KR20110043748A - 헤테로아릴 아미드 유도체 및 글루코키나제 활성화제로서의 그의 용도 - Google Patents

헤테로아릴 아미드 유도체 및 글루코키나제 활성화제로서의 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 글루코키나제 활성화제로서 작용하는 화학식 1A의 화합물 (X, Y, Z, R1, R2, R3 및 R4는 본원에 기재된 바와 같음); 그의 제약 조성물; 및 글루코키나제에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태의 치료 방법을 제공한다.

Description

헤테로아릴 아미드 유도체 및 글루코키나제 활성화제로서의 그의 용도 {HETEROARYLS AMIDE DERIVATIVES AND THEIR USE AS GLUCOKINASE ACTIVATORS}
본 발명은 치환된 헤테로아릴 및 글루코키나제 활성화제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
당뇨병은 그의 증가하는 유병률 및 관련 건강 위험 때문에 주요 공중 보건 관심사가 된다. 상기 질환은 탄수화물의 생성 및 이용에서의 대사 결함으로 적절한 혈액 글루코스 수준을 유지하는데 있어서 기능장애를 초래하는 것을 특징으로 한다. 2가지 주요 형태의 당뇨병이 인지된다. 제I형 당뇨병 또는 인슐린-의존성 당뇨병 (IDDM)은 인슐린의 절대 결핍의 결과이다. 제II형 당뇨병 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병 (NIDDM)은 대개 정상의, 또는 심지어 상승된 수준의 인슐린에서 발생하며, 조직 및 세포가 인슐린에 대해 적절하게 반응하지 못한 결과로 나타난다. 약제를 사용한 NIDDM의 공격성 제어가 필수적인 반면; 이는 IDDM으로 진행될 수 있다.
혈액 글루코스의 증가에 따라, 이는 글루코스 전달체를 통해 췌장 베타 세포로 전달된다. 세포내 포유동물 글루코키나제 (GK)는 글루코스의 증가를 감지하고, 세포 해당작용 (즉, 글루코스를 글루코스-6-포스페이트로 전환시킨 후 인슐린을 방출하는 것)을 활성화시킨다. 글루코키나제는 주로 췌장 β-세포 및 간 실질 세포에서 발견된다. 글루코스의 혈액으로부터 근육 및 지방 조직으로의 전달이 인슐린 의존성이기 때문에, 당뇨병성은 글루코스를 적당히 사용하는 능력의 결핍으로, 바람직하지 않은 혈액 글루코스의 축적 (고혈당증)을 유발한다. 만성 고혈당증은 인슐린 분비의 감소를 유발하고, 인슐린 저항성의 증가에 기여한다. 글루코키나제는 또한 글리코겐 합성을 유도하는 간 실질 세포에서의 감지자로서 작용하며, 따라서 글루코스가 혈액으로 방출되는 것을 방지한다. 그러므로, GK 과정은 전신의 글루코스 항상성을 유지하기 위해 결정적이다.
세포 GK를 활성화시키는 작용제는 췌장 베타 세포로부터의 글루코스-의존성 분비를 용이하게 할 것이며, 식후 고혈당증을 보정하고, 간 글루코스 사용을 증가시키고, 잠재적으로 간 글루코스 방출을 방지하는 것으로 기대된다. 결론적으로, GK 활성화제는 NIDDM 및 관련 합병증, 그 중에서도, 고혈당증, 이상지질혈증, 인슐린 저항성 증후군, 고인슐린혈증, 고혈압 및 비만에 대한 치유적 치료를 제공할 수 있다.
각각 상이한 메카니즘에 의해 작용하는 5가지 주요 카테고리의 몇몇 약물은 고혈당증 및 이어지는 NIDDM의 치료에 사용가능하다 (문헌 [Moller, D. E., "New drug targets for Type II diabetes and the metabolic syndrome" Nature 414; 821-827, (2001)]): (A) 인슐린 분비촉진제, 예를 들어 술포닐-우레아 (예컨대, 글리피지드, 글리메피리드, 글리부리드) 및 메글리티니드 (예컨대, 나테글리딘 및 레파글리니드)는 췌장 베타-세포에 대한 작용에 의해 인슐린 분비를 향상시킨다. 상기 요법이 혈액 글루코스 수준을 감소시킬 수 있는 반면, 이는 제한된 효능 및 내약성을 가지며, 체중 증가를 유발하고, 종종 저혈당증을 유도한다. (B) 비구아니드 (예를 들어, 메트포민)는 주로 간 글루코스 생성을 감소시킴으로써 작용하는 것으로 여겨진다. 비구아니드는 종종 위장 장애 및 락트산증을 유발하여 그의 융도를 추가로 제한한다. (C) 알파-글루코시다제의 억제제 (예를 들어, 아카르보스)는 장 글루코스 흡수를 감소시킨다. 이들 작용제는 종종 위장 장애를 유발한다. (D) 티아졸리딘디온 (예를 들어, 피오글리타존, 로시글리타존)은 간, 근육 및 지방 조직에서의 특정 수용체 (퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체-감마)에 작용한다. 이는 지질 대사를 조절하고, 후속적으로 인슐린의 작용에 대한 이들 조직의 반응을 개선한다. 이들 약물의 빈번한 사용은 체중 증가를 유발할 수 있고, 부종 및 빈혈을 유도할 수 있다. (E) 인슐린은 보다 중증의 경우에 단독으로 또는 상기 작용제와 함께 사용된다.
이상적으로, NIDDM에 대해 효과적인 신규 치료제는 하기 기준을 충족할 것이다: (a) 이는 저혈당증의 유도를 비롯한 유의한 부작용을 갖지 않을 것이고; (b) 이는 체중 증가를 유발하지 않을 것이고; (c) 이는 인슐린의 작용으로부터 독립적인 메카니즘(들)을 통해 작용하여 적어도 부분적으로 인슐린을 대체할 것이고; (d) 이는 바람직하게 대사적으로 안정하여 덜 빈번하게 사용될 것이고; (e) 이는 허용되는 양의 본원에 기재된 임의의 카테고리의 약물과 함께 사용가능할 것이다.
치환된 헤테로아릴, 특히 피리돈은 GK를 조정하는데 관련되며, NIDDM의 치료에서 중요한 역할을 할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 공보 번호 2006/0058353 및 PCT 공보 번호 WO2007/043638, WO2007/043638 및 WO2007/117995는 당뇨병의 치료에 대해 유용성을 갖는 특정 헤테로시클릭 유도체를 기술한다. 조사가 진행되고 있지만, 당뇨병, 특히 NIDDM에 대한 보다 효과적이고 안전한 치유적 치료제의 필요성이 여전히 존재한다.
본 발명은 글루코키나제 조절제, 특히 글루코키나제 활성화제로서 작용하는 하기 화학식 1A 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며; 따라서, 이러한 활성화에 의해 매개되는 질환 (예를 들어, 제2형 당뇨병과 관련된 질환, 및 당뇨병-관련 및 비만-관련 공-이환율)의 치료에 사용될 수 있다.
<화학식 1A>
Figure pct00001
상기 식에서,
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 C(R) 또는 N이고, 여기서 R은 H, 할로, 할로-치환된 (C1-C3)알킬, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이며, X, Y 및 Z가 모두 N은 아니고;
R1은 H, (C1-C6)알킬, 할로-치환된 (C1-C3)알킬, -S(O)2(R1a) 또는 C(O)R1a이고, 여기서 R1a는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C3)알킬아미노 또는 디-(C1-C3)알킬아미노이고;
R2는 (C3-C6)시클로알킬, 또는 1개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클이고, 여기서 상기 시클로알킬 및 상기 헤테로사이클은 각각 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CF3 또는 시아노의 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
R4는 퀴놀리닐, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 또는 1 내지 2개의 N 헤테로원자 및 임의로 1개의 O 또는 S 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴, 퀴놀리닐 및 티아졸로[5,4-b]피리디닐은 1 내지 2개의 R4a로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R4a는 독립적으로 1 내지 3개의 히드록시, -CF3, 시아노, (C1-C6)알콕시, 할로, 아미노, (C1-C3)알킬아미노, 디-(C1-C3)알킬아미노, -CO2R4b, -(C1-C6)알킬CO2R4b, -C(O)N(R4b)2, -P(O)(OR4b)2, -(C1-C6)알킬P(O)(OR4b)2, -P(O)(OR4b)(C1-C3알킬), (C1-C3)알킬술포닐, -SO3H, -NHC(O)R4c 또는 아릴(C1-C6)알킬로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 여기서 상기 아릴알킬의 아릴은 (C1-C6)알킬, -CF3, 시아노, (C1-C6)알콕시, 할로, 아미노, (C1-C3)알킬아미노 또는 디-(C1-C3)알킬아미노로 임의로 치환되고;
R4b는 각각의 경우에 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 벤질이고;
R4c는 각각의 경우에 독립적으로 CO2H, 또는 1 내지 3개의 히드록시로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
R1은 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, -CF3, -S(O)2(R1a) 또는 C(O)R1a이고, 여기서 R1a는 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, (C1-C3)알킬아미노 또는 디-(C1-C3)알킬아미노이다. 보다 바람직한 R1은 H, 메틸, 에틸, -CF3, -S(O)2CH3, -S(O)2CH2CH3, -S(O)2CH(CH3)2, -S(O)2시클로프로필, -S(O)2시클로부틸, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH3 또는 -C(O)N(CH3)2이다. 가장 바람직한 R1은 H, 메틸, -CF3, -S(O)2CH3, -S(O)2CH2CH3, -S(O)2CH(CH3)2, -S(O)2시클로부틸 또는 -C(O)N(CH3)2이다.
R2는 바람직하게는 (C3-C6)시클로알킬, 또는 1개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6-원 헤테로사이클이며, 여기서 상기 시클로알킬 및 상기 헤테로사이클은 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CF3 또는 시아노로 임의로 치환된다. 보다 바람직한 R2는 각각 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CF3 또는 시아노로 임의로 치환된, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐이다. 가장 바람직한 R2는 시클로펜틸 또는 테트라히드로피라닐이다.
R3은 바람직하게는 H, 메틸 또는 에틸이다. 가장 바람직한 R3은 H이다.
R4는 바람직하게는 각각 1 내지 2개의 R4a로 임의로 치환된, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 퀴놀리닐이고, 여기서 R4a는 상기 기재된 바와 같다. 보다 바람직한 R4는 각각 1 내지 2개의 R4a로 임의로 치환된, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐이고, 여기서 R4a는 상기 기재된 바와 같다. 가장 바람직한 R4는 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 또는 하기 화학식 a, b, c, d 또는 e의 화합물이다.
Figure pct00002
(여기서, R4a는 메틸, 에틸, -CF3, -CO2H, -CH2CO2H, -P(O)(OH)2, -CH2P(O)(OH)2, -SO3H 또는 벤질임)
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식 1B의 화합물이다.
<화학식 1B>
Figure pct00003
상기 식에서,
R1, R2 및 R4는 상기 기재된 바와 같다.
바람직한 화학식 1B의 화합물에는 (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(이소프로필술포닐)-1H-피라졸-1-일)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드; (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(이소프로필술포닐)-1H-피라졸-1-일)-N-(피라진-2-일)프로판아미드; (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(이소프로필술포닐)-1H-피라졸-1-일)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)프로판아미드; (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(이소프로필술포닐)-1H-피라졸-1-일)-N-(피리미딘-4-일)-프로판아미드; (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(이소프로필술포닐)-1H-피라졸-1-일)-N-(피리미딘-2-일)-프로판아미드; (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(이소프로필술포닐)-1H-피라졸-1-일)-N-(5-메틸피라진-2-일)-프로판아미드; (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(이소프로필술포닐)-1H-피라졸-1-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-프로판아미드; (S)-3-시클로펜틸-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-(4-(메틸술포닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판아미드; (S)-3-시클로펜틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(4-(메틸술포닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판아미드; (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(메틸술포닐)-1H-피라졸-1-일)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)프로판아미드; (S)-3-시클로펜틸-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-2-(4-(메틸술포닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판아미드; (S)-N-(1-벤질-1H-피라졸-3-일)-3-시클로펜틸-2-(4-(메틸술포닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판아미드; (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(메틸술포닐)-1H-피라졸-1-일)-N-(피리미딘-4-일)프로판아미드; (S)-3-시클로펜틸-N-(5-메틸피라진-2-일)-2-(4-(메틸술포닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판아미드; (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(이소프로필술포닐)-1H-피라졸-1-일)-N-(이속사졸-3-일)-프로판아미드; (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(이소프로필술포닐)-1H-피라졸-1-일)-N-(피리딘-2-일)프로판아미드; (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(이소프로필술포닐)-1H-피라졸-1-일)-N-(퀴놀린-2-일)-프로판아미드; (S)-3-시클로펜틸-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-2-(4-(이소프로필술포닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판아미드; (S)-N-(1-벤질-1H-피라졸-3-일)-3-시클로펜틸-2-(4-(이소프로필술포닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판아미드; (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(에틸술포닐)-1H-피라졸-1-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-프로판아미드; (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(에틸술포닐)-1H-피라졸-1-일)-N-(5-메틸피리딘-2-일)-프로판아미드; (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(에틸술포닐)-1H-피라졸-1-일)-N-(5-메틸피라진-2-일)-프로판아미드; (S)-벤질 6-(3-시클로펜틸-2-(4-(메틸술포닐)-1H-피라졸-1-일)프로판아미도)니코티네이트; 및 (S)-6-(3-시클로펜틸-2-(4-(메틸술포닐)-1H-피라졸-1-일)프로판아미도)니코틴산; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 포함된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 화학식 1C의 화합물이다.
<화학식 1C>
Figure pct00004
상기 식에서, R1, R2 및 R4는 상기 기재된 바와 같다.
