KR20190122722A - 메틸 포스핀산 부틸 에스테르의 제조 방법 - Google Patents

메틸 포스핀산 부틸 에스테르의 제조 방법 Download PDF

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KR20190122722A
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미카이로 셰브추크
올레샤 스투브만-카자코바
나탈리야 칼리노비치
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Abstract

본 발명은 제조 공정에 염소 성분을 필요로 하지 않으면서 글루포시네이트 제초제를 제조하는데 유용한 중요한 중간체를 제조하기 위한 안전한 대안을 제공한다. 특히, 먼저 알킬 포스핀산 에스테르를 제조하기 위해 사용된 것과 동일한 장치에서 비극성 용매 중에서 알킬 포스핀산 에스테르를 알킬화하고, 알킬화 단계를 수행하기 전에 알킬 포스핀산 에스테르를 분리하지 않는, 알킬 포스핀산 에스테르의 제조 방법이 제공된다. 보다 구체적으로, 먼저 부틸 포스핀산 에스테르를 제조하기 위해 사용된 것과 동일한 장치에서 비극성 용매 중에서 부틸 포스핀산 에스테르를 알킬화하고, 알킬화 전에 부틸포스핀산 에스테르를 분리하지 않는, 메틸 포스핀산 부틸 에스테르의 제조 방법이 제공된다.

