JP2538165C - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は置換芳香族アミド成分を有するアミノカルボキシレート配位子、更に
詳しくは、常磁性金属イオンと錯合したアミノカルボキシレート配位子から成り
、該アミノカルボキシレート内の窒素原子が置換芳香族アミド基で置換されてい
る新規な金属−キレート錯体に関する。 【０００２】 【従来の技術と発明が解決しようとする課題】 金属−キレート化配位子は、診断薬において造影剤として有用である。Ｘ線画
像、放射性核種画像、超音波画像および磁気共鳴画像はそれぞれ、キレート化配
位子に金属原子が結合したものを使用することにより向上することができる。た
とえば、キレート化配位子は、99mＴＣ、111Ｉn、67Ｇa、140Ｌa、169Ｙb、68Ｇ
a、90Ｙ、188Ｒe、153Ｓmまたは他の放射性金属イオンとのキレート錯体として
調製すると、放射性薬剤となる。キレート化配位子を、ランタノイド、タンタル
、ビスマス、またはヨウ素より分子量の大きい他の元素の安定なアイソトープと
錯合すると、得られる錯体はＸ線を十分に吸収して、Ｘ線造影剤として作用する
。場合によっては、Ｘ線画像に有用な造影剤は、超音波輻射を十分に吸収、反射
または散乱せしめ、超音波剤として使用することができる。キレート化配位子を
、対称電子接地状態(electronic ground state)を有する常磁性金属原子(たとえ
ばＧd+3や八面体Ｍn+2、Ｆe+3、Ｃr+3)と錯合すると、得られる錯体は、磁気共
鳴画像(ＮＭＲ画像として公知)において造影剤として用いられるスピン緩和触媒
として有用となる。キレート化剤を、非対称電子接地状態を有する常磁性金属原
子(たとえばジスプロシウム(ＩＩＩ)、ホルミウム(ＩＩＩ)およびエルビウム(Ｉ
ＩＩ))と錯合すると、得られる錯体は、磁気共鳴画像におけるあるいはビボ分光
分析法の磁気共鳴における化学移動剤として有用となる。加えて、いずれの常磁
性気金属イオン錯体も、ビルリンガーらの「Ｍagnetic Ｒesonance in Ｍedicine
」(６、１６４〜１７４頁、１９８８年)に開示の如く、その磁気感受性によって
造影剤として使用しうる。 【０００３】 またキレート化配位子は、２つの機能を有することができる。すなわち、キレ
ート化配位子は金属イオンに密に結合してキレートを形成し、かつ同時に、該キ
レートに対して所望の化学的、物理的および／または生物学的性質を付与する第 ２の機能を有する。キレート化剤の望まれる物理的性質は、金属キレートの診断
または治療目的に応じて異なる。全ての用途に共通する望ましい物理的性質は、
キレート化剤に結合する金属イオンに対する親和力が高く、かつ合成が容易であ
ることである。金属キレートをＮＭＲ画像または一般用途のＸ線画像の造影剤と
して用いることが望まれるとき、望ましい物理的性質は水溶性が高く、かつ配合
した薬物溶液の粘度および重量モル浸透圧濃度がヒト血液のそれらとできるだけ
接近していることである。さらに、スピン緩和触媒の特別な場合では、最大限の
可能な緩和性が望まれる。本明細書で用いる緩和性とは、錯体１モル当りの、核
が映像されている間の緩和時間を変える有効性であることが理解される。 【０００４】 ヒト血液は、０．３ Ｏsm／kg水の重量モル浸透圧濃度を有する。過剰重量モ
ル浸透圧濃度は、注入造影剤に対して逆患者反応をもたらすことがよく知られて
おり、また最新のＸ線剤の低い重量モル浸透圧濃度は、該Ｘ線剤が非イオン分子
(正味ゼロの全荷電を所有)であることに基づく[シェハディ・Ｗ．Ｈ．の「Ｒadio
l」(１４３、１１〜１７頁、１９８２年)，“造影剤の逆反応:発生、再発および
分布パターン”;ベットマン・Ｍ．Ａ．の「Ａm．Ｊ．Ｒoentgen」(１３９、７８７
〜７９４頁、１９８２年)，“血管造影剤: 従来と新規の比較”; ベットマン・
Ｍ．Ａ．およびモーリス・Ｔ．Ｗ．の「Ｒadiol．Ｃlin．Ｎorth．Ａm．」(２４、
３４７〜３５７頁、１９８６年)，“造影剤の最近の進歩”参照]。従来より用い
られるガドリニウムをベースとする多くのＮＭＲ剤は、正味陰の全荷電を有する
ため、その配合した水溶液は高い重量モル浸透圧濃度を有する。たとえば、Ｇd(
ＤＴＰＡ)2(ここで、ＤＴＰＡはジエチレントリアミンペンタ酢酸の略語である)
は、Ｎ−メチルグルカミン塩として０．５Ｍ(水中)で用いるように配合される。
該溶液の重量モル浸透圧濃度は、１．６〜２．０ Ｏsm／kg水である。新しい非
イオンＧd錯体は、Ｕ．Ｓ．Ｐ．Ｎo．４８５９４５１および４６８７６５９に記
載されている。この発明の好ましい新ガドリニウム錯体は非イオンであって、塩
ではない。これらの非イオンガドリニウム錯体を０．５Ｍ(水中)で配合すると、
溶液の重量モル浸透圧濃度は０．３〜０．６ Ｏsm／kg水である。錯体は、長期
間にわたって組織にＧd金属を全く沈着せず、あるいは最小限に抑え、通常、腎
経 路により、一般組織分布および排泄を除く、人体との相互作用に対し一般に不活
性でなければならない。大環状アミノカルボキシレート化合物のＧd錯体は一般
に、線状アミノカルボキシレート化合物のＧd錯体よりも化学的に不活性である[
Ｐ．ウェデキングおよびＭ．ツイードルの「Ｎucl．Ｍed．Ｂiol．」(１５、３９
５〜４０２頁、１９８８年); Ｍ．ツイードルらの「Ｍagn．Ｒeson．Ｉmog．」(９
、４０９〜４１５頁、１９９１年); およびＭ．ツイードルの「Ｅuropean Ｗork
shop on Ｍagnetic Ｒesonance in Ｍedicine」(１９８９年)，Ｐ．Ａ．リ
ンク編，“磁気共鳴画像における造影および造影剤”参照]。従って、Ｇdの好ま
しいアミノカルボキシレート配位子は、大環状アミノカルボキシレートの種類の
もので、加えて非イオンである。これらの性質はＮＭＲ画像に重要であるが、加
えて、ＮＭＲ画像用剤の有効性は、金属キレートの水プロトンの緩和時間に影響
を及ぼす能力を増大できるように化学構造を変えることによって、増大すること
ができる。 【０００５】 放射性薬剤の画像において、投与される量は比較的に少ないため、薬物配合物
の物理的性質をヒト血液のそれに合わすことは相対的に重要でない。この用途で
は、生理学的特異性がより重要である。特に、金属として99mＴcと、胆汁酸、脂
肪酸、アミノ酸、ペプチド、プロティンなどの生理学的活性実在物またはインビ
ボでレセプターに結合することが知られている多数の化学的実在物の１つで官能
化されたキレート化配位子とを使用できる。またＮＭＲ造影剤は、生理学的特異
性をも利用しうる。 【０００６】 放射性薬剤療法において、金属イオンは当該分野で公知のもの、たとえば90Ｙ
、188Ｒe、153Ｓmから選ぶことができる。この目的に、キレート化配位子は一般
に、モノクロナール抗体などの疾病特異実在物に共有結合する。金属−キレート
化剤−抗体共役物をヒトに注入すると、共役物は疾病部位、通常は悪性腫瘍で濃
縮する。この用途では、キレート化配位子は、キレート化配位子と抗体間に共有
結合の形成を可能ならしめる反応性官能基を含有しなければならない。反応性官
能基の重要な特徴は、以下の通りである。(１)反応性官能は、金属イオンに対す るキレート化剤の親和力をそれほど減少させないようにキレート化剤に共有結合
しなければならない。(２)反応性官能基は、金属−キレート化剤一抗体共役物の
高収率で簡単な合成を可能ならしめなければならず、形成した共役物はその抗原
に対し最大の親和力を有すべきであり、そしてかかる親和力は、金属−キレート
化剤に共有結合した結果において最小限で減少していること。(３)金属−キレー
ト化剤−抗体共役物が分解またはインビボ代謝する場合に、反応性官能基は理想
として、放射性金属キレート化剤の急速排泄および／または最適線量計測を可能
ならしめるべきである。 【０００７】 金属がガドリニウム(ＩＩＩ)の如き、非放射性で常磁性であるとき、磁気共鳴
画像における造影剤として二官能性キレートを、個別の分子で、またはリピド類
、糖類、アルコール類、胆汁酸類、脂肪酸類、レセプター結合配位子、アミノ酸
類、ペプチド類、ポリペプチド類、プロティン類、およびモノクロナール抗体な
どの物質に結合させて用いる。金属が90Ｙなどのイットリウム(ＩＩＩ)の如き放
射性のとき、Ｘ線療法での用途に対しモノクロナール抗体の標識に二官能性キレ
ートを用いる。金属が99mＴc、111Ｉn、201Ｔl、67Ｇa、68Ｇaなどのとき、Ｘ線
薬剤画像に二官能性キレートを用いる。 【０００８】 キレート化剤から二官能性キレートを製造するのに、２つの一般法が用いられ
ている。第１法において、ポリアミノポリカルボン酸キレート化剤のカルボン酸
基の１つ以上を、内部または混合酸無水物、活性化エステル類などの活性化基(
たとえばp−ニトロフェニル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等)に変換すること
により、または当業者にとって公知の他の誘導体を用いて活性化する。次いで、
活性化した酸基をプロティンと反応させる。次にプロティン−キレート化剤錯体
に金属イオンを加える。 【０００９】 この方法には、２つの問題がある。第１に、電位ドナー基を用いてカルボン酸
をプロティンと反応させると、キレートの強さが減少し、かつ金属イオンが化学
的に不安定となる。第２の問題は、キレート化配位子が特異的に反応しない数種 のカルボキシレートを有することから起る。キレート化配位子を活性化剤と化合
させると、活性化される基の数や化学的位置を適切にコントロールできないため
、複数種が生じる。このような種々の活性化したキレート化配位子の混合物をプ
ロティンに加えると、キレート化強さが変化しやすく不確定なプロティン−キレ
ート化剤錯体が形成しうる。また、このような複カルボン酸のキレート化剤への
多様活性化は、免疫特異性減少の主要源である内部相互分子架橋を招く。この問
題は、活性化剤とキレート化配位子の反応から形成する全ての生成物を分離する
ことによって解消しうるが、かかる分離法は非常に面倒で、かつ合成全体を非常
に非能率的なものとする。 【００１０】 二官能性キレートを製造する第２法は、特異的反応性基(たとえばイソチオシ
アネート)を持つキレート化配位子を製造することであり、ここで特異的反応性
基はキレート化配位子が金属イオンと結合する強さを減じない位置で、キレート
化配位子に結合する。この第２法は、マーチン・Ｗ．ブレチビール、オット・Ａ
．ガンソウ、ロバート・Ｗ．アッチャー、ジェフリー・シュロム、ジョセ・エス
テバン、ダイアネ・Ｅ．シンプソン、デビット・コルチャーの「Ｉnorganic Ｃh
emistry」(２５、２７７２頁、１９８６年)，“ＤＴＰＡおよびＥＤＴＡの１−(p
−イソチオシアナトベンジル)誘導体の合成、抗体標識および腫瘍画像研究”に
例示されている。また、これらの方法が特異的に非イオン大環状アミノカルボキ
シレートに適用できる旨の記載が、Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．４８８５３６３にある。 【００１１】 ウェデキングらの「医薬の磁気共鳴協会の第８回年次会合のアブストラクト」(
８０１、１９８９年)，“新しいＧd−錯体のマウスにおける生分布および排泄”
に、式: 【化２２】 の化合物が開示されている。この化合物を磁気共鳴画像において常磁性イオン(
たとえばＧd)をキレート化するのに用いると、緩和性は許容しうるが、水溶性に
乏しいことがわかった。 【００１２】 【発明の構成と効果】 本発明の目的は、新規な金属−キレート化配位子を提供することである。 本発明の目的は、非イオンの新規金属キレート錯体を提供することである。 【００１３】 他の目的は、ヨウ素より重い金属(たとえばＢa、Ｔa、Ｐb、Ｂi、ランタノイ
ド)と錯合すると、Ｘ線造影剤として有効である金属キレート化配位子を提供す
ることである。 他の目的は、ガンマ放出放射性核種(たとえば99mＴcまたは111Ｉn)と錯合する
と、画像Ｘ線薬剤として有効である金属キレート化配位子を提供することである
。 他の目的は、ベータまたはアルファ放出放射性核種(たとえば90Ｙ、153Ｓm、1
88Ｒe、212Ｂi)と錯合すると、治療Ｘ線薬剤として有効である金属キレート化配
位子を提供することである。 【００１４】 本発明のさらに他の目的は、その金属キレート錯体が水溶液において低い重量
モル浸透圧濃度を有する金属−キレート化配位子を提供することである。 本発明のさらに他の目的は、その金属キレート錯体が低い急性毒性を有する金 属−キレート化配位子を提供することである。 本発明のさらに他の目的は、常磁性金属原子と錯合すると、磁気共鳴画像の緩
和触媒として有効である金属−キレート化配位子を提供することである。 【００１５】 本発明のさらに他の目的は、プロティン類または他の生物学的活性分子に共有
結合する能力を有することにより、金属キレート錯体に生物学的特異性を付与す
る二官能性金属−キレート化配位子を提供することである。ここで記載の新しい
分子の二官能性キレートへの変換は、上述の方法で行われる。 本発明のさらに他の目的は、緩和性を増大した新規金属錯体を提供することで
ある。 本発明のさらに他の目的は、熱力学的に安定で、動力学的に不活性で、および
要すれば、電気的に中性である二官能性金属−キレート化配位子を提供すること
である。 【００１６】 本発明の実施者が認識するこれらの目的並びに他の目的は、アミノカルボキシ
レート配位子の窒素原子の１つを、下記式[Ｉ]の置換芳香族アミド成分またはそ
の多量体で置換することにより達成される。 【化２３】 [式中、Ａ1は−(ＣＨ2)m'−または単結合; (ＣＨ2)mおよび(ＣＨ2)m'は個別にアルキルまたはヒドロキシアルキルで置換
されていてよい; Ｒ13は水素、アルキル、アリールアルキル、アリール、アルコキシまたはヒド
ロキシアルキル; Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、水素、−ＮＯ2、−ＮＨ2、 【化２４】 ＮＲ3ＣＯＲ9、ここでＲ9はアルキルまたはヒドロキシアルキル、但し、Ｒ1とＲ
2の少なくとも一方は水素を除く; Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリールアルキル、アリ
ール、アルコキシまたはヒドロキシアルキル; Ｒ12は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキル; mおよびm'はそれぞれ独立して１〜５である] Ａ1が単結合である化合物が好ましい。 【００１７】 本明細書で用いる各種語句の定義は、以下の通りである。 「アルキル」および「アルコキシ」とは、直鎖および分枝鎖基両方を指称する。炭
素数１〜５の基が好ましく、メチルが最も好ましいアルキル基である。 【００１８】 「アリール」とは、フェニルおよび置換フェニルを指称する。好ましい置換フェ
ニル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキ
シ、カルバモイル、カルボキサミド、アシルアミノまたはカルボキシル基の１、
２または３個で置換されたフェニルである。 【００１９】 ヒドロキシアルキルとは、Ｒ−ＯＨ基を有する直鎖および分枝鎖アルキル基を
指称し、たとえば−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ(Ｃ
Ｈ2ＯＨ)2等が挙げられる。このような化学構造は当業者にとって周知である[ソ
バク・Ｍ．の「Ｒadiocontrast Ａgents」，スプリンガー−ベンラーグ、１〜１
２５頁、１９８４年参照]。 【００２０】 上述の如く、当分野で公知のアミノカルボキシレート核に式[Ｉ]の置換芳香族
アミド成分を付与して、本発明の新規化合物を得ることができる。 【００２１】 置換芳香族アミド成分を有する新規アミノカルボキシレート化合物の具体例と
しては、下記式[Ｉa]の化合物が挙げられる。 【化２５】 【００２２】 上記式[Ｉa]において、m，Ｒ13，Ａ1，Ｒ1，Ｒ2およびＲ12は式[Ｉ]の場合と
同意義である。 【００２３】 式[Ｉa]の化合物およびそれらの塩を、常磁性金属原子と錯合させることがで
き、そして磁気共鳴画像の緩和増強剤として使用しうる。これらの薬剤は哺乳動
物宿主(たとえばヒト)に投与すると、異なる組織に対し種々の濃度で分配し、か
つ磁気共鳴画像剤(imager)からの高周波エネルギーの吸収によって励起されるプ
ロトン(組織中)の緩和を促進する。この励起プロトンの緩和速度の促進は、宿主
を磁気共鳴画像剤で走査するとき、造影(コントラスト)の異なる画像を提供する
。磁気共鳴画像剤を用いて、通常、薬剤投与の前後の各種時間における画像を記
録し、そして組織中の薬剤存在によって生じる画像の差異を診断に用いる。プロ
トン磁気共鳴画像において、常磁性金属原子、たとえばガドリニウム(ＩＩＩ)、
並びに八面体マンガン(ＩＩ)、クロム(ＩＩＩ)および鉄(ＩＩＩ)(これらの全て
は対称電子配置を持つ常磁性金属原子である)が、式[Ｉa]の配位子で錯合される
金属として好ましく、適当な配位子への錯合時の最大の常磁性、低毒性、および
配位水の高不安定性を有するという事実に基づき、ガドリニウム(ＩＩＩ)が最 も好ましい。 【００２４】 本発明の金属−キレート化配位子は、ランタニド(原子番号５８〜７１)と錯合
することができ、そして磁気共鳴画像または磁気共鳴インビボ分光分析法におけ
る化学移動剤として使用しうる。 【００２５】 本発明の金属−キレート化配位子の用途として上述のものが好ましいが、診断
分野で作業する者は、当該配位子が適当な金属とも錯合することができ、そして
Ｘ線画像、放射性核種画像および超音波画像の造影剤として使用しうることを理
解する。 【００２６】 画像での用途 本発明の配位子は、画像用途に用いるには、先ず適当な金属と錯合しなければ
ならない。この錯合は当該分野で公知の方法によって行うことができる。たとえ
ば、金属をオキシドの形状またはハライドもしくはアセテートの形状で水に加え
、次いで当モル量の本発明配位子で処理することができる。配位子は水溶液また
は水性懸濁液で加えることができる。中性pＨを維持するため、必要に応じて、
希酸または塩基を加えることができる。金属およびキレート化剤並びにそれらの
濃度に応じて、４時間以内の期間にわたり、１００℃もの高い温度での加熱が時
々必要である。 【００２７】 また本発明配位子の金属錯体の医薬的に許容しうる塩も、画像剤として使用し
うる。これらの塩は、塩基(たとえば水酸化アルカリ金属、メグルミンまたはア
ルギニン)を用い、上記製造した金属錯体をなお水溶液の状態で中和することに
より製造することができる。金属錯体の幾種かは形式上非帯電で、対イオンとし
てカチオンを必要としない。このような中性錯体は、静脈内投与のＸ線およびＮ
ＭＲ画像剤として帯電錯体よりも好ましく、何故なら、その低い重量モル浸透圧
濃度に基づき生理学的耐性の大きな溶液を付与するからである。 【００２８】 該キレート錯体の滅菌水溶液を哺乳動物(たとえばヒト)に対し、経口投与、く
も膜下投与、特に０．００３〜１．０モル濃度で静脈内投与することができる。
たとえば、磁気共鳴画像を用いてイヌの脳損傷を映像化するため、式[Ｉa]の配
位子のガドリニウム錯体を、０．０５〜０．５ミリモル／動物体重(kg)、好まし
くは０．１〜０．３ミリモル／動物体重(kg)の用量で静脈内投与することができ
る。腎の映像化には、用量は０．２５〜１．０ミリモル／kgが好ましい。配合物
のpＨは約６．０〜８．０、好ましくは約６．５〜７．５である。生理学的に許
容しうる緩衝剤[たとえばトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン]および他の生
理学的に許容しうる添加剤(たとえばパラベンなどの安定化剤)を存在させてよい
。 【００２９】 また、Ｕ．Ｓ．特許出願Ｎo．６８２４８７(１９９１年４月９日出願、名称:
金属キレート造影剤の二元機能型賦形剤)に記載されているような二元スキャベ
ンジャー賦形剤を用いることも有利である。かかる賦形剤は、一般式: Ｘm[Ｘ'(Ｌ')]n ［式中、ＸおよびＸ'はそれぞれ独立して、ＣaまたはＺn、Ｌ'は金属を錯合する
のに用いる配位子と異なるかあるいは同一であってよい有機配位子、mおよびnは
それぞれ独立して、１、２または３である］で示される。 【００３０】 金属−キレート錯体を生体分子に結合させるＸ線療法または画像での用途 Ｘ線療法に用いるため、二官能性金属−キレート化配位子をモノクロナール抗
体またはその断片に結合させることができる。モノクロナール抗体は、特異性の
大きい癌あるいは腫瘍部位を放射性核種の標的にするのに使用できる点で有用で
ある。そして、Ｒ1が水素以外である本発明化合物を、モノクロナール抗体また
