JPH075527B2 - 二官能性ｄｔｐａ型リガンド - Google Patents

二官能性ｄｔｐａ型リガンド

Info

Publication number
JPH075527B2
JPH075527B2 JP3507588A JP50758891A JPH075527B2 JP H075527 B2 JPH075527 B2 JP H075527B2 JP 3507588 A JP3507588 A JP 3507588A JP 50758891 A JP50758891 A JP 50758891A JP H075527 B2 JPH075527 B2 JP H075527B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
metal
formula
ligand
hapten
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP3507588A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH05504973A (ja
Inventor
エィ． ガンソウ，オットー
ダブリュ． ブレチビール，マーチン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
US Department of Energy
US Department of Health and Human Services
Original Assignee
US Department of Energy
US Department of Health and Human Services
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by US Department of Energy, US Department of Health and Human Services filed Critical US Department of Energy
Publication of JPH05504973A publication Critical patent/JPH05504973A/ja
Publication of JPH075527B2 publication Critical patent/JPH075527B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/531—Production of immunochemical test materials
    • G01N33/532—Production of labelled immunochemicals
    • G01N33/534—Production of labelled immunochemicals with radioactive label
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/547—Chelates, e.g. Gd-DOTA or Zinc-amino acid chelates; Chelate-forming compounds, e.g. DOTA or ethylenediamine being covalently linked or complexed to the pharmacologically- or therapeutically-active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
    • A61K51/048—DTPA (diethylenetriamine tetraacetic acid)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/16—Isothiocyanates
    • C07C331/28—Isothiocyanates having isothiocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 技術分野 本発明の主題は、二官能性シクロヘキシルDTPAリガンド
およびこれら化合物の使用方法に関する。かかるリガン
ドは、特に放射活性金属（radioactive metals）で放射
標識するタンパク質にとって有用であり、また結果的に
ラジオイムノ画像形成（radioimmunoimaging）および／
またはラジオイムノ治療（radioimmunotherapy）に利用
することができる。
背景情報 本発明は金属キレートおよび金属キレートタンパク質複
合体（metal−chelate protein conjugates）の用途に
関する。
診断および治療の目的で、金属キレート分野における、
および金属キレートタンパク質複合体の形成方法におけ
る興味は続いている。代表的タイプのキレートと複合体
そして複合体形成方法は、なかんづく米国特許第4,454,
106号、同第4,472,509号、同第4,339,426号、ヨーロッ
パ特許第0279307号およびドイツ特許第1,155,122号に開
示されている。抗体、モノクローナル抗体およびそれら
の断片、組換えDNA技術により構造的に変えられたモノ
クローナル抗体およびそれらの断片（即ち、キメラ抗
体）、ポリクローナル抗体、抗原、血液タンパク質を含
めた他のタンパク質、または血液リンパ球や他の細胞に
結合したタンパク質もまた複合体の形成に用いることが
できる。
タンパク質に複合させるための二官能性金属キレートの
合成方法は、ハロ酢酸でアルキル化することにより二官
能性エチレンジアミンテトラ酢酸（EDTA）キレートに変
えられるモノ置換誘導体を生じさせるための、アミノ酸
アミドのエチレンジアミンへの還元を含む（Yehら，Ana
l.Biochem.100:152（1979））。同様に、モノ置換ジエ
チレンジアミンは、エチレンジアミンとアミノ酸エステ
ルとの反応そして得られたアミドカルボニルの還元によ
り合成される（Brechbielら，Inorg.Chem.25:2772-81
（1986））。ハロ酢酸でのジエチレントリアミンのアル
キル化は、二官能性ジエチレントリアミンペンタ酢酸
（DTPA）キレートを生じる。
二官能性DTPAの他の合成方法は、反応性無水物を生じる
DTPAまたはEDTAカルボキシレートとクロロホルメートと
の反応を含む（Krejcarekら，Biochem.Biophys Res.Com
mun.77:581（1977））。二官能性キレートとして用いら
れるDTAPの二無水物は、親のDTPA（the parent DTPA）
の脱水素により製造される（Hnatowichら，Int.J.Appl.
Rad.Isot.33:327（1982））。また、非置換EDTAキレー
トよりもインビトロでキレートからの金属の放出をより
遅らせるために炭素−１位でモノ置換されたEDTAキレー
トを用いることの実施も報告されている（Mearesら，An
al.Biochem.142:68（1984））。
従来技術は、モノ置換二官能性EDTAまたはDTPAキレート
を、またはDTPA無水物をタンパク質と混合し、続いてキ
レート化される金属と反応させることにより、金属−タ
ンパク質キレート複合体を生成させた（Krejcarekら，B
iochem.Biophys Res.Commun.77:581（1987））;Brechbi
elら，Inorg.Chem.25:5783（1986））。これらの方法に
より製造された金属キレート複合モノクローナル抗体で
の、インビボにおける腫瘍標的部位の画像形成は報告さ
れている（Khawら，Science209:295（1980）;Sheinberg
ら，Science215:151（1982））。金属キレート複合モノ
クローナル抗体を用いるインビボにおけるヒト癌の診断
もまた報告されている（Rainsburyら，Lancet2:694（19
83））。キメラ抗体の使用およびその利点は、モリソン
（Morrison,S.L.,）による「ホスピタル プラクティス
（オフィス編）〔（Hospital Practice(Office Editio
n)〕」第24巻、64−65,72−74,77−80頁（1989年）で検
討されている。また、キレート複合タンパク質内の結合
基を用いることの潜在的効能も検討されている（Paik
ら，J.Nucl.Med.30:1693-1701（1989））。
しかしながら、金属キレート複合モノクローナル抗体
の、腫瘍を局在化するタンパク質（the tumor localizi
ng proteins）を用いる試みは通常の用途に見出されな
かった。これは幾分、インビボにおいて金属キレート複
合体から金属が開放（および、しばしば開放）されるた
めであろう。特に放射活性金属塩は、たとえその複合体
が偶発的に結合した金属の追放を厳密に受けるとして
も、骨髄または腎等に望ましくない濃度の毒性放射性ヌ
クレオチドを生じるであろう。偶発的に結合した金属の
金属キレートタンパク質複合体を精製する方法は米国特
許第4,472,509号に検討されている。放射性金属（radio
metals）をモノクローナル抗体に強く結合させる非常に
強い金属キレートを使用することの、および腫瘍の局在
化を最大にし非標的組織への配送（delivery）を最小に
する複合体の厳密な精製の重要性は、ブレチビール（Br
echbiel）ら，「インオルガニック ケミストリー(Inor
g.Chem.)」第25巻：第2772-81頁（1986年）で検討され
ている。マウスのインビボにおいて金属キレート複合ポ
リクローナル抗体から開放された潜在的に治癒力のある
放射性核種（potentially therapeutic radionuclide
s）の望ましくない局在化は、ヒトにおける何らかの治
