JPH04501560A

JPH04501560A - 磁気共鳴断層撮影の能力向上に役立つ担体システム並びに方法

Info

Publication number: JPH04501560A
Application number: JP50905689A
Authority: JP
Inventors: ウー　ジョージ　ワイ．; ウー　キャサリン　エイチ．
Original assignee: ザユニバーシティオブコネチカット
Priority date: 1988-08-24
Filing date: 1989-08-17
Publication date: 1992-03-19
Also published as: WO1990001900A1; EP0433312A1; EP0433312A4

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】磁気共鳴断層撮影の能方向上に役立つ担体システム並びに方法臼の　並びに　口の　六本発明は、磁気共鳴断層撮影装置（ＭＨＩ）におけるコントラストの向上に関するものであり、更に詳しくは、特定の細胞種に選択的に、常磁性物質を供給する為の、新しく改良された担体システム並びに方法に関するものである。

磁気共鳴断層撮影装置（ＭＨＩ）は、電子、原子あるいは核が、磁場内で量子化され、その結果として、ある特定の周波数の電磁波に応答する、という性質を利用したものである。水素の原子核、つまり、プロトンは、磁場の存在下で、電磁波の放射を受けると、ラジオ波の範囲で信号を放出する。その信号の強度は、存在するプロトンの濃度に比例している。

人体においては、プロトンの大部分は、水を起源としたものである。従って、プロトンの信号強度の変化から、様々な人体組織を表す影像を作成することができる。ＭＲＩは、人体に害を与えず、柔軟な人体組織をスキャンし、腫瘍等の存在と位置を検知する、非常に優れた手法である０本ＭＲＩ法は、腫瘍あるいは、その他体内に存在している病巣から放出されるラジオ波信号が、その回りの正常な組織の出す信号と異なっていることを利用したものである。しかしながら、正常な肝臓組織の出す信号強度は、腫瘍の信号強度と類似している為、コントラストが悪くなり、腫瘍を発見し難くしているという問題があった。

この為に、ある種の組織の間の差を拡大するべく、常磁性コントラスト試薬が用いられてきた。特に、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）等のキレート試薬のガドリニウム錯体等の常磁性錯体が、有用なコントラスト試薬として、注目された。このような常磁性物質は、回りの水分子と水和物を形成し、プロトンの出す信号を変化させる。しかし、遊離のガドリニウムイオンは、周知のように、有害であるので、その錯体、すなわちキレートは、解離定数が小さく、かつ、長期間に渡って安定なものでなければならない。ガドリニウム／ＤＴＰＡ錯体は、実験的手段として広く用いられてきた。また、その一方、例えば、（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＣＯｍｐｕｔｅｒ　Ａｓ５ｉｓｔｅｄ　Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ。

Ｖｏｌｕｍｅ２．Ｎｏ、１．１９８７年１月−２月、３５−４２ページ）でＫｎｏｐらによって議論されている大環状ポリアミン酸等の、他の錯形成試薬も用いられてきた。また、生物学的物質をキレート試薬に共有結合させ、その結合体としてのキレート錯体の挙動に関する研究も行われてきた。人血清アルブミン等のタンパク質を用いた複合体を利用する方法も、　ｒＲａｄｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌｕｍｅ１６２．Ｎｏ、ｌ、１９８７年１月、２０５−２１０ページ）中でＳｃｈｍｉｅｄｌらによって議論されている。また、モノクロナール抗体を用いた複合体の研究もＭａｎａｂｅらによって行われている（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ　ｅｔＢｉｏｐｈｙｓｆｃａ　Ａｃｔａ、Ｖｏｌｕｍｅ８８３．１９８６年、４６〇− ４６７ページ）。しかしながら、これらの複合体は、主に、研究対象である組織の表面だけを処理しているにすぎず、密接に関係している細胞間を明確に区】すするのに→な濃度のコントラスト試薬を与えることは非常に難しかった。