Description

메틸 포스핀산 부틸 에스테르의 제조 방법
본 출원은 2017년 2월 22일자로 출원된 미국 가출원 제62/462,113호를 우선권으로 주장하며, 그 내용은 본원에 참고로 원용된다.
본 출원을 통해 다양한 문헌들이 참조된다. 이들 문헌의 개시 내용은 본 발명이 속하는 기술 현황을 보다 완전하게 설명하기 위해 그 전체가 본원에 참고로 인용되어 있다.
기술 분야
본 발명은 글루포시네이트 제초제를 제조하는데 유용한 중간체인 알킬 포스핀산 알킬 에스테르의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다. 이의 한 방법은 알킬화 단계 전에 알킬 포스핀산 에스테르를 분리하지 않고 비극성 용매 중에서 알킬 포스핀산 에스테르를 제조한 다음 알킬화시키는 단계를 포함한다. 특히, 본 발명의 대상은 비극성 용매 중에서 부틸 포스핀산 에스테르를 제조한 다음 부틸 포스핀산 에스테르를 분리하지 않고 알킬화시킴으로써 메틸 포스핀산 부틸 에스테르를 제조하는 방법을 제공한다.
글루포시네이트는 암모늄 이온의 축적 및 광합성 억제를 유도하는 글루타민 합성 효소 억제제로서 기능을 하는 광범위한 스펙트럼의 전신성 제초제이다.
화학식 (I)의 화합물인 메틸 포스핀산 알킬 에스테르는 US5420329 및 US4168963에 기술된 바와 같이, 제초 활성 성분 글루포시네이트, RS)-2-아미노-4-(하이드록시(메틸)포스포닐)부탄산을 제조하는데 중요한 중간체이다.
Figure pct00001
상이한 제조 방법이 문헌에 공지되어 있다.
US5734072는 디클로로포스핀으로부터 모노알킬 포스피네이트를 제조하는 것을 기술하고 있다.
US9035083에는 염소의 사용 없이 H-포스포네이트를 제조하는 방법이 기재되어 있다. 이 방법은 차아인산을 알콜과 반응시켜 포스피네이트 및 과량의 알콜을 생성시키는 단계; 그 후 포스피네이트를 과량의 알콜 존재하에 금속 촉매와 반응시켜 H-포스포네이트를 제조하는 단계를 포함한다.
CN102351900에는 모노알킬 포스포네이트를 합성하는 방법이 기재되어 있다. 이 방법은 알킬 포스핀 디할라이드를 원료 물질로 사용해 가수분해 반응에 의해 알킬 포스핀산을 얻는 것을 특징으로 한다. 알킬 포스핀산은 R2-OH의 구조를 갖는 화합물과 탈수 에스테르화 반응을 거쳐 R2가 알킬, 불포화된 알킬렌 또는 아릴인 알킬 포스포네이트를 제공한다. 할로겐 하이드라이드 부산물 또는 그 수용액을 제조하기 위한 공정 경로는 통상의 산업화 생산 공정으로서 채용될 수 있다. 에스테르화 반응은 온화한 조건하에서 복잡한 장비를 필요로 하지 않고 진행됨으로써 생산 비용을 낮춘다.
CN103435643에는 모노하이드록시 디알킬 포스핀산 금속염 난연제의 제조 방법이 기재되어 있다. 상기 제조 방법은 알킬 포스포늄 디클로라이드와 알콜을 반응시켜 모노알킬 포스포네이트를 수득하는 단계를 포함한다.
US6815558은 탄산염, 중탄산염, 아미드, 알콜레이트, 아미노 염기 및/또는 고체 수산화물 중에서 선택된 염기의 존재하에 원소 황인과 알킬 할라이드의 반응을 포함하는 알킬아포스폰산의 (금속) 염의 제조를 기재하고 있다.
US6806383은 적어도 하나의 염기의 존재하에 원소 황인을 무할로겐 알킬화제와 반응시키는 것을 포함하는, 알킬아포스폰산의 (금속) 염의 제조 방법을 기술한다. 또한, 이 방법으로 제조된 알킬아포스폰산의 (금속) 염의 용도가 검토되었다.
그러나, 반응이 상업적이고 취급이 용이한 물질로 시작하는 합성 경로를 고효율, 저비용 및 환경 친화적인 방법으로 개발할 필요가 있었다. 이러한 이점은 종래 기술의 방법으로 제시되지 않았다. 본 발명은 이러한 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명의 목적은 공지된 기술의 단점을 해결한 방법을 제공하는 것이다.
개요
본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 비극성 용매 중에서 염기의 존재하에 알킬화제와 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00002
Figure pct00003
상기 식에서,
R은 C1-C6 알킬 또는 벤질이고,
R1은 C1-C6 알킬이다.
본 발명은 또한
(a) 차아인산을 산의 존재하에 탈수 조건하에서 C1-C6 알킬 또는 벤질 알콜과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계; 및
(b) 단계 (a)에서 수득된 화학식 (I)의 화합물을 염기의 존재하에 알킬화제와 반응시키는 단계를 포함하고,
각 단계는 비극성 용매 중에서 동일한 포트에서 수행되고, 단계 (a)의 생성물은 단계 (b) 전에 정제도 분리도 되지 않는,
화학식 (II)의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00004
Figure pct00005
상기 식에서,
R은 C1-C6 알킬 또는 벤질이고,
R1은 C1-C6 알킬이다.
본 발명은 또한
(a) 비극성 용매 중 산의 존재하에 탈수 조건하에서 차아인산과 C1-C6 알킬 또는 벤질 알콜을 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계;
(b) 단계 (a)에서 수득한 화합물을 트리알킬오르토포르메이트와 반응시켜 화학식 (II)의 화합물을 수득하는 단계;
(c) 단계 (b)에서 수득한 화합물을 염기의 존재하에 알킬화제와 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 수득하는 단계;
(d) 단계 (c)에서 수득한 화합물을 산과 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 수득하는 단계; 및
(e) 단계 (d)에서 수득한 화합물을 비극성 용매 중 산의 존재하에 탈수 조건하에서 알킬 알콜과 반응시켜 화학식 (V)의 화합물을 수득하는 단계;
를 포함하는, 화학식 (V)의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
상기 식에서,
R은 C1-C6 알킬 또는 벤질이고,
R1은 C1-C6 알킬이고,
R2는 O-알킬이다.
본 발명은 또한
(a) 차아인산을 트리알킬오르토포르메이트와 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계;
(b) 단계 (a)에서 수득한 화합물을 염기의 존재하에 알킬화제와 반응시켜 화학식 (II)의 화합물을 수득하는 단계;
(c) 단계 (b)에서 수득한 화합물을 산과 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 수득하는 단계; 및
(d) 단계 (c)에서 수득한 화합물을 비극성 용매 중 산의 존재하에 탈수 조건하에서 C1-C6 알킬 알콜 또는 벤질 알콜과 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 수득하는 단계;
를 포함하는, 화학식 (IV)의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
상기 식에서,
R은 C1-C6 알킬 또는 벤질이고,
R1은 C1-C6 알킬이고,
R2는 O-알킬이다.
본 발명은 또한
(a) 차아인산을 산의 존재하에 탈수 조건하에서 C1-C6 알킬 또는 벤질 알콜과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계; 및
(b) 단계 (a)에서 수득한 화합물을 염기의 존재하에 알킬화제와 반응시켜 화학식 (II)의 화합물을 수득하는 단계:
를 포함하는, 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00015
Figure pct00016
상기 식에서,
R은 C1-C6 알킬 또는 벤질이고,
R1은 C1-C6 알킬이다.
상세한 설명
정의
본 발명의 대상을 상세히 설명하기 전에, 본원에서 사용될 특정 용어의 정의를 제공하는 것이 도움이 될 수 있다. 다르게 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명의 대상이 속하는 기술 분야의 업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "혼합물" 또는 "배합물"은 임의의 물리적 형태, 예를 들어 블렌드, 용액, 합금 등의 조합을 의미하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "하나"는 달리 특정되지 않는 한 단수 및 복수를 포함한다. 따라서, "하나" 또는 "적어도 하나"라는 용어는 본 출원에서 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 본 출원 전반에 걸쳐, 다양한 구체예의 설명은 "포함하는"이라는 용어를 사용한다; 그러나, 일부 특정 예에서, 일 구체예는 "~로 본질적으로 구성된다" 또는 "~로 구성된다"라는 용어를 사용하여 대안적으로 기술될 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 그러한 각각의 경우에서, "포함하는", "~로 본질적으로 구성된다" 및 "~로 구성된"이라는 용어는 특허 청구항의 이행구로 사용될 때 각각의 이러한 용어와 동일한 의미를 갖는 것으로 의도된다.
본 교시를 보다 잘 이해하고, 교시의 범위를 결코 제한하지 않기 위해, 달리 지시하지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용된 양, 백분율 또는 비율, 및 기타 수치값을 표현하는 모든 숫자는 모든 경우에 "약"이라는 용어로 수식된다. 따라서, 달리 지시하지 않는 한, 하기 명세서 및 청구범위에 기재된 수치 파라미터는 얻고자 하는 원하는 특성에 따라 변할 수 있는 근사치이다. 적어도 각 수치 파라미터는최소 보고된 유효 자릿수의 수와 일반적인 반올림 기법을 적용하여 해석해야 한다. 이와 관련하여, 본원에서 "약"이라는 용어의 사용은 구체적으로 상기 범위의 지시된 값으로부터 ±10%를 포함한다. 또한, 여기에서 동일한 구성 요소 또는 특성에 대한 모든 범위의 끝점은 끝점을 포함하고 독립적으로 조합 가능하며 모든 중간 점 및 범위를 포함한다.
하이포포스파이트 에스테르 (ROP(0)H2)는 수분, 공기 또는 열에 매우 민감하며 불균형 및 분해 경향이 있다.
본 발명의 방법은 반응 시간이 짧고, 제조 비용이 낮으며, 후 처리가 간단하고, 폐수 처리 관련 문제를 최소화할 수 있어 매우 효율적이라는 점에서 유리하다.
본 발명의 방법은 물로 희석된 용액 내에서 수행되는 장점이 있다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 비극성 용매 중에서 염기의 존재하에 알킬화제와 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00017
Figure pct00018
상기 식에서,
R은 C1-C6 알킬 또는 벤질이고,
R1은 C1-C6 알킬이다.