療研究を排除してきた（Vaughnら，EIR-Bericht.Vol.7
8,（1986））。金属キレート複合モノクローナル抗体と
して治療のために注射された放射性金属のインビボにお
ける増加した骨摂取（bone uptake）もまた報告されて
いる（Hnatowichら，J.Nucl.Med.26:503（1985））。放
射性金属キレート化ポリクローナル抗体の潜在的に治癒
力のある投与量は、骨髄毒性により制限されてきた（Or
derら，Int.J.Rad.Oncol.12:277（1986））。放射性金
属の腎摂取は、ヒトへの使用を妨げることとして最近報
告た（Macklisら，Science.240:1024-26（1988））。
置換二官能性DTPA誘導体は、放射性活性金属でタンパク
質を標識するのに有用であることが証明されている（Ko
zakら，Cancer Research49:2639-44（1989））。DTPAの
炭素骨格上への第二の置換基の導入は、抗体に結合し動
物の循環系に注射された時のDTPAリガンドからの金属の
損失を遅らせると見なされてきた。
癌治療における放射性核種物質の有用性は、コザック
（Kozak）らの論文“放射性核種−複合モノクローナル
抗体：有機化学および核科学における免疫学の合成（Ra
dionuclide-conjugated monoclonal antibodies:A Synt
hesis of Immunology,in Organic Chemistry and Nucle
ar Science）”「トレンヅ イン バイオテクノロジー
（Trends in Biotecnology）」第４巻第10号、第259-64
頁（1985年）に開示されている。この論文は、αまたは
β放射線のいずれかを配送する抗体複合体の用途を検討
している。放射性核種治療におけるビスマス−212にと
ってのα線の価値は、更に二つの論文：コザック（Koza
k）らの“ビスマス−212−標識抗−Tacモノクローナル
抗体：ラジオイムノ治療様式としてのα粒子を放射する
放射性核種（Bismuth-212-labeled anti-Tac monoclona
l antibody:alpha-particle-emitting Radionuclides a
s Modalities for Radioimmunotherapy）”「プロシー
ディング オブ ザ ナショナル アカデミー オブ
サイエンシズ オブ ザ ユーナイテッド ステイツ
オブ アメリカ（Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.）」第83
巻、第474-478頁（1986年）およびガンソー（Gansow）
らの“放射療法に使用するための化学変性モノクローナ
ル抗体にキレート化されるジェネレータ−産生Bi−212
（Generator-produced Bi-212 Chelated to Chemically
Modified Monoclonal Antibody for Use in Radiother
apy）”「アメリカン ケミカル ソサイエティ シン
ポジウム シリーズ（Am.Chem.So.Symposium Serie
s）」第15巻、第215-272頁（1984年）に述べられてい
る。タンパク質にビスマスを確実に結合するためのリガ
ンドは入手できなかった（Macklisら，Science240:1024
-2（1988））。
キレート化金属イオンの他の用途の例は、以下の論文に
開示されている。メジャースタット（Magerstadt）らの
“Gd（DOTA）:NMR画像形成用または分光用のT1/2弛緩剤
（Relaxation Agent）としてのGd（DPTA）への変更（Gd
（DOTA）:An alternative to Gd（DPTA）as a T1/2Rela
xation Agent for NMR Imaging or Spectroscopy）”
「マグネチック レゾナンス イン メディスン(Magne
tic Resonance in Medicene)」は、NMR画像形成用弛緩
剤としてのガドリニウムの有用性を開示している。スピ
ルレット（Spirlet）らの論文“1,4,8,11−テトラアザ
シクロテトラデカン−1,4,8,11−テトラ酢酸を伴うテル
ビウム（III）錯体の構造特性．ランタニドイオンおよ
び14−員環の立体配置（Structural Characterization
of a Terbium（III）Complex with 1,4,8,11-Tetraazac
yclotetradecane-1,4,8,1-tetraacetic acid.Lanthanid
e Ion and Conformation of the 14-Memberd Ring）”
「インオルガニック ケミストリー(Inorgan.Chem.)」
第23巻、第4278-4783頁（1984年）は、ランタニドキレ
ートの有用性を開示している。
ここで言及した全ての特許および文献は、ここに参照文
献として組み込まれる。
上記のことから、金属をタンパク質に強固に結合し、金
属の放出を最小限にし、そして生体内の標的部位への金
属の高度選択的配送（highly selective derivery of m
etals）を可能にするもっと効果的な金属キレートタン
パク質複合体が求められ続けていることは明らかであ
る。
発明の概要 従って、本発明の目的は、新規ポリ置換シクロヘキシル
ジエチレントリアミンを提供することである。
本発明の別の目的は、新規ポリ置換二官能性シクロヘキ
シルジエチレントリアミンペンタ酢酸リガンドまたはキ
レートを提供することである。
本発明の更に別の目的は、新規リガンドおよびキレート
−ハプテン複合体を提供することである。
本発明のなお別の目的は、新規金属キレートタンパク質
複合体を提供することである。
立体的制御（stereo-control）を受けない３個よりも少
ないリガンド置換基に従来技術を制限している固有の合
成障壁（inherent synthetic barrier）を本発明が克服
することは、注目されるべきである。
本発明は、次式 〔ｎは１ないし５の整数を表し； Ｘは−NO2，−NH2，−NCSまたは−NHCOCH2−Ｚに等し
く； Ｔはシクロヘキシルジアミン構造のトランス異性を意味
し、；そして Ｚはクロライド、ブロマイドまたはヨーダイドを表
す。〕 で表されるリガンドを包含する。
本発明はまた、ｎが１ないし５の整数を表し、Ｘが−NO
2，−NH2，−NCSまたは−NHCOCH2−Ｚに等しく、金属が
Cu,Pb,In,Yt,Bi,ランタニド,Au,AgおよびGaよりなる元
素群から選択され、そしてＺがクロライド、ブロマイド
またはヨーダイドを表すリガンドの金属キレートを包含
する。
更に本発明は、次式 〔ｎは１ないし５の整数を表し； Ｘ′は−NH−Q,−NHCS−Ｑまたは−NHCOCH2を表し、 Ｑはステロイド、酵素、タンパク質、モノクローナル抗
体、キメラ抗体、またはそれらの断片よりなる群から選
択されたハプテンを表し、 Ｔはシクロヘキシルジアミン構造のトランス異性を意味
する。） で表されるリガンド−ハプテン複合体を包含する。
本発明の別の具体例は、ｎが１ないし５の整数を表し、
Ｘ′が−NH−Ｌ−Q,−NHCS−Ｌ−Ｑまたは−NHCOCH2−
Ｌ−Ｑを表し、Ｑがステロイド、酵素、タンパク質、モ
ノクローナル抗体、キメラ抗体、またはそれらの断片よ
りなる群から選択されたハプテンを表し、Ｌが共有結合
性基を表すリガンド−ハプテン複合体を包含する。
他の具体例は、リガンド−ハプテン複合体のＬが有機
基、または置換脂肪族炭化水素鎖よりなる群から選択さ
れる場合を包含する。該鎖は、−Ｏ−もしくは−Ｓ−か
ら選択される１個またはより多くのヘテロ原子、或は１
個またはより多くの−NR′−基（Ｒ′は水素原子または
炭素原子数１のアルキル基を表す。）、−CONR′−基、
−NR′CO−基、シクロ脂肪族，芳香族またはヘテロ芳香
族基、またはそれらの混合基により中断されていてもよ
い。
他の具体例は、ｎが１ないし５の整数を表し、Ｘ′が−
NH−Q,−NHCS−Ｑまたは−NHCOCH2−Ｑに等しく、Ｑが
ステロイド、酵素、タンパク質、モノクローナル抗体、
キメラ抗体、またはそれらの断片よりなる群から選択さ
れたハプテンを表し、金属がCu,Pb,In,Yt,Bi,ランタニ
ド,Au,AgおよびGaよりなる群から選択されるリガンド−
ハプテン複合体の金属キレートを包含する。
更なる具体例は、ｎが１ないし５の整数を表し、Ｘ′が
−NH−Ｌ−Q,−NHCS−Ｌ−Ｑまたは−NHCOCH2−Ｌ−Ｑ
に等しく、Ｑがステロイド、酵素、タンパク質、モノク
ローナル抗体、キメラ抗体、またはそれらの断片よりな
る群から選択されたハプテンを表し、金属がCu,Pb,In,Y
t,Bi,ランタニド,Au,AgおよびGaよりなる群から選択さ
れたリガンド−ハプテン複合体の金属キレートを包含す
る。
別の具体例は、複合体の金属キレートのＬが有機基、ま
たは置換脂肪族炭化水素鎖よりなる群から選択される場
合を包含する。該鎖は、−Ｏ−もしくは−Ｓ−から選択
される１個またはより多くのヘテロ原子、或は１個また
はより多くの−NR′−基（Ｒ′は水素原子または炭素原
子数１のアルキル基を表す。）、−CONR′−基、−NR′
CO−基、シクロ脂肪族，芳香族またはヘテロ芳香族基、
またはそれらの混合基により中断されていてもよい。
また本発明は、上記複合体が治療薬または診断薬として
患者に投与されるリガンド−ハプテン複合体の金属キレ
ートを使用する方法をも包含する。
更に本発明は、治療剤または診断薬としての、結合基を
所有するリガンド−ハプテン複合体の金属キレートの使
用方法を包含する。
図面の簡単な説明 図１は置換シクロヘキシルジエチレントリアミンペンタ
酢酸リガンド（DTPA）を製造するための図式を表す。