바람직한 화학식 1C의 화합물에는 (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(이소프로필술포닐)-1H-이미다졸-1-일)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드; (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(이소프로필술포닐)-1H-이미다졸-1-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)프로판아미드; (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(이소프로필술포닐)-1H-이미다졸-1-일)-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드; (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(에틸술포닐)-1H-이미다졸-1-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)프로판아미드; (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(에틸술포닐)-1H-이미다졸-1-일)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드; (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(에틸술포닐)-1H-이미다졸-1-일)-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드; (S)-3-시클로펜틸-N-(5-메틸피라진-2-일)-2-(4-(메틸술포닐)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드; (S)-3-시클로펜틸-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-(4-(메틸술포닐)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드; (S)-3-시클로펜틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(4-(메틸술포닐)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드; (S)-벤질 6-(3-시클로펜틸-2-(4-(메틸술포닐)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)니코티네이트; (S)-6-(3-시클로펜틸-2-(4-(메틸술포닐)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)니코틴산; (S)-6-(3-시클로펜틸-2-(4-(에틸술포닐)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)니코틴산; (S)-6-(3-시클로펜틸-2-(4-(이소프로필술포닐)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)니코틴산; (S)-6-(2-(4-(시클로부틸술포닐)-1H-이미다졸-1-일)-3-시클로펜틸프로판아미도)니코틴산; 6-[(S)-3-시클로펜틸-2-(4-디메틸술파모일-이미다졸-1-일)-프로피오닐아미노]-니코틴산; (S)-3-시클로펜틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드; (S)-3-시클로펜틸-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드; (S)-3-시클로펜틸-N-(5-메틸피라진-2-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드; (S)-메틸 6-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)니코티네이트; (S)-벤질 6-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)니코티네이트; (S)-6-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)니코틴산; (S)-3-시클로펜틸-N-(2-에틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-2-(4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드; (S)-3-시클로펜틸-N-(5-((S)-1,2-디히드록시에틸)피라진-2-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드; (S)-3-시클로펜틸-N-[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]프로판아미드; 6-[(S)-3-시클로펜틸-2-(4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일)-프로피오닐아미노]-니코틴아미드; (S)-벤질 5-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)피라진-2-카르복실레이트; (S)-5-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)피라진-2-카르복실산; (S)-에틸 2-(3-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)-1H-피라졸-1-일)아세테이트; (S)-3-시클로펜틸-N-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드; (S)-2-(3-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)-1H-피라졸-1-일)아세트산; (S)-디에틸 (6-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)피리딘-3-일)메틸포스포네이트; (S)-디에틸 6-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)피리딘-3-일포스포네이트; (S)-(6-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)피리딘-3-일)메틸포스폰산; (S)-6-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)피리딘-3-술폰산; (S)-6-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)피리딘-3-일포스폰산; 6-((S)-3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)피리딘-3-일(메틸)포스핀산; (S)-2-(6-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)피리딘-3-일)아세트산; (S)-2-(6-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)피리딘-3-일)-2-메틸프로판산; (S)-2-(6-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)피리딘-3-일아미노)-2-옥소아세트산; 및 (S)-3-시클로펜틸-N-[5-(2-히드록시-2-메틸-프로피오닐아미노)-피리딘-2-일]-2-(4-트리플루오로메틸-이미다졸-1-일)-프로피온아미드; (S)-N-(5-메틸피라진-2-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드; (S)-N-(5-메틸피리딘-2-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드; (S)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드; (S)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드; (S)-N-(5-메톡시티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드; (2S)-N-(5-메틸피리딘-2-일)-3-(테트라히드로푸란-2-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드; (S)-N-(5-메틸피리딘-2-일)-3-(1H-피라졸-1-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드; 및 (S)-6-(3-시클로헥실-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)니코틴산; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 포함된다.
보다 바람직한 화학식 1C의 화합물에는 (S)-3-시클로펜틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)-프로판아미드; (S)-3-시클로펜틸-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)-프로판아미드; (S)-3-시클로펜틸-N-(5-메틸피라진-2-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)-프로판아미드; (S)-N-(5-메틸피라진-2-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드; (S)-N-(5-메틸피리딘-2-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드; (S)-6-(3-시클로펜틸-2-(4-(에틸술포닐)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)니코틴산; (S)-6-(2-(4-(시클로부틸술포닐)-1H-이미다졸-1-일)-3-시클로펜틸프로판아미도)니코틴산; (S)-6-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)니코틴산; (S)-2-(6-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)피리딘-3-일)아세트산; 및 (S)-6-(3-시클로헥실-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)니코틴산; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 포함된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물 하기 화학식 1D의 화합물이다.
<화학식 1D>
Figure pct00005
상기 식에서, R1, R2 및 R4는 상기 기재된 바와 같다.
바람직한 화학식 1D의 화합물에는 (S)-3-시클로펜틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)프로판아미드; (S)-3-시클로펜틸-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)프로판아미드; 및 (S)-3-시클로펜틸-N-(5-메틸피라진-2-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)프로판아미드; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 포함된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 화학식 1E의 화합물이다.
<화학식 1E>
Figure pct00006
상기 식에서, R1, R2 및 R4는 상기 기재된 바와 같다.
바람직한 화학식 1E의 화합물에는 (S)-3-시클로펜틸-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-(3-(메틸술포닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판아미드; (S)-3-시클로펜틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(3-(메틸술포닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판아미드; (S)-3-시클로펜틸-N-(5-메틸피라진-2-일)-2-(3-(메틸술포닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판아미드; (S)-3-시클로펜틸-N-(피라진-2-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판아미드; (S)-3-시클로펜틸-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판아미드; (S)-벤질 6-(3-시클로펜틸-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판아미도)니코티네이트; (S)-에틸 2-(3-(3-시클로펜틸-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판아미도)-1H-피라졸-1-일)아세테이트; (S)-6-(3-시클로펜틸-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판아미도)니코틴산; 및 (S)-2-(3-(3-시클로펜틸-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판아미도)-1H-피라졸-1-일)아세트산; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 포함된다.
본 발명의 또 다른 측면은 (1) 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (2) 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이다. 바람직하게는, 조성물은 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함한다.
조성물은 하나 이상의 추가적 제약 작용제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다. 바람직한 추가적 제약 작용제에는 본원에 기재된 바와 같은 항-당뇨병제, 항-비만제, 항-고혈압제, 항-고혈당제 및 지질 강하제가 포함된다. 본원에 기재된 바와 같은 항-당뇨병제 및 항-비만제가 보다 바람직하다.
본 발명의 또 다른 측면은 글루코키나제 효소 (특히, 상기 효소의 활성화)에 의해 매개되는 질환, 상태 또는 장애의 치료가 필요한 포유동물, 바람직하게는 인간에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물에서의 글루코키나제 효소 (특히, 상기 효소의 활성화)에 의해 매개되는 질환, 상태 또는 장애의 치료방법이다.
글루코키나제 활성화제에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태에는 제II형 당뇨병, 고혈당증, 대사 증후군, 내당능 장애, 글루코스뇨증, 백내장, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증, 비만, 이상지질혈증, 고혈압, 고인슐린혈증 및 인슐린 저항성 증후군이 포함된다. 바람직한 질환, 장애 또는 상태에는 제II형 당뇨병, 고혈당증, 내당능 장애, 비만 및 인슐린 저항성 증후군이 포함된다. 제II형 당뇨병, 고혈당증 및 비만이 보다 바람직하다. 제II형 당뇨병이 가장 바람직하다.
본 발명의 또 다른 측면은 혈액 글루코스 수준의 감소가 필요한 포유동물, 바람직하게는 인간에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물에서 혈액 글루코스 수준을 증가시키는 방법이다.
본 발명의 화합물은 다른 제약 작용제 (특히, 본원에 기재된 항-비만제 및 항-당뇨병제)와 함께 투여될 수 있다. 조합 요법제는 (1) 본 발명의 화합물, 하나 이상의 본원에 기재된 추가적 제약 작용제, 및 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 단일 제약 조성물; 또는 (2) (i) 본 발명의 화합물, 및 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제1 조성물, 및 (ii) 하나 이상의 본원에 기재된 추가적 제약 작용제, 및 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제2 조성물을 포함하는 2개의 개별 제약 조성물로서 투여될 수 있다. 제약 조성물은 동시에 또는 순차적으로 및 임의의 순서로 투여될 수 있다.
정의
본 발명의 목적을 위해, 본원에 기재되고 청구되는 하기 용어 및 어구는 다음과 같이 정의된다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 "활성화시키다" 또는 "활성화제", 또는 "활성화"는 리간드로서 포유동물에서의 GK 효소에 직접 또는 간접적으로 결합하여 상기 효소를 부분적으로 또는 완전히 활성화시키는 본 발명의 화합물의 능력을 지칭한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 "추가적 제약 작용제(들)"은 본원에 기재된 바와 같은 질환, 상태 또는 장애의 치료에 유용한 치료 유효량의 상기 작용제를 제공하는 다른 제약 화합물 또는 생성물을 지칭한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 "알콕시"는 추가의 알킬 치환기를 갖는 산소 잔기를 지칭한다. 알콕시기의 알킬 부분 (즉, 알킬 잔기)은 하기와 동일한 정의를 갖는다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 "알킬"은 화학식 CnH2n +1의 포화 1가 탄화수소 알칸 라디칼을 포함한다. 알칸 라디칼은 선형 또는 분지형일 수 있고, 비치환 또는 치환될 수 있다. 예를 들어, 용어 "(C1-C6) 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 1가의 선형 또는 분지형 지방족 기를 지칭한다. (C1-C6) 알킬기의 비-배타적 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, sec-부틸, t-부틸, n-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 네오펜틸, 3,3-디메틸프로필, 2-메틸펜틸, 헥실 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 알킬은 또 다른 용어와 함께 표시되며 (예를 들어, 알킬아미노 (예컨대, CH3NH-), 아미노알킬 (예컨대, NH2CH2-), 디-알킬아미노 (예컨대, (CH3)2N-), 아릴알킬 (예컨대, 벤질) 등), 여기서 상기 알킬 잔기는 상기와 동일한 의미를 갖고, 지방족 쇄의 탄소 원자 중 임의의 하나에 의해 화학 잔기에 부착될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 "아릴"은 모노시클릭, 비시클릭 또는 융합 고리계를 지칭하고, 여기서 각각의 고리는 방향족이다. 전형적 아릴기 (예를 들어, 페닐, 나프틸)는 6- 내지 10-원 카르보시클릭 고리 또는 고리계이다. 아릴기는 고리계 내의 탄소 원자 중 임의의 하나에 의해 화학 잔기에 부착될 수 있다. 아릴 고리는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 헤테로아릴에 융합되어 방향족 헤테로아릴 고리계를 형성할 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 "본 발명의 화합물"은 화학식 1A의 화합물, 화합물의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 모든 입체이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체), 호변이성질체 및 동위원소로 표지된 화합물을 지칭하며, 따라서 본 발명의 화합물과 동등한 것으로 간주한다. 화학식 1A의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용매화물 및 수화물은 조성물로 간주한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 "시클로알킬"은 완전 포화 또는 부분 포화 카르보시클릭 알킬 잔기를 나타내며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 바람직한 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 비롯한 3- 내지 6-원 모노시클릭 고리이다. 시클로알킬기는 카르보시클릭 고리의 탄소 원자 중 임의의 하나에 의해 화학 잔기에 부착될 수 있다. 시클로알킬기는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 5- 내지 6-원 시클로알킬은 헤테로아릴에 융합되어 헤테로아릴 고리계를 형성할 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 "당뇨병"은 탄수화물, 특히 글루코스의 생성 및 이용에서의 대사성 결함을 지칭하며, 이는 글루코스 항상성의 기능장애를 초래한다. 바람직한 형태의 당뇨병에는 인슐린의 절대 결핍으로부터 발생하는 제I형 당뇨병 또는 인슐린-의존성 당뇨병 (IDDM), 또는 대개 정상의, 또는 심지어 상승된 수준의 인슐린에서 발생하며 포유동물의 세포 및 조직이 인슐린에 대해 적절하게 반응하지 못한 결과로 나타나는 제II형 당뇨병 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병 (NIDDM)이 포함된다. NIDDM이 가장 바람직하다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 "당뇨병-관련 장애"는 대사 증후군 (증후군 X 또는 상승된 혈액 글루코스, 고혈압, 비만, 이상지질혈증), 고혈당증, 고인슐린혈증, 내당능 장애, 공복 글루코스 장애, 인슐린 저항성, 비만, 아테롬성동맥경화 질환, 심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 말초 혈관 질환, 루푸스, 다낭성 난소 증후군, 발암현상, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 황반 부종 및 과형성을 지칭한다.
달리 나타내지 않는 한, "할로-치환된 알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬기 (예를 들어, 클로로메틸, 디클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 퍼플루오로에틸 등)를 지칭한다. 치환되는 경우, 알칸 라디칼은 바람직하게는 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 치환된다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 "헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 모노시클릭 또는 융합 고리를 지칭한다. 모노시클릭 고리의 비-배타적 예에는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 테트라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐 등이 포함된다. 융합된 고리의 비-배타적 예에는 퀴놀리닐, 신놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 이소-인돌릴, 인다졸릴 등이 포함된다. 헤테로아릴기는 고리 내의 탄소 원자 또는 헤테로원자 (예를 들어, N, O 및 S) 중 임의의 하나에 의해 화학 잔기에 부착될 수 있다. 헤테로아릴은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 "헤테로사이클"은 N, O 또는 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 비-방향족 고리를 지칭하고, 이는 부분 포화 또는 완전 포화되고, 모노시클릭 또는 융합 고리로서 존재할 수 있다. 모노시클릭 헤테로사이클의 비-배타적 예에는 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오페닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아자티아닐 등이 포함된다. 융합 헤테로사이클의 비-배타적 예에는 6,7-디히드로-5H-[1]피리디닐, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리디닐 등이 포함된다. 헤테로시클릭 기는 고리계 내의 탄소 원자 또는 헤테로원자 (예를 들어 N, O, 및 S) 중 임의의 하나에 의해 화학 잔기에 부착될 수 있다. 헤테로사이클은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 "포유동물", 또는 "포유동물의"는 분류 클래스 포유류(Mammalia)의 구성원인 개별 동물을 지칭한다. 포유동물의 비-배타적 예에는 인간, 개, 고양이, 말 및 소, 바람직하게는 인간이 포함된다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 "매개하다" 또는 "매개"는 글루코스 결합을 향상시키고/거나, 간에서의 글루코키나제 활성의 주요 조절자인 글루코키나제 조절 단백질의 억제를 완화하고/거나 글루코키나제 효소의 촉매 속도를 증가시킴으로써 (예를 들어, Vmax 변화) 글루코키나제 효소를 (예를 들어, 부분 또는 완전) 활성화시키는 것을 지칭한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 "비만" 및 "비만인"은 일반적으로 그/그녀의 연령, 성별 및 키에 대한 평균 체중에 비해 약 20 내지 30％ 이상인 개체를 지칭한다. 전문적으로, 비만은 체질량 지수가 각각 27.8 kg/㎡ 및 27.3 kg/㎡를 초과하는 개체로서의 남성 및 여성에 대해 정의된다. 당업자는 본 발명 방법이 상기 기준에 포함되는 이들에 제한되지 않음을 쉽게 인지한다. 사실상, 본 발명의 방법은 또한 이들 통상적 기준에 속하지 않는 개체, 예를 들어 비만이 되기 쉬울 수 있는 개체를 통해 실행될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 "제약상 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제제, 조성물을 포함하는 다른 성분 및/또는 그것으로 치료할 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용성이어야 함을 나타낸다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 "혈액 글루코스 수준을 감소시키는" 또는 "혈액 글루코스를 낮추는"은 포유동물에서 혈액 글루코스 수준을 낮추는 바람직한 효과를 달성하기에 충분히 높은 화합물의 혈중 농도를 제공하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 "치료 유효량"은 (i) 특정 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 개선 또는 제거하거나, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발병을 방지 또는 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 "치료", "치료하는" 등은 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태, 또는 상기 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상의 진행을 역전, 완화 또는 억제하는 것을 지칭한다. 본원에 사용된 이들 용어는 또한 포유동물, 바람직하게는 인간의 상태에 따라, 장애 또는 상태, 또는 장애 또는 상태와 관련된 증상의 발병을 예방하는 것 (장애 또는 상태를 앓기 전에 상기 장애 또는 상태, 또는 그와 관련된 증상의 중증도를 감소시키는 것 포함)을 포함한다. 따라서, 치료는 투여 시점에 장애 또는 상태를 앓지 않는 포유동물에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 지칭할 수 있다. 치료는 또한 장애 또는 상태, 또는 그와 관련된 증상의 재발을 방지하는 것을 포함한다
<본 발명의 상세한 설명>
본 발명은 글루코키나제 활성화에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태의 치료에 유용한 화학식 1A의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 조성물 및 제약 조성물, 특히 포유동물, 바람직하게는 인간에서 글루코키나제를 활성화시키는 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은, 특히 본원에 포함된 설명에 비추어 볼 때 화학업계에 널리 공지되어 있는 것과 유사한 방법을 포함하는 합성 경로로 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 상업적 공급원, 예컨대 알드리치 케미칼즈 (Aldrich Chemicals) (위스콘신주 밀워키)로부터 입수가능하거나, 또는 당업자에게 널리 공지되어 있는 방법을 이용하여 용이하게 제조된다 (예를 들어, 문헌 [Louis F. Fieser and Mary Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", 1; 19, Wiley, New York (1967, 1999 ed.)] 또는 [Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin]에 기재된 방법으로 제조, 보충 포함 (또한 바일스타인(Beilstein) 온라인 데이터베이스를 통해 입수가능)).
