き、ｍ１＋ｍ
   ２＋ｎ＋ｎ１が６以下、およびＲ基を有する炭素原子は１個以上のヘテロ原子に
   直接結合せず； 各ＲおよびＲ^*基は独立して、Ｒ¹、−アルコキシ、−ヒドロキシ、−ハロゲン
   （特にフルオロ）、−ハロアルキル、−ＯＲ¹、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹、−Ｃ（Ｏ）−
   Ｎ（Ｒ¹）₂、−Ｎ（Ｒ¹）₂、−Ｎ（Ｒ¹）−ＣＯＲ¹、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ
   Ｒ¹、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ¹）₂、−アルキル−Ｎ（Ｒ¹）₂、−アルキ
   ル−Ｎ（Ｒ¹）−ＣＯＲ¹、−アリール−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹、−アリール−Ｃ（Ｏ
   ）−Ｎ（Ｒ¹）₂、アリール−Ｎ（Ｒ¹）₂−、−アリール−Ｎ（Ｒ¹）−ＣＯＲ¹、
   −ニトリル、−アシル、−アシルオキシ、−ヘテロシクロ、−ヒドロキシアルキ
   ル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアリール、アリールアルキル、−ＳＯ₂−
   Ｒ¹、−アルキル−ＳＯ₂−Ｒ¹、または−Ｒ³（−Ｒ³は式ＩＶのホレート−受容
   体結合残基）；または ２つのＲ基、またはＲ基とＲ^*基は、それらが結合する１個以上の原子と共に
   合して、非置換または上記の１つ以上のＲまたはＲ^*基で置換されてよい飽和ま
   たは不飽和のスピロまたは縮合した炭素環式環（たとえば縮合１，２−フェニル
   ）または複素環式環を形成； 各Ｒ¹は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリール；
   および 各Ｇ¹およびＧ²は独立して、−ＯＨまたは−（ＮＲ²）₂、 但し、Ｇ¹またはＧ²の少なくとも一方は−（ＮＲ²）₂（各Ｒ²は独立して水素
   、アルキル、アリール、アシルまたは−Ｒ³）； １〜３つのＲ、Ｒ^*またはＲ²は、式： 【化１４】 のホレート−受容体結合基−Ｒ³であるかまたは−Ｒ³を含有し； Ｒ₀は式： 【化１５】 のホレート−受容体結合残基； 各Ｘは独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｒ₂）−； Ｋ₂は−Ｈ、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコキシ、−ア
   リール、−アルキル、−ＣＯＮ（Ｒ₂）₂、−グルタメート、または−ポリグルタ
   メート（Ｒ₂は独立して水素、アルキルまたはアリール）； Ａは請求項１に記載の結合基；およびｐは０〜２４ である請求項２に記載の組成物。
10. 【請求項１０】 ｂ１が１； ｍ１が１； Ｋ₂が−Ｋ₃以外； −Ｘ−［（Ａ）ｐ］−が完全な形で、以下に示す−Ｑ−基； Ｋ₁が式： 【化１６】 の大環状配位子基またはその医薬的に許容しうる塩； ここで、 ｎは０または１； 各ｍ、ｏおよびｐは独立して、１または２； −Ｑ−は−［Ｃ（Ｒ’）（Ｒ”）］ｓ₁−［Ｃ（ｔ）（Ｒ₂₁）］ｓ₂−−［Ｃ（
    Ｒ₂₂）（Ｒ₂₃）］ｓ₃−Ｘ３−Ｙ−Ｘ４−； ｓ１、ｓ２、ｓ３およびｓ４は独立して０〜２； Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−
    Ｎ（Ｒ₂₄）−； Ｙは単結合、−Ｃ（Ｒ₂₅）（Ｒ₂₆）−、またはＹ１； Ｙ１は−Ｃ（＝Ｘ５）−Ｘ６−Ｗ−； Ｗは単結合、−アルキリデン−、−シクロアルキリデン−、−アリーリデン−
    、−アルケニリデン−、または−アルキニリデン−（これらの基の炭素原子は置
    換または非置換されてよい）； ｔはＨ、Ｒ₂₇、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂₈、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₂₉）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（
    ＯＲ₃₀）ＯＲ₃₁、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₃₂）Ｒ₃₃、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ₃₄、−Ｃ（
    Ｏ）Ｎ（Ｒ₃₅）（Ｒ₃₆）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ₃₇）； 各Ｇは独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'''、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ'''）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ
    ）（ＯＲ'''）₂、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ'''）Ｒ”、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ”、−Ｃ
    （Ｏ）Ｎ（Ｒ'''）₂、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ'''）； 各Ｒ’およびＲ”は独立して、単結合、Ｈ、アルキル、アルコキシ、シクロア
    ルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、またはヘテロシクロ（これらの基はそ
    れぞれ必要に応じて置換されてよい）； 各Ｒ'''は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、
    アリール、またはヘテロシクロ（これらの基はそれぞれ必要に応じて置換されて
    よい）； 各Ｒ₁₃〜Ｒ₂₃およびＲ₂₅〜Ｒ₂₇は独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ
    ゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールまたはヘテ
    ロシクロ（これらの基はそれぞれ必要に応じて置換されてよい）； 各Ｒ₂₄およびＲ₂₈〜Ｒ₃₇は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアル
    キル、アリール、５または６員窒素もしくは酸素含有複素環（これらの基はそれ
    ぞれ必要に応じて置換されてよい）、または Ｒ₁₃はＲ₁₅と、およびＲ₁₇はＲ₁₈と、それぞれ独立して、それらが結合するポ
    リアザ大環状基中の炭素原子と共に合して、非置換またはハロゲン、アルキル、
    エーテル、ヒドロキシもしくはヒドロキシアルキル基の１つ以上で置換されてよ
    い縮合した完全または部分飽和非芳香族シクロヘキシル環（該環はさらに炭素環
    式環と縮合してよく）を形成、またはＲ₁₃およびＲ₁₅はそれぞれ水素で、Ｒ₁₇は
    Ｒ₁₈と合して、上述の縮合した完全または部分飽和非芳香族シクロヘキシル環を
    形成、またはＲ₁₃はＲ₁₅と合して、上述の縮合した完全または部分飽和非芳香族
    シクロヘキシル環を形成し、Ｒ₁₇およびＲ₁₈は水素 である請求項２に記載の組成物。
11. 【請求項１１】 Ｋ₂が 【化１７】 Ｋ₁およびＫ₅が共に、必要に応じて放射性、非放射性、常磁性または超常磁性
    金属Ｍ₁またはＭ₅にキレート化されている大環状または非大環状金属キレートで
    ある請求項２に記載の組成物。
12. 【請求項１２】 式： 【化１８】 ［式中、ｂ１およびｂ５は１； ｍ１およびｍ５は１； Ｍ₁およびＭ₅はそれぞれ、常磁性、超常磁性または放射性金属； ｎ１およびｎ２はそれぞれ、０または１； Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ²−； Ｒ²は−水素、−アルキル、−シクロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−ア
    リールまたは−アリールアルキル； −［（Ａ）ｐ］−および−［（Ａ）ｐ^*］−は任意の結合基； Ｒ₀は式： 【化１９】 のホレート−受容体結合残基； Ｋ₁およびＫ₅は金属キレート化配位子基である］ のホレート−受容体結合配位子を含有する、核医学または磁気共鳴像形成用途に
    用いる請求項１１に記載の組成物。
13. 【請求項１３】 ホレート受容体結合配位子が式： 【化２０】 の構造を有する請求項１１に記載の組成物。
14. 【請求項１４】 式： 【化２１】 の構造を有するホレート受容体結合配位子ビス（Ｇｄ−Ｄ０３Ａ−ＡＰＡ）−ホ
    レートを含有する請求項１１に記載の組成物。
15. 【請求項１５】 −Ｘ−［（Ａ）ｐ］−Ｋ₁および−Ｘ−［（Ａ）ｐ^*］−Ｋ ₂ が共に、それぞれ完全な形で、式： 【化２２】 ［式中、ｎは０または１； 各ｍ、ｏおよびｐは独立して、１または２； Ｑは−［Ｃ（Ｒ’）（Ｒ”）］ｓ₁−［Ｃ（ｔ）（Ｒ₂₁）］ｓ₂−−［Ｃ（Ｒ₂₂ ）（Ｒ₂₃）］ｓ₃−Ｘ３−Ｙ−Ｘ４−； ｓ１、ｓ２、ｓ３およびｓ４は独立して、０〜２； Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ
    （Ｒ₂₄）−； Ｙは単結合、−Ｃ（Ｒ₂₅）（Ｒ₂₆）またはＹ１； Ｙ１は−Ｃ（＝Ｘ５）−Ｘ６−Ｗ−； Ｗは単結合、−アルキリデン−、−シクロアルキリデン−、−アリーリデン−
    、−アルケニリデン−または−アルキニリデン−（これらの基の炭素原子は置換
    または非置換であってよい）； ｔは−Ｈ、−Ｒ₂₇、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂₈、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₂₉）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ
    ）（ＯＲ₃₀）ＯＲ₃₁、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₃₂）Ｒ₃₃、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ₃₄、−
    Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₃₅）（Ｒ₃₆）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ₃₇）； 各Ｇは独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'''、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ'''）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ
    ）（ＯＲ'''）₂、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ'''）Ｒ”、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ”、−Ｃ
    （Ｏ）Ｎ（Ｒ'''）₂、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ'''）； 各Ｒ’およびＲ”は独立して、単結合、Ｈ、アルキル、アルコキシ、シクロア
    ルキル、ヒドロキシアルキル、アリールまたはヘテロシクロ（これらの基はそれ
    ぞれ必要に応じて置換されてよい）； 各Ｒ'''は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、
    アリールまたはヘテロシクロ（これらの基はそれぞれ必要に応じて置換されてよ
    い）； 各Ｒ₁₃〜Ｒ₂₃およびＲ₂₅〜Ｒ₂₇は独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ
    ゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールまたはヘテ
    ロシクロ（これらの基はそれぞれ必要に応じて置換されてよい）； 各Ｒ₂₄およびＲ₂₈〜Ｒ₃₇は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアル
    キル、アリール、５または６員窒素もしくは酸素含有複素環（これらの基はそれ
    ぞれ必要に応じて置換されてよい）、または Ｒ₁₃はＲ₁₅と、およびＲ₁₇はＲ₁₈と、それぞれ独立して、それらが結合するポ
    リアザ大環状基中の炭素原子と共に合して、非置換またはハロゲン、アルキル、
    エーテル、ヒドロキシもしくはヒドロキシアルキル基の１つ以上で置換されてよ
    い縮合した完全または部分飽和非芳香族シクロヘキシル環（該環はさらに炭素環
    式環と縮合してよく）を形成、またはＲ₁₃およびＲ₁₅はそれぞれ水素で、Ｒ₁₇は
    Ｒ₁₈と合して、上述の縮合した完全または部分飽和非芳香族シクロヘキシル環を
    形成、またはＲ₁₃はＲ₁₅と合して、上述の縮合した完全または部分飽和非芳香族
    シクロヘキシル環を形成し、Ｒ₁₇およびＲ₁₈は水素 である］ の大環状配位子基またはその医薬的に許容しうる塩である請求項１１に記載の組
    成物。
16. 【請求項１６】 −［（Ａ）ｐ］−Ｋ₁および−［（Ａ）ｐ^*］−Ｋ₅がそれ
    ぞれ完全な形で、式： 【化２３】 ［式中、Ｑは−（Ｃ（ＲＲ））ｍ₁−Ｙ¹（Ｃ（ＲＲ））ｍ₂−（Ｙ²（Ｃ（ＲＲ
    ））ｍ₃）ｎ−基； Ｙ¹およびＹ²は独立して、−ＣＨ₂−、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−
    、−ＳＯ₂−または−Ｓｅ−； ｎは０または１；およびｍ１、ｍ２およびｍ３は独立して０〜４から選ばれる
    整数、但し、ｍ１とｍ２の合計が０より大； 全てのＲおよびＲ^*基は独立して、−Ｒ⁴、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＲ⁵、
    −ＣＯＯＲ⁵、−ＣＯＮ（Ｒ⁵）₂、−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−アルキル−ＣＯＯＲ⁵、−ア
    ルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−アルキル−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁵、
    −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁵）₂、−アリール−Ｎ（Ｒ⁵）₂、アシル、アシルオキシ、ヘテ
    ロシクロ、ヒドロキシアルキル、−ＳＯ₂−Ｒ⁵、−アルキル−ＳＯ₂−Ｒ⁵、また
    は−Ｒ³； 各−［Ｒ³］−は完全な形で、金属キレート化配位子基を−Ｘ−にカップリン
    グさせるのに役立つ−［（Ａ）ｐ］−または−［（Ａ）ｐ^*］−結合基； 各Ｒ⁴は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アルコキシ、−ヒドロキシ、−シク
    ロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−アリールまたは−ヘテロシクロ（これら
    の基はそれぞれ必要に応じて置換されてよい）； 各Ｒ⁵は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アリール、−シクロアルキルまたは
    −ヒドロキシアルキル（これらの基はそれぞれ独立して置換されている）； 但し、Ｒ基を有する炭素原子は１個以上のヘテロ原子に直接結合せず；および 各Ｋ₁およびＫ₅上のＲまたはＲ^*基の少なくとも一方は−［Ｒ³］− である］ の多座配位子基またはその医薬的に許容しうる塩である請求項１１に記載の組成
    物。
17. 【請求項１７】 Ｋ₁およびＫ₅が共に式： 【化２４】 ［式中、Ｑは−（Ｃ（ＲＲ）ｍ₁−（Ｙ¹）ｎ−（Ｃ（ＲＲ））ｍ₂−（Ｙ²−（
    Ｃ（ＲＲ））ｍ₃）ｎ₁基； Ｙ¹およびＹ²はそれぞれ独立して、−ＣＨ₂−、−ＮＲ⁵−、−Ｏ−、−Ｓ−、
    −ＳＯ−、−ＳＯ₂−または−Ｓｅ−； ｎおよびｎ１はそれぞれ独立して、０または１；およびｍ１、ｍ２およびｍ３
    は独立して、０または１〜４の整数、但し、ｍ１とｍ２が共に０の場合は除き、
    ｍ１＋ｍ２＋ｎ＋ｎ１が６以下、およびＲ基を有する炭素原子は１個以上のヘテ
    ロ原子に直接結合せず； 各ＲおよびＲ^*基は独立して、−Ｒ⁴、−アルコキシ、−ヒドロキシ、−ハロゲ
    ン（特にフルオロ）、−ハロアルキル、−ＯＲ⁵、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁵、−Ｃ（Ｏ）
    −Ｎ（Ｒ⁵）₂、−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−Ｎ（Ｒ⁵）−ＣＯＲ⁵、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−
    ＯＲ⁵、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−アルキル−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−アル
    キル−Ｎ（Ｒ⁵）−ＣＯＲ⁵、−アリール−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ⁵、−アリール−Ｃ（
    Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）₂、アリール−Ｎ（Ｒ⁵）₂−、−アリール−Ｎ（Ｒ⁵）−ＣＯＲ⁵ 、−ニトリル、−アシル、−アシルオキシ、−ヘテロシクロ、−ヒドロキシアル