発明の詳細な説明 本明細書で使用されている全ての技術用語または科学用
語は特記しない限り、本発明が属する分野の人または通
常の知識により普通に理解されているのと同じ意味を有
する。本明細書に記載された方法および材料に類似また
は同等のものは本発明の実施または試験に使用され得る
が、好ましい方法および材料が今記載されている。
本発明の主題は２官能価のシクロヘキシルDTPAキレート
化剤またはリガンドおよびこれらの化合物を用いるため
の方法に関する。特にリガンドは、それが放射性金属で
タンパク質を標識するために使用され得るので、放射線
免疫画像化および／または放射線免疫療法に使用され得
る。
モノクローナル抗体は、免疫グロブリンの異種混合物で
あるポリクローナル抗体とは異なり、十分に特定された
化学構造の免疫グロブリンである。モノクローナル抗体
の特徴は機能および特異性の再現性であり、そしてその
ような抗体は腫瘍細胞を包含する広範囲の標的抗原に対
して開発され得、そして今まで開発されてきている。さ
らに近年、キメラモノクローナル抗体およびフラグメン
トが組換え技術により製造されている（Morrison,S.L.,
Hospital Practice（Office Edition）24:64-65,72-72,
77-80（1989））。
モノクローナル抗体またはフラグメントを得る方法は詳
しく議論されてきており、そして当業者にはよく知られ
ている。有用なテキストはMonoclonal Antibodies（R.
H.Kennett,T.J.McKearn＆K.B.Bechtol eds.1980）であ
る。Koprowski等（米国特許第4196265号）もまた参照せ
よ。本発明の実施のためのモノクローナル抗体の選択
は、金属キレート複合化モノクローナル抗体が使用され
るであろう最終用途により決定されるであろう。そのよ
うな選択は当該分野の技術範囲内である。
広範囲の有機キレート化剤またはリガンドはモノクロー
ナル抗体に結合され得る。モノクローナル抗体に結合さ
れるべき有機リガンドは天然または合成アミン、ポルフ
ィリン、アミノカルボン酸、イミノカルボン酸、エーテ
ル、チオール、フェノール、グリコールおよびアルコー
ルもしくはポリアミン、ポリアミノカルボン酸、ポリイ
ミノカルボン酸、アミノポリカルボン酸、イミノポリカ
ルボン酸、ニトリロカルボン酸、ジニトリロポリカルボ
ン酸、ポリニトリロポリカルボン酸、エチレンジアミン
テトラアセテート、ジエチレントリアミンペンタもしく
はテトラアセテート、ポリエーテル、ポリチオール、ク
リプタンド、ポリエーテルフェノレート、ポリエーテル
チオール、チオグリコールもしくはアルコールのエーテ
ル、ポリアミンフェノール（上記のいずれも非環状、大
環状、環状、大二環状または多環状のいずれかであ
る）、または非常に安定な金属キレートまたはクリプテ
ートを生成するその他の類似のリガンドの中から選択さ
れ得る。
本発明のリガンドはモノクローナル抗体への結合に適し
た非金属結合有機官能基を有する。官能基はカルボン酸
基、シアゾ化性アミン基、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ
ジル基、エステル基、無水物基、混合無水物基、マレイ
ミド基、ヒドラジン基、ベンズイミデート基、ニトレン
基、イソチオシアネート基、アジド基、スルホンアミド
基、ブロモアセトアミド基、ヨードセタミド基、カルボ
ジイミド基、スルホニルクロリド基、ヒドロキシド基、
チオグリコール基または生体分子結合性またはカップリ
ング性剤として当業界で公知のあらゆる反応性官能基の
中から選択され得る。
本発明はジエチレントリアミンペンタ酢酸（DTPA）の誘
導体である。DTPAリガンドが金属イオンを強固に結合す
ること、および金属キレート結合およびキレート−抗体
複合体の両方に関して非常に安定であるキレート複合化
モノクローナル抗体を本発明のDTPA誘導体が形成するこ
とが見出された。これらの特性は特に生体内での施用に
非常に重要である。例えば、血中への導入後キレートが
金属イオンを放出するならば、これらのイオンはトラン
スフェリン等により結合され、そして通常体内の循環系
に分配される傾向にある。さらに、イオンは結局器官、
例えば肝臓および脾臓、骨または腎臓に集まり、留まる
傾向にあるであろう。これらの作用は金属およびその放
射能の毒性により重大な結果を有し得る。さらに、もし
キレートが抗体と非常に安定な複合体を形成しないなら
ば、標的部位に伝達される金属量の顕著な減少および効
力における相当する低下がある。複合体が診断目的に使
用される場合、金属の放出はバックグランド放射線を不
所望に高め得る。
本発明において使用され得る金属は２またはそれ以上の
原子価を有する放射性または非放射性元素を包含し得
る。１価金属は通常本発明のために十分に安定なキレー
トを形成しない。代表的な放射性金属はｄ−ブロック遷
移金属、IIIA族、IVA族、VA族の金属、ランタニドまた
はアクチニドを包含し得る。非放射性金属は例えばそれ
らの有用な物性、例えば常磁性、ケイ光またはリン光に
より選択され得る。代表的な非放射性金属はほとんどの
ランタニド、いくつかの第１系列ｄ−ブロック元素を包
含する。本発明は金属または金属キレートという用語で
議論されるが、金属イオンは実際複合体中にキレート化
されていると理解されるであろう。
金属キレート複合化モノクローナル抗体が生体内での画
像化に使用されるならば、ガンマ線または陽電子を放射
する放射性金属、例えばインジウム−111（ガンマ線）
またはガリウム−68（陽電子）が選択された検出方法に
応じて使用され得る。治療のために、放射性金属はアル
ファ線（例えばビスマス−212）、ベータ線（例えばPb
−212、Ｙ−90またはCu−67、スカンジウム−47）また
はオージェ電子エミッターであってよい。アルファエミ
ッター、例えばビスマス−212を治療に使用するのが望
ましい。常磁性、ケイ光またはリン光は例えば試験管内
での試験に使用され得る。あらゆる特定の金属および原
子価状態の選択は当該分野の技術範囲内である。
金属キレート化は溶液中、そして望ましくは強酸または
塩基を使用せずに行われる。あらゆるキレート−抗体複
合体のための金属キレート化は抗体の生物学的活性また
は特異性を著しく低下させないpHで行われる。一般に、
許容され得る範囲は約pH3.2ないし約pH9であるが、しか
しながら、特定の抗体はより狭い範囲に限定されなけれ
ばならないかもしれない。3.5より高いpHでは、金属イ
オンの抗体への一定しない結合は多くの金属を実質的に
損う。好ましい範囲はそれ故に、しばしば約pH3.2ない
し約pH3.5である。しかしながら、使用される金属の溶
液に固有の因子はpH約3.5を許容するかもしれない。上
記範囲内の適当なpHの選択は当該分野の技術の範囲内で
ある。
金属キレートの使用によるビスマスイオンの抗体への結
合は特に難しい方法である。ヨウ化物だけが標識リガン
ド結合化抗体を有効に複合化する（Kozak等Proc.Natl.A
cad.Sci.USA83;474-78（1986））。さらに、生体内で安
全にビスマスを結合するキレート化剤は現在のところ利
用可能でない（Macklis等,Science,240:1024-26（198
8））。
本発明の官能化されたDTPAリガンドは、下記式Ｉ〔式
中、Ｘはニトロ、アミノ、イソチオシアネートまたはハ
ロアセトイミド官能基を表し、ｎ＝１ないし５、そして
記号Ｔはジアミンシクロヘキシル部分構造のトランス
（trans）異性体を表す〕で表されるように３つの炭素
位置で置換されている。
式Ｉの構造は以下のとおりである： 本発明はまた式Ｉで表されるリガンドの金属キレートを
包含する。好ましくは、金属は銅、鉛、インジウム、イ
ットリウム、ビスマス、ランタニド、金、銀およびガリ
ウムを包含する元素から選択される。
本発明の特に好ましい態様は式Ｉで表されるリガンドの
金属キレートと放射性同位体In−111、Ｙ−90、Bi−21
2、Pb−202、Pb−212、Ga−66、Ga−67、Ga−68およびC
u−67とを含む。
DTPAの炭素骨格上の３つの置換基の存在は有効な金属複
合化に対してリガンドの立体化学的傾向の最大の制御を
誘導する。特に、よく特徴づけられたシスおよびトラン
スシクロヘキシルEDTA錯体に対する事実があるように、
式Ｉで表されるシクロヘキシルジアミン部分構造のトラ
ンス構造を、同様のシスシクロヘキシルジアミン異性体
の混入とは異なり、金属錯体熱力学的安定性を高めるた
めに導入することはよく知られている。A.B.Martell,Cr
itical Stability Constants,Vol.1,Plenum Press,New
York,（1974）中のデータを参照せよ。さらに、シクロ
ヘキサン環の立体化学的拘束は、２つのアミンの孤立電
子対を、利用可能な空の金属軌道と最大のオーバーラッ
プを与え、ならびに金属静電結合へのリガンド双極子を
最大化するように導き、そして集中化させる。このこと
は、金属イオン結合に対して最適化された予備制御およ
び予備構成されたDTPAリガンドを生じ、従って上記参考
文献に記載されたような金属複合体形成のエントロピー
の減少を導く。
炭素骨格上の３置換を特徴とするその他の官能化された
DTPAリガンドが考えられたが、しかしそれらは式Ｉで表
されるトランスシクロヘキシルジアミン部分構造の重要
な立体化学を欠いている。米国特許第4831175号参照。
式Ｉで表されるリガンドの原理的利点は、生体内で安定
であるビスマスイオンと複合体を形成することである。
その他の置換DTPAリガンドのそのような複合体は生体内
で安定ではなく、従って、抗体に結合された場合にガン
治療へのそれらの使用を妨げる。
本発明のリガンドの別の特徴は、ガン検出および治療に
使用される広範囲のその他の放射性金属と生体内で安定
な複合体を形成することである。そのような金属イオン