はとんどすべての哺乳類の細胞は、その表面に、結合部位、すなわち、レセプターを有しており、特定の生物学的分子、つまり、リガンドを認識し、これと結合し、これを内在化させる。これらの分子は、一旦認識され、レセプターに結合されると、レセプターを媒介とした細胞内取り込み作用によって、目標細胞内に取り込まれる。正常な肝臓細胞、つまり肝細胞は、露出した末端ガラクトース残基を有する糖タンパクである脱シアル化糖タンパクを認識する、特殊な表面レセプターを有している。これらのレセプターによる認識に続いて、脱シアル化糖タンパクの内在化、並びに細胞内減成が起こる。これに対して、初期の肝細胞癌は、肝臓中の他の転移性腫瘍と同様に、この糖タンパクレセプターをもっていない従って、本発明は、磁気共鳴断層撮影装置（ＭＨＩ）に用いられる常磁性のコントラスト試薬に適用される、新しく改良された担体システム、特に、哺乳類の細胞に、選択的に、且つ、確実に、常磁性物質を供給するシステムを提供する、ことを目的とする。更に、本発明は、常磁性物質と安定な錯体を形成し、かつ、高い細胞選択性を有する結合体を、担体システムとして用いる方法を提供する、ことを目的とする。

本発明は、また、コントラスト試薬担体システムに細胞選択性を与える為に、レセプター支援の細胞内取り込みを利用することを特徴とする。すなわぢ、天然に存在する細胞内への侵入機構である、細胞表面のレセプターを、細胞に害を与えず、且つ、特異的に試薬を供給する手段として用いる０本発明のシステム並びに方法は、担体な認識できる特定のレセプターを有する所定の細胞に、コントラスト試薬を作用させ、断層撮影能力を向上させるものである。

本発明の担体システム並びに方法は、直接、特定の細胞種、特に肝細胞、に対する効率並びに選択性を向上させ、また、既存のコントラスト試薬のもつ問題点を解決し、効率的並びに効果的な方法でコントラスト試薬を供給するばかりでなく、標的とする細胞内に、コントラスト試薬をより高濃度に蓄積させ、その結果として、特定の細胞種間のよりはっきりとしたｇｏｉｔを可能にするものである。

本発明のもつ他の特徴並びに利点は、部分的には既に明らかであるか、以下の記述中に、更に詳細に説明されている。

上記の、並びに関連する目的を達成するために、本発明は、特定の細胞内のコントラスト試薬の濃度を高める為に、前記特定の細胞種に選択的に作用する常磁性コントラスト試薬を供給する、新しく改良されたシステムを提供する、ことを特徴とする。本発明のシステム並びに方法は、標的細胞によって認識されるレセプターに特異的なリガンドと、常磁性コントラスト試薬に対する錯形成試薬との複合体を用いるものである。コントラスト試薬を含んだ複合体は、細胞に供給され、そこで認識され、レセプター支援の細胞内取り込み機構によって内在化される。

好巌社堅誼弦基服本発明は、固有のレセプターをその表面に有する、特定の細胞種を標的とする、常磁性コントラスト試薬担体な供給する。理解を容易にし、記述を簡単にする為に、以下では、主として、肝細胞に関して記述する。正常な肝細胞は、肝臓内の細胞容積の大部分を占めており、特定の型の糖タンパク、つまり、ガラクト−ス末端（脱シアル化された）糖タンパクを認識し、これと結合し、これを内在化させる、特異な細胞表面レセプターを有する。初期肝細胞癌等の肝臓内の転移性腫瘍のような異常肝細胞は、このような固有のレセプターを欠いている。従って、コントラスト試薬を正常な肝細胞に指向させることにより、腫ａｌ［ｌａｌ！、はとんど、影響を受けないのに対して、正常な細胞は、著しいコントラストの向上効果を受けることになる。更に、他の有夫を用いて細胞表面をコーティングした場合とは対照的に、正常な肝細胞が担体を認識し、これを内在化させ、細胞内変性を引き起こす。このため、細胞内に、安定なコントラス【・試薬錯体力ｗ、ｍに多く蓄積される。この蓄積により、影像のコントラストが増大・向上する。