はその断片に結合させる。 【００３１】 該二官能性キレートを抗体またはその断片に結合させる方法は、当該分野で公
知であって[上記で引用したブレチビールの文献参照]、第１に個々の二官能性キ
レート、第２に抗体またはその断片の種類に左右される。たとえば、Ｒ1＝Ｈ、 Ｒ2＝−ＮＣＳまたは 【化２９】 である化合物[Ｉa]の場合、キレート化剤[Ｉa]の５．０mＭ水溶液１０μlを、ｐ
Ｈ８．５の５０mＭヘペス(Ｈepes)緩衝剤中、０．５mlの５．０mg／mlモノクロ
ナール抗体(Ｂ７２．３、ダモン・ビオテク・コンポレーションより入手可能)と
反応させる。１６μlの１．５Ｍトリエチルアミン水溶液を加える。２時間の反
応時間後に、モノクロナール抗体を透析で精製する。この操作によって、各モノ
クロナール抗体に結合した１〜２の式[Ｉa]のキレート化剤分子を得る。次いで
、モノクロナール抗体-結合キレート化剤に、公知の方法で放射性金属イオン(た
とえば90Ｙ)を加えることができる。たとえば、90Ｙを90Ｙ(ＩＩＩ)(アセテート
)3(Ｈ2Ｏ)4(水溶液中での近似式)の形状で、モノクロナール抗体−結合キレート
と溶液中で反応させることができ、この場合、それぞれの濃度は１０-5〜１０-7
の間で、pＨは６である。次いでクエン酸に対し透析を行って、生成物を精製す
る。 【００３２】 上記キレート化配位子の代わりに金属キレート錯体を用いる以外は、上述と同
様な他の好ましい方法がある。この方法を用いるには、先ず、金属オキシド、ハ
ライド、ニトレート、アセテートなどを式[Ｉa]のキレート化剤と反応させるこ
とにより、金属キレート錯体を作る。上記キレート化剤の場合、＜１０-6Ｍの90
ＹのアセテートをpＨ６にて、約１０-3Ｍのキレート化剤と反応させ、キレート
錯体をイオン交換または逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製し、次いで上記
モノクロナール抗体と反応させる。以下に示す方法で、二官能性の金属含有結合
抗体を用いる。モノクロナール抗体が特異的である腫瘍を持つヒトまたは動物に
、たとえば、90Ｙ−キレート化剤[Ｉa]−モノクロナール抗体化合物の水溶液を
静脈注射、皮下注射、腹腔内注射またはリンパ内注射する。この注射によって、
放射性金属イオンを目的とする腫瘍へ向けることができる。使用した静脈内の投
与量は、０．１〜０．４ミリキュリー／体重(kg)である。 【００３３】 化合物をプロティンに結合させるときの好ましい具体例は、Ｒ1および／また
はＲ2＝−ＮＣＳの化合物をプロティンと反応させて、プロティン共役物を生成
するときである。好ましいプロティンは血清のプロティンであって、この場合、
Ｒ1および／またはＲ2＝−ＮＣＳの化合物を直接注入する。 【００３４】 本発明の二官能性金属−キレート化配位子をモノクロナール抗体またはその断
片に結合させるのに、当該分野で公知の他の官能基を使用しうることが理解され
る。 【００３５】 一般目的磁気共鳴画像で有用なＧd(ＩＩＩ)キレートを形成する好ましい具体
例において、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ、 【化３０】 で、各Ｒ3はヒドロキシアルキルである。Ｇd(ＩＩＩ)キレートを形成する最も好であるときである。 【００３６】 また本発明は、化合物[Ｉa]の多量体、たとえば二量体、三量体、八量体等を
包含する。かかる多量体を得るのに、生体分子との共役に関して上述したような
公知の官能基および方法を容易に利用しうる。フェニル環: 【化３１】 上に設けた官能基は、たとえばＲ2＝ＮＣＳまたは 【化３２】 、ここで特にＲ12はメチルまたはエチルであってよい。すなわち、式[Ｉa]、す
なわち 【化３３】 [式中、Ｑは式[Ｉa]のアミノカルボキシレート核である]の化合物の多量体の
具体例は、下記で示される。 【００３７】 二量体 【化３４】 または 三量体 【化３５】 八量体 【化３６】 ここで、Ｘは 【化３７】 【００３８】 化合物[Ｉa]の製造 式: 【化３８】 の化合物[ＩＩa]を溶媒(たとえば水)中、塩基(たとえば水酸化ナトリウム)の存
在下、式: 【化３９】 [式中、Ｌはハロゲンなどの脱離可能基である] の化合物[ＩＩＩ]と反応させる。化合物[ＩＩa]の製法は周知であって、たとえ
ばツィードルらのＵ．Ｓ．特許Ｎo．４８８５３６３に記載されている。たとえ
ば、化合物[ＩＩa]の製造に当り、式: 【化４０】 の化合物[ＩＶ]と式: 【化４１】 [式中、Ｌはハロゲンなどの脱離可能基である] の化合物[Ｖ]の反応は、pＨ約８．５〜９の水中で行うのが好ましく、反応温度
を約４５〜５５℃に維持する。反応において、好ましくは最初に、たった約２当
量の化合物[Ｖ]を用い、反応の開始から約２〜３時間後に、追加当量の化合物[
Ｖ]を少量づつ添加し始める。全反応時間は約８〜２４時間が好ましい。モノ、
ジ、トリおよびテトラ置換誘導体を含む反応混合物から、選択的沈澱、クロマト
グラフィーおよび結晶化を含む当該分野で公知の方法によって、所望のトリ置換
生成物を分離することができる。 【００３９】 Ｒ12が水素である化合物[ＩＩa]の好ましい製法は、公知の１,４,７,１０−テ
トラアザシクロドデカンをベンゼンの存在下、ジメチルホルムアミドジメチルア
セタールと反応させて、１,４,７,１０−テトラアザトリシクロ[５.５.１.０]ト
リデカンを得ることである。この“三環式”化合物を、エタノール／水混合物と
反応させて、１−ホルミル−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカンを得る
。次いでこのホルミル化合物を、t−ブチルブロモアセテートと反応させて、１
−ホルミル−４,７,１０−トリスカルボキシメチル−１,４,７,１０−テトラア
ザシクロドデカン・トリス−t−ブチルエステルを得る。最後に、強酸(たとえば
硫酸)の存在下でエステル基を脱離して、Ｒ12が水素である化合物[ＩＩa]を得る
。最も好ましい方法は、ディスチノらの「Ｉnorg．Ｃhem．」(３０、１２６５頁、
１９９１年)に開示されている。 【００４０】 Ｒ1およびＲ2がそれぞれ、−ＣＯＮＨＲ3、Ｒ13がＨである化合物[ＩＩＩ]は
、以下の手順で製造される。先ず、式: 【化４２】 の化合物[ＶＩ]を溶媒(たとえばメタノール)中、式: ＶＩＩ Ｈ2ＮＲ3 の化合物[ＶＩＩ]と反応させて、式: 【化４３】 の中間体化合物[ＶＩＩＩ]を得る。 【００４１】 その後、化合物[ＶＩＩＩ]をパラジウム／炭素触媒の存在下、たとえば水素で
還元して、式: 【化４４】の化合物[ＩＸ]を得ることができる。 【００４２】 化合物[ＩＸ]を溶媒(たとえばジメチルアセトアミド)中、式: 【化４５】 [式中、ＬおよびＬ'は同一もしくは異なって、ハロゲンなどの脱離可能基であ
る] の化合物[Ｘ]と反応させて、式: 【化４６】 の化合物[ＩＩＩ']、すなわち、Ｒ1およびＲ2がそれぞれ、 【化４７】、Ａ1が単結合、およびＲ13がＨである化合物[ＩＩＩ]を得る。 【００４３】 中間体化合物[ＶＩＩ]のＲ3基がヒドロキシアルキル成分を含有する場合、化
合物[ＶＩ]および[ＶＩＩ]の反応中に、ヒドロキシ基をアセチルオキシ基に変換
する。すなわち、中間体化合物[ＩＩＩ']のアセチルオキシ基を公知の処理で、
たとえばナトリウムメトキシド／溶剤(たとえばメタノール)で処理して、ヒドロ
キシ基に変換する。たとえば、化合物[ＶＩＩ]が式: であるとき、上述の化合物[ＶＩ]との反応によって、式: 【化４８】 [式中、Ａcはアセチルである] が得られる。対応するアニリン化合物に還元した後、化合物[Ｘ]と反応させて、
対応する中間体[ＩＩＩ']を、上述のヒドロキシアルキル対応物に変換する。 【００４４】 Ａ1が−ＣＨ2−、Ｒ13がＨ、ＬがクロロおよびＲ1およびＲ2がそれぞれ、 【化４９】 である化合物[ＩＩＩ]は、以下の手順で製造される。先ず、式: 【化５０】 の化合物[ＶＩＩＩ]を、希鉱酸中の触媒、たとえばパラジウム／炭素の存在下、
水素ガスと反応させて、式: 【化５１】 のアニリン化合物[ＩＸ]を得る。 【００４５】 アニリン化合物[ＩＸ]を亜硝酸／酸性媒体でジアゾ化し、次いでシアン化ナト
リウムで処理して、式: 【化５２】のニトリル[ＸＩ]を得る。 【００４６】 ニトリル[ＸＩ]をプラチナ触媒の存在下、低圧(たとえば３気圧)の水素ガスで
還元して、式: 【化５３】 の化合物[ＸＩＩ]を得る。 【００４７】 化合物[ＸＩＩ]を式: 【化５４】 [式中、Ｌは塩素などの脱離可能基である] の化合物[ＸＩＩＩ]と反応させて、式: 【化５５】の化合物[Ｉ１１'']を得る。 【００４８】 Ｒ13が水素以外、たとえばメチルである場合、化合物[ＸＩＩ]を還元条件下、
たとえばホウ水素化ナトリウムを用い、Ｒ8ＣＨＯのアルデヒド、たとえばＲ8が
Ｈのホルムアルデヒドで処理して、式: 【化５６】 [式中、Ｒ13はメチルである] の化合物[ＩＸ']を得る。化合物[ＩＸ']をクロリド[ＸＩＩＩ]と反応させて、式
: 【化５７】 の所望中間体[ＩＩＩ''']を得る。 【００４９】 Ａ1が−ＣＨ2−または単結合、mが１、Ｒ1およびＲ2がそれぞれ−ＣＯＮＨＲ3
である化合物[Ｉa]は、以下の手順で製造される。すなわち、化合物[ＩＩa]を水
性アルカリ媒体中、式: 【化５８】 [式中、qは１または０である] のエポキシド[ＸＩＶ]と反応させる。qが１の場合、上記反応によって、Ａ1がＣ
Ｈ2である化合物[Ｉa]が得られ、またqが０の場合では、Ａ1が単結合である化合
物[Ｉa]が得られる。 【００５０】 化合物[ＸＩＶ]は以下の手順で製造される。すなわち、アミン[ＩＸ]をジアゾ
化して、式: 【化５９】 [式中、Ｘ-は非求核性基、たとえばＢＦ4 -である] のジアゾニウム塩[ＸＶ]を得る。この化合物[ＸＶ]をテトラアリルチンおよびパ
ラジウムアセテート触媒で処理して、式: 【化６０】 の化合物[ＸＶＩ]を得る。 【００５１】 化合物[ＸＶＩ]を、過酸(たとえばm−クロロパーオキシ安息香酸)を用いてエ
ポキシ化を行い、式: 【化６１】 の化合物[ＸＩＶ']、すなわち、qが１である化合物[ＸＩＶ]を得る。別法として
、ジアゾニウム塩[ＸＶ]を式: 【化６２】のトリブチル−ビニルチン[ＸＶＩＩ]およびパラジウムアセテート触媒で処理し
て、式: 【化６３】 の化合物[ＸＶＩＩＩ]を得る。 【００５２】 ベンゾニトリルの存在下で過酸もしくはＨ2Ｏ2を用いるか、または当業者に公
知の他のエポキシ化法により、化合物[ＸＶＩＩＩ]をエポキシ化して、式: 【化６４】 の化合物[ＸＩＶ"]、すなわち、qが０である化合物[ＸＩＶ]を得る。 【００５５】 【実施例】 次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実
施例に限定されるものではない。 実施例１ １０−[２−[[３,５−ビス[[(２,３−ジヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニ
ル]フェニル]アミノ]−２−オキソエチル]−１,４,７,１０−テトラアザシクロ
ドデカン−１,４,７−トリ酢酸・モノガドリニウム錯体の製造:− Ａ．Ｎ,Ｎ'−ビス[２,３−ビス(アセチルオキシ)プロピル]−５−ニトロ−１,
３−ベンゼンカルボキサミド メタノール(３００ml)中のジメチル−５−ニトロイソフタレート(２３．９g、
１００ミリモル)の溶液に、１−アミノ−２,３−プロパンジオール(２０．２g)
を加え、混合物を４８時間還流する。メタノールを減圧除去し、残渣をピリジン
(１５０ml)に溶解し、次いで室温にて無水酢酸(８０ml)で１６時間処理する。反
応混合物に水(５０ml)を加えて、過剰の無水酢酸を分解する。溶媒を減圧除去し
、残渣を酢酸エチル(４００ml)に溶解し、水(１００ml×２)、１０％塩酸(２０
０ml)および最後に塩水(１００ml)で洗う。酢酸エチル層を乾燥し、溶媒を除去
して標記Ａニトロビスアミド(５１．８g)を淡黄色粘稠シロップ物で得る。この
物質はそれ以上精製せずに、そのまま次工程に用いた。 【００５６】 Ｂ．５−アミノ−Ｎ,Ｎ'−ビス[２,３−ビス(アセチルオキシ)プロピル]−１,
３−ベンゼンジカルボキサミド メタノール(１８０ml)中の上記Ａニトロビスアミド(３１．５g、６０ミリモル
)の溶液を、１０％パラジウム／炭素(３００mg)上で、３時間にわたって水素添
加する。触媒を濾去し、溶媒を減圧除去して、純粋な標記Ｂアニリン化合物(２
８．６g)を粘稠シロップ物で得る。この物質は、それ以上精製せずに、そのまま
次工程に用いた。 【００５７】 Ｃ．Ｎ,Ｎ'−ビス[２,３−ビス(アセチルオキシ)プロピル]−５−Ｎ−[(クロ
ロアセチル)アミノ]−１,３−ベンゼンジカルボキサミド 上記Ｂアニリン化合物をジメチルアセトアミド(１５０ml)に溶解し、クロロア
セチルクロリド(１１．２８g、１００ミリモル)を２０分にわたり滴下して処理
する。溶液を３時間撹拌し、ジメチルアセトアミドを減圧除去する。得られる残
渣を酢酸エチル(３００ml)に溶解し、水(１５０ml)、１０％重炭酸ナトリウム水
溶液(１５０ml)および最後に水(１５０ml)で洗う。酢酸エチル層を乾燥し、溶媒
を除去して粗クロロアセトアニリド(３２．０g)を得る。この粗物質をシリカゲ
ルにて、カラムクロマトグラフィーで精製して、標記Ｃ化合物(２６．３g)を無
色ガラス状固体で得る。１．００gのガラス状固体を酢酸エチル(５ml)およびヘ
キサン(１．０ml)より結晶化して、分析試料を得る。 元素分析(Ｃ24Ｈ30Ｎ3ＣlＯ11として) 計算値:Ｃ５０．４０、Ｈ５．２９、Ｎ７．３５、Ｃl６．２０、Ｏ３０．７７ 実測値:Ｃ５０．２８、Ｈ５．１５、Ｎ７．１１、Ｃl６．２５ 【００５８】 Ｄ．５−[(クロロアセチル)アミノ−Ｎ,Ｎ'−ビス(２,３−ジヒドロキシプロ
ピル)−１,３−ベンゼンジカルボキサミド メタノール(２００ml)中の上記Ｃ化合物(２５．６g、４５ミリモル)の溶液を
、ナトリウムメトキシド(２０ミリモル)で処理し、溶液を０℃で３０分間撹拌す る。反応混合物のpＨを、Ｄowex５０(Ｈ+)樹脂の添加で７に調整し、樹脂を濾去
し、メタノールを減圧除去して、純粋な上記Ｄ化合物を無色ガラス状固体(１６
．８g)で得る。この物質はそれ以上精製せずに、そのまま次工程に用いた。 【００５９】 Ｅ．１０−[２−[[３,５−ビス[[(２,３−ジヒドロキシプロピル)アミノ]カル
ボニル]フェニル]アミノ]−２−オキソエチル]−１,４,７,１０−テトラアザシ
クロドデカン−１,４,７−トリ酢酸 ＤＯ３Ａスルフェート(ＤＯ３Ａ＝１,４,７−トリスカルボキシメチル−１,４
,７,１０−テトラアザシクロドデカン、ツィードルらのＵ．Ｓ．特許Ｎo．４８
８５３６３の記載に準じ製造)(１２．０g、２７ミリモル)の溶液を水(８０ml)中
に作り、溶液のpＨを５Ｍ水酸化ナトリウムの添加で９．８に調整する。溶液のp
Ｈを９．８に維持しながら、ＤＯ３Ａ溶液に８０℃にて、水(５０ml)中の上記Ｄ
化合物(１６．４g、４０．６ミリモル)の溶液を４５分にわたりゆっくりと加え
る。１７時間後、反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸を加えてpＨを３．５
まで下げ、溶液をカチオン交換クロマトグラフィーで脱塩する。さらにアニオン
交換クロマトグラフィーで精製して、標記Ｅ化合物をトリエチルアンモニウム塩
(１９．９g)で得る。トリエチルアンモニウム塩(６．００g)を水(１l)に溶解し
、これをアニオン交換カラムに付し、次いで５０mＭギ酸で溶離して、所望の標
記Ｅ化合物ＨＡＡ−ＤＯ３Ａ(４．９g)を得る。 ＩＲ:３４００(ＯＨ)、３１１５(ＮＨ)、１６３１(ＣＯＯＨおよびＡrＣＯＮ
Ｈ)cm-1 マススペクトル:７１４(Ｍ＋Ｎ)+、７１２(Ｍ−Ｈ)- 元素分析(Ｃ30Ｈ47Ｎ7Ｏ13・０．３８Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５０．０１、Ｈ６．６８、Ｎ１３．６１、Ｏ２９．７１ 実測値:Ｃ４９．９１、Ｈ６．９７、Ｎ１３．４２、Ｈ2Ｏ０．９５ 【００６０】 Ｆ．１０−[２−[[３,５−ビス[[(２,３−ジヒドロキシプロピル)アミノ]カル
ボニル]フェニル]アミノ]−２−オキソエチル]−１,４,７,１０−テトラアザシ
クロドデカン−１,４,７−トリ酢酸・モノガドリニウム塩 水(８０ml)中の上記Ｅトリエチルアンモニウム塩(１９．００g、１８．７ミリ
モル)の溶液にpＨ４．７２にて、水(８０ml)中のＧd(ＯＡc)3・４Ｈ2Ｏ(９．８
３g、２４ミリモル)の溶液を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌する。反応
混合物を非イオン樹脂ＨＰ−２０にて、低圧逆相カラムクロマトグラフィーに付
して、標記化合物(１７．５g)を無色ガラス状固体で得る。この純粋生成物(１７
．００g)を温メタノール(３００ml)より結晶化して、Ｇd(ＨＡＡ−ＤＯ３Ａ)を
無色針状晶で得る(純度＞９９．９％)。この試料を水(２００ml)に再溶解し、溶
媒を除去し、試料を８０℃で４日間減圧(１mmＨg)を乾燥する。 マススペクトル:８６９(Ｍ＋Ｈ)+、８６７(Ｍ−Ｈ)-1 元素分析(Ｃ30Ｈ44Ｎ7Ｏ13・０．３６Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４１．２０、Ｈ５．１５、Ｎ１１．２１、Ｏ２４．４５ 実測値:Ｃ４０．９６、Ｈ５．０７、Ｎ１０．９３、Ｈ2Ｏ０．７５ 【００６１】 実施例２ １０−[２−[[３,５−ビス[[[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチ
ル]アミノ]カルボニル]フェニル]アミノ]−２−オキソエチル]−１,４,７,１０
−テトラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸の製造:− Ａ．Ｎ,Ｎ'−ビス[２−(アセチルオキシ)−１−[(アセチルオキシ)メチル]エ
チル]−５−ニトロ−１,３−ベンゼンジカルボキサミド メタノール(１５０ml)中のジメチル−５−ニトロイソフタレート(１４．０g、
５８ミリモル)の溶液に、２−アミノ−１,３−プロパンジオール(１６．５g、１
８１ミリモル)を加え、混合物を４８時間還流する。反応混合物を室温まで冷却
し、分離した結晶固体を濾過し、乾燥してビスアミド(１９．５g)を得る。ピリ
ジン(７５ml)中のビスアミド(１９．０g)の溶液を、室温にて無水酢酸(４０ml)
で１６時間処理する。反応混合物に水(５０ml)を加えて、過剰の無水酢酸を分解
する。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル(４００ml)に溶解し、次いで溶液を
水(１００ml×２)、１０％塩酸(２００ml)および最後に塩水(１００ml)で洗う。
酢酸エチル層を乾燥し、溶媒を除去し、アセトンおよびヘキサンより結晶化して
から、純粋な標記Ａニトロビスアミド(２３．６g)を無色固体で得る。m．p．１ ０５〜１０７℃。 【００６２】 Ｂ．５−アミノ−Ｎ,Ｎ'−ビス[２−(アセチルオキシ)−１−[(アセチルオキ
シ)メチル]エチル]−１,３−ベンゼンジカルボキサミド メタノール(１８０ml)中の上記Ａ化合物(１８．０g、３４ミリモル)の溶液を
、パラジウム／炭素(０．５g)上で３時間にわたり水素添加する。触媒を濾去し
、溶媒を減圧除去し、アセトンおよびヘキサンより結晶化してから、純粋な標記
Ｂアニリン化合物(１６．６g)を得る。m．p．１５２〜１５４℃。 元素分析(Ｃ24Ｈ30Ｎ3ＣlＯ11として) 計算値:Ｃ５０．４０、Ｈ５．２９、Ｎ７．３５、Ｃl６．２０ 実測値:Ｃ５０．６４、Ｈ５．２０、Ｎ７．２２、Ｃl６．５７ 【００６３】 Ｃ．Ｎ,Ｎ'−ビス[２−(アセチルオキシ)−１−[(アセチルオキシ)メチル]エ
チル]−５−(クロロアセチル)アミノ−１,３−ベンゼンジカルボキサミド 上記Ｂ化合物(１７．０g、３４ミリモル)をジメチルアセトアミド(１５０ml)
に溶解し、クロロアセチルクロリド(７．５２g、６４ミリモル)を２０分にわた
り滴下して処理する。溶液を３時間撹拌し、次いでジメチルアセトアミドを減圧
除去する。得られる残渣を酢酸エチル(３００ml)に溶解し、水(１５０ml)、重炭
酸ナトリウム水溶液(１０％、１５０ml)および最後に水(１５０ml)で洗う。酢酸
エチル層を乾燥し、溶媒を除去して、粗クロロアセチル−アニリド(１８．５g)
を得る。この物質を酢酸エチルおよびヘキサンより結晶化して、純粋な標記Ｃ化
合物(１６．８g)を得る。m．p．１３５〜１３７℃。 マススペクトル:５７２(Ｍ＋Ｈ)+、５７０(Ｍ−Ｈ)- 元素分析(Ｃ24Ｈ30Ｎ3ＣlＯ11として) 計算値:Ｃ５０．４０、Ｈ５．２９、Ｎ７．３５、Ｃl６．２０、０３０．７７ 実測値:Ｃ５０．６４、Ｈ５．２０、Ｎ７．２２、Ｃl６．５７ 【００６４】 Ｄ．５−[(クロロアセチル)アミノ]−Ｎ,Ｎ'−ビス[２−ヒドロキシ−１−(ヒ ドロキシメチル)エチル]−１,３−ベンゼンジカルボキサミド メタノール(２００ml)中の上記Ｃ化合物(１６．０g、２８ミリモル)の溶液を