は３価インジウム、イットリウムまたはスカンジウムお
よび２価鉛および銅を包含する。インジウム−111はし
ばしば腫瘍画像化に使用される。従って、患者は本発明
のリガンドのIn−111抗体複合体で画像化され得、その
後、同じ抗体キレート複合体のビスマス−212錯体で処
置され、そのようにして患者腫瘍に移送された放射能の
量の計算を容易にし、そして治療の有効的施用の見込み
を高める。線量計の情報を用いて、多様な投与治療が計
画され得る。
本発明のもう一つの態様は下記式II〔式中、シクロヘキ
サン環中のＴはシクロヘキシルジアミン部分構造のトラ
ンス異性体を表し、ｎは１ないし５を表し、そしてＸ′
は−NH−Ｑ、−NHCOCH2−ＱまたはNHCS−Ｑ（式中、Ｑ
はステロイド、酵素またはタンパク質からなる群から選
択されるハプテンを表す）を表す〕で表されるようなリ
ガンド−ハプテン複合体である。タンパク質の一団の中
でモノクローナル抗体、キメラモノクローナル抗体およ
びそれらのフラグメントが特に興味深い。
式IIの構造は以下のとおりである： 本発明の別の態様は上記式II〔式中、シクロヘキサン環
中のＴはジアミノシクロヘキサン部分構造のトランス異
性体を表し、ｎは１ないし５を表し、Ｘ′は−NH−Ｌ−
Ｑまたは−NHCS−Ｌ−Ｑ（式中、Ｑはステロイド、酵素
またはタンパク質からなる群から選択されるハプテンを
表し、そしてＬは共有結合性基を表す）を表す〕で表さ
れるようなリガンド−ハプテン複合体である。タンパク
質の一団の中でモノクローナル抗体、キメラモノクロー
ナル抗体およびそれらのフラグメントが特に興味深い。
そのような複合体は治療薬および診断薬として利用され
得る。
リンカー基としてのＬ基の性質は、式Ｉおよび式IIで表
される化合物、およびそれらの金属錯体の有用性に影響
を及ぼすことなく広範囲に変化され得るようなものであ
る。従って、Ｌはあらゆる適当な有機基であってよく、
そして例えば−Ｏ−もしくは−Ｓ−から選択されるヘテ
ロ原子１個またはそれ以上により、または−NR′−基
（式中Ｒ′は水素原子または炭素原子数１のアルキル基
を表す）、−CONR′−基、−NR′CO−基、環状脂肪族
基、芳香族基、ヘテロ芳香族基またはそれらの混合物の
１種またはそれ以上により中断されていてもよい、所望
により置換された脂肪族炭化水素鎖であってよい。
本発明のさらにもう一つの態様は、式IIで表される複合
体の金属キレートを包含する。好ましくは、金属は銅、
鉛、インジウム、イットリウム、ビスマス、ランタニ
ド、金、銀およびガリウムを包含する元素から選択され
る。そのような金属キレートはまた、治療薬および診断
薬として利用され得る。
本発明の特に好ましい態様は式IIで表されるリガンドの
金属キレートと放射性同位体In−111、Ｙ−90、Bi−21
2、Pb−202、Pb−212、Ga−66、Ga−67、Ga−68およびC
u−67とを含む。
本発明の金属キレート複合化抗体はあらゆる適当な薬学
的担体とともに生体内に投与され得る。先に記載された
ように、通常の生理学的食塩水は適当に使用され得る。
しばしば、担体は少量の担体タンパク質、例えば抗体を
安定化するヒト血清アルブミンを包含するであろう。金
属キレート複合化抗体の溶液中の濃度は選択の対象であ
ろう。mlあたり0.5mgのレベルは容易に達成され得る
が、しかし濃度はあらゆる与えられた施用の詳細にかな
り依存して変化し得る。生物学的に活性な物質の担体中
の適当な濃度は当該分野で簡単に決定される。
あらゆる施用に利用されるべき放射線または金属成分の
有効投与量は当該施用の詳細に依存するであろう。腫瘍
の治療において、例えば投与量はとりわけ腫瘍の大き
さ、利用性等に依存するであろう。ある程度類似してい
るが、診断目的の金属キレート複合化抗体の使用はとり
わけ、使用される感知装置、試験されるべき部位の位置
等に依存するであろう。患者がその部位に位置するもの
の他に循環抗原を有する場合、循環抗原は処置前に除去
され得る。抗原のそのような除去は、例えば非標識抗体
の使用により、または患者血清が除去血清に与えられる
血漿分離交換法により行われ得る。
本発明は以下の制限されない実施例によりよりよく説明
され得、その全ては図１に示された合成に関する。
実施例１ BOC−ｐ−ニトロ・フェニルアラニン・トランス−シク
ロヘキシルジアミン・モノアミドの合成 活性エステルを製造するのに使用する典型的方法は、酢
酸エチル（400mL）中にBOC酸,N−ヒドロキシコハク酸ア
ミド、およびEDC（48mmol）を溶解することである。次
いで、反応溶液をろ過し、そしてろ液を、食塩水、1MHC
l,5％NaHCO3、そして飽和食塩水（各々200mL）で洗浄し
た。有機層を分離しMgSO4上で乾燥する。ろ過後、溶液
をロータリエバポレータで蒸発して固体にする。固体を
DMF（200mL）中に採り、18時間にわたりトランス−1,2
−ジアミノシクロヘキサンに滴下した。沈澱したジアミ
ドをろ過して採り、溶液をロータリエバポレータで蒸発
して粘稠性の液体を得た。残留分をクロロホルムに採り
そして上述のようにして洗浄し、出発物質を除く。クロ
ロホルム溶液を上述のようにして乾燥し、ろ過し、そし
てゲル様の軟度に濃縮した。この物質をブッフナー漏斗
上に注ぎ、そして石油エーテルで濯ぎ、淡黄褐色固体と
して生成物を得た。
実施例２ ｐ−ニトロベンジル−“CHX"ジエチレントリアミンの合
成 アミド（4.6g）を、HClで飽和したジオキサン（300mL）
中で一夜攪拌して、BOC基を外した。ジエチルエーテル
（200mL）を添加し、４℃に冷却すると、顕著な量の沈
澱が生成した。二塩酸塩をアルゴン下ブッフナー漏斗上
で集め、真空乾燥した。
アミドの二塩酸塩を、氷浴中の三頸丸底フラスコにいれ
たTHF（50mL）中にけん濁した。フラスコに凝縮器、温
度計と隔壁（septum）を付ける。ジボラン/THF（６当
量）をフラスコ中に注射し、温度を50℃に上げて、還元
が完了するまでその温度に保つ。反応の過程は、メタノ
ール中の100％0.1M酢酸に対する水中の100％0.1M酢酸の
10段階勾配溶離を使用するHPLCにより追跡した。カラム
はウオターズ・デルタパック（Waters DeltaPak）C18で
あった。
反応が終了した後、溶液を室温に冷却し、過剰のハイド
ライドを分解するためにメタノール（50mL）を添加し
た。溶液をロータリエバポレータで乾燥し、残留分を10
0％エタノール（100mL）に採った。この溶液を高真空ロ
ータリエバポレータを使用して乾燥した。HClで予め飽
和したジオキサン（150mL）をその固体に添加し、けん
濁液を４時間にわたり還流した。最終のけん濁液を４℃
で18時間放置した。
生成物をアルゴン下ブッフナー漏斗上に集め、真空乾燥
した。
実施例３ ｐ−ニトロベンジル・CHX・DTPAの合成 トリアミン（1.0g,2.49mmol）を炭酸ナトリウム（1.992
g）と共にDMF（25mL）中に溶解し、次いでブロモ酢酸ブ
チル（2.915g,14.95mmol）を添加する。溶液をアルゴン
下約80℃で一夜加熱し、その後反応混合物を水（100m
L）中に注ぎ次いで塩化メチレン（100mL）で抽出した。
有機層を水（３×100mL）で洗浄し、分離し、MgSO4上で
乾燥し、ろ過し、そしてロータリエバポレータで乾燥し
て油状物を得る。油状物を高真空ロータリエバポレータ
で乾燥して粘稠性油を得る。この油のCI−MSは、ペンタ
エステルがかなり（70％以上）の主要生成物であること
を示していた。
油状物を一夜TFA（26mL）で処理した。過剰の試薬をロ
ータリエバポレータで蒸発して除いた。HPLCは実質的に
２本の主要ピーク、10.95分と11.9分を示した。HPLC法
は、25分間にわたり、100％MeOHに対する0.05MEt3N/HOA
cの段階溶離であった。合成用HPLCを２個のピークの分
離と採取のために行った。前−HPLCの完了後、HPLC緩衝
液をイオン交換クロマトグラフィー（AG50 W×8 200/40
0メッシュ H+型）により除いた。２個の分離したフラ
クションの分析的HPLCは２個の分離した純粋な生成物を
示した。凍結乾燥の後、２個のフラクション各々をビス
（トリメチルシリル）トリフルオロ酢酸アミドで処理
し、そしてそのEI−MSを得た。各々のEI−MSは、所望の
ペンタ酢酸に代わりに該当する同じM+を与えた。従っ
て、各々のピークは、現段階で標識化したジアステオレ
マーCHX−ＡまたはCHX−Ｂの分離した対であった。
実施例４ ｐ−アミノベンジル・CHX・DTPA−A,−Ｂの合成 各々のフラクションの大気圧における水素化は、pH8.5
で、100mgの各々のニトロ化合物を10％Pd/C（100mg）と
共に使用して行った。反応はH2の取込みが止まるまで継
続した。その混合物をセライト577と共に微細フリット
上でろ過した。ろ液を凍結乾燥し、微灰色の残留物を得
た。
実施例５ ｐ−イソチオシアナートベンジルCHX・DTPA−A,−Ｂの
合成 各々のフラクションを水（5mL）に溶解し、次いで２時
間にわたりアルゴン下、最強に攪拌しながらクロロホル
ム（10mL）中チオホスゲン（20μＬ）と共に処理した。
有機層を室温のロータリエバポレータにより除き、水層
を凍結乾燥して微灰色の固体を得た。各々のフラクショ
ンのIRスペクトラムはアリールSCN基帰属の2100cm
-1の、シャープな強い吸収を示した。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 39/385 9284−4Ｃ 45/00 8415−4Ｃ 51/00 ＡＤＮ Ｃ０７Ｃ 233/43 331/28 Ｃ０７Ｆ 1/08 Ｃ 7457−4Ｈ 5/00 Ｊ 7457−4Ｈ Ｇ 7457−4Ｈ Ｈ 7457−4Ｈ 7/24 Ｃ０７Ｋ 17/02 8318−4Ｈ // Ｃ０７Ｂ 59/00 7419−4Ｈ 8415−4Ｃ Ａ６１Ｋ 43/00 ＡＤＮ 9051−4Ｃ 49/02 Ｃ