    キル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアリール、アリールアルキル、−ＳＯ₂
    −Ｒ⁵、−アルキル−ＳＯ₂−Ｒ⁵または−［Ｒ³］−； 各−［Ｒ³］−は完全な形で、−Ｋ₁および−Ｋ₅金属キレート化配位子基を−
    Ｘ−にカップリングさせるのに役立つ−［（Ａ）ｐ］−または−［（Ａ）ｐ^*］
    −結合基； 各Ｒ⁴は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アルコキシ、−ヒドロキシ、−シク
    ロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−アリールまたは−ヘテロシクロ（これら
    の基はそれぞれ必要に応じて置換されてよい）； 各Ｒ⁵は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アリール、−シクロアルキルまたは
    −ヒドロキシアルキル（これらの基はそれぞれ必要に応じて置換されてよい）；
    または ２つのＲ基、またはＲ基とＲ^*基は、それらが結合する１個以上の原子と共に
    合して、非置換または上記ＲまたはＲ^*基の１つ以上で置換されてよい飽和また
    は不飽和スピロまたは縮合炭素環式環（たとえば縮合１，２−フェニル）または
    複素環式環を形成； 各Ｇ¹およびＧ²は独立して、−ＯＨまたは−（ＮＲ⁶）₂、但し、Ｇ¹またはＧ² の少なくとも一方は−（ＮＲ⁶）₂、各Ｒ⁶は独立して、水素、アルキル、アリー
    ル、アシルまたは−［Ｒ³］−；および Ａは結合基；およびｐは０または正の整数； 但し、Ｒ、Ｒ^*またはＲ⁶基の少なくとも１つは−［Ｒ³］−である］ の金属−キレート化配位子基またはその医薬的に許容しうる塩である請求項１１
    に記載の組成物。
18. 【請求項１８】 核医学、磁気共鳴像形成または中性子捕捉放射線療法適用
    を用い、ホレート−結合たんぱくを過大発現する組織または器官の視覚化、療法
    または放射線療法のための診断、治療または放射線治療用組成物であって、 ａ）ホレート−受容体結合配位子および ｂ）医薬的に許容しうる担体 から成り、上記ホレート−受容体結合配位子は、式： 【化２５】 ［式中、Ｋ₁は−Ｈ、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコキ
    シ、−アリール、−アルキル、−ＣＯＮ（Ｒ₂）₂、−グルタメートまたは−ポリ
    グルタメート； Ｋ₅は多座金属キレート化配位子； Ｍ₅は放射性、常磁性または超常磁性金属； 各Ｘは独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＮＲ₁−； ｂ５は１〜３；ｍ５は１；ｎ５は０または１； Ｒ₀は式： 【化２６】 のホレート−受容体結合残基またはその医薬的に許容しうる塩； 各−［（Ａ）ｐ^*］−は独立して、“ｐ^*”個の（Ａ）成分でできた直鎖または
    分枝鎖からなる任意の結合基で、個々の（Ａ）成分は同一もしくは異なって、−
    ＣＨ₂−、−ＣＨＲ₃−、−ＣＲ₄Ｒ₅−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ₆−、＞
    ＣＲ₇−ＣＲ₈＜、−Ｃ＝Ｃ−、−ＣＲ₉＝ＣＲ₁₀−、−Ｃ≡Ｃ−、−シクロアル
    キリデン−、−シクロアルケニル−、−アリーリデン−、−ヘテロシクロ−、カ
    ルボニル（−ＣＯ−）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＨＣ＝Ｎ−、−ＣＲ₁₁＝
    Ｎ−、−ＮＲ₁₂−、−ＣＳ−、 【化２７】 の群から選ばれ、およびｐ^*は独立して０〜２４、または −Ｘ−［（Ａ）］ｐ^*−は完全な形で、−Ｑ−基、 ここで、−Ｑ−は−［Ｃ（Ｒ’）（Ｒ”））ｓ₁−［Ｃ（ｔ）（Ｒ₂₁）］ｓ₂−
    −［Ｃ（Ｒ₂₂）（Ｒ₂₃）］ｓ₃−Ｘ３−Ｙ−Ｘ４−； 各ｓ１、ｓ２、ｓ３およびｓ４は独立して、０〜２； 各Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または
    −Ｎ（Ｒ₂₄）−； Ｙは単結合、−Ｃ（Ｒ₂₅）（Ｒ₂₆）−、またはＹ１； Ｙ１は−Ｃ（＝Ｘ５）−Ｘ６−Ｗ−； Ｗは単結合、−アルキリデン−、−シクロアルキリデン−、−アリーリデン−
    、−アルケニリデン−、または−アルキニリデン−（これらの基の炭素原子は置
    換または非置換されてよい）； ｔはＨ、Ｒ₂₇、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂₈、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₂₉）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（
    ＯＲ₃₀）ＯＲ₃₁、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₃₂）Ｒ₃₃、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ₃₄、−Ｃ（
    Ｏ）Ｎ（Ｒ₃₅）（Ｒ₃₆）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ₃₇）； 各Ｒ’およびＲ”は独立して、単結合、−Ｈ、−アルキル、−アルコキシ、−
    シクロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−アリールまたは−ヘテロシクロ（こ
    れらの基はそれぞれ必要に応じて置換されてよい）； 各Ｒ₃〜Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₂₁〜Ｒ₂₃およびＲ₂₅〜Ｒ₂₇は独立して、−Ｈ、−ア
    ルキル、−アルコキシ、−ハロゲン、−ヒドロキシ、−シクロアルキル、−ヒド
    ロキシアルキル、−アリールまたは−ヘテロシクロ（これらの基はそれぞれ必要
    に応じて置換されてよい）； 各Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₆、Ｒ₉〜Ｒ₁₂、Ｒ₂₄およびＲ₂₈〜Ｒ₃₇は独立して、−Ｈ、−ア
    ルキル、−アルケニル、−シクロアルキル、−アリール、５または６員窒素また
    は酸素含有複素環 である］ の構造を有することを特徴とする組成物。
19. 【請求項１９】 Ｍ₅が常磁性または超常磁性金属で、Ｋ₅が式： 【化２８】 の緩和力を増大したポリアザ大環状基またはその医薬的に許容しうる塩； ここで、 ｎは０または１； 各ｍ、ｏおよびｐは独立して、１または２； −Ｑ−は−［Ｃ（Ｒ’）（Ｒ”）］ｓ₁−［Ｃ（ｔ）（Ｒ₂₁）］ｓ₂−−［Ｃ（
    Ｒ₂₂）（Ｒ₂₃）］ｓ₃−Ｘ３−Ｙ−Ｘ４−； ｓ１、ｓ２、ｓ３およびｓ４は独立して０〜２； Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−
    Ｎ（Ｒ₂₄）−； Ｙは単結合、−Ｃ（Ｒ₂₅）（Ｒ₂₆）−、またはＹ１； Ｙ１は−Ｃ（＝Ｘ５）−Ｘ６−Ｗ−； Ｗは単結合、−アルキリデン−、−シクロアルキリデン−、−アリーリデン−
    、−アルケニリデン−、または−アルキニリデン−（これらの基の炭素原子は置
    換または非置換されてよい）； ｔは−Ｈ、−Ｒ₂₇、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂₈、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₂₉）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ
    ）（ＯＲ₃₀）ＯＲ₃₁、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₃₂）Ｒ₃₃、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ₃₄、−
    Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₃₅）（Ｒ₃₆）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ₃₇）； 各Ｇは独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'''、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ'''）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ
    ）（ＯＲ'''）₂、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ'''）Ｒ'''、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ”、−Ｃ
    （Ｏ）Ｎ（Ｒ'''）₂、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ'''）； 各Ｒ’およびＲ”は独立して、単結合、−Ｈ、−アルキル、−アルコキシ、−
    シクロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−アリール、または−ヘテロシクロ（
    これらの基はそれぞれ必要に応じて置換されてよい）； 各Ｒ'''は独立して、−Ｈ、−アルキル、−シクロアルキル、−ヒドロキシア
    ルキル、−アリール、または−ヘテロシクロ（これらの基はそれぞれ必要に応じ
    て置換されてよい）； 各Ｒ₁₃〜Ｒ₂₃およびＲ₂₅〜Ｒ₂₇は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アルコキシ
    、−ハロゲン、−ヒドロキシ、−シクロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−ア
    リールまたは−ヘテロシクロ（これらの基はそれぞれ必要に応じて置換されてよ
    い）； 各Ｒ₂₄およびＲ₂₈〜Ｒ₃₇は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アルケニル、−シ
    クロアルキル、−アリール、５または６員窒素もしくは酸素含有複素環（これら
    の基はそれぞれ必要に応じて置換されてよい）、または Ｒ₁₃はＲ₁₅と、およびＲ₁₇はＲ₁₈と、それぞれ独立して、それらが結合するポ
    リアザ大環状基中の炭素原子と共に合して、非置換またはハロゲン、アルキル、
    エーテル、ヒドロキシもしくはヒドロキシアルキル基の１つ以上で置換されてよ
    い縮合した完全または部分飽和非芳香族シクロヘキシル環（該環はさらに炭素環
    式環と縮合してよく）を形成、またはＲ₁₃およびＲ₁₅はそれぞれ水素で、Ｒ₁₇は
    Ｒ₁₈と合して、上述の縮合した完全または部分飽和非芳香族シクロヘキシル環を
    形成、またはＲ₁₃はＲ₁₅と合して、上述の縮合した完全または部分飽和非芳香族
    シクロヘキシル環を形成し、Ｒ₁₇およびＲ₁₈は水素 である請求項１８に記載の組成物。
20. 【請求項２０】 Ｋ₅が式： 【化２９】 の金属キレート化多座配位子基またはその医薬的に許容しうる塩； ここで、 Ｑは−(Ｃ(ＲＲ))_m1−Ｙ¹(Ｃ(ＲＲ))_m2−(Ｙ²−(Ｃ(ＲＲ))_m3)ｎ−基； Ｙ¹およびＹ²は独立して、−ＣＨ₂−、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−
    、−ＳＯ₂−または−Ｓｅ−； ｎは０または１；およびｍ１、ｍ２およびｍ３は独立して０〜４から選ばれる
    整数、但し、ｍ１とｍ２の合計が０より大； 全てのＲおよびＲ^*基は独立して、−Ｒ⁴、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＲ⁵、
    −ＣＯＯＲ⁵、−ＣＯＮ(Ｒ⁵)₂、−Ｎ(Ｒ⁵)₂、−アルキル−ＣＯＯＲ⁵、−アルキ
    ル−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ⁵)₂、−アルキル−Ｎ(Ｒ⁵)₂、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ⁵、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ ⁵ )₂、−アリール−Ｎ(Ｒ⁵)₂、アシル、アシルオキシ、ヘテロシクロ、ヒドロキ
    シアルキル、−ＳＯ₂−Ｒ⁵、−アルキル−ＳＯ₂−Ｒ⁵、または−[Ｒ³]−； 各−[Ｒ³]−は完全な形で、金属キレート化配位子基Ｍ₅を−Ｘ−にカップリン
    グさせるのに役立つ−[(Ａ)ｐ^*]−結合基； 各Ｒ⁴は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アルコキシ−、−ヒドロキシ、−シ
    クロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−アリールまたは−ヘテロシクロ（これ
    らの基はそれぞれ必要に応じて置換されてよい）； 各Ｒ⁵は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アリール、−シクロアルキルまたは
    −ヒドロキシアルキル（これらの基はそれぞれ独立して置換されている）； 但し、Ｒ基を有する炭素原子は１個以上のヘテロ原子に直接結合せず；および Ｋ₅上のＲまたはＲ^*基の１〜３つは−[Ｒ³]− である請求項１８に記載の組成物。
21. 【請求項２１】 Ｋ₅が式： 【化３０】 ［式中、Ｑは−(Ｃ(ＲＲ)_m1−(Ｙ¹)_n−(Ｃ(ＲＲ))_m2−(Ｙ²−(Ｃ(ＲＲ))_m3)_n1 基； Ｙ¹およびＹ²はそれぞれ独立して、−ＣＨ₂−、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、
    −ＳＯ−、−ＳＯ₂−または−Ｓｅ−； ｎおよびｎ１はそれぞれ独立して、０または１；およびｍ１、ｍ２およびｍ３
    は独立して、０または１〜４の整数、但し、ｍ１とｍ２が共に０の場合は除き、
    ｍ１＋ｍ２＋ｎ＋ｎ１が６以下、およびＲ基を有する炭素原子は１個以上のヘテ
    ロ原子に直接結合せず； 各ＲおよびＲ^*基は独立して、−Ｈ、−Ｒ⁴、−アルコキシ、−ヒドロキシ、−
    ハロゲン（特にフルオロ）、−ハロアルキル、−ＯＲ⁵、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ⁵、−Ｃ(
    Ｏ)−Ｎ(Ｒ⁵)₂、−Ｎ(Ｒ⁵)₂、−Ｎ(Ｒ⁵)−ＣＯＲ⁵、−アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ⁵ 、−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ⁵)₂、−アルキル−Ｎ(Ｒ⁵)₂、−アルキル−Ｎ(Ｒ⁵ )−ＣＯＲ⁵、−アリール−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ⁵、−アリール−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ⁵)₂、ア
    リール−Ｎ(Ｒ⁵)₂−、−アリール−Ｎ(Ｒ⁵)−ＣＯＲ⁵、−ニトリル、−アシル、
    −アシルオキシ、−ヘテロシクロ、−ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル
    、ヒドロキシアリール、−アリールアルキル、−ＳＯ₂−Ｒ⁵、−アルキル−ＳＯ ₂ −Ｒ⁵または−[Ｒ³]−； 各−[Ｒ³]−は完全な形で、−Ｋ₅金属キレート化配位子基を−Ｘ−にカップリ
    ングさせるのに役立つ−[(Ａ)ｐ^*]−結合基； 各Ｒ⁴は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アルコキシ、−ヒドロキシ、−シク
    ロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−アリールまたは−ヘテロシクロ（これら
    の基はそれぞれ必要に応じて置換されてよい）； 各Ｒ⁵は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アリール、−シクロアルキルまたは
    −ヒドロキシアルキル（これらの基はそれぞれ必要に応じて置換されてよい）；
    または ２つのＲ基、またはＲ基とＲ^*基は、それらが結合する１個以上の原子と共に
    合して、非置換または上記ＲまたはＲ^*基の１つ以上で置換されてよい飽和また
    は不飽和スピロまたは縮合炭素環式環（たとえば縮合１，２−フェニル）または
    複素環式環を形成； 各Ｇ¹およびＧ²は独立して、−ＯＨまたは−(ＮＲ⁶)₂、但し、Ｇ¹またはＧ²の
    少なくとも一方は−(ＮＲ⁶)₂、各Ｒ⁶は独立して、−水素、−アルキル、−アリ
    ール、−アシルまたは−[Ｒ³]−；および Ａは結合基；およびｐは０または正の整数； 但し、Ｒ、Ｒ^*またはＲ⁶基の１〜３つは−[Ｒ³]−である］ の多座金属−キレート化配位子基またはその医薬的に許容しうる塩である請求項
    １８に記載の組成物。
22. 【請求項２２】 ホレート−受容体結合配位子が、式： 【化３１】 の構造を有するＮ−プテロイル−γ−グルタミル−ＡＰＡＤＯ３Ａである請求項
    １８に記載の組成物。
23. 【請求項２３】 式： 【化３２】 の構造を有するＧｄ−ＤＯ３Ａ−ＡＰＡ−(γ)−ホレートであるホレート−受容
    体結合配位子を含有する請求項１８に記載の組成物。
24. 【請求項２４】 式： 【化３３】 の構造を有する１２−Ｎ−(Ｎ−プテロイル−γ−Ｌ−グルタミル）−３，３，
    ９，９−テトラメチル−５−オキサ−４，８−ジアザ−２，１０−ドデカンジオ
    ン・ジオキシムであるホレート−受容体結合配位子を含有する請求項１８に記載
    の組成物。
25. 【請求項２５】 式： 【化３４】 の構造を有するテクネチウム・オキソ・１２−Ｎ−(Ｎ−プテロイル−γ−Ｌ−
    グルタミル)−３，３，９，９−テトラメチル−５−オキサ−４，８−ジアザ−
    ２，１０−ドデカンジオン・ジオキシムであるホレート−受容体結合配位子を含