예시 목적상, 하기 도시된 반응식은 본 발명의 화합물 및 핵심 중간체를 합성하기 위해 가능한 경로를 설명한다. 개별 반응 단계의 보다 상세한 설명에 대해, 하기 실시예 부분을 참조한다. 당업자는 다른 적합한 출발 물질, 시약 및 합성 경로를 사용하여 본 발명의 화합물 및 다양한 그의 유도체를 합성할 수 있음을 인지할 것이다. 또한, 하기 기재된 방법에 의해 제조된 수많은 화합물은 본 개시내용에 비추어 볼 때 당업자에게 널리 공지되어 있는 통상적인 화학을 이용하여 추가로 변형될 수 있다.
본원에 기재된 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 또는 키랄 중심을 함유하고; 따라서, 다양한 입체이성질체 형태로 존재한다. R 및 S 배위는 당업자에 의해 공지되어 있는 키랄 반전/보존 화학의 지식을 기초로 한다. 예를 들어, 중간체의 키랄성은 이탈기의 반대측으로부터의 친핵성 공격시 반전되고, 생성물은 입체중심에 부착된 기의 우선순위에 따라 R 또는 S로 지정될 수 있다 (문헌 [Stereochemistry of Organic Compounds, by Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen, John Wiley and Sons, Inc.(1994)]). 반면, 친핵체가 이탈기로서 동일측에 부착되는 경우, 중간체의 키랄성은 유지된다. 대부분의 예에서, 입체중심에서의 4개의 치환기 모두의 우선순위가 유지되면서 R 배위를 갖는 화합물이 S 배위를 갖는 화합물로 전환되는 배위의 반전이 일어난다. 중간체가 또한 라세미 (입체이성질체의 50:50 혼합물)로서 라세미 생성물을 생성할 수 있음을 추가로 유념해 둔다. 키랄 분리 방법은 이들 거울상이성질체를 분리하여 특정 R 또는 S 이성질체를 생성하는데 이용될 수 있다. 중간체가 또한 라세미로서 라세미 생성물을 생성할 수 있음을 추가로 유념해 둔다. 화합물의 입체이성질체를 그의 라세미체 혼합물로부터 분할하는데 이용할 수 있는 기술에 대한 보다 상세한 설명은 문헌 [Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley and Sons, Inc. (1981)]에서 찾아볼 수 있다. 또한, 본 발명은 모든 기하 이성질체 및 위치 이성질체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 이중 결합 또는 융합 고리를 포함하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 둘 다, 뿐만 아니라 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 발명의 화합물의 제조에 있어서, 보호기 또는 차단기를 사용하여 바람직하지 않은 반응으로부터 중간체의 말단 관능기 (예를 들어, 1급 또는 2급 아민)를 보호한다. 용어 "보호기" 또는 "Pg"는 화합물 상의 다른 관능기의 반응 중에 특정 관능기를 차단 또는 보호하기 위해 통상적으로 사용되는 치환기를 지칭한다. 예를 들어, 아민 보호기 "Pg1" 또는 카르복실 보호기 "Pg2"는 각각 화합물의 아민 또는 카르복실 관능기를 차단 또는 보호하는, 아민 또는 카르복실 기에 부착된 치환기이다. 적합한 아민 보호기에는 1-tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 아실기, 예를 들어 포르밀, 아세틸, 클로로아세틸, 트리클로로-아세틸, o-니트로페닐아세틸, o-니트로페녹시아세틸, 트리플루오로아세틸, 아세토아세틸, 4-클로로부티릴, 이소부티릴, o-니트로신나모일, 피콜리노일, 아실이소티오시아네이트, 아미노카프로일, 벤조일 등; 및 아실옥시기, 예를 들어 메톡시카르보닐, 9-플루오레닐-메톡시카르보닐, 2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐, 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 1,1-디메틸-프로피닐옥시카르보닐, 벤질옥시-카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, 2,4-디클로로벤질옥시카르보닐 등이 포함된다. 대표적인 카르복실 보호기에는 메틸 에스테르가 포함되나, 다른 알킬, 벤질에스테르, 실릴 에스테르 또는 치환된 벤질 에스테르를 제한하지 않는다. 추가적 카르복실 보호기에는 메틸-, 에틸- 및 t-부틸-에스테르, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 디페닐메틸, 벤즈히드릴, 시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 니트로에틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸 등이 포함된다. 적합한 보호기 및 이들 각각의 사용은 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 보호기 및 그의 사용에 대한 일반적인 설명에 대해 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley ＆ Sons, New York, 1991]을 참조한다.
본원에 사용된 용어 "이탈기" 또는 "L"은 합성 유기 화학에서 그와 관련된 통상적인 의미를 갖는 기, 즉 반응 (예를 들어, 알킬화) 조건하에 대체가능한 원자 또는 기를 지칭한다. 이탈기의 예에는 할로 (예를 들어, Cl, F, Br, I), 알킬 (예를 들어, 메틸 및 에틸), 티오메틸, 토실레이트, 메실레이트 등이 포함된다. 바람직하게는, 이탈기는 트리플레이트 또는 요오도 기이다.
반응식 1 내지 5에 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 일반적 절차가 요약되어 있다. 그러나, 본원에 충분히 기재되고 청구항에 상술된 본 발명을 하기 반응식 또는 제조 방식의 상세사항으로 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다. 당업자에게 공지되어 있는 다른 시약 및 제조 방식이 또한 이용될 수 있다. 또한, 이탈기 L, 보호기 Pg1 및 Pg2, X, Y, Z, R1, R2 및 R3은 본원에 기재된 바와 같다. 반응식 1에서, W는 원자, 예컨대 탄소 (C), 질소 (N) 또는 산소 (O), 바람직하게는 C 또는 O를 나타내고, 문자 "m"은 0, 1 또는 2의 값을 갖는 정수를 지칭한다. 문자 "L"은 친핵체를 사용하여 친핵성 치환된 이탈기를 지칭하고, 할로겐 (예를 들어, 염소, 브롬, 불소 또는 요오다이드), 트리플레이트, 메실레이트 또는 토실레이트, 바람직하게는 트리플레이트를 지칭한다. 또한, 아미노기는 tert-부톡시카르보닐 보호기 (Pg1)로서 보호하고, 카르복실기는 메틸-에스테르 보호기 (Pg2)로서 보호한다.
<반응식 1>
Figure pct00007
반응식 1에는 키랄 α-아미노산 (1.5)의 제조 및 최종적으로 N-연결된 헤테로사이클의 도입을 위한 활성화 에스테르 (1.8)의 제조가 기재되어 있다. 반응식 1에 화합물 (1.5)의 제조 방법이 기재되어 있지만, 상기 아미노산의 유용성은 상기 방법에만 제한되지 않는다. 알파-아미노산은 또한 당업자에게 공지되어 있는 다른 방법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 상업적 공급업체 [예를 들어, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich) (미주리주 세인트루이스); 아크로스 오가닉스(Acros Organics) (벨기에 길); 풀그럼 사이언티픽 리미티드(Fulcrum Scientific Limited) (영국 웨스트 요크셔); 및 아마텍 케미칼(Amatek Chemical) (홍콩, 카우룽)]로부터 구입할 수 있다. 아미노 에스테르 (1.2)는, 이탈기 (L, 바람직하게는 요오도기 (문헌 [Jackson, R.F.W., et.al., Org. Syn., 81, 77, (2005)])를 갖는, 적절하게 관능화된 아미노-보호된 (N-Pg1) 및 카르복시-보호된 (O-Pg2) 유도체 (1.1)로부터, 금속 매개 커플링 (예를 들어, 팔라듐)에 의해 합성될 수 있다. 바람직한 예에서, 3,6-디히드로-2H-피란-4-일 트리플루오로메탄술포네이트를 불활성 용매 (예컨대, 디메틸-포름아미드) 중에서 아연으로 처리한 후, PdCl2(PPh3)2의 존재하에 이를 (R)-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-요오도프로파노에이트와 커플링시킬 수 있다. 이어서, (1.2)의 올레핀 관능기를 수소화 조건하에 상응하는 포화 화합물 (1.3)으로 환원시킬 수 있다. 전형적 수소화 반응은 촉매량의 Pd/C의 존재하에 메탄올 중에서 수소를 사용하여 수행될 수 있다. 추가로 (1.3)의 아미노-보호기를 제거한 후, 중간체 (1.4)의 카르복시 보호기를 제거하여, 바람직한 아미노 산 (1.5)를 수득한다. 예를 들어, tert-부톡시카르보닐 보호기 및 메틸 에스테르는 물 중에서 산성 조건 (HCl)하에 절단될 수 있다. 활성화 에스테르 (1.8)는 활성화제, 예컨대 트리플루오로메탄술폰산 무수물로 처리하는 것을 통해, α-히드록시-에스테르 (1.7)로부터 합성할 수 있다 (문헌 [Degerbeck, F., et.al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 11-14, (1993)]). 전형적 절차에서, 상기 반응은 불활성 용매 (예컨대, 무수 CH2Cl2) 중에서 온화한 염기, 예컨대 2,6-루티딘의 존재하에 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 히드록시-에스테르 (1.7)에 적가함으로써 수행될 수 있다. α-히드록시-에스테르 (1.7)은, 먼저 물 중에서 산의 존재하에 아질산나트륨을 사용한 아미노산의 디아조화 (문헌 [McCubbin, J.A., et.al., Org. Letters, 8, 2993-2996, (2006)]), 후속으로 생성된 히드록시-에스테르 (1.6)의 산 촉매된 (H2SO4) 에스테르화의 반응 순서를 통해 상응하는 아미노 산 (1.5)으로부터 제조할 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00008
반응식 2에는 카르복시-보호된 헤테로-치환된-에스테르 (2.4) 및 (2.7)의 제조가 기재되어 있다. 방법 A에서, 중간체 (2.3)은 시판되는 할로-치환된 헤테로사이클 (2.1)로부터, t-부틸리튬으로 처리한 후에 디알킬 디술피드와 반응시킴으로써 수득할 수 있다 (문헌 [Katritzky, Alan R. et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (6), 1139-45; 1989]). 생성된 술피드 (2.2)를, 적합한 산화제 예컨대, 칼륨 퍼옥소모노술페이트 [옥손 (Oxone, 등록상표), 듀폰 스페셜티 케미칼즈(DuPont Specialty Chemicals) (뉴저지주 딥워터)] 또는 m-클로로퍼옥시벤조산을 사용하여 상응하는 술폰으로 산화시킬 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Bernotas, Ronald et al. Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 14(22), 5499-5502; 2004]; [Kristof, T.J., et.al., Tetrahedron, 63, Issue 36, 8954-8961, (2007)], [Kulkarni, Surendra et al. Australian Journal of Chemistry, 40(8), 1415-25; 1987] 참조). 중간체 (2.3)을 친핵성 치환 반응에 의해 (2.4)로 전환시킬 수 있다. 친핵성 치환 반응은 키랄 중심에서의 입체화학의 반전을 이용하여 키랄 화합물에서 수행될 수 있다. 친핵체는 적절한 중간체 (2.3)을 리튬 헥사메틸디실라지드로 처리한 후에 트리플레이트-에스테르 (1.8)를 첨가하여 카르복시-보호된 2-헤테로-치환된-에스테르 (2.4)를 생성함으로써 얻을 수 있다. 적절한 pKb를 갖는 다른 적합한 염기 및 다른 알킬화제 (예를 들어, 알킬 술포네이트 등)가 또한 사용될 수 있다 (문헌 [Effenberger, Franz et al. Liebigs Annalen der Chemie, (2), 314-33; 1986; , Terasaka, Tadashi et al. Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 13(6), 1115-1118; 2003]). Q는 할로겐, 바람직하게는 Br 또는 I이다.
예를 들어, 4-브로모-1H-이미다졸 (2.1)을 t-부틸리튬으로 처리한 후에 디알킬디술피드와 반응시켜 4-(알킬티오)-1H-이미다졸 (2.2)로 전환시킬 수 있다. 중간체 (2.2)의 술피드 잔기를 불활성 용매 (예컨대, CH2Cl2) 중에서 m-클로로퍼벤조산으로 처리하여 상응하는 술폰 (2.3)으로 산화시킬 수 있다. 이어서, 메틸 3-치환된-2-(4-(알킬술포닐)-1H-이미다졸-1-일)프로파노에이트 (2.4)를 (2.3)으로부터, 불활성 용매 (예컨대, THF) 중에서 리튬 헥사메틸디실라지드로 처리한 후에 트리플레이트-에스테르 (1.8)을 첨가함으로써 합성하였다.