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 〔式中、ｎは１ないし５の整数を表し； Ｘは−NO2、−NH2、−NCSまたは−NHCOCH2−Ｚを表
    し、； Ｔはシクロヘキシルジアミン部分構造のトランス異性体
    を意味し；そして Ｚはクロライド、ブロマイドまたはイオダイドを表す〕
    からなるリガンド。
  2. 【請求項２】式中、ｎが１ないし５の整数を表し； Ｘが−NO2、−NH2、−NCSまたは−NHCOCH2−Ｚを表
    し、； 金属がCu、Pb,In、Yt、Bi、ランタニド、Au、AgおよびG
    aからなる元素群から選択され；そして Ｚがクロライド、ブロマイドまたはイオダイドを表す請
    求項１記載のリガンドの金属キレート。
  3. 【請求項３】 〔式中、ｎは１ないし５の整数を表し； Ｘ′は−NH−Ｑ、−NHCS−Ｑまたは−NHCOCH2−Ｑ（式
    中、Ｑはステロイド、酵素、タンパク質、モノクローナ
    ル抗体、キメラ抗体およびそれらの断片からなる群から
    選択されるハプテンを表す）を表し；そして Ｔはシクロヘキシルジアミン部分構造のトランス異性体
    を意味する〕からなるリガンド−ハプテン複合体。
  4. 【請求項４】式中、ｎが１ないし５の整数を表し； Ｘ′が−NH−Ｌ−Ｑ、−NHCS−Ｌ−Ｑまたは−NHCOCH2
    −Ｌ−Ｑ（式中、Ｑはステロイド、酵素、タンパク質、
    モノクローナル抗体、キメラ抗体およびそれらの断片か
    らなる群から選択されるハプテンを表し、そしてＬは共
    有結合性基を表す）を表す請求項３記載のリガンド−ハ
    プテン複合体。
  5. 【請求項５】式中、Ｌが場合により−Ｏ−、−Ｓ−、−
    NR′−、−CONR′−、−NR′CO−、環式脂肪族基、芳香
    族基および複素芳香環基（式中、Ｒ′は水素原子または
    炭素原子数１のアルキル基を表す）からなる群から選択
    される基の１種またはそれ以上により中断された、非置
    換または置換脂肪族炭化水素鎖を表す請求項４記載のリ
    ガンド−ハプテン複合体。
  6. 【請求項６】前記置換脂肪族炭化水素鎖が−Ｏ−および
    −Ｓ−から選ばれた少なくとも１個のヘテロ原子によ
    り、または少なくとも１個の−NR′−基、−CONR′−
    基、−NR′CO−基、環式脂肪族基、芳香族基もしくは複
    素芳香環基またはそれらの混合の基（式中、Ｒ′は水素
    原子または炭素原子数１のアルキル基を表す）により中
    断されている請求項５記載のリガンド−ハプテン複合
    体。
  7. 【請求項７】式中、ｎが１ないし５の整数を表し； Ｘ′が−NH−Ｑ、−NHCS−Ｑまたは−NHCOCH2−Ｑ（式
    中、Ｑはステロイド、酵素、タンパク質、モノクローナ
    ル抗体、キメラ抗体およびそれらの断片からなる群から
    選択されるハプテンを表す）を表し； 金属がCu、Pb、In、Yt、Bi、ランタニド、Au、Agおよび
    Gaからなる元素群から選択される請求項３記載の複合体
    の金属キレート。
  8. 【請求項８】式中、ｎが１ないし５の整数を表し； Ｘ′が−NH−Ｌ−Ｑ、−NHCS−Ｌ−Ｑまたは−NHCOCH2
    −Ｌ−Ｑ（式中、Ｑはステロイド、酵素、タンパク質、
    モノクローナル抗体、キメラ抗体およびそれらの断片か
    らなる群から選択されるハプテンを表す）を表し； 金属がCu、Pb、In、Yt、Bi、ランタニド、Au、Agおよび
    Gaからなる元素群から選択され；そして Ｌが共有結合性基を表す請求項３記載の複合体の金属キ
    レート。
  9. 【請求項９】式中、Ｌが場合により−Ｏ−、−Ｓ−、−
    NR′−、−CONR′−、−NR′CO−、環式脂肪族基、芳香
    族基および複素芳香環基（式中、Ｒ′は水素原子または
    炭素原子数１のアルキル基を表す）からなる群から選択
    される基の１種またはそれ以上により中断された、非置
    換または置換脂肪族炭化水素鎖を表す請求項８記載の金
    属キレート。
  10. 【請求項１０】前記置換脂肪族炭化水素鎖が−Ｏ−およ
    び−Ｓ−から選ばれた少なくとも１個のヘテロ原子によ
    り、または少なくとも１個の−NR′−基、−CONR′−
    基、−NR′CO−基、環式脂肪族基、芳香族基もくしは複
    素芳香環基またはそれらの混合の基（式中、Ｒ′は水素
    原子または炭素原子数１のアルキル基を表す）により中
    断されている請求項９記載の金属キレート。
  11. 【請求項１１】ラジオイムノ画像形成またはラジオイム
    ノ治療の医薬または診断薬として患者に投与する薬剤を
    製造するために請求項７記載のリガンド−ハプテン複合
    体を使用する方法。
  12. 【請求項１２】ラジオイムノ画像形成またはラジオイム
    ノ治療の医薬または診断薬として患者に投与する薬剤を
    製造するために請求項８記載の金属キレートを使用する
    方法。
JP3507588A 1990-03-26 1991-03-22 二官能性ｄｔｐａ型リガンド Expired - Lifetime JPH075527B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US498,319 1990-03-26
US07/498,319 US5124471A (en) 1990-03-26 1990-03-26 Bifunctional dtpa-type ligand
PCT/US1991/001919 WO1991014459A1 (en) 1990-03-26 1991-03-22 A bifunctional dtpa-type ligand