방법의 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 염기의 존재하에 알킬화제와 반응하기 전에 비극성 용매로부터 분리되지 않고 동일한 비극성 용매 중에서 제조된다.
방법의 일부 구체예에서, 알킬화 반응은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 반응과 동일한 포트 및 동일한 비극성 용매에서 수행된다.
방법의 일부 구체예에서, R은 메틸 또는 n-부틸이다. 방법의 일부 구체예에서, R1은 메틸이다.
방법의 일부 구체예에서, 비극성 용매는 톨루엔이다.
방법의 일부 구체예에서, 알킬화제는 메틸화제이다. 방법의 일부 구체예에서, 메틸화제는 디메틸 설페이트이다.
방법의 일부 구체예에서, 염기는 소듐 메톡시드, 수소화나트륨 및 디이소부틸 아미드 염을 포함하는 군 중에서 선택되는 1종 이상이다.
방법의 일부 구체예에서, 염기는 소듐 메톡시드이다.
방법의 일부 구체예에서, 알킬화는 이동제의 존재하에 수행된다.
방법의 일부 구체예에서, 상 이동제는 Bu4NX, MeNBu3X, Aliquat® 336, Oct4NX, Oct3NMeX, Me4NX, 또는 Ph4PX이고, 여기서 X는 C1, Br, I, 또는 HS04이다.
방법의 일부 구체예에서, 알킬화는 킬레이트제의 존재하에 수행된다.
방법의 일부 구체예에서, 킬레이트제는 18-크라운-6, 15-크라운-5, 12-크라운-4 또는 PEG-400이다.
방법의 일부 구체예에서, 생성된 화합물은 하기 구조를 가진다:
Figure pct00019
본 발명은 또한
(a) 차아인산을 산의 존재하에 탈수 조건하에서 C1-C6 알킬 또는 벤질 알콜과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계; 및
(b) 단계 (a)에서 수득된 화학식 (I)의 화합물을 염기의 존재하에 알킬화제와 반응시키는 단계를 포함하고,
각 단계는 비극성 용매 중에서 동일한 포트에서 수행되고, 단계 (a)의 생성물은 단계 (b) 전에 정제도 분리도 되지 않는,
화학식 (II)의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00020
Figure pct00021
상기 식에서,
R은 C1-C6 알킬 또는 벤질이고,
R1은 C1-C6 알킬이다.
방법의 일부 구체예에서, R은 메틸 또는 n-부틸이다. 방법의 일부 구체예에서, R1은 메틸이다.
방법의 일부 구체예에서, 비극성 용매는 톨루엔이다.
방법의 일부 구체예에서, 산은 황산이다.
방법의 일부 구체예에서, 알킬화제는 메틸화제이다. 방법의 일부 구체예에서, 메틸화제는 디메틸 설페이트이다.
방법의 일부 구체예에서, 염기는 소듐 메톡시드, 수소화나트륨 및 디이소부틸 아미드 염을 포함하는 군 중에서 선택되는 1종 이상이다.
방법의 일부 구체예에서, 염기는 소듐 메톡시드이다.
방법의 일부 구체예에서, 단계 (a)에서 탈수 조건은 가열, 물 제거제 존재 또는 이 둘 다를 포함한다.
방법의 일부 구체예에서, 물 제거제는 염화칼슘, 황산나트륨, 황산칼슘, 황산마그네슘 또는 분자체이다.
방법의 일부 구체예에서, 단계 (a)는 딘-스탁 조건하에 환류에서 수행된다.
방법의 일부 구체예에서, 단계 (b)는 상 이동제의 존재하에 수행된다.
방법의 일부 구체예에서, 상 이동제는 Bu4NX, MeNBu3X, Aliquat® 336, Oct4NX, Oct3NMeX, Me4NX, 또는 Ph4PX이고, 여기서 X는 C1, Br, I, 또는 HS04이다.
방법의 일부 구체예에서, 단계 (b)는 킬레이트제의 존재하에 수행된다.
방법의 일부 구체예에서, 킬레이트제는 18-크라운-6, 15-크라운-5, 12-크라운-4 또는 PEG-400이다.
방법의 일부 구체예에서, 생성된 화합물은 하기 구조를 가진다:
Figure pct00022
방법의 일부 구체예에서,
(a) 차아인산 수용액을 황산의 존재하에 탈수 조건하에서 n-부틸 알콜과 반응시켜 화학식 (Ia)의 화합물을 수득하는 단계; 및
(b) 단계 (a)에서 수득한 화합물을 소듐 메톡시드의 존재하에 디메틸 설페이트와 반응시키는 단계를 포함하고,
각 단계는 톨루엔 중에서 수행되고, 단계 (a)의 생성물은 단계 (b) 전에 정제도 분리도 되지 않는,
화학식 (IIa)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
Figure pct00023
Figure pct00024
방법의 일부 구체예에서,
(a) 차아인산 수용액을 황산의 존재하에 탈수 조건하에서 메틸 알콜과 반응시켜 화학식 (1b)의 화합물을 수득하는 단계; 및
(b) 단계 (a)에서 수득한 화합물을 소듐 메톡시드의 존재하에 디메틸 설페이트와 반응시키는 단계를 포함하고,
각 단계는 톨루엔 중에서 수행되고, 단계 (a)의 생성물은 단계 (b) 전에 정제도 분리도 되지 않는,
화학식 (IIb)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
Figure pct00025
Figure pct00026
화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 것을 포함하는 글루포시네이트의 제조 방법에서, 개선은 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 방법에 의해 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (II)의 화합물로 전환시키는 것을 포함한다:
Figure pct00027
Figure pct00028
상기 식에서,
R은 C1-C6 알킬 또는 벤질이고,
R1은 메틸이다.
방법의 일부 구체예에서, 본 발명의 방법에 의해 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 것을 포함하는 글루포시네이트의 제조 방법이 제공된다:
Figure pct00029
Figure pct00030
상기 식에서,
R은 C1-C6 알킬 또는 벤질이고,
R1은 메틸이다.
상기 방법의 일부 구체예는 (b) 화학식 (II)의 화합물을 글루포시네이트로 전환시키는 단계를 추가로 포함한다.
상기 방법의 일부 구체예에서는,
(b) 화학식 (II)의 화합물을 하기 구조
Figure pct00031
를 갖는 화합물과 반응시켜 하기 구조
Figure pct00032
를 갖는 화합물을 수득하는 단계 (상기 식들에서, R3은 아민 보호기이고, R4는 카복실산 보호기이다): 및
(c) 단계 (b)에서 수득한 화합물의 R3 아민 보호기를 탈보호하고, R4 카복실산 보호기를 탈보호하고, C1-C6 알킬 또는 벤질 R기를 가수분해하여 글루포시네이트를 수득하는 단계를 추가로 포함한다.
차아인산을 화학식 (II)의 화합물로 전환시키는 것을 포함하는 글루포시네이트의 제조 방법에서 개선은 본 발명의 방법에 의해 차아인산을 화학식 (II)의 화합물로 전환시키는 것을 포함한다:
Figure pct00033
상기 식에서,
R은 C1-C6 알킬 또는 벤질이고,
R1은 메틸이다.
본 발명의 방법에 의해 차아인산을 화학식 (II)의 화합물로 전환시키는 것을 포함하는 글루포시네이트의 제조 방법이 제공된다:
Figure pct00034
상기 식에서,
R은 C1-C6 알킬 또는 벤질이고,
R1은 메틸이다.
상기 방법의 일부 구체예에서는, (b) 화학식 (II)의 화합물을 글루포시네이트로 전환시키는 단계를 추가로 포함한다.
상기 방법의 일부 구체예에서는,
(b) 화학식 (II)의 화합물을 하기 구조
Figure pct00035
를 갖는 화합물과 반응시켜 하기 구조
Figure pct00036
를 갖는 화합물을 수득하는 단계 (상기 식들에서, R3은 아민 보호기이고, R4는 카복실산 보호기이다): 및
(c) 단계 (b)에서 수득한 화합물의 R3 아민 보호기를 탈보호하고, R4 카복실산 보호기를 탈보호하고, C1-C6 알킬 또는 벤질 R기를 가수분해하여 글루포시네이트를 수득하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명은 또한
(a) 비극성 용매 중 산의 존재하에 탈수 조건하에서 차아인산과 C1-C6 알킬 또는 벤질 알콜을 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계;
(b) 단계 (a)에서 수득한 화합물을 트리알킬오르토포르메이트와 반응시켜 화학식 (II)의 화합물을 수득하는 단계;
(c) 단계 (b)에서 수득한 화합물을 염기의 존재하에 알킬화제와 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 수득하는 단계;
(d) 단계 (c)에서 수득한 화합물을 산과 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 수득하는 단계; 및
(e) 단계 (d)에서 수득한 화합물을 비극성 용매 중 산의 존재하에 탈수 조건하에서 알킬 알콜과 반응시켜 화학식 (V)의 화합물을 수득하는 단계;
를 포함하는, 화학식 (V)의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
상기 식에서,
R은 C1-C6 알킬 또는 벤질이고,
R1은 C1-C6 알킬이고,
R2는 O-알킬이다.
방법의 일부 구체예에서, R은 메틸 또는 n-부틸이다. 방법의 일부 구체예에서, R1은 메틸이다.
방법의 일부 구체예에서, 단계 (a) 및/또는 단계 (e)에서의 비극성 용매는 톨루엔이다.
방법의 일부 구체예에서, 단계 (a) 및/또는 단계 (e)의 산은 황산이다.
방법의 일부 구체예에서, 단계 (c)에서의 알킬화제는 디메틸 설페이트 또는 메틸 클로라이드이다.
방법의 일부 구체예에서, 단계 (c)에서의 염기는 소듐 메톡시드, 수소화나트륨 및 디이소부틸 아미드 염을 포함하는 군 중에서 선택된 1종 이상이다.
방법의 일부 구체예에서, 단계 (c)에서의 염기는 소듐 메톡시드이다.
방법의 일부 구체예에서, 단계 (a) 및/또는 단계 (e)에서 탈수 조건은 가열, 물 제거제의 존재 또는 이 둘 다를 포함한다.
방법의 일부 구체예에서, 물 제거제는 염화칼슘, 황산나트륨, 황산칼슘, 황산마그네슘 또는 분자체이다.
방법의 일부 구체예에서, 단계 (a) 및/또는 단계 (e)에서 딘-스탁 조건하에 환류에서 수행된다.
방법의 일부 구체예에서, 단계 (b)에서 트리알킬오르토포르메이트는 트리메틸오르토포르메이트 또는 트리에틸오르토포르메이트이다.
방법의 일부 구체예에서, 단계 (c)는 극성 용매 중에서 수행된다.
방법의 일부 구체예에서, 극성 용매는 테트라하이드로푸란이다.
방법의 일부 구체예에서, 단계 (c)는 상 이동제의 존재하에 수행된다.
방법의 일부 구체예에서, 상 이동제는 Bu4NX, MeNBu3X, Aliquat® 336, Oct4NX, Oct3NMeX, Me4NX, 또는 Ph4PX이고, 여기서 X는 C1, Br, I, 또는 HS04이다.
방법의 일부 구체예에서, 단계 (c)는 킬레이트제의 존재하에 수행된다.
방법의 일부 구체예에서, 킬레이트제는 18-크라운-6, 15-크라운-5, 12-크라운-4 또는 PEG-400이다.