本発明の指向性Ｍｌ（Ｉ担体システムは、本質的に、三つの主な成分から成っている。

１、特定の細胞または細胞種の表面に存在する固有のし七ブタ−によって認識されるリガンド、例えば露出した末端ガラクトース残基な有する糖タンパク質。

２、磁場によって誘起されるプロトン共鳴信号の放出を変化させる能力を有する、影像強調常聞生物質、例えばカドリニウム。

３、錯体中に高い安定性で常磁性物質を結合し、細胞内でも比較的安定であるようなキレート錯体形成試薬、例えばジエチ【ノントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）。

更に、前記錯形成試薬は、共有結合によってリガンドに化学的に結合さ江常磁性物質と安定に結合した状態で、レセプター認識能力を保持するような複合体を形成するものでなければならない。

上述のように、可溶付担体システムを用いて、個々の哺乳動物細胞にＭＨＩコントラスト試薬を選択的に供給する方法は、はとんどの哺乳動物細胞がその表面に結合部位を持ち、特定のリガンドの認識と内在化を行うことができるという事実に基づいている。典型的には、上記リガンドは、細胞レセプターによって認識されるに充分なだけ露出し、た官能基を有するタンパク質である。用いられる個々のタンパク質は、個々の標的細胞によって異なる。典型的には、露出した木端炭水化物基を有する糖タンパク質が用いられる。肝細胞を選択的に標的とする場合には、化学的あるいは酵素によって脱シアｊｌ、（ヒされたガラクトース末端、あるいけ脱シアル化リガンドが用いられる。これらのリガンドは、末端にシアル酸を有する塘タンパク質を処理して、末端のガラクトース残基を露出させることにより、調製される。天然に存在する血清糖タンパクが好ましいが、他のタンパク質のガラクトース末端型を使用してもよい０例えば、還元的ラクトースアミノ化により、ラクトースを、ガラクトースを持たないタンパク質にカップリングさせることによって、あるいは、チオグリコシドをカップリングさせることのよって、より多くのアミノ基を有する肝細胞指向性の脱シアル化塘タンパクリガンドを調製することができる。

種々の細胞表面に様々な種類の異なったレセブターカ府在するので、他のリガンド成分を用いることに７より、他の非肝臓細胞を選択的に標的とすることが可能である。例えば、繊維芽細胞に対し７て、マンノース−６−リン酸糖タンパ久腸細胞に対して固有因子−ＶｉｔＢ＋ｚ、脂肪細胞に対してインシュリン等が挙げられる。

常磁性物質としては、ＭＨＩを強調するのに現在用いられている物質であればよいゆ現在のところ、この目的のためには、ガドリニウムが最も効果的な物質である。しかし、影像のコントラストを改善するのに有効であることが知られている、様々な形態の第二鉄、マンガン及び他の希土類金属（ユーロピウムあるいはディスプロシウム）を、常磁性物質として用いることができる。ＣＡＴ走査のコントラストを増大させる、適当なコントラスト試薬を糖タンパクと組み合わせることにより、影像コントラストを同様に向上させることが可能である。

システムの第３の成分は、キレート試薬であり、常磁性物質と錯体を形成すると同時に、レセプターに特異的な糖タンパクと結合する。様々なキレート試薬が用いられるが、既に述べたように、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）が好ましい。ガドリニウムど錯形成するために用いられる他のポリアミンポリカルボン酸系キレート試薬には、１，４，７．１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ、Ｎ’　、Ｎ”、Ｎ゛四酢酸（ＤＯＴＡ）；　１．４．８．１１−テトラザシクロテトラデカンーＮ、Ｎ’　、Ｎ”、Ｎ１四酢酸（ＴＥＴＡ）及び、１．４．７− ドリアザシクロノナンーＮ、Ｎ’　、Ｎ”、Ｎ１四酢酸（ＮＯＴＡ）がある。