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH05504973A JPH05504973A (ja) 1993-07-29
JPH075527B2 true JPH075527B2 (ja) 1995-01-25

Family

ID=23980556

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP3507588A Expired - Lifetime JPH075527B2 (ja) 1990-03-26 1991-03-22 二官能性ｄｔｐａ型リガンド

Country Status (10)

Country Link
US (3) US5124471A (ja)
EP (1) EP0587555B1 (ja)
JP (1) JPH075527B2 (ja)
AT (1) ATE167063T1 (ja)
AU (1) AU638127B2 (ja)
CA (1) CA2078996C (ja)
DE (1) DE69129594T2 (ja)
DK (1) DK0587555T3 (ja)
ES (1) ES2117009T3 (ja)
WO (1) WO1991014459A1 (ja)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5342604A (en) * 1988-10-31 1994-08-30 The Dow Chemical Company Complexes possessing ortho ligating functionality
US5811387A (en) * 1990-05-15 1998-09-22 Chiron Corporation Peptoid mixtures
US5292938A (en) * 1992-04-13 1994-03-08 Associated Universities, Inc. Synthesis of 4-substituted-trans-1, 2-diaminocyclohexyl polyaminocarboxylate metal chelating agents for the preparation of stable radiometal antibody immunoconjugates for therapy and spect and pet imaging
US7744877B2 (en) * 1992-11-13 2010-06-29 Biogen Idec Inc. Expression and use of anti-CD20 Antibodies
DK0669836T3 (da) * 1992-11-13 1996-10-14 Idec Pharma Corp Terapeutisk anvendelse af kimære og radioaktivt mærkede antistoffer og humant B-lymfocytbegrænset differentieringsantigen til behandling af B-cellelymfom
DE4302289A1 (de) * 1993-01-25 1994-07-28 Schering Ag Verfahren zur Herstellung C-substituierter Diethylentriamine
DE4302287A1 (de) * 1993-01-25 1994-07-28 Schering Ag Derivatisierte DTPA-Komplexe, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel, ihre Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung
CA2154896A1 (en) * 1993-01-28 1994-08-04 Robert Allen Snow Immunoreactive reagents employing heterodimers
IL106692A (en) * 1993-08-13 1997-04-15 Israel Atomic Energy Comm AZIDOALKYL DERIVATIVES AND THEIR USE FOR THE PREPARATION OF 99mTc COMPLEXES FOR IMAGING
US5476644A (en) * 1994-04-13 1995-12-19 Sterling Winthrop Inc. Cyclic triamine chelating agents
DE19505960A1 (de) 1995-02-21 1996-08-22 Deutsches Krebsforsch Konjugat zur individuellen Dosierung von Arzneimitteln
DE19507820A1 (de) * 1995-02-21 1996-08-22 Schering Ag Neuartig substituierte DTPA-Derivate, deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
US20010023288A1 (en) * 1999-07-07 2001-09-20 Wilbur D. Scott Trifunctional reagent for conjugation to a biomolecule
WO2000002050A1 (en) * 1998-07-07 2000-01-13 Department Of Radiation Oncology, University Of Washington Trifunctional reagent for conjugation to a biomolecule
DE19911329A1 (de) * 1998-03-27 2000-09-21 Benes Ivan Friedrich Humantherapeutisch anwendbares Radioimmunkonjugat und Verfahren zu seiner Herstellung
ATE414536T1 (de) 1998-08-11 2008-12-15 Biogen Idec Inc Kombinationstherapien gegen b-zell-lymphome beinhaltend die verabreichung von anti-cd20- antikörpern
EP2055313B1 (en) 1998-11-09 2015-04-29 Biogen Idec Inc. Treatment of hematologic malignancies associated with circulating tumor cells using chimeric anti-CD20 antibody
MY155913A (en) * 1998-11-09 2015-12-15 Biogen Inc Chimeric anti-cd20 antibody treatment of patients receiving bmt or pbsc transpants
US20020102208A1 (en) * 1999-03-01 2002-08-01 Paul Chinn Radiolabeling kit and binding assay
MY133346A (en) * 1999-03-01 2007-11-30 Biogen Inc Kit for radiolabeling ligands with yttrium-90
US6207858B1 (en) * 1999-03-03 2001-03-27 Idec Pharmaceuticals Corporation Regioselective synthesis of DTPA derivatives
EP1918305A1 (en) 1999-08-11 2008-05-07 Biogen Idec Inc. New clinical parameters for determining hematologic toxicity prior to radioimmunotherapy
US6451284B1 (en) 1999-08-11 2002-09-17 Idec Pharmaceuticals Corporation Clinical parameters for determining hematologic toxicity prior to radioimmunotheraphy
US8557244B1 (en) 1999-08-11 2013-10-15 Biogen Idec Inc. Treatment of aggressive non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
EP2264070A1 (en) 1999-08-11 2010-12-22 Biogen-Idec Inc. Treatment of intermediate-and high-grade non-hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
US6680993B2 (en) 1999-11-30 2004-01-20 Stanley Satz Method of producing Actinium-225 and daughters
AUPQ582400A0 (en) * 2000-02-24 2000-03-16 Biotech Australia Pty Limited A method of treatment and agents for use therein
WO2001074388A1 (en) * 2000-03-31 2001-10-11 Idec Pharmaceuticals Corporation Combined use of anti-cytokine antibodies or antagonists and anti-cd20 for the treatment of b cell lymphoma
WO2001097858A2 (en) * 2000-06-20 2001-12-27 Idec Pharmaceuticals Corporation Cold anti-cd20 antibody/radiolabeled anti-cd22 antibody combination
DE10037832C2 (de) * 2000-08-03 2003-08-21 Karlsruhe Forschzent Kontrastmittel für medizinische Diagnostik und dessen Verwendung
JP4463475B2 (ja) 2001-01-31 2010-05-19 バイオジェン アイデック インコーポレイテッド 腫瘍疾患の治療における免疫調節性抗体の使用
PL373835A1 (en) 2001-01-31 2005-09-19 Biogen Idec Inc. Use of cd23 antagonists for the treatment of neoplastic disorders
US20020159996A1 (en) 2001-01-31 2002-10-31 Kandasamy Hariharan Use of CD23 antagonists for the treatment of neoplastic disorders
US20030003097A1 (en) * 2001-04-02 2003-01-02 Idec Pharmaceutical Corporation Recombinant antibodies coexpressed with GnTIII
WO2002080987A1 (en) * 2001-04-09 2002-10-17 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Anti-cd19 immunotoxins
JP2004534808A (ja) * 2001-06-22 2004-11-18 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト （エチレン）−（プロピレン）−トリアミン五酢酸誘導体類、それらの製造方法、及び医薬剤の製造のためへのそれらの使用
EP1420688A4 (en) * 2001-06-25 2005-08-31 Us Gov Health & Human Serv MACROMOLECULAR IMAGING AGENTS FOR LIVER VISUALIZATION
US20030194371A1 (en) * 2001-07-10 2003-10-16 Schering Ag (Ethylene)-(propylene) - triaminepentaacetic acid derivatives, process for their production, and their use for the production of pharmaceutical agents
US20040161776A1 (en) 2001-10-23 2004-08-19 Maddon Paul J. PSMA formulations and uses thereof
EP3184539A3 (en) 2001-10-23 2017-09-13 PSMA Development Company L.L.C. Psma antibodies
EP2022799A2 (en) 2001-11-16 2009-02-11 Biogen Idec Inc. Polycistronic expression of antibodies
EP1545498A4 (en) * 2002-09-06 2006-09-06 Us Gov Health & Human Serv BIFUNCTIONAL DOTA LIGANDS SUBSTITUTED ON THE SKELETON, COMPLEXES AND COMPOSITIONS THEREOF AND METHODS OF USE THEREOF
US7371225B2 (en) 2002-09-24 2008-05-13 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Method for convection enhanced delivery of therapeutic agents
CA2514062A1 (en) * 2003-01-27 2004-08-12 Biogen Idec Ma Inc. Compositions and methods for treating cancer using igsf9 and liv-1
EP1613750B1 (en) 2003-03-19 2015-10-14 Amgen Fremont Inc. Antibodies against t cell immunoglobulin domain and mucin domain 1 (tim-1) antigen and uses thereof