또한, 화합물 (2.4)는 방법 B에 나타낸 바와 같은 반응 순서의 역전을 통해 제조할 수 있다. 이러한 경우, (1.8)을 사용하여 술피드 유도체 (2.2)를 알킬화시키는 것이 먼저 수행될 수 있고, 생성된 중간체 (2.5)를 바람직한 술폰 (2.4)로 산화시킬 수 있다. 예를 들어, 4-치환된-1H-피라졸 (2.2)는 4-브로모-1H-피라졸 (2.1)로부터, 금속-할로겐 교환에 이어서 THF 중에서 디알킬-디술피드 (예를 들어, 디이소프로필 디술피드)로 낮은 온도에서 처리함으로써 합성될 수 있다. 4-치환된-1H-피라졸 (2.2)를 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드로 처리한 후, 활성화 에스테르 (1.8)로 처리하여, 치환된-2-(4-(티오알킬)-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트 (2.5)를 수득할 수 있고, 또한 칼륨 퍼옥소모노술페이트를 사용하여 이를 술폰으로 산화시킬 수 있다 (옥손 (등록상표), 듀폰 스페셜티 케미칼즈, 미국 뉴저지주 딥워터).
최종적으로, 화합물 (2.7)을 본원에 기재된 알킬화 화학을 이용하여 방법 C에 나타낸 바와 같이 시판되는 헤테로사이클 [예컨대, 3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (상하이 시노플루오로 사이언티픽 코포레이션(Shanghai Sinofluoro Scientific Corporation), 중국 상하이)]로부터 직접 제조할 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00009
아미드 (3.1)에 대한 최종 변형은 산 촉매된 트랜스아미드화 반응을 통해 수행될 수 있다. 예를 들어, α-헤테로사이클 치환된 에스테르 (2.7, 여기서 도시된 Pg2 잔기는 메틸임)를 아미드 (3.1)로 변형시키는 것은 적절한 아민 (R4NH2)의 존재하에 루이스 산 (비양성자성 산으로도 지칭됨), 예컨대 AlMe3 또는 AlMe2Cl로 처리함으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Yadav, J.S., et.al., Tet. Letters, 48, Issue 24, 4169-4172, (1977)]을 참조한다. 다른 적합한 루이스 산에는 Al2O3, TiO2, ZnCl2, SnCl4, TiCl4, FeCl3, AlMe3, AlMe2Cl 등이 포함된다.
별법으로, 이러한 변형은, 산성 또는 염기성 조건하에 에스테르 (2.7)을 상응하는 카르복실산 (3.2)으로 에스테르 가수분해하고, 적절한 아민과 커플링시켜, 피리돈 아미드 (즉, 본 발명의 화합물)를 생성함으로써 달성될 수 있다. 에스테르의 가수분해는 염기성 또는 산성 조건하에 수행될 수 있다. 예를 들어, 수성 NaOH, KOH 또는 LiOH를 불활성 유기 용매, 예컨대 THF 또는 디옥산의 존재하에 염기 촉매된 가수분해를 위해 사용할 수 있다. 산 촉매된 가수분해를 위해, 유기 용매를 함유하거나 함유하지 않는 물의 존재하에 HCl을 사용할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Puschl, A., et.al., J. Chem. Soc., Perkin Transactions 1, (21), 2757-2763, (2001)]을 참조한다. 다른 적합한 방법이 가수분해를 촉매화하는데 사용될 수 있다. 화학식 2.4의 화합물이 최종 술포닐 치환된 아미드 변형을 위해 유사하게 산 촉매된 트랜스아미드화 반응되거나 에스테르 가수분해될 수 있음을 유념한다. 용어 "커플링 시약"은, 둘 이상의 특정 화합물을 커플링시키거나 결합시켜 단일 조합 화합물을 생성하는 작용제로서 통상적으로 사용되는 화학적 시약을 지칭한다. 적합한 커플링제에는 [O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트], 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 등이 포함된다. 더욱이, 산 (3.2)를 산 클로라이드로 활성화시킨 후에 적합한 아민으로 처리하여도 화합물 (3.1)이 생성될 것이다.
<반응식 4>
Figure pct00010
반응식 4에는 히드록시-에스테르 (1.7)의 별법의 제조가 기재되어 있다 (문헌 [Alami, M., et. al., Tet. Asym., 8(17), 2949-2959, (1997)]). THF 중 CuCl2 및 LiCl로부터 제조한 Li2CuCl4를 THF 중 차가운 그리냐르(Grignard) 시약 용액 (예를 들어, 바람직한 예로 시클로펜틸마그네슘 브로마이드)에 첨가하여 알킬 마그네슘 큐프레이트를 형성할 수 있다. (4.1), 예를 들어 메틸 (2R)-글리시데이트를 첨가하는대로, 후속으로 수성 켄칭하여, (1.7)을 형성시킨다.
<반응식 5>
Figure pct00011
반응식 5에는 유사 화합물 (5.5)를 합성하기 위한 또 다른 경로가 기재되어 있다. 중간체 (5.2)를, (5.1) 상의 이탈기, 예컨대 브로마이드를 헤테로사이클 (2.4)의 음이온 [(2.4)를 충분한 강도의 염기, 예컨대 수소화나트륨과 함께 혼합하여 형성]으로 친핵성 대체하여 합성할 수 있다 (문헌 [Liu, Z.-C., et al. Tetrahedron, 2005, 61(33), 7967-7973.]). 알데히드를 사용한 알돌 축합은 히드록시 중간체의 탈수를 통해 알켄 (5.3)을 형성할 수 있다 (문헌 [Sawyer, J. S. J. Med. Chem. 2005, 48, 893-896.]). 상기 반응은 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드에 의해 촉진된다. 이중 결합의 환원으로 (5.4)를 형성할 수 있다. 이는, Pd/C, 수소 가스 또는 수소화 전이반응 (Pd/C의 존재하에 수소 가스 이외의 수소 공급원, 예를 들어 암모늄 포르메이트를 사용함으로써)을 포함하는 방법을 이용하여 달성될 수 있다 (문헌 [Ranu, B. C., et al. J. Indian Chem. Soc. 1998, 75(10-12), 690-694.]). (5.5)의 형성은 반응식 3에 상술된 바와 같이 직접 또는 카르복실산을 통해 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단리하여 그 자체로 사용될 수 있거나, 또는 임의로 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및/또는 용매화물의 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 당업계에 널리 공지되어 있는 절차에 따라 다양한 유기산 및 무기산 및 염기, 아미노산의 산, 유기산 및 무기산으로부터 유도된 염, 및 알칼리 및 알칼리 토금속 기재의 양이온성 염으로부터 유도된 그의 제약상 허용되는 염의 형태으로 전환시키고, 그를 사용하는 것이 본 발명의 범주에 포함된다.
본 발명의 화합물이 유리 염기 형태를 갖는 경우, 화합물은, 유리 염기 형태의 화합물을 제약상 허용되는 무기 또는 유기산, 예를 들어 히드로할라이드, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로플루오라이드, 히드로요오다이드; 다른 무기산 및 그의 상응하는 염, 예컨대 술페이트, 니트레이트, 포스페이트; 및 알킬 및 모노아릴술포네이트, 예컨대 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠 술포네이트; 및 다른 유기산 및 그의 상응하는 염, 예컨대 지방족 모노 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알칸산, 히드록시 알칸산, 알칸디온산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산 등과 반응시켜 제약상 허용되는 산 부가염으로 제조될 수 있다. 이러한 염에는 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 아세테이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트 등이 포함된다. 또한, 아미노산의 염, 예컨대 아르기네이트, 글루코네이트, 갈락투로네이트 등이 고려된다. 예를 들어, 문헌 [Berge S.M., et. al., Pharmaceutical Salts, J. of Pharma. Sci., 66:1 (1977)]을 참조한다.
염기성 질소-함유 기를 포함하는 본 발명의 화합물은 (C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필, 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디-(C1-C4)알킬 술페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀 술페이트; (C10-C18)알킬 할라이드, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아릴(C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어 벤질클로라이드 및 페네틸 브로마이드와 같은 작용제를 사용하여 4차화시킬 수 있다. 이러한 염은 수용성 및 유용성의 본 발명의 화합물을 둘 다 제조가능하게 한다.
본 발명의 화합물이 유리 산 형태를 갖는 경우, 제약상 허용되는 염기 부가염은 유리 산 형태의 화합물을 제약상 허용되는 유기 또는 무기 염기와 반응시켜 제조할 수 있다. 염기 부가염의 비-배타적 예에는 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬; 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들어 수산화바륨 및 수산화칼슘; 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어 칼륨 에탄올레이트 및 나트륨 프로판올레이트; 및 다양한 유기 염기, 예를 들어 수산화암모늄, 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본 발명의 화합물의 알루미늄 염이 포함된다. 본 발명의 추가적 염기 염에는 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망간, 제1망간, 칼륨, 나트륨 및 아연 염이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 유기 염기 염에는 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민, 예를 들어 자연 발생 치환된 아민, 시클릭 아민, 예를 들어 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민 및 에틸아민; 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민 및 글루코사민의 염이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 문헌 [Berge S.M., et. al., Pharmaceutical Salts, J. of Pharma. Sci., 66:1, (1977)]을 참조한다. 유리 산 형태가 전형적으로 물리적 특성, 예컨대 극성 용매 중의 용해도에 있어서 그의 각각의 염 형태와 다소 다를 것이나, 다르게는 상기 염이 본 발명의 목적상 각각의 유리 산 형태와 동등함을 인지해야 한다.
모든 염 형태는 본 발명의 방법에 유용한 화합물의 범주에 속한다. 통상의 농축 또는 결정화 기술을 이용하여 염을 단리할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 염은 본질적으로 제약상 허용되는 용매를 사용하여 용매화물 (수화된 형태 포함)을 형성할 수 있다. 용매화물은 화학식 1A로 표시되는 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 하나 이상의 용매 분자의 분자 복합체를 지칭한다. 일반적으로, 용매화된 형태 (수화된 형태 포함)는 비용매화된 형태와 동등하며, 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 수용자에게 무해한 것으로 공지되어 있는, 제약 업계에서 통상적으로 사용되는 용매에는 물, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 디메틸술폭시드 (DMSO), 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 에탄올아민 등이 포함된다. 제약상 허용되는 용매가 바람직하지만, 다른 용매를 사용한 후에 제약상 허용되는 용매로 대체하여 특정 다형체를 수득할 수 있다. 수화물은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다. 용매화물 (수화물 포함)은 본 발명의 화합물의 조성물로 간주한다.
본 발명의 중간체 및 화합물이 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있음이 또한 가능하다. 호변이성질체는 상호전환가능한 유기 화합물, 즉 하기 도시한 바와 같거나, 또는 화학 반응이 단일 결합 및 인접한 이중 결합의 전환을 수반하는 (예를 들어, 에놀/케토, 아미드/이미드산, 및 아민/이민 형태) 양성자의 형식 이동을 일으키는 경우의 유기 화합물을 지칭한다.
Figure pct00012
예를 들어, 문헌 [Katritzky, A.R., et.al., The Tautomerism of Heterocycles, Academic Press, New York, (1976)]을 참조한다. 이러한 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범주 내에 포함된다.
또한, 본 발명은 1개 이상의 원자가 자연에서 통상 발견되는 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되었다는 사실을 제외하고는 화학식 1A와 화합물에 대해 기술된 것과 동일한 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 요오드 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I, 125I 및 36Cl이 포함된다. 상기 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 화학식 1A의 화합물은 본 발명의 범주에 속한다.
특정한 동위원소-표지된 본 발명의 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 것들이 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소가 제조의 용이성 및 검출가능성에 있어서 특히 바람직하다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 15O, 13N, 11C 및 18F와 같은 양전자 방출 동위원소는 기질 점유율을 조사하는 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 연구에 유용하다. 동위원소-표지된 화합물은, 일반적으로 동위원소로 표지되지 않은 시약을 쉽게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하여 본원에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 글루코키나제의 활성화에 의해 매개되는 질환, 상태 및/또는 장애의 치료에 유용하며; 따라서, 본 발명의 또 다른 실시양태는 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이다. 본 발명의 화합물 (조성물 및 그에 이용된 방법 포함)은 또한 본원에 기재된 치료 용도를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
전형적인 제제는 본 발명의 화합물 및 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 공지되어 있고, 이것은 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다. 사용되는 특정 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 용매는 포유동물로의 투여에 안전한 것으로 당업자에게 인식되는 용매를 기초로 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 비-독성 수성 용매, 예컨대 물 및 물에 가용성이거나 혼화성인 기타 비-독성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG400, PEG300) 등 및 이들의 혼합물을 포함한다. 제제는 또한 1종 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 방향제, 향미제, 및 약물 (즉, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물)을 모양 좋게 제공할 수 있거나 제약 제품 (즉, 의약)의 제조를 도울 수 있는 다른 공지의 첨가제를 포함할 수도 있다.
제제는 통상적인 용해 및 혼합 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 벌크 약물 물질 (즉, 본 발명의 화합물 또는 안정화된 형태의 화합물 (예를 들어, 시클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 복합화제와의 복합체))을 상기 기재된 하나 이상의 부형제의 존재하에 적합한 용매에 용해시킨다. 전형적으로, 본 발명의 화합물을 제약 투여 형태로 제제화하여 쉽게 제어가능한 투여량의 약물을 제공하고, 환자에게 모양 좋고 용이하게 취급되는 생성물을 제공한다.
적용될 제약 조성물 (또는 제제)은 약물 투여에 이용되는 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배를 위한 용품은 적절한 형태의 제약 제제가 안에 들어 있는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 병 (플라스틱 및 유리), 사쉐, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 물질을 포함한다. 용기는 또한 포장 내용물에 부주의하게 접근하는 것을 방지하기 위해 임의의 변경이 불가능한 조립물을 포함할 수도 있다. 추가로, 용기에는 용기의 내용물을 기재한 라벨이 부착되어 있다. 라벨은 또한 적절한 경고문을 포함할 수도 있다.
또한, 본 발명은 글루코키나제의 활성화에 의해 매개되는 질환, 상태 및/또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 유효량의 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 글루코키나제의 활성화에 의해 매개되는 질환, 상태 및/또는 장애의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 섭식 장애 (예를 들어, 폭식 장애, 식욕부진, 폭식증, 체중 감소 또는 조절, 및 비만)를 포함하는, 글루코키나제의 활성화로부터 이익을 얻는 질환, 상태 및/또는 장애의 치료, 트랜스제닉 마우스의 골격근에서의 글루코키나제 발현에 의한 비만 및 인슐린 저항성의 예방 (문헌 [Otaegui, P.J., et.al., The FASEB Journal, 17; 2097-2099, (2003)]); 및 제II형 당뇨병, 인슐린 저항성 증후군, 인슐린 저항성 및 고혈당증 (문헌 [Poitout, V., et.al., "An integrated view of β-cell dysfunction in type-II diabetes", Annul. Rev. Medicine, 47; 69-83, (1996)])에 특히 유용하다.