방법의 일부 구체예에서, 생성된 화합물은 하기 구조를 가진다:
Figure pct00042
본 발명은 또한
(a) 차아인산을 트리알킬오르토포르메이트와 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계;
(b) 단계 (a)에서 수득한 화합물을 염기의 존재하에 알킬화제와 반응시켜 화학식 (II)의 화합물을 수득하는 단계;
(c) 단계 (b)에서 수득한 화합물을 산과 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 수득하는 단계; 및
(d) 단계 (c)에서 수득한 화합물을 비극성 용매 중 산의 존재하에 탈수 조건하에서 C1-C6 알킬 알콜 또는 벤질 알콜과 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 수득하는 단계;
를 포함하는, 화학식 (IV)의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
상기 식에서,
R은 C1-C6 알킬 또는 벤질이고,
R1은 C1-C6 알킬이고,
R2는 O-알킬이다.
방법의 일부 구체예에서, R은 메틸 또는 n-부틸이다. 방법의 일부 구체예에서, R1은 메틸이다.
방법의 일부 구체예에서, 단계 (a)에서 트리알킬오르토포르메이트는 트리메틸오르토포르메이트 또는 트리에틸오르토포르메이트이다.
방법의 일부 구체예에서, 단계 (b)에서의 염기는 소듐 메톡시드, 수소화나트륨 및 디이소부틸 아미드 염을 포함하는 군 중에서 선택된 1종 이상이다.
방법의 일부 구체예에서, 단계 (b)에서의 알킬화제는 디메틸 설페이트이다.
방법의 일부 구체예에서, 단계 (b)는 비극성 용매 중에서 수행된다.
방법의 일부 구체예에서, 비극성 용매는 톨루엔이다.
방법의 일부 구체예에서, 단계 (b)에서의 알킬화제는 메틸 클로라이드이다.
방법의 일부 구체예에서, 단계 (b)는 극성 용매 중에서 수행된다.
방법의 일부 구체예에서, 극성 용매는 테트라하이드로푸란이다.
방법의 일부 구체예에서, 단계 (b)는 상 이동제의 존재하에 수행된다.
방법의 일부 구체예에서, 상 이동제는 Bu4NX, MeNBu3X, Aliquat® 336, Oct4NX, Oct3NMeX, Me4NX, 또는 Ph4PX이고, 여기서 X는 C1, Br, I, 또는 HS04이다.
방법의 일부 구체예에서, 단계 (b)는 킬레이트제의 존재하에 수행된다.
방법의 일부 구체예에서, 킬레이트제는 18-크라운-6, 15-크라운-5, 12-크라운-4 또는 PEG-400이다.
방법의 일부 구체예에서, 단계 (d)에서의 산은 황산이다.
방법의 일부 구체예에서, 단계 (d)에서의 비극성 용매는 톨루엔이다.
방법의 일부 구체예에서, 단계 (d)에서 탈수 조건은 가열, 물 제거제 또는 이 둘 다를 포함한다.
방법의 일부 구체예에서, 물 제거제는 염화칼슘, 황산나트륨, 황산칼슘, 황산마그네슘 또는 분자체이다.
방법의 일부 구체예에서, 단계 (d)는 딘-스탁 조건하에 환류에서 수행된다.
방법의 일부 구체예에서, 생성된 화합물은 하기 구조를 가진다:
Figure pct00047
본 발명은 또한
(a) 차아인산을 산의 존재하에 탈수 조건하에서 C1-C6 알킬 또는 벤질 알콜과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계; 및
(b) 단계 (a)에서 수득된 화합물을 염기의 존재하에 알킬화제와 반응시켜 화학식 (II)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는,
화학식 (II)의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00048
Figure pct00049
상기 식에서,
R은 C1-C6 알킬 또는 벤질이고,
R1은 C1-C6 알킬이다.
방법의 일부 구체예에서, R은 메틸 또는 n-부틸이다. 방법의 일부 구체예에서, R1은 메틸이다.
방법의 일부 구체예에서, 단계 (a)에서의 용매는 비극성 용매이다.
방법의 일부 구체예에서, 비극성 용매는 톨루엔이다.
방법의 일부 구체예에서, 단계 (a)에서의 산은 황산이다.
방법의 일부 구체예에서, 단계 (b)에서의 알킬화제는 메틸화제이다.
방법의 일부 구체예에서, 단계 (b)에서의 알킬화제는 디메틸 설페이트이다.
방법의 일부 구체예에서, 단계 (b)는 비극성 용매 중에서 수행된다.
방법의 일부 구체예에서, 비극성 용매는 테트라하이드로푸란이다.
방법의 일부 구체예에서, 알킬화제는 메틸 클로라이드이다.
방법의 일부 구체예에서, 단계 (b)는 극성 용매 중에서 수행된다.
방법의 일부 구체예에서, 극성 용매는 테트라하이드로푸란이다.
방법의 일부 구체예에서, 단계 (b)에서의 염기는 소듐 메톡시드, 수소화나트륨 및 디이소부틸 아미드 염을 포함하는 군 중에서 선택된 1종 이상이다.
방법의 일부 구체예에서, 염기는 소듐 메톡시드이다.
방법의 일부 구체예에서, 단계 (a)에서 탈수 조건은 가열, 물 제거제의 존재 또는 이 둘 다를 포함한다.
방법의 일부 구체예에서, 물 제거제는 염화칼슘, 황산나트륨, 황산칼슘, 황산마그네슘 또는 분자체이다.
방법의 일부 구체예에서, 단계 (a)는 딘-스탁 조건하에 환류에서 수행된다.
방법의 일부 구체예에서, 단계 (b)는 상 이동제의 존재하에 수행된다.
방법의 일부 구체예에서, 상 이동제는 Bu4NX, MeNBu3X, Aliquat® 336, Oct4NX, Oct3NMeX, Me4NX, 또는 Ph4PX이고, 여기서 X는 C1, Br, I, 또는 HS04이다.
방법의 일부 구체예에서, 단계 (b)는 킬레이트제의 존재하에 수행된다.
방법의 일부 구체예에서, 킬레이트제는 18-크라운-6, 15-크라운-5, 12-크라운-4 또는 PEG-400이다.
방법의 일부 구체예에서, 생성된 화합물은 하기 구조를 가진다:
Figure pct00050
차아인산을 화학식 (II)의 화합물로 전환시키는 것을 포함하는 글루포시네이트의 제조 방법에서 개선은 본 발명의 방법에 의해 차아인산을 화학식 (II)의 화합물로 전환시키는 것을 포함한다:
Figure pct00051
상기 식에서,
R은 C1-C6 알킬 또는 벤질이고,
R1은 메틸이다.
본 발명의 방법에 의해 차아인산을 화학식 (II)의 화합물로 전환시키는 것을 포함하는 글루포시네이트의 제조 방법이 제공된다:
Figure pct00052
상기 식에서,
R은 C1-C6 알킬 또는 벤질이고,
R1은 메틸이다.
상기 방법의 일부 구체예에서는, (b) 화학식 (II)의 화합물을 글루포시네이트로 전환시키는 단계를 추가로 포함한다.
상기 방법의 일부 구체예에서는,
(b) 화학식 (II)의 화합물을 하기 구조
Figure pct00053
를 갖는 화합물과 반응시켜 하기 구조
Figure pct00054
를 갖는 화합물을 수득하는 단계 (상기 식들에서, R3은 아민 보호기이고, R4는 카복실산 보호기이다): 및
(c) 단계 (b)에서 수득한 화합물의 R3 아민 보호기를 탈보호하고, R4 카복실산 보호기를 탈보호하고, C1-C6 알킬 또는 벤질 R기를 가수분해하여 글루포시네이트를 수득하는 단계를 추가로 포함한다.
일 구체예에서, 에스테르화 단계는 약 25 ℃ 내지 약 50 ℃, 보다 바람직하게는 약 25 ℃ 내지 약 35 ℃의 온도에서 수행된다.
일 구체예에서, 에스테르화 반응은 약 25 ℃ 내지 약 50 ℃, 보다 바람직하게는 약 25 ℃ 내지 약 35 ℃의 온도에서 수행된다.
일 구체예에서, 차아인산과 알콜의 반응은 약 25 ℃ 내지 약 50 ℃, 보다 바람직하게는 약 25 ℃ 내지 약 35 ℃의 온도에서 수행된다.
일 구체예에서, 본 발명의 방법은 차아인산을 보호하는 단계를 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명의 방법은 차아인산 알킬 에스테르를 보호하는 단계를 포함한다.
에스테르화 단계가 알킬화 단계 직전에 수행되는 방법의 일 구체예에서, 알킬화 반응은 에스테르화 단계에서 사용된 것과 동일한 용매 중에서 수행된다.
에스테르화 단계가 알킬화 단계 직전에 수행되는 방법의 일 구체예에서, 알킬화 단계는 에스테르화 단계에서 사용된 것과 동일한 용매 중에서 수행된다.
에스테르화 단계가 알킬화 단계 직전에 수행되는 방법의 일 구체예에서, 알킬화제와의 반응은 에스테르화 단계에서 사용된 것과 동일한 용매 중에서 수행된다.
일 구체예에서, 차아인산과 알콜의 반응으로부터 수득된 생성물은 알킬화제와 반응하기 전에 분리되지 않는다.
일 구체예에서, 에스테르화 반응에 의해 수득된 생성물은 알킬화 반응 전에 분리되지 않는다.
일부 구체예에서, 알킬화제와의 반응은 킬레이트제의 존재하에 수행된다.
일 구체예에서, 알킬화 반응은 킬레이트제의 존재하에 수행된다.
일부 구체예에서, 알킬화 반응은 하나 이상의 상 이동제의 존재하에 수행된다.
상기 개시된 임의의 공정에 사용되는 알킬화제는 디메틸 설페이트, 할로카본, 요오도메탄, 클로로메탄, 브로모메탄 및 알킬 할라이드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일 구체예에서, 알킬화제와의 반응은 염기의 존재하에 수행된다. 일 구체예에서 알킬화 반응은 염기의 존재하에 수행된다.
일 구체예에서, 염기는 적어도 하나의 유기 염기 또는 적어도 하나의 무기 염기를 포함한다.
무기 염기는 수소화나트륨, Na [나트륨 금속], NaOH 및 K2CO3를 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
유기 염기는 MeONa, MeO/MeOH (30% 용액), 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP), 디아자비사이클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU), 포타슘 t-부톡시드 (t-BuOK), 소듐 t-부톡시드 (t-BuONa), 피리딘, 2-피콜린, NaH, Et3N, i-Pr2NEt, 알킬-O금속, KH, 알킬 리튬, 알킬 MgX, NaNH2, 및 리튬 디이소프로필아미드 (LDA)를 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
일 구체예에서, 차아인산과 알콜의 반응은 산의 존재하에 수행된다.
일 구체예에서, 에스테르화 공정/단계는 산의 존재하에 수행된다.
일 구체예에서, 산은 적어도 하나의 유기산 또는 적어도 하나의 무기산을 포함한다.
무기산은 황산, 염산 및 브롬산을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
유기산은 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄설폰산을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 유용한 예시적인 킬레이트제로는 크라운 에테르가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