BRPI0416243A (pt) 2003-11-05 2007-01-09 Palingen Inc método de tratamento de um paciente humano que sofre de uma condição que inclui uma hiper-proliferação de células b; formulação farmacêutica para injeção parenteral; kit para o tratamento de um paciente que sofre de uma condição que inclui uma hiper-proliferação de células b; e método para purgar a medula óssea de um paciente que sofre de cáncer linfóide de células b malignas antes do reimplante da medula óssea no paciente após a terapia mieloablativa
US7259249B2 (en) 2003-12-01 2007-08-21 Immunomedics, Inc. Method for preparing conjugates of proteins and chelating agents
US20050171424A1 (en) * 2004-01-13 2005-08-04 The Gov. Of The Usa As Rep. By The Secretary Of The Dept. Of Health And Human Services Methods for imaging the lymphatic system using dendrimer-based contrast agents
AU2005304973A1 (en) 2004-11-05 2006-05-18 Palingen, Inc. Antibody induced cell membrane wounding
WO2006056443A2 (en) * 2004-11-24 2006-06-01 Aplagen Gmbh Method for solid-phase peptide synthesis and purification
DE602005022928D1 (de) 2004-11-30 2010-09-23 Abgenix Inc Antikörper gegen gpnmb und ihre verwendungen
EP2311881A3 (en) 2005-01-05 2011-07-27 Biogen Idec MA Inc. Cripto binding molecules
US7906343B2 (en) * 2005-01-24 2011-03-15 Sri International Surface-enhanced lanthanide chelates
US20060204443A1 (en) * 2005-03-11 2006-09-14 The Government Of The Usa As Represented By The Secretary Of The Dept. Of Health & Human Services Methods for tumor treatment using dendrimer conjugates
CN102989018A (zh) * 2005-08-03 2013-03-27 Rq生物科技有限公司 用于诊断IgA和IgM介导的肾脏疾病的方法和组合物
JP2009515897A (ja) 2005-11-10 2009-04-16 キュラジェン コーポレイション Ｔ細胞の免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン１（ｔｉｍ−１）抗原に対する抗体を用いて卵巣癌および腎臓癌を処置する方法
WO2008070384A2 (en) * 2006-11-06 2008-06-12 Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Method of preparing macromolecular contrast agents and uses thereof
US20100092384A1 (en) * 2007-03-19 2010-04-15 The Junited States Of America As Represented By Secretary, Dept. Of Health And Human Service Multifunctional nanoparticles and compositions and methods of use thereof
US8535639B2 (en) * 2007-07-17 2013-09-17 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Trifunctional imaging agent for monoclonal antibody tumor-targeted imaging
KR20090123171A (ko) * 2008-05-27 2009-12-02 경북대학교 산학협력단 Ｄｔｐａ-비스-아미드 리간드를 포함하는 가돌리늄 착물과그 합성방법
EP3381933B1 (en) 2008-06-24 2020-06-03 Technische Universität München Muteins of hngal and related proteins with affinity for a given target
WO2010027513A2 (en) 2008-09-08 2010-03-11 Psma Development Company, Llc Methods for killing psma-expressing, taxane-resistant cancer cells
CA3013992A1 (en) 2008-12-30 2010-07-08 Children's Medical Center Corporation Method of predicting acute appendicitis
US20120003235A1 (en) 2008-12-31 2012-01-05 Biogen Idec Ma Inc. Anti-lymphotoxin antibodies
CN101914153B (zh) * 2010-07-05 2012-07-04 吉林大学 一种Pb2+抗原和相应单克隆抗体及其制备方法
US9738707B2 (en) 2011-07-15 2017-08-22 Biogen Ma Inc. Heterodimeric Fc regions, binding molecules comprising same, and methods relating thereto
JP6335796B2 (ja) 2012-02-08 2018-06-06 アイジーエム バイオサイエンシズ インク．Ｉｇｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ． Ｃｄｉｍ結合タンパク質及びその使用
US20150110814A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Psma Development Company, Llc Combination therapies with psma ligand conjugates
JP6908964B2 (ja) 2013-10-18 2021-07-28 ピーエスエムエー ディベロップメント カンパニー，エルエルシー Ｐｓｍａリガンドコンジュゲートによる併用療法
US20150147339A1 (en) 2013-11-15 2015-05-28 Psma Development Company, Llc Biomarkers for psma targeted therapy for prostate cancer
CN110845615B (zh) 2014-03-21 2023-10-20 艾伯维公司 抗-egfr抗体及抗体药物偶联物
US20200121803A1 (en) 2016-06-08 2020-04-23 Abbvie Inc. Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates
SG11201810970WA (en) 2016-06-08 2019-01-30 Abbvie Inc Anti-egfr antibody drug conjugates
CN109562190A (zh) 2016-06-08 2019-04-02 艾伯维公司 抗egfr抗体药物偶联物
US20200002421A1 (en) 2016-06-08 2020-01-02 Abbvie Inc. Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates
MX2018015274A (es) 2016-06-08 2019-10-07 Abbvie Inc Anticuerpos anti-cd98 y conjugados de anticuerpo y farmaco.
TW202304996A (zh) 2016-06-08 2023-02-01 美商艾伯維有限公司 抗-b7-h3抗體及抗體藥物結合物
EP3469000A1 (en) 2016-06-08 2019-04-17 AbbVie Inc. Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates
BR112018075644A2 (pt) 2016-06-08 2019-04-09 Abbvie Inc. anticorpos anti-cd98 e conjugados de anticorpo e fármaco
US20190153107A1 (en) 2016-06-08 2019-05-23 Abbvie Inc. Anti-egfr antibody drug conjugates
WO2018048879A1 (en) * 2016-09-07 2018-03-15 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Metal chelators for imaging, therapeutics, and bioanalysis
EP3612567A4 (en) 2017-04-19 2020-11-11 Bluefin Biomedicine, Inc. ANTI-VTCN1 ANTIBODIES AND ANTIBODY INGREDIENT CONJUGATES
KR101931153B1 (ko) 2017-07-03 2018-12-20 한국원자력연구원 아민과 선택적으로 결합하며 티오에테르 결합을 갖는 dtpa 킬레이터 및 이의 제조방법
EP3883961A1 (en) 2018-11-20 2021-09-29 Takeda Vaccines, Inc. Novel anti-zika virus antibodies and uses thereof
IT201900003905A1 (it) * 2019-03-18 2020-09-18 Univ Degli Studi Del Piemonte Orientale “A Avogadro” Chelanti pentadentati rigidificati utili per la marcatura [Al18F]2+ di biomolecole
AR124681A1 (es) 2021-01-20 2023-04-26 Abbvie Inc Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA713093A (en) * 1965-07-06 Dexter Martin Complex forming polyaminopoly-carboxylic acids
DE1155122B (de) * 1960-10-17 1963-10-03 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen alicyclischen Polyaminopolyessigsaeuren bzw. deren komplexen Metallverbindungen
FR1303847A (fr) * 1961-10-16 1962-09-14 Geigy Ag J R Nouveau acides polyaminopolyacétiques, leurs complexes métalliques et leur préparation
US4339426A (en) * 1980-03-18 1982-07-13 Regents Of The University Of California Bleomycin analog
US4454106A (en) * 1982-06-07 1984-06-12 Gansow Otto A Use of metal chelate conjugated monoclonal antibodies
US4472509A (en) * 1982-06-07 1984-09-18 Gansow Otto A Metal chelate conjugated monoclonal antibodies
US4849505A (en) * 1984-01-30 1989-07-18 Enzo Biochem, Inc. Detectable molecules, method of preparation and use
US4824986A (en) * 1985-04-26 1989-04-25 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Metal chelate protein conjugate
US4899755A (en) * 1985-05-08 1990-02-13 The General Hospital Corporation Hepatobiliary NMR contrast agents
US4881175A (en) * 1986-09-02 1989-11-14 Genex Corporation Computer based system and method for determining and displaying possible chemical structures for converting double- or multiple-chain polypeptides to single-chain polypeptides
US4831175A (en) * 1986-09-05 1989-05-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate
US5057302A (en) * 1987-02-13 1991-10-15 Abbott Laboratories Bifunctional chelating agents