본 발명의 한 측면은 제II형 당뇨병, 제II형 당뇨병에서의 질환의 진행, 대사 증후군 (증후군 X, 또는 상승된 혈액 글루코스, 고혈압, 비만, 감소된 HDL 콜레스테롤 및 상승된 트리글리세리드의 조합), 고혈당증, 내당능 장애 (인슐린 저항성과 관련된 이상혈당증(dysglycemia)의 전-당뇨병성 상태), 글루코스뇨증 (신장에 의한 글루코스 분비로 인한 삼투성 이뇨의 비정상적 상태), 백내장, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증, 비만; 비만에 의해 악화된 상태; 고혈압; 이상지질혈증; 고인슐린혈증 (종종 대사 증후군 및 NIDDM과 관련되는 과다 혈중 혈액 인슐린) 및 당뇨병성 황반 부종의 치료이다. 치료하기에 바람직한 질환, 장애 또는 상태는 제II형 당뇨병, 고혈당증 및 혈액 글루코스의 감소이다. 제II형 당뇨병이 가장 바람직하다.
당뇨병은 일반적으로 낮은 수준의 호르몬 인슐린, 또는 조정을 위한 인슐린 분비의 부적절한 수준과 연관된 인슐린 효과에 대한 비정상적 저항성을 유발하는, 이상 대사 및 부적절하게 높은 혈액 글루코스 (고혈당증)를 특징으로 하는 증후군으로서 정의된다. 당뇨병은 일반적으로 하기 3가지 주요 형태를 특징으로 한다: (1) 제I형, (2) 제II형 및 (3) 임신 당뇨병. 제I형 당뇨병은 통상적으로 췌장 베타 세포의 자가면역 파괴로 인한 것이다. 제II형 당뇨병은 표적 조직에서의 인슐린 저항성을 특징으로 한다. 베타 세포가 이러한 요구를 충족시킬 수 없는 경우, 이는 비정상적으로 많은 양의 인슐린에 대한 필요성이 유발하고, 당뇨병을 발생시킨다. 임신 당뇨병은 인슐린 저항성을 수반하는 제II형 당뇨병과 유사하며; 유전적으로 이러한 상태가 발생하기 쉬운 여성에서 임신 호르몬이 인슐린 저항성을 유발할 수 있고, 전형적으로는 아이의 분만으로 해결된다. 그러나, 제I형 및 제II형은 만성 상태이다. 인슐린이 췌장에 의해 분비되지 않는 제1형 당뇨병은, 식이 및 다른 생활방식 조정이 질환 관리의 일부가 되지만 인슐린을 사용하여 직접적으로 치료가능하다. 제II형 당뇨병은 식이 및 제약 생성물 (예를 들어, 의약), 및 빈번히 인슐린 보충의 조합으로 관리될 수 있다. 당뇨병은 수많은 합병증을 유발할 수 있다. 급성 합병증에는 저혈당증, 고혈당증, 케톤산증 또는 고삼투압성 비케토산성 혼수가 포함된다. 중증의 장기간 합병증에는 심혈관 질환, 신부전, 망막 손상, 감소된 혈액 순환, 신경 손상 및 고혈압이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 당뇨병 관련 장애, 예컨대 대사 증후군의 치료가 제공된다. 대사 증후군에는 이상지질혈증, 고혈압, 인슐린 저항성, 관상 동맥 질환, 비만 및 심부전과 같은 질환, 상태 또는 장애가 포함된다. 대사 증후군에 대한 보다 상세한 정보에 대해서는, 예를 들어 문헌 [Zimmet, P.Z., et al., "The Metabolic Syndrome: Perhaps an Etiologic Mystery but Far From a Myth - Where Does the International Diabetes Federation Stand?," Diabetes ＆ Endocrinology, 7(2), (2005)]; 및 [Alberti, K.G., et al., "The Metabolic Syndrome - A New Worldwide Definition," Lancet, 366, 1059-62 (2005)]를 참조한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물의 투여는, 약물을 함유하지 않는 비히클 대조군과 비교시 하나 이상의 심혈관 질환 위험 인자의 통계적으로 유의한 (p<0.05) 감소 (예컨대 혈장 렙틴, C-반응성 단백질 (CRP) 및/또는 콜레스테롤의 저하)를 제공한다. 본 발명의 화합물의 투여는 또한 글루코스 혈청 수준의 통계적으로 유의한 (p<0.05) 감소를 제공할 수 있다.
약 100 kg의 체중을 갖는 정상 성인 인간에 대해, 체중 1 kg 당 약 0.001 mg 내지 약 10 mg 범위의 투여량, 바람직하게는 약 0.01 mg/kg 내지 약 5.0 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 mg/kg이 전형적으로 충분하다. 그러나, 치료되는 대상체의 연령 및 체중, 의도된 투여 경로, 투여되는 특정 화합물 등에 따라 일반적인 투여량 범위에서의 약간의 가변성이 요구될 수 있다. 특정 환자에 대한 투여량 범위 및 최적 투여량을 결정하는 것은 본 개시내용의 이점을 갖는 당업자의 능력 내에서 충분하다. 또한, 본 발명의 화합물이 지속 방출, 제어 방출 및 지연 방출 제제로 사용될 수 있고, 상기 형태가 당업자에게 널리 공지되어 있음을 유념한다.
본 발명의 화합물은 또한 본원에 기재된 질환, 상태 및/또는 장애의 치료를 위한 다른 제약 작용제와 함께 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물을 다른 제약 작용제와 함꼐 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 또한 제공된다. 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적합한 제약 작용제에는 항-비만제 (식용 억제제 포함), 항-당뇨병제, 항-고혈당제, 지질 강하제 및 항-고혈압제가 포함된다.
적합한 항-비만제에는 칸나비노이드-1 (CB-1) 길항제 (예컨대 리모나반트), 11β-히드록시 스테로이드 데히드로게나제-1 (11β-HSD 유형 1) 억제제, 스테아로일-CoA 데새투라제-1 (SCD-1) 억제제, MCR-4 효능제, 콜레시스토키닌-A (CCK-A) 효능제, 모노아민 재흡수 억제제 (예컨대 시부트라민), 교감신경흥분제, β3 아드레날린성 효능제, 도파민 효능제 (예컨대 브로모크립틴), 멜라닌세포-자극 호르몬 유사체, 5HT2c 효능제, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙틴 (OB 단백질), 렙틴 유사체, 렙틴 효능제, 갈라닌 길항제, 리파제 억제제 (예컨대 테트라히드로립스타틴, 즉, 오를리스타트), 식욕감퇴제 (예컨대 봄베신 효능제), 뉴로펩티드-Y 길항제 (예를 들어, NPY Y5 길항제), PYY3 -36 (그의 유사체 포함), 티로미메틱 작용제, 데히드로에피안드로스테론 또는 그의 유사체, 글루코코르티코이드 효능제 또는 길항제, 오렉신 길항제, 글루카곤-유사 펩티드-1 효능제, 섬모 신경영양 인자 (예컨대, 리제네론 파마슈티컬즈 인코포레이티드(Regeneron, Pharmaceuticals Inc., 뉴욕 태리타운) 및 프록터 앤 갬블 캄파니(Procter & Gamble Company, 오하이오주 신신나티)로부터 입수가능한 악소카인 (Axokine, 상표명)), 인간 아구티 관련 단백질 (AGRP) 억제제, 그렐린 길항제, 히스타민 3 길항제 또는 역 효능제, 뉴로메딘 U 효능제, MTP/ApoB 억제제 (예를 들어, 소화관-선택적 MTP 억제제, 예컨대 디를로타피드), 오피오이드 길항제, 오렉신 길항제 등이 포함된다.
본 발명의 조합물 측면에서 사용하기에 바람직한 항-비만제에는 CB-1 길항제 (예를 들어, 리모나반트, 타라나반트, 수리나반트, 오테나반트, SLV319 (CAS 번호 464213-10-3) 및 AVE1625 (CAS 번호 358970-97-5)), 소화관-선택적 MTP 억제제 (예를 들어, 디를로타피드, 미트라타피드 및 임플리타피드, R 56918 (CAS 번호 403987) 및 CAS 번호 913541-47-6), CCKa 효능제 (예를 들어, PCT 공보 번호 WO 2005/116034 또는 US 공보 번호 2005-0267100 A1에 기재된 N-벤질-2-[4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]에줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드), 5HT2c 효능제 (예를 들어, 로르카세린), MCR4 효능제 (예를 들어, US 6,818,658에 기재된 화합물), 리파제 억제제 (예를 들어, 세틸리스타트), PYY3 -36 (본원에 사용된 "PYY3 -36"에는 유사체, 예컨대 PEG화된 PYY3 -36, 예를 들어, US 공보 2006/0178501에 기재된 것들이 포함됨), 오피오이드 길항제 (예를 들어, 날트렉손), 올레오일-에스트론 (CAS 번호 180003-17-2), 오비네피티드 (TM30338), 프람린티드 (심린(Symlin, 등록상표)), 테소펜신 (NS2330), 렙틴, 리라글루티드, 브로모크립틴, 오를리스타트, 엑세나티드 (바이에타(Byetta, 등록상표)), AOD-9604 (CAS 번호 221231-10-3) 및 시부트라민이 포함된다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물 및 조합 요법제는 운동 및 합리적인 식이와 병행하여 투여된다.
적합한 항-당뇨병제에는 아세틸-CoA 카르복실라제-2 (ACC-2) 억제제, 포스포디에스테라제 (PDE)-10 억제제, 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 (DGAT) 1 또는 2 억제제, 술포닐우레아 (예를 들어, 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 디아비네스, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리부리드, 글리메피리드, 글리클라지드, 글리펜티드, 글리퀴돈, 글리솔아미드, 톨라자미드 및 톨부타미드), 메글리티니드, α-아밀라제 억제제 (예를 들어, 텐다미스타트, 트레스타틴 및 AL-3688), α-글루코시드 히드롤라제 억제제 (예를 들어, 아카르보스), α-글리코시다제 억제제 (예를 들어, 아디포신, 카미글리보스, 에미글리테이트, 미글리톨, 보글리보스, 프라디미신-Q 및 살보스타틴), PPARγ 효능제 (예를 들어, 발라글리타존, 시글리타존, 다르글리타존, 엔글리타존, 이사글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 및 트로글리타존), PPAR α/γ 효능제 (예를 들어, CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767 및 SB-219994), 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민), 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP-1) 효능제 (예를 들어, 엑센딘-3 및 엑센딘-4), 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제 (예를 들어, 트로두스퀘민, 히르티오살 추출물, 및 문헌 [Zhang, S., et al., Drug Discovery Today, 12 (9/10), 373-381 (2007)]에 개시되어 있는 화합물), SIRT-1 억제제 (예를 들어, 레세르바트롤), 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP-IV) 억제제 (예를 들어, 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴 및 삭사글립틴), 인슐린 분비촉진제, 지방산화 억제제, A2 길항제, c-준 아미노-말단 키나제 (JNK) 억제제, 인슐린, 인슐린 모방체, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, VPAC2 수용체 효능제 및 글루코키나제 활성화제가 포함된다. 바람직한 항-당뇨병제는 메트포민 및 DPP-IV 억제제 (예를 들어, 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴 및 삭사글립틴)이다.
적합한 항고혈당제에는 알파-글리코시다제 억제제 (즉, 아카르보스), 비구아니드, 인슐린, 인슐린 분비촉진제 (즉 술폰우레아 (즉 글리클라지드, 글리메피리드, 글리부리드) 및 비-술폰우레아 (즉, 나테글리니드 및 레파글리니드)), 티아졸리딘디온 (즉, 피오글리타존, 로시글리타존) 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
적합한 지질 강하제에는 HMGCoA 리덕타제 억제제, 피브레이트, 미세소체 트리글리세리드 전달 단백질 억제제, 콜레스테롤 전달 단백질 억제제, 아실 전달 단백질 억제제, 저밀도 지질 항산화제 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
적합한 항-고혈압제에는 이뇨제, 아드레날린성 베타-길항제, 아드레날린성 알파-길항제, 안지오텐신-전환 효소 억제제, 칼슘 채널 차단제, 신경절 차단제, 혈관확장제 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 방법에 따라, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 제약 작용제가 함께 투여되는 경우, 이러한 투여는 때 맞추어 순차적으로, 또는 일반적으로 바람직한 동시 방법으로 동시에 이루어질 수 있다. 순차적 투여에 대해, 본 발명의 화합물 및 추가의 제약 작용제는 임의의 순서로 투여될 수 있다. 경구 투여가 일반적으로 바람직하다. 경구 동시 투여가 특히 바람직하다. 본 발명의 화합물 및 추가의 제약 작용제를 순차적으로 투여하는 경우, 각각의 투여는 동일하거나 상이한 방법, 예를 들어 정제 및 시럽, 또는 캡슐 및 비경구 주사 또는 주입에 의해 이루어질 수 있다. 투여 및 투여량은 처방 진료의에 의해 결정될 것이다.
이들 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질 및 시약은 상업적 공급업체, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company) (위스콘신주 밀워키), 바켐(Bachem) (캘리포니아주 토랜스), 시그마-알드리치 (미주리주 세인트루이스), 아그로스오가닉스 (벨기에 길) 또는 랑카스터 신테시스 리미티드(Lancaster Synthesis Ltd.) (영국 모어캠)로부터 입수가능하거나, 또는 당업자에게 널리 공지되어 있는 방법으로, 표준 참고문헌 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Vols. 1-17, John Wiley and Sons, New York, NY, (1991)]; [Rodd's Chemistry of Carbon compounds, Vols. 1-5 and supps., Elsevier Science Publishers, (1989)]; [Organic Reactions, Vols. 1-40, John Wiley and Sons, New York, NY, (1991)]; [March J., Advanced Organic Chemistry, 4th ed., John Wiley and Sons, New York, NY]; 및 [Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, (1989)]에 기재된 절차에 따라 제조할 수 있다. 무수 테트라히드로푸란 (THF), 메틸렌 클로라이드 (CH2Cl2) 및 N,N-디메틸포름아미드는 알드리치로부터 밀봉된 병으로 구입할 수 있고, 입수한 그대로 사용한다. 달리 나타내지 않는 한, 용매는 당업자에게 공지되어 있는 표준 방법을 이용하여 정제될 수 있다. 또한, 달리 나타내지 않는 한, 출발 물질은 상업적 공급업체로부터 입수하였고, 추가 정제없이 사용하였다.