    有する請求項１８に記載の組成物。
26. 【請求項２６】 Ｍ₁またはＭ₁とＭ₅の両方が常磁性または超常磁性金属で
    、Ｋ₁またはＫ₁とＫ₅の両方が式： 【化３５】 の緩和力を増大したポリアザ大環状基またはその医薬的に許容しうる塩； ここで、 ｎは０または１； 各ｍ、ｏおよびｐは独立して１または２； Ｑは−[Ｃ(Ｒ')(Ｒ")]_s1−[Ｃ(ｔ)(Ｒ₂₁)]_s2−−[Ｃ(Ｒ₂₂)(Ｒ₂₃)]_s3−Ｘ₃−
    Ｙ−Ｘ₄−； ｓ１、ｓ２、ｓ３およびｓ４は独立して０〜２； Ｙは単結合、−Ｃ(Ｒ₂₅)(Ｒ₂₆)−、またはＹ１； Ｙ₁は−Ｃ(＝Ｘ₅)−Ｘ₆−Ｗ−； Ｗは単結合、−アルキリデン−、−シクロアルキリデン−、−アリーリデン−
    、−アルケニリデン−、または−アルキニリデン−（これらの基の炭素原子は置
    換または非置換されてよい）； ｔはＨ、Ｒ₂₇、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ₂₈、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₂₉)ＯＨ、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₃₀)Ｏ
    Ｒ₃₁、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₃₂)Ｒ₃₃、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)Ｒ₃₄、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₃₅)(Ｒ₃₆)、
    または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｒ₃₇)； 各Ｇは独立して、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'"、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ'")ＯＨ、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ'") ₂ 、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ'")Ｒ"、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)Ｒ"、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ'")₂、または−Ｃ
    (Ｏ)ＮＨ(Ｒ'")； 各Ｒ’またはＲ”は独立して、単結合、−Ｈ、−アルキル、−アルコキシ、−
    シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、−アリール、または−ヘテロシクロ（こ
    れらの基はそれぞれ必要に応じて置換されてよい）； 各Ｒ'"は独立して、−Ｈ、−アルキル、−シクロアルキル、−ヒドロキシアル
    キル、−アリール、または−ヘテロシクロ（これらの基はそれぞれ必要に応じて
    置換されてよい）； 各Ｒ₁₃〜Ｒ₂₃およびＲ₂₅〜Ｒ₂₇は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アルコキシ
    、−ハロゲン、−ヒドロキシ、−シクロアルキル、−ヒドロキシアルキル、アリ
    ールまたは−ヘテロシクロ（これらの基はそれぞれ必要に応じて置換されてよい
    ）； 各Ｒ₂₄およびＲ₂₈〜Ｒ₃₇は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アルケニル、−シ
    クロアルキル、−アリール、５または６頁窒素もしくは酸素含有複素環（これら
    の基はそれぞれ必要に応じて置換されてよい）、または Ｒ₁₃はＲ₁₅と、およびＲ₁₇はＲ₁₈と、それぞれ独立して、それらが結合するポ
    リアザ大環状基中の炭素原子と共に合して、非置換またはハロゲン、アルキル、
    エーテル、ヒドロキシもしくはヒドロキシアルキル基の１つ以上で置換されてよ
    い縮合した完全または部分飽和非芳香族シクロヘキシル環（該環はさらに炭素環
    式環と縮合してよく）を形成、またはＲ₁₃およびＲ₁₅はそれぞれ水素で、Ｒ₁₇は
    Ｒ₁₈と合して、上述の縮合した完全または部分飽和非芳香族シクロヘキシル環を
    形成、またはＲ₁₃はＲ₁₅と合して、上述の縮合した完全または部分飽和非芳香族
    シクロヘキシル環を形成し、Ｒ₁₇およびＲ₁₈は水素 である請求項１８に記載の組成物。
27. 【請求項２７】 磁気共鳴像形成または中性子捕捉治療技法を用い、ホレー
    ト−結合たんぱくを過大発現する組織または器官の視覚化または放射線療法のた
    めの組成物であって、診断のため像形成手段により体外で検出されうるか、ある
    いは中性子捕捉療法を用いて放射線治療効果を付与しうる常磁性または超常磁性
    金属に必要に応じてキレート化される、緩和力を増大したポリアザ大環状基の１
    種以上に接合した１種以上のホレート−受容体結合残基から成り、上記ホレート
    −受容体結合化合物が式： 【化３６】 の構造を有し、ここで、 Ｒｏは式： 【化３７】 のホレート−受容体結合残基またはその医薬的に許容しうる塩； 各Ｘは独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＮＲ₁−； ｎ１およびｎ５は独立して、０または１； ｂ１およびｂ５は独立して、１〜３； ｍ１およびｍ５は独立して、１〜８１； 各Ｋ₁は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アル
    コキシ、−アリール、−アルキル、−ＣＯＮ(Ｒ₂)₂、−グルタメート、−ポリグ
    ルタメート、または−Ｋ₄； 各Ｋ₂は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アル
    コキシ、−アリール、−アルキル、−ＣＯＮ(Ｒ₂)₂、−グルタメート、−ポリグ
    ルタメート、または−Ｋ₃； Ｋ₃は 【化３８】 Ｍ₁およびＭ₅は常磁性または超常磁性金属；および Ｋ₄およびＫ₅はそれぞれ独立して、必要に応じてＭ₁およびＭ₅にキレート化さ
    れてよい、下記式ＶＩの緩和力を増大したポリアザ大環状金属−キレート化配位
    子基またはその医薬的に許容しうる塩； 【化３９】 ここで、 ｎは０または１； 各ｍ、ｏおよびｐは独立して１または２； Ｑは−[Ｃ(Ｒ')(Ｒ")]_s1−[Ｃ(ｔ)(Ｒ₂₁)]_s2−−[Ｃ(Ｒ₂₂)(Ｒ₂₃)]_s3−Ｘ₃−
    Ｙ−Ｘ₄−； ｓ１、ｓ２、ｓ３およびｓ４は独立して０〜２； Ｘ₃、Ｘ₄、Ｘ₅およびＸ₆は独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ(
    Ｒ₂₄)−； Ｙは単結合、−Ｃ(Ｒ₂₅)(Ｒ₂₆)−、またはＹ₁； Ｙ₁は−Ｃ(＝Ｘ₅)−Ｘ₆−Ｗ−； Ｗは単結合、−アルキリデン−、−シクロアルキリデン−、−アリーリデン−
    、−アルケニリデン−、または−アルキニリデン−（これらの基の炭素原子は置
    換または非置換されてよい）； ｔはＨ、Ｒ₂₇、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ₂₈、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₂₉)ＯＨ、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₃₀)Ｏ
    Ｒ₃₁、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₃₂)Ｒ₃₃、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)Ｒ₃₄、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₃₅)(Ｒ₃₆)、
    または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｒ₃₇)； 各Ｇは独立して、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'"、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ'")ＯＨ、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ'") ₂ 、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ'")Ｒ"、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)Ｒ"、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ'")₂、または−Ｃ
    (Ｏ)ＮＨ(Ｒ'")； 各Ｒ’またはＲ”は独立して、単結合、−Ｈ、−アルキル、−アルコキシ、−
    シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、−アリール、または−ヘテロシクロ（こ
    れらの基はそれぞれ必要に応じて置換されてよい）； 各Ｒ'"は独立して、Ｈ、−アルキル、−シクロアルキル、−ヒドロキシアルキ
    ル、−アリール、または−ヘテロシクロ（これらの基はそれぞれ必要に応じて置
    換されてよい）； 各Ｒ₁₃〜Ｒ₂₃およびＲ₂₅〜Ｒ₂₇は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アルコキシ
    、−ハロゲン、−ヒドロキシ、−シクロアルキル、−ヒドロキシアルキル、アリ
    ールまたは−ヘテロシクロ（これらの基はそれぞれ必要に応じて置換されてよい
    ）； 各Ｒ₂₄およびＲ₂₈〜Ｒ₃₇は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アルケニル、−シ
    クロアルキル、−アリール、５または６頁窒素もしくは酸素含有複素環（これら
    の基はそれぞれ必要に応じて置換されてよい）、または Ｒ₁₃はＲ₁₅と、およびＲ₁₇はＲ₁₈と、それぞれ独立して、それらが結合するポ
    リアザ大環状基中の炭素原子と共に合して、非置換またはハロゲン、アルキル、
    エーテル、ヒドロキシもしくはヒドロキシアルキル基の１つ以上で置換されてよ
    い縮合した完全または部分飽和非芳香族シクロヘキシル環（該環はさらに炭素環
    式環と縮合してよく）を形成、またはＲ₁₃およびＲ₁₅はそれぞれ水素で、Ｒ₁₇は
    Ｒ₁₈と合して、上述の縮合した完全または部分飽和非芳香族シクロヘキシル環を
    形成、またはＲ₁₃はＲ₁₅と合して、上述の縮合した完全または部分飽和非芳香族
    シクロヘキシル環を形成し、Ｒ₁₇およびＲ₁₈は水素； −(Ａ)ｐ−および−(Ａ)ｐ^*−は、−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ₃−、−ＣＲ₄Ｒ₅−、
    −ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ₆−、＞ＣＲ₇−ＣＲ₈＜、−Ｃ＝Ｃ−、−ＣＲ₉＝
    ＣＲ₁₀−、−Ｃ≡Ｃ−、−シクロアルキリデン、−シクロアルケニル−、−アリ
    ーリデン−、−ヘテロシクロ−、カルボニル(−ＣＯ−)、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ
    Ｈ−、−ＨＣ＝Ｎ−、−ＣＲ₁₁＝Ｎ−、−ＮＲ₁₂−、−ＣＳ−、 【化４０】 の群から選ばれる同一もしくは異なる成分でできた直鎖または分枝鎖からなる任
    意の結合基； ｐまたはｐ^*はそれぞれ独立して、０〜２４、または −Ｘ−[(Ａ)ｐ]−または−Ｘ−[(Ａ)ｐ^*]−は完全な形で、上記の−Ｑ−基； 各Ｒ₃〜Ｒ₅およびＲ₇〜Ｒ₈は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アルケニル、−
    アルコキシ、−アリール、５または６員窒素もしくは酸素含有複素環、ハロゲン
    、ヒドロキシ、または−ヒドロキシアルキル；および 各Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₆、Ｒ₉〜Ｒ₁₂は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アルコキシ、
    −シクロアルキル、−アリール、−ヘテロシクロ、−ヒドロキシまたは−ヒドロ
    キシアルキル であることを特徴とする組成物。
28. 【請求項２８】 請求項２７に記載の組成物の製造に有用な接合しうるポリ
    アザ大環状中間体であって、ホレートなどの標的ベクターへの接合に使用できる
    、遊離のアミン、カルボキシレートまたはチオカルボキシレート官能基を少なく
    とも１つ含有し、かつ下記式ＶＩａの構造を有することを特徴とする中間体また
    はその医薬的に許容しうる塩。 【化４１】 ［式中、ｎは０または１； 各ｍ、ｏまたはｐは独立して、１または２； −Ｑ(ｉｎｔ)は式：−[Ｃ(Ｒ')(Ｒ")]_s1−[Ｃ(ｔ)(Ｒ₂₁)]_s2−[Ｃ(Ｒ₂₂)(Ｒ₂₃ )]_s3−Ｘ₃−Ｙ−Ｘ₄； ｓ１、ｓ２、ｓ３およびｓ４は独立して、０〜２； Ｘ₃は単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−または−ＮＲ₂₄−（Ｙが存在する場
    合）、またはＸ₃は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ₂または−Ｎ(Ｒ₂₄)Ｈ（ＹとＸ₄が非
    存在の場合）； Ｘ₄は単結合、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨＲ₂₄または−ＮＨ₂； Ｙは単結合、−Ｃ(Ｒ₂₅)(Ｒ₂₆)−、またはＹ₁； Ｙ₁は−Ｃ(＝Ｘ₅)−Ｘ₆−Ｗ−； Ｘ₅は＝Ｏまたは＝Ｓ； Ｘ₆は単結合、−ＳＨ、−ＮＨ(Ｒ₃₈)、−ＮＨ₂または−ＯＨ（ＷとＸ₄が非存
    在の場合）、またはＸ₆は−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ(Ｒ₃₉)−（Ｗと
    Ｘ₄が存在する場合）； Ｗは単結合、−アルキリデン−、−シクロアルキリデン−、−アリーリデン−
    、−アルケニリデン−、または−アルキニリデン−（これらの基の炭素原子は置
    換または非置換されていてよい）； ｔは−Ｈ、−Ｒ₂₇、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ₂₈、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₂₉)ＯＨ、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ_{3 0} )ＯＲ₃₁、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₃₂)Ｒ₃₃、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)Ｒ₃₄、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₃₅)(Ｒ_{3 6} )、または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｒ₃₇)； 各Ｇは独立して、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'"、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ'")ＯＨ、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ'") ₂ 、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ'")Ｒ"、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)Ｒ"、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ'")₂、または−Ｃ
    (Ｏ)ＮＨ(Ｒ'")； 各Ｒ’およびＲ”は独立して、単結合、−Ｈ、−アルキル、−アルコキシ、−
    シクロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−アリールまたは−ヘテロシクロ（こ
    れらの基はそれぞれ必要に応じて置換されてよい）； 各Ｒ'"は独立して、−Ｈ、−アルキル、−シクロアルキル、−ヒドロキシアル
    キル、−アリールまたは−ヘテロシクロ（これらの基はそれぞれ必要に応じて置
    換されてよい）； 各Ｒ₁₃〜Ｒ₂₃およびＲ₂₅〜Ｒ₂₇は独立して、−Ｈ、−アルキル、アルコキシ、
    −ハロゲン、−ヒドロキシ、−シクロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−アリ
    ールまたは−ヘテロシクロ（これらの基はそれぞれ必要に応じて置換されてよい
    ）； 各Ｒ₂₄およびＲ₂₈〜Ｒ₃₉は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アルケニル、−シ
    クロアルキル、アリール、５または６員窒素もしくは酸素含有複素環（これらの
    基はそれぞれ必要に応じて置換されてよい）、または Ｒ₁₃はＲ₁₅と、およびＲ₁₇はＲ₁₈と、それぞれ独立して、それらが結合するポ
    リアザ大環状基中の炭素原子と共に合して、非置換またはハロゲン、アルキル、
    エーテル、ヒドロキシもしくはヒドロキシアルキル基の１つ以上で置換されてよ
    い縮合した完全または部分飽和非芳香族シクロヘキシル環（該環はさらに炭素環
    式環と縮合してよく）を形成、またはＲ₁₃およびＲ₁₅はそれぞれ水素で、Ｒ₁₇は
    Ｒ₁₈と合して、上述の縮合した完全または部分飽和非芳香族シクロヘキシル環を