ナトリウムメトキシド(１０ミリモル)で処理し、溶液を０℃で３０分間撹拌する
。沈澱した固体を濾別し、乾燥して純粋な標記Ｄ化合物を無色ガラス状固体(１
０．８g)で得る。m．p．２２２〜２２４℃。 マススペクトル:m／Ｚ４０４(Ｍ＋Ｈ)+ 元素分析(Ｃ16Ｈ22Ｎ3ＣlＯ7として) 計算値:Ｃ４７．５９、Ｈ５．４９、Ｎ１０．４１、Ｃl８．７８、Ｏ２７．７
３ 実測値:Ｃ４７．６６、Ｈ５．５５、Ｎ９．９８、Ｃl８．８８ 【００６５】 Ｅ．１０−[２−[[３,５−ビス[[[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)
エチル]アミノ]カルボニル]フェニル]アミノ]−２−オキソエチル]−１,４,７,
１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸 ＤＯ３Ａスルフェート(６．０g、１３．５ミリモル)の溶液を水中で作り、溶
液のpＨを５Ｍ水酸化ナトリウムの添加で９．８に調整する。ＤＯ３Ａ溶液のpＨ
を９．８に維持しながら、該溶液にＮ,Ｎ'−ビス[２−ヒドロキシ−１−[(ヒド
ロキシ)メチル]エチル]−５−Ｎ−(クロロアセチル)アミノベンゼン−１,３−ジ
カルボキサミド固体(８．２g、２０．４ミリモル)を８０℃にて４５分にわたり
少量づつ加える。２０時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸を加え
てpＨを３．５まで下げ、溶液をカチオン交換カラムクロマトグラフィーで脱塩
する。さらにアニオン交換カラムクロマトグラフィーで精製して、標記Ｅ化合物
を対応するトリエチルアンモニウム塩(５．２g)で得る。トリエチルアンモニウ
ム塩(５．２g)を水(１l)に溶解し、これをアニオン交換カラムに付し、５０mＭ
ギ酸で溶離して、純粋な標記化合物ＨＡＳ−ＤＯ３Ａ(４．４g)を無色ガラス状
固体で得る。 マススペクトル:７１４(Ｍ＋Ｈ)+、７１２(Ｍ−Ｈ)- 元素分析(Ｃ30Ｈ47Ｎ7Ｏ13として) 計算値:Ｃ５０．４８、Ｈ６．６４、Ｎ１３．７４、０２９．１４ 実測値:Ｃ５０．３４、Ｈ６．８３、Ｎ１３．５４ この配位子のＧd錯体は、実施例１の場合で用いた同じ方法で製造した。 元素分析(Ｃ30Ｈ44Ｎ7Ｏ13Ｇd・３．４８Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ３８．７２、Ｈ５．５２、Ｎ１０．５３、Ｏ２８．３３ 実測値:Ｃ３９．０１、Ｈ５．３７、Ｎ１０．２６ 【００６６】 実施例３ １０−[２−[[３,５−ビス[[(２−メチルブチル)アミノ]カルボニル]フェニル
]アミノ]−２−オキソエチル]−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−１
,４,７−トリ酢酸・モノガドリニウム錯体の製造:− Ａ．Ｎ,Ｎ'−ビス[(２−メチルブチル)アミノ]−５−ニトロ−１,３−ベンゼ
ンジカルボキサミド ジメチル−５−ニトロ−イソフタレート(１４．０g、５０ミリモル)のメタノ
ール溶液に、２−メチルブチルアミン(１２．５g、１５０ミリモル)を加え、混
合物を４８時間還流する。メタノールを減圧除去し、残渣を酢酸エチル(２００m
l)に溶解し、１０％塩酸(２００ml)、１０％重炭酸ナトリウム水溶液(２０ml)お
よび最後に水(１００ml)で洗う。酢酸エチル層を乾燥し、溶媒を除去して、所望
化合物を得る。これを酢酸エチルおよびヘキサンより結晶化して、標記Ａ化合物
を無色針状晶(１９．６g)で得る。m．p．１４７〜１４８℃。 【００６７】 Ｂ．５−アミノ−Ｎ,Ｎ'−ビス[(２−メチルブチル)アミノ]−１,３−ベンゼ
ンジカルボキサミド メタノール(１８０ml)中の上記Ａ化合物(１７．４５g、５０ミリモル)の溶液
を、１０％パラジウム／炭素(５００mg)上で３時間にわたり水素添加する。触媒
を濾去し、溶媒を減圧除去して、標記Ｂアニリン化合物を無色固体で得る。これ
をアセトンおよびヘキサンより結晶化して、標記Ｂ化合物を無色針状晶(１５．
８g)で得る。m．p．１７０〜１７２℃。 【００６８】 Ｃ．５−[(クロロアセチル)アミノ]−Ｎ,Ｎ−ビス[(２−メチルブチル)アミノ ]−１,３−ベンゼンジカルボキサミド ジメチルアセトアミド(２００ml)中の上記Ｂ化合物(１１．４８g、３６ミリモ
ル)の溶液を、クロロアセチルクロリド(５．６g、５０ミリモル)を２０分にわた
り滴下して処理する。溶液を３時間撹拌し、ジメチルアセトアミドを減圧除去す
る。得られる残渣を酢酸エチル(２００ml)に溶解し、水(１００ml)、１０％重炭
酸ナトリウム水溶液(１００ml)および最後に水(１００ml)で洗う。酢酸エチル層
を乾燥し、溶媒を除去して、粗クロロアセトアニリド(１２．８g)を得る。これ
を酢酸エチルおよびヘキサンより結晶化して、標記Ｃ化合物を無色針状晶(１１
．２g)で得る。m．p．１６０〜１６２℃。 【００６９】 Ｄ．１０−[２−[[３,５−ビス[[(２−メチルブチル)アミノ]カルボニル]フェ
ニル]アミノ]−２−オキソエチル]−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン
−１,４,７−トリ酢酸 ＤＯ３Ａスルフェート(６．０g、１３．５ミリモル)の溶液を水(１００ml)中
で作り、溶液のpＨを、５Ｍ水酸化ナトリウムの添加で９．８に調整する。溶液
のpＨを９．８に維持しながら、ＤＯ３Ａ溶液に８０℃にて、エタノール(１００
ml)中のn−クロロアセチルアニリド(８．２g、２７ミリモル)の溶液を１時間に
わたりゆっくり加える。１７時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸
を加えてpＨを３．５まで下げ、溶液をカチオン交換クロマトグラフィーで脱塩
する。さらにアニオン交換クロマトグラフィーで精製して、標記化合物をトリエ
チルアンモニウム塩(２．８g)で得る。トリエチルアンモニウム塩を水に溶解し
、これをアニオン交換カラムに付し、次いで５０mＭギ酸で溶離して、所望のＡ
ＡＡ−ＤＯ３Ａ(２．２g)を得る。さらに逆相ＣＨＰ−２０カラムクロマトグラ
フィーで、この試料に存在する少量の不純物を除去して、標記化合物を無色ガラ
ス状固体(１．８g)で得る。 マススペクトル:７０６(Ｍ＋Ｈ)+、７０４(Ｍ−Ｈ)- 元素分析(Ｃ34Ｈ55Ｎ7Ｏ9・１．７Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５５．４５、Ｈ７．９９、Ｎ１３．３１、Ｏ２３．２４ 実測値:Ｃ５５．８５、Ｈ８．３７、Ｎ１３．１９、Ｈ2Ｏ４．１５ 【００７０】 この配位子のＧd錯体は、実施例１の場合で用いた同じ方法で製造した。 元素分析(Ｃ34Ｈ52Ｎ7Ｏ9Ｇd・６．４４Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４１．８４、Ｈ６．７０、Ｎ１０．０４、Ｏ２６．３１ 実測値:Ｃ４１．８０、Ｈ６．６５、Ｎ１０．２８ 【００７１】 実施例１、２および３の配位子(それぞれ下記表において＃１０、１１および
１２)を用いた新規ガドリニウム錯体と、従来の９種のガドリニウム錯体(＃１〜
９)のＴ1緩和性を比較した。緩和性は、２０ＭＨzおよび３９±１℃で作動する
ＩＢＭミニスペック・スピン分析器で測定した。０．１〜５mＭのＧd濃度範囲の
水溶液を使用。 【００７２】 表１のＧd錯体の配位子の構造 １．ＤＴＰＡ−ＨＡ 【化６７】 ２．ＤＴＰＡ−ＨＡ 【化６８】 ３−１２． 【化６９】 ３．ＤＯＴＡ Ｘ＝Ｏ Ｙ＝Ｏ ４．ＮＨ2−ＤＯ３Ａ Ｘ＝Ｏ Ｙ＝−ＮＨ2 ５．ＭＡ−ＤＯ３Ａ Ｘ＝Ｏ Ｙ＝−ＮＨＣＨ3 ６．ＨＥＡ−ＤＯ３Ａ Ｘ＝Ｏ Ｙ＝−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ ７．ＰＡ−ＤＯ３Ａ Ｘ＝Ｏ Ｙ＝−ＮＨフェニル ８．ＨＰ−ＤＯ３Ａ Ｘ＝ＯＨ,Ｈ Ｙ＝−ＣＨ3 ９．ＰＧ−ＤＯ３Ａ Ｘ＝ＯＨ,Ｈ Ｙ＝ 【化７０】 １０．ＨＡＡ−ＤＯ３Ａ(実施例１) Ｘ＝Ｏ Ｙ＝ 【化７１】 １１．ＨＡＳ−ＤＯ３Ａ(実施例２) Ｘ＝Ｏ Ｙ＝ 【化７２】 １２．ＡＡＡ−ＤＯ３Ａ(実施例３) Ｘ＝Ｏ Ｙ＝ 【化７３】 【００７３】 表１:水溶性Ｇd錯体に関し、Ｎ−ヒドロキシ−アルキルもしくはＮ−アルキル
−イソフタルアミド基およびアリール基またはヒドロキシアルキルもしくはアル
キルアミド基による緩和性増大をイオン証明する(ionsdemostrating)するデータ Ｇd(Ｌ),Ｌ＝ Ｔ1緩和性 １．ＤＴＰＡ ３．７ ２．ＤＴＰＡ−ＨＡ ４．４ ３．ＤＯＴＡ ３．４ ４．ＮＨ2−ＤＯ３Ａ ３．６ ５．ＭＡ−ＤＯ３Ａ ４．３ ６．ＨＥＡ−ＤＯ３Ａ ４．３ ７．ＰＡ−ＤＯ３Ａ ４．１ ８．ＨＰ−ＤＯ３Ａ ３．７ ９．ＰＧ−ＤＯ３Ａ ３．４ １０．ＨＡＡ−ＤＯ３Ａ ５．８ (実施例１) １１．ＨＡＳ−ＤＯ３Ａ ５．４ (実施例２) １２．ＡＡＡ−ＤＯ３Ａ ５．９ (実施例３) 【００７４】 緩和性は、置換アリール化合物１０,１１および１２、すなわち、Ｇd(ＨＡＡ
−ＤＯ３Ａ)、Ｇd(ＨＡＳ−ＤＯ３Ａ)およびＧd(ＡＡＡ−ＤＯ３Ａ)においての
み、特に高い。Ｌ＝ＨＰ−ＤＯ３Ａ,ＰＧ−ＤＯ３Ａから明らかなように、１ま
たは２個のヒドロキシル基単独では緩和性を増大しない。ＭＡ−ＤＯ３Ａおよび
ＰＡ−ＤＯ３Ａから示されるように、アルキルまたはアリール置換基はほんの少
しだけ緩和性を増大する。芳香族上の両アルキルおよびヒドロキシアルキル置換
基は、緩和性の増大に有効である(水溶性を高めるのにヒドロキシルアルキルが
好ましい)。 【００７５】 実施例４ １０−[２−[メチル[３,５−ビス[[(２−メチルブチル)アミノ]カルボニル]フ
ェニル]アミノ]−２−オキソエチル]−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカ ン−１,４,７−トリ酢酸・モノガドリニウム塩の製造:− Ａ．Ｎ,Ｎ'−ビス(２−メチルブチル)−５−[[(フェニルメトキシ)カルボニル
]アミノ]−１,３−ベンゼンジカルボキサミド 無水ＤＭＡ(７５ml)中の実施例３Ａ化合物(１５．４g、４６ミリモル)の冷却
溶液に０℃にて、ベンジルクロロホルメート(９．４g、５５．２ミリモル)を加
える。透明溶液を０℃で２時間撹拌する。ＤＭＡを減圧除去する。残渣をＥtＯ
Ａc(１５０ml)に溶解し、ＮaＨＣＯ3水溶液(３０ml)およびＨ2Ｏ(５０ml×２)で
洗う。有機層を無水ＭgＳＯ4上で乾燥し、溶媒を除去して、粗生成物を油状液体
で得る。この粗物質をＥtＯＡc／ヘキサン(５／１)より再結晶して、標記Ａ化合
物を白色固体(１７．０g)で得る。m．p．１３０．５〜１３２．５℃。 元素分析(Ｃ26Ｈ35Ｎ3Ｏ4として) 計算値:Ｃ６８．８５、Ｈ７．７８、Ｎ９．２６、Ｏ１４．１１ 実測値:Ｃ６８．６４、Ｈ７．９１、Ｎ９．２０ 【００７６】 Ｂ．Ｎ,Ｎ'−ビス(２−メチルブチル)−５−[メチル[(フェニルメトキシ)カル
ボニル]アミノ]−１,３−ベンゼンジカルボキサミド 無水ＴＨＦ(２５ml)中のＮaＨ(０．５８g、２４．２ミリモル)の懸濁液に、無
水ＴＨＦ(６０ml)中の上記Ａ化合物(１０．０g、２２ミリモル)の溶液を加える
。メル(Ｍel)(１５．７g、１１０ミリモル)を加え、反応混合物を室温で１時間
撹拌する。ＴＨＦを減圧除去する。固体をＥtＯＡc(１５０ml)に溶解し、Ｈ2Ｏ(
５０ml×２)、次いでＮaＣl水溶液(５０ml)で洗う。ＥtＯＡc層を無水ＭgＳＯ4
上で乾燥し、溶媒を除去して、標記Ｂ化合物を得る。 元素分析(Ｃ27Ｈ37Ｎ3Ｏ4として) 計算値:Ｃ６９．３５、Ｈ７．９８、Ｎ８．９９、Ｏ１３．６９ 実測値:Ｃ６９．１０、Ｈ８．０３、Ｎ８．９１ 【００７７】 Ｃ．５−(メチルアミノ)−Ｎ,Ｎ'−ビス(２−メチルブチル)−１,３−ベンゼ
ンジカルボキサミド ＭeＯＨ(５０ml)中の上記Ｂ化合物(１３g、２７．８ミリモル)の溶液に、１， ４−シクロヘキサジエン(２０ml)および１０％Ｐd／Ｃ(３．２５g)を加える。混
合物を０．５時間還流する。固体をセライト(celite)ケーキで濾過し、溶媒を除
去して、粗生成物を得る。温ＥtＯＡcより再結晶して、標記Ｃ化合物を白色結晶
(５．２g)で得る。m．p．１６０．１〜１６０．８℃。 元素分析(Ｃ19Ｈ31Ｎ3Ｏ2として) 計算値:Ｃ６８．４３、Ｈ９．３７、Ｎ１２．６０ 実測値:Ｃ６８．１３、Ｈ９．５０、Ｎ１２．５７ 【００７８】 Ｄ．５−[(クロロアセチル)メチルアミノ]−Ｎ,Ｎ'−ビス(２−メチルブチル)
−１,３−ベンゼンジカルボキサミド 無水ＤＭＡ(１５０ml)中の上記Ｃ化合物(５．２g、１５．６ミリモル)の溶液
に、クロロアセチルクロリド(２．４３g、５．９ミリモル)を加える。溶液を室
温で１．５時間撹拌する。混合物を冷却する。水(２０ml)を加え、溶媒を減圧除
去する。残渣をＥtＯＡc(２００ml)に溶解し、ＮaＨＣＯ3水溶液(５０ml)、次い
で水(５０ml×２)で洗う。有機層を無水ＭgＳＯ4上で乾燥し、溶媒を除去して、
粗生成物を得る。温ＥtＯＡcより再結晶して、標記Ｄ化合物を白色結晶(６．０g
)で得る。m．p．１７０．０〜１７１．５℃。 元素分析(Ｃ21Ｈ32Ｎ3Ｏ3Ｃlとして) 計算値:Ｃ６１．５３、Ｈ７．８７、Ｎ１０．２５、Ｃl８．６５ 実測値:Ｃ６１．７７、Ｈ７．８３、Ｎ１０．３９、Ｃl８．４１ 【００７９】 Ｅ．１０−[２−メチル[３,５−ビス[[(２−メチルブチル)アミノ]カルボニル
]フェニル]アミノ]−２−オキソエチル]−１,４,７,１０−テトラアザシクロド
デカン−１,４,７−トリ酢酸 ＤＯ３Ａスルフェート(４．３５g、９．８ミリモル)をＨ2Ｏ(１００ml)に溶解
し、溶液のpＨを１０Ｎ−ＮaＯＨの添加で９．８に調整する。この溶液に８５℃
にて、ＥtＯＨ(１００ml)中の上記Ｄ化合物(５．７g、１３．９ミリモル)の溶液
を４５分にわたって加える。５Ｎ−ＮaＯＨを加えて、pＨ９．８に維持する。混
合物を８５℃で４４時間加熱する。溶媒を減圧除去する。固体をＨ2Ｏ(３００ml )およびＥtＯＡc(１００ml)に溶解し、濁った溶液を８５℃で２時間撹拌して混
合物を透明にする。２つの層を分離する。粗生成物を含有する水性層(pＨ７)を
、３００mlカラムのＣＨＰ−２０樹脂に付し、溶離剤としてＥtＯＨ／Ｈ2Ｏ(０
〜１０％)を用いる。所望化合物を含有する画分をコンバインし、溶媒を除去し
て、標記Ｅ化合物をモノナトリウム塩(２．９g)で得る。 【００８０】 Ｆ．１０−[２−[メチル[３，５−ビス[[(２−メチルブチル)アミノ]カルボニ
ル]フェニル]アミノ]−２−オキソエチル]−１,４,７,１０−テトラアザシクロ
ドデカン−１,４,７−トリ酢酸・モノガドリニウム塩 上記Ｅ化合物(７００mg、０．９７ミリモル)をＨ2Ｏ(８ml)に溶解し、溶液のp
Ｈを希ＡcＯＨの添加で４．５に調整する。この溶液に、Ｈ2Ｏ(１０ml)中のＧd(
ＯＡc)3・４Ｈ2Ｏ(１．２１g、１．３ミリモル)の溶液を加える。混合物を４５
℃で２４時間撹拌する。次いで溶液を６００mlカラムのＣＨＰ−２０樹脂に付し
、溶離剤としてＥtＯＨ／Ｈ2Ｏ(０〜５０％)を用いる。所望化合物を含有する画
分をコンバインし、溶媒を除去して７７０mgの標記化合物を得る。 元素分析(Ｃ34Ｈ52Ｎ7Ｏ9Ｇd・１．１０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４６．４２、Ｈ６．２１、Ｎ１１．１４、Ｇd１８．２８、Ｏ１６．
７４ 実測値:Ｃ４６．６８、Ｈ６．３５、Ｎ１０．８８ 【００８１】 実施例５ １０−[２−[[４−[[(２,３−ジヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル]フェ
ニル]アミノ]−２−オキソエチル]−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン
−１,４,７−トリ酢酸・モノガドリニウム塩の製造:− Ａ．Ｎ−(２,３−ジアセチルプロピル)−４−カルボキシアミドニトロベンゼ
ン ２００mlのＭeＯＨ中のメチル・４−ニトロベンゾエート(１８．１g、１００
ミリモル)の溶液に、３−アミノ−１,２−プロパンジオール(１８．２g、２００
ミリモル)を加え、混合物を２４時間還流する。次いで生成物をそのままアセチ ル化する。メタノールを減圧除去する。残渣を１００mlのピリジンに溶解し、８
０mlの無水酢酸を加える。溶液を室温で２４時間撹拌する。溶液を冷却し、水を
加えて過剰の無水酢酸を分解する。溶媒を減圧除去する。残渣をＥtＯＡc(３０
０ml)に溶解し、これをＨ2Ｏ(８０ml×２)、１０％ＨＣl(１５０ml)および最後
塩水(１５０ml)で洗う。有機層を乾燥し、溶媒を除去して、２８．３gの標記Ａ
化合物を黄色がかった固体(８７．３ミリモル)で得る。m．p．１０１．５〜１０
２．８℃。 元素分析(Ｃ14Ｈ16Ｎ2Ｏ7として) 計算値:Ｃ５１．８５、Ｈ４．９７、Ｎ８．６４ 実測値:Ｃ５１．６９、Ｈ５．００、Ｎ８．５８ 【００８２】 Ｂ．Ｎ−(２,３−ジアセチルプロピル)−４−カルボキシアミドアニリン １２０mlのＥtＯＡc中の上記Ａ化合物(１２g、３７ミリモル)の溶液を、５％
Ｐd／Ｃ(１．２g)と混合する。溶液を４５psi圧にて、圧力が一定値に低下する
まで水素添加する。次いで固体を濾過する。濾液を濃縮乾固し、１０．８gの標
記Ｂ化合物を泡状液体で得る(３６．７ミリモル)。 ＴＬＣ(シリカゲル、ＥtＯＡc、ＵＶで可視),Ｒf＝０．７０ 【００８３】 Ｃ．４−[(クロロアセチル)アミノ]−Ｎ−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−
１−ベンゼンカルボキサミド １２０mlの無水ＤＭＡ中の上記Ｂ化合物(９．３g、３１．６ミリモル)の冷却
溶液に、クロロアセチルクロリド(５．３g、４６．９ミリモル)を加える。溶液
を室温で１時間撹拌する。混合物を冷却し、２０mlの飽和ＮaＨＣＯ3水溶液を加
え、混合物を減圧濃縮する。残渣を２００mlのＥtＯＡcに溶解し、Ｈ2Ｏ(５０ml
×２)および塩水(５０ml)で抽出する。有機層を無水ＭgＳＯ4上で乾燥し、蒸発
乾固する。アセテート基を脱保護するため、残渣を１３０mlのＭeＯＨに溶解す
る。この溶液に、５mlのＭeＯＨ中のＮa２３０mgの溶液を加える。これを室温で
１時間撹拌する。Ｄowex５０(Ｈ+型)をpＨ７まで加える。樹脂を濾別し、溶液を
５０ml容まで濃縮する。生成物を結晶化して、６．２gの標記Ｃ化合物(２１．６ ミリモル)を固体で得る。m．p．１８４．６〜１８５．５℃。 元素分析(Ｃ12Ｈ15Ｎ2Ｏ4Ｃlとして) 計算値:Ｃ５０．４０、Ｈ５．３９、Ｎ９．４８、Ｃl１２．００ 実測値:Ｃ５０．７８、Ｈ５．２８、Ｎ９．５９、Ｃl１２．１９ 【００８４】 Ｄ．１０−[２−[[４−[[(２,３−ジヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル]
フェニル]アミノ]−２−オキソエチル]−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデ
カン−１,４,７−トリ酢酸 ＤＯ３Ａスルフェート(６．０g、１３．５ミリモル)を２００mlのＨ2Ｏに溶解
し、溶液のpＨを１０Ｎ−ＮaＯＨの添加で９．８に調整する。この溶液に８５℃
にて、２００mlのＥtＯＨ中の上記Ｃ化合物(５．８g、２０．２ミリモル)の溶液
を４５分にわたって加える。５Ｎ−ＮaＯＨを加えて、pＨ９．８に維持する。反
応が進むにつれて、混合物は透明に変化する。混合物を８５℃で２６時間加熱す
る。溶媒を減圧除去する。粗物質を５００mlのＨ2Ｏに溶解し、２lカラムのＣＨ
Ｐ−２０Ｐ樹脂に付す。カラムをＥt3ＮＨ+ＣＯ3Ｈ-緩衝剤の５mＭ〜１０mＭ(そ
れぞれ４l)、次いで１００mＭ〜２００mＭ(それぞれ１l)の勾配で溶離する。所
望化合物を含有する画分をコンバインし、減圧濃縮する。標記Ｄ化合物(６．１g
)をモノトリエチルアンモニウム塩(８．８ミリモル)で得る。 元素分析(Ｃ32Ｈ55Ｎ7Ｏ10・０．２９Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５４．６７、Ｈ７．９７、Ｎ１３．９５ 実測値:Ｃ５４．７１、Ｈ８．１４、Ｎ１３．９４ 【００８５】 Ｅ．１０−[２−[[４−[[(２,３−ジヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル]
フェニル]アミノ]−２−オキソエチル]−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデ
カン−１,４,７−トリ酢酸・モノガドリニウム塩 ７００mg(１．０ミリモル)の上記Ｄ化合物(モノトリエチルアンモニウム塩)を
１０mlのＨ2Ｏに溶解し、溶液のpＨを希ＡcＯＨの添加で４．５に調整する。こ
の溶液に、１５mlのＨ2Ｏ中のＧd(ＯＡc)3・４Ｈ2Ｏ(５４０．４mg、１．３ミリ
モル)の溶液を加える。混合物を４５℃で２４時間撹拌する。次いで溶液を１０ ０mlに希釈し、６００mlカラムのＣＨＰ−２０樹脂に付す。カラムをＨ2Ｏ、次
いでＥtＯＨ量を５〜２０％に増大して溶離する。所望生成物を含有する画分を
コンバインし、これを蒸発して、３００mgの純粋な標記化合物(０．４０ミリモ
ル)を得る。 元素分析(Ｃ26Ｈ37Ｎ7Ｏ10Ｇd・０．８２Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４０．７９、Ｈ５．０９、Ｎ１０．９８ 実測値:Ｃ４０．８１、Ｈ５．１４、Ｎ１０．９１ 【００８６】 実施例６ １０−[Ｎ−(４−ニトロフェニル)アセトアミド]−１,４,７,１０−テトラア
ザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸・モノガドリニウム塩の製造:− Ａ．１０−[Ｎ−（４−ニトロフェニル）アセトアミド]−１,４,７,１０−テ
トラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸 水(３０ml)中のＤＯ３Ａ(５．８g、１６．８ミリモル)の溶液のpＨを、５０℃
にて１０Ｎ−ＮaＯＨの添加で１０に調整し、これにＤＭＳＯ(３０ml)中に２−
クロロ−４'−ニトロアセトアニリド(３g、１４ミリモル)の溶液をゆっくりと加
える。反応液を５０〜６０℃に維持し、pＨ１０で５４時間保持する。黄色沈澱
物を濾別し、水(１５０ml)に溶解する。得られる溶液のpＨを、１．０Ｎ−ＨＣl
の添加で約２に調整する。次いで溶液を６００mlカラムのＣＨＰ−２０Ｐ樹脂に
付す。カラムを順次、水(３l)、５％ＥtＯＨ／水(１l)、１０％ＥtＯＨ／水(１l
)および２０％ＥtＯＨ／水(１．５l)で溶離する。所望化合物を含有する画分を
コンバインし、減圧濃縮して、黄色の標記Ａ化合物(２．６g)を得る。 元素分析(Ｃ22Ｈ32Ｎ6Ｏ9・１．３０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４８．２３、Ｈ６．３６、Ｎ１５．３４ 実測値:Ｃ４７．９４、Ｈ６．４８、Ｎ１５．７２、Ｈ2Ｏ４．２６ 【００８７】 Ｂ．１０−[Ｎ−(４−ニトロフェニル)アセトアミド]−１,４,７,１０−テト
ラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸・モノガドリニウム塩 水(５ml)に懸濁した上記Ａ遊離酸(５８０mg、１．１１４ミリモル)を６５℃に て、水(３．５ml)中の酢酸ガドリニウム(６０２mg、１．４８ミリモル、１．３
３当量)で処理する。これらの出発物質を混合すると、溶液は均一になるが、２
５分後に、淡黄色固体が析出する。濾過および固体を水(２ml×２)で洗って、標
記化合物(４７０mg)を得る。 元素分析(Ｃ22Ｈ29Ｎ6Ｏ9Ｇd・０．６９Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ３８．２３、Ｈ４．４３、Ｎ１２．１６ 実測値:Ｃ３８．３４、Ｈ４．４８、Ｎ１２．０９、Ｈ2Ｏ１．８０％ 【００８８】 実施例７ １０−[Ｎ−(４−アミノフェニル)アセトアミド]−１,４,７,１０−テトラア
ザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸・モノガドリニウム塩の製造:− Ａ．１０−[Ｎ−(４−アミノフェニル)アセトアミド]−１,４,７,１０−テト
ラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸・モノトリエチルアンモニウム塩 水(１５０ml)中の実施例６Ａ化合物(５．３g、１０．１ミリモル)の溶液のpＨ
を、１０Ｎ−ＮaＯＨの添加で７．０に調整し、これに１０％Ｐd／Ｃ触媒(２．
１７g、１．０ミリモルのＰd)を加える。溶液を水素雰囲気下(２０〜２５psi)、
室温で３時間水素添加する。次いで反応混合物を濾過して、触媒を除去する。濾
液を濃縮し、５×２０cmカラムのＤＥＡＥセファデックス(Sephadex)樹脂に付す
。カラムを５mＭ、１０mＭ、２５mＭ、４０mＭ、８０mＭおよび１００mＭの重炭
酸トリエチルアンモニウム緩衝剤(各１l)で溶離する。所望化合物を含有する画
分をコンバインし、濃縮して４．２gの標記Ａモノトリエチルアンモニウム塩を
得る。 【００８９】 Ｂ．１０−[Ｎ−(４−アミノフェニル)アセトアミド]−１,４,７,１０−テト
ラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸・モノガドリニウム塩 ＭeＯＨ(９５ml)および水(１８ml)中の上記Ａ化合物(３．３９g、５ミリモル)
の溶液に、１０％Ｐd／Ｃ触媒(１．０６g、０．５ミリモルのＰd)を加える。溶
液を水素雰囲気下(２０〜２５psi)、室温で１０時間水素添加する。次いで触媒
を含有する溶液を濾過する。濾液を蒸発乾固後、残渣をＭeＯＨ(３０ml)より結 晶化して、標記化合物(３．０４g)を得る。 元素分析(Ｃ22Ｈ33Ｎ2Ｏ7Ｇd・４．１８Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ３６．４９、Ｈ５．４８、Ｎ１１．６１ 実測値:Ｃ３６．２２、Ｈ５．４１、Ｎ１１．４１、Ｈ2Ｏ１０．４％ 【００９０】 実施例８および９ １０−[Ｎ−[４−(イソチオシアナト)フェニル]アセトアミド]]−１,４,７,１
０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸・モノガドリニウム塩およ
び１０−[Ｎ−[４−(Ｎ'−メチルチオウレイド)フェニル]アセトアミド]−１,４
,７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸・モノガドリニウム
塩の製造:− Ｈ2Ｏ(７．５ml)中の実施例７化合物(１９４．７mg、０．３ミリモル)の溶液
に、ＣＨＣl3(６ml)中のチオホスゲン(１３８mg、１．２ミリモル)の溶液を加え
る。二相混合物を室温で撹拌して、化合物を完全に消費せしめる。水性層(pＨ１
．０〜１．５)を分離し、ＣＨＣl3層を水(１ml×２)で洗う。コンバインした水
性層を１Ｎ−ＮaＯＨで処理して、形成する標記実施例８化合物溶液のpＨを６．
０に調整する。次いでメチルアミン(１８．０４mg、０．５８ミリモル)を加え、
反応混合物を１０分間撹拌する。得られる溶液をカラムに充填し、水およびエタ
ノールで溶離する。１０％エタノールで所望の標記実施例９化合物を溶出して、
所望生成物(１２９mg)を得る。 元素分析(Ｃ24Ｈ34Ｎ7Ｏ7Ｇd・２．９９Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ３７．１６、Ｈ５．１９、Ｎ１２．６４ 実測値:Ｃ３７．００、Ｈ５．１６、Ｎ１２．３９、Ｈ2Ｏ６．９４％ 【００９１】 実施例１０ １０−[Ｎ−[４−(Ｎ',Ｎ'−ジエチルチオウレイド)フェニル]アセトアミド]
−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸・モノガド
リニウム塩の製造:− Ｈ2Ｏ(１５ml)中の実施例７の標記ガドリニウムキレート(３２４mg、０．５ミ リモル)の溶液に、ＣＨＣl3(１０ml)中のチオホスゲン(２３０mg、２ミリモル)
の溶液を加える。二相混合物を室温にて、キレートが完全に消費されるまで撹拌
して、実施例８イソチオシアナト生成物の溶液を得る。水性層(pＨ１．０〜１．
５)を分離し、ＣＨＣl3層を水(２ml×２)で洗う。コンバインした水性層を１Ｎ
−ＮaＯＨで処理して、イソチオシアナト溶液のpＨを６．０に調整する。次いで
ジエチルアミン(７３．１mg、１．０ミリモル)を加え、反応混合物を１０分間撹
拌する。得られる溶液をＣＨＰ−２０Ｐカラムに充填し、水およびエタノールで
溶離する。１０％エタノールで所望化合物を溶出して、標記化合物(２８６mg)を
得る。 元素分析(Ｃ27Ｈ40Ｎ7Ｏ7ＳＧｄ・２．３１Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４０．２６、Ｈ５．５８、Ｎ１２．１７ 実測値:Ｃ４０．３０、Ｈ５．７１、Ｎ１１．９９、Ｈ2Ｏ５．１６％ 【００９２】 実施例１１ １０,１０'−[[[[[(１,２−エタンジイル)ジイミノ]ビス(チオキソメチル)ジ
イミノ]−ビス(４,１−フェニレン)]ジイミノ]−ビス(２−オキソ−２,１−エタ
ンジイル)]ビス[１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢
酸]・ガドリニウム(１：２)塩の製造:− 実施例８、９および１０と同様にして、実施例８イソチオシアナト誘導体溶液
を製造する。この溶液に、水(１．０ml)に溶解したエチレンジアミン(１１．２m
g、０．１９ミリモル)を加える。得られる混合物のpＨを最初１０．０４に上げ
、次いで３時間の撹拌後に７．８８に下げる。濃水酸化アンモニウムを用いて、
過剰の実施例８キレートを浄化する(clean up)。水および水酸化アンモニウムの
除去後に得られる粗生成物を、ＣＨＰ−２０Ｐ(７５〜１５０μ)クロマトグラフ
ィー(２．５×２０cm)で精製する。所望生成物を１０％エタノールで溶出して、
二量体のガドリニウムキレート(１５０mg)を得る。 元素分析(Ｃ48Ｈ66Ｎ14Ｏ14Ｓ2Ｇd2・２．１９Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ３８．９２、Ｈ４．７９、Ｎ１３．２４、Ｓ４．３３ 実測値:Ｃ３９．０７、Ｈ４．７７、Ｎ１３．１９、Ｓ３．９５、Ｈ2Ｏ２．６ ６％ 【００９３】 実施例１２ Ｎ,Ｎ'−ビス[Ｎ"−[２−(１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４
,７−トリ酢酸)−１−オキソエチル]アミノフェニル]チオ尿素・ガドリニウム(
１:２)塩の製造:− 前記実施例８イソチオシアナト溶液に、水(０．５ml)に溶解した実施例７化合
物(１９４．７mg、０．３ミリモル)を加える。反応混合物を室温で１０時間撹拌
する。得られる溶液をＣＨＰ−２０Ｐカラムに付す。カラムをＨ2Ｏ、２％,４％
および６％のＥtＯＨで順次溶離する。所望化合物を６％のＥtＯＨで溶離して、
標記化合物(２５９mg)を得る。 元素分析(Ｃ45Ｈ60Ｎ12Ｏ14ＳＧd2・４．３７Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ３８．１１、Ｈ４．８８、Ｎ１１．８５ 実測値:Ｃ３８．３５、Ｈ５．０３、Ｎ１１．８０、Ｈ2Ｏ５．５５％ 【００９４】 実施例１３ １０,１０'−[[[[[[イミノトリス(１,２−エタンジイル)トリイミノ]トリス(
チオキソメチル)]トリイミノ]トリス−(４,１−フェニレン)]トリイミノ]−トリ
ス(２−オキソ−２,１−エタンジイル)]トリス[１,４,７,１０−テトラアザシク
ロドデカン−１,４,７−トリ酢酸]・ガドリニウム(１:３)塩の製造:− 前記実施例８イソチオシアナト溶液に、水(０．５ml)に溶解したトリス(２−
アミノエチル)アミン(１９．７mg、０．１３５ミリモル)を加える。得られる混
合物のpＨは混合時に１０．１０を示し、１８時間の撹拌後に７．８８に下がる
。濃水酸化アンモニウムを加えて、過剰実施例８化合物の反応を抑える。水およ
び水酸化アンモニウムの除去後に得られる粗生成物を、ＣＨＰ−２０Ｐ(７５〜
１５０μ)クロマトグラフィー(２．５×２０cm)で精製する。所望生成物を２０
％エタノールで溶離して、三量体のガドリニウムキレート(２３０mg)を得る。 元素分析(Ｃ75Ｈ105Ｎ22Ｏ21Ｓ3Ｇd3・６．９２Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ３８．４４、Ｈ５．１１、Ｎ１３．１５、Ｓ４．１０ 実測値:Ｃ３８．７５、Ｈ５．０９、Ｎ１３．１４、Ｓ３．７６、Ｈ2Ｏ５．３
２％ 【００９５】 実施例１４ １０−[２−[[２−(４−ニトロフェニル)エチル]アミノ]−２−オキソエチル]
−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸・モノガド
リニウム塩の製造:− Ａ．２−クロロ−Ｎ−[２−(４−ニトロフェニル)エチル]アセトアミド 無水ＤＭＡ(５０ml)およびＥt3Ｎ(３．０g、２９．７ミリモル)中のp−ニトロ
フェネチルアミン・塩酸塩(６．０g、２９．７ミリモル)の溶液に、クロロアセ
チルクロリド(６．７１g、５９．４ミリモル)を加える。反応混合物を室温で２
時間撹拌する。溶媒を減圧除去し、残渣をＥtＯＡcに溶解し、溶液を水性ＮaＨ
ＣＯ3(３０ml)および塩水(３０ml)で洗う。有機層を乾燥し、溶媒を除去して、
粗生成物を黄色固体で得る。この物質を温ＥtＯＡc／ヘキサン(１０：１)より再
結晶して、標記Ａアニリドを白色結晶(５．５g)で得る。 元素分析(Ｃ10Ｈ11Ｎ2ＣlＯ3として) 計算値:Ｃ４９．５０、Ｈ４．５７、Ｎ１１．５４、Ｃl１４．６１、Ｏ１９．
７８ 実測値:Ｃ４９．７４、Ｈ４．５０、Ｎ１１．１２、Ｃl１４．３５ 【００９６】 Ｂ．１０−[２−[[２−(４−ニトロフェニル)エチル]アミノ]−２−オキソエ
チル]−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸 ＤＯ３Ａスルフェート(６．０g、１３．５ミリモル)をＨ2Ｏ(１００ml)に溶解
し、溶液のpＨを１０Ｎ−ＮaＯＨの添加で９．５に調整する。この溶液に８０℃
にて、ＥtＯＨ(８０ml)中の上記Ａ化合物(５．５g、２２．７ミリモル)の溶液を
３０分にわたって加える。５Ｎ−ＮaＯＨを加えてpＨを９．５に維持する。混合
物を８０℃で４８時間加熱し、溶媒を減圧除去する。固体をＨ2Ｏ(２００ml)に
溶解し、ＥtＯＡc(５０ml×２)で洗う。水性層を４０℃にて水ポンプで蒸発して
、痕跡量のＥtＯＡcを除去する。溶液を６００mlに希釈し、１．５lカラムのＤ ＥＡＥセファデックス樹脂に付す。カラムをＥt3ＮＨ+ＣＯ3Ｈ-緩衝剤の５mＭ〜
１０mＭ(それぞれ４l)、次いで１００mＭ〜２００mＭ(それぞれ１．５l)の勾配
で溶離する。所望化合物を含有する画分をコンバインし、減圧濃縮する。標記Ｂ
化合物(７．６７g)をモノトリエチルアンモニウム塩で得る。 【００９７】 Ｃ．１０−[２−[[２−(４−ニトロフェニル)エチル]アミノ]−２−オキソエ
チル]−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸・モノ
ガドリニウム塩 上記Ｂ化合物(モノトリエチルアンモニウム塩、６５．３mg、０．１ミリモル)
をＨ2Ｏ(５ml)に溶解し、溶液のpＨを希ＨＯＡcの添加で４．５に調整する。こ
の溶液に、Ｈ2Ｏ(５ml)中のＧd(ＯＡc)3・４Ｈ2Ｏ(５２．８mg、０．１３ミリモ
ル)の溶液を加える。混合物を室温で１時間撹拌する。次いで溶液を４００mlカ
ラムのＣＨＰ−２０樹脂に付し、溶離剤としてＥtＯＨ／Ｈ2Ｏ(０〜１５％)を用
いる。所望化合物を含有する画分をコンバインし、溶媒を除去して、標記化合物
をモノガドリニウム塩(４５０mg)を得る。 元素分析(Ｃ24Ｈ33Ｎ6ＧdＯ9・１．９３Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ３８．８８、Ｈ５．０１、Ｎ１１．３３、Ｇd２１．２１、Ｏ２３．
５７ 実測値:Ｃ３８．８１、Ｈ５．１５、Ｎ１１．４０
、該アミノカルボキシレート内の窒素原子が置換芳香族アミド基で置換されてい
る新規な金属−キレート錯体に関する。 【０００２】 【従来の技術と発明が解決しようとする課題】 金属−キレート化配位子は、診断薬において造影剤として有用である。Ｘ線画
像、放射性核種画像、超音波画像および磁気共鳴画像はそれぞれ、キレート化配
位子に金属原子が結合したものを使用することにより向上することができる。た
とえば、キレート化配位子は、99mＴＣ、111Ｉn、67Ｇa、140Ｌa、169Ｙb、68Ｇ
a、90Ｙ、188Ｒe、153Ｓmまたは他の放射性金属イオンとのキレート錯体として
調製すると、放射性薬剤となる。キレート化配位子を、ランタノイド、タンタル
、ビスマス、またはヨウ素より分子量の大きい他の元素の安定なアイソトープと
錯合すると、得られる錯体はＸ線を十分に吸収して、Ｘ線造影剤として作用する
。場合によっては、Ｘ線画像に有用な造影剤は、超音波輻射を十分に吸収、反射
または散乱せしめ、超音波剤として使用することができる。キレート化配位子を
、対称電子接地状態(electronic ground state)を有する常磁性金属原子(たとえ
ばＧd+3や八面体Ｍn+2、Ｆe+3、Ｃr+3)と錯合すると、得られる錯体は、磁気共
鳴画像(ＮＭＲ画像として公知)において造影剤として用いられるスピン緩和触媒
として有用となる。キレート化剤を、非対称電子接地状態を有する常磁性金属原
子(たとえばジスプロシウム(ＩＩＩ)、ホルミウム(ＩＩＩ)およびエルビウム(Ｉ
ＩＩ))と錯合すると、得られる錯体は、磁気共鳴画像におけるあるいはビボ分光
分析法の磁気共鳴における化学移動剤として有用となる。加えて、いずれの常磁
性気金属イオン錯体も、ビルリンガーらの「Ｍagnetic Ｒesonance in Ｍedicine
」(６、１６４〜１７４頁、１９８８年)に開示の如く、その磁気感受性によって
造影剤として使用しうる。 【０００３】 またキレート化配位子は、２つの機能を有することができる。すなわち、キレ
ート化配位子は金属イオンに密に結合してキレートを形成し、かつ同時に、該キ
レートに対して所望の化学的、物理的および／または生物学的性質を付与する第 ２の機能を有する。キレート化剤の望まれる物理的性質は、金属キレートの診断
または治療目的に応じて異なる。全ての用途に共通する望ましい物理的性質は、
キレート化剤に結合する金属イオンに対する親和力が高く、かつ合成が容易であ
ることである。金属キレートをＮＭＲ画像または一般用途のＸ線画像の造影剤と
して用いることが望まれるとき、望ましい物理的性質は水溶性が高く、かつ配合
した薬物溶液の粘度および重量モル浸透圧濃度がヒト血液のそれらとできるだけ
接近していることである。さらに、スピン緩和触媒の特別な場合では、最大限の
可能な緩和性が望まれる。本明細書で用いる緩和性とは、錯体１モル当りの、核
が映像されている間の緩和時間を変える有効性であることが理解される。 【０００４】 ヒト血液は、０．３ Ｏsm／kg水の重量モル浸透圧濃度を有する。過剰重量モ
ル浸透圧濃度は、注入造影剤に対して逆患者反応をもたらすことがよく知られて
おり、また最新のＸ線剤の低い重量モル浸透圧濃度は、該Ｘ線剤が非イオン分子
(正味ゼロの全荷電を所有)であることに基づく[シェハディ・Ｗ．Ｈ．の「Ｒadio
l」(１４３、１１〜１７頁、１９８２年)，“造影剤の逆反応:発生、再発および
分布パターン”;ベットマン・Ｍ．Ａ．の「Ａm．Ｊ．Ｒoentgen」(１３９、７８７
〜７９４頁、１９８２年)，“血管造影剤: 従来と新規の比較”; ベットマン・
Ｍ．Ａ．およびモーリス・Ｔ．Ｗ．の「Ｒadiol．Ｃlin．Ｎorth．Ａm．」(２４、
３４７〜３５７頁、１９８６年)，“造影剤の最近の進歩”参照]。従来より用い
られるガドリニウムをベースとする多くのＮＭＲ剤は、正味陰の全荷電を有する
ため、その配合した水溶液は高い重量モル浸透圧濃度を有する。たとえば、Ｇd(
ＤＴＰＡ)2(ここで、ＤＴＰＡはジエチレントリアミンペンタ酢酸の略語である)
は、Ｎ−メチルグルカミン塩として０．５Ｍ(水中)で用いるように配合される。
該溶液の重量モル浸透圧濃度は、１．６〜２．０ Ｏsm／kg水である。新しい非
イオンＧd錯体は、Ｕ．Ｓ．Ｐ．Ｎo．４８５９４５１および４６８７６５９に記
載されている。この発明の好ましい新ガドリニウム錯体は非イオンであって、塩
ではない。これらの非イオンガドリニウム錯体を０．５Ｍ(水中)で配合すると、
溶液の重量モル浸透圧濃度は０．３〜０．６ Ｏsm／kg水である。錯体は、長期
間にわたって組織にＧd金属を全く沈着せず、あるいは最小限に抑え、通常、腎
経 路により、一般組織分布および排泄を除く、人体との相互作用に対し一般に不活
性でなければならない。大環状アミノカルボキシレート化合物のＧd錯体は一般
に、線状アミノカルボキシレート化合物のＧd錯体よりも化学的に不活性である[