알킬 알콜은 하나 이상의 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 헥산올을 제한 없이 포함할 수 있으나, 이에만 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 차아인산과 알콜의 반응은 비극성 용매 중에서 반응된다.
일 구체예에서, 에스테르화 공정/단계는 비극성 용매 중에서 수행된다.
일 구체예에서 차아인산과 알콜과의 반응은 물 탈수 성분의 존재하에 반응된다.
일 구체예에서 에스테르화 공정/단계는 물 탈수 성분의 존재하에 수행된다.
일 구체예에서 탈수 성분은 비극성 용매와 물의 공비 혼합물이다.
일 구체예에서, 비극성 용매는 사이클로헥산, 크실렌, 벤젠, 톨루엔, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소 부틸 케톤 (MIBK) 중 하나 이상을 제한 없이 포함할 수 있으나 이에만 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 반응으로부터 추출된 물은 과량의 톨루엔으로 채워진 딘-스탁 트랩 (Dean-Stark trap)에 수집된다.
일 구체예에서 물 제거제는 건조제이다.
본원에서 유용한 건조제의 예로는 염화칼슘 (CaCl2), 황산나트륨 (Na2SO4), 황산칼슘 (CaSO4, 또한 Drierite로도 공지됨), 황산마그네슘 (MgSO4) 또는 분자체가 제한 없이 포함된다.
일 구체예에서, 차아인산과 알콜의 반응은 물 중 차아인산 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% 또는 10% 용액에서 수행된다.
일 구체예에서, 에스테르화 공정/단계는 물 중 차아인산 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% 또는 10% 용액에서 수행된다.
일 구체예에서, 에스테르화 공정/단계는 무수 차아인산으로 수행된다.
일 구체예에서 차아인산은 무수 형태이다.
개시된 임의의 방법의 일 구체예에서, 차아인산의 반응은 물 중 차아인산 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% 또는 10% 용액에서 수행된다.
개시된 임의의 방법의 일 구체예에서, 차아인산은 무수 형태이다.
일 구체예에서, 비극성 용매는 하이드록실기 보호를 위한 시약의 존재하에 톨루엔을 포함한다.
일부 구체예에서, 알킬 오르토포르메이트와의 반응은 차아인산 및/또는 차아인산 알킬 에스테르의 보호를 위한 것이다.
보호기는 알킬 오르토포르메이트, 알킬 오르토아세테이트, MeOH, EtOH, PrOH, i-PrOH, BuOH, i-BuOH, sec-BuOH, t-BuOH를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
보호기는 Me, Et, Pr, i-Pr, BuO, i-Bu, sec-Bu, t-Bu 또는 CH(OMe)2를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일 구체예에서, 차아인산과 알킬 또는 벤질 알콜의 반응은 약 -60 ℃ 내지 약 100 ℃, 보다 바람직하게는 약 70 ℃ 내지 약 90 ℃의 온도에서 수행된다.
일 구체예에서, 에스테르화 단계/반응은 약 -60 ℃ 내지 약 100 ℃, 보다 바람직하게는 약 70 ℃ 내지 약 90 ℃의 온도에서 수행된다.
일 구체예에서, 알킬화 단계는 약 -75 ℃ 내지 약 15 ℃, 보다 바람직하게는 약 -15 ℃ 내지 약 0 ℃의 온도에서 수행된다.
일 구체예에서, 에스테르화 단계는 약 275 mbar 내지 약 630 mbar의 압력에서 수행된다.
일 구체예에서, 차아인산과 알콜 간의 몰비는 약 1:4 내지 1:10이다.
일부 구체예에서, 알킬화제와의 반응은 공용매 (co-solvent)의 사용을 포함한다.
일 구체예에서 알킬화 단계/반응은 공용매의 사용을 포함한다.
공용매는 n-BuOH, Me-테트라하이드로푸란 (THF), 아세토니트릴, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), 디옥산 및 디메틸포름아미드 (DMF)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
일부 구체예에서, 알킬화 반응은 극성 용매 중에서 수행된다.
극성 용매는 n-BuOH, Me-테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 메틸 tert-부틸 에테르, 디옥산 및 디메틸포름아미드를 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
일부 구체예에서, 알킬화제와의 반응은 킬레이트제 및 하나 이상의 상 이동제를 포함한다.
일 구체예에서 알킬화 단계/반응은 킬레이트제 및 하나 이상의 상 이동제를 포함한다.
본원에서 유용한 킬레이트제 및 상 이동제의 예는 Bu4NX, MeNBu3X, Aliquat® 336, Oct4NX, Oct3NMeX, Me4NX, Ph4PX, PEG-400 및 18-크라운-6 (여기서 X는 C1, Br, I, 또는 HS04임)의 하나 이상을 제한 없이 포함한다.
일 구체예에서, 글루포시네이트는 글루포시네이트를 제공하기 위한 화합물 (II)의 가수분해, 에스테르화 또는 알킬화에 의해 수득된다.
또 다른 구체예에서, 임의의 개시된 방법의 생성물은 당 업계에 공지된 임의의 통상적인 기술에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다. 이러한 분리 기술은 농도, 추출, 침전, 냉각, 여과, 결정화 및 원심분리 후 건조 중 하나 이상을 제한 없이 포함할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 임의의 개시된 방법의 생성물은 당 업계에 공지된 임의의 통상적인 기술에 의해 임의로 정제될 수 있다. 이러한 정제 기술은 침전, 결정화, 슬러리화, 적합한 용매에서의 세척, 팩킹층 컬럼을 통한 여과, 적절한 용매에서의 용해 및 화합물이 불용성인 제2 용매의 첨가에 의한 재침전, 또는 이들의 임의의 조합을 제한 없이 포함할 수 있다.
하기 실시예는 일부 구체예에서의 본 발명의 대상의 실시를 예시하지만, 본 발명의 대상 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 다른 구체예는 명세서 및 실시예를 고려함으로써 당업자에게 명백할 것이다. 실시예를 포함하는 명세서는 본 발명의 사상 및 범위를 제한하지 않고 단지 예시할 목적인 것으로 의도된다.
실시예
실시예 1: 원-포트 에스테르화 -알킬화 합성
Figure pct00055
에스테르화 반응:
차아인산 [HPA] (물 중 51.3% w/w) 48. 0 g (0.374 몰, 1.0 eq.), n-부탄올 123.0 g (173 몰, 4.63 eq.), 246 ml의 톨루엔 및 0.192 g의 황산을 혼합하고 딘-스탁 장치로 연속적으로 물을 제거하면서 12 시간 동안 진공하에 환류시켰다. 반응 종료는 물 분리 중단 및 하기 비가 1 초과로 제시된다.
Figure pct00056
샘플 면적은 GC 크로마토그램에서 취한다. 샘플 무게의 범위는 약 600 내지 800 mg이다.
다음 단계 (알킬화)를 동일한 반응 용기에서 직접 수행하였다.
알킬화 반응:
건조-N2 가스의 분위기하에서, 반응 용기에 34.1 g (0.271 몰, 1.5 eq.)의 디메틸 설페이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10 ℃로 냉각시키고, 267 ml의 톨루엔 중에 준비한 26.7 g (0.469 몰, 1.3 eq.)의 소듐 메톡시드 현탁액을 -5 내지 -10 ℃에서 나누어 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 -5 ℃에서 추가 30 분 동안 유지시켰다. 온도를 -5 내지 0 ℃로 유지하면서 교반된 반응 혼합물에 물 (80 ml)을 적가하였다. 얻어진 2 개의 층을 분리하였다. 수층을 3×80 ml = 240 ml의 톨루엔으로 추출하였다. 반응 혼합물의 온도를 30 ℃ 아래로 유지하면서 합쳐진 유기상의 잔여 수분을 수분 함량이 0.4% 미만으로 될 때까지 감압에서 딘-스탁 공비 증류로 제거하였다.
반응 혼합물을 30 ℃에서 진공 (10 mbar)하에 회전자-증발기에서 농축시켰다. 농축물을 감압 (8 mbar)하에 비그룩스 (vigreux) 컬럼을 사용하여 분별 증류시켰다: 48 ℃에서 (증류 혼합물에서) 1-분획 (선행); 71-81 ℃에서 (증기 중) 2-분획 (생성물). 잔류물을 GC로 무색 액체로서 수득하였다; 순도 >90%.
MPE의 분리 수율 = 40% (HPA로부터).
실시예 2: 보호-알킬화- 에스테르화 합성
Figure pct00057
니트 HPA [ 차아인산 ] 로부터 MPE [부틸 메탄포스피나이트 ]의 제조
제1 단계 절차 [ 에스테르화 /보호]:
5 mL의 메탄올을 함유하고 있는 플라스크에 발연 황산 한 방울 (약 0.05 g)에 이어 무수 HPA 4.0 g을 첨가하였다. 생성된 용액을 30 분 동안 교반한 뒤, 트리메틸 오르토포르메이트 [TMOF] (12.7 g)를 주사기로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물의 31P NMR 스펙트럼은 출발 물질의 완전한 전환 및 주요 생성물 1 (메틸 (디메톡시메틸)-H-포스피네이트) 92%의 존재를 나타내었다.
제2 단계 절차 [알킬화]:
메틸 (디메톡시메틸)-H-포스피네이트 1을 제조한 후, 모든 휘발성 물질을 고 진공하에서 실온 (22 ℃)에서 3 시간 동안 제거하였다. 이어서 THF (0.2 mL)를 첨가하고, 반응 용기를 액체 질소로 냉각시켰다. MeCl (3 eq.)을 플라스크에서 응축시키고, 고체 MeONa (1.05 eq.)를 한 번에 첨가하였다. 반응 용기를 테프론 테이프로 밀봉하고 실온으로 가온하였다. 냉각 중단 직후, 백색 침전물이 나타났고, 반응 혼합물은 발열 반응에 의해 30-40 ℃로 가온되었다. 실온에서 16 시간 동안 교반을 계속하고, 반응 혼합물을 31P NMR로 분석하였는 바, H-포스피네이트 1이 표적 메틸화 생성물 2로 실질적으로 정량적으로 전환되었고 순도는 92-94%임을 나타내었다.
제3 단계 절차 [가수분해]:
메틸 (디메톡시메틸)메틸포스피네이트 (2, 0.3 g)를 1 시간 동안 진한 6M HCl (0.5 mL) 중에서 가열 환류시켰다. 31P NMR은 출발 물질의 완전한 가수분해 및 96% 수율로 3의 형성을 나타내었다.
제4 단계 절차 [ 에스테르화 ]:
가수분해 단계 후의 반응 혼합물을 알콜 [메탄올 또는 n-부탄올]로 희석시키고 (최대 1:10), 톨루엔 (알콜 양의 2 배)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 딘-스탁 장치로 최대 8 시간 동안 환류시켰다. 상응하는 메틸 에스테르가 20% 수율로 수득되었고, n-부틸 에스테르 MPE는 70% 수율로 수득되었다.
실시예 3: 2 -포트 에스테르화 -알킬화 합성
Figure pct00058
