CN110494438A - 制备甲基次膦酸丁酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本主题提供了一种用于生产可用于制备除草剂草铵膦的重要中间体的安全替代品，在生产过程中不需要氯成分。特别是，提供了一种制备烷基次膦酸烷基酯的方法，包括在与用于首次生产烷基次膦酸酯相同的设备中，在非极性溶剂中使烷基次膦酸酯烷基化的步骤，并在执行烷基化步骤之前不分离烷基次膦酸酯。更具体地说，提出了在与之前用于首次生产丁基次膦酸酯相同的设备中，通过在非极性溶剂中使丁基次膦酸酯烷基化并且在烷基化前不分离丁基次膦酸酯，用于制备甲基次膦酸丁酯的方法。
Description
本申请要求2017年2月22日提交的美国临时申请号62/462,113的优先权，其内容通过引用并入本文。
在整个申请中，引用了各种出版物。这些文件的公开内容以其整体通过引用并入本申请，以更充分地描述本发明所属技术领域的现状。
技术领域
本主题涉及一种制备和使用烷基次膦酸烷基酯的方法，所述烷基次膦酸烷基酯是一种可用于制备除草剂草铵膦的中间体。一种这样的方法包括在非极性溶剂中制备烷基次膦酸酯并然后将其烷基化，其中在烷基化步骤前不分离烷基次膦酸酯。特别是，本主题提供一种制备甲基次膦酸丁酯的方法，其通过以下进行：在非极性溶剂中制备丁基次膦酸酯并然后将其烷基化，其中不分离丁基次膦酸酯。
背景
草铵膦是一种生产的广谱的系统除草剂，其作为导致铵离子的积累和光合作用的抑制的谷氨酰胺合成酶抑制剂发挥作用。
式(I)的化合物甲基次膦酸烷基酯
是一种制备除草剂有效成分草铵膦，(RS)-2-氨基-4-(羟基(甲基)膦酰基)丁酸的重要中间体，如在US5420329和US4168963中所述。
不同的制造方法是文献中已知的。
US5734072描述了由二氯膦制备单烷基次膦酸酯的方法。
US9035083描述一种生产H-膦酸酯，同时避免使用氯的方法。该方法包括以下步骤：使次磷酸与醇反应以产生次膦酸酯和过量的醇；然后在过量的醇的存在下，使次膦酸酯与金属催化剂反应，生成H-膦酸酯。
CN102351900描述一种合成单烷基膦酸酯的方法。该方法的特点是以烷基膦二卤化物为原料，其经水解反应得到烷基次膦酸。烷基次膦酸与具有结构R2-OH的化合物进行脱水酯化反应，得到烷基膦酸酯，其中R2为烷基、不饱和烯基或芳基。制备卤化氢副产物或其水溶液的方法路线可用作一种正常的工业化生产方法。酯化过程反应在温和的条件下进行，且不需要复杂的设备，保持低的生产成本。
CN103435643描述了一种制备单羟基二烷基次膦酸金属盐阻燃剂的方法。制备方法包括使烷基二氯化鏻和醇反应以获得单烷基膦酸酯的步骤。
US6815558描述了烷基膦酸的(金属)盐的制备，包括元素黄磷与卤代烷在碱的存在下反应，所述碱选自碳酸盐、碳酸氢盐、酰胺、醇盐、氨基碱和/或固体氢氧化物。
US6806383描述了一种制备烷基膦酸的(金属)盐的方法，其包括在至少一种碱的存在下，使元素黄磷与无卤素的烷基化剂反应。通过这种方法制备的烷基膦酸的(金属)盐的用途也被讨论。
然而，有开发合成途径的需求，在这种合成途径中，反应在高效率、低成本和环境友好的方法中从商业的易于处理的材料开始。现有技术方法没有显示这些优势。本主题提供了这样一种方法。
因此，提供一种克服已知技术的缺点的方法是本主题的一个目的。
概述
本发明提供一种制备式(II)化合物的方法
其中
R是C1-C6烷基或苄基，和R1是C1-C6烷基，该方法包括在碱的存在下，在非极性溶剂中，使式(I)化合物
其中
R是C1-C6烷基或苄基，
与烷基化剂反应。
本发明还提供一种制备式(II)化合物的方法
其中
R是C1-C6烷基或苄基，和
R1是C1-C6烷基，
该方法包括以下步骤：
(a) 在酸的存在下，在脱水条件下，使次磷酸与C1-C6烷基或苄基醇反应，得到式(I)化合物，
其中
R是C1-C6烷基或苄基；和
(b) 使步骤(a)中获得的式(I)化合物与烷基化剂在碱的存在下反应，
其中每个步骤在相同的锅中在非极性溶剂中执行，和其中步骤(a)的产物在步骤(b)之前既未被纯化也未被分离。
本发明进一步提供一种制备式(V)化合物的方法
其中
R是C1-C6烷基或苄基，和R1是C1-C6烷基，
该方法包括以下步骤：
(a) 在酸的存在下，在脱水条件下，使次磷酸与C1-C6烷基或苄基醇在非极性溶剂中反应，获得式(I)化合物
其中R是C1-C6烷基或苄基；
(b) 使步骤(a)中获得的化合物与原甲酸三烷基酯反应，获得式(II)化合物：
其中R2是O-烷基；
(c) 使在步骤(b)中获得的化合物与烷基化剂在碱的存在下反应，获得式(III)化合物：
其中R是C1-C6烷基或苄基；R1是C1-C6烷基；和R2是O-烷基；
(d) 使步骤(c)中获得的化合物与酸反应，获得式(IV)化合物：
其中R1是C1-C6烷基；
(e) 在酸的存在下，在脱水条件下，使步骤(d)中获得的化合物与烷基醇在非极性溶剂中反应，获得式(V)化合物。
本发明还进一步提供一种制备式(IV)化合物的方法：
其中
R是C1-C6烷基或苄基，和R1是C1-C6烷基，
该方法包括以下步骤：
(a) 使次磷酸与原甲酸三烷基酯反应，获得式(I)化合物：
其中每个R2是O-烷基；
(b) 使步骤(a)中获得的化合物与烷基化剂在碱的存在下反应，获得式(II)化合物：
其中R1是C1-C6烷基或苄基；和每个R2是O-烷基；
(c) 使在步骤(b)中获得的化合物与酸反应，获得式(III)化合物：
其中R1是C1-C6烷基；
(d) 在酸的存在下，在脱水条件下，使步骤(c)中获得的化合物与C1-C6烷基醇或苄基醇在非极性溶剂中反应，获得式(IV)化合物。
本发明还提供一种制备式(II)化合物的方法
其中
R是C1-C6烷基或苄基，和R1是C1-C6烷基，
该方法包括以下步骤：
(a) 在酸的存在下，在脱水条件下，使次磷酸与C1-C6烷基或苄基醇反应，获得式(I)化合物