Ｐ．ウェデキングおよびＭ．ツイードルの「Ｎucl．Ｍed．Ｂiol．」(１５、３９
５〜４０２頁、１９８８年); Ｍ．ツイードルらの「Ｍagn．Ｒeson．Ｉmog．」(９
、４０９〜４１５頁、１９９１年); およびＭ．ツイードルの「Ｅuropean Ｗork
shop on Ｍagnetic Ｒesonance in Ｍedicine」(１９８９年)，Ｐ．Ａ．リ
ンク編，“磁気共鳴画像における造影および造影剤”参照]。従って、Ｇdの好ま
しいアミノカルボキシレート配位子は、大環状アミノカルボキシレートの種類の
もので、加えて非イオンである。これらの性質はＮＭＲ画像に重要であるが、加
えて、ＮＭＲ画像用剤の有効性は、金属キレートの水プロトンの緩和時間に影響
を及ぼす能力を増大できるように化学構造を変えることによって、増大すること
ができる。 【０００５】 放射性薬剤の画像において、投与される量は比較的に少ないため、薬物配合物
の物理的性質をヒト血液のそれに合わすことは相対的に重要でない。この用途で
は、生理学的特異性がより重要である。特に、金属として99mＴcと、胆汁酸、脂
肪酸、アミノ酸、ペプチド、プロティンなどの生理学的活性実在物またはインビ
ボでレセプターに結合することが知られている多数の化学的実在物の１つで官能
化されたキレート化配位子とを使用できる。またＮＭＲ造影剤は、生理学的特異
性をも利用しうる。 【０００６】 放射性薬剤療法において、金属イオンは当該分野で公知のもの、たとえば90Ｙ
、188Ｒe、153Ｓmから選ぶことができる。この目的に、キレート化配位子は一般
に、モノクロナール抗体などの疾病特異実在物に共有結合する。金属−キレート
化剤−抗体共役物をヒトに注入すると、共役物は疾病部位、通常は悪性腫瘍で濃
縮する。この用途では、キレート化配位子は、キレート化配位子と抗体間に共有
結合の形成を可能ならしめる反応性官能基を含有しなければならない。反応性官
能基の重要な特徴は、以下の通りである。(１)反応性官能は、金属イオンに対す るキレート化剤の親和力をそれほど減少させないようにキレート化剤に共有結合
しなければならない。(２)反応性官能基は、金属−キレート化剤一抗体共役物の
高収率で簡単な合成を可能ならしめなければならず、形成した共役物はその抗原
に対し最大の親和力を有すべきであり、そしてかかる親和力は、金属−キレート
化剤に共有結合した結果において最小限で減少していること。(３)金属−キレー
ト化剤−抗体共役物が分解またはインビボ代謝する場合に、反応性官能基は理想
として、放射性金属キレート化剤の急速排泄および／または最適線量計測を可能
ならしめるべきである。 【０００７】 金属がガドリニウム(ＩＩＩ)の如き、非放射性で常磁性であるとき、磁気共鳴
画像における造影剤として二官能性キレートを、個別の分子で、またはリピド類
、糖類、アルコール類、胆汁酸類、脂肪酸類、レセプター結合配位子、アミノ酸
類、ペプチド類、ポリペプチド類、プロティン類、およびモノクロナール抗体な
どの物質に結合させて用いる。金属が90Ｙなどのイットリウム(ＩＩＩ)の如き放
射性のとき、Ｘ線療法での用途に対しモノクロナール抗体の標識に二官能性キレ
ートを用いる。金属が99mＴc、111Ｉn、201Ｔl、67Ｇa、68Ｇaなどのとき、Ｘ線
薬剤画像に二官能性キレートを用いる。 【０００８】 キレート化剤から二官能性キレートを製造するのに、２つの一般法が用いられ
ている。第１法において、ポリアミノポリカルボン酸キレート化剤のカルボン酸
基の１つ以上を、内部または混合酸無水物、活性化エステル類などの活性化基(
たとえばp−ニトロフェニル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等)に変換すること
により、または当業者にとって公知の他の誘導体を用いて活性化する。次いで、
活性化した酸基をプロティンと反応させる。次にプロティン−キレート化剤錯体
に金属イオンを加える。 【０００９】 この方法には、２つの問題がある。第１に、電位ドナー基を用いてカルボン酸
をプロティンと反応させると、キレートの強さが減少し、かつ金属イオンが化学
的に不安定となる。第２の問題は、キレート化配位子が特異的に反応しない数種 のカルボキシレートを有することから起る。キレート化配位子を活性化剤と化合
させると、活性化される基の数や化学的位置を適切にコントロールできないため
、複数種が生じる。このような種々の活性化したキレート化配位子の混合物をプ
ロティンに加えると、キレート化強さが変化しやすく不確定なプロティン−キレ
ート化剤錯体が形成しうる。また、このような複カルボン酸のキレート化剤への
多様活性化は、免疫特異性減少の主要源である内部相互分子架橋を招く。この問
題は、活性化剤とキレート化配位子の反応から形成する全ての生成物を分離する
ことによって解消しうるが、かかる分離法は非常に面倒で、かつ合成全体を非常
に非能率的なものとする。 【００１０】 二官能性キレートを製造する第２法は、特異的反応性基(たとえばイソチオシ
アネート)を持つキレート化配位子を製造することであり、ここで特異的反応性
基はキレート化配位子が金属イオンと結合する強さを減じない位置で、キレート
化配位子に結合する。この第２法は、マーチン・Ｗ．ブレチビール、オット・Ａ
．ガンソウ、ロバート・Ｗ．アッチャー、ジェフリー・シュロム、ジョセ・エス
テバン、ダイアネ・Ｅ．シンプソン、デビット・コルチャーの「Ｉnorganic Ｃh
emistry」(２５、２７７２頁、１９８６年)，“ＤＴＰＡおよびＥＤＴＡの１−(p
−イソチオシアナトベンジル)誘導体の合成、抗体標識および腫瘍画像研究”に
例示されている。また、これらの方法が特異的に非イオン大環状アミノカルボキ
シレートに適用できる旨の記載が、Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．４８８５３６３にある。 【００１１】 ウェデキングらの「医薬の磁気共鳴協会の第８回年次会合のアブストラクト」(
８０１、１９８９年)，“新しいＧd−錯体のマウスにおける生分布および排泄”
に、式: 【化２２】 の化合物が開示されている。この化合物を磁気共鳴画像において常磁性イオン(
たとえばＧd)をキレート化するのに用いると、緩和性は許容しうるが、水溶性に
乏しいことがわかった。 【００１２】 【発明の構成と効果】 本発明の目的は、新規な金属−キレート化配位子を提供することである。 本発明の目的は、非イオンの新規金属キレート錯体を提供することである。 【００１３】 他の目的は、ヨウ素より重い金属(たとえばＢa、Ｔa、Ｐb、Ｂi、ランタノイ
ド)と錯合すると、Ｘ線造影剤として有効である金属キレート化配位子を提供す
ることである。 他の目的は、ガンマ放出放射性核種(たとえば99mＴcまたは111Ｉn)と錯合する
と、画像Ｘ線薬剤として有効である金属キレート化配位子を提供することである
。 他の目的は、ベータまたはアルファ放出放射性核種(たとえば90Ｙ、153Ｓm、1
88Ｒe、212Ｂi)と錯合すると、治療Ｘ線薬剤として有効である金属キレート化配
位子を提供することである。 【００１４】 本発明のさらに他の目的は、その金属キレート錯体が水溶液において低い重量
モル浸透圧濃度を有する金属−キレート化配位子を提供することである。 本発明のさらに他の目的は、その金属キレート錯体が低い急性毒性を有する金 属−キレート化配位子を提供することである。 本発明のさらに他の目的は、常磁性金属原子と錯合すると、磁気共鳴画像の緩
和触媒として有効である金属−キレート化配位子を提供することである。 【００１５】 本発明のさらに他の目的は、プロティン類または他の生物学的活性分子に共有
結合する能力を有することにより、金属キレート錯体に生物学的特異性を付与す
る二官能性金属−キレート化配位子を提供することである。ここで記載の新しい
分子の二官能性キレートへの変換は、上述の方法で行われる。 本発明のさらに他の目的は、緩和性を増大した新規金属錯体を提供することで
ある。 本発明のさらに他の目的は、熱力学的に安定で、動力学的に不活性で、および
要すれば、電気的に中性である二官能性金属−キレート化配位子を提供すること
である。 【００１６】 本発明の実施者が認識するこれらの目的並びに他の目的は、アミノカルボキシ
レート配位子の窒素原子の１つを、下記式[Ｉ]の置換芳香族アミド成分またはそ
の多量体で置換することにより達成される。 【化２３】 [式中、Ａ1は−(ＣＨ2)m'−または単結合; (ＣＨ2)mおよび(ＣＨ2)m'は個別にアルキルまたはヒドロキシアルキルで置換
されていてよい; Ｒ13は水素、アルキル、アリールアルキル、アリール、アルコキシまたはヒド
ロキシアルキル; Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、水素、−ＮＯ2、−ＮＨ2、 【化２４】 ＮＲ3ＣＯＲ9、ここでＲ9はアルキルまたはヒドロキシアルキル、但し、Ｒ1とＲ
2の少なくとも一方は水素を除く; Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリールアルキル、アリ
ール、アルコキシまたはヒドロキシアルキル; Ｒ12は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキル; mおよびm'はそれぞれ独立して１〜５である] Ａ1が単結合である化合物が好ましい。 【００１７】 本明細書で用いる各種語句の定義は、以下の通りである。 「アルキル」および「アルコキシ」とは、直鎖および分枝鎖基両方を指称する。炭
素数１〜５の基が好ましく、メチルが最も好ましいアルキル基である。 【００１８】 「アリール」とは、フェニルおよび置換フェニルを指称する。好ましい置換フェ
ニル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキ
シ、カルバモイル、カルボキサミド、アシルアミノまたはカルボキシル基の１、
２または３個で置換されたフェニルである。 【００１９】 ヒドロキシアルキルとは、Ｒ−ＯＨ基を有する直鎖および分枝鎖アルキル基を
指称し、たとえば−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ(Ｃ
Ｈ2ＯＨ)2等が挙げられる。このような化学構造は当業者にとって周知である[ソ
バク・Ｍ．の「Ｒadiocontrast Ａgents」，スプリンガー−ベンラーグ、１〜１
２５頁、１９８４年参照]。 【００２０】 上述の如く、当分野で公知のアミノカルボキシレート核に式[Ｉ]の置換芳香族
アミド成分を付与して、本発明の新規化合物を得ることができる。 【００２１】 置換芳香族アミド成分を有する新規アミノカルボキシレート化合物の具体例と
しては、下記式[Ｉa]の化合物が挙げられる。 【化２５】 【００２２】 上記式[Ｉa]において、m，Ｒ13，Ａ1，Ｒ1，Ｒ2およびＲ12は式[Ｉ]の場合と
同意義である。 【００２３】 式[Ｉa]の化合物およびそれらの塩を、常磁性金属原子と錯合させることがで
き、そして磁気共鳴画像の緩和増強剤として使用しうる。これらの薬剤は哺乳動
物宿主(たとえばヒト)に投与すると、異なる組織に対し種々の濃度で分配し、か
つ磁気共鳴画像剤(imager)からの高周波エネルギーの吸収によって励起されるプ
ロトン(組織中)の緩和を促進する。この励起プロトンの緩和速度の促進は、宿主
を磁気共鳴画像剤で走査するとき、造影(コントラスト)の異なる画像を提供する
。磁気共鳴画像剤を用いて、通常、薬剤投与の前後の各種時間における画像を記
録し、そして組織中の薬剤存在によって生じる画像の差異を診断に用いる。プロ
トン磁気共鳴画像において、常磁性金属原子、たとえばガドリニウム(ＩＩＩ)、
並びに八面体マンガン(ＩＩ)、クロム(ＩＩＩ)および鉄(ＩＩＩ)(これらの全て
は対称電子配置を持つ常磁性金属原子である)が、式[Ｉa]の配位子で錯合される
金属として好ましく、適当な配位子への錯合時の最大の常磁性、低毒性、および
配位水の高不安定性を有するという事実に基づき、ガドリニウム(ＩＩＩ)が最 も好ましい。 【００２４】 本発明の金属−キレート化配位子は、ランタニド(原子番号５８〜７１)と錯合
することができ、そして磁気共鳴画像または磁気共鳴インビボ分光分析法におけ
る化学移動剤として使用しうる。 【００２５】 本発明の金属−キレート化配位子の用途として上述のものが好ましいが、診断
分野で作業する者は、当該配位子が適当な金属とも錯合することができ、そして
Ｘ線画像、放射性核種画像および超音波画像の造影剤として使用しうることを理
解する。 【００２６】 画像での用途 本発明の配位子は、画像用途に用いるには、先ず適当な金属と錯合しなければ
ならない。この錯合は当該分野で公知の方法によって行うことができる。たとえ
ば、金属をオキシドの形状またはハライドもしくはアセテートの形状で水に加え
、次いで当モル量の本発明配位子で処理することができる。配位子は水溶液また
は水性懸濁液で加えることができる。中性pＨを維持するため、必要に応じて、
希酸または塩基を加えることができる。金属およびキレート化剤並びにそれらの
濃度に応じて、４時間以内の期間にわたり、１００℃もの高い温度での加熱が時
々必要である。 【００２７】 また本発明配位子の金属錯体の医薬的に許容しうる塩も、画像剤として使用し
うる。これらの塩は、塩基(たとえば水酸化アルカリ金属、メグルミンまたはア
ルギニン)を用い、上記製造した金属錯体をなお水溶液の状態で中和することに
より製造することができる。金属錯体の幾種かは形式上非帯電で、対イオンとし
てカチオンを必要としない。このような中性錯体は、静脈内投与のＸ線およびＮ
ＭＲ画像剤として帯電錯体よりも好ましく、何故なら、その低い重量モル浸透圧
濃度に基づき生理学的耐性の大きな溶液を付与するからである。 【００２８】 該キレート錯体の滅菌水溶液を哺乳動物(たとえばヒト)に対し、経口投与、く
も膜下投与、特に０．００３〜１．０モル濃度で静脈内投与することができる。
たとえば、磁気共鳴画像を用いてイヌの脳損傷を映像化するため、式[Ｉa]の配
位子のガドリニウム錯体を、０．０５〜０．５ミリモル／動物体重(kg)、好まし
くは０．１〜０．３ミリモル／動物体重(kg)の用量で静脈内投与することができ
る。腎の映像化には、用量は０．２５〜１．０ミリモル／kgが好ましい。配合物
のpＨは約６．０〜８．０、好ましくは約６．５〜７．５である。生理学的に許
容しうる緩衝剤[たとえばトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン]および他の生
理学的に許容しうる添加剤(たとえばパラベンなどの安定化剤)を存在させてよい
。 【００２９】 また、Ｕ．Ｓ．特許出願Ｎo．６８２４８７(１９９１年４月９日出願、名称:
金属キレート造影剤の二元機能型賦形剤)に記載されているような二元スキャベ
ンジャー賦形剤を用いることも有利である。かかる賦形剤は、一般式: Ｘm[Ｘ'(Ｌ')]n ［式中、ＸおよびＸ'はそれぞれ独立して、ＣaまたはＺn、Ｌ'は金属を錯合する
のに用いる配位子と異なるかあるいは同一であってよい有機配位子、mおよびnは
それぞれ独立して、１、２または３である］で示される。 【００３０】 金属−キレート錯体を生体分子に結合させるＸ線療法または画像での用途 Ｘ線療法に用いるため、二官能性金属−キレート化配位子をモノクロナール抗
体またはその断片に結合させることができる。モノクロナール抗体は、特異性の
大きい癌あるいは腫瘍部位を放射性核種の標的にするのに使用できる点で有用で
ある。そして、Ｒ1が水素以外である本発明化合物を、モノクロナール抗体また
はその断片に結合させる。 【００３１】 該二官能性キレートを抗体またはその断片に結合させる方法は、当該分野で公
知であって[上記で引用したブレチビールの文献参照]、第１に個々の二官能性キ
レート、第２に抗体またはその断片の種類に左右される。たとえば、Ｒ1＝Ｈ、 Ｒ2＝−ＮＣＳまたは 【化２９】 である化合物[Ｉa]の場合、キレート化剤[Ｉa]の５．０mＭ水溶液１０μlを、ｐ
Ｈ８．５の５０mＭヘペス(Ｈepes)緩衝剤中、０．５mlの５．０mg／mlモノクロ
ナール抗体(Ｂ７２．３、ダモン・ビオテク・コンポレーションより入手可能)と
反応させる。１６μlの１．５Ｍトリエチルアミン水溶液を加える。２時間の反
応時間後に、モノクロナール抗体を透析で精製する。この操作によって、各モノ
クロナール抗体に結合した１〜２の式[Ｉa]のキレート化剤分子を得る。次いで
、モノクロナール抗体-結合キレート化剤に、公知の方法で放射性金属イオン(た
とえば90Ｙ)を加えることができる。たとえば、90Ｙを90Ｙ(ＩＩＩ)(アセテート
)3(Ｈ2Ｏ)4(水溶液中での近似式)の形状で、モノクロナール抗体−結合キレート
と溶液中で反応させることができ、この場合、それぞれの濃度は１０-5〜１０-7
の間で、pＨは６である。次いでクエン酸に対し透析を行って、生成物を精製す
る。 【００３２】 上記キレート化配位子の代わりに金属キレート錯体を用いる以外は、上述と同
様な他の好ましい方法がある。この方法を用いるには、先ず、金属オキシド、ハ
ライド、ニトレート、アセテートなどを式[Ｉa]のキレート化剤と反応させるこ
とにより、金属キレート錯体を作る。上記キレート化剤の場合、＜１０-6Ｍの90
ＹのアセテートをpＨ６にて、約１０-3Ｍのキレート化剤と反応させ、キレート
錯体をイオン交換または逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製し、次いで上記
モノクロナール抗体と反応させる。以下に示す方法で、二官能性の金属含有結合
抗体を用いる。モノクロナール抗体が特異的である腫瘍を持つヒトまたは動物に
、たとえば、90Ｙ−キレート化剤[Ｉa]−モノクロナール抗体化合物の水溶液を
静脈注射、皮下注射、腹腔内注射またはリンパ内注射する。この注射によって、
放射性金属イオンを目的とする腫瘍へ向けることができる。使用した静脈内の投
与量は、０．１〜０．４ミリキュリー／体重(kg)である。 【００３３】 化合物をプロティンに結合させるときの好ましい具体例は、Ｒ1および／また
はＲ2＝−ＮＣＳの化合物をプロティンと反応させて、プロティン共役物を生成
するときである。好ましいプロティンは血清のプロティンであって、この場合、
Ｒ1および／またはＲ2＝−ＮＣＳの化合物を直接注入する。 【００３４】 本発明の二官能性金属−キレート化配位子をモノクロナール抗体またはその断
片に結合させるのに、当該分野で公知の他の官能基を使用しうることが理解され
る。 【００３５】 一般目的磁気共鳴画像で有用なＧd(ＩＩＩ)キレートを形成する好ましい具体
例において、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ、 【化３０】 で、各Ｒ3はヒドロキシアルキルである。Ｇd(ＩＩＩ)キレートを形成する最も好であるときである。 【００３６】 また本発明は、化合物[Ｉa]の多量体、たとえば二量体、三量体、八量体等を
包含する。かかる多量体を得るのに、生体分子との共役に関して上述したような
公知の官能基および方法を容易に利用しうる。フェニル環: 【化３１】 上に設けた官能基は、たとえばＲ2＝ＮＣＳまたは 【化３２】 、ここで特にＲ12はメチルまたはエチルであってよい。すなわち、式[Ｉa]、す
なわち 【化３３】 [式中、Ｑは式[Ｉa]のアミノカルボキシレート核である]の化合物の多量体の
具体例は、下記で示される。 【００３７】 二量体 【化３４】 または 三量体 【化３５】 八量体 【化３６】 ここで、Ｘは 【化３７】 【００３８】 化合物[Ｉa]の製造 式: 【化３８】 の化合物[ＩＩa]を溶媒(たとえば水)中、塩基(たとえば水酸化ナトリウム)の存
在下、式: 【化３９】 [式中、Ｌはハロゲンなどの脱離可能基である] の化合物[ＩＩＩ]と反応させる。化合物[ＩＩa]の製法は周知であって、たとえ
ばツィードルらのＵ．Ｓ．特許Ｎo．４８８５３６３に記載されている。たとえ
ば、化合物[ＩＩa]の製造に当り、式: 【化４０】 の化合物[ＩＶ]と式: 【化４１】 [式中、Ｌはハロゲンなどの脱離可能基である] の化合物[Ｖ]の反応は、pＨ約８．５〜９の水中で行うのが好ましく、反応温度
を約４５〜５５℃に維持する。反応において、好ましくは最初に、たった約２当
量の化合物[Ｖ]を用い、反応の開始から約２〜３時間後に、追加当量の化合物[
Ｖ]を少量づつ添加し始める。全反応時間は約８〜２４時間が好ましい。モノ、
ジ、トリおよびテトラ置換誘導体を含む反応混合物から、選択的沈澱、クロマト
グラフィーおよび結晶化を含む当該分野で公知の方法によって、所望のトリ置換
生成物を分離することができる。 【００３９】 Ｒ12が水素である化合物[ＩＩa]の好ましい製法は、公知の１,４,７,１０−テ
トラアザシクロドデカンをベンゼンの存在下、ジメチルホルムアミドジメチルア