    形成、またはＲ₁₃はＲ₁₅と合して、上述の縮合した完全または部分飽和非芳香族
    シクロヘキシル環を形成し、Ｒ₁₇およびＲ₁₈は水素 である］
29. 【請求項２９】 ホレート−受容体結合配位子および医薬的に許容しうる担
    体から成り、核医学、磁気共鳴像形成または中性子捕捉治療技法に用いる組成物
    であって、上記ホレート−受容体結合配位子は、診断のため像形成手段により体
    外で検出されうるか、あるいは治療または放射線治療効果を付与しうる常磁性、
    超常磁性、放射性または非放射性金属に必要に応じてキレート化される１つ以上
    の大環状金属−キレート化配位子基にカップリングした、１つのホレート−受容
    体結合残基含有のデンドリマー第１、第２、第３および第４発生コンジュゲート
    から成り、該ホレート−受容体結合化合物は、下記式ＶＩＩａ−ＶＩＩｄの構造
    を有することを特徴とする組成物。 【化４２】 ［式中、Ｒｏは式： 【化４３】 のホレート−受容体結合残基またはその医薬的に許容しうる塩； ここで、１つのホレート−受容体結合残基と３または６つの金属キレート化配
    位子基を有する、式ＶＩＩａの第１発生デンドリマーの場合： Ｗ₁およひＷ₂はそれぞれ独立して、−ＯＲ'"、−ＳＲ'"、−ＮＲ'"Ｒ'"、−Ｃ
    ＯＮ(Ｒ₂)₂、−グルタメート、−ポリグルタメートまたは−Ｋ₆； 各Ｒ'"は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アリール、−シクロアルキル、−ヒ
    ドロキシアルキルまたは−ヘテロシクロ； 但し、式ＶＩＩａのＷ₁、Ｗ₂のいずれかまたはＷ₁とＷ₂の両方は−Ｋ₆でなけ
    ればならず、この場合、−Ｋ₆は式： 【化４４】 の残基； Ｙは単結合または−Ｙ'−Ｃ(＝Ｘ)−； Ｘは＝Ｏまたは＝Ｓ； Ｙ'はＮ(Ｒ₆)−Ｚ−； Ｚは単結合、−アルキリデン−、−ビニリデン−、−シクロアルキリデン−、
    または−アリーリデン−； Ａは−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｃ(＝Ｓ)、または−ＣＨ₂−Ｎ(Ｒ₇)−； Ｍ₁は超常磁性、常磁性、放射性または非放射性金属；および Ｋ₁は大環状金属キレート化配位子残基；並びに １つのホレート−受容体結合残基と９または１８の大環状金属キレート化配位
    子基を有し、かつ式ＶＩＩｂの構造を有する第２発生デンドリマーの場合： Ｗ₁およびＷ₂はそれぞれ独立して、−ＯＲ'"、−ＳＲ'"、−ＮＲ'"Ｒ'"、また
    は−Ｋ₇； 各Ｒ'"は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アリール、−シクロアルキル、−ヒ
    ドロキシアルキル、または−ヘテロシクロ、およびＫ₇は式： 【化４５】 の残基； 但し、Ｗ₁、Ｗ₂のいずれかまたはＷ₁とＷ₂の両方は−Ｋ₇でなければならず； Ｙは単結合または−Ｙ'−Ｃ(＝Ｘ)−； Ｘは＝Ｏまたは＝ＳおよびＹ'は−Ｎ(Ｒ₆)−Ｚ−； Ｚは単結合、−アルキリデン−、−ビニリデン−、−シクロアルキリデン−、
    または−アリーリデン−； Ａは−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、または−ＣＨ₂−Ｎ(Ｒ₇)−； Ｄは−Ｎ(Ｒ₆)−Ｃ−（Ａが−Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｓ)−の場合）あるいは−
    Ｃ(＝Ｘ₂)−Ｅ−Ｎ(Ｒ₇)−Ｃ−（Ａが−ＣＨ₂−Ｎ(Ｒ₇)−の場合）； Ｅは単結合、−アルキリデン−、−ビニリデン−、−シクロアルキリデン−、
    または−アリーリデンおよびＸ₂は＝Ｏまたは＝Ｓ；並びに １つのホレート−受容体結合残基と２７または５４の大環状金属−キレート化
    配位子基を有する、式ＶＩＩｃの第３発生デンドリマー化合物の場合： Ｗ₁およびＷ₂はそれぞれ独立して、−ＯＲ'"、−ＳＲ'"、−ＮＲ'"Ｒ'"、また
    は−Ｋ₈； 各Ｒ'"は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アリール、−シクロアルキル、−ヒ
    ドロキシアルキル、または−ヘテロシクロ、およびＫ₈は式： 【化４６】 の残基； 但し、式ＶＩＩｃの化合物のＷ₁、Ｗ₂のいずれかまたはＷ₁とＷ₂の両方は−Ｋ ₈ でなければならず； Ｙは単結合または−Ｙ'−Ｃ(＝Ｘ)−； Ｘは＝Ｏまたは＝Ｓ； Ｙ'は−Ｎ(Ｒ₆)−Ｚ−； Ｚは単結合、−アルキリデン−、−ビニリデン−、−シクロアルキリデン−、
    または−アリーリデン−； Ａは−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、または−ＣＨ₂−Ｎ(Ｒ₇)−； Ｄ₁およびＤ₂はそれぞれ独立して、−Ｎ(Ｒ₆)−Ｃ−（Ａが−Ｃ(Ｏ)−または
    −Ｃ(Ｓ)−の場合）、または−Ｃ(＝Ｘ₂)−Ｅ−Ｎ(Ｒ₇)−Ｃ−（Ａが−ＣＨ₂−
    Ｎ(Ｒ₇)−の場合）； Ｅは単結合、−アルキリデン−、−ビニリデン−、−シクロアルキリデン−、
    または−アリーリデンおよびＸ₂は＝Ｏまたは＝Ｓ；並びに １つのホレート−受容体結合残基と８１または１６２の大環状金属−キレート
    化配位子基を有する、式ＶＩＩｄの第４発生デンドリマー化合物の場合： Ｗ₁およびＷ₂はそれぞれ独立して、−ＯＲ'"、−ＳＲ'"、−ＮＲ'"Ｒ'"、また
    は−Ｋ₉； 各Ｒ'"は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アリール、−シクロアルキル、−ヒ
    ドロキシアルキル、または−ヘテロシクロ、およびＫ₉は式： 【化４７】 の残基； 但し、式ＶＩＩｄの化合物のＷ₁、Ｗ₂のいずれかまたはＷ₁とＷ₂の両方は−Ｋ ₉ でなければならず； Ｙは単結合または−Ｙ'−Ｃ(＝Ｘ)−； Ｘは＝Ｏまたは＝Ｓ； Ｙ'は−Ｎ(Ｒ₆)−Ｚ−； Ｚは単結合、−アルキリデン−、−ビニリデン−、−シクロアルキリデン−、
    または−アリーリデン−； Ａは−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、または−ＣＨ₂−Ｎ(Ｒ₇)−； Ｄ₁、Ｄ₂およびＤ₃はそれぞれ独立して、−Ｎ(Ｒ₆)−Ｃ−（Ａが−Ｃ(Ｏ)−ま
    たは−Ｃ(Ｓ)−の場合）、または−Ｃ(＝Ｘ₂)−Ｅ−Ｎ(Ｒ₇)−Ｃ−（Ａが−ＣＨ ₂ −Ｎ(Ｒ₇)−の場合）； Ｅは単結合、−アルキリデン−、−ビニリデン−、−シクロアルキリデン−、
    または−アリーリデンおよびＸ₂は＝Ｏまたは＝Ｓ； および 式ＶＩＩＩａ−ＶＩＩＩｄの化合物の各Ｒ₁〜Ｒ₇は独立して、−Ｈ、−アルキ
    ル、−ヒドロキシアルキル、−アルコキシ、−アルコキシアルキル、−シクロア
    ルキル、または−アリール（これらの基はそれぞれ必要に応じて置換されてよ い） である］
30. 【請求項３０】 式ＶＩＩａ−ＶＩＩｄのＷ₁が式ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ
    、ＶＩＩＩｃまたはＶＩＩＩｄの残基；および 式ＶＩＩａ−ＶＩＩｄのＷ₂が−ＯＲ'''、−ＳＲ'''、−ＮＲ'''Ｒ'''、−Ｃ
    ＯＮ（Ｒ₂）₂、−グルタメートまたは−ポリグルタメートで、各Ｒ'''が独立し
    て、−Ｈ、−アルキル、−アリール、−シクロアルキル、−ヒドロキシアルキル
    または−ヘテロシクロ である請求項２９に記載の組成物。
31. 【請求項３１】 式ＶＩＩａ−ＶＩＩｄのＷ₂が式ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ
    、ＶＩＩＩｃまたはＶＩＩＩｄの残基；および 式ＶＩＩａ−ＶＩＩｄのＷ₁が−ＯＲ'''、−ＳＲ'''、−ＮＲ'''Ｒ'''、−Ｃ
    ＯＮ（Ｒ₂）₂、−グルタメートまたは−ポリグルタメートで、各Ｒ'''が独立し
    て、−Ｈ、−アルキル、−アリール、−シクロアルキル、−ヒドロキシアルキル
    または−ヘテロシクロ である請求項２９に記載の組成物。
32. 【請求項３２】 式ＶＩＩａ−ＶＩＩｄのＷ₁およびＷ₂の両方が、式ＶＩＩ
    Ｉａ、ＶＩＩＩｂ、ＶＩＩＩｃまたはＶＩＩＩｄの残基である請求項２９に記載
    の組成物。
33. 【請求項３３】 Ｍ₁が放射性、常磁性または超常磁性金属で、各Ｋ₁が下式
    ＶＩの大環状金属キレート化配位子基またはその医薬的に許容しうる塩である、
    磁気共鳴または核医学技法を用いる診断像形成に、または放射線もしくは中性子
    捕捉療法に使用する請求項２９に記載の式ＶＩＩａ−ＶＩＩｄのデンドリマーホ
    レート−受容体結合組成物。 【化４８】 ［式中、上記金属キレート化基は、Ａが−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｓ）−の場
    合、−Ｑ−官能基の遊離−Ｎ（Ｒ）−原子により、あるいはＡが−ＣＨ₂−Ｎ（
    Ｒ₇）−の場合は−Ｑ−官能基の遊離−Ｃ（Ｏ）−原子を経て、式ＶＩＩａ−Ｖ
    ＩＩｄの化合物の残余に結合し； −Ｑ−は−［Ｃ（Ｒ’）（Ｒ”）］ｓ₁−［Ｃ（ｔ）（Ｒ₂₁）］ｓ₂−−［Ｃ（
    Ｒ₂₂）（Ｒ₂₃）］ｓ₃−Ｘ３−Ｙ−Ｘ４−； ｓ１、ｓ２、ｓ３およびｓ４は独立して、０〜２； Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−
    Ｎ（Ｒ₂₄）−； Ｙは単結合、−Ｃ（Ｒ₂₅）（Ｒ₂₆）−、またはＹ₁； Ｙ₁は−Ｃ（＝Ｘ５）−Ｘ６−Ｗ−； Ｗは単結合、−アルキリデン−、−シクロアルキリデン−、−アリーリデン−
    、−アルケニリデン−、または−アルキニリデン−（これらの基の炭素原子は置
    換または非置換されてよい）； ｔはＨ、Ｒ₂₇、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂₈、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₂₉）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（
    ＯＲ₃₀）ＯＲ₃₁、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₃₂）Ｒ₃₃、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ₃₄、−Ｃ（
    Ｏ）Ｎ（Ｒ₃₅）（Ｒ₃₆）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ₃₇）； 各Ｇは独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'''、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ'''）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ
    ）（ＯＲ'''）₂、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ'''）Ｒ”、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ”、−Ｃ
    （Ｏ）Ｎ（Ｒ'''）₂、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ'''）； 各Ｒ’およびＲ”は独立して、単結合、−Ｈ、−アルキル、−アルコキシ、−
    シクロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−アリール、または−ヘテロシクロ（
    これらの基はそれぞれ必要に応じて置換されてよい）； 各Ｒ'''は独立して、−Ｈ、−アルキル、−シクロアルキル、−ヒドロキシア
    ルキル、−アリール、または−ヘテロシクロ（これらの基はそれぞれ必要に応じ
    て置換されてよい）； 各Ｒ₁₃〜Ｒ₂₃およびＲ₂₅〜Ｒ₂₇は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アルコキシ
    、−ハロゲン、−ヒドロキシ、−シクロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−ア
    リール、またはヘテロシクロ（これらの基はそれぞれ必要に応じて置換されてよ
    い）； 各Ｒ₂₄およびＲ₂₈〜Ｒ₃₇は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アルケニル、−シ
    クロアルキル、−アリール、または５もしくは６員窒素または酸素含有複素環（
    これらの基はそれぞれ必要に応じて置換されてよい） である］
34. 【請求項３４】 Ｍ₁が放射性金属で、Ｋ₁の少なくとも１つが下記式Ｖの大
    環状金属キレート化配位子基またはその医薬的に許容しうる塩である請求項２９
    に記載の式ＶＩＩａ−ＶＩＩｄのデンドリマーホレート−受容体結合組成物。 【化４９】 ［式中、Ｑは−（Ｃ（ＲＲ））ｍ₁−（Ｙ¹）ｎ−（Ｃ（ＲＲ））ｍ₂−（Ｙ²−
    （Ｃ（ＲＲ））ｍ₃）ｎ₁基； Ｙ¹およびＹ²はそれぞれ独立して、−ＣＨ₂−、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、
    −ＳＯ−、−ＳＯ₂−または−Ｓｅ−； ｎおよびｎ１はそれぞれ独立して、０または１；およびｍ１、ｍ２およびｍ３
    は独立して、０または１〜４の整数、但し、ｍ１とｍ２が共に０の場合は除き、
    ｍ１＋ｍ２＋ｎ＋ｎ１が６以下、およびＲ基を有する炭素原子は１個以上のヘテ
    ロ原子に直接結合せず； 各ＲおよびＲ^*基は独立して、−Ｒ⁴、−アルコキシ、−ヒドロキシ、−ハロゲ
    ン（特にフルオロ）、−ハロアルキル、−ＯＲ⁵、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁵、−Ｃ（Ｏ）
    −Ｎ（Ｒ⁵）₂、−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−Ｎ（Ｒ⁵）−ＣＯＲ⁵、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−
    ＯＲ⁵、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−アルキル−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−アル
    キル−Ｎ（Ｒ⁵）−ＣＯＲ⁵、−アリール−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ⁵、−アリール−Ｃ（
    Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）₂、アリール−Ｎ（Ｒ⁵）₂−、−アリール−Ｎ（Ｒ⁵）−ＣＯＲ⁵ 、−ニトリル、−アシル、−アシルオキシ、−ヘテロシクロ、−ヒドロキシアル
    キル、−アルコキシアルキル、−ヒドロキシアリール、−アリールアルキル、−
    ＳＯ₂−Ｒ⁵、−アルキル−ＳＯ₂−Ｒ⁵または−［Ｒ³］−； −［Ｒ³］−は、式Ｖの金属キレート化配位子基を式ＶＩＩａ−ＶＩＩｄの分
    子の残余に結合させる−［（Ａ）ｐ］−結合基； −［（Ａ）ｐ］−は、−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ₃−、−ＣＲ₄Ｒ₅−、−ＣＨ＝ＣＨ
    −、−ＣＨ＝ＣＲ₆−、＞ＣＲ₇−ＣＲ₈＜、−Ｃ＝Ｃ−、−ＣＲ₉＝ＣＲ₁₀−、−
    Ｃ≡Ｃ−、−シクロアルキリデン−、−シクロアルケニル−、アリーリデン−、
    −ヘテロシクロ−、カルボニル（−ＣＯ−）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｈ
    Ｃ＝Ｎ−、−ＣＲ₁₁＝Ｎ−、−ＮＲ₁₂−、−ＣＳ−、 【化５０】 の群から選ばれ同一もしくは異なる個々の成分の直鎖または分枝鎖からなり；お
    よび ｐは０〜２４の整数； 各Ｒ⁴およびＲ₃〜Ｒ₅は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アルコキシ、−ヒド
    ロキシ、−シクロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−アリールまたは−ヘテロ
    シクロ（これらの基はそれぞれ必要に応じて置換されてよい）； 各Ｒ⁵およびＲ₆〜Ｒ₁₂は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アリール、−シクロ
    アルキルまたは−ヒドロキシアルキル（これらの基はそれぞれ独立して置換され
    ている）；または ２つのＲ基、またはＲ基とＲ^*基は、それらが結合する１個以上の原子と共に
    合して、非置換または上記ＲまたはＲ^*基の１つ以上で置換されてよい飽和また
    は不飽和スピロまたは縮合炭素環式環（たとえば縮合１，２−フェニル）または
    複素環式環を形成； 各Ｇ¹およびＧ²は独立して、−ＯＨまたは−（ＮＲ⁶）₂、但し、Ｇ¹またはＧ² の少なくとも一方は−（ＮＲ⁶）₂、各Ｒ⁶は独立して、−水素、−アルキル、−
    アリール、−アシルまたは−［Ｒ³］−；および 但し、Ｒ、Ｒ^*またはＲ⁶基の少なくとも１つは−［Ｒ³］−である］
35. 【請求項３５】 Ｍ₁が放射性同位体で、Ｋ₁の少なくとも１つが下記式ＩＩ
    Ｉａ−ＩＩＩｃの大環状金属キレート化配位子またはその医薬的に許容しうる塩
    である、核医学または放射線療法に用いる請求項２９に記載の式ＶＩＩａ−ＶＩ
    Ｉｄのデンドリマーホレート−受容体結合組成物。 【化５１】 ［式中、Ｑは−（Ｃ（ＲＲ））ｍ₁−Ｙ¹（Ｃ（ＲＲ））ｍ₂−（Ｙ²−（Ｃ（Ｒ
    Ｒ））ｍ₃）ｎ−基； Ｙ¹およびＹ²は独立して、−ＣＨ₂−、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−
    、−ＳＯ₂−または−Ｓｅ−； ｎは０または１；およびｍ１、ｍ２およびｍ３は独立して０〜４から選ばれる
    整数、但し、ｍ１とｍ２の合計が０より大； 全てのＲおよびＲ^*基は独立して、−Ｒ⁴、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＲ⁵、