其中
R是C1-C6烷基或苄基；和
(b) 使在步骤(a)中获得的化合物与烷基化剂在碱的存在下反应，得到式(II)化合物。
详细描述
定义
在详细介绍本主题之前，提供在此处使用的某些术语的定义可能是有帮助的。除非另外限定，本文所用的全部技术和科学术语具有本主题所属领域技术人员通常理解的相同意义。
如本文所用的，术语“混合物”或“组合”指，但不限于，任何物理形式(例如，共混物、溶液、合金等)的组合。
如本文所用的术语“a”或“an”包括单数和复数，除非另外特别地指明。因此，术语“a”、“an”或“至少一个”在本申请中可互换使用。
纵贯本申请，各个实施方案的描述使用术语“包含”；然而，本领域技术人员将理解，在一些特定的情况下，实施方案可作为选择使用语言“基本由…组成”或“由…组成”描述。在每种这样的情况下，术语“包含”、“基本由…组成”和“由…组成”意欲具有与每个这样的术语在用作专利要求的过渡短语时所具有的相同含义。
为了更好地理解本讲述并且决不限制讲述的范围的目的，除非另外指明，所有表示量、百分比或比例的数字，和用于本说明书和权利要求书的其它数值，在所有的情况下应被理解为由术语“约”修饰。因此，除非有相反的指示，在以下说明书和所附权利要求书中提出的数值参数是可根据试图获得的所需特性而变化的近似值。最低限度，每个数值参数至少应该根据报告的有效数字的数目并通过应用普通的四舍五入技术来解释。在这一点上，本文术语“约”的使用在范围上明确地包括指定值的±10%。此外，涉及本文的相同组分或特性的所有范围的终点包括所述终点在内，可独立地组合，并包括所有中间点和范围。
次磷酸酯(ROP(O)H2)对水分、空气或热是高度敏感的，且具有歧化和分解的倾向。
本方法的优势在于它是高效的，提供短的反应时间、降低的生产成本和简化的后处理，最大限度地减少有关的废水处理问题。
本方法的优势在于该方法在水稀释的溶液中进行。
本发明提供一种制备式(II)化合物的方法
其中
R是C1-C6烷基或苄基，和R1是C1-C6烷基，该方法包括在碱的存在下，在非极性溶剂中，使式(I)化合物
其中
R是C1-C6烷基或苄基，
与烷基化剂反应。
在某些实施方案中，在该方法中，式(I)化合物在碱的存在下，在相同的非极性溶剂中制备，且在与烷基化剂反应之前，不与非极性溶剂分离。
在某些实施方案中，在该方法中，烷基化反应在与制备式(I)化合物的反应相同的锅中和相同的非极性溶剂中进行。
在某些实施方案中，在该方法中，R是甲基或正-丁基。在某些实施方案中，在该方法中R1是甲基。
在某些实施方案中，在该方法中，非极性溶剂是甲苯。
在某些实施方案中，在该方法中，烷基化剂是甲基化剂。在某些实施方案中，在该方法中，甲基化剂是硫酸二甲酯。
在某些实施方案中，在该方法中，碱是选自甲醇钠、氢化钠和二异丁基酰胺盐中的一种或多种。
在某些实施方案中，在该方法中，碱是甲醇钠。
在某些实施方案中，在该方法中，烷基化在转移剂的存在下进行。
在某些实施方案中，在该方法中，相转移剂是Bu4NX、MeNBu3X、Aliquat ® 336、Oct4NX、Oct3NMeX、Me4NX或Ph4PX，其中X=Cl、Br、I或HSO4。
在某些实施方案中，在该方法中，烷基化在螯合剂的存在下进行。
在某些实施方案中，在该方法中螯合剂是18-冠醚-6、15-冠醚-5、12-冠醚-4或PEG-400。
在某些实施方案中，在该方法中产生的化合物具有以下结构
或。
本发明还提供一种制备式(II)化合物的方法
其中
R是C1-C6烷基或苄基，和
R1是C1-C6烷基，
该方法包括以下步骤：
(a) 在酸的存在下，在脱水条件下，使次磷酸与C1-C6烷基或苄基醇反应，得到式(I)化合物，
其中
R是C1-C6烷基或苄基；和
(b) 使步骤(a)中获得的式(I)化合物与烷基化剂在碱的存在下反应，
其中每个步骤在相同的锅中在非极性溶剂中执行，和其中步骤(a)的产物在步骤(b)之前既未被纯化也未被分离。
在某些实施方案中，在该方法中，R是甲基或正-丁基。在某些实施方案中，在该方法中，R1是甲基。
在某些实施方案中，在该方法中，非极性溶剂是甲苯。
在某些实施方案中，在该方法中，所述酸是硫酸。
在某些实施方案中，在该方法中，烷基化剂是甲基化剂。在某些实施方案中，在该方法中，甲基化剂是硫酸二甲酯。
在某些实施方案中，在该方法中碱是选自甲醇钠、氢化钠和二异丁基酰胺盐的一种或多种。
在某些实施方案中，在该方法中，碱是甲醇钠。
在某些实施方案中，在该方法中，在步骤(a)中，脱水条件包括加热、存在去水剂或两者。
在某些实施方案中，在该方法中，去水剂是氯化钙、硫酸钠、硫酸钙、硫酸镁或分子筛。
在某些实施方案中，在该方法中，步骤(a)在Dean-Stark条件下在回流中执行。
在某些实施方案中，在该方法中，步骤(b)在相转移剂的存在下执行。
在某些实施方案中，在该方法中相转移剂是Bu4NX、MeNBu3X、Aliquat ® 336、Oct4NX、Oct3NMeX、Me4NX或Ph4PX，其中X=Cl、Br、I或HSO4。
在某些实施方案中，在该方法中，步骤(b)在螯合剂的存在下进行。
在某些实施方案中，在该方法中，螯合剂是18-冠醚-6、15-冠醚-5、12-冠醚-4或PEG-400。
在某些实施方案中，在该方法中，产生的化合物具有以下结构
或。
在某些实施方案中，一种制备式(IIa)化合物的方法：
该方法包括以下步骤：
(a) 在硫酸存在下，在脱水条件下，使次磷酸水溶液与正丁醇反应，获得式(Ia)化合物
；和
(b) 使步骤(a)中获得的化合物与硫酸二甲酯在甲醇钠的存在下反应，
其中每个步骤在甲苯中进行，和其中步骤(a)的产物在步骤(b)之前既未被纯化也未被分离。
在某些实施方案中，一种制备式(IIb)化合物的方法：
该方法包括以下步骤：
(a) 在硫酸存在下，在脱水条件下，使次磷酸水溶液与甲醇反应，获得式(Ib)化合物
；和
(b) 使步骤(a)中获得的化合物与硫酸二甲酯在甲醇钠的存在下反应，