セタールと反応させて、１,４,７,１０−テトラアザトリシクロ[５.５.１.０]ト
リデカンを得ることである。この“三環式”化合物を、エタノール／水混合物と
反応させて、１−ホルミル−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカンを得る
。次いでこのホルミル化合物を、t−ブチルブロモアセテートと反応させて、１
−ホルミル−４,７,１０−トリスカルボキシメチル−１,４,７,１０−テトラア
ザシクロドデカン・トリス−t−ブチルエステルを得る。最後に、強酸(たとえば
硫酸)の存在下でエステル基を脱離して、Ｒ12が水素である化合物[ＩＩa]を得る
。最も好ましい方法は、ディスチノらの「Ｉnorg．Ｃhem．」(３０、１２６５頁、
１９９１年)に開示されている。 【００４０】 Ｒ1およびＲ2がそれぞれ、−ＣＯＮＨＲ3、Ｒ13がＨである化合物[ＩＩＩ]は
、以下の手順で製造される。先ず、式: 【化４２】 の化合物[ＶＩ]を溶媒(たとえばメタノール)中、式: ＶＩＩ Ｈ2ＮＲ3 の化合物[ＶＩＩ]と反応させて、式: 【化４３】 の中間体化合物[ＶＩＩＩ]を得る。 【００４１】 その後、化合物[ＶＩＩＩ]をパラジウム／炭素触媒の存在下、たとえば水素で
還元して、式: 【化４４】の化合物[ＩＸ]を得ることができる。 【００４２】 化合物[ＩＸ]を溶媒(たとえばジメチルアセトアミド)中、式: 【化４５】 [式中、ＬおよびＬ'は同一もしくは異なって、ハロゲンなどの脱離可能基であ
る] の化合物[Ｘ]と反応させて、式: 【化４６】 の化合物[ＩＩＩ']、すなわち、Ｒ1およびＲ2がそれぞれ、 【化４７】、Ａ1が単結合、およびＲ13がＨである化合物[ＩＩＩ]を得る。 【００４３】 中間体化合物[ＶＩＩ]のＲ3基がヒドロキシアルキル成分を含有する場合、化
合物[ＶＩ]および[ＶＩＩ]の反応中に、ヒドロキシ基をアセチルオキシ基に変換
する。すなわち、中間体化合物[ＩＩＩ']のアセチルオキシ基を公知の処理で、
たとえばナトリウムメトキシド／溶剤(たとえばメタノール)で処理して、ヒドロ
キシ基に変換する。たとえば、化合物[ＶＩＩ]が式: であるとき、上述の化合物[ＶＩ]との反応によって、式: 【化４８】 [式中、Ａcはアセチルである] が得られる。対応するアニリン化合物に還元した後、化合物[Ｘ]と反応させて、
対応する中間体[ＩＩＩ']を、上述のヒドロキシアルキル対応物に変換する。 【００４４】 Ａ1が−ＣＨ2−、Ｒ13がＨ、ＬがクロロおよびＲ1およびＲ2がそれぞれ、 【化４９】 である化合物[ＩＩＩ]は、以下の手順で製造される。先ず、式: 【化５０】 の化合物[ＶＩＩＩ]を、希鉱酸中の触媒、たとえばパラジウム／炭素の存在下、
水素ガスと反応させて、式: 【化５１】 のアニリン化合物[ＩＸ]を得る。 【００４５】 アニリン化合物[ＩＸ]を亜硝酸／酸性媒体でジアゾ化し、次いでシアン化ナト
リウムで処理して、式: 【化５２】のニトリル[ＸＩ]を得る。 【００４６】 ニトリル[ＸＩ]をプラチナ触媒の存在下、低圧(たとえば３気圧)の水素ガスで
還元して、式: 【化５３】 の化合物[ＸＩＩ]を得る。 【００４７】 化合物[ＸＩＩ]を式: 【化５４】 [式中、Ｌは塩素などの脱離可能基である] の化合物[ＸＩＩＩ]と反応させて、式: 【化５５】の化合物[Ｉ１１'']を得る。 【００４８】 Ｒ13が水素以外、たとえばメチルである場合、化合物[ＸＩＩ]を還元条件下、
たとえばホウ水素化ナトリウムを用い、Ｒ8ＣＨＯのアルデヒド、たとえばＲ8が
Ｈのホルムアルデヒドで処理して、式: 【化５６】 [式中、Ｒ13はメチルである] の化合物[ＩＸ']を得る。化合物[ＩＸ']をクロリド[ＸＩＩＩ]と反応させて、式
: 【化５７】 の所望中間体[ＩＩＩ''']を得る。 【００４９】 Ａ1が−ＣＨ2−または単結合、mが１、Ｒ1およびＲ2がそれぞれ−ＣＯＮＨＲ3
である化合物[Ｉa]は、以下の手順で製造される。すなわち、化合物[ＩＩa]を水
性アルカリ媒体中、式: 【化５８】 [式中、qは１または０である] のエポキシド[ＸＩＶ]と反応させる。qが１の場合、上記反応によって、Ａ1がＣ
Ｈ2である化合物[Ｉa]が得られ、またqが０の場合では、Ａ1が単結合である化合
物[Ｉa]が得られる。 【００５０】 化合物[ＸＩＶ]は以下の手順で製造される。すなわち、アミン[ＩＸ]をジアゾ
化して、式: 【化５９】 [式中、Ｘ-は非求核性基、たとえばＢＦ4 -である] のジアゾニウム塩[ＸＶ]を得る。この化合物[ＸＶ]をテトラアリルチンおよびパ
ラジウムアセテート触媒で処理して、式: 【化６０】 の化合物[ＸＶＩ]を得る。 【００５１】 化合物[ＸＶＩ]を、過酸(たとえばm−クロロパーオキシ安息香酸)を用いてエ
ポキシ化を行い、式: 【化６１】 の化合物[ＸＩＶ']、すなわち、qが１である化合物[ＸＩＶ]を得る。別法として
、ジアゾニウム塩[ＸＶ]を式: 【化６２】のトリブチル−ビニルチン[ＸＶＩＩ]およびパラジウムアセテート触媒で処理し
て、式: 【化６３】 の化合物[ＸＶＩＩＩ]を得る。 【００５２】 ベンゾニトリルの存在下で過酸もしくはＨ2Ｏ2を用いるか、または当業者に公
知の他のエポキシ化法により、化合物[ＸＶＩＩＩ]をエポキシ化して、式: 【化６４】 の化合物[ＸＩＶ"]、すなわち、qが０である化合物[ＸＩＶ]を得る。 【００５５】 【実施例】 次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実
施例に限定されるものではない。 実施例１ １０−[２−[[３,５−ビス[[(２,３−ジヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニ
ル]フェニル]アミノ]−２−オキソエチル]−１,４,７,１０−テトラアザシクロ
ドデカン−１,４,７−トリ酢酸・モノガドリニウム錯体の製造:− Ａ．Ｎ,Ｎ'−ビス[２,３−ビス(アセチルオキシ)プロピル]−５−ニトロ−１,
３−ベンゼンカルボキサミド メタノール(３００ml)中のジメチル−５−ニトロイソフタレート(２３．９g、
１００ミリモル)の溶液に、１−アミノ−２,３−プロパンジオール(２０．２g)
を加え、混合物を４８時間還流する。メタノールを減圧除去し、残渣をピリジン
(１５０ml)に溶解し、次いで室温にて無水酢酸(８０ml)で１６時間処理する。反
応混合物に水(５０ml)を加えて、過剰の無水酢酸を分解する。溶媒を減圧除去し
、残渣を酢酸エチル(４００ml)に溶解し、水(１００ml×２)、１０％塩酸(２０
０ml)および最後に塩水(１００ml)で洗う。酢酸エチル層を乾燥し、溶媒を除去
して標記Ａニトロビスアミド(５１．８g)を淡黄色粘稠シロップ物で得る。この
物質はそれ以上精製せずに、そのまま次工程に用いた。 【００５６】 Ｂ．５−アミノ−Ｎ,Ｎ'−ビス[２,３−ビス(アセチルオキシ)プロピル]−１,
３−ベンゼンジカルボキサミド メタノール(１８０ml)中の上記Ａニトロビスアミド(３１．５g、６０ミリモル
)の溶液を、１０％パラジウム／炭素(３００mg)上で、３時間にわたって水素添
加する。触媒を濾去し、溶媒を減圧除去して、純粋な標記Ｂアニリン化合物(２
８．６g)を粘稠シロップ物で得る。この物質は、それ以上精製せずに、そのまま
次工程に用いた。 【００５７】 Ｃ．Ｎ,Ｎ'−ビス[２,３−ビス(アセチルオキシ)プロピル]−５−Ｎ−[(クロ
ロアセチル)アミノ]−１,３−ベンゼンジカルボキサミド 上記Ｂアニリン化合物をジメチルアセトアミド(１５０ml)に溶解し、クロロア
セチルクロリド(１１．２８g、１００ミリモル)を２０分にわたり滴下して処理
する。溶液を３時間撹拌し、ジメチルアセトアミドを減圧除去する。得られる残
渣を酢酸エチル(３００ml)に溶解し、水(１５０ml)、１０％重炭酸ナトリウム水
溶液(１５０ml)および最後に水(１５０ml)で洗う。酢酸エチル層を乾燥し、溶媒
を除去して粗クロロアセトアニリド(３２．０g)を得る。この粗物質をシリカゲ
ルにて、カラムクロマトグラフィーで精製して、標記Ｃ化合物(２６．３g)を無
色ガラス状固体で得る。１．００gのガラス状固体を酢酸エチル(５ml)およびヘ
キサン(１．０ml)より結晶化して、分析試料を得る。 元素分析(Ｃ24Ｈ30Ｎ3ＣlＯ11として) 計算値:Ｃ５０．４０、Ｈ５．２９、Ｎ７．３５、Ｃl６．２０、Ｏ３０．７７ 実測値:Ｃ５０．２８、Ｈ５．１５、Ｎ７．１１、Ｃl６．２５ 【００５８】 Ｄ．５−[(クロロアセチル)アミノ−Ｎ,Ｎ'−ビス(２,３−ジヒドロキシプロ
ピル)−１,３−ベンゼンジカルボキサミド メタノール(２００ml)中の上記Ｃ化合物(２５．６g、４５ミリモル)の溶液を
、ナトリウムメトキシド(２０ミリモル)で処理し、溶液を０℃で３０分間撹拌す る。反応混合物のpＨを、Ｄowex５０(Ｈ+)樹脂の添加で７に調整し、樹脂を濾去
し、メタノールを減圧除去して、純粋な上記Ｄ化合物を無色ガラス状固体(１６
．８g)で得る。この物質はそれ以上精製せずに、そのまま次工程に用いた。 【００５９】 Ｅ．１０−[２−[[３,５−ビス[[(２,３−ジヒドロキシプロピル)アミノ]カル
ボニル]フェニル]アミノ]−２−オキソエチル]−１,４,７,１０−テトラアザシ
クロドデカン−１,４,７−トリ酢酸 ＤＯ３Ａスルフェート(ＤＯ３Ａ＝１,４,７−トリスカルボキシメチル−１,４
,７,１０−テトラアザシクロドデカン、ツィードルらのＵ．Ｓ．特許Ｎo．４８
８５３６３の記載に準じ製造)(１２．０g、２７ミリモル)の溶液を水(８０ml)中
に作り、溶液のpＨを５Ｍ水酸化ナトリウムの添加で９．８に調整する。溶液のp
Ｈを９．８に維持しながら、ＤＯ３Ａ溶液に８０℃にて、水(５０ml)中の上記Ｄ
化合物(１６．４g、４０．６ミリモル)の溶液を４５分にわたりゆっくりと加え
る。１７時間後、反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸を加えてpＨを３．５
まで下げ、溶液をカチオン交換クロマトグラフィーで脱塩する。さらにアニオン
交換クロマトグラフィーで精製して、標記Ｅ化合物をトリエチルアンモニウム塩
(１９．９g)で得る。トリエチルアンモニウム塩(６．００g)を水(１l)に溶解し
、これをアニオン交換カラムに付し、次いで５０mＭギ酸で溶離して、所望の標
記Ｅ化合物ＨＡＡ−ＤＯ３Ａ(４．９g)を得る。 ＩＲ:３４００(ＯＨ)、３１１５(ＮＨ)、１６３１(ＣＯＯＨおよびＡrＣＯＮ
Ｈ)cm-1 マススペクトル:７１４(Ｍ＋Ｎ)+、７１２(Ｍ−Ｈ)- 元素分析(Ｃ30Ｈ47Ｎ7Ｏ13・０．３８Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５０．０１、Ｈ６．６８、Ｎ１３．６１、Ｏ２９．７１ 実測値:Ｃ４９．９１、Ｈ６．９７、Ｎ１３．４２、Ｈ2Ｏ０．９５ 【００６０】 Ｆ．１０−[２−[[３,５−ビス[[(２,３−ジヒドロキシプロピル)アミノ]カル
ボニル]フェニル]アミノ]−２−オキソエチル]−１,４,７,１０−テトラアザシ
クロドデカン−１,４,７−トリ酢酸・モノガドリニウム塩 水(８０ml)中の上記Ｅトリエチルアンモニウム塩(１９．００g、１８．７ミリ
モル)の溶液にpＨ４．７２にて、水(８０ml)中のＧd(ＯＡc)3・４Ｈ2Ｏ(９．８
３g、２４ミリモル)の溶液を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌する。反応
混合物を非イオン樹脂ＨＰ−２０にて、低圧逆相カラムクロマトグラフィーに付
して、標記化合物(１７．５g)を無色ガラス状固体で得る。この純粋生成物(１７
．００g)を温メタノール(３００ml)より結晶化して、Ｇd(ＨＡＡ−ＤＯ３Ａ)を
無色針状晶で得る(純度＞９９．９％)。この試料を水(２００ml)に再溶解し、溶
媒を除去し、試料を８０℃で４日間減圧(１mmＨg)を乾燥する。 マススペクトル:８６９(Ｍ＋Ｈ)+、８６７(Ｍ−Ｈ)-1 元素分析(Ｃ30Ｈ44Ｎ7Ｏ13・０．３６Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４１．２０、Ｈ５．１５、Ｎ１１．２１、Ｏ２４．４５ 実測値:Ｃ４０．９６、Ｈ５．０７、Ｎ１０．９３、Ｈ2Ｏ０．７５ 【００６１】 実施例２ １０−[２−[[３,５−ビス[[[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチ
ル]アミノ]カルボニル]フェニル]アミノ]−２−オキソエチル]−１,４,７,１０
−テトラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸の製造:− Ａ．Ｎ,Ｎ'−ビス[２−(アセチルオキシ)−１−[(アセチルオキシ)メチル]エ
チル]−５−ニトロ−１,３−ベンゼンジカルボキサミド メタノール(１５０ml)中のジメチル−５−ニトロイソフタレート(１４．０g、
５８ミリモル)の溶液に、２−アミノ−１,３−プロパンジオール(１６．５g、１
８１ミリモル)を加え、混合物を４８時間還流する。反応混合物を室温まで冷却
し、分離した結晶固体を濾過し、乾燥してビスアミド(１９．５g)を得る。ピリ
ジン(７５ml)中のビスアミド(１９．０g)の溶液を、室温にて無水酢酸(４０ml)
で１６時間処理する。反応混合物に水(５０ml)を加えて、過剰の無水酢酸を分解
する。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル(４００ml)に溶解し、次いで溶液を
水(１００ml×２)、１０％塩酸(２００ml)および最後に塩水(１００ml)で洗う。
酢酸エチル層を乾燥し、溶媒を除去し、アセトンおよびヘキサンより結晶化して
から、純粋な標記Ａニトロビスアミド(２３．６g)を無色固体で得る。m．p．１ ０５〜１０７℃。 【００６２】 Ｂ．５−アミノ−Ｎ,Ｎ'−ビス[２−(アセチルオキシ)−１−[(アセチルオキ
シ)メチル]エチル]−１,３−ベンゼンジカルボキサミド メタノール(１８０ml)中の上記Ａ化合物(１８．０g、３４ミリモル)の溶液を
、パラジウム／炭素(０．５g)上で３時間にわたり水素添加する。触媒を濾去し
、溶媒を減圧除去し、アセトンおよびヘキサンより結晶化してから、純粋な標記
Ｂアニリン化合物(１６．６g)を得る。m．p．１５２〜１５４℃。 元素分析(Ｃ24Ｈ30Ｎ3ＣlＯ11として) 計算値:Ｃ５０．４０、Ｈ５．２９、Ｎ７．３５、Ｃl６．２０ 実測値:Ｃ５０．６４、Ｈ５．２０、Ｎ７．２２、Ｃl６．５７ 【００６３】 Ｃ．Ｎ,Ｎ'−ビス[２−(アセチルオキシ)−１−[(アセチルオキシ)メチル]エ
チル]−５−(クロロアセチル)アミノ−１,３−ベンゼンジカルボキサミド 上記Ｂ化合物(１７．０g、３４ミリモル)をジメチルアセトアミド(１５０ml)
に溶解し、クロロアセチルクロリド(７．５２g、６４ミリモル)を２０分にわた
り滴下して処理する。溶液を３時間撹拌し、次いでジメチルアセトアミドを減圧
除去する。得られる残渣を酢酸エチル(３００ml)に溶解し、水(１５０ml)、重炭
酸ナトリウム水溶液(１０％、１５０ml)および最後に水(１５０ml)で洗う。酢酸
エチル層を乾燥し、溶媒を除去して、粗クロロアセチル−アニリド(１８．５g)
を得る。この物質を酢酸エチルおよびヘキサンより結晶化して、純粋な標記Ｃ化
合物(１６．８g)を得る。m．p．１３５〜１３７℃。 マススペクトル:５７２(Ｍ＋Ｈ)+、５７０(Ｍ−Ｈ)- 元素分析(Ｃ24Ｈ30Ｎ3ＣlＯ11として) 計算値:Ｃ５０．４０、Ｈ５．２９、Ｎ７．３５、Ｃl６．２０、０３０．７７ 実測値:Ｃ５０．６４、Ｈ５．２０、Ｎ７．２２、Ｃl６．５７ 【００６４】 Ｄ．５−[(クロロアセチル)アミノ]−Ｎ,Ｎ'−ビス[２−ヒドロキシ−１−(ヒ ドロキシメチル)エチル]−１,３−ベンゼンジカルボキサミド メタノール(２００ml)中の上記Ｃ化合物(１６．０g、２８ミリモル)の溶液を
ナトリウムメトキシド(１０ミリモル)で処理し、溶液を０℃で３０分間撹拌する
。沈澱した固体を濾別し、乾燥して純粋な標記Ｄ化合物を無色ガラス状固体(１
０．８g)で得る。m．p．２２２〜２２４℃。 マススペクトル:m／Ｚ４０４(Ｍ＋Ｈ)+ 元素分析(Ｃ16Ｈ22Ｎ3ＣlＯ7として) 計算値:Ｃ４７．５９、Ｈ５．４９、Ｎ１０．４１、Ｃl８．７８、Ｏ２７．７
３ 実測値:Ｃ４７．６６、Ｈ５．５５、Ｎ９．９８、Ｃl８．８８ 【００６５】 Ｅ．１０−[２−[[３,５−ビス[[[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)
エチル]アミノ]カルボニル]フェニル]アミノ]−２−オキソエチル]−１,４,７,
１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸 ＤＯ３Ａスルフェート(６．０g、１３．５ミリモル)の溶液を水中で作り、溶
液のpＨを５Ｍ水酸化ナトリウムの添加で９．８に調整する。ＤＯ３Ａ溶液のpＨ
を９．８に維持しながら、該溶液にＮ,Ｎ'−ビス[２−ヒドロキシ−１−[(ヒド
ロキシ)メチル]エチル]−５−Ｎ−(クロロアセチル)アミノベンゼン−１,３−ジ
カルボキサミド固体(８．２g、２０．４ミリモル)を８０℃にて４５分にわたり
少量づつ加える。２０時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸を加え
てpＨを３．５まで下げ、溶液をカチオン交換カラムクロマトグラフィーで脱塩
する。さらにアニオン交換カラムクロマトグラフィーで精製して、標記Ｅ化合物
を対応するトリエチルアンモニウム塩(５．２g)で得る。トリエチルアンモニウ
ム塩(５．２g)を水(１l)に溶解し、これをアニオン交換カラムに付し、５０mＭ
ギ酸で溶離して、純粋な標記化合物ＨＡＳ−ＤＯ３Ａ(４．４g)を無色ガラス状
固体で得る。 マススペクトル:７１４(Ｍ＋Ｈ)+、７１２(Ｍ−Ｈ)- 元素分析(Ｃ30Ｈ47Ｎ7Ｏ13として) 計算値:Ｃ５０．４８、Ｈ６．６４、Ｎ１３．７４、０２９．１４ 実測値:Ｃ５０．３４、Ｈ６．８３、Ｎ１３．５４ この配位子のＧd錯体は、実施例１の場合で用いた同じ方法で製造した。 元素分析(Ｃ30Ｈ44Ｎ7Ｏ13Ｇd・３．４８Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ３８．７２、Ｈ５．５２、Ｎ１０．５３、Ｏ２８．３３ 実測値:Ｃ３９．０１、Ｈ５．３７、Ｎ１０．２６ 【００６６】 実施例３ １０−[２−[[３,５−ビス[[(２−メチルブチル)アミノ]カルボニル]フェニル
]アミノ]−２−オキソエチル]−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−１
,４,７−トリ酢酸・モノガドリニウム錯体の製造:− Ａ．Ｎ,Ｎ'−ビス[(２−メチルブチル)アミノ]−５−ニトロ−１,３−ベンゼ
ンジカルボキサミド ジメチル−５−ニトロ−イソフタレート(１４．０g、５０ミリモル)のメタノ
ール溶液に、２−メチルブチルアミン(１２．５g、１５０ミリモル)を加え、混
合物を４８時間還流する。メタノールを減圧除去し、残渣を酢酸エチル(２００m
l)に溶解し、１０％塩酸(２００ml)、１０％重炭酸ナトリウム水溶液(２０ml)お
よび最後に水(１００ml)で洗う。酢酸エチル層を乾燥し、溶媒を除去して、所望
化合物を得る。これを酢酸エチルおよびヘキサンより結晶化して、標記Ａ化合物
を無色針状晶(１９．６g)で得る。m．p．１４７〜１４８℃。 【００６７】 Ｂ．５−アミノ−Ｎ,Ｎ'−ビス[(２−メチルブチル)アミノ]−１,３−ベンゼ
ンジカルボキサミド メタノール(１８０ml)中の上記Ａ化合物(１７．４５g、５０ミリモル)の溶液
を、１０％パラジウム／炭素(５００mg)上で３時間にわたり水素添加する。触媒
を濾去し、溶媒を減圧除去して、標記Ｂアニリン化合物を無色固体で得る。これ
をアセトンおよびヘキサンより結晶化して、標記Ｂ化合物を無色針状晶(１５．
８g)で得る。m．p．１７０〜１７２℃。 【００６８】 Ｃ．５−[(クロロアセチル)アミノ]−Ｎ,Ｎ−ビス[(２−メチルブチル)アミノ ]−１,３−ベンゼンジカルボキサミド ジメチルアセトアミド(２００ml)中の上記Ｂ化合物(１１．４８g、３６ミリモ
ル)の溶液を、クロロアセチルクロリド(５．６g、５０ミリモル)を２０分にわた
り滴下して処理する。溶液を３時間撹拌し、ジメチルアセトアミドを減圧除去す
る。得られる残渣を酢酸エチル(２００ml)に溶解し、水(１００ml)、１０％重炭
酸ナトリウム水溶液(１００ml)および最後に水(１００ml)で洗う。酢酸エチル層
を乾燥し、溶媒を除去して、粗クロロアセトアニリド(１２．８g)を得る。これ
を酢酸エチルおよびヘキサンより結晶化して、標記Ｃ化合物を無色針状晶(１１
．２g)で得る。m．p．１６０〜１６２℃。 【００６９】 Ｄ．１０−[２−[[３,５−ビス[[(２−メチルブチル)アミノ]カルボニル]フェ