    −ＣＯＯＲ⁵、−ＣＯＮ（Ｒ⁵）₂、−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−アルキル−ＣＯＯＲ⁵、−ア
    ルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−アルキル−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁵、
    −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁵）₂、−アリール−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−アシル、−アシルオキシ、
    −ヘテロシクロ、−ヒドロキシアルキル、−ＳＯ₂−Ｒ⁵、−アルキル−ＳＯ₂−
    Ｒ⁵、または−［Ｒ³］−； −［Ｒ³］−は、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂまたはＩＩＩｃの金属キレート化配位
    子を分子の残余に結合させる−［（Ａ）ｐ］−結合基であって、−［（Ａ）ｐ］
    −は、−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ₃−、−ＣＲ₄Ｒ₅−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ ₆ −、＞ＣＲ₇−ＣＲ₈＜、−Ｃ＝Ｃ−、−ＣＲ₉＝ＣＲ₁₀−、−Ｃ≡Ｃ−、−シク
    ロアルキリデン−、−シクロアルケニル−、−アリーリデン−、−ヘテロシクロ
    −、カルボニル（−ＣＯ−）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＨＣ＝Ｎ−、−Ｃ
    Ｒ₁₁＝Ｎ−、−ＮＲ₁₂−、−（ＣＳ）−、 【化５２】 の群から選ばれる同一もしくは異なる個々の成分の直鎖または分枝鎖からなり；
    および ｐは０〜２４の整数； 各Ｒ⁴およびＲ₃〜Ｒ₅は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アルコキシ、−ヒド
    ロキシ、−シクロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−アリールまたは−ヘテロ
    シクロ（これらの基はそれぞれ必要に応じて置換されてよい）； 各Ｒ⁵およびＲ₆〜Ｒ₁₂は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アリール、−シクロ
    アルキルまたは−ヒドロキシアルキル（これらの基はそれぞれ独立して置換され
    ている）； 但し、Ｒ基を有する炭素原子は１個以上のヘテロ原子に直接結合せず；および Ｋ₁上のＲまたはＲ^*基の少なくとも一方は−［Ｒ³］− である］
36. 【請求項３６】 診断のため像形成手段により体外で検出されうるか、ある
    いは治療または放射線治療効果を付与しうる１つ以上の大環状金属−キレート化
    配位子基にカップリングした、１以上のホレート−受容体結合残基含有のデンド
    リマー第１、第２、第３および第４発生コンジュゲートから成り、かつ下記式Ｉ
    Ｘａ、ＩＸｂ、ＩＸｃおよびＩＸｄの構造を有し、それぞれ発生１、２、３およ
    び４のデンドリマーを示すホレート−受容体結合配位子であって、 ここで、３つのホレートと３つの金属キレート化配位子基を有する、式： 【化５３】 の第１発生デンドリマーの場合： Ｆは式： 【化５４】 のホレート−受容体結合残基； Ｒ₀は式： 【化５５】 の残基またはその医薬的に許容しうる塩； 各Ｘ１〜Ｘ４は独立して、＝Ｏまたは＝Ｓ； 各Ａは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ₇）−； Ｅは単結合、−アルキリデン−、−ビニリデン−、−シクロアルキリデン−、
    または−アリーリデン−； Ｂはアミドまたはチオアミド結合によりＡに結合した大環状金属−キレート化
    配位子基であって、必要に応じて常磁性、超常磁性、放射性または非放射性金属
    にキレート化されてよく； Ｒ₁、Ｒ₆〜Ｒ₈、Ｒ₁₃およびＲ₁₄は独立して、−Ｈ、−アルキル、−ヒドロキ
    シアルキル、−シクロアルキル、または−アリール； Ｒ₂〜Ｒ₅およびＲ₉〜Ｒ₁₂は独立して、−Ｈ、−アルキル、−ヒドロキシアル
    キル、−アルコキシ、−ヒドロキシアルキル、−ハロゲン、−シクロアルキル、
    −アリール、または−ヘテロシクロ； 並びに ９つのホレート−受容体結合残基と９つの金属−キレート化配位子基を有する
    、式： 【化５６】 の第２発生デンドリマー化合物の場合： Ａ，Ｂ，Ｅ，Ｆ，Ｘ１〜Ｘ４および全てのＲ基は、式ＩＸａの化合物の場合と
    同意義； Ｄ₁およびＤ₂は独立して、−Ｎ（Ｒ₆）−Ｃ（Ａが−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（
    Ｓ）−の場合）または−Ｃ（＝Ｘ３）−Ｅ−Ｎ（Ｒ₇）−Ｃ（Ａが−ＣＨ₂−Ｎ（
    Ｒ₇）−の場合）； 並びに ２７つのホレート受容体結合残基と２７つの金属キレート化配位子基を有する
    、式： 【化５７】 の第３発生デンドリマー化合物の場合： Ｄ₁、Ｄ₂、Ｄ₃およびＤ₄は独立して、−Ｎ（Ｒ₆）−Ｃ（Ａが−Ｃ（Ｏ）−ま
    たは−Ｃ（Ｓ）−の場合）または−Ｃ（＝Ｘ３）−Ｅ−Ｎ（Ｒ₇）−Ｃ（Ａが−
    ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ₇）−の場合）；および 他の全ての基は前記と同意義； 並びに ８１のホレート受容体結合残基と８１の金属キレート化配位子基を有する、式
    ： 【化５８】 の第４発生デンドリマー化合物の場合： Ｄ₁、Ｄ₂、Ｄ₃、Ｄ₄、Ｄ₅およびＤ₆はそれぞれ独立して、−Ｎ（Ｒ₆）−Ｃ（
    Ａが−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｓ）−の場合）または−Ｃ（＝Ｘ３）−Ｅ−Ｎ（
    Ｒ₇）−Ｃ（Ａが−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ₇）−の場合） であることを特徴とするホレート−受容体結合配位子。
37. 【請求項３７】 式ＩＸａ、ＩＸｂ、ＩＸｃおよびＩＸｄのＦが式： 【化５９】 のホレート−受容体結合残基； Ｒ₀が式： 【化６０】 の残基またはその医薬的に許容しうる塩 である請求項３６に記載のデンドリマー組成物。
38. 【請求項３８】 式ＩＸａ、ＩＸｂ、ＩＸｃおよびＩＸｄのＦが式： 【化６１】 のホレート−受容体結合残基； Ｒ₀が式： 【化６２】 の残基またはその医薬的に許容しうる塩 である請求項３６に記載のデンドリマーホレート−受容体結合組成物。
39. 【請求項３９】 Ｂが、必要に応じて常磁性、超常磁性、放射性または非放
    射性金属にキレート化されてよい、式： 【化６３】 のポリアザ大環状配位子基またはその医薬的に許容しうる塩； 上記大環状配位子基は、アミドまたはチオアミド結合により、−Ｑ−官能基の
    遊離Ｎ原子（Ａが−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｓ）−の場合）または−Ｑ−官能基
    の遊離−Ｃ（Ｏ）−基（Ａが−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ₇）−の場合）を経てＡに結合； ｓ１、ｓ２、ｓ３およびｓ４は独立して、０〜２； Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−
    Ｎ（Ｒ₂₄）−； Ｙは単結合、−Ｃ（Ｒ₂₅）（Ｒ₂₆）−、またはＹ１； Ｙ１は−Ｃ（＝Ｘ５）−Ｘ６−Ｗ−； Ｗは単結合、−アルキリデン−、−シクロアルキリデン−、−アリーリデン−
    、−アルケニリデン−、または−アルキニリデン−（これらの基の炭素原子は置
    換または非置換されてよい）； ｔはＨ、Ｒ₂₇、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂₈、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₂₉）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（
    ＯＲ₃₀）ＯＲ₃₁、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₃₂）Ｒ₃₃、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ₃₄、−Ｃ（
    Ｏ）Ｎ（Ｒ₃₅）（Ｒ₃₆）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ₃₇）； 各Ｇは独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'''、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ'''）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ
    ）（ＯＲ'''）₂、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ'''）Ｒ”、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ”、−Ｃ
    （Ｏ）Ｎ（Ｒ'''）₂、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ'''）； 各Ｒ’およびＲ”は独立して、単結合、−Ｈ、−アルキル、−アルコキシ、−
    シクロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−アリール、または−ヘテロシクロ（
    これらの基はそれぞれ必要に応じて置換されてよい）； 各Ｒ'''は独立して、−Ｈ、−アルキル、−シクロアルキル、−ヒドロキシア
    ルキル、−アリール、または−ヘテロシクロ（これらの基は必要に応じて置換さ
    れてよい）； 各Ｒ₁₃ｃ〜Ｒ₂₀ｃ、Ｒ₂₁〜Ｒ₂₃およびＲ₂₅〜Ｒ₂₇は独立して、−Ｈ、−アルキ
    ル、−アルコキシ、−ハロゲン、−ヒドロキシ、−シクロアルキル、−ヒドロキ
    シアルキル、−アリール、または−ヘテロシクロ（これらの基はそれぞれ必要に
    応じて置換されてよい）； 各Ｒ₂₄およびＲ₂₈〜Ｒ₃₇は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アルケニル、−シ
    クロアルキル、−アリール、５または６員窒素もしくは酸素含有複素環（これら
    の基はそれぞれ必要に応じて置換されてよい） である請求項３６に記載の式ＩＸａ、ＩＸｂ、ＩＸｃおよびＩＸｄのホレート−
    受容体結合組成物。
40. 【請求項４０】 Ｂが、常磁性、超常磁性、放射性または非放射性金属に必
    要に応じてキレート化されてよい、下記式ＩＩＩａ−ＩＩＩｃの金属−キレート
    化配位子基またはその医薬的に許容しうる塩である請求項３６に記載の式ＩＸａ
    、ＩＸｂ、ＩＸｃおよびＩＸｄのデンドリマーホレート−受容体結合組成物。 【化６４】 ［式中、Ｑは−（Ｃ（ＲＲ））ｍ₁−Ｙ¹（Ｃ（ＲＲ））ｍ₂−（Ｙ²−（Ｃ（Ｒ
    Ｒ））ｍ₃）ｎ−基； Ｙ¹およびＹ²は独立して、−ＣＨ₂−、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−
    、−ＳＯ₂−または−Ｓｅ−； ｎは０または１；およびｍ１、ｍ２およびｍ３は独立して、０〜４から選ばれ
    る整数、但し、ｍ１とｍ２の合計量が０より大； 全てのＲおよびＲ^*基は独立して、−Ｒ⁴、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＲ⁵、
    −ＣＯＯＲ⁵、−ＣＯＮ（Ｒ⁵）₂、−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−アルキル−ＣＯＯＲ⁵、−ア
    ルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−アルキル−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁵、
    −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁵）₂、−アリール−Ｎ（Ｒ⁵）₂、アシル、アシルオキシ、ヘテ
    ロシクロ、ヒドロキシアルキル、−ＳＯ₂−Ｒ⁵、−アルキル−ＳＯ₂−Ｒ⁵、また
    は−［Ｒ³］−； −［Ｒ³］−は、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂまたはＩＩＩｃの金属キレート化基を
    分子の残余にカップリングさせる−［（Ａ）ｐ］−結合基； −［（Ａ）ｐ］−は、−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ₃−、−ＣＲ₄Ｒ₅−、−ＣＨ＝ＣＨ
    −、−ＣＨ＝ＣＲ₆−、＞ＣＲ₇−ＣＲ₈＜、−Ｃ＝Ｃ−、−ＣＲ₉＝ＣＲ₁₀−、−
    Ｃ≡Ｃ−、−シクロアルキリデン−、−シクロアルケニル−、−アリーリデン−
    、−ヘテロシクロ−、カルボニル（−ＣＯ−）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−
    ＨＣ＝Ｎ−、−ＣＲ₁₁＝Ｎ−、−ＮＲ₁₂−、−ＣＳ−、 【化６５】 の群から選ばれる同一もしくは異なる個々の成分の直鎖または分枝鎖からなり；
    および ｐは０〜２４の整数； 各Ｒ₄およびＲ₃〜Ｒ₅は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アルコキシ、−ヒド
    ロキシ、−シクロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−アリール、または−ヘテ
    ロシクロ（これらの基はそれぞれ必要に応じて置換されてよい）； 各Ｒ⁵およびＲ₆〜Ｒ₁₂は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アリール、−シクロ
    アルキル、または−ヒドロキシアルキル（これらの基はそれぞれ独立して置換さ
    れている）； 他の全ての基は、請求項３５の記載と同意義； 但し、Ｒ基を有する炭素原子は１つ以上のヘテロ原子に直接結合せず；式ＩＩ
    Ｉａ、ＩＩＩｂ、またはＩＩＩｃの金属キレート化基Ｋ₁上のＲまたはＲ^*基の少
    なくとも１つは−［Ｒ³］− である］
41. 【請求項４１】 Ｂが、常磁性、超常磁性、放射性または非放射性金属に必
    要に応じてキレート化されてよい、下記式Ｖの金属−キレート化配位子基または
    その医薬的に許容しうる塩である、請求項３６に記載の式ＩＸａ、ＩＸｂ、ＩＸ
    ｃおよびＩＸｄのデンドリマーホレート−受容体結合組成物。 【化６６】 ［式中、Ｑは−（Ｃ（ＲＲ））ｍ₁−（Ｙ¹）ｎ−（Ｃ（ＲＲ））ｍ₂−（Ｙ²−
    （Ｃ（ＲＲ））ｍ₃）ｎ₁−基； Ｙ¹およびＹ²はそれぞれ独立して、−ＣＨ₂−、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、
    −ＳＯ−、−ＳＯ₂−または−Ｓｅ−； ｎおよびｎ１はそれぞれ独立して、０または１；およびｍ１、ｍ２およびｍ３
    は独立して、０または１〜４の整数、但し、ｍ１とｍ２が共に０の場合は除く、
    ｍ１＋ｍ２＋ｎ＋ｎ１が６以下、Ｒ基を有する炭素原子は１以上のヘテロ原子に
    直接結合せず； 各ＲおよびＲ^*基は独立して、−Ｒ⁴、−アルコキシ、−ヒドロキシ、−ハロゲ
    ン（特にフルオロ）、−ハロアルキル、−ＯＲ⁵、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁵、−Ｃ（Ｏ）
    −Ｎ（Ｒ⁵）₂、−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−Ｎ（Ｒ⁵）−ＣＯＲ⁵、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−
    ＯＲ⁵、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−Ｎ（Ｒ⁵）−ＣＯ
    Ｒ⁵、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ⁵、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−ア
    ルキル−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−アルキル−Ｎ（Ｒ⁵）−ＣＯＲ⁵、−アリール−Ｃ（Ｏ）
    −ＯＲ⁵、−アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）₂、アリール−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−アリ
    ール−Ｎ（Ｒ⁵）−ＣＯＲ⁵、−ニトリル、−アシル、−アシルオキシ、−ヘテロ
    シクロ、−ヒドロキシアルキル、−アルコキシアルキル、ヒドロキシアリール、
    アリールアルキル、−ＳＯ₂−Ｒ⁵、−アルキル−ＳＯ₂−Ｒ⁵、または−［Ｒ³］
    −； −［Ｒ³］−は、式Ｖの金属キレート化配位子基を式ＩＸａ、ＩＸｂ、ＩＸｃ
    およびＩＸｄの分子の残余に結合させる−［（Ａ）ｐ］−結合基； −［（Ａ）ｐ］−は、−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ₃−、−ＣＲ₄Ｒ₅−、−ＣＨ＝ＣＨ
    −、−ＣＨ＝ＣＲ₆−、＞ＣＲ₇−ＣＲ₈＜、−Ｃ＝Ｃ−、−ＣＲ₉＝ＣＲ₁₀−、−
    Ｃ≡Ｃ−、−シクロアルキリデン−、−シクロアルケニル−、−アリーリデン−
    、−ヘテロシクロ−、カルボニル（−ＣＯ−）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−