其中每个步骤在甲苯中进行，和其中步骤(a)的产物在步骤(b)之前既未被纯化也未被分离。
在制备草铵膦的方法中，其包括将式(I)化合物
转化为式(II)化合物：
其中R是C1-C6烷基或苄基和R1是甲基，改进包括通过权利要求1-15的任一项的方法，将式(I)化合物转化为式(II)化合物。
在某些实施方案中，制备草铵膦的方法包括通过本发明的方法，将式(I)化合物
转化为式(II)化合物：
其中R是C1-C6烷基或苄基和R1是甲基。
在以上方法的某些实施方案中，所述方法还包括：
(b) 将式(II)化合物转化为草铵膦。
在以上方法的某些实施方案中，所述方法还包括：
(b) 使式(II)化合物与具有以下结构的化合物反应：
，
其中R3是胺保护基团和R4是羧酸保护基团，以获得具有以下结构的化合物：
；和
(c) 使R3胺保护基团去保护，使R4羧酸保护基团去保护，并水解步骤(b)中获得的化合物的C1-C6烷基或苄基R基团，生成草铵膦。
在制备草铵膦的方法中，所述方法包括将次磷酸转化为式(II)化合物：
其中R是C1-C6烷基或苄基和R1是甲基，改进包括通过本发明的方法将次磷酸转化为式(II)化合物。
制备草铵膦的方法包括通过本发明的方法，将次磷酸转化为式(II)化合物：
其中R是C1-C6烷基或苄基和R1是甲基。
在以上方法的某些实施方案中，所述方法还包括：
(b) 将式(II)化合物转化为草铵膦。
在以上方法的某些实施方案中，所述方法还包括：
(b) 使式(II)化合物与具有以下结构的化合物反应：
，
其中R3是胺保护基团和R4是羧酸保护基团，以获得具有以下结构的化合物：
；和
(c) 使R3胺保护基团去保护，使R4羧酸保护基团去保护，并水解步骤(b)中获得的化合物的C1-C6烷基或苄基R基团，生成草铵膦。
本发明进一步提供一种制备式(V)化合物的方法
其中
R是C1-C6烷基或苄基，和R1是C1-C6烷基，
该方法包括以下步骤：
(a) 在酸的存在下，在脱水条件下，使次磷酸与C1-C6烷基或苄基醇在非极性溶剂中反应，获得式(I)化合物
其中R是C1-C6烷基或苄基；
(b) 使步骤(a)中获得的化合物与原甲酸三烷基酯反应，获得式(II)化合物：
其中R2是O-烷基；
(c) 使在步骤(b)中获得的化合物与烷基化剂在碱的存在下反应，获得式(III)化合物：
其中R是C1-C6烷基或苄基；R1是C1-C6烷基；和R2是O-烷基；
(d) 使步骤(c)中获得的化合物与酸反应，获得式(IV)化合物：
其中R1是C1-C6烷基；
(e) 在酸的存在下，在脱水条件下，使步骤(d)中获得的化合物与烷基醇在非极性溶剂中反应，获得式(V)化合物。
在某些实施方案中，在该方法中，R是甲基或正-丁基。在某些实施方案中，在该方法中，R1是甲基。
在某些实施方案中，在该方法中，在步骤(a)和/或步骤(e)中的非极性溶剂是甲苯。
在某些实施方案中，在该方法中，在步骤(a)和/或步骤(e)中的酸是硫酸。
在某些实施方案中，在该方法中，步骤(c)中的烷基化剂是硫酸二甲酯或甲基氯。
在某些实施方案中，在该方法中，步骤(c)中的碱是选自甲醇钠、氢化钠和二异丁基酰胺盐中的一种或多种。
在某些实施方案中，在该方法中，步骤(c)中的碱是甲醇钠。
在某些实施方案中，在该方法中，在步骤(a)和/或步骤(e)中，脱水条件包括加热、存在去水剂或者二者。
在某些实施方案中，在该方法中去水剂是氯化钙、硫酸钠、硫酸钙、硫酸镁或分子筛。
在某些实施方案中，在该方法中，步骤(a)和/或步骤(e)在Dean-Stark条件下在回流中执行。
在某些实施方案中，在该方法中，在步骤(b)中，原甲酸三烷基酯是原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯。
在某些实施方案中，在该方法中，步骤(c)在极性溶剂中进行。
在某些实施方案中，在该方法中，极性溶剂为四氢呋喃。
在某些实施方案中，在该方法中，步骤(c)在相转移剂的存在下执行。
在某些实施方案中，在该方法中相转移剂是Bu4NX、MeNBu3X、Aliquat ® 336、Oct4NX、Oct3NMeX、Me4NX或Ph4PX，其中X=Cl、Br、I或HSO4。
在某些实施方案中，在该方法中，步骤(c)在螯合剂的存在下进行。
在某些实施方案中，在该方法中螯合剂是18-冠醚-6、15-冠醚-5、12-冠醚-4或PEG-400。
在某些实施方案中，在该方法中产生的化合物具有以下结构
或。
本发明还进一步提供一种制备式(IV)化合物的方法：
其中
R是C1-C6烷基或苄基，和R1是C1-C6烷基，
该方法包括以下步骤：
(a) 使次磷酸与原甲酸三烷基酯反应，获得式(I)化合物：
其中每个R2是O-烷基；
(b) 使步骤(a)中获得的化合物与烷基化剂在碱的存在下反应，获得式(II)化合物：
其中R1是C1-C6烷基或苄基；和每个R2是O-烷基；
(c) 使在步骤(b)中获得的化合物与酸反应，获得式(III)化合物：
其中R1是C1-C6烷基；
(d) 在酸的存在下，在脱水条件下，使步骤(c)中获得的化合物与C1-C6烷基醇或苄基醇在非极性溶剂中反应，获得式(IV)化合物。
在某些实施方案中，在该方法中，R是甲基或正-丁基。在某些实施方案中，在该方法中，R1是甲基。
在某些实施方案中，在该方法的步骤(a)中，原甲酸三烷基酯是原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯。
在某些实施方案中，在该方法中，步骤(b)中的碱是选自甲醇钠、氢化钠和二异丁基酰胺盐中的一种或多种。
在某些实施方案中，在该方法中，步骤(b)中的烷基化剂是硫酸二甲酯。
在某些实施方案中，在该方法中，步骤(b)在非极性溶剂中执行。
在某些实施方案中，在该方法中，非极性溶剂是甲苯。
在某些实施方案中，在该方法中，步骤(b)中的烷基化剂是甲基氯。
在某些实施方案中，在该方法中，步骤(b)在极性溶剂中进行。