물 중 50% HPA [ 차아인산 ] 로부터 MPE [부틸 메탄포스피나이트 ]의 제조
제1 단계 절차 [ 에스테르화 ]:
2 구 둥근 바닥 플라스크에 고무 셉텀, 자기 교반기 및 상부에 아르곤 입구와 콘덴서를 갖는 딘-스탁 헤드를 장착하였다. 플라스크에 차아인산 50% 수용액 (19.8 g, 0.15 몰, 1 eq.), n-부탄올 (55 mL, 0.6 몰, 4 eq.) 및 톨루엔 (100 mL)을 채우고 고무 셉텀을 유리 스토퍼로 교체하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류시켰다. 그런 다음 실온으로 냉각시킨 후, 딘-스탁 장치를 스토퍼로 교체하고 얻은 용액을 냉장고에 넣었다. 31P NMR은 부틸 H,H-포스피네이트 1의 수율이 90%로, 혼합물 중에 여전히 약 10%의 출발 물질 (HPA)이 남아있음을 나타내었다.
제2 단계 절차 [알킬화]:
부틸 H,H-포스피네이트 1 (37.0 ml, ~36 m 몰, 1 eq.)의 스톡 (PhMe/n-BuOH) 용액을 주변 온도에서 2 시간에 걸쳐 진공 (0.05 mmHg) 중에 농축시켰다. 잔류물을 건조 THF (20 mL)에 용해시키고, 반응 용기에 KI (0.60 g, 0.1 eq.)에 이어 18-크라운-6 (0.19 g, 0.02 eq.)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 -80 ℃로 냉각시키고, MeCl (5.5 g, 3 eq.)을 플라스크에서 응축시켰다. 반응 혼합물을 -50 ℃로 가온하고 20 mL THF 중 MeONa (0.32 g, 1.2 eq.)의 현탁액을 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밀봉하고 밤새 교반시켰다 (혼합물이 0 ℃로 가온하기까지 약 3-4 시간이 걸렸다). 다음 날 (약 18 시간 후) MeCl의 과도한 압력을 줄이기 위해 반응 플라스크를 -20 ℃로 냉각시키고 NMR 측정을 위해 분취량을 취했다. 이어서, 포화 수성 NH4Cl (10 mL) 및 물 (10 mL)을 가하여 반응을 켄칭시켰다. 수성층을 분리하고 에테르 (15 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3 (2×15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 2 시간 후, 고체를 여과하고 에테르로 철저히 세척하였다. 에테르성 용액을 진공 (20 mmHg)하에 농축시키고, 미량의 용매를 제거하기 위해 n-펜탄과 함께 수 회 공증발시켰다. 생성된 조 생성물을 담황색 액체 (4.15 g)로서 수득하였다. 31P NMR은 MPE의 수율이 48%인 것으로 나타내었다.
제2 단계 대체 절차 [알킬화]:
메틸 (디메톡시메틸)-H-포스피네이트 1을 제조한 후, 모든 휘발성 물질을 고 진공하에서 실온 (22 ℃)에서 3 시간 동안 제거하였다. 이어서 THF (0.2 mL/1 mmol)를 첨가하고 반응 용기를 액체 질소로 냉각시켰다. MeCl (3 eq.)을 플라스크에서 응축시키고, 고체 MeONa (1.05 eq.)를 한 번에 첨가하였다. 반응 용기를 테프론 테이프로 밀봉하고, 실온으로 가온하였다. 냉각 중단 직후, 백색 침전물이 나타났고, 반응 혼합물은 발열 반응에 의해 30-40 ℃로 가온되었다. 실온에서 16 시간 동안 교반을 계속하고, 반응 혼합물을 31P NMR로 분석하였는 바, H-포스피네이트 1이 표적 메틸화 생성물 2로 실질적으로 정량적으로 전환되었고 순도는 92-94%임을 나타내었다.
실시예 4: 에스테르화 -알킬화- 재에스테르화
Figure pct00059
물 중 50% HPA [ 차아인산 ] 으로부터 MPE [부틸 메탄포스피나이트 ]의 제조
제1 단계 절차 [ 에스테르화 ]:
2 구 둥근 바닥 플라스크에 고무 셉텀, 자기 교반기 및 상부에 아르곤 입구와 콘덴서를 갖는 딘-스탁 헤드를 장착하였다. 플라스크에 차아인산 50% 수용액 (19.8 g, 0.15 몰, 1 eq.), n-부탄올 (55 mL, 0.6 몰, 4 eq.) 및 톨루엔 (100 mL)을 채우고 고무 셉텀을 유리 스토퍼로 교체하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류시켰다. 그런 다음 실온으로 냉각시킨 후, 딘-스탁 장치를 스토퍼로 교체하고 얻은 용액을 냉장고에 넣었다. 31P NMR은 부틸 H,H-포스피네이트 1의 수율이 90%로, 혼합물 중에 여전히 약 10%의 출발 물질 (HPA)이 남아있음을 나타내었다.
제2 단계 절차 [보호]:
건조-N2 가스의 분위기하에서, 부틸 H,H-포스피네이트 1 (70.0 ml, 0.07 몰, 1 eq.)의 (PhMe/n-BuOH) 용액을 함유하고 있는 플라스크에 트리메틸 오르토포르메이트 (TMOF) (12 g, 1.6 eq.)를 주사기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 조 혼합물의 31P NMR 스펙트럼은 부틸 H,H-포스피네이트 1이 표적 물질인 부틸 디메톡시메틸-H-포스피네이트 2로 완전히 전환되었고 순도가 94%임을 나타내었다.
제3 단계 절차 [알킬화]:
부틸 (디메톡시메틸)-H-포스피네이트 2를 제조한 후, 모든 휘발성 물질을 고 진공하에서 실온 (24 ℃)에서 4 시간 동안 제거하였다. 잔류물을 건조 THF (40 mL)에 용해시키고, 반응 용기를 액체 질소로 냉각시켰다. MeCl (3 eq.)을 플라스크에서 응축시키고, 고체 MeONa (1.05 eq.)를 한 번에 첨가하였다. 반응 용기를 테프론 테이프로 밀봉하고 실온으로 가온하였다. 냉각 중단 직후, 백색 침전물이 나타났고, 반응 혼합물은 발열 반응에 의해 30-40 ℃로 가온되었다. 실온에서 16 시간 동안 교반을 계속하고, 반응 혼합물을 31P NMR로 분석하였는 바, H-포스피네이트 2가 표적 메틸화 생성물 3으로 실질적으로 정량적으로 전환되었고 순도는 93%임을 나타내었다.
제4 단계 절차 [가수분해]:
디메톡시메틸-메틸-포스핀산 부틸 에스테르 (3, 13 g)를 1 시간 동안 진한 6M HCl (50 mL) 중에서 가열 환류시켰다. 31P NMR은 출발 물질의 완전한 가수분해 및 96% 수율로 메틸-포스핀산 4의 형성을 나타내었다.
제5 단계 절차 [ 에스테르화 ]:
가수분해 단계 후의 반응 혼합물을 n-부탄올 (70 mL)로 희석시키고, 톨루엔 (알콜 양의 2 배)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 딘-스탁 장치로 최대 8 시간 동안 환류시켰다. 상응하는 부틸 에스테르 MPE가 20% 수율로 수득되었다.
실시예 5: MPE로부터 글루포시네이트의 합성
글루포시네이트 암모늄을 다음의 일반적인 반응식에 의해 메틸-포스핀산 부틸 에스테르 (MPE)로부터 제조하였다:
Figure pct00060
먼저, MPE를 아크롤레인 시안하이드린 아세테이트와 반응시키고 (예를 들어, EP0011245, US4521348, US4599207 참조), 얻은 생성물 ACM을 암모니아와 추가 반응시킨 뒤, 산성 가수분해를 수행하고 암모늄염 생성물을 형성하였다.
본 발명의 대상이 그의 바람직한 구체예를 참조하여 예시되고 설명되었지만, 당업자라면 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 많은 대안, 수정 및 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 첨부된 청구범위의 사상 및 넓은 범위 내에 있는 그러한 모든 대안, 수정 및 변형을 포함하고자 한다.
본 명세서에서 언급된 모든 문헌, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 문헌, 특허 또는 특허 출원이 구체적이면서 개별적으로 참조로 본원에 포함되는 것으로 제시된 바와 같이 동일한 정도로 본 명세서에 참조로서 전체적으로 통합된다.
검토
제초제 글포시네이트를 합성하는데 유용한 메틸-포스핀산 알킬 에스테르 중간체를 제조하기 위한 개선된 합성 방법을 개발할 필요가 있다.
언급된 모든 경로는 저렴하고, 매우 보편적이며 취급이 용이한 동일한 공통 출발 물질 - HPA (물 중 50% 용액)를 이용한다.
본원에서 설명된 공정은 상업적으로 이용 가능한 값싸고 간단한 출발 물질을 기반으로 하고 정교한 장비의 필요없이 편리하고 복잡하지 않은 합성 경로를 이용한다. 제안된 합성은 산업 규모의 글루포시네이트 제조에 용이하게 적용될 수 있다. 본원에서 설명된 공정은 폐기물 생산 및 그 처리를 최소화함으로써 환경적으로 유리하다. 기술된 공정에 사용된 시약은 취급이 매우 쉽기 때문에 제조 시설에서의 위험을 줄이고 공장에서 위험한 화학 물질을 처리하는 데 필요한 경제적 투자를 줄인다. 본 발명의 방법에 의한 메틸-포스핀산 알킬 에스테르의 합성은 목적 생성물의 전환율 및 분리 수율을 상당히 향상시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다.
원-포트 에스테르화-알킬화 합성에서 비극성 용매를 사용하는 것은 합성이 저렴하고 취급하기 쉬운 물 중 HPA의 용액에서 출발하기 때문에 매우 효과적이다. 이 방식에서는, 불안정하고 위험한 니트 HPA를 준비할 필요가 없다. 물은 반응 과정에서 공비 제거되고 반응은 순조롭게 진행된다. 제1 에스테르화 단계의 생성물을 분리할 필요가 없으며 동일한 용매 시스템을 사용하여 동일한 용기에서 알킬화 단계가 수행된다. 언급된 용매의 회수는 매우 쉽게 수행될 수 있으며, 따라서 제조 비용을 감소시킨다.
설명된 경로와 관련된 반응은 수행하기 쉽고 정교한 장비가 필요하지 않다. 기술된 공정은 제조 규모로까지 용이하게 확장될 수 있다. 합성 중간체 및 그의 혼합물은 비교적 위험하지 않으며 취급이 편리하다.
참고 문헌
2015년 5월 19일자로 허여된 미국 특허 제9,035,083 B2호 (Montchamp et al.);
2004년 11월 9일자로 허여된 미국 특허 제6,815,558 B1호 (Weferling et al.);
2004년 10월 19일자로 허여된 미국 특허 제6,806,383 B1호 (Weferling et al.);
1998년 3월 31일자로 허여된 미국 특허 제5,734,072호 (Kleiner);
1986년 7월 8일자로 허여된 미국 특허 제4,599,207호 (Lachhein et al.);
1985년 6월 4일자로 허여된 미국 특허 제4,521,348호 (Finke et al.);
1983년 9월 14일자로 허여된 유럽 특허 제EP 0011245 B1호 (Hoechst Aktiengesellschaft);
2012년 2월 15일에 공개된 중국 특허 출원 공보 제 CN102351900A호 (JIANGSU YOUTH CHEMICAL CO LTD et al.);
2013년 12월 11일에 공개된 중국 특허 출원 공보 CN103435643 A호 (PRESAFER QINGYUAN PHOSPHOR CHEMICAL COMPANY LTD)).