    ＨＣ＝Ｎ−、−ＣＲ₁₁＝Ｎ−、−ＮＲ₁₂−、（−ＣＳ−）、 【化６７】 の群から選ばれる同一もしくは異なる個々の成分の直鎖または分枝鎖からなり；
    および ｐは０〜２４の整数； 各Ｒ₄およびＲ₃〜Ｒ₅は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アルコキシ、−ヒド
    ロキシ、−シクロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−アリール、または−ヘテ
    ロシクロ（これらの基はそれぞれ必要に応じて置換されてよい）； 各Ｒ⁵およびＲ₆〜Ｒ₁₂は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アリール、−シクロ
    アルキル、または−ヒドロキシアルキル（これらの基はそれぞれ独立して置換さ
    れている）；または ２つのＲ基、またはＲ基とＲ^*基は、それらが結合する１つ以上の原子と共に
    合して、非置換または上記Ｒ基またはＲ^*基の１つ以上で置換されてよい飽和ま
    たは不飽和スピロまたは縮合炭素環式環（たとえば縮合１，２−フェニル）また
    は複素環式環を形成； 各Ｇ¹およびＧ²は独立して、−ＯＨまたは−（ＮＲ⁶）₂；但し、Ｇ¹またはＧ² の少なくとも一方は−（ＮＲ⁶）₂で、各Ｒ⁶は独立して、−水素、−アルキル、
    −アリール、−アシルまたは−［Ｒ³］−； および他の全ての基は請求項８０の記載と同意義、 但し、Ｒ基を有する炭素原子は１つ以上のヘテロ原子に直接結合せず、式Ｖの
    金属キレート化基Ｋ₁上のＲ、Ｒ^*またはＲ⁶基の少なくとも１つは−［Ｒ³］− である］
42. 【請求項４２】 Ｋ₁が放射性、常磁性または超常磁性金属にキレート化さ
    れ、Ｋ₂がＫ₃以外である請求項２に記載の式ＩＩの診断または放射線治療用組成
    物。
43. 【請求項４３】 式ＩＩのＫ₁およびＫ₅が共に金属キレート化配位子基であ
    って、放射性金属にキレート化される請求項２に記載の診断または放射線治療用
    組成物。
44. 【請求項４４】 Ｋ₁またはＫ₁とＫ₅の両方が、放射性同位元素のテクネチ
    ウム、インジウム、銅、ルテニウム、ガリウムまたはガドリニウムにキレート化
    される、核医学像形成技法を用い、ホレート結合たんぱくを過大発現する組織の
    視覚化のための、請求項２に記載の診断用組成物。
45. 【請求項４５】 Ｋ₁またはＫ₁とＫ₅の両方が常磁性または超常磁性金属に
    キレート化される、磁気共鳴像形成を用い、ホレート結合たんぱくを過大発現す
    る組織の視覚化のための、請求項２に記載の診断用組成物。
46. 【請求項４６】 Ｋ₁またはＫ₁とＫ₅の両方がガドリニウムにキレート化さ
    れる、磁気共鳴像形成を用い、ホレート結合たんぱくを過大発現する組織の視覚
    化のための、請求項２に記載の診断用組成物。
47. 【請求項４７】 Ｋ₁が常磁性または超常磁性金属にキレート化され、Ｋ₂が
    Ｋ₃以外である、磁気共鳴像形成を用い、ホレート結合たんぱくを過大発現する
    組織の視覚化のための、請求項２に記載の診断用組成物。
48. 【請求項４８】 常磁性金属が、クロム（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、鉄
    （ＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）、銅（ＩＩ）、
    プラセオジミウム（ＩＩＩ）、ネオジミウム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）
    、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）
    、ホルミウム（ＩＩＩ）、エルビウム（ＩＩＩ）およびイッテルビウム（ＩＩＩ
    ） の群から選ばれる、磁気共鳴像形成用途に使用する請求項２に記載の診断用組成
    物。
49. 【請求項４９】 Ｋ₁がガドリニウムにキレート化される、磁気共鳴像形成
    を用い、ホレート結合たんぱくを過大発現する組織の視覚化のための、請求項２
    に記載の診断用組成物。
50. 【請求項５０】 Ｋ₁またはＫ₁とＫ₅の両方が、¹⁵³サマリウム、¹⁵⁶ホルミ
    ウム、¹⁶⁵ジスプロシウム、²⁰³鉛、¹⁸⁶レニウム、¹⁸⁸レニウム、⁸⁸イットリウム
    、⁹⁰イットリウム、²¹¹ビスマス、²¹²ビスマス、²¹³ビスマスおよび²¹⁴ビスマス
    の群から選ばれる放射性同位元素にキレート化される、ホレート結合たんぱくを
    過大発現する組織の放射線療法のための、請求項２に記載の放射線治療用組成物
    。
51. 【請求項５１】 Ｋ₁またはＫ₁とＫ₅の両方が、下記式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ
    、ＩＩＩｃの金属キレート化配位子基またはその医薬的に許容しうる塩であって
    、放射性同位体にキレート化することができる、請求項２に記載の放射線診断ま
    たは放射線治療用組成物。 【化６８】 ［式中、Ｑは−（Ｃ（ＲＲ））ｍ₁−Ｙ¹（Ｃ（ＲＲ））ｍ₂−（Ｙ²−（Ｃ（Ｒ
    Ｒ））ｍ₃）ｎ基； Ｙ¹およびＹ²はそれぞれ独立して、−ＣＨ₂−、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、
    −ＳＯ−、−ＳＯ₂−または−Ｓｅ−； ｎは０または１；およびｍ１、ｍ２およびｍ３は独立して、０または１〜４の
    整数、但し、ｍ１とｍ２の合計が０より大； 全てのＲおよびＲ^*基は独立して、−Ｒ⁴、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＲ⁵、
    −ＣＯＯＲ⁵、−ＣＯＮ（Ｒ⁵）₂、−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−アルキル−ＣＯＯＲ⁵、−ア
    ルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−アルキル−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁵、
    −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁵）₂、−アリール−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−アシル、−アシルオキシ、
    −ヘテロシクロ、−ヒドロキシアルキル、−アルコキシアルキル、ヒドロキシア
    リール、−ＳＯ₂−Ｒ⁵、−アルキル−ＳＯ₂−Ｒ⁵、または−［Ｒ³］−； −［Ｒ³］−は、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂまたはＩＩＩｃの金属キレート化基を
    分子の残余にカップリングさせる−［（Ａ）ｐ］−結合基； −［（Ａ）ｐ］−は、−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ₃−、−ＣＲ₄Ｒ₅−、−ＣＨ＝ＣＨ
    −、−ＣＨ＝ＣＲ₆−、＞ＣＲ₇−ＣＲ₈＜、−Ｃ＝Ｃ−、−ＣＲ₉＝ＣＲ₁₀−、−
    Ｃ≡Ｃ−、−シクロアルキリデン−、−シクロアルケニル−、−アリーリデン−
    、−ヘテロシクロ−、カルボニル（−ＣＯ−）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−
    ＨＣ＝Ｎ−、−ＣＲ₁₁＝Ｎ−、−ＮＲ₁₂−、−ＣＳ−、 【化６９】 の群から選ばれる同一もしくは異なる個々の成分の直鎖または分枝鎖からなり；
    および ｐは０〜２４の整数； 各Ｒ⁴およびＲ₃〜Ｒ₅は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アルコキシ、−ヒド
    ロキシ、−シクロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−アリールまたは−ヘテロ
    シクロ（これらの基はそれぞれ必要に応じて置換されてよい）； 各Ｒ⁵およびＲ₆〜Ｒ₁₂は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アリール、−シクロ
    アルキル、または−ヒドロキシアルキル（これらの基はそれぞれ独立して置換さ
    れている）； および他の全ての基は請求項３５の記載と同意義、 但し、Ｒ基を有する炭素原子は１つ以上のヘテロ原子に直接結合せず、式ＩＩ
    Ｉａ、ＩＩＩｂまたはＩＩＩｃの金属キレート化基Ｋ₁上のＲまたはＲ^*基の少な
    くとも１つは−［Ｒ³］− である］
52. 【請求項５２】 Ｋ₁またはＫ₁とＫ₅の両方が、下記式Ｖの金属キレート化
    配位子基またはその医薬的に許容しうる塩であって、放射性金属にキレート化さ
    れる、請求項２に記載の診断または放射線治療用組成物。 【化７０】 ［式中、Ｑは−（Ｃ（ＲＲ））ｍ₁−（Ｙ¹）ｎ−（Ｃ（ＲＲ））ｍ₂−（Ｙ²−
    （Ｃ（ＲＲ））ｍ₃）ｎ₁基； Ｙ¹およびＹ²はそれぞれ独立して、−ＣＨ₂−、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、
    −ＳＯ−、−ＳＯ₂−または−Ｓｅ−； ｎおよびｎ１はそれぞれ独立して、０または１；およびｍ１、ｍ２およびｍ３
    は独立して、０または１〜４の整数、但し、ｍ１とｍ２が共に０の場合は除く、
    ｍ１＋ｍ２＋ｎ＋ｎ１が６以下、Ｒ基を有する炭素原子は１以上のヘテロ原子に
    直接結合せず； 各ＲおよびＲ^*基は独立して、−Ｒ⁴、−アルコキシ、−ヒドロキシ、−ハロゲ
    ン（特にフルオロ）、−ハロアルキル、−ＯＲ⁵、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁵、−Ｃ（Ｏ）
    −Ｎ（Ｒ⁵）₂、−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−Ｎ（Ｒ⁵）−ＣＯＲ⁵、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−
    ＯＲ⁵、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−アルキル−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−アル
    キル−Ｎ（Ｒ⁵）−ＣＯＲ⁵、−アリール−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ⁵、−アリール−Ｃ（
    Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）₂、アリール−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−アリール−Ｎ（Ｒ⁵）−ＣＯＲ⁵、
    −ニトリル、−アシル、−アシルオキシ、−ヘテロシクロ、−ヒドロキシアルキ
    ル、−アルコキシアルキル、ヒドロキシアリール、アリールアルキル、−ＳＯ₂
    −Ｒ⁵、−アルキル−ＳＯ₂−Ｒ⁵、または−［Ｒ³］−； −［Ｒ³］−は、式Ｖの金属キレート化配位子基を式ＶＩＩａ−ＶＩＩｄの分
    子の残余に結合させる−［（Ａ）ｐ］−結合基； −［（Ａ）ｐ］−は、−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ₃−、−ＣＲ₄Ｒ₅−、−ＣＨ＝ＣＨ
    −、−ＣＨ＝ＣＲ₆−、＞ＣＲ₇−ＣＲ₈＜、−Ｃ＝Ｃ−、−ＣＲ₉＝ＣＲ₁₀−、−
    Ｃ≡Ｃ−、−シクロアルキリデン−、−シクロアルケニル−、−アリーリデン−
    、−ヘテロシクロ−、カルボニル（−ＣＯ−）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−
    ＨＣ＝Ｎ−、−ＣＲ₁₁＝Ｎ−、−ＮＲ₁₂−、（−ＣＳ−）、 【化７１】 の群から選ばれる同一もしくは異なる個々の成分の直鎖または分枝鎖からなり；
    および ｐは０〜２４の整数； 各Ｒ⁴およびＲ₃〜Ｒ₅は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アルコキシ、−ヒド
    ロキシ、−シクロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−アリール、または−ヘテ
    ロシクロ（これらの基はそれぞれ必要に応じて置換されてよい）； 各Ｒ⁵およびＲ₆〜Ｒ₁₂は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アリール、−シクロ
    アルキル、または−ヒドロキシアルキル（これらの基はそれぞれ独立して置換さ
    れている）；または ２つのＲ基、またはＲ基とＲ^*基は、それらが結合する１つ以上の原子と共に
    合して、非置換または上記Ｒ基またはＲ^*基の１つ以上で置換されてよい飽和ま
    たは不飽和スピロまたは縮合炭素環式環（たとえば縮合１，２−フェニル）また
    は複素環式環を形成； 各Ｇ¹およびＧ²は独立して、−ＯＨまたは−（ＮＲ⁶）₂；但し、Ｇ¹またはＧ² の少なくとも一方は−（ＮＲ⁶）₂で、各Ｒ⁶は独立して、−水素、−アルキル、
    −アリール、−アシルまたは−［Ｒ³］−； 但し、Ｒ、Ｒ^*またはＲ⁶基の少なくとも１つは−［Ｒ³］− である］
53. 【請求項５３】 Ｋ₁またはＫ₁とＫ₅の両方が、下記式ＶＩの金属−キレー
    ト化配位子基またはその医薬的に許容しうる塩であって、常磁性または超常磁性
    金属にキレート化される、請求項４６に記載の診断用組成物。 【化７２】 ［式中、ｎは０または１； 各ｍ、ｏおよびｐは独立して、１または２； Ｑは−[Ｃ(Ｒ')(Ｒ")]_s1−[Ｃ(ｔ)(Ｒ₂₁)]_s2−−[Ｃ(Ｒ₂₂)(Ｒ₂₃)]_s3−Ｘ₃−
    Ｙ−Ｘ₄−； ｓ１、ｓ２、ｓ３およびｓ４は独立して、０〜２； Ｙは単結合、−Ｃ(Ｒ₂₅)(Ｒ₂₆)−、またはＹ₁； Ｙ₁は−Ｃ(＝Ｘ₅)−Ｘ₆−Ｗ−； Ｗは単結合、−アルキリデン−、−シクロアルキリデン−、−アリーリデン−
    、−アルケニリデン−、または−アルキニリデン−（これらの基の炭素原子は置
    換または非置換されてよい）； ｔはＨ、Ｒ₂₇、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ₂₈、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₂₉)ＯＨ、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₃₀)Ｏ
    Ｒ₃₁、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₃₂)Ｒ₃₃、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)Ｒ₃₄、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₃₅)(Ｒ₃₆)、
    または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｒ₃₇)； 各Ｇは独立して、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'"、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ'")ＯＨ、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ'") ₂ 、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ'")Ｒ"、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)Ｒ"、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ'")₂、または−Ｃ
    (Ｏ)ＮＨ(Ｒ'")； 各Ｒ’およびＲ”は独立して、単結合、−Ｈ、−アルキル、−アルコキシ、−
    シクロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−アリール、または−ヘテロシクロ（
    これらの基はそれぞれ必要に応じて置換されてよい）； 各Ｒ'"は独立して、−Ｈ、−アルキル、−シクロアルキル、−ヒドロキシアル
    キル、−アリール、または−ヘテロシクロ（これらの基はそれぞれ必要に応じて
    置換されてよい）； 各Ｒ₁₃〜Ｒ₂₃およびＲ₂₅〜Ｒ₂₇は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アルコキシ
    、−ハロゲン、−ヒドロキシ、−シクロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−ア
    リール、または−ヘテロシクロ（これらの基はそれぞれ必要に応じて置換されて
    よい）； 各Ｒ₂₄およびＲ₂₈〜Ｒ₃₇は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アルケニル、−シ
    クロアルキル、−アリール、または５もしくは６員窒素または酸素含有複素環（
    これらの基はそれぞれ必要に応じて置換されてよい）； またはＲ₁₃はＲ₁₅と、おびＲ₁₇はＲ₁₈と、それぞれ独立して、それらが結合す
    るポリアザ大環状基中の炭素原子と共に合して、非置換またはハロゲン、アルキ
    ル、エーテル、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキル基の１つ以上で置換されて
    よい、縮合した完全または部分飽和非芳香族シクロヘキシル環（該環はさらに炭
    素環式環に縮合してもよい）を形成、またはＲ₁₃およびＲ₁₅はそれぞれ水素で、
    Ｒ₁₇はＲ₁₈と合して、上述の縮合した完全または部分飽和非芳香族シクロヘキシ
    ル環を形成、またはＲ₁₃はＲ₁₅と合して、上述の縮合した完全または部分飽和非
    芳香族シクロヘキシル環を形成し、およびＲ₁₇とＲ₁₈は水素である］