在某些实施方案中，在该方法中，极性溶剂为四氢呋喃。
在某些实施方案中，在该方法中，步骤(b)在相转移剂的存在下执行。
在某些实施方案中，在该方法中，相转移剂是Bu4NX、MeNBu3X、Aliquat ® 336、Oct4NX、Oct3NMeX、Me4NX或Ph4PX，其中X=Cl、Br、I或HSO4。
在某些实施方案中，在该方法中，步骤(b)在螯合剂的存在下进行。
在某些实施方案中，在该方法中，螯合剂是18-冠醚-6、15-冠醚-5、12-冠醚-4或PEG-400。
在某些实施方案中，在该方法中，步骤(d)中的酸是硫酸。
在某些实施方案中，在该方法中，步骤(d)中的非极性溶剂是甲苯。
在某些实施方案中，在该方法中，在步骤(d)中，脱水条件包括加热、存在去水剂或者二者。
在某些实施方案中，在该方法中，去水剂是氯化钙、硫酸钠、硫酸钙、硫酸镁或分子筛。
在某些实施方案中，在该方法中，步骤(d)在Dean-Stark条件下在回流中执行。
在某些实施方案中，在该方法中产生的化合物具有以下结构
或。
本发明还提供一种制备式(II)化合物的方法
其中
R是C1-C6烷基或苄基，和R1是C1-C6烷基，
该方法包括以下步骤：
(a) 在酸的存在下，在脱水条件下，使次磷酸与C1-C6烷基或苄基醇反应，获得式(I)化合物
其中
R是C1-C6烷基或苄基；和
(b) 使步骤(a)中获得的化合物与烷基化剂在碱的存在下反应，得到式(II)化合物。
在某些实施方案中，在该方法中，R是甲基或正-丁基。在某些实施方案中，在该方法中，R1是甲基。
在某些实施方案中，在该方法中，在步骤(a)中的溶剂是非极性溶剂。
在某些实施方案中，在该方法中，非极性溶剂是甲苯。
在某些实施方案中，在该方法中，在步骤(a)中的酸是硫酸。
在某些实施方案中，在该方法中，在步骤(b)中，烷基化剂是甲基化剂。
在某些实施方案中，在该方法中，步骤(b)中的烷基化剂是硫酸二甲酯。
在某些实施方案中，在该方法中，步骤(b)在非极性溶剂中执行。
在某些实施方案中，在该方法中，非极性溶剂是四氢呋喃。
在某些实施方案中，在该方法中，烷基化剂是甲基氯。
在某些实施方案中，在该方法中，步骤(b)在极性溶剂中进行。
在某些实施方案中，在该方法中，极性溶剂为四氢呋喃。
在某些实施方案中，在该方法中，在步骤(b)中，碱是选自甲醇钠、氢化钠和二异丁基酰胺盐中的一种或多种。
在某些实施方案中，在该方法中，碱是甲醇钠。
在某些实施方案中，在该方法中，在步骤(a)中，脱水条件包括加热、存在去水剂或者二者。
在某些实施方案中，在该方法中，去水剂是氯化钙、硫酸钠、硫酸钙、硫酸镁或分子筛。
在某些实施方案中，在该方法中，步骤(a)在Dean-Stark条件下在回流中执行。
在某些实施方案中，在该方法中，步骤(b)在相转移剂的存在下执行。
在某些实施方案中，在该方法中，相转移剂是Bu4NX、MeNBu3X、Aliquat ® 336、Oct4NX、Oct3NMeX、Me4NX或Ph4PX，其中X=Cl、Br、I或HSO4。
在某些实施方案中，在该方法中，步骤(b)在螯合剂的存在下进行。
在某些实施方案中，在该方法中，螯合剂是18-冠醚-6、15-冠醚-5、12-冠醚-4或PEG-400。
在某些实施方案中，在该方法中产生的化合物具有以下结构
或。
在制备草铵膦的方法中，所述方法包括将次磷酸转化为式(II)化合物：
其中R是C1-C6烷基或苄基和R1是甲基，改进包括通过本发明的方法将次磷酸转化为式(II)化合物。
制备草铵膦的方法包括通过本发明的方法，将次磷酸转化为式(II)化合物：
其中R是C1-C6烷基或苄基；和R1是甲基。
在以上方法的某些实施方案中，所述方法还包括：
(b) 将式(II)化合物转化为草铵膦。
在以上方法的某些实施方案中，所述方法还包括：
(b) 使式(II)化合物与具有以下结构的化合物反应：
，
其中R3是胺保护基团和R4是羧酸保护基团，获得具有以下结构的化合物：
；和
(c) 使R3胺保护基团去保护，使R4羧酸保护基团去保护，并水解C1-C6烷基或苄基R基团，生成草铵膦。
在一个实施方案中，酯化步骤在从约25℃至约50℃，更优选从约25℃至约35℃的温度下执行。
在一个实施方案中，酯化反应在从约25℃至约50℃，更优选从约25℃至约35℃的温度下执行。
在一个实施方案中，次磷酸与醇的反应在从约25℃至约50℃，更优选从约25℃至约35℃的温度下执行。
在一个实施方案中，本发明方法包括保护次磷酸的步骤。
在一个实施方案中，本发明方法包括保护次磷酸烷基酯的步骤。
在该方法的一个实施方案中，其中酯化步骤之后紧接着烷基化步骤，烷基化反应是在酯化步骤中使用的相同溶剂中进行的。
在该方法的一个实施方案中，其中酯化步骤之后紧接着烷基化步骤，烷基化步骤是在酯化步骤中使用的相同溶剂中进行的。
在该方法的一个实施方案中，其中酯化步骤之后紧接着烷基化步骤，与烷基化剂的反应是在酯化步骤中使用的相同溶剂中进行的。
在一个实施方案中，从次磷酸与醇的反应获得的产物在与烷基化剂反应前不分离。
在一个实施方案中，通过酯化反应获得的产物在烷基化反应前不分离。
在某些实施方案中，与烷基化剂的反应在螯合剂的存在下进行。
在一个实施方案中，烷基化反应在螯合剂的存在下进行。
在某些实施方案中，烷基化反应在一种或多种相转移剂的存在下进行。
在任何以上公开的方法中使用的烷基化剂包括，但不限于，硫酸二甲酯、卤代烃、碘甲烷、氯甲烷、溴甲烷和卤代烷。
在一个实施方案中，与烷基化剂的反应在碱的存在下进行。在一个实施方案中，烷基化反应在碱的存在下进行。
在一个实施方案中，碱包括至少一种有机碱或至少一种无机碱。
无机碱可包括但不限于氢化钠、Na [钠金属]、NaOH和K2CO3。
有机碱可包括但不限于MeONa、MeONa/MeOH (30%溶液)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、叔丁醇钾(t-BuOK)、叔丁醇钠(t-BuONa)、吡啶、2-甲基吡啶、NaH、Et3N、i-Pr2Net、烷基-O金属、KH、烷基锂、烷基MgX、NaNH2和二异丙基氨基锂(LDA)。