Claims (36)

  1. 화학식 (I)의 화합물을 비극성 용매 중에서 염기의 존재하에 알킬화제와 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00061

    Figure pct00062

    상기 식에서,
    R은 C1-C6 알킬 또는 벤질이고,
    R1은 C1-C6 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 동일한 비극성 용매 중에서 제조되고 염기의 존재하에 알킬화제와 반응시키기 전에 비극성 용매로부터 분리되지 않거나, 알킬화 반응은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 반응과 동일한 포트 및 동일한 비극성 용매 중에서 수행되는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R은 메틸 또는 n-부틸인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 메틸인 방법.
  5. (a) 차아인산을 산의 존재하에 탈수 조건하에서 C1-C6 알킬 또는 벤질 알콜과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (b) 단계 (a)에서 수득된 화학식 (I)의 화합물을 염기의 존재하에 알킬화제와 반응시키는 단계를 포함하고,
    상기 각 단계는 비극성 용매 중에서 동일한 포트에서 수행되고, 단계 (a)의 생성물은 단계 (b) 전에 정제도 분리도 되지 않는,
    화학식 (II)의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00063

    Figure pct00064

    상기 식에서,
    R은 C1-C6 알킬 또는 벤질이고,
    R1은 C1-C6 알킬이다.
  6. 제5항에 있어서, R은 메틸 또는 n-부틸인 방법.
  7. 제5항에 있어서, R1은 메틸인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 비극성 용매는 톨루엔인 방법.
  9. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 산은 황산인 방법.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 알킬화제는 메틸화제인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 메틸화제는 디메틸 설페이트인 방법.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 염기는 소듐 메톡시드, 수소화나트륨 및 디이소부틸 아미드 염을 포함하는 군 중에서 선택된 1 종 이상인 방법.
  13. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)에서 탈수 조건은 가열, 물 제거제의 존재 또는 이 둘 다를 포함하거나; 또는 단계 (a)가 딘-스탁 조건하에 환류에서 수행되는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 물 제거제는 염화칼슘, 황산나트륨, 황산칼슘, 황산마그네슘 또는 분자체인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 알킬화는 상 이동제 및/또는 킬레이트제의 존재하에서 수행되는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상 이동제는 Bu4NX, MeNBu3X, Aliquat® 336, Oct4NX, Oct3NMeX, Me4NX, 또는 Ph4PX (여기서 X는 C1, Br, I, 또는 HS04임)이고, 킬레이트제는 18-크라운-6, 15-크라운-5, 12-크라운-4 또는 PEG-400인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 생성된 화합물은 하기 구조를 가지는 것인 방법:
    Figure pct00065
  18. 제5항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 차아인산 수용액을 황산의 존재하에 탈수 조건하에서 n-부틸 알콜과 반응시켜 화학식 (Ia)의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (b) 단계 (a)에서 수득한 화합물을 소듐 메톡시드의 존재하에 디메틸 설페이트와 반응시키는 단계를 포함하고,
    상기 각 단계는 톨루엔 중에서 수행되고, 단계 (a)의 생성물은 단계 (b) 전에 정제도 분리도 되지 않는,
    화학식 (IIa)의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00066