하기 설명된 반응은 일반적으로 무수 용매 중에서, 아르곤 또는 질소의 양압하에, 또는 건조 튜브를 이용하여, 주위 온도 (달리 언급되지 않는 한)에서 수행하였고, 반응 플라스크에는 주사기를 통해 기질 및 시약의 투입을 위한 고무 격막을 설비하였다. 유리제품은 오븐 건조시키고/거나 열 건조시켰다. 분석용 박층 크로마토그래피 (TLC)는 유리-배킹(backed) 실리카겔 60F 254 예비코팅된 플레이트 (머크 아트(Merck Art) 5719)를 이용하여 수행하였고, 적절한 용매 비율 (v/v)을 사용하여 용출시켰다. 반응은 TLC 또는 LCMS로 검정하였고, 출발 물질의 소모로 판단하여 종결하였다. TLC 플레이트의 가시화는 UV 광 (254 nM 파장) 또는 적절한 TLC 가시화 용매를 사용하여 수행하였고, 열로 활성화시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (문헌 [Still et al., J. Org. Chem. 43, 2923, (1978)])는 실리카겔 60 (머크 아트 9385) 또는 다양한 MPLC 시스템, 예컨대 바이오티지(Biotage) 또는 이스코(ISCO) 정제 시스템을 이용하여 수행하였다.
당업자에게 공지되어 있는 분리 및 정제의 통상적인 방법 및/또는 기술을 이용하여 본 발명의 화합물, 뿐만 아니라 그와 관련된 다양한 중간체를 단리할 수 있었다. 이러한 기술은 당업자에게 널리 공지되어 있을 것이며, 예를 들어 모든 유형의 크로마토그래피 (고압 액체 크로마토그래피 (HPLC), 칼럼 크로마토그래피 (통상적 흡착제, 예컨대 실리카겔 사용), 및 박층 크로마토그래피 (TLC)), 재결정화 및 분별 (즉, 액체-액체) 추출 기술을 포함할 수 있다. 바이오티지 물질은 바이오티지 AB (버지니아주 샬롯스빌)로부터 구입하였다.
하기 실시예의 화합물 구조는 하기 방법 중 하나 이상에 의해 확인하였다: 양성자 자기 공명 분광분석법, 질량 분광분석법 및 원소 미량분석. 양성자 자기 공명 (1H NMR) 스펙트럼은 300 또는 400 메가헤르쯔 (MHz)의 자장 세기에서 작동하는 브루커(Bruker) 또는 배리안(Varian) 분광계를 이용하여 측정하였다. 화학적 이동은 내부 테트라메틸실란 표준물로부터 낮은장으로 백만분율 (PPM, δ)로 기록하였다. 별법으로, 1H NMR 스펙트럼은 다음과 같은 중수소화 용매 중 잔류 양성자로부터의 신호를 기준으로 하였다: CDCl3 = 7.25 ppm; DMSO-d6 = 2.49 ppm; C6D6 = 7.16 ppm; CD3OD = 3.30 ppm. 질량 스펙트럼 (MS) 데이터를 애질런트(Agilent) 질량 분석계 또는 워터스(Waters) 마이크로매스(Micromass) 분광계 (대기압 화학 이온화 또는 전자 분무 이온화 이용)를 이용하여 수득하였다. 방법: 크로마토그래피를 이용한 액퀴티(Acquity) UPLC를 60℃에서 워터스(Waters) BEH C18 칼럼 (2.1 x 30 mm, 1.75 ㎛) 상에서 수행하였다. 이동상은 아세토니트릴 (0.05％ 트리플루오로아세트산 함유) 및 물 (5→95％)의 2원 구배였다. 원소 미량분석은 아틀란틱 마이크로랩 인코포레이티드(Atlantic Microlab Inc.)에 의해 수행하였고, 이론치의 ±0.4％ 이내로 나타나는 원소에 대한 결과를 얻었다.
본 발명의 실시양태는 하기 실시예에 의해 설명된다. 그러나, 본 발명의 실시양태의 다른 변형법이 당업자에게 공지되어 있거나 본 개시내용에 비추어 볼 때 당업자게에 명백할 것이기 때문에, 본 발명의 실시양태가 이들 실시예의 특정 세부사항에 제한되지 않음을 이해해야 한다.
상기 인용된 모든 미국 특히 및 공보는 본원에 참조로 포함된다.
주요 중간체의 제조
하기 중간체는 방법 조건의 보다 상세한 설명을 제공한다. 그러나, 본원에 충분히 기재되고 청구항에 인용된 바와 같은 본 발명을 하기 반응식 또는 제조 방식의 세부사항으로 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다. 하기 중간체에서, Boc는 1-tert-부틸옥시카르보닐을 지칭하고, Tf는 트리플레이트를 지칭한다.
중간체: (R)-메틸 3-시클로펜틸-2-히드록시프로판산 (I-1a)
Figure pct00013
0℃에서, (R)-2-아미노-3-시클로펜틸프로판산 (5.0 g; 켐-임펙스 인터네셔널 인코포레이티드(Chem-Impex International, Inc.), 일리노이주 우드 데일) 및 1 M H2SO4 (45.1 mL)의 교반 용액에 H2O (15.6 mL) 중 NaNO2 (3.12 g)의 용액을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 디에틸 에테르로 추출하였다 (3회). 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축시켜, I-1a 2.36 g을 수득하였다.
Figure pct00014
중간체: (R)-메틸 3-시클로펜틸-2-히드록시프로파노에이트 (I-1b)
Figure pct00015
실온에서, 무수 메탄올 (15 mL) 중 I-1a 2.36 g의 교반 용액에 SOCl2 (1.64 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 이어서, 이를 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3 수용액 사이에 분배하였다. 2상 혼합물을 분리하고, 수성 부분을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여, I-1b 1.5 g을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00016
별법으로, 중간체 I-1b를 하기 기재된 방법으로 제조할 수 있었다.
Li2CuCl4의 0.2 M 용액을 다음과 같이 제조하였다: 무수 CuCl2 (26.9 g, 200 mol) 및 무수 LiCl (17.0 g, 400 mmol)을 THF (1000 mL)에 용해시켰다. 고체를 완전히 용해시키기 위해 혼합물을 온화하게 가열할 필요가 있었다. 냉각시킨 후, 용액을 바로 사용할 수 있었다.
Li2CuCl4의 용액 (THF 중 0.2 M, 125 mL, 25.0 mmol)을 시클로펜틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 2 M, 135 mL, 270 mmol; 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드, 위스콘신주 밀워키) 및 THF (500 mL)의 현탁액에 -50℃에서 2 내지 3 분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 이어서, 연한 회색/갈색 현탁액을 -10℃로 30 분에 걸쳐 서서히 가온하였고, 상기 시간에 색상이 진한 회색으로 발색되었다. 혼합물을 -78℃로 재냉각시키고, 순수 (R)-메틸 옥시란-2-카르복실레이트 (25.0 g, 245 mmol; 알드리치 케미칼 컴퍼리 인코포레이티드, 위스콘신주 밀워키)를 주사기를 통해 90 초에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 반응물을 -78℃에서 20 분 동안 교반한 후, 빙조를 제거하고, 대략 -50℃로 30 분에 걸쳐 가온하였다. 이어서, 포화 NH4Cl (수성, 700 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 디에틸 에테르 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 NH4Cl (수성, 350 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조질의 잔류물 (68 내지 70℃, 0.8 mbar)을 증류시켜, 65 내지 70％의 I-1b를 연한 황색 오일로서 수득하였다. 소량의 덜 휘발성인 물질이 스틸 포트에 남아 있었다.
Figure pct00017
중간체: (R)-메틸 3-시클로펜틸-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)프로파노에이트 (I-1c)
Figure pct00018
중간체 I-1b (6.37 g, 37.0 mmol)를 건조 디클로로메탄 (260 mL)에 용해시키고, 질소하에 빙조에서 교반하였다. 2,6-루티딘 (9.0 mL, 77 mmol)을 첨가하였다. 건조 디클로로메탄 (75 mL) 중 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (11 mL, 65 mmol)을 적가하였다. 반응물을 빙조에서 60 분 동안 교반하고, 감압하에 농축시키고, 1 N HCl 및 메틸 t-부틸 에테르에 녹였다. 수성 층을 분리하고, 유기 층을 추가의 1 N HCl로 세척하여, 모든 루티딘의 제거를 확실히 하였다. 이어서, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시키고, 고 진공하에 건조시켜, I-1c (11.3 g, 37 mmol, 100％)를 수득하였고, 이를 추가 정제없이 즉시 사용하였다.
Figure pct00019
중간체: 4-(이소프로필티오)-1H-피라졸 (I-2a)
Figure pct00020
0℃에서 질소하에, THF 중 4-브로모-1H-피라졸 (2.49 g, 16.9 mmol; 알드리치 케미칼 컴퍼리 인코포레이티드, 위스콘신주 밀워키)의 교반 용액에 n-부틸리튬 (34.9 mL, 헥산 중 1.6 M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 0℃로 냉각시키고, 디이소프로필 디술피드 (2.70 mL, 16.9 mmol)를 적가하고, 동일한 온도에서 2 시간 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 100 mL 및 빙수 50 mL의 2상 혼합물에 부었다. 혼합물의 pH를 약 6으로 조정하고, 유기 부분을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 이를 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켜, I-2a 1.88 g을 수득하였다.
중간체: (S)-메틸 3-시클로펜틸-2-(4-(이소프로필티오)-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트 (I-3a)
Figure pct00021
질소하에, 무수 THF 9 mL 중 I-2a 124 mg의 교반 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액 (0.784 mL, 헥산 중 1 M)을 첨가하였다. 45 분 후, 중간체 I-1c의 용액 (무수 THF 6 mL 중 265 mg)을 적가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 이를 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헵탄 중 0→100％ 에틸 아세테이트)로 정제하여, I-3a를 수득하였다.
Figure pct00022
중간체: (S)-메틸 3-시클로펜틸-2-(4-(이소프로필술포닐)-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트 (I-4a1)
Figure pct00023
0℃에서, 디클로로메탄 5 mL 중 I-3a 0.157 g의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (0.041 mL)에 이어서 m-클로로퍼벤조산 (0.229 g)을 첨가하였다. 30 분 후, 빙조를 제거하고, 반응물을 실온에서 추가로 30 분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 이를 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헵탄 중 0→100％ 에틸 아세테이트)로 정제하여, I-4a1 0.167 g을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00024
중간체 (S)-메틸 3-시클로펜틸-2-(4-(메틸술포닐)-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트 I-4a2
Figure pct00025
및 (S)-메틸 3-시클로펜틸-2-(4-(에틸술포닐)-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트 I-4a3
Figure pct00026
을, 적절한 출발 물질 (예를 들어, 각각 디메틸 디술피드 또는 디에틸 디술피드)을 사용하여 4-브로모-1H-피라졸로부터 중간체 I-4a1의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체: 3-(메틸술포닐)-1H-1,2,4-트리아졸 (I-5a)
Figure pct00027
THF (20 mL) 및 물 (20 mL) 중 3-메틸티오-4H-1,2,4-트리아졸 (1.00 g; 오크우드 프로덕츠 인코포레이티드(Oakwood Products, Inc.), 사우스 캐롤라이나주 웨스트 칼럼비아)의 교반 용액에 칼륨 퍼옥소모노술페이트 (옥손 (등록상표), 듀폰 스페셜티 케미칼즈, 미국 뉴저지주 딥워터) (10.7 g)를 첨가하였다. 실온에서 하루 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 필터케이크를 THF로 세척하였다. 여과액을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 이중층을 분리하고, 수성 부분을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 에틸 아세테이트/메탄올, 0→10％)로 정제하여, I-5a 0.496 g을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00028
중간체: (S)-메틸 3-시클로펜틸-2-(3-(메틸술포닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트 (I-5b)
Figure pct00029
질소하에, 무수 THF (4 mL) 중 I-5a 42.7 mg의 교반 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.261 mL, THF 중 1 M)를 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 무수 THF (10 mL) 중 중간체 I-1c (88.3 mg)의 용액을 적가하였다. 1 시간 후, 반응물을 물로 켄칭하고, 염수를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (40+M, 75:25, 60:40, 50:50, 0:100 헵탄:에틸 아세테이트)로 정제하여, I-5b 0.0447 g을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00030
중간체: 4-(이소프로필티오)-1H-이미다졸 (I-6a)
Figure pct00031
-78℃에서, 오븐 건조된 500 mL 3 구-둥근 바닥 플라스크 내의 무수 THF 100 mL 중 4-브로모-1H-이미다졸 (5.0 g; 알드리치 케미칼 컴퍼리 인코포레이티드, 위스콘신주 밀워키)의 교반 용액에 t-부틸-리튬 (48.0 mL, 펜탄 중 1.7 M)을 적하 깔대기를 사용하여 45 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 내지 약 10℃ 내지 15℃로 2 시간 동안 가온하고, 이어서 이를 -78℃로 냉각시키고, THF 30 mL 중 디이소프로필 디술피드 (6.78 mL)의 차가운 (-78℃) 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 조를 가온하면서 반응물을 16 시간 동안 교반하였다. 연한 황색 용액을 포화 NH4Cl로 켄칭한 후, 10％ HCl을 사용하여 중화시켰다. 층을 분리하고, 수성부를 THF로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (40+M, 100:0, 95:5, 90:10 에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여, I-6a 3.3767 g을 수득하였다.
Figure pct00032
중간체: 4-(이소프로필술포닐)-1H-이미다졸 (I-6b)
Figure pct00033
0℃에서, 디클로로메탄 (14 mL) 중 I-6a 1.00 g의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (0.54 mL)을 첨가하고, 이어서 m-클로로퍼벤조산 (6.07 g)을 조금씩 첨가하였다. 추가의 디클로로메탄 10 mL를 혼합물에 첨가하고, 교반을 계속하였다. 20 분 후, 빙조를 제거하고, 반응물을 실온에서 추가로 30 분 동안 교반한 후, 1 당량의 1 N NaOH (7.03 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄 0 → 10％)로 정제하여, I-6b 1.19 g을 수득하였다.
Figure pct00034
중간체: (S)-메틸 3-시클로펜틸-2-(4-(이소프로필술포닐)-1H-이미다졸-1-일)프로파노에이트 (I-7a1)
Figure pct00035
질소하에, 무수 THF (4 mL) 중 I-6a 50 mg의 교반 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.260 mL, THF 중 1 M)를 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 중간체 I-1c의 용액 (무수 THF 3 mL 중 88 mg)을 적가하였다. 75 분 후, 반응물을 물로 켄칭하고, 염수를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄, 25 → 100％)로 정제하여, I-7a1 53 mg을 수득하였다.