在一个实施方案中，次磷酸与醇的反应在酸的存在下进行。
在一个实施方案中，酯化方法/步骤在酸的存在下执行。
在一个实施方案中，酸包括至少一种有机酸或至少一种无机酸。
无机酸可包括但不限于硫酸、盐酸和氢溴酸。
有机酸可包括但不限于三氟乙酸、三氟甲磺酸。
本文有用的示例性螯合剂包括但不限于冠醚。
烷基醇可包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、己醇中的一种或多种。
在一个实施方案中，次磷酸与醇的反应在非极性溶剂中进行。
在一个实施方案中，酯化方法/步骤在非极性溶剂中执行。
在一个实施方案中，次磷酸与醇的反应在脱水组分的存在下进行。
在一个实施方案中，酯化方法/步骤在脱水组分的存在下进行。
在一个实施方案中，脱水组分是非极性溶剂和水的共沸物。
在一个实施方案中，非极性溶剂可包括但不限于以下溶剂的一种或多种：环己烷、二甲苯、苯、甲苯、甲基乙基酮和甲基异丁基酮(MIBK)。
在一个实施方案中，从反应提取的水被收集在填充有过量甲苯的Dean-Stark集水器中。
在一个实施方案中，去水剂是干燥剂。
本文有用的干燥剂的实例包括但不限于氯化钙(CaCl2)、硫酸钠(Na2SO4)、硫酸钙(CaSO4，也称为Drierite)、硫酸镁(MgSO4)或分子筛。
在一个实施方案中，次磷酸与醇的反应在90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%或10%次磷酸水溶液中进行。
在一个实施方案中，酯化方法/步骤在90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%或10%次磷酸水溶液中进行。
在一个实施方案中，酯化方法/步骤用无水次磷酸进行。
在一个实施方案中，次磷酸是无水形式。
在任何公开的方法的一个实施方案中，次磷酸的反应是90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%或10%次磷酸水溶液。
在任何公开的方法的一个实施方案中，次磷酸是无水形式。
在一个实施方案中，非极性溶剂包括在用于羟基保护的试剂存在下的甲苯。
在某些实施方案中，其中与原甲酸烷基酯的反应是为了保护次磷酸和/或次磷酸烷基酯。
保护基团可包括但不限于原甲酸烷基酯、原乙酸烷基酯、MeOH、EtOH、PrOH、i-PrOH、BuOH、i-BuOH、sec-BuOH、t-BuOH。
保护基团可包括但不限于Me、Et、Pr、i-Pr、BuO、i-Bu、sec-Bu、t-Bu或CH(OMe)2。
在一个实施方案中，次磷酸与烷基或苄基醇的反应在从约-60℃至约100℃，更优选从约70℃至约90℃的温度下进行。
在一个实施方案中，酯化步骤/反应在从约-60℃至约100℃，更优选从约70℃至约90℃的温度下进行。
在一个实施方案中，烷基化步骤在从约-75℃至约15℃，更优选从约-15℃至约0℃的温度下进行。
在一个实施方案中，酯化步骤在从约275 mbar至约630 mbar的压力下执行。
在一个实施方案中，次磷酸和醇之间的摩尔比是从约1:4至1:10。
在某些实施方案中，与烷基化剂的反应包括使用共溶剂。
在一个实施方案中，烷基化步骤/反应包括使用共溶剂。
共溶剂可包括但不限于n-BuOH、Me-四氢呋喃(THF)、乙腈、甲基叔-丁基醚(MTBE)、二氧六环和二甲基甲酰胺(DMF)。
在某些实施方案中，烷基化反应在极性溶剂中进行。
极性溶剂可包括但不限于n-BuOH、Me-四氢呋喃、四氢呋喃、乙腈、甲基叔-丁基醚、二氧六环和二甲基甲酰胺。
在某些实施方案中，与烷基化剂的反应包括螯合剂和一种或多种相转移剂。
在一个实施方案中，烷基化步骤/反应包括螯合剂和一种或多种相转移剂。
本文有用的螯合剂和相转移剂的实例包括但不限于Bu4NX、MeNBu3X、Aliquat ®336、Oct4NX、Oct3NMeX、Me4NX、Ph4PX、PEG-400和18-冠醚-6中的一种或多种，其中X=Cl、Br、I或HSO4。
在一个实施方案中，草铵膦通过化合物(II)的水解、酯化或烷基化而获得，得到草铵膦。
在又一个实施方案中，任何所公开的方法的产物可通过本领域熟知的任何传统技术从反应混合物中分离。这样的分离技术可包括但不限于以下技术的一种或多种：浓缩、萃取、沉淀、冷却、过滤、结晶和离心，然后干燥。
在又一个实施方案中，任何所公开的方法的产物可任选地通过本领域熟知的任何传统技术纯化。这样的纯化技术可包括但不限于以下技术的一种或多种：沉淀、结晶、制浆、在合适的溶剂中洗涤、通过填充床柱过滤、在合适的溶剂中溶解、以及通过加入第二溶剂(化合物在其中是不溶性的)来重新沉淀，或其任意组合。
以下实施例说明本主题在其一些实施方案中的实践，但不应视为限制本主题的范围。其它的实施方案在本领域技术人员考虑了本说明书和实施例后将变得显而易见。意欲将说明书，包括实施例，仅仅视为示例性的，而不限制本主题的范围和精神。
实施例
实施例1：一锅法酯化-烷基化合成
酯化反应：
将次磷酸[HPA] (51.3% w/w在水中) 48.0g (0.374摩尔, 1.0eqv.)、正丁醇123.0g(173摩尔, 4.63eqv.)、246ml甲苯和0.192g硫酸在真空下混合和回流，用Deane-Stark装置连续去除水12小时。通过水分离的停止和比率>1指示反应结束，其中
。
样品面积取自GC色谱图。样品重量范围为约600 - 800 mg。
下一步骤(烷基化)直接在同一反应容器中进行。
烷基化反应：