ニル]アミノ]−２−オキソエチル]−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン
−１,４,７−トリ酢酸 ＤＯ３Ａスルフェート(６．０g、１３．５ミリモル)の溶液を水(１００ml)中
で作り、溶液のpＨを、５Ｍ水酸化ナトリウムの添加で９．８に調整する。溶液
のpＨを９．８に維持しながら、ＤＯ３Ａ溶液に８０℃にて、エタノール(１００
ml)中のn−クロロアセチルアニリド(８．２g、２７ミリモル)の溶液を１時間に
わたりゆっくり加える。１７時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸
を加えてpＨを３．５まで下げ、溶液をカチオン交換クロマトグラフィーで脱塩
する。さらにアニオン交換クロマトグラフィーで精製して、標記化合物をトリエ
チルアンモニウム塩(２．８g)で得る。トリエチルアンモニウム塩を水に溶解し
、これをアニオン交換カラムに付し、次いで５０mＭギ酸で溶離して、所望のＡ
ＡＡ−ＤＯ３Ａ(２．２g)を得る。さらに逆相ＣＨＰ−２０カラムクロマトグラ
フィーで、この試料に存在する少量の不純物を除去して、標記化合物を無色ガラ
ス状固体(１．８g)で得る。 マススペクトル:７０６(Ｍ＋Ｈ)+、７０４(Ｍ−Ｈ)- 元素分析(Ｃ34Ｈ55Ｎ7Ｏ9・１．７Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５５．４５、Ｈ７．９９、Ｎ１３．３１、Ｏ２３．２４ 実測値:Ｃ５５．８５、Ｈ８．３７、Ｎ１３．１９、Ｈ2Ｏ４．１５ 【００７０】 この配位子のＧd錯体は、実施例１の場合で用いた同じ方法で製造した。 元素分析(Ｃ34Ｈ52Ｎ7Ｏ9Ｇd・６．４４Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４１．８４、Ｈ６．７０、Ｎ１０．０４、Ｏ２６．３１ 実測値:Ｃ４１．８０、Ｈ６．６５、Ｎ１０．２８ 【００７１】 実施例１、２および３の配位子(それぞれ下記表において＃１０、１１および
１２)を用いた新規ガドリニウム錯体と、従来の９種のガドリニウム錯体(＃１〜
９)のＴ1緩和性を比較した。緩和性は、２０ＭＨzおよび３９±１℃で作動する
ＩＢＭミニスペック・スピン分析器で測定した。０．１〜５mＭのＧd濃度範囲の
水溶液を使用。 【００７２】 表１のＧd錯体の配位子の構造 １．ＤＴＰＡ−ＨＡ 【化６７】 ２．ＤＴＰＡ−ＨＡ 【化６８】 ３−１２． 【化６９】 ３．ＤＯＴＡ Ｘ＝Ｏ Ｙ＝Ｏ ４．ＮＨ2−ＤＯ３Ａ Ｘ＝Ｏ Ｙ＝−ＮＨ2 ５．ＭＡ−ＤＯ３Ａ Ｘ＝Ｏ Ｙ＝−ＮＨＣＨ3 ６．ＨＥＡ−ＤＯ３Ａ Ｘ＝Ｏ Ｙ＝−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ ７．ＰＡ−ＤＯ３Ａ Ｘ＝Ｏ Ｙ＝−ＮＨフェニル ８．ＨＰ−ＤＯ３Ａ Ｘ＝ＯＨ,Ｈ Ｙ＝−ＣＨ3 ９．ＰＧ−ＤＯ３Ａ Ｘ＝ＯＨ,Ｈ Ｙ＝ 【化７０】 １０．ＨＡＡ−ＤＯ３Ａ(実施例１) Ｘ＝Ｏ Ｙ＝ 【化７１】 １１．ＨＡＳ−ＤＯ３Ａ(実施例２) Ｘ＝Ｏ Ｙ＝ 【化７２】 １２．ＡＡＡ−ＤＯ３Ａ(実施例３) Ｘ＝Ｏ Ｙ＝ 【化７３】 【００７３】 表１:水溶性Ｇd錯体に関し、Ｎ−ヒドロキシ−アルキルもしくはＮ−アルキル
−イソフタルアミド基およびアリール基またはヒドロキシアルキルもしくはアル
キルアミド基による緩和性増大をイオン証明する(ionsdemostrating)するデータ Ｇd(Ｌ),Ｌ＝ Ｔ1緩和性 １．ＤＴＰＡ ３．７ ２．ＤＴＰＡ−ＨＡ ４．４ ３．ＤＯＴＡ ３．４ ４．ＮＨ2−ＤＯ３Ａ ３．６ ５．ＭＡ−ＤＯ３Ａ ４．３ ６．ＨＥＡ−ＤＯ３Ａ ４．３ ７．ＰＡ−ＤＯ３Ａ ４．１ ８．ＨＰ−ＤＯ３Ａ ３．７ ９．ＰＧ−ＤＯ３Ａ ３．４ １０．ＨＡＡ−ＤＯ３Ａ ５．８ (実施例１) １１．ＨＡＳ−ＤＯ３Ａ ５．４ (実施例２) １２．ＡＡＡ−ＤＯ３Ａ ５．９ (実施例３) 【００７４】 緩和性は、置換アリール化合物１０,１１および１２、すなわち、Ｇd(ＨＡＡ
−ＤＯ３Ａ)、Ｇd(ＨＡＳ−ＤＯ３Ａ)およびＧd(ＡＡＡ−ＤＯ３Ａ)においての
み、特に高い。Ｌ＝ＨＰ−ＤＯ３Ａ,ＰＧ−ＤＯ３Ａから明らかなように、１ま
たは２個のヒドロキシル基単独では緩和性を増大しない。ＭＡ−ＤＯ３Ａおよび
ＰＡ−ＤＯ３Ａから示されるように、アルキルまたはアリール置換基はほんの少
しだけ緩和性を増大する。芳香族上の両アルキルおよびヒドロキシアルキル置換
基は、緩和性の増大に有効である(水溶性を高めるのにヒドロキシルアルキルが
好ましい)。 【００７５】 実施例４ １０−[２−[メチル[３,５−ビス[[(２−メチルブチル)アミノ]カルボニル]フ
ェニル]アミノ]−２−オキソエチル]−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカ ン−１,４,７−トリ酢酸・モノガドリニウム塩の製造:− Ａ．Ｎ,Ｎ'−ビス(２−メチルブチル)−５−[[(フェニルメトキシ)カルボニル
]アミノ]−１,３−ベンゼンジカルボキサミド 無水ＤＭＡ(７５ml)中の実施例３Ａ化合物(１５．４g、４６ミリモル)の冷却
溶液に０℃にて、ベンジルクロロホルメート(９．４g、５５．２ミリモル)を加
える。透明溶液を０℃で２時間撹拌する。ＤＭＡを減圧除去する。残渣をＥtＯ
Ａc(１５０ml)に溶解し、ＮaＨＣＯ3水溶液(３０ml)およびＨ2Ｏ(５０ml×２)で
洗う。有機層を無水ＭgＳＯ4上で乾燥し、溶媒を除去して、粗生成物を油状液体
で得る。この粗物質をＥtＯＡc／ヘキサン(５／１)より再結晶して、標記Ａ化合
物を白色固体(１７．０g)で得る。m．p．１３０．５〜１３２．５℃。 元素分析(Ｃ26Ｈ35Ｎ3Ｏ4として) 計算値:Ｃ６８．８５、Ｈ７．７８、Ｎ９．２６、Ｏ１４．１１ 実測値:Ｃ６８．６４、Ｈ７．９１、Ｎ９．２０ 【００７６】 Ｂ．Ｎ,Ｎ'−ビス(２−メチルブチル)−５−[メチル[(フェニルメトキシ)カル
ボニル]アミノ]−１,３−ベンゼンジカルボキサミド 無水ＴＨＦ(２５ml)中のＮaＨ(０．５８g、２４．２ミリモル)の懸濁液に、無
水ＴＨＦ(６０ml)中の上記Ａ化合物(１０．０g、２２ミリモル)の溶液を加える
。メル(Ｍel)(１５．７g、１１０ミリモル)を加え、反応混合物を室温で１時間
撹拌する。ＴＨＦを減圧除去する。固体をＥtＯＡc(１５０ml)に溶解し、Ｈ2Ｏ(
５０ml×２)、次いでＮaＣl水溶液(５０ml)で洗う。ＥtＯＡc層を無水ＭgＳＯ4
上で乾燥し、溶媒を除去して、標記Ｂ化合物を得る。 元素分析(Ｃ27Ｈ37Ｎ3Ｏ4として) 計算値:Ｃ６９．３５、Ｈ７．９８、Ｎ８．９９、Ｏ１３．６９ 実測値:Ｃ６９．１０、Ｈ８．０３、Ｎ８．９１ 【００７７】 Ｃ．５−(メチルアミノ)−Ｎ,Ｎ'−ビス(２−メチルブチル)−１,３−ベンゼ
ンジカルボキサミド ＭeＯＨ(５０ml)中の上記Ｂ化合物(１３g、２７．８ミリモル)の溶液に、１， ４−シクロヘキサジエン(２０ml)および１０％Ｐd／Ｃ(３．２５g)を加える。混
合物を０．５時間還流する。固体をセライト(celite)ケーキで濾過し、溶媒を除
去して、粗生成物を得る。温ＥtＯＡcより再結晶して、標記Ｃ化合物を白色結晶
(５．２g)で得る。m．p．１６０．１〜１６０．８℃。 元素分析(Ｃ19Ｈ31Ｎ3Ｏ2として) 計算値:Ｃ６８．４３、Ｈ９．３７、Ｎ１２．６０ 実測値:Ｃ６８．１３、Ｈ９．５０、Ｎ１２．５７ 【００７８】 Ｄ．５−[(クロロアセチル)メチルアミノ]−Ｎ,Ｎ'−ビス(２−メチルブチル)
−１,３−ベンゼンジカルボキサミド 無水ＤＭＡ(１５０ml)中の上記Ｃ化合物(５．２g、１５．６ミリモル)の溶液
に、クロロアセチルクロリド(２．４３g、５．９ミリモル)を加える。溶液を室
温で１．５時間撹拌する。混合物を冷却する。水(２０ml)を加え、溶媒を減圧除
去する。残渣をＥtＯＡc(２００ml)に溶解し、ＮaＨＣＯ3水溶液(５０ml)、次い
で水(５０ml×２)で洗う。有機層を無水ＭgＳＯ4上で乾燥し、溶媒を除去して、
粗生成物を得る。温ＥtＯＡcより再結晶して、標記Ｄ化合物を白色結晶(６．０g
)で得る。m．p．１７０．０〜１７１．５℃。 元素分析(Ｃ21Ｈ32Ｎ3Ｏ3Ｃlとして) 計算値:Ｃ６１．５３、Ｈ７．８７、Ｎ１０．２５、Ｃl８．６５ 実測値:Ｃ６１．７７、Ｈ７．８３、Ｎ１０．３９、Ｃl８．４１ 【００７９】 Ｅ．１０−[２−メチル[３,５−ビス[[(２−メチルブチル)アミノ]カルボニル
]フェニル]アミノ]−２−オキソエチル]−１,４,７,１０−テトラアザシクロド
デカン−１,４,７−トリ酢酸 ＤＯ３Ａスルフェート(４．３５g、９．８ミリモル)をＨ2Ｏ(１００ml)に溶解
し、溶液のpＨを１０Ｎ−ＮaＯＨの添加で９．８に調整する。この溶液に８５℃
にて、ＥtＯＨ(１００ml)中の上記Ｄ化合物(５．７g、１３．９ミリモル)の溶液
を４５分にわたって加える。５Ｎ−ＮaＯＨを加えて、pＨ９．８に維持する。混
合物を８５℃で４４時間加熱する。溶媒を減圧除去する。固体をＨ2Ｏ(３００ml )およびＥtＯＡc(１００ml)に溶解し、濁った溶液を８５℃で２時間撹拌して混
合物を透明にする。２つの層を分離する。粗生成物を含有する水性層(pＨ７)を
、３００mlカラムのＣＨＰ−２０樹脂に付し、溶離剤としてＥtＯＨ／Ｈ2Ｏ(０
〜１０％)を用いる。所望化合物を含有する画分をコンバインし、溶媒を除去し
て、標記Ｅ化合物をモノナトリウム塩(２．９g)で得る。 【００８０】 Ｆ．１０−[２−[メチル[３，５−ビス[[(２−メチルブチル)アミノ]カルボニ
ル]フェニル]アミノ]−２−オキソエチル]−１,４,７,１０−テトラアザシクロ
ドデカン−１,４,７−トリ酢酸・モノガドリニウム塩 上記Ｅ化合物(７００mg、０．９７ミリモル)をＨ2Ｏ(８ml)に溶解し、溶液のp
Ｈを希ＡcＯＨの添加で４．５に調整する。この溶液に、Ｈ2Ｏ(１０ml)中のＧd(
ＯＡc)3・４Ｈ2Ｏ(１．２１g、１．３ミリモル)の溶液を加える。混合物を４５
℃で２４時間撹拌する。次いで溶液を６００mlカラムのＣＨＰ−２０樹脂に付し
、溶離剤としてＥtＯＨ／Ｈ2Ｏ(０〜５０％)を用いる。所望化合物を含有する画
分をコンバインし、溶媒を除去して７７０mgの標記化合物を得る。 元素分析(Ｃ34Ｈ52Ｎ7Ｏ9Ｇd・１．１０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４６．４２、Ｈ６．２１、Ｎ１１．１４、Ｇd１８．２８、Ｏ１６．
７４ 実測値:Ｃ４６．６８、Ｈ６．３５、Ｎ１０．８８ 【００８１】 実施例５ １０−[２−[[４−[[(２,３−ジヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル]フェ
ニル]アミノ]−２−オキソエチル]−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン
−１,４,７−トリ酢酸・モノガドリニウム塩の製造:− Ａ．Ｎ−(２,３−ジアセチルプロピル)−４−カルボキシアミドニトロベンゼ
ン ２００mlのＭeＯＨ中のメチル・４−ニトロベンゾエート(１８．１g、１００
ミリモル)の溶液に、３−アミノ−１,２−プロパンジオール(１８．２g、２００
ミリモル)を加え、混合物を２４時間還流する。次いで生成物をそのままアセチ ル化する。メタノールを減圧除去する。残渣を１００mlのピリジンに溶解し、８
０mlの無水酢酸を加える。溶液を室温で２４時間撹拌する。溶液を冷却し、水を
加えて過剰の無水酢酸を分解する。溶媒を減圧除去する。残渣をＥtＯＡc(３０
０ml)に溶解し、これをＨ2Ｏ(８０ml×２)、１０％ＨＣl(１５０ml)および最後
塩水(１５０ml)で洗う。有機層を乾燥し、溶媒を除去して、２８．３gの標記Ａ
化合物を黄色がかった固体(８７．３ミリモル)で得る。m．p．１０１．５〜１０
２．８℃。 元素分析(Ｃ14Ｈ16Ｎ2Ｏ7として) 計算値:Ｃ５１．８５、Ｈ４．９７、Ｎ８．６４ 実測値:Ｃ５１．６９、Ｈ５．００、Ｎ８．５８ 【００８２】 Ｂ．Ｎ−(２,３−ジアセチルプロピル)−４−カルボキシアミドアニリン １２０mlのＥtＯＡc中の上記Ａ化合物(１２g、３７ミリモル)の溶液を、５％
Ｐd／Ｃ(１．２g)と混合する。溶液を４５psi圧にて、圧力が一定値に低下する
まで水素添加する。次いで固体を濾過する。濾液を濃縮乾固し、１０．８gの標
記Ｂ化合物を泡状液体で得る(３６．７ミリモル)。 ＴＬＣ(シリカゲル、ＥtＯＡc、ＵＶで可視),Ｒf＝０．７０ 【００８３】 Ｃ．４−[(クロロアセチル)アミノ]−Ｎ−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−
１−ベンゼンカルボキサミド １２０mlの無水ＤＭＡ中の上記Ｂ化合物(９．３g、３１．６ミリモル)の冷却
溶液に、クロロアセチルクロリド(５．３g、４６．９ミリモル)を加える。溶液
を室温で１時間撹拌する。混合物を冷却し、２０mlの飽和ＮaＨＣＯ3水溶液を加
え、混合物を減圧濃縮する。残渣を２００mlのＥtＯＡcに溶解し、Ｈ2Ｏ(５０ml
×２)および塩水(５０ml)で抽出する。有機層を無水ＭgＳＯ4上で乾燥し、蒸発
乾固する。アセテート基を脱保護するため、残渣を１３０mlのＭeＯＨに溶解す
る。この溶液に、５mlのＭeＯＨ中のＮa２３０mgの溶液を加える。これを室温で
１時間撹拌する。Ｄowex５０(Ｈ+型)をpＨ７まで加える。樹脂を濾別し、溶液を
５０ml容まで濃縮する。生成物を結晶化して、６．２gの標記Ｃ化合物(２１．６ ミリモル)を固体で得る。m．p．１８４．６〜１８５．５℃。 元素分析(Ｃ12Ｈ15Ｎ2Ｏ4Ｃlとして) 計算値:Ｃ５０．４０、Ｈ５．３９、Ｎ９．４８、Ｃl１２．００ 実測値:Ｃ５０．７８、Ｈ５．２８、Ｎ９．５９、Ｃl１２．１９ 【００８４】 Ｄ．１０−[２−[[４−[[(２,３−ジヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル]
フェニル]アミノ]−２−オキソエチル]−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデ
カン−１,４,７−トリ酢酸 ＤＯ３Ａスルフェート(６．０g、１３．５ミリモル)を２００mlのＨ2Ｏに溶解
し、溶液のpＨを１０Ｎ−ＮaＯＨの添加で９．８に調整する。この溶液に８５℃
にて、２００mlのＥtＯＨ中の上記Ｃ化合物(５．８g、２０．２ミリモル)の溶液
を４５分にわたって加える。５Ｎ−ＮaＯＨを加えて、pＨ９．８に維持する。反
応が進むにつれて、混合物は透明に変化する。混合物を８５℃で２６時間加熱す
る。溶媒を減圧除去する。粗物質を５００mlのＨ2Ｏに溶解し、２lカラムのＣＨ
Ｐ−２０Ｐ樹脂に付す。カラムをＥt3ＮＨ+ＣＯ3Ｈ-緩衝剤の５mＭ〜１０mＭ(そ
れぞれ４l)、次いで１００mＭ〜２００mＭ(それぞれ１l)の勾配で溶離する。所
望化合物を含有する画分をコンバインし、減圧濃縮する。標記Ｄ化合物(６．１g
)をモノトリエチルアンモニウム塩(８．８ミリモル)で得る。 元素分析(Ｃ32Ｈ55Ｎ7Ｏ10・０．２９Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５４．６７、Ｈ７．９７、Ｎ１３．９５ 実測値:Ｃ５４．７１、Ｈ８．１４、Ｎ１３．９４ 【００８５】 Ｅ．１０−[２−[[４−[[(２,３−ジヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル]
フェニル]アミノ]−２−オキソエチル]−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデ
カン−１,４,７−トリ酢酸・モノガドリニウム塩 ７００mg(１．０ミリモル)の上記Ｄ化合物(モノトリエチルアンモニウム塩)を
１０mlのＨ2Ｏに溶解し、溶液のpＨを希ＡcＯＨの添加で４．５に調整する。こ
の溶液に、１５mlのＨ2Ｏ中のＧd(ＯＡc)3・４Ｈ2Ｏ(５４０．４mg、１．３ミリ
モル)の溶液を加える。混合物を４５℃で２４時間撹拌する。次いで溶液を１０ ０mlに希釈し、６００mlカラムのＣＨＰ−２０樹脂に付す。カラムをＨ2Ｏ、次
いでＥtＯＨ量を５〜２０％に増大して溶離する。所望生成物を含有する画分を
コンバインし、これを蒸発して、３００mgの純粋な標記化合物(０．４０ミリモ
ル)を得る。 元素分析(Ｃ26Ｈ37Ｎ7Ｏ10Ｇd・０．８２Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４０．７９、Ｈ５．０９、Ｎ１０．９８ 実測値:Ｃ４０．８１、Ｈ５．１４、Ｎ１０．９１ 【００８６】 実施例６ １０−[Ｎ−(４−ニトロフェニル)アセトアミド]−１,４,７,１０−テトラア
ザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸・モノガドリニウム塩の製造:− Ａ．１０−[Ｎ−（４−ニトロフェニル）アセトアミド]−１,４,７,１０−テ
トラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸 水(３０ml)中のＤＯ３Ａ(５．８g、１６．８ミリモル)の溶液のpＨを、５０℃
にて１０Ｎ−ＮaＯＨの添加で１０に調整し、これにＤＭＳＯ(３０ml)中に２−
クロロ−４'−ニトロアセトアニリド(３g、１４ミリモル)の溶液をゆっくりと加
える。反応液を５０〜６０℃に維持し、pＨ１０で５４時間保持する。黄色沈澱
物を濾別し、水(１５０ml)に溶解する。得られる溶液のpＨを、１．０Ｎ−ＨＣl
の添加で約２に調整する。次いで溶液を６００mlカラムのＣＨＰ−２０Ｐ樹脂に
付す。カラムを順次、水(３l)、５％ＥtＯＨ／水(１l)、１０％ＥtＯＨ／水(１l
)および２０％ＥtＯＨ／水(１．５l)で溶離する。所望化合物を含有する画分を
コンバインし、減圧濃縮して、黄色の標記Ａ化合物(２．６g)を得る。 元素分析(Ｃ22Ｈ32Ｎ6Ｏ9・１．３０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４８．２３、Ｈ６．３６、Ｎ１５．３４ 実測値:Ｃ４７．９４、Ｈ６．４８、Ｎ１５．７２、Ｈ2Ｏ４．２６ 【００８７】 Ｂ．１０−[Ｎ−(４−ニトロフェニル)アセトアミド]−１,４,７,１０−テト
ラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸・モノガドリニウム塩 水(５ml)に懸濁した上記Ａ遊離酸(５８０mg、１．１１４ミリモル)を６５℃に て、水(３．５ml)中の酢酸ガドリニウム(６０２mg、１．４８ミリモル、１．３
３当量)で処理する。これらの出発物質を混合すると、溶液は均一になるが、２
５分後に、淡黄色固体が析出する。濾過および固体を水(２ml×２)で洗って、標
記化合物(４７０mg)を得る。 元素分析(Ｃ22Ｈ29Ｎ6Ｏ9Ｇd・０．６９Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ３８．２３、Ｈ４．４３、Ｎ１２．１６ 実測値:Ｃ３８．３４、Ｈ４．４８、Ｎ１２．０９、Ｈ2Ｏ１．８０％ 【００８８】 実施例７ １０−[Ｎ−(４−アミノフェニル)アセトアミド]−１,４,７,１０−テトラア
ザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸・モノガドリニウム塩の製造:− Ａ．１０−[Ｎ−(４−アミノフェニル)アセトアミド]−１,４,７,１０−テト
ラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸・モノトリエチルアンモニウム塩 水(１５０ml)中の実施例６Ａ化合物(５．３g、１０．１ミリモル)の溶液のpＨ
を、１０Ｎ−ＮaＯＨの添加で７．０に調整し、これに１０％Ｐd／Ｃ触媒(２．
１７g、１．０ミリモルのＰd)を加える。溶液を水素雰囲気下(２０〜２５psi)、
室温で３時間水素添加する。次いで反応混合物を濾過して、触媒を除去する。濾
液を濃縮し、５×２０cmカラムのＤＥＡＥセファデックス(Sephadex)樹脂に付す
。カラムを５mＭ、１０mＭ、２５mＭ、４０mＭ、８０mＭおよび１００mＭの重炭
酸トリエチルアンモニウム緩衝剤(各１l)で溶離する。所望化合物を含有する画
分をコンバインし、濃縮して４．２gの標記Ａモノトリエチルアンモニウム塩を
得る。 【００８９】 Ｂ．１０−[Ｎ−(４−アミノフェニル)アセトアミド]−１,４,７,１０−テト
ラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸・モノガドリニウム塩 ＭeＯＨ(９５ml)および水(１８ml)中の上記Ａ化合物(３．３９g、５ミリモル)
の溶液に、１０％Ｐd／Ｃ触媒(１．０６g、０．５ミリモルのＰd)を加える。溶