Also Published As

Publication number Publication date
JPH05504973A (ja) 1993-07-29
ES2117009T3 (es) 1998-08-01
ATE167063T1 (de) 1998-06-15
US5286850A (en) 1994-02-15
DK0587555T3 (da) 1999-03-22
EP0587555A1 (en) 1994-03-23
AU638127B2 (en) 1993-06-17
EP0587555A4 (en) 1994-06-08
US5124471A (en) 1992-06-23
EP0587555B1 (en) 1998-06-10
CA2078996C (en) 1996-05-28
AU7656591A (en) 1991-10-21
DE69129594D1 (de) 1998-07-16
US5434287A (en) 1995-07-18
CA2078996A1 (en) 1991-09-27
DE69129594T2 (de) 1998-11-05
WO1991014459A1 (en) 1991-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH075527B2 (ja) 二官能性ｄｔｐａ型リガンド
KR920003590B1 (ko) 금속 킬레이트-단백질 결합체를 형성하기 위한 다중치환된 골격을 갖는 킬레이트
Wu et al. Stereochemical influence on the stability of radio-metal complexes in vivo. Synthesis and evaluation of the four stereoisomers of 2-(p-nitrobenzyl)-trans-CyDTPA
JP2831073B2 (ja) 大環状二官能キレート剤、その錯体及びそれらの抗体接合体
US5183653A (en) Boronic acid adducts of metal dioxime complexes useful in labelling proteins and other amine-containing compounds
US7674886B2 (en) Bridged aromatic substituted amine ligands with donor atoms
CA2487908C (en) Scorpionate-like pendant macrocyclic ligands, complexes and compositions thereof, and methods of using same
JPH01294700A (ja) 追跡標識接合体
CN86103488A (zh) 一种金属螯合蛋白质配合物的形成方法
CN108290924B (zh) 肽硫脲衍生物、含有其的放射性同位素标记化合物、和含有该化合物作为活性成分的用于治疗或诊断前列腺癌的药物组合物
US5310536A (en) Ligands for improving metal chelate formation kinetics
WO2005087275A2 (en) Metal radiolabeled pet imaging agents
KR0153468B1 (ko) 오르토 결합 작용기를 갖는 킬란트 및 그의 착물
Joaqui-Joaqui et al. Catechol-based functionalizable ligands for gallium-68 positron emission tomography imaging
EP0630264A4 (en) LIGANDS TO IMPROVE METAL CHELATE-GENERATION KINETICS.
Salih et al. DFO-Km: A Modular Chelator as a New Chemical Tool for the Construction of Zirconium-89-Based Radiopharmaceuticals
WO1992011039A1 (en) Derivatized tris-catechol chelating agents
EP0590766B1 (en) Hydroxylaryl containing aminocarboxylic acid chelating agents
KR102269315B1 (ko) 전립선 암의 영상 또는 치료를 위한 동위원소 표지 화합물
KR0153501B1 (ko) 오르토 결합 작용기를 갖는 킬란트 및 그의 착물
KR920005495B1 (ko) 다중치환된 골격을 갖는 금속 킬레이트-단백질 결합체
EP3908331A1 (en) Radiodrug for diagnostic/therapeutic use in nuclear medicine and radio-guided medicine

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090125

Year of fee payment: 14

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090125

Year of fee payment: 14

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100125

Year of fee payment: 15

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100125

Year of fee payment: 15

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110125

Year of fee payment: 16

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120125

Year of fee payment: 17

EXPY Cancellation because of completion of term
FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120125

Year of fee payment: 17