在干燥N2气氛下，将34.1g (0.271摩尔, 1.5 eqv.)硫酸二甲酯加入到反应容器中。使反应混合物冷却至-10℃，并在-5和-10℃之间分批加入在267ml甲苯中制备的甲醇钠26.7g(0.469摩尔, 1.3eqv.)的悬浮液。加入后，于-5℃，将反应混合物保持另外30分钟。将水(80ml)滴加入搅拌的反应混合物中，保持温度在-5和0℃之间。分离获得的两层。水层用3x80ml = 240ml甲苯提取。用Deane-Stark共沸蒸馏在减压下去除合并的有机相中的残余水，使反应混合物中的温度保持在30℃以下，直至含水量小于0.4%。
在旋转蒸发器中，在30℃的真空(10 mbar)下浓缩反应混合物。使用Vigreux柱，在减压(8 mbar)下分馏浓缩物：1-馏分(初馏分)，在48℃(在蒸馏混合物中)；2-馏分(产物)，在71-81℃(在蒸气中)。用GC得到为无色液体的残余产物；纯度>90%。
MPE的分离收率= 40% (得自HPA)。
实施例2: 保护-烷基化-酯化合成
从纯HPA [次磷酸]制备MPE [甲烷次膦酸丁酯]
第一步程序[酯化/保护]：
向装有5 mL甲醇的烧瓶中，加入一滴发烟硫酸(~0.05 g)，然后加入4.0 g无水HPA。将所得到的溶液搅拌30 min，然后通过注射器添加原甲酸三甲酯[TMOF] (12.7 g)。于室温下搅拌反应混合物3 h。粗反应混合物的31P NMR谱表明原料完全转化，存在92%的主产物1((二甲氧基甲基)-H-次膦酸甲酯)。
第二步程序[烷基化]：
在已制备(二甲氧基甲基)-H-次膦酸甲酯1后，在室温(22℃)、高真空下，去除所有挥发物3 h。然后加入THF (0.2 mL)，用液氮冷却反应容器。使MeCl (3 equiv.)冷凝到烧瓶中，以一份加入固体MeONa (1.05 equiv.)。反应容器用Teflon旋塞密封，允许升温到室温。冷却停止后不久，出现白色沉淀，并通过放热反应将反应混合物升温至30-40℃。在室温下继续搅拌16 h，用31P NMR对反应混合物进行分析，这表明H-次膦酸酯1几乎定量转化为目标甲基化产物2，纯度为92-94%。
第三步程序[水解]：
将(二甲氧基甲基)甲基次膦酸甲酯(2, 0.3 g)在6M浓HCl (0.5 mL)中加热至回流1h。31P NMR表明原料完全水解，并形成3，产率96%。
第四步程序[酯化]：
水解步骤后的反应混合物用醇[甲醇或正丁醇]稀释(至多1:10)并加入甲苯(醇用量的两倍)。用Dean-Stark装置回流所产生的混合物至多8 h。以20%的收率得到相应的甲酯，而以70%的收率获得正丁酯MPE。
实施例3：双锅法酯化-烷基化合成
从在水中的50% HPA [次磷酸]制备MPE [甲烷次膦酸丁酯]。
第一步程序[酯化]：
双颈圆底烧瓶配有橡胶隔膜、磁力搅拌器和顶部装有冷凝器和氩气入口的Dean-Stark头。烧瓶装有50%次磷酸水溶液(19.8 g, 0.15 mol, 1 equiv.)、正-丁醇(55 mL, 0.6mol, 4 equiv.)和甲苯(100 mL)，橡胶隔膜用玻璃塞子代替。将反应混合物加热至回流4h。然后冷却至室温，用塞子代替Dean-Stark装置，将得到的溶液放入冰箱。31P NMR表明，H,H-次膦酸丁酯1的产率为90%，有约10%原料(HPA)仍保留在混合物中。
第二步程序[烷基化]：
在环境温度下，将H,H-次膦酸丁酯1的储备(PhMe/n-BuOH)溶液(37.0 ml, ~36 mmol,1 equiv.)在真空(0.05 mmHg)浓缩2h。使残留物溶于无水THF (20 mL)中并将KI (0.60 g,0.1 equiv.)加入到反应容器，接着加入18-冠醚-6 (0.19 g, 0.02 equiv.)。然后将产生的混合物冷却到-80℃并将MeCl (5.5 g, 3 equiv.)冷凝到烧瓶中。将反应混合物升温至-50℃，以一份加入MeONa (0.32 g, 1.2 equiv.)在20 mL THF中的悬浮液。所得到的混合物经密封，并搅拌过夜(混合物升温到0℃需要3-4小时)。次日(~18 h后)将反应烧瓶冷却至-20℃，以降低MeCl的超压并对等分试样进行了NMR测量。然后通过加入sat. aq. NH4Cl (10mL)和水(10 mL)猝灭反应。分离水层并用乙醚(15 mL)萃取。合并的有机萃取物用sat. aq.NaHCO3 (2 x 15 mL)和盐水(15 mL)洗涤并经MgSO4干燥。2小时后，过滤固体并用乙醚充分洗涤。真空(20 mmHg)浓缩乙醚溶液，并与正戊烷共蒸发几次，以去除微量溶剂。获得为淡黄色液体的所产生的粗产物(4.15 g)。31P NMR表明MPE产率为48%。
第二步备选程序[烷基化]：
在已制备(二甲氧基甲基)-H-次膦酸甲酯1后，在室温(22℃)在高真空下去除所有挥发物3 h。然后加入THF (0.2 mL / 1 mmol)并用液氮冷却反应容器。将MeCl (3 equiv.)冷凝到烧瓶中，以一份加入固体MeONa (1.05 equiv.)。反应容器用teflon旋塞密封并允许升温到室温。冷却停止后不久，出现白色沉淀，并通过放热反应将反应混合物升温至30-40℃。在室温下继续搅拌16 h，用31P NMR对反应混合物进行分析，这表明H-次膦酸酯1几乎定量转化为目标甲基化产物2，纯度为92-94%。
实施例4：酯化-烷基化-再酯化
从在水中的50% HPA [次磷酸]制备MPE [甲烷次膦酸丁酯]。
第一步程序[酯化]：
双颈圆底烧瓶配有橡胶隔膜、磁力搅拌器和顶部装有冷凝器和氩气入口的Dean-Stark头。烧瓶装有50%次磷酸水溶液(19.8 g, 0.15 mol, 1 equiv.)、正-丁醇(55 mL, 0.6mol, 4 equiv.)和甲苯(100 mL)，橡胶隔膜用玻璃塞子代替。将反应混合物加热至回流4h。然后冷却至室温，用塞子代替Dean-Stark装置，将得到的溶液放入冰箱。31P NMR表明，H,H-次膦酸丁酯1的产率为90%，有约10%的原料(HPA)仍保留在混合物中。
第二步程序[保护]：