    Figure pct00067

    또는,
    (a) 차아인산 수용액을 황산의 존재하에 탈수 조건하에서 메틸 알콜과 반응시켜 화학식 (1b)의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (b) 단계 (a)에서 수득한 화합물을 소듐 메톡시드의 존재하에 디메틸 설페이트와 반응시키는 단계를 포함하고,
    상기 각 단계는 톨루엔 중에서 수행되고, 단계 (a)의 생성물은 단계 (b) 전에 정제도 분리도 되지 않는,
    화학식 (IIb)의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00068

    Figure pct00069
  19. 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (II)의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 글루포시네이트의 제조 방법에 있어서, 화학식 (I)의 화합물을 제1항 내지 제4항, 제8항, 제10항 내지 제12항 및 제15항 내지 제17항중 어느 한 항의 방법에 의해 화학식 (II)의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 것으로 개선된 방법:
    Figure pct00070

    Figure pct00071

    상기 식에서,
    R은 C1-C6 알킬 또는 벤질이고,
    R1은 메틸이다.
  20. 화학식 (I)의 화합물을 제1항 내지 제4항, 제8항, 제10항 내지 제12항 및 제15항 내지 제17항중 어느 한 항의 방법에 의해 화학식 (II)의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 글루포시네이트의 제조 방법:
    Figure pct00072

    Figure pct00073

    상기 식에서,
    R은 C1-C6 알킬 또는 벤질이고,
    R1은 메틸이다.
  21. 제20항에 있어서,
    (b) 화학식 (II)의 화합물을 글루포시네이트로 전환시키는 단계를 더 포함하는 방법.
  22. 제20항에 있어서,
    (b) 화학식 (II)의 화합물을 하기 구조
    Figure pct00074

    를 갖는 화합물과 반응시켜 하기 구조
    Figure pct00075

    를 갖는 화합물을 수득하는 단계 (상기 식들에서, R3은 아민 보호기이고, R4는 카복실산 보호기이다): 및
    (c) 단계 (b)에서 수득한 화합물의 R3 아민 보호기를 탈보호하고, R4 카복실산 보호기를 탈보호하고, C1-C6 알킬 또는 벤질 R기를 가수분해하여 글루포시네이트를 수득하는 단계를 더 포함하는 방법.
  23. 차아인산을 화학식 (II)의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 글루포시네이트의 제조 방법에 있어서, 차아인산을 제5항 내지 제17항중 어느 한 항의 방법에 의해 화학식 (II)의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 것으로 개선된 방법:
    Figure pct00076

    상기 식에서,
    R은 C1-C6 알킬 또는 벤질이고,
    R1은 메틸이다.
  24. 차아인산을 제5항 내지 제17항중 어느 한 항의 방법에 의해 화학식 (II)의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 글루포시네이트의 제조 방법:
    Figure pct00077

    상기 식에서,
    R은 C1-C6 알킬 또는 벤질이고,
    R1은 메틸이다.
  25. 제24항에 있어서,
    (b) 화학식 (II)의 화합물을 글루포시네이트로 전환시키는 단계를 더 포함하는 방법.
  26. 제24항에 있어서,
    (b) 화학식 (II)의 화합물을 하기 구조
    Figure pct00078

    를 갖는 화합물과 반응시켜 하기 구조
    Figure pct00079

    를 갖는 화합물을 수득하는 단계 (상기 식들에서, R3은 아민 보호기이고, R4는 카복실산 보호기이다): 및
    (c) 단계 (b)에서 수득한 화합물의 R3 아민 보호기를 탈보호하고, R4 카복실산 보호기를 탈보호하고, C1-C6 알킬 또는 벤질 R기를 가수분해하여 글루포시네이트를 수득하는 단계를 더 포함하는 방법.
  27. (a) 차아인산을 비극성 용매 중 산의 존재하에 탈수 조건하에서 C1-C6 알킬 또는 벤질 알콜과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계;
    (b) 단계 (a)에서 수득한 화합물을 트리알킬오르토포르메이트와 반응시켜 화학식 (II)의 화합물을 수득하는 단계;
    (c) 단계 (b)에서 수득한 화합물을 염기의 존재하에 알킬화제와 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 수득하는 단계;
    (d) 단계 (c)에서 수득한 화합물을 산과 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (e) 단계 (d)에서 수득한 화합물을 비극성 용매 중 산의 존재하에 탈수 조건하에서 알킬 알콜과 반응시켜 화학식 (V)의 화합물을 수득하는 단계;
    를 포함하는, 화학식 (V)의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00080

    Figure pct00081

    Figure pct00082

    Figure pct00083

    Figure pct00084

    상기 식에서,
    R은 C1-C6 알킬 또는 벤질이고,
    R1은 C1-C6 알킬이고,
    R2는 O-알킬이다.
  28. (a) 차아인산을 트리알킬 오르토포르메이트와 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계;
    (b) 단계 (a)에서 수득한 화합물을 염기의 존재하에 알킬화제와 반응시켜 화학식 (II)의 화합물을 수득하는 단계;
    (c) 단계 (b)에서 수득한 화합물을 산과 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (d) 단계 (c)에서 수득한 화합물을 비극성 용매 중 산의 존재하에 탈수 조건하에서 C1-C6 알킬 알콜 또는 벤질 알콜과 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 수득하는 단계;
    를 포함하는, 화학식 (IV)의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00085

    Figure pct00086

    Figure pct00087

    Figure pct00088

    상기 식에서,
    R은 C1-C6 알킬 또는 벤질이고,
    R1은 C1-C6 알킬이고,
    R2는 O-알킬이다.
  29. (a) 차아인산을 산의 존재하에 탈수 조건하에서 C1-C6 알킬 또는 벤질 알콜과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (b) 단계 (a)에서 수득한 화합물을 염기의 존재하에 알킬화제와 반응시켜 화학식 (II)의 화합물을 수득하는 단계:
    를 포함하는, 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00089

    Figure pct00090

    상기 식에서,
    R은 C1-C6 알킬 또는 벤질이고,
    R1은 C1-C6 알킬이다.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R은 메틸 또는 n-부틸인 방법.
  31. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 메틸인 방법.
  32. 제27항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 생성된 화합물은 하기 구조를 가지는 것인 방법:
    Figure pct00091
  33. 차아인산을 화학식 (II)의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 글루포시네이트의 제조 방법에 있어서, 차아인산을 제27항 내지 제32항중 어느 한 항의 방법에 의해 화학식 (II)의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 것으로 개선된 방법:
    Figure pct00092

    상기 식에서,
    R은 C1-C6 알킬 또는 벤질이고,
    R1은 메틸이다.
  34. 차아인산을 제27항 내지 제32항중 어느 한 항의 방법에 의해 화학식 (II)의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 글루포시네이트의 제조 방법:
    Figure pct00093

    상기 식에서,
    R은 C1-C6 알킬 또는 벤질이고,
    R1은 메틸이다.
  35. 제34항에 있어서,
    (b) 화학식 (II)의 화합물을 글루포시네이트로 전환시키는 단계를 더 포함하는 방법.
  36. 제34항에 있어서,
    (b) 화학식 (II)의 화합물을 하기 구조
    Figure pct00094

    를 갖는 화합물과 반응시켜 하기 구조
    Figure pct00095

    를 갖는 화합물을 수득하는 단계 (상기 식들에서, R3은 아민 보호기이고, R4는 카복실산 보호기이다): 및
    (c) R3 아민 보호기를 탈보호하고, R4 카복실산 보호기를 탈보호하고, C1-C6 알킬 또는 벤질 R기를 가수분해하여 글루포시네이트를 수득하는 단계를 더 포함하는 방법.
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