好適な実施例では、キレート試薬を、脱シアル化リガンドに、直接、化学的に結合させることによって、常磁性物質に対して高い親和性を有する複合体力面される。生成するキレートは非常に安定なので、金属イオンと複合体とのキレートを形成することにより、ガドリニウムの細胞毒性を無毒化し、容易に排泄できるようにする。担体複合体に結合するコントラスト試薬の量は、モル比で５＝１から１５＝１まで変化する６しかし、上述のように、糖タンパクが最初に多価陽イオン性リンカ−と共有結合し、タンパク上の遊離アミン基の数が増えれば、より多くのキレート試薬を脱シアル化糖タンパクにつけることができる。その結果、多価陽イオンがない場合と比較して、より多くのキレート試薬、従って、より多くのガドリニウムが結合される。この方法で処理した場合、複合体に対するガドリニウムのモル比は、およそ、９０；１まで増加する。

炙凸刀弧月ヌ」イノ≧≦２＞　ト二ひ」へ刊暖イヒ１１！；（リイ４慕ｚ８ｖ町）璧常磁性物質が安定な形で複合体に結合しているかどうかを確かめる為に、人血清糖タンパクであるオロソムコイドを脱シアル化し、末端のガラクトース残基を露出させ、脱シアノ１イヒオロソムコ・イド（ＡｓＯＲ）を生成させた。ガドリニウムをこのタンパク質と結合させる為に、ＤＴＰＡのようなキレート試薬を共有結合によっ°ＣＡｓＯＲにくっつけた。その複合体から、過剰の試薬を、透析とそれに続く分子ふるいクロマトグラフィーによって取り除いた。放射性ガドリニウム１８３ａａを、ＰＨ６の酢酸緩衝液中で、複合体とインキュベートし、その後、ゲルろ過カラム上でクロマトグラフ分離した。タンパク質を含む放射性ピークをゲル電気泳動にかけた後、Ｃｏｏｍａｓｓｉｃ　Ｂｌｕｅで染色した。

それから、ゲルを乾燥し、感光フィルムに露光させた。脱シアル化オロソムコイド（ＡｓＯＲ）の移動に応じて、単一の放射性バンドが得られた。ガドリニウムを含む複合体は、８０’Ｃの熱及びＳＤＳによる変性に対して安定であった、ガドリニウムの複合体及びＡｓＯＲに対するモル比は、５：１から１５＝１の範囲にあると算出され、ガドリニウムのＤＴＰＡに対するモル比は、はぼ、１：１である。

対照として、ＤＴＰＡを含まないＡｓＯＲがＩ　Ｓ　Ｓ　に　ｄと混合された。

カラムクロマトグラフィーで分離後、対照検体中に、タンパク質に起因する放射能は見られなかった。

刃北ジゼ９狗胸硝■弘ゐ複合体と錯形成したコントラスト試薬が、特定のレセプターを有する細胞を標的とすることができるかどうかを調べた。放射ｍｉ　Ｉ、’た複合体が飽和状態になっている媒体中で、３７℃で、肝細胞由来の細胞ＨｅｐＧ２、レセプター陽性（＋）及びモリスフ７７７、レセプター陰性（−）と、放射標識したｌ１３ｅａ複合体とをインキュベートした。一定時間おきに、細胞を取り出し、複合体を含む媒体がないように洗浄し、ガンマ放射能を計測して、存在する細胞タンパク質の量をＢｉｏ−Ｒａｄアッセイによって定量した。レセプター（＋）細胞は、３７℃で、−一元的な速度で、放射標識化された複合体を、６００ｎｇ／１０’細胞濃度まで取り込んだ。複合体の取り込みは、競争する過剰のＡｓＯＲにより阻害される。このことから、複合体の脱シアル化糖タンパク成分が取り込みに関与していることがわかる。レセプター　（−）細胞による放射能の取り込みは、はとんど検知されず、バックグランドと有意の差がなかった。この結果から、複合体の認識は、特異的である、つまり、レセプター（＋）細胞だけに限定されていることがわかる。