在干燥N2气氛下，通过注射器向装有H,H-次膦酸丁酯1的(PhMe/n-BuOH)溶液(70.0ml, 0.07 mol, 1 equiv.)的烧瓶加入原甲酸三甲酯[TMOF](12 g, 1.6 eq)。反应混合物于室温下搅拌10 h。粗混合物的31P NMR谱表明H,H-次膦酸丁酯1完全转化为目标材料二甲氧基甲基-H-次膦酸丁酯2，纯度为94%。
第三步程序[烷基化]：
在已制备(二甲氧基甲基)-H-次膦酸丁酯2后，在室温(24℃)在高真空下去除所有挥发物4 h。使残留物溶于无水THF (40 mL)并用液氮冷却反应容器。将MeCl (3 equiv.)冷凝到烧瓶中，以一份加入固体MeONa (1.05 equiv.)。反应容器用Teflon旋塞密封并允许升温到室温。冷却停止后不久，出现白色沉淀，并通过放热反应将反应混合物升温至30-40℃。在室温下继续搅拌16 h，用31P NMR对反应混合物进行分析，这表明H-次膦酸酯2几乎定量转化为目标甲基化产物3，纯度为93%。
第四步程序[水解]：
将二甲氧基甲基-甲基-次膦酸丁酯(3, 13 g)在6M浓HCl (50 mL)中加热至回流1 h。31P NMR表明原料完全水解，并形成甲基-次膦酸4，收率为96%。
第五步程序[酯化]：
水解步骤后的反应混合物用正-丁醇(70 ml)稀释并加入甲苯(醇用量的两倍)。用Dean-Stark装置回流所产生的混合物至多8 h。以65%的收率得到相应的丁酯MPE。
实施例5：从MPE合成草铵膦
通过以下通用方案从甲基-次膦酸丁酯(MPE)制备草铵膦铵盐：
首先，MPE与丙烯醛氰醇乙酸酯反应(见例如，EP0011245, US4521348, US4599207)，然后，所获得的产品ACM进一步与氨反应，然后酸性水解，生成铵盐产物。
虽然本主题已参照其优选的实施方案被显示和公开，但本领域技术人员将理解，在不偏离其精神和范围的情况下可对其进行许多替换、修饰和变化。因此，意欲包含落入所附权利要求书的精神和广泛范围内的所有这样的替换、修饰和变化。
本说明书提及的所有出版物、专利和专利申请在此通过引用以其整体结合到本说明书中，如同各个独立的出版物、专利或专利申请特别地和单独地指明通过引用结合到本文中的程度一样。
讨论
有必要开发一种改进的用于生产甲基-次膦酸烷基酯中间体的合成方法，所述中间体可用于合成除草剂草铵膦。
所有提及的路线都有相同的共同原料– HPA，其是廉价、非常常见和易于操作的(50%，在水溶液中)。
这里所描述的方法基于廉价的商业可获得的和简单的原料，使用方便和直接的合成路线，而不需要复杂的设备。所建议的合成可易于以工业规模应用于生产草铵膦。由于尽量减少废物产生及其处理，此处所述的方法在环境上是有利的。所述方法中使用的试剂非常容易操作，从而减少了在生产设施的危害，和减少了工厂处理危险化学品所需的经济投资。已发现采用本发明的方法合成甲基-次膦酸烷基酯，可显著提高所需产品的转化和分离收率。
在一锅法酯化-烷基化合成中使用非极性溶剂是非常有效的，因为合成是从HPA在水中的廉价和易操作的溶液开始的。以这种方式，不需要准备不稳定和危险的纯HPA。在反应过程中，水以共沸方式除去，反应顺利进行。不需要分离第一酯化步骤的产物，并且烷基化步骤使用相同的溶剂体系，在同一容器中进行。可非常容易地执行所述溶剂的回收，因而降低了生产成本。
所述路线中涉及的反应容易进行，不需要任何复杂的设备。所描述的方法可以很容易地放大到制造规模。合成的中间体及其混合物是相对无害的，且操作方便。
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Claims (36)
1.一种制备式(II)化合物的方法
其中
R是C1-C6烷基或苄基，和R1是C1-C6烷基，该方法包括在非极性溶剂中，使式(I)化合物
其中
R是C1-C6烷基或苄基，
与烷基化剂在碱的存在下反应。
2.权利要求1的方法，其中式(I)化合物在相同的非极性溶剂中制备，并在碱的存在下与烷基化剂反应之前，没有从非极性溶剂中分离，或者其中在与制备式(I)化合物的反应相同的锅中和在相同的非极性溶剂中进行烷基化反应。
3.权利要求1或2的方法，其中R是甲基或正-丁基。
4.权利要求1-3的任一项的方法，其中R1是甲基。
5.一种制备式(II)化合物的方法
其中
R是C1-C6烷基或苄基，和
R1是C1-C6烷基，
该方法包括以下步骤：
(a) 在酸的存在下，在脱水条件下，使次磷酸与C1-C6烷基或苄基醇反应，得到式(I)化合物，
其中
R是C1-C6烷基或苄基；和
(b) 使步骤(a)中获得的式(I)化合物与烷基化剂在碱的存在下反应，
其中每个步骤在相同的锅中，在非极性溶剂中进行，且其中步骤(a)的产物在步骤(b)之前既未被纯化也未被分离。
6.权利要求5的方法，其中R是甲基或正-丁基。
7.权利要求5的方法，其中R1是甲基。
8.权利要求1-7的任一项的方法，其中非极性溶剂是甲苯。
9.权利要求5-7的任一项的方法，其中所述酸是硫酸。
10.权利要求1-7的任一项的方法，其中烷基化剂是甲基化剂。
11.权利要求10的方法，其中甲基化剂是硫酸二甲酯。
12.权利要求1-7的任一项的方法，其中所述碱是选自甲醇钠、氢化钠和二异丁基酰胺盐的一种或多种。
13.权利要求5-7的任一项的方法，其中在步骤(a)中，脱水条件包括加热、存在去水剂或二者；或其中步骤(a)在Dean-Stark条件下在回流中执行。
14.依据权利要求13的方法，其中去水剂是氯化钙、硫酸钠、硫酸钙、硫酸镁或分子筛。
15.权利要求1-14的任一项的方法，其中烷基化在相转移剂和/或螯合剂的存在下进行。
16.权利要求15的方法，其中相转移剂是Bu4NX、MeNBu3X、Aliquat ® 336、Oct4NX、Oct3NMeX、Me4NX或Ph4PX，其中X=Cl、Br、I或HSO4，和螯合剂是18-冠醚-6、15-冠醚-5、12-冠醚-4或PEG-400。