液を水素雰囲気下(２０〜２５psi)、室温で１０時間水素添加する。次いで触媒
を含有する溶液を濾過する。濾液を蒸発乾固後、残渣をＭeＯＨ(３０ml)より結 晶化して、標記化合物(３．０４g)を得る。 元素分析(Ｃ22Ｈ33Ｎ2Ｏ7Ｇd・４．１８Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ３６．４９、Ｈ５．４８、Ｎ１１．６１ 実測値:Ｃ３６．２２、Ｈ５．４１、Ｎ１１．４１、Ｈ2Ｏ１０．４％ 【００９０】 実施例８および９ １０−[Ｎ−[４−(イソチオシアナト)フェニル]アセトアミド]]−１,４,７,１
０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸・モノガドリニウム塩およ
び１０−[Ｎ−[４−(Ｎ'−メチルチオウレイド)フェニル]アセトアミド]−１,４
,７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸・モノガドリニウム
塩の製造:− Ｈ2Ｏ(７．５ml)中の実施例７化合物(１９４．７mg、０．３ミリモル)の溶液
に、ＣＨＣl3(６ml)中のチオホスゲン(１３８mg、１．２ミリモル)の溶液を加え
る。二相混合物を室温で撹拌して、化合物を完全に消費せしめる。水性層(pＨ１
．０〜１．５)を分離し、ＣＨＣl3層を水(１ml×２)で洗う。コンバインした水
性層を１Ｎ−ＮaＯＨで処理して、形成する標記実施例８化合物溶液のpＨを６．
０に調整する。次いでメチルアミン(１８．０４mg、０．５８ミリモル)を加え、
反応混合物を１０分間撹拌する。得られる溶液をカラムに充填し、水およびエタ
ノールで溶離する。１０％エタノールで所望の標記実施例９化合物を溶出して、
所望生成物(１２９mg)を得る。 元素分析(Ｃ24Ｈ34Ｎ7Ｏ7Ｇd・２．９９Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ３７．１６、Ｈ５．１９、Ｎ１２．６４ 実測値:Ｃ３７．００、Ｈ５．１６、Ｎ１２．３９、Ｈ2Ｏ６．９４％ 【００９１】 実施例１０ １０−[Ｎ−[４−(Ｎ',Ｎ'−ジエチルチオウレイド)フェニル]アセトアミド]
−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸・モノガド
リニウム塩の製造:− Ｈ2Ｏ(１５ml)中の実施例７の標記ガドリニウムキレート(３２４mg、０．５ミ リモル)の溶液に、ＣＨＣl3(１０ml)中のチオホスゲン(２３０mg、２ミリモル)
の溶液を加える。二相混合物を室温にて、キレートが完全に消費されるまで撹拌
して、実施例８イソチオシアナト生成物の溶液を得る。水性層(pＨ１．０〜１．
５)を分離し、ＣＨＣl3層を水(２ml×２)で洗う。コンバインした水性層を１Ｎ
−ＮaＯＨで処理して、イソチオシアナト溶液のpＨを６．０に調整する。次いで
ジエチルアミン(７３．１mg、１．０ミリモル)を加え、反応混合物を１０分間撹
拌する。得られる溶液をＣＨＰ−２０Ｐカラムに充填し、水およびエタノールで
溶離する。１０％エタノールで所望化合物を溶出して、標記化合物(２８６mg)を
得る。 元素分析(Ｃ27Ｈ40Ｎ7Ｏ7ＳＧｄ・２．３１Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４０．２６、Ｈ５．５８、Ｎ１２．１７ 実測値:Ｃ４０．３０、Ｈ５．７１、Ｎ１１．９９、Ｈ2Ｏ５．１６％ 【００９２】 実施例１１ １０,１０'−[[[[[(１,２−エタンジイル)ジイミノ]ビス(チオキソメチル)ジ
イミノ]−ビス(４,１−フェニレン)]ジイミノ]−ビス(２−オキソ−２,１−エタ
ンジイル)]ビス[１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢
酸]・ガドリニウム(１：２)塩の製造:− 実施例８、９および１０と同様にして、実施例８イソチオシアナト誘導体溶液
を製造する。この溶液に、水(１．０ml)に溶解したエチレンジアミン(１１．２m
g、０．１９ミリモル)を加える。得られる混合物のpＨを最初１０．０４に上げ
、次いで３時間の撹拌後に７．８８に下げる。濃水酸化アンモニウムを用いて、
過剰の実施例８キレートを浄化する(clean up)。水および水酸化アンモニウムの
除去後に得られる粗生成物を、ＣＨＰ−２０Ｐ(７５〜１５０μ)クロマトグラフ
ィー(２．５×２０cm)で精製する。所望生成物を１０％エタノールで溶出して、
二量体のガドリニウムキレート(１５０mg)を得る。 元素分析(Ｃ48Ｈ66Ｎ14Ｏ14Ｓ2Ｇd2・２．１９Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ３８．９２、Ｈ４．７９、Ｎ１３．２４、Ｓ４．３３ 実測値:Ｃ３９．０７、Ｈ４．７７、Ｎ１３．１９、Ｓ３．９５、Ｈ2Ｏ２．６ ６％ 【００９３】 実施例１２ Ｎ,Ｎ'−ビス[Ｎ"−[２−(１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４
,７−トリ酢酸)−１−オキソエチル]アミノフェニル]チオ尿素・ガドリニウム(
１:２)塩の製造:− 前記実施例８イソチオシアナト溶液に、水(０．５ml)に溶解した実施例７化合
物(１９４．７mg、０．３ミリモル)を加える。反応混合物を室温で１０時間撹拌
する。得られる溶液をＣＨＰ−２０Ｐカラムに付す。カラムをＨ2Ｏ、２％,４％
および６％のＥtＯＨで順次溶離する。所望化合物を６％のＥtＯＨで溶離して、
標記化合物(２５９mg)を得る。 元素分析(Ｃ45Ｈ60Ｎ12Ｏ14ＳＧd2・４．３７Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ３８．１１、Ｈ４．８８、Ｎ１１．８５ 実測値:Ｃ３８．３５、Ｈ５．０３、Ｎ１１．８０、Ｈ2Ｏ５．５５％ 【００９４】 実施例１３ １０,１０'−[[[[[[イミノトリス(１,２−エタンジイル)トリイミノ]トリス(
チオキソメチル)]トリイミノ]トリス−(４,１−フェニレン)]トリイミノ]−トリ
ス(２−オキソ−２,１−エタンジイル)]トリス[１,４,７,１０−テトラアザシク
ロドデカン−１,４,７−トリ酢酸]・ガドリニウム(１:３)塩の製造:− 前記実施例８イソチオシアナト溶液に、水(０．５ml)に溶解したトリス(２−
アミノエチル)アミン(１９．７mg、０．１３５ミリモル)を加える。得られる混
合物のpＨは混合時に１０．１０を示し、１８時間の撹拌後に７．８８に下がる
。濃水酸化アンモニウムを加えて、過剰実施例８化合物の反応を抑える。水およ
び水酸化アンモニウムの除去後に得られる粗生成物を、ＣＨＰ−２０Ｐ(７５〜
１５０μ)クロマトグラフィー(２．５×２０cm)で精製する。所望生成物を２０
％エタノールで溶離して、三量体のガドリニウムキレート(２３０mg)を得る。 元素分析(Ｃ75Ｈ105Ｎ22Ｏ21Ｓ3Ｇd3・６．９２Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ３８．４４、Ｈ５．１１、Ｎ１３．１５、Ｓ４．１０ 実測値:Ｃ３８．７５、Ｈ５．０９、Ｎ１３．１４、Ｓ３．７６、Ｈ2Ｏ５．３
２％ 【００９５】 実施例１４ １０−[２−[[２−(４−ニトロフェニル)エチル]アミノ]−２−オキソエチル]
−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸・モノガド
リニウム塩の製造:− Ａ．２−クロロ−Ｎ−[２−(４−ニトロフェニル)エチル]アセトアミド 無水ＤＭＡ(５０ml)およびＥt3Ｎ(３．０g、２９．７ミリモル)中のp−ニトロ
フェネチルアミン・塩酸塩(６．０g、２９．７ミリモル)の溶液に、クロロアセ
チルクロリド(６．７１g、５９．４ミリモル)を加える。反応混合物を室温で２
時間撹拌する。溶媒を減圧除去し、残渣をＥtＯＡcに溶解し、溶液を水性ＮaＨ
ＣＯ3(３０ml)および塩水(３０ml)で洗う。有機層を乾燥し、溶媒を除去して、
粗生成物を黄色固体で得る。この物質を温ＥtＯＡc／ヘキサン(１０：１)より再
結晶して、標記Ａアニリドを白色結晶(５．５g)で得る。 元素分析(Ｃ10Ｈ11Ｎ2ＣlＯ3として) 計算値:Ｃ４９．５０、Ｈ４．５７、Ｎ１１．５４、Ｃl１４．６１、Ｏ１９．
７８ 実測値:Ｃ４９．７４、Ｈ４．５０、Ｎ１１．１２、Ｃl１４．３５ 【００９６】 Ｂ．１０−[２−[[２−(４−ニトロフェニル)エチル]アミノ]−２−オキソエ
チル]−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸 ＤＯ３Ａスルフェート(６．０g、１３．５ミリモル)をＨ2Ｏ(１００ml)に溶解
し、溶液のpＨを１０Ｎ−ＮaＯＨの添加で９．５に調整する。この溶液に８０℃
にて、ＥtＯＨ(８０ml)中の上記Ａ化合物(５．５g、２２．７ミリモル)の溶液を
３０分にわたって加える。５Ｎ−ＮaＯＨを加えてpＨを９．５に維持する。混合
物を８０℃で４８時間加熱し、溶媒を減圧除去する。固体をＨ2Ｏ(２００ml)に
溶解し、ＥtＯＡc(５０ml×２)で洗う。水性層を４０℃にて水ポンプで蒸発して
、痕跡量のＥtＯＡcを除去する。溶液を６００mlに希釈し、１．５lカラムのＤ ＥＡＥセファデックス樹脂に付す。カラムをＥt3ＮＨ+ＣＯ3Ｈ-緩衝剤の５mＭ〜
１０mＭ(それぞれ４l)、次いで１００mＭ〜２００mＭ(それぞれ１．５l)の勾配
で溶離する。所望化合物を含有する画分をコンバインし、減圧濃縮する。標記Ｂ
化合物(７．６７g)をモノトリエチルアンモニウム塩で得る。 【００９７】 Ｃ．１０−[２−[[２−(４−ニトロフェニル)エチル]アミノ]−２−オキソエ
チル]−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸・モノ
ガドリニウム塩 上記Ｂ化合物(モノトリエチルアンモニウム塩、６５．３mg、０．１ミリモル)
をＨ2Ｏ(５ml)に溶解し、溶液のpＨを希ＨＯＡcの添加で４．５に調整する。こ
の溶液に、Ｈ2Ｏ(５ml)中のＧd(ＯＡc)3・４Ｈ2Ｏ(５２．８mg、０．１３ミリモ
ル)の溶液を加える。混合物を室温で１時間撹拌する。次いで溶液を４００mlカ
ラムのＣＨＰ−２０樹脂に付し、溶離剤としてＥtＯＨ／Ｈ2Ｏ(０〜１５％)を用
いる。所望化合物を含有する画分をコンバインし、溶媒を除去して、標記化合物
をモノガドリニウム塩(４５０mg)を得る。 元素分析(Ｃ24Ｈ33Ｎ6ＧdＯ9・１．９３Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ３８．８８、Ｈ５．０１、Ｎ１１．３３、Ｇd２１．２１、Ｏ２３．
５７ 実測値:Ｃ３８．８１、Ｈ５．１５、Ｎ１１．４０
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項１】 常磁性金属イオンと錯合したアミノカルボキシレート配位子
から成り、該アミノカルボキシレート配位子は、式： 【化３】 [式中、Ａ1は−(ＣＨ2)m'−または単結合; (ＣＨ2)mおよび(ＣＨ2)m'は個別にアルキルまたはヒドロキシアルキルで置換
されていてよい; Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、水素、−ＮＯ2、−ＮＨ2、 【化２】 ＮＲ3ＣＯＲ9、ここでＲ9はアルキルまたはヒドロキシアルキル、但し、Ｒ1とＲ
2の少なくとも一方は水素を除く; Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリールアルキル、アリ
ール、アルコキシまたはヒドロキシアルキル; Ｒ12は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキル; Ｒ13は水素、アルキル、アリールアルキル、アリール、アルコキシまたはヒド
ロキシアルキル; mおよびm'はそれぞれ独立して１〜５である] で示される化合物またはその多量体であることを特徴とする診断剤。 【請求項２】 常磁性金属イオンがガドリニウムである請求項１に記載の診
断剤。 【請求項３】 式: 【化６】 [式中、Ａ1は−(ＣＨ2)m'−または単結合; (ＣＨ2)mおよび(ＣＨ2)m'は個別にアルキルまたはヒドロキシアルキルで置換
されていてよい; Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、水素、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＣＳ、 【化７】 またはＮＲ3ＣＯＲ9、ここでＲ9はアルキルまたはヒドロキシアルキル、但し、
Ｒ1とＲ2の少なくとも一方は水素を除く; Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリールアルキル、アリ
ール、アルコキシまたはヒドロキシアルキル; Ｒ12は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキル; Ｒ13は水素、アルキル、アリールアルキル、アリール、アルコキシまたはヒド
ロキシアルキル; mおよびm'はそれぞれ独立して１〜５である] で示される化合物。 【請求項４】 Ｒ1およびＲ2がそれぞれ、 【化８】で、各Ｒ3基がヒドロキシアルキルである請求項３に記載の化合物。 【請求項５】 Ｒ1およびＲ2がそれぞれ、 【化９】 、各Ｒ4基が水素である請求項３に記載の化合物。 【請求項６】 Ｒ1およびＲ2がそれぞれ、 【化１０】 である請求項３に記載の化合物。 【請求項７】 Ｒ1およびＲ2がそれぞれ、 【化１１】 である請求項３に記載の化合物。 【請求項８】 １０−[２−[[３,５−ビス[[(２,３−ジヒドロキシプロピル
)アミノ]カルボニル]フェニル]アミノ]−２−オキソエチル]−１,４,７,１０−
テトラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸である請求項３に記載の化合物
。 【請求項９】 請求項８の化合物のガドリニウム錯体。 【請求項１０】 １０−[２−[[３,５−ビス[[[２−ヒドロキシ−１−(ヒド
ロキシメチル)エチル]アミノ]カルボニル]フェニル]アミノ]−２−オキソエチル
]−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸である請求
項３に記載の化合物。 【請求項１１】 請求項１０の化合物のガドリニウム錯体。 【請求項１２】 １０−[２−[メチル[３,５−ビス[[(２−メチルブチル)ア
ミノ]カルボニル]フェニル]アミノ]−２−オキソエチル]−１,４,７,１０−テト
ラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸である請求項３に記載の化合物。 【請求項１３】 請求項１２の化合物のガドリニウム錯体。 【請求項１４】 １０−[２−[[４−[[(２,３−ジヒドロキシプロピル)アミ
ノ]カルボニル]フェニル]アミノ]−２−オキソエチル]−１,４,７,１０−テトラ
アザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸である請求項３に記載の化合物。 【請求項１５】 請求項１４の化合物のガドリニウム錯体。 【請求項１６】 １０−[Ｎ−(４−ニトロフェニル)アセトアミド]−１,４
，７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸である請求項３に
記載の化合物。 【請求項１７】 請求項１６の化合物のガドリニウム錯体。 【請求項１８】 １０−[Ｎ−(４−アミノフェニル)アセトアミド]−１,４
，７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸である請求項３に
記載の化合物。 【請求項１９】 請求項１８の化合物のガドリニウム錯体。 【請求項２０】 １０−[Ｎ−[４−(イソチオシアナト)フェニル]アセトア
ミド]−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸である
請求項３に記載の化合物。 【請求項２１】 請求項２０の化合物のガドリニウム錯体。 【請求項２２】 １０−[Ｎ−[４−(Ｎ'−メチルチオウレイド)フェニル]ア
セトアミド]−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸
である請求項３に記載の化合物。 【請求項２３】 請求項２２の化合物のガドリニウム錯体。 【請求項２４】 １０−[Ｎ−[４−(Ｎ',Ｎ'−ジエチルチオウレイド)フェ
ニル]アセトアミド]−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７−
トリ酢酸である請求項３に記載の化合物。 【請求項２５】 請求項２４の化合物のガドリニウム錯体。 【請求項２６】 請求項３に記載の化合物の多量体。 【請求項２７】 １０,１０'−[[[[[(１,２−エタンジイル)ジイミノ]ビス(
チオキソメチル)ジイミノ]−ビス(４,１−フェニレン)]ジイミノ−ビス(２−オ
キソ−２,１−エタンジイル)]ビス[１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン
−１,４,７−トリ酢酸]である請求項２６に記載の多量体。 【請求項２８】 請求項２７の多量体のガドリニウム錯体。 【請求項２９】 Ｎ，Ｎ'−ビス[Ｎ"−[２−(１,４,７,１０−テトラアザシ
クロドデカン−１,４,７−トリ酢酸)−１−オキソエチル]アミノフェニル]チオ
尿素である請求項２６に記載の多量体。 【請求項３０】 請求項２９の多量体のガドリニウム錯体。 【請求項３１】 １０,１０'−[[[[[[イミノトリス(１,２−エタンジイル)
トリイミノ]トリス(チオキソメチル)]−トリイミノ]トリス−(４,１−フェニレ
ン)]トリイミノ]−トリス(２−オキソ−２,１−エタンジイル)]トリス[１,４,７
,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸]である請求項２６に記
載の多量体。 【請求項３２】 請求項３１の多量体のガドリニウム錯体。 【請求項３３】 １０−[２−[[２−(４−ニトロフェニル)エチル]アミノ]
−２−オキソエチル]−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７−
トリ酢酸である請求項３に記載の化合物。 【請求項３４】 請求項３３の化合物のガドリニウム錯体。 【請求項３５】 金属原子と式: 【化１２】 [式中、Ａ1は−(ＣＨ2)m'−または単結合; (ＣＨ2)mおよび(ＣＨ2)m'は個別にアルキルまたはヒドロキシアルキルで置換
されていてよい; Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、水素、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＣＳ、 【化１３】 またはＮＲ3ＣＯＲ9、ここでＲ9はアルキルまたはヒドロキシアルキル、但し、 Ｒ1とＲ2の少なくとも一方は水素を除く； Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリールアルキル、アリ
ール、アルコキシまたはヒドロキシアルキル; Ｒ12は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキル; Ｒ13は水素、アルキル、アリールアルキル、アリール、アルコキシまたはヒド
ロキシアルキル; mおよびm'はそれぞれ独立して１〜５である] で示される金属キレート化配位子またはその多量体との錯体、またはその医薬的
に許容しうる塩。 【請求項３６】 Ｒ1およびＲ2がそれぞれ、 【化１４】 で、各Ｒ3基がヒドロキシアルキルである請求項３５に記載の錯体。 【請求項３７】 Ｒ1およびＲ2がそれぞれ、 【化１５】 で、各Ｒ3基が 【化１６】 および−ＣＨ(ＣＨ2ＯＨ)2から選ばれ、各Ｒ4基が水素である請求項３５に記載
の錯体。 【請求項３８】 Ｒ1およびＲ2がそれぞれ、 【化１７】 である請求項３５に記載の錯体。 【請求項３９】 Ｒ1およびＲ2がそれぞれ、 【化１８】である請求項３５に記載の錯体。 【請求項４０】 金属原子が原子番号５６〜８３を持つものである請求項３
５に記載の錯体。 【請求項４１】 金属原子がガドリニウム(ＩＩＩ)である請求項３５に記載
の錯体。 【請求項４２】 式: 【化１９】 【化２０】または [式中、Ｘは 【化２１】 、Ｑは請求項１に記載の式Ｉａのアミノカルボキシレート核、その他の記号につ
いては請求項１に記載と同意義である] から選ばれる多量体。
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