常磁性物質の蓋積放射性ヨウ素で標識したタンパク質は、レセプターに陽性な（＋）細胞内に、およそ３時間で、最高度に蓄積される。この時、表面に結合する量の１０倍が細胞内に蓄積される。本発明のＧｄ複合体の場合には、細胞内への取り込み量は、時間に比例して、直線的に増加する。最大に蓄積させるためには、２５時間のインキュベーションを必要とし、この場合、表面に結合している量のおよそ１００倍が細胞内に取り込まれる。レセプター（＋）細胞を標的とするＧｄキレート錯体が、上記細胞からでていく速度は非常に遅いので、Ｇｄキレート錯体が細胞内に蓄積されていく。コントラストは、存在するガドリニウムの濃度に比例するので、標的細胞内でＧｄキレ−１・錯体の蓄積が起こると、磁気共鳴断層撮影能力が増進される。３日間のインキュベーション後においても、これらの細胞内に害は認められなかった。

゛　アミノ　せ；高分子量のポリリジンを修飾して、露出したガラクトース残基を有するポリペプチドを作り、脱シアル化糖タンパクレセプターで認識することのできるアジアポリリジンキレート剤複合体を調製した。この場合、ラクトースをポリリジンの末端アミノ基と化学的に結合させ、所望のアシアロ（脱シアロ化）ポリペプチドを合成した。この生成複合体は、−分子のポリリジン当りおよそ９０分子のガドリニウムを結合できることが判り、媒地中で処理すると、レセプター（＋）細胞に、効果的に、取り込まれた。

！体±１」へのＭＨＩ＝ｌントラスト眺ぶ立生り競史頴へ輪生体中での肝臓へのＧｄの供給を評価する為に、ラットに＋５３Ｇｄを含む指向性複合体を注入した。一定間隔で血中の残留放射能を測定したところ、複合体の半ｊ威期はおよそ３分であった。１５分後、注入量の生体分布をめたところ、肝臓８８％、肝臓０．１％、腎臓１％、肺０．５％であった。１５分後の肝内のＧｄ濃度は、０．１５ｍＭと算出された。生体内での脱シアル化糖タンパクレセプターによる取り込みに競合させる為に、１０００倍過剰の脱シアル化オロソムコイド（ＡｓＯＲ）を同時に注入した場合には、注入量に対する血中の保持率は６４％、肝臓は１５分後で僅かに４．７％であった。これらのデータから、ＭＨＩコントラスト試薬は、肝臓を選択的に指向しており、生体中で、ＭＨＩコントラストに必要な濃度を与えることができるということが示される。

本発明は、当業者の必要に応じて、発明の内容から逸脱することなく、前述の発明の開示に特定されているものに、様々な変更、改良、変化を加えて実施することができる。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成３年２月２３日１、特許出願の表示Ｐ　ＣＴ　／　Ｕ　Ｓ　８９　／　Ｏ３５４５２、発明の名称磁気共鳴断層撮影の能方向上に役立つ担体システム並びに方法３、特許出願人住　所　アメリカ合衆国　０６０３２　コネチカット州ファーミントン　ファーミントンアベニュー　２６３名　称　ザ　ユニバーシティ　オブ　コネチカット代表者　ジオラス　トーマス　ジー、４、代　理　人住　所名古屋市東区葵三丁目２４番２号１９９０年１１月３０日６、添付書類の目録（１）補正書の翻訳文　１通請求の範囲１、ＭＨＩのコントラストを向上させる試薬を、肝細胞に特異的に供給する担体システムであって、複合体と錯形成する常磁性物質を含み、前記複合体が、上記肝細胞に固有な脱シア／Ｌ−（ｔＪ唐タンパクレセプターに特異的なリガンドで、常磁性物質に対するキレート試薬と化学的に結合するリガンドを含む、ことを特徴とする担体システム。