17.权利要求1-16的任一项的方法，其中产生的化合物具有以下结构
或。
18.权利要求5-17的任一项的方法，其用于制备式(IIa)化合物：
该方法包括以下步骤：
(a) 在硫酸的存在下，在脱水条件下，使次磷酸水溶液与正丁醇反应，获得式(Ia)化合物
；和
(b) 使步骤(a)中获得的化合物与硫酸二甲酯在甲醇钠的存在下反应，
其中每个步骤在甲苯中进行，且其中步骤(a)的产物在步骤(b)之前既未被纯化也未被分离；或者用于制备式(IIb)化合物：
该方法包括以下步骤：
(a) 在硫酸的存在下，在脱水条件下，使次磷酸水溶液与甲醇反应，获得式(Ib)化合物
；和
(b) 使步骤(a)中获得的化合物与硫酸二甲酯在甲醇钠的存在下反应，
其中每个步骤在甲苯中进行，和其中步骤(a)的产物在步骤(b)之前既未被纯化也未被分离。
19.一种制备草铵膦的方法，其包括将式(I)化合物
转化为式(II)化合物：
其中R是C1-C6烷基或苄基和R1是甲基，改进包括通过权利要求1-4、8、10-12和15-17的任一项的方法，将式(I)化合物转化为式(II)化合物。
20.一种制备草铵膦的方法，其包括通过权利要求1-4、8、10-12和15-17的任一项的方法，将式(I)化合物
转化为式(II)化合物：
其中R是C1-C6烷基或苄基和R1是甲基。
21.权利要求20的方法，其还包括：
(b) 将式(II)化合物转化为草铵膦。
22.权利要求20的方法，其还包括：
(b) 使式(II)化合物与具有以下结构的化合物反应：
，
其中R3是胺保护基团和R4是羧酸保护基团，以获得具有以下结构的化合物：
；和
(c) 使R3胺保护基团去保护，使R4羧酸保护基团去保护，并水解步骤(b)中获得的化合物的C1-C6烷基或苄基R基团，以生成草铵膦。
23.一种制备草铵膦的方法，其包括将次磷酸转化为式(II)化合物：
其中R是C1-C6烷基或苄基和R1是甲基，改进包括通过权利要求5-17的任一项的方法，将次磷酸转化为式(II)化合物。
24.一种制备草铵膦的方法，其包括通过权利要求5-17的任一项的方法，将次磷酸转化为式(II)化合物：
其中R是C1-C6烷基或苄基和R1是甲基。
25.权利要求24的方法，其还包括：
(b) 将式(II)化合物转化为草铵膦。
26.权利要求24的方法，其还包括：
(b) 使式(II)化合物与具有以下结构的化合物反应：
，
其中R3是胺保护基团和R4是羧酸保护基团，以获得具有以下结构的化合物：
；和
(c) 使R3胺保护基团去保护，使R4羧酸保护基团去保护，并水解步骤(b)中获得的化合物的C1-C6烷基或苄基R基团，以生成草铵膦。
27.一种制备式(V)化合物的方法，
其中
R是C1-C6烷基或苄基，和R1是C1-C6烷基，
该方法包括以下步骤：
(a) 在酸的存在下，在脱水条件下，使次磷酸与C1-C6烷基或苄基醇在非极性溶剂中反应，以获得式(I)化合物
其中R是C1-C6烷基或苄基；
(b) 使步骤(a)中获得的化合物与原甲酸三烷基酯反应，以获得式(II)化合物：
其中R2是O-烷基；
(c) 使步骤(b)中获得的化合物与烷基化剂在碱的存在下反应，以获得式(III)化合物：
其中R是C1-C6烷基或苄基；R1是C1-C6烷基；和R2是O-烷基；
(d) 使步骤(c)中获得的化合物与酸反应，以获得式(IV)化合物：
其中R1是C1-C6烷基；
(e) 在酸的存在下，在脱水条件下，使步骤(d)中获得的化合物与烷基醇在非极性溶剂中反应，以获得式(V)化合物。
28.一种制备式(IV)化合物的方法：
其中
R是C1-C6烷基或苄基，和R1是C1-C6烷基，
该方法包括以下步骤：
(a) 使次磷酸与原甲酸三烷基酯反应，以获得式(I)化合物：
其中每个R2是O-烷基；
(b) 使步骤(a)中获得的化合物与烷基化剂在碱的存在下反应，以获得式(II)化合物：
其中R1是C1-C6烷基或苄基；和每个R2是O-烷基；
(c) 使步骤(b)中获得的化合物与酸反应，以获得式(III)化合物：
其中R1是C1-C6烷基；
(d) 在酸的存在下，在脱水条件下，使步骤(c)中获得的化合物与C1-C6烷基醇或苄基醇在非极性溶剂中反应，以获得式(IV)化合物。
29.一种制备式(II)化合物的方法
其中
R是C1-C6烷基或苄基，和R1是C1-C6烷基，
该方法包括以下步骤：
(a) 在酸的存在下，在脱水条件下，使次磷酸与C1-C6烷基或苄基醇反应，以获得式(I)化合物
其中
R是C1-C6烷基或苄基；和
(b) 使步骤(a)中获得的化合物与烷基化剂在碱的存在下反应，以得到式(II)化合物。
30.权利要求27-29的任一项的方法，其中R是甲基或正-丁基。
31.权利要求27-29的任一项的方法，其中R1是甲基。
32.权利要求27-31的任一项的方法，其中产生的化合物具有以下结构
或。
33.一种制备草铵膦的方法，其包括将次磷酸转化为式(II)化合物：
其中R是C1-C6烷基或苄基和R1是甲基，改进包括通过权利要求27-32的任一项的方法，将次磷酸转化为式(II)化合物。
34.一种制备草铵膦的方法，其包括通过权利要求27-32的任一项的方法，将次磷酸转化为式(II)化合物：
其中R是C1-C6烷基或苄基；和R1是甲基。
35.权利要求34的方法，其还包括：
(b) 将式(II)化合物转化为草铵膦。
36.权利要求34的方法，其还包括：
(b) 使式(II)化合物与具有以下结构的化合物反应：
，
其中R3是胺保护基团和R4是羧酸保护基团，以获得具有以下结构的化合物：
；和
(c) 使R3胺保护基团去保护，使R4羧酸保护基团去保护，并水解C1-C6烷基或苄基R基团，以生成草铵膦。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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