54. 【請求項５４】 キット形状の放射線撮影像形成または放射線療法のための
    組成物であって、 ａ）請求項２に記載の式ＩＩの配位子； ｂ）医薬的に許容しうる還元剤；および ｃ）任意の緩衝剤 を凍結乾燥形状で含有することから成る組成物。
55. 【請求項５５】 ａ）Ｋ₁が放射性、常磁性または超常磁性金属にキレート
    化され、Ｋ₂がＫ₃以外である請求項２に記載の組成物を宿主に投与し；次いで ｂ）核医学または磁気共鳴像形成技法を用い、上記宿主の診断映像を得る 工程から成る診断像形成法。
56. 【請求項５６】 ａ）Ｋ₁とＫ₅の両方が放射性、常磁性または超常磁性金属
    にキレート化される、請求項２に記載の組成物を宿主に投与し；次いで ｂ）核医学または磁気共鳴像形成技法を用い、上記宿主の診断映像を得る 工程から成る診断像形成法。
57. 【請求項５７】 放射線治療を必要とする宿主に対し、Ｋ₁またはＫ₁とＫ₅
    の両方がアルファまたはベータ放射する放射性同位元素にキレート化される、請
    求項２に記載の組成物を投与する工程から成る放射線治療法。
58. 【請求項５８】 放射線治療を必要とする宿主に対し、Ｋ₁がアルファまた
    はベータ放射する放射性同位元素にキレート化され、Ｋ₂がＫ₃以外である、請求
    項２に記載の組成物を投与する工程から成る放射線治療法。
59. 【請求項５９】 ホレート受容体結合成分が、そのグルタメート残基のアル
    ファカルボキシレートを経て、分子の残余に接合している請求項１に記載の診断
    または放射線治療用組成物。
60. 【請求項６０】 キット形状の放射線撮影像形成または放射線治療用組成物
    であって、 ａ）請求項２に記載の式ＩＩのホレート受容体結合配位子； ｂ）医薬的に許容しうる還元剤；および ｃ）任意の緩衝剤 を凍結乾燥形状で含有することから成る組成物。
61. 【請求項６１】 請求項２に記載の診断、治療または放射線治療用組成物の
    使用方法であって、 ａ）１種以上のホレート−受容体結合残基からなるホレート−受容体結合配位
    子であって、上記ホレート−受容体結合残基が大環状または非大環状金属−キレ
    ート化配位子基に接合しており、該金属−キレート化配位子基は、診断のため像
    形成手段により体外で検出されうるか、あるいは治療もしくは放射線治療効果を
    付与しうる放射性または非放射性金属にキレート化されているホレート−受容体
    結合配位子；および ｂ）該組成物の結果として生じる生体分配に影響を及ぼすのに十分な用量レベ
    ルで投与される、上記ホレート−受容体結合配位子の非金属化誘導体 の共同注射から成る使用方法。
62. 【請求項６２】 中性子捕捉放射線治療を必要とする宿主の該放射線治療方
    法であって、 ガドリニウムにキレート化された請求項２に記載の組成物を上記宿主に投与し
    、次いで 所定組織の限局化後、所定組織が損傷を受ける程度まで、該組織に中性子を照
    射して、ガドリニウムによるオーガー電子の放射を遂行する ことから成る方法。
63. 【請求項６３】 映像が、ホレート結合たんぱくを過大発現する腫瘍または
    組織のものである請求項５５に記載の診断または放射線診断法；
64. 【請求項６４】 映像が、宿主の腎臓のものである請求項５５に記載の診断
    または放射線診断法。
65. 【請求項６５】 映像が、宿主の肝胆汁系のものである請求項５５に記載の
    診断または放射線診断法。
66. 【請求項６６】 映像が、ホレート結合たんぱくを過大発現する腫瘍または
    組織のものである請求項５６に記載の診断または放射線診断法。
67. 【請求項６７】 映像が、宿主の腎臓のものである請求項５６に記載の診断
    または放射線診断法。
68. 【請求項６８】 映像が、宿主の肝胆汁系または胃腸系のものである請求項
    ５６に記載の診断または放射線診断法。
69. 【請求項６９】 Ｗ₁が、常磁性または超常磁性金属にキレート化される金
    属キレート化配位子を含有する、請求項２９に記載の式ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、Ｖ
    ＩＩｃまたはＶＩＩｄの診断用組成物。
70. 【請求項７０】 Ｗ₁およびＷ₂の両方が、常磁性または超常磁性金属にキレ
    ート化される金属キレート化配位子を含有する、請求項２９に記載の式ＶＩＩａ
    、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃまたはＶＩＩｄの診断用組成物。
71. 【請求項７１】 Ｗ₁が、放射性金属にキレート化される金属キレート化配
    位子を含有する、請求項２９に記載の式ＶＩＩａ−ＶＩＩｄの放射線診断または
    放射線治療用組成物。
72. 【請求項７２】 Ｗ₁およびＷ₂の両方が、放射性金属にキレート化される金
    属−キレート化配位子を含有する、請求項２９に記載の式ＶＩＩａ−ＶＩＩｄの
    放射線診断または放射線治療用組成物。
73. 【請求項７３】 Ｗ₁、Ｗ₂のいずれかまたはＷ₁とＷ₂の両方が、テクネチウ
    ム、インジウム、銅、ルテニウム、ガリウムまたはガドリニウムの放射性同位元
    素にキレート化される金属−キレート化配位子を含有する、核医学像形成技法を
    用い、ホレート結合たんぱくを過大発現する組織の視覚化のための、請求項２９
    に記載の式ＶＩＩａ−ＶＩＩｄの診断用組成物。
74. 【請求項７４】 Ｗ₁、Ｗ₂のいずれかまたはＷ₁とＷ₂の両方が、常磁性また
    は超常磁性金属にキレート化される金属−キレート化配位子を含有する、磁気共
    鳴像形成を用い、ホレート結合たんぱくを過大発現する組織の視覚化のための、
    請求項２９に記載の式ＶＩＩａ−ＶＩＩｄの診断用組成物。
75. 【請求項７５】 Ｗ₁、Ｗ₂のいずれかまたはＷ₁とＷ₂の両方が、ガドリニウ
    ムにキレート化される金属−キレート化配位子を含有する、請求項７４に記載の
    診断用組成物。
76. 【請求項７６】 Ｗ₁が、常磁性または超常磁性金属にキレート化される金
    属キレート化配位子を含有する、磁気共鳴像形成を用い、ホレート結合たんぱく
    を過大発現する組織の視覚化のための、請求項７４に記載の診断用組成物。
77. 【請求項７７】常磁性金属が、クロム（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、鉄（
    ＩＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）、銅（ＩＩ）、プラセオジミウ
    ム（ＩＩＩ）、ネオジミウム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム
    （ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（
    ＩＩＩ）、エルビウム（ＩＩＩ）およびイッテルビウム（ＩＩＩ）の群から選ば
    れる、磁気共鳴像形成用途に使用する請求項７４に記載の診断用組成物。
78. 【請求項７８】 Ｋ₁がガドリニウムにキレート化される、磁気共鳴像形成
    を用い、ホレート結合たんぱくを過大発現する組織の視覚化のための、請求項７
    ４に記載の診断用組成物。
79. 【請求項７９】 Ｗ₁、Ｗ₂のいずれかまたはＷ₁とＷ₂の両方が、¹⁵³サマリ
    ウム、¹⁵⁶ホルミウム、¹⁶⁵ジスプロシウム、²⁰³鉛、¹⁸⁶レニウム、¹⁸⁸レニウム
    、⁸⁸イットリウム、⁹⁰イットリウム、²¹¹ビスマス、²¹²ビスマス、²¹³ビスマス
    および²¹⁴ビスマスの群から選ばれる放射性同位元素にキレート化される金属キ
    レート化配位子を含有する、ホレート結合たんぱくを過大発現する組織の放射線
    療法のための、請求項７２に記載の放射線治療用組成物。
80. 【請求項８０】 Ｗ₁、Ｗ₂のいずれかまたはＷ₁とＷ₂の両方が、放射性同位
    体にキレート化することができる式： 【化７３】 の金属−キレート化配位子基を含有する、請求項７２に記載の放射線診断または
    放射線治療用組成物。
81. 【請求項８１】 Ｗ₁、Ｗ₂またはＷ₁とＷ₂の両方が、放射性金属にキレート
    化される下記式Ｖの金属キレート化配位子またはその医薬的に許容しうる塩を含
    有する、請求項２９に記載の診断または放射線治療用組成物。 【化７４】 ［式中、Ｑは−(Ｃ(ＲＲ))_m1−(Ｙ¹)_n−(Ｃ(ＲＲ)_m2−(Ｙ²−(Ｃ(ＲＲ))_m3)_n1 基； Ｙ¹およびＹ²はそれぞれ独立して、−ＣＨ₂−、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、
    −ＳＯ−、−ＳＯ₂−または−Ｓｅ−； ｎおよびｎ１はそれぞれ独立して、０または１；およびｍ１、ｍ２およびｍ３
    は独立して、０または１〜４の整数、但し、ｍ１とｍ２が共に０の場合は除く、
    ｍ１＋ｍ２＋ｎ＋ｎ１が６以下、Ｒ基を有する炭素原子は１以上のヘテロ原子に
    直接結合せず； 各ＲおよびＲ^*基は独立して、−Ｈ、−Ｒ⁴、−アルコキシ、−ヒドロキシ、−
    ハロゲン（特にフルオロ）、−ハロアルキル、−ＯＲ⁵、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ⁵、−Ｃ(
    Ｏ)−Ｎ(Ｒ⁵)₂、−Ｎ(Ｒ⁵)₂、−Ｎ(Ｒ⁵)−ＣＯＲ⁵、−アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ⁵ 、−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ⁵)₂、−アルキル−Ｎ(Ｒ⁵)₂、−アルキル−Ｎ(Ｒ⁵ )−ＣＯＲ⁵、−アリール−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ⁵、−アリール−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ⁵)₂、−
    アリール−Ｎ(Ｒ⁵)₂、−アリール−Ｎ(Ｒ⁵)−ＣＯＲ⁵、−ニトリル、−アシル、
    −アシルオキシ、−ヘテロシクロ、−ヒドロキシアルキル、−アルコキシアルキ
    ル、ヒドロキシアリール、アリールアルキル、−ＳＯ₂−Ｒ⁵、−アルキル−ＳＯ ₂ −Ｒ⁵、または−[Ｒ³]−； 各−[Ｒ³]−は、完全な形で、金属キレート化配位子基Ｋ₅を−Ｘ−にカップリ
    ングさせるのに役立つ−[(Ａ)ｐ^*]−結合基； 各Ｒ⁴は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アルコキシ、−ヒドロキシ、−シク
    ロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−アリール、または−ヘテロシクロ（これ
    らの基はそれぞれ必要に応じて置換されてよい）； 各Ｒ⁵は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アリール、−シクロアルキル、また
    は−ヒドロキシアルキル（これらの基はそれぞれ独立して置換されている）；ま
    たは ２つのＲ基、またはＲ基とＲ^*基は、それらが結合する１つ以上の原子と共に
    合して、非置換または上記Ｒ基またはＲ^*基の１つ以上で置換されてよい飽和ま
    たは不飽和スピロまたは縮合炭素環式環（たとえば縮合１，２−フェニル）また
    は複素環式環を形成； 各Ｇ¹およびＧ²は独立して、−ＯＨまたは−(ＮＲ⁶)₂；但し、Ｇ¹またはＧ²の
    少なくとも一方は−(ＮＲ⁶)₂で、各Ｒ⁶は独立して、−水素、−アルキル、−ア
    リール、−アシルまたは−[Ｒ³]−；および Ａは結合基；およびｐは０または正の整数； 但し、Ｒ、Ｒ^*またはＲ⁶基の１〜３つは−[Ｒ³]− である］
82. 【請求項８２】 Ｗ₁、Ｗ₂のいずれかまたはＷ₁とＷ₂の両方が、常磁性また
    は超常磁性金属にキレート化される下記式ＶＩの金属−キレート化配位子または
    その医薬的に許容しうる塩を含有する、請求項２９に記載の診断用組成物。 【化７５】 ［式中、ｎは０または１； 各ｍ、ｏおよびｐは独立して、１または２； −Ｑ−は−[Ｃ(Ｒ')(Ｒ")]_s1−[Ｃ(ｔ)(Ｒ₂₁)]_s2−−[Ｃ(Ｒ₂₂)(Ｒ₂₃)]_s3−Ｘ ₃ −Ｙ−Ｘ₄−； ｓ１、ｓ２、ｓ３およびｓ４は独立して、０〜２； Ｘ₃、Ｘ₄、Ｘ₅およびＸ₆は独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ(
    Ｒ₂₄)−； Ｙは単結合、−Ｃ(Ｒ₂₅)(Ｒ₂₆)−、またはＹ₁； Ｙ₁は−Ｃ(＝Ｘ₅)−Ｘ₆−Ｗ−； Ｗは単結合、−アルキリデン−、−シクロアルキリデン、−アリーリデン−、
    −アルケニリデン−、または−アルキニリデン−（これらの基の炭素原子は置換
    または非置換されてよい）； ｔは−Ｈ、−Ｒ₂₇、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ₂₈、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₂₉)ＯＨ、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ_{3 0} )ＯＲ₃₁、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₃₂)Ｒ₃₃、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)Ｒ₃₄、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₃₅)(Ｒ_{3 6} )、または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｒ₃₇)； 各Ｇは独立して、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'"、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ'")ＯＨ、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ'") ₂ 、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ")Ｒ'"、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)Ｒ"、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ'")₂、または−Ｃ
    (Ｏ)ＮＨ(Ｒ'")； 各Ｒ’およびＲ”は独立して、単結合、−Ｈ、−アルキル、−アルコキシ、−
    シクロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−アリール、または−ヘテロシクロ（
    これらの基はそれぞれ必要に応じて置換されてよい）； 各Ｒ'"は独立して、−Ｈ、−アルキル、−シクロアルキル、−ヒドロキシアル
    キル、−アリール、または−ヘテロシクロ（これらの基はそれぞれ必要に応じて
    置換されてよい）； 各Ｒ₁₃〜Ｒ₂₃およびＲ₂₅〜Ｒ₂₇は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アルコキシ
    、−ハロゲン、−ヒドロキシ、−シクロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−ア
    リール、または−ヘテロシクロ（これらの基はそれぞれ必要に応じて置換されて
    よい）； 各Ｒ₂₄およびＲ₂₈〜Ｒ₃₇は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アルケニル、−シ
    クロアルキル、−アリール、または５もしくは６員窒素または酸素含有複素環（
    これらの基はそれぞれ必要に応じて置換されてよい）； またはＲ₁₃はＲ₁₅と合し、およびＲ₁₇はＲ₁₈と合し、それぞれ独立して、それ
    らが結合するポリアザ大環状基中の炭素原子と共に合して、非置換またはハロゲ
    ン、アルキル、エーテル、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキル基の１つ以上で
    置換されてよい縮合した完全または部分飽和非芳香族シクロヘキシル環（該環は
    さらに炭素環式環に縮合してもよい）を形成、またはＲ₁₃およびＲ₁₅はそれぞれ
    水素で、Ｒ₁₇はＲ₁₈と合し、上述の縮合した完全または部分飽和非芳香族シクロ
    ヘキシル環を形成、またはＲ₁₃はＲ₁₅と合し、上述の縮合した完全または部分飽
    和非芳香族シクロヘキシル環を形成し、Ｒ₁₇およびＲ₁₈が水素 である］
83. 【請求項８３】 キット形状の放射線撮影または放射線療法のための組成物
    であって、 ａ）請求項２９に記載の式ＶＩＩａ−ＶＩＩｄの配位子； ｂ）医薬的に許容しうる還元剤；および ｃ）任意の緩衝剤 を凍結乾燥形状で含有することから成る組成物。
84. 【請求項８４】 Ｗ₁が、放射性、常磁性または超常磁性金属にキレート化
    される金属キレートを含有する、請求項２９に記載の組成物を宿主に投与し；次
    いで核医学または磁気共鳴像形成技法を用い、上記宿主の診断映像を得る工程か
    ら成る診断像形成法。
85. 【請求項８５】 Ｗ₁とＷ₂の両方が、放射性、常磁性または超常磁性金属に
    キレート化される金属キレートを含有する、請求項２９に記載の組成物を宿主に
    投与し；次いで核医学または磁気共鳴像形成技法を用い、上記宿主の診断映像を
    得る工程から成る診断像形成法。
86. 【請求項８６】 Ｗ₁またはＷ₁とＷ₂の両方が、アルファまたはベータ放射
    する放射性同位元素にキレート化される大環状配位子を含有する、請求項２９に
    記載の組成物を、放射線治療を必要とする宿主に投与する工程から成る放射線治
    療法。
87. 【請求項８７】 Ｗ₁が、アルファまたはベータ放射する放射性同位元素に
    キレート化される大環状配位子を含有する、請求項２９に記載の組成物を、放射
    線治療を必要とする宿主に投与する工程から成る放射線治療法。
88. 【請求項８８】 ホレート受容体結合成分が、そのグルタメート残基のアル