２、上記常磁性物質が、ガドリニウムである、ことを特徴とする請求項１記載の担体システム。

３、上記キレート試薬が、ポリアミンポリカルボン酸である、ことを特徴とする請求項１ｉａ観の担体システム。

４、上記常磁性物質に対する上記キレート試薬が、ジエチレントリアミン五酢酸、１．４゜７．　１０−テ’ｒ−ラ７ザシクロトデカン−Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ” 　、　Ｎ’”四酢酸、１，４，８．１１−テトラザシクロテトラデカンーＮ、　Ｎ’　、　Ｎ”、Ｎ”′四酢酸、及び、１，４．７−ドリアザシクロノナンーＮ、　Ｎ’　。

Ｎ”、Ｎ“′四酢酸からなるグループから選択される、ことを特徴とする請求項３記載の担体システム。

５、前記リガンドが、露出した末端ガラクトース残基を有する糖タンパクである、ことを特徴とする請求項１記載の担体システム。

６、上記肝細胞に固有な脱シアル化塘タンパクレセプターに特異的なリガンドが、露出した末端ガラクトース基を有する糖ポリアミノ酸である、ことを特徴とする請求項１記載の担体システム。

７、前記グリコポリアミノ酸が、糖タンパク、糖多価陽イオン、並びに、糖タンパク及び糖多価陽イオンの複合体からなるグループから選択される、ことを特徴とする請求項６記載の担体システム。

８、ガドリニウムを肝臓細胞に特異的に供給する担体システムで、ガドリニウムと反応するキレート試薬と化学的に結合する脱シアル化糖タンパクの複合体と錯形成するガドリニウムを含む、ことを特徴とする担体システム。

９、上記説シアル化糖タンパクが、アミノ基の数を増やすように、キレート試薬が化学的に結合されている多価陽イオンと結合する、ことを特徴とする請求項８記載の担体システム。

１０、上記常磁性物質に対する上記キレート試薬が、ジエチレントリアミン五酢酸、１，４，７．１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ、Ｎ’　、Ｎ“、Ｎ。

”四酢酸、１，４，８．１１−テトラザシクロテトラデヵンーＮ、Ｎ’　、Ｎ” 、Ｎ”°四酢酸、及び、１．４．７−ドリアザシクロノナンーＮ、　Ｎ’　。

Ｎ”、Ｎ”四酢酸からなるグループから選択される、ことを特徴とする請求項９記載の担体システム。

１１、肝臓腫瘍の磁気共鳴断層撮影におけるコントラストを向上させる方法で、ａ、肝細胞に固有な脱シアル化糖タンパクレセプターに特異的なリガンドで、常聞生物質に対するキレート試薬と結合するリガンドを含む、担体システムと錯形成する常聞生物質を患者に注射し、ｂ、上記常磁性物質を脱シアル４国タンパクレセプターを有する肝臓細胞に内在化させ、細胞のコントラストを向上させ、Ｃ３肝臓腫瘍の磁気共鳴断層撮影を行う、ことを特徴とする方法。

１２、上記常磁性物質が、ガドリニウムである、ことを特徴とする請求項１１記載の方法。

１３、上記リガンドが、脱シアル化糖タンパクである、ことを特徴とする請求項１１記載の方法。

１４、上記キレート試薬が、ポリアミンポリカルボン酸である、ことを特徴とする請求項１日占賎の方法。

１５、上記常磁性物質に対する上記キレート試薬が、ジエチレントリアミン五酢酸、１，４．７．１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ、Ｎ’　、Ｎ”、Ｎ′” 四酢酸、１，４，８．１１−テトラザシクロテトラデカンーＮ、　Ｎ’　、　Ｎ ”、Ｎ”′四酢酸、及び、１．４．７−ドリアザシクロノナンーＮ、　Ｎ’　。

Ｎ”、Ｎ”°四酢酸からなるグループから選択される、ことを特徴とする請求項１４記載の方法。

１６、上記担体システムが、キレート試薬が結合するアミノ基の数を増やすようＣ＋、脱シアル化糖タンパクレセプターに特異的なリガンドと結合するポリアミノ陽イオンを含む、ことを特徴とする請求項１１記載の方法。