Figure pct00036
중간체 (S)-메틸 3-시클로펜틸-2-(4-(에틸술포닐)-1H-이미다졸-1-일)프로파노에이트 I-7a2
Figure pct00037
및 (S)-메틸 3-시클로펜틸-2-(4-(메틸술포닐)-1H-이미다졸-1-일)프로파노에이트 I-7a3
Figure pct00038
을, 적절한 출발 물질 (예를 들어, 각각 디에틸 디술피드 또는 디메틸 디술피드)을 사용하여 4-브로모-1H-이미다졸로부터, 중간체 I-7a1의 합성에 대해 상기 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체: (S)-메틸 3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로파노에이트 (I-8a)
실온에서 질소하에, 4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸 (5.0 g, 37.0 mmol; 아폴로 사이언티픽 리미티드(Apollo Scientific Ltd.), 영국 체셔 브레드버리)을 건조 THF (180 mL) 중에 교반하였다. 리튬 헥사메틸디실라지드 (THF 중 1 M, 33.4 mL, 33.4 mmol)를 적하 깔대기를 통해 적가하였다. 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반한 후, 빙조에서 냉각시켰다. 빙조에서 냉각시킨 건조 THF (45 mL) 중 I-1c (11.3 g, 37 mmol)의 용액을 한 번에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 수용액 (20 mL)으로 켄칭하고, 밤새 교반하였다. 수성 층을 분리하고, 유기 층을 농축시킨 후, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 묽은 수성 인산, 수성 10％ 탄산칼륨 및 염수로 연속 세척하였다. 이어서, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 갈색 오일로 농축시켰다. 소량의 불순물로서 바람직하지 않은 위치이성질체를 함유하는 조질의 물질을 330 g 예비-패킹된 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피 (10％ 에틸 아세테이트/헵탄 → 70％ 에틸 아세테이트/헵탄의 선형구배로 용출)로 정제하였다. 생성물 분획을 실리카 TLC 플레이트 상에서 스폿팅하고, KMnO4 염색으로 가시화하여 밝혀냈다. TLC (1:1 에틸 아세테이트/헵탄, 과망간산칼륨으로 발색)에서 순수한 분획 및 혼합 분획이 밝혀졌다. 맑은 생성물 분획을 합하고, 증발시키고, 고 진공하에 건조시켜, I-8a를 투명한 오일 (6.61 g, 22.4 mmol, 67％)로서 수득하였다.
Figure pct00040
중간체: (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판산 (I-8b)
Figure pct00041
6 N HCl (140 mL)을 I-8a (6.61 g, 22.4 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 95℃로 16 시간 동안 가온한 후, 냉각시켰다. 고체 탄산칼륨 (58 g)을 조금씩 첨가하여 pH를 약 4로 만들었다. 침전물을 분쇄하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 모두 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시키고, 고 진공하에 건조시켜, I-8b를 투명 유리 (6.15 g, 21.9 mmol, 98％)로서 수득하였다.
중간체: (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로파노일 클로라이드 (I-8c)
Figure pct00043
디클로로메탄 (5 mL) 중 중간체 I-8b (0.25 g, 0.9 mmol)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (0.35 g, 2.7 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 방울)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 2회 추적하고, 진공하에 농축시켜, I-8c (0.27 g, 100％)를 오일로서 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
중간체: (S)-메틸 3-시클로펜틸-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트 (I-9a1)
Figure pct00044
질소하에, 무수 THF 10 mL 중 3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (500 mg, 3.67 mmol; 알드리치 케미칼 캄파니, 인코포레이티드, 위스콘신주 밀워키)의 교반 용액에 리튬 헥사메틸디실라지드의 용액 (3.30 mL, 헥산 중 1 M, 3.3 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 40 분 동안 교반한 후, 중간체 I-1c의 용액 (무수 THF 2 mL 중 1.12 g (3.67 mmol))을 적가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 이를 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄 /메탄올, 0 → 10％)로 정제하여, I-9a1을 수득하였다.
Figure pct00045
중간체 (S)-메틸-3-시클로펜틸-2-(4-디메틸카르바모일)-1H-피라졸-1-일)-프로파노에이트 (I-9a2),
Figure pct00046
를 중간체 I-9a1의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로, 디메틸아미드 및 중간체 I-1c를 사용하여 1H-피라졸-4-카르복실산 (알드리치 케미칼 캄파니, 인코포레이티드, 위스콘신주 밀워키)으로부터 제조하였다.
중간체: 3,6-디히드로-2H-피란-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (I-10a)
Figure pct00047
아르곤하에, 디이소프로필아민 (66.8 g (92.5 mL), 0.66 mol)을 THF (1 L)에 용해시키고, 빙/메탄올 조에서 -5℃로 냉각시켰다. 30 분에 걸쳐, 1℃ 미만의 온도를 유지하면서 n-부틸-리튬 (2.34 M, 290 mL, 0.66 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 약 0℃ 내지 약 -5℃에서 15 분 동안 교반하고, 아세톤 및 드라이아이스조를 이용하여 -72℃로 냉각시켰다. -78℃에서 1시간 동안 온도를 유지하면서 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (알드리치 케미칼 캄파니, 인코포레이티드, 위스콘신주 밀워키)을 15 분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. N-페닐-비스-트리플루오로메틸 술폰이미드 (알드리치 케미칼 캄파니, 인코포레이티드, 위스콘신주 밀워키)를 THF (500 mL) 중에 현탁시키고, -60℃ 미만의 온도를 유지하면서 혼합물에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 냉각조에서 교반하에 방치하고, 실온으로 밤새 가온하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 50℃에서 헥산 중에 슬러리화시키고 (1 L 및 250 mL), 액체를 감압하에 농축시켜, I-10a를 수득하였다.
Figure pct00048
중간체: (R)-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐)-3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)프로파노에이트 (I-10b)
Figure pct00049
엄격한 혐기성 조건에서, 아연 분말 (72.7 g, 1.11 mol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중에 현탁시키고, 교반 용액에 트리메틸실릴 클로라이드 (23 mL, 0.18 mol)를 첨가하였다 (55℃로 발열). 혼합물을 20 분 동안 교반하였고, 상기 시간 동안 상층액의 색상이 갈색으로 되었다. 혼합물을 침강시키고, 진공을 이용하여 상층액을 경사분리하였다. 상층액 용매가 무색이 될 때까지 활성화된 아연 분말을 N,N-디메틸포름아미드 (4 x 50 mL)로 세척하였다.
아르곤하에, (R)-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-요오도프로파노에이트 (오크우드 프로덕츠, 사우스 캐롤라이나주 웨스트 칼럼비아) (85 g, 0.26 mol)를 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 활성화된 아연 분말에 한 번에 첨가하고, 활발하게 교반하였다. 대략 5 분 후, 혼합물이 급격히 자가 가열되었다 (21-30℃, 약 15 초에 걸쳐). 교반을 중지하고, 즉시 냉각조를 적용하여, 50℃에서 발열 반응이 중지되도록 하였다. 온도가 진정되는 대로, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 주위 온도에서 20 분 동안 교반하고, 침강시켰다. 상층액을 I-10a (60 g, 0.26 mol) 및 PdCl2(PPh3)2 (5.44 g, 7.75 mmol)의 미리 제조한 용액에 주사기로 투입하였다. 금속성 고체를 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL)로 세척하고, 세척물을 트리플레이트/촉매 혼합물에 첨가하였고, 이를 50℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 감압하에 농축시키고, 조질의 생성물을 물 (500 mL) 및 헥산 중 20％ 에틸 아세테이트 (500 mL) 중에 슬러리화시켰다. 혼합물을 여과하고, 분배하고, 수성 층을 헥산 중 20％ 에틸 아세테이트 (500 mL)로 재추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (500 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 반-조질의 생성물을 프리 러닝(free running) 적색-갈색 오일 (81 g)로서 수득하였고, 이를 건조-플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 에틸 아세테이트 및 헥산, 2 → 20％)로 2회 정제한 후, 10％ 에틸 아세테이트/헥산 중에서 탄소 처리하여, I-10b를 수득하였다.
Figure pct00050
중간체: (R)-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로파노에이트 (I-10c)
Figure pct00051
스테인레스 스틸 오토클레이브에서, I-10b 22.83 g (80.0 mmol)을 메탄올 (150 mL)에 용해시키고, 여기에 5％ Pd/C (2.3 g)를 톨루엔 (10 mL) 중의 슬러리로서 첨가하였다. 수소를 사용하여 오토클레이브를 20 bar로 충전하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켜, I-10c를 수득하였다. 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00052
중간체: (R)-2-아미노-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판산 (I-10d)
Figure pct00053
먼저, 중간체 I-10c (22.9 g, 80.0 mmol)를 6 N 수성 HCl (200 mL) 중에 현탁시키고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 20％ 에틸 아세테이트/헥산 (100 mL)으로 추출하여 임의의 원치않는 유기물을 제거하였다. 수성 상을 감압하에 농축시키고, 톨루엔 (2 x 200 mL)과 함께 공동-증류시켜 I-10d의 HCl 염을 수득하였다 [수율 17.9 g; 108％ (회백색 분말, 물 또는 톨루엔으로 습윤된 것으로 가정)].
Figure pct00054
다음으로, I-10d의 HCl 염 (11.6 g, 55.3 mmol) 및 이소부틸렌 옥시드 (5.33 mL)를 4개의 안톤 파르(Anton Paar) 30 mL 마이크로파 바이알에서 N,N-디메틸포름아미드 (120 mL) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 반응시키고, 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 (각각 50 mL)를 사용하여 바이알 외부로 혼합물을 세척하고, 합하고, 추가의 에틸 아세테이트 (총 부피 500 mL) 중에서 10 분 동안 활발하게 교반하였고, 상기 시간 중에 점성의 크림색 현탁액이 형성되었다. 고체를 여과하고, 약수저를 사용하여 분쇄하고, 50℃에서 밤새 진공 오븐 내에서 건조시켜, 중간체 I-10d를 수득하였다.
중간체: (R)-2-히드록시-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판산 (I-10e)
Figure pct00055
중간체 I-10d (7.68 g, 44.3 mmol)를 1 N H2SO4 (140 mL)에 용해시키고, 아르곤하에 0℃로 냉각시켰다. NaNO2 (4.6 g, 66.45 mmol)를 물(25 mL) 중의 용액으로서 혼합물의 표면하에 적가하고, 전체를 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 수성 상을 추가의 에틸 아세테이트 (5 x 100 mL)로 추출하였다. 아르곤하에 수성 상을 0℃로 냉각시키고, 진한 H2SO4 (3.5 mL), 및 물 (25 mL) 중 용액으로서의 NaNO2 (4.6 g, 66.45 mmol)를 재투입하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (6 x 100 mL)로 추출하고, 상기와 같이 재투입하고, 밤새 교반하고, 최종적으로 에틸 아세테이트 (6 x 100 mL)로 3회 추출하였다. 전체 유기물 1800 mL를 합하고, 스트리핑하여, 화합물 I-10e를 7.0 g (91％)의 수율로 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00056
중간체: (R)-메틸 2-히드록시-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로파노에이트 (I-10f)
Figure pct00057
중간체 I-10e (9.0 g, 51 mmol)를 메탄올 (100 mL)에 용해시키고, 교반하였다. 혼합물에 HCl을 15 분 동안 살포하고 (20℃ → 65℃로 발열), 전체를 7 시간 동안 환류시키고, 냉각시켰다. 혼합물을 대략 1/3 부피로 스트리핑하고, 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기물을 스트리핑하고, 조질의 생성물을 건조-플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 에틸 아세테이트 및 헥산, 10 → 20％)로 정제하여, I-10f 3.8 g을 수득하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 재추출하고, 스트리핑하고, 재-정제하여, 추가의 I-10f 1.2 g을 수득하였다.
Figure pct00058
중간체: (R)-메틸 3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-프로파노에이트 (I-10g)
Figure pct00059
질소하에, 중간체 I-10f (1.21 g, 6.43 mmol)를 무수 디클로로메탄 (60 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 빙조에서 교반하고, 루티딘 (1.6 mL)을 첨가하였다. 트리플산 무수물 (1.95 mL, 11.6 mmol)을 적가하고, 반응물을 60 분 동안 교반한 후, 메틸 tert-부틸 에테르로 희석하고, 3:1 염수/1 N HCl로 3회 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 고 진공하에 건조시켜, I-10g를 수득하였고, 이를 다음 반응에 추가 정제없이 사용하였다.
중간체: (S)-메틸 3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로파노에이트 (I-10h)
Figure pct00060
실온에서 질소하에, 4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 (플루오린 케미칼즈, 중국 상하이) (291 mg)을 무수 THF 20 mL 중에서 교반하였다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 (1.96 mL, THF 중 1.0 M)을 첨가하였다. 50 분 후, 무수 THF 10 mL 중 중간체 I-10g (685 mg)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 염수 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수성 층을 추출하고, 건조시키고, 여과한 후, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제하여 (콤비-플래쉬(Combi-flash), 레디-세프(Redi-sep) 40 g, 30％ 에틸 아세테이트/헵탄 → 100％ 에틸 아세테이트/헵탄 구배), I-10h를 수득하였다.
Figure pct00061
중간체: 5-(메틸술포닐)-1H-테트라졸 (I-11a)
Figure pct00062
THF (15 mL) 및 물 (15 mL) 중 5-(메틸티오)-1H-테트라졸 (300 mg; 알드리치 케미칼 캄파니, 인코포레이티드, 위스콘신주 밀워키)의 교반 용액에 칼륨 퍼옥소모노술페이트 (옥손 (등록상표), 듀폰 스페셜티 케미칼즈, 미국 뉴저지주 딥워터) (3.18 g)를 첨가하였다. 실온에서 5일 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 필터케이크를 THF로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰다. 이것은 조 NMR에서 목적 생성물 및 출발 물질의 혼합물인 것으로 나타났고, 따라서 혼합물을 메탄올에 녹이고, 칼륨 퍼옥소모노술페이트 (옥손 (등록상표), 듀폰 스페셜티 케미칼즈, 뉴저지주 딥워터, USA)로 처리하였다. 실온에서 5일 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 필터케이크를 메탄올로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜, 불순한 I-11a 0.400 g을 고체로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
Figure pct00063
중간체: (S)-메틸 3-시클로펜틸-2-(5-(메틸술포닐)-2H-테트라졸-2-일)프로파노에이트 (I-11b)
Figure pct00064
질소하에, 무수 THF (10 mL) 중 I-11a 200 mg의 교반 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.276 mL, THF 중 1 M)를 첨가하였다. 40 분 동안 교반한 후, 무수 THF (2 mL) 중 중간체 I-1c (414 mg)의 용액을 적가하였다. 2 시간 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (10g 스냅(snap) 바이오티지, 디클로로메탄 중 0→10％ 메탄올)로 정제하여, I-11b 0.180 g을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00065
중간체: (R)-2-아미노-3-(테트라히드로푸란-2-일)프로판산 (I-12a)
Figure pct00066
400 mL 비커에서, D-2-푸릴 알라닌 (8.16 g, 52.6 mmol; 켐-임펙스 인터네셔널 인코포레이티드, 일리노이주 우드 데일)을 10％ Pd/C (0.85 g)와 함께 물 (200 mL) 중에 슬러리화시켰다. 비커를 2 L 스테인레스 스틸 오토클레이브의 바닥에 배치하고, 수소를 사용하여 20 bar (290 psi)로 충전하고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. TLC (1:1:1:1:1 톨루엔/아세톤/부탄-1-올/물/아세트산)에서 약간의 출발 물질이 남아있는 것으로 나타났다. 수소를 사용하여 반응물을 20 bar로 재충전하고, 실온에서 밤새 교반한 후, TLC에서 출발 물질이 더이상 존재하지 않는 것으로 나타났다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 (패드를 물 (2 x 200 ml)로 세척함), 합한 여과액을 스트리핑하여, I-12a를 부분입체이성질체의 혼합물 (8.4 g, 52.8 mmol, 100％)인 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00067
중간체: (R)-2-히드록시-3-(테트라히드로푸란-2-일)프로판산 (I-12b)
Figure pct00068
중간체 I-12a (8.4 g, 52.8 mmol)를 1 N H2SO4 (160 mL)에 용해시키고, 빙/염수 조에서 0℃로 냉각시켰다. 물 (20 mL) 중 NaNO2 (5.46 g, 79.2 mmol)의 용액을 용액의 표면하에 점적식으로 첨가하고, 혼합물을 실온으로 점차 가온하면서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (6 x 100 mL)로 추출하였고, TLC (TABWA)에서 각각의 분획 중 생성물 (말단을 향해 점차 사라짐)이 나타났고, 수성 상의 TLC에서 출발 물질이 남아있는 것으로 나타났다. 수성 상을 3℃로 냉각시키고, -2℃에서 진한 H2SO4 (4.5 mL)에 이어서 추가의 물 (20 mL) 중 NaNO2 (5.46 g, 79.2 mmol)를 조심스럽게 재투입하였다. 혼합물을 실온으로 밤새 가온하고, 다음날 아침 추출하고, 상기와 같이 재투입하였다 (3회 더). 최종 추출물에는 유의량의 생성물이 없으며, 수성 상 중에 출발 물질이 명백히 없음이 나타났다. 합한 유기물을 스트리핑하여, I-12b를 부분입체이성질체의 혼합물 (8.34 g, 52.0 mmol, 98％)인 오렌지색 오일 (NMR에 의해 약간 불순한 것으로 나타남)로서 수득하였다.