    ファカルボキシレートを経て、分子の残余に接合している、請求項２９に記載の
    診断または放射線治療用組成物。
89. 【請求項８９】 請求項２９に記載の診断、治療または放射線治療用組成物
    の使用方法であって、 ａ）診断のため像形成手段により体外で検出されうるか、あるいは治療または
    放射線治療効果を付与しうる放射性または非放射性金属にキレート化される、大
    環状または非大環状金属−キレート化配位子の１つ以上に、１つ以上のホレート
    −受容体結合残基が接合してなるホレート−受容体結合配位子；および ｂ）該組成物の結果として生じる生体分配に影響を及ぼすのに十分な用量レベ
    ルで投与される、上記ホレート−受容体結合配位子の非金属化誘導体 の共同注射から成る使用方法。
90. 【請求項９０】 中性子捕捉放射線治療を必要とする宿主の該放射線治療方
    法であって、 Ｗ₁、Ｗ₂またはＷ₁およびＷ₂がガドリニウムにキレート化されている請求項２
    ９に記載の式ＶＩＩａ−ＶＩＩｄの組成物を上記宿主に投与し、次いで 所定組織における上記化合物の限局化後、所定組織が損傷を受ける程度まで、
    該組織に中性子を照射し、ガドリニウムによるオーガー電子の放射を遂行する ことから成る方法。
91. 【請求項９１】 映像が、ホレート結合たんぱくを過大発現する腫瘍または
    組織のものである請求項８４に記載の診断または放射線診断法。
92. 【請求項９２】 映像が、宿主の腎臓のものである請求項８４に記載の診断
    または放射線診断法。
93. 【請求項９３】 映像が、宿主の肝胆汁系のものである請求項８４に記載の
    診断または放射線診断法。
94. 【請求項９４】 映像が、ホレート結合たんぱくを過大発現する腫瘍または
    組織のものである請求項８５に記載の診断または放射線診断法。
95. 【請求項９５】 映像が、宿主の腎臓のものである請求項８５に記載の診断
    または放射線診断法。
96. 【請求項９６】 映像が、宿主の肝胆汁系のものである請求項８５に記載の
    診断または放射線診断法。
97. 【請求項９７】 Ｗ₁が放射性ガンマ放射金属にキレート化される金属キレ
    ート化配位子を含有する、式ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃまたはＶＩＩｄのデ
    ンドリマーコンジュゲートからなる請求項２９に記載の診断用組成物を宿主に投
    与し、次いで 宿主の放射線治療用映像を得る 工程から成る診断像形成法。
98. 【請求項９８】 常磁性または超常磁性金属にキレート化される金属キレー
    ト化配位子を含有する、請求項３６に記載の式ＩＸａ、ＩＸｂ、ＩＸｃまたはＩ
    Ｘｄの診断用組成物。
99. 【請求項９９】 ホレート受容体結合残基が、アルファカルボキシレート残
    基を経てのみ、分子の残余にキレート化されている、請求項９８に記載の式ＩＸ
    ａ、ＩＸｂ、ＩＸｃまたはＩＸｄの診断用組成物。
100. 【請求項１００】 核医学像形成技法を用い、ホレート結合たんぱくを過大
     発現する組織の視覚化のための、請求項３６に記載の式ＩＸａ、ＩＸｂ、ＩＸｃ
     またはＩＸｄの診断用組成物であって、上記化合物はテクネチウム、インジウム
     、銅、ルテニウム、ガリウムまたはガドリニウムの放射性同位元素にキレート化
     される大環状金属−キレート化配位子を含有することを特徴とする組成物。
101. 【請求項１０１】 磁気共鳴像形成を用い、ホレート結合たんぱくを過大発
     現する組織の視覚化のための、請求項３６に記載の式ＩＸａ、ＩＸｂ、ＩＸｃま
     たはＩＸｄの診断用組成物であって、ホレート−受容体結合残基がそのアルファ
     カルボキシレート成分を経て、分子の残余に接合し、化合物が常磁性または超常
     磁性金属にキレート化される大環状金属−キレート化配位子を含有する組成物。
102. 【請求項１０２】 Ｗ₁、Ｗ₂のいずれかまたはＷ₁とＷ₂の両方が、ガドリニ
     ウムにキレート化された金属−キレート化配位子を含有する、磁気共鳴像形成を
     用い、ホレート結合たんぱくを過大発現する組織の視覚化のための、請求項１０
     １に記載の診断用組成物。
103. 【請求項１０３】 常磁性金属が、クロム（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、
     鉄（ＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）、銅（ＩＩ）
     、プラセオジミウム（ＩＩＩ）、ネオジミウム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ
     ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ
     ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、エルビウム（ＩＩＩ）およびイッテルビウム（ＩＩ
     Ｉ）の群から選ばれる、磁気共鳴像形成用途に用いる請求項１０１に記載の診断
     用組成物。
104. 【請求項１０４】 ¹⁵³サマリウム、¹⁵⁶ホルミウム、¹⁶⁵ジスプロシウム、^{2 03} 鉛、¹⁸⁶レニウム、¹⁸⁸レニウム、⁸⁸イットリウム、⁹⁰イットリウム、²¹¹ビス
     マス、²¹²ビスマス、²¹³ビスマスおよび²¹⁴ビスマスの群から選ばれる放射性同
     位元素にキレート化される金属−キレート化配位子を含有する、ホレート結合た
     んぱくを過大発現する組織の放射線療法のための、請求項３６に記載の放射線治
     療用組成物。
105. 【請求項１０５】 金属−キレート化配位子が、式： 【化７６】 の基である、請求項３６に記載の放射線診断または放射線治療用組成物。
106. 【請求項１０６】 金属−キレート化配位子が、放射性金属にキレート化さ
     れる下記式Ｖの基またはその医薬的に許容しうる塩である、請求項３６に記載の
     放射線診断または放射線治療用組成物。 【化７７】 ［式中、Ｑは−(Ｃ(ＲＲ))_m1−(Ｙ¹)_n−(Ｃ(ＲＲ)_m2−(Ｙ²−(Ｃ(ＲＲ))_m3)_n1 基； Ｙ¹およびＹ²はそれぞれ独立して、−ＣＨ₂−、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、
     −ＳＯ−、−ＳＯ₂−または−Ｓｅ−； ｎおよびｎ１はそれぞれ独立して、０または１；およびｍ１、ｍ２およびｍ３
     は独立して、０または１〜４の整数、但し、ｍ１とｍ２が共に０の場合は除く、
     ｍ１＋ｍ２＋ｎ＋ｎ１が６以下、Ｒ基を有する炭素原子は１以上のヘテロ原子に
     直接結合せず； 各ＲおよびＲ^*基は独立して、−Ｒ⁴、−アルコキシ、−ヒドロキシ、−ハロゲ
     ン（特にフルオロ）、−ハロアルキル、−ＯＲ⁵、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ⁵、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ
     (Ｒ⁵)₂、−Ｎ(Ｒ⁵)₂、−Ｎ(Ｒ⁵)−ＣＯＲ⁵、−アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ⁵、−ア
     ルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ⁵)₂、−アルキル−Ｎ(Ｒ⁵)₂、−アルキル−Ｎ(Ｒ⁵)−Ｃ
     ＯＲ⁵、−アリール−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ⁵、−アリール−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ⁵)₂、−アリー
     ル−Ｎ(Ｒ⁵)₂、−アリール−Ｎ(Ｒ⁵)−ＣＯＲ⁵、−ニトリル、−アシル、−アシ
     ルオキシ、−ヘテロシクロ、−ヒドロキシアルキル、−アルコキシアルキル、ヒ
     ドロキシアリール、アリールアルキル、−ＳＯ₂−Ｒ⁵、−アルキル−ＳＯ₂−Ｒ⁵ 、または−[Ｒ³]−； −[Ｒ³]−は、式Ｖの金属キレート化配位子基を式ＶＩＩａ−ＶＩＩｄの分子
     の残余に結合させる−[(Ａ)ｐ]−結合基； −[(Ａ)ｐ]−は、−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ₃−、−ＣＲ₄Ｒ₅−、−ＣＨ＝ＣＨ−、
     −ＣＨ＝ＣＲ₆−、＞ＣＲ₇−ＣＲ₈＜、−Ｃ＝Ｃ−、−ＣＲ₉＝ＣＲ₁₀−、−Ｃ≡
     Ｃ−、−シクロアルキリデン−、−シクロアルケニル、−アリーリデン−、−ヘ
     テロシクロ−、カルボニル(−ＣＯ−)、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＨＣ＝Ｎ
     −、−ＣＲ₁₁＝Ｎ−、−ＮＲ₁₂−、(−ＣＳ−)、 【化７８】 の群から選ばれ、同一もしくは異なる個々の成分の直鎖または分枝鎖からなり、
     および ｐは〜２４の整数； 各Ｒ⁴およびＲ₃〜Ｒ₅は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アルコキシ、−ヒド
     ロキシ、−シクロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−アリール、または−ヘテ
     ロシクロ（これらの基はそれぞれ必要に応じて置換されてよい）； 各Ｒ⁵およびＲ₆〜Ｒ₁₂は独立して、−Ｈ、−アルキル、−アリール、−シクロ
     アルキル、または−ヒドロキシアルキル（これらの基はそれぞれ独立して置換さ
     れている）；または ２つのＲ基、またはＲ基とＲ^*基は、それらが結合する１つ以上の原子と共に
     合して、非置換または上記Ｒ基またはＲ^*基の１つ以上で置換されてよい飽和ま
     たは不飽和スピロまたは縮合炭素環式環（たとえば縮合１，２−フェニル）また
     は複素環式環を形成； 各Ｇ¹およびＧ²は独立して、−ＯＨまたは−(ＮＲ⁶)₂；但し、Ｇ¹またはＧ²の
     少なくとも一方は−(ＮＲ⁶)₂で、各Ｒ⁶は独立して、−水素、−アルキル、−ア
     リール、−アシルまたは−[Ｒ³]−； 但し、Ｒ、Ｒ^*またはＲ⁶基の１〜３つは−[Ｒ³]− である］
107. 【請求項１０７】 金属−キレート化配位子が、常磁性または超常磁性金属
     にキレート化される式ＶＩの基である請求項３６に記載の診断用組成物。
108. 【請求項１０８】 キット形状の放射線撮影像形成および放射線療法のため
     の組成物であって、 ａ）請求項３６に記載の式ＩＸａ−ＩＸｄの配位子； ｂ）医薬的に許容しうる還元剤；および ｃ）任意の緩衝剤 を凍結乾燥形状で含有することを特徴とする組成物。
109. 【請求項１０９】 式ＩＸａ−ＩＸｄの配位子が放射性、常磁性または超常
     磁性金属にキレート化されている請求項１０８に記載の組成物を宿主に投与し；
     次いで 核医学または磁気共鳴像形成技法を用い、上記宿主の診断映像を得る 工程から成る診断像形成法。
110. 【請求項１１０】 アルファまたはベータ放射の放射性同位元素にキレート
     化される大環状金属キレート化配位子を、有利な効果をもたらすのに十分な量で
     含有する、請求項３６に記載の式ＩＸａ−ＩＸｄの組成物を宿主に投与する工程
     から成る放射線治療法。
111. 【請求項１１１】 放射線治療を必要とする宿主に対し、Ｗ₁がアルファま
     たはベータ放射の放射性同位元素にキレート化される大環状配位子を含有する、
     請求項３６に記載に組成物を投与する工程から成る放射線治療法。
112. 【請求項１１２】 化合物のホレート受容体結合成分が、そのグルタメート
     残基のアルファカルボキシレートを経て、分子の残余に接合している、請求項３
     ６に記載の診断または放射線治療用組成物の磁気共鳴像形成のための使用。
113. 【請求項１１３】 請求項３６に記載の診断、治療または放射線治療用組成
     物の使用方法であって、 ａ）診断のため像形成手段により体外で検出されうるか、あるいは治療または
     放射線治療効果を付与しうる放射性または非放射性金属にキレート化される大環
     状または非大環状金属−キレート化配位子の１つ以上に、１つ以上のホレート−
     受容体結合残基が接合してなるホレート−受容体結合配位子；および ｂ）該組成物の結果として生じる生体分配に影響を及ぼすのに十分な用量レベ
     ルで投与される、上記ホレート−受容体結合配位子の非金属化誘導体 の共同注射から成る方法。
114. 【請求項１１４】 中性子捕捉放射線治療を必要とする宿主の該放射線治療
     方法であって、 金属キレート化配位子がガドリニウムにキレート化されている請求項３６に記
     載の式ＩＸａ−ＩＸｄの組成物を上記宿主に投与し、次いで 所定組織における上記化合物の限局化後、所定組織が損傷を受ける程度まで、
     該組織に中性子を照射し、ガドリニウムによるオーガー電子の放射を遂行する ことから成る方法。
115. 【請求項１１５】 映像が、ホレート結合たんぱくを過大発現する腫瘍また
     は組織のものである請求項１０９に記載の診断または放射線診断法。
116. 【請求項１１６】 映像が、宿主の腎臓のものである請求項１０９に記載の
     診断または放射線診断法。
117. 【請求項１１７】 映像が、宿主の肝胆汁系のものである請求項１０９に記
     載の診断または放射線診断法。
118. 【請求項１１８】 葉酸のアルファカルボキシレートを経て癌治療薬にカッ
     プリングした、あるいは葉酸のアルファおよびガンマカルボキシレートの両方を
     経てカップリングした葉酸の誘導体を、医薬的に許容しうる担体に含有して成る
     、化学療法のための請求項１に記載の組成物。
119. 【請求項１１９】 １つ以上の葉酸誘導体であって、その少なくとも１つが
     任意の結合基によりアルファカルボキシレートを経て化学治療薬に接合したもの
     からなる葉酸のホレート−受容体結合誘導体を、医薬的に許容しうる担体に含有
     して成る、ホレート−結合たんぱくを過大発現する組織または器官の治療または
     放射線治療用組成物。
120. 【請求項１２０】 化学療法のための請求項１に記載の組成物であって、 ａ）金属キレート化配位子； ｂ）該配位子でキレート化された放射性金属； ｃ）該配位子にカップリングした化学治療薬、下記ｄに葉酸のアルファカルボ
     キシレートまたはアルファおよびガンマカルボキシレートの両方を経てカップリ
     ングした錯体； ｄ）葉酸の誘導体 を、 ｅ）医薬的に許容しうる担体 に含有して成る組成物。
121. 【請求項１２１】 キット形状の放射線撮影像形成または放射線療法のため
     の請求項１に記載の組成物であって、 ａ）葉酸のアルファカルボキシレートまたはアルファおよびガンマカルボキシ
     レートの両方を経て、下記ｄにカップリングしたホレートのホレート受容体−結
     合類縁体； ｂ）放射性同位元素との錯形成のための金属キレート化配位子； ｃ）医薬的に許容しうる還元剤；および ｄ）緩衝剤 を凍結乾燥形状で含有することを特徴とする組成物。
122. 【請求項１２２】 Ｋ₅がガドリニウムにキレート化される、磁気共鳴像形
     成を用い、ホレート結合たんぱくを過大発現する組織の視覚化のための、請求項
     １８に記載の診断用組成物。
123. 【請求項１２３】 配位子がガドリニウムにキレート化される請求項１８に
     記載の組成物を宿主に投与し、次いで 磁気共鳴像形成技法を用い、診断映像を得る 工程から成る診断像形成法。
124. 【請求項１２４】 請求項１に記載の化合物の製造に使用する中間体であっ
     て、 メチル・３−アジド−２−ヒドロキシプロピオネート； メチル・３−アジド−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシプロピオネー
     ト； トリス−ｔ−ブチル・Ｎ−１２−（３−アジド−２−メトキシカルボニル−１
     −エチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロ−ドデカン−１，４，７−ト
     リカルボキシレート； トリス−ｔ−ブチル・Ｎ−１２−（３−アミノ−２−メトキシカルボニル−１
     −エチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロ−ドデカン−１，４，７−ト
     リカルボキシレート； ３−アミノ−［１，５−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−３−［２−（ベ
     ンジルオキシカルボニル）エチル］ペンタン；および Ｎ−［１，５−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−３−［２−（ベンジルオ
     キシカルボニル）エチル］−３−フェニル］−ブタンジ酸モノアミド の群から選ばれる中間体。
125. 【請求項１２５】 請求項１に記載の化合物の製造に使用する、式： 【化７９】 の構造を有する１２−アミノ−３，３，９，９−テトラメチル−５−オキサ−４
     ，８−ジアザ−２，１０−ドデカン−ジオン・ジオキシム中間体。
126. 【請求項１２６】 請求項３５に記載の化合物の製造に使用する、式： 【化８０】 の構造を有するＮ−［１，５−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−３−［２−
     （ベンジルオキシカルボニル）エチル］−３−ペンチル］−Ｎ’−［１，７−ビ
     ス−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−［４−（３−（ｔ−ブチルオキシカル
     ボニル）プロピル］−４−ヘプチル］ブタンジ酸ジアミド中間体。
127. 【請求項１２７】 請求項２８に記載の化合物の製造に使用する、式： 【化８１】 の構造を有するトリス−ｔ−ブチル・Ｎ−１２−（３−アミノ−２−メトキシカ
     ルボニル−１−エチル）−１，４，７，１０−テトラシクロドデカン−１，４，
     ７−トリカルボキシレート中間体。