国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．ＭＲＩのコントラストを向上させる試薬を、肝細胞に特異的に供給する担体システムであって、複合体と錯形成する常磁性物質を含み、前記複合体が、上記肝細胞に固有な脱シアル化糖タンパクレセプターに特異的なリガンドで、常磁性物質に対するキレート試薬と化学的に結合するリガンドを含む、ことを特徴とする担体システム。
２．上記常磁性物質が、ガドリニウムである、ことを特徴とする請求項１記載の担体システム。
３．上記キレート試薬が、ポリアミンポリカルボン酸である、ことを特徴とする請求項１記載の担体システム。
４．上記常磁性物質に対する上記キレート試薬が、ジエチレントリアミン五酢酸、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′′，Ｎ′′′ 四酢酸、１，４，８，１１−テトラザシクロテトラデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′′，Ｎ′′′四酢酸、及び、１，４，７−トリアザシクロノナン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′′ ，Ｎ′′′四酢酸からなるグループから選択される、ことを特徴とする請求項３記載の担体システム。
５．前記リガンドが、露出した末端ガラクトース残基を有する糖タンパクである、ことを特徴とする請求項１記載の担体システム。
６．上記肝細胞に固有な脱シアル化糖タンパクレセプターに特異的なリガンドが、露出した末端ガラクトース基を有する糖ポリアミノ酸である、ことを特徴とする請求項１記載の担体システム。
７．前記グリコポリアミノ酸が、糖タンパク、糖多価陽イオン、並びに、糖タンパク及び糖多価陽イオンの複合体からなるグループから選択される、ことを特徴とする請求項６記載の担体システム。
８．ガドリニウムを肝臓細胞に特異的に供給する担体システムで、ガドリニウムと反応するキレート試薬と化学的に結合する脱シアル化糖タンパクの複合体と錯形成するガドリニウムを含む、ことを特徴とする担体システム。
９．上記脱シアル化糖タンパクが、アミノ基の数を増やすように、キレート試薬が化学的に結合されている多価陽イオンと結合する、ことを特徴とする請求項８記載の担体システム。
１０．上記常磁性物質に対する上記キレート試薬が、ジエチレントリアミン五酢酸、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′′，Ｎ′′ ′四酢酸、１，４，８，１１−テトラザシクロテトラデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′′ ，Ｎ′′′四酢酸、及び、１，４，７−トリアザシクロノナン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′ ′，Ｎ′′′四酢酸からなるグループから選択される、ことを特徴とする請求項９記載の担体システム。
１１．肝臓腫瘍の磁気共鳴断層撮影におけるコントラストを向上させる方法で、ａ．肝細胞に固有な脱シアル化糖タンパクレセプターに特異的なリガンドで、常磁性物質に対するキレート試薬と結合するリガンドを含む、担体システムと錯形成する常磁性物質を患者に注射し、ｂ．上記常磁性物質を脱シアル化糖タンパクレセプターを有する肝臓細胞に内在化させ、細胞のコントラストを向上させ、ｃ．肝臓腫瘍の磁気共鳴断層撮影を行う、ことを特徴とする方法。
１２．上記常磁性物質が、ガドリニウムである、ことを特徴とする請求項１１記載の方法。
１３．上記リガンドが、脱シアル化糖タンパクである、ことを特徴とする請求項１１記載の方法。
１４．上記キレート試薬が、ポリアミンポリカルボン酸である、ことを特徴とする請求項１１記載の方法。
１５．上記常磁性物質に対する上記キレート試薬が、ジエチレントリアミン五酢酸、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′′，Ｎ′′ ′四酢酸、１，４，８，１１−テトラザシクロテトラデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′′ ，Ｎ′′′四酢酸、及び、１，４，７−トリアザシクロノナン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′ ′，Ｎ′′′四酢酸からなるグループから選択される、ことを特徴とする請求項１４記載の方法。
１６．上記担体システムが、キレート試薬が結合するアミノ基の数を増やすように、脱シアル化糖タンパクレセプターに特異的なリガンドと結合するポリアミノ陽イオンを含む、ことを特徴とする請求項１１記載の方法。