Figure pct00069
중간체: (R)-메틸 2-히드록시-3-(테트라히드로푸란-2-일)프로파노에이트 (I-12c)
Figure pct00070
중간체 I-12b (4.23 g, 26.4 mmol)를 HPLC 등급 메탄올 (100 mL)에 용해시키고, 여기에 앰버리스트(Amberlyst)-15 (4.23 g)를 한 번에 첨가하고, 혼합물을 72 시간 동안 교반하였다. 분취량을 여과하고, 스트리핑하였고, 1H NMR에서 생성물만이 존재하는 것으로 나타났다. 후처리를 위해 혼합물을 2개의 다른 수행물 (1 g, 6.2 mmol의 I-12b 및 1.99 g, 12.4 mmol의 I-12b)과 합하였다. 합한 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 패드를 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 세척하고, 합한 여과액을 스트리핑하여, 조질의 생성물을 황색 오일 (6.2 g, 35.6 mmol, 79％)로서 수득하였다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 1:1)로 정제하여, I-12c를 부분입체이성질체의 혼합물 (3.9 g, 22.4 mmol, 43％)인 연한 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00071
중간체: (2R)-메틸 3-(테트라히드로푸란-2-일)-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시) 프로파노에이트 (I-12d)
Figure pct00072
중간체 I-12c (1.57 g, 9 mmol)를 질소 퍼징된 플라스크에 첨가하고, 무수 디클로로메탄 18 mL에 용해시켰다. 온도를 0℃로 만들고, 2,6-루티딘 (1.8 mL, 16 mmol)을 첨가한 후, 트리플산 무수물 (2.48 mL, 14.8 mmol)을 적가하였다. 상기 황색 용액을 0℃에서 45 분 동안 교반한 후, 에테르를 첨가하고, 물 및 1 N HCl의 혼합물 (pH=1)로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, I-12d 3.40 g을 부분입체이성질체의 혼합물인 황색 오일로서 수득하였다. 이를 특징화 없이 사용하였다.
중간체: (S)-메틸 3-(테트라히드로푸란-2-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로파노에이트 (I-12e)
Figure pct00073
4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 (397 mg, 2.9 mmol)을 질소하에 무수 THF (4 mL) 중에서 교반하고, 리튬 헥사메틸디실라지드 (2.90 mL, THF 중 1 M, 2.9 mmol)를 첨가하였다. 이를 실온에서 90분 동안 용액으로 교반한 후, 무수 THF 3 mL 중 중간체 I-12d (900 mg, 2.9 mmol)의 용액 적가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 혼합물로 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (이스코, 12 g 레디세프 칼럼, 30→50％ 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출) 처리하여, I-12e 370 mg (43％)을 부분입체이성질체의 혼합물인 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00074
중간체: (R)-메틸 2-히드록시-3-(1H-피라졸-1-일)프로파노에이트 (I-13a)
Figure pct00075
50 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 메틸-2R-글리시데이트 (2.5 g, 24.5 mmol) 및 피라졸 (4.17 g, 61.2 mmol)을 공업용 메틸화 스피릿 (25 mL)에 용해시키고, 5 시간 동안 환류하였다. 샘플 0.2 mL를 취하고, 스트리핑하고, 1H NMR로 시험하여 메틸-2R-글리시데이트가 모두 소모된 것으로 나타났다. 반응물을 냉각시키고, 스트리핑하고, 메탄올 (20 mL)과 공동증류시켰다. 황색 오일의 조질의 물질 (6.67 g)을 앞선 실험으로부터의 조질의 물질 130 mg과 합하고, 칼럼 크로마토그래피 (20％→50％ 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다. 두 분획을 수집하고, NMR로 분석하였다 (1차 스폿 물질: 대략 5％ 피라졸 함유, 2차 스폿: 대략 27％). 두 분획을 개별적으로 재-정제하여, I-13a를 황색 오일로서 수득하였다 (2.6 g, 15.2 mmol, 62％).
Figure pct00076
중간체: (R)-메틸 3-(1H-피라졸-1-일)-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시) 프로파노에이트 (I-13b)
Figure pct00077
중간체 I-13a (800 mg, 4.7 mmol)를 플라스크에서 칭량하고, 질소하에 건조 디클로로메탄 (60 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 빙조에서 교반하고, 2,6-루티딘 (1.2 mL, 10 mmol)을 첨가하였다. 트리플루오로메탄 술폰산 무수물 (1.4 mL, 8.5 mmol)을 적가하고, 반응물을 60 분 동안 교반하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (50 mL)로 희석하고, 3:1 염수:HCl로 3회 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시키고, 고 진공하에 건조시켜, I-13b를 밝은 갈색 오일 (1.42 g, 4.7 mmol, 100％)로서 수득하였다. 화합물을 다음 단계에서 조질의 상태로 사용하였다.
Figure pct00078
중간체: (S)-메틸 3-(1H-피라졸-1-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로파노에이트 (I-13c)
Figure pct00079
실온에서 질소하에, 4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 (640 mg, 4.7 mmol)을 건조 THF (30 mL) 중에서 교반하였다. 리튬 헥사메틸디실라지드 (THF 중 1 M, 4.2 mL, 4.2 mmol)를 첨가하였다. 45 분 후, 건조 THF (20 mL) 중 중간체 I-13b (1.42 g, 4.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 염수 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 충분한 물을 첨가하여 침전된 염을 용해시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (100％ 헵탄 → 80％ 에틸 아세테이트/헵탄 구배로 용출)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 증발시키고, 고 진공하에 건조시켜, I-13c를 황색 오일 (689 mg, 2.39 mmol, 57％)로서 수득하였다.
Figure pct00080
중간체: (S)-3-시클로펜틸-N-(5-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피라진-2-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드 (I-14a)
Figure pct00081
0℃에서, 무수 디클로로메탄 3 mL 중 I-8b (167 mg, 0.605 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.129 mL, 1.45 mmol)에 이어서 N,N-디메틸포름아미드 2 방울을 적가하였다. 이를 0℃에서 5 분 동안, 이어서 실온에서 60 분 동안 교반한 후, 감압하에 농축시켰다. 1,2-디클로로에탄을 첨가하고, 농축시켜, 모든 옥살릴 클로라이드의 제거를 확실히 하였다. 이어서, 상기 잔류물을 무수 디클로로메탄 3 mL에 용해시키고, 0℃로 만들었다. 개별 바이알에서, US 2004/0147748 (Chen, et al.)에서와 같이 제조한 (S)-5-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피라진-2-아민 (118 mg, 0.605 mmol)을 디클로로메탄 (2 mL) 및 피리딘 (0.147 mL, 1.82 mmol)과 합하였다. 이어서, 아민 용액을 산 클로라이드 용액에 첨가하였다. 빙조가 녹도록 하고, 반응물을 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL) 및 1 N HCl (5 mL)로 희석하고, 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (12 g-스냅 바이오티지, 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여, 불순한 목적 물질의 세 분획을 수득하였다. 이들을 합하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 이를 여과하고, 진공하에 농축시켜, I-14a 76 mg을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00082
중간체: 3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸 (I-15a)
Figure pct00083
히드라진 일수화물 (4.8 g, 96 mmol)을 공업용 메틸화 스피릿 (160 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 후, 에틸 트리플루오로아세테이트 (14 g, 100 mmol; 알드리치 케미칼 캄파니, 인코포레이티드, 위스콘신주 밀워키)를 적가하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 공업용 메틸화 스피릿 (100 mL)에 재용해시켰다. 이어서, 포름아미딘 아세테이트 (9.9 g, 95 mmol; 알드리치 케미칼 캄파니, 인코포레이티드, 위스콘신주 밀워키)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 2.5 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 이어서, 잔류물에 NaHCO3 (수성) (100 mL)을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 이어서, 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (1:3 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여, 연한 복숭아색 오일 약 10 g을 수득하였고, 이를 밤새 방치하여 결정화시켰다. 이어서, 결정을 여과하고, 헥산으로 세척하고, 오븐에서 밤새 건조시켜, I-15a를 무색 결정 (8.73 g, 66 ％ 수율)으로서 수득하였다.
Figure pct00084
중간체: (S)-메틸 3-시클로펜틸-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트 (I-15b)
Figure pct00085
중간체 I-15a (248 mg, 1.8 mmol)를 아르곤하에 건조 THF (20 mL)에 용해시키고, 리튬 헥사메틸디실라지드 (THF 중 1 M, 1.62 mL, 1.62 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 중간체 I-1c (550 mg, 1.8 mmol)를 THF (20 mL) 중의 용액으로서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후, 0℃에서 NH4Cl (수성) (10 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 40 mL)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 이어서, 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (2:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여, I-15b를 무색 오일 (198 mg, 42 ％ 수율)로서 수득하였다
Figure pct00086
중간체: (S)-3-시클로펜틸-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판산 (I-15c)
Figure pct00087
6 N HCl (10 mL)을 중간체 I-15b (380 mg, 1.30 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 95℃로 16 시간 동안 가온한 후, 냉각시켰다. 고체 탄산칼륨을 첨가하여 pH를 약 4로 만들었다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 고 진공하에 건조시켜, I-15c를 수득하였다.
Figure pct00088
중간체: (R)-메틸 3-시클로헥실-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)프로파노에이트 (I-16a)
Figure pct00089
D-시클로헥실알라닌 히드로클로라이드 (10 g, 48 mmol; 켐-임펙스 인터네셔널 인코포레이티드, 일리노이주 우드 데일)를 함유하는 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 2 N H2SO4 (50 mL)를 첨가하고, 교반 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 H2O (5 mL) 중 NaNO2 (5 g, 72.2 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 조가 녹도록 하고, 밤새 실온에 이르게 하였다. 용액을 분리 깔대기로 옮기고, 메틸 tert-부틸에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 생성물 및 출발 물질의 혼합물 6 g을 연한 오일로서 수득하였다. 수성 층을 처음의 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 추가의 진한 H2SO4 4 mL를 첨가하였다. 0℃로 냉각시킨 후, H2O (0.5 mL) 중 NaNO2 (2 g)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 몇 시간 동안 교반한 후, 밤새 서서히 실온에 이르게 하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물 6 g을 2 N H2SO4 (50 mL)에 용해시키고, 교반 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 H2O (5 mL) 중 NaNO2 (2.5 g, 36.1 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 조가 녹도록 하고, 밤새 실온에 이르게 하였다. 두 반응물을 합하고, 분리 깔대리고 옮긴 후, 메틸 tert-부틸에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, I-16a (4.8 g)를 연한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00090
중간체: (R)-메틸 3-시클로헥실-2-히드록시프로파노에이트 (I-16b)
Figure pct00091
무수 메탄올 (50 mL) 중 중간체 I-16a (6.3 g, 36.58 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (4. mL, 54.9 mmol)를 적가한 후, 반응물을 60 분 동안 환류하였다. 이어서, 이를 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 조질의 오일을 수득하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (바이오티지 40+M, 0→30％ (3 CV), 30 ％ (3 CV), 30→100％ (1 CV), 100％ (2 CV) 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출)로 정제하여, I-16b (2.4 g)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00092
중간체: (R)-메틸 3-시클로헥실-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)프로파노에이트 (I-16c)
Figure pct00093
무수 디클로로메탄 (7 mL) 중 중간체 I-16b (298 mg,1.6 mmol)를 함유하는 플라스크 (0℃에서 질소로 퍼징)에 2,6-루티딘 (0.354 mL, 3.04 mmol)을 첨가하였다. 여기에 비스(트리플루오로메탄술폰산)무수물 (0.469 mL, 2.72 mmol)을 첨가하고, 40분 동안 교반하였다. 용액이 밝은 황색으로 관측되었다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디에틸 에테르에 녹였다. 이를 염수 (3x) 및 1 N 수성 HCl (3x)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, I-16c (509 mg)를 수득하였다.
Figure pct00094
중간체: (S)-메틸 3-시클로헥실-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로파노에이트 (I-16d)
Figure pct00095
4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 (204 mg, 1.50 mmol)을 무수 THF에 녹이고, 질소로 퍼징하였다. 여기에 리튬 헥사메틸디실라지드 (1.50 mL, 1.15 mmol, THF 중 1 M)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 40 분 동안 용액으로 교반하였다. 40 분 후, 무수 THF 2 mL 중 중간체 I-16c (478 mg, 1.28 mmol)를 적가하였다. 이를 실온에서 2 시간 동안 교반하였고, 상기 시점에 반응물이 암황색으로 변하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 물질을 분리 깔대기로 옮겼다. 유기 층을 수성 1 M HCl (3x), 물 (3x), 수성 중탄산나트륨 및 염수 (2x)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 조질의 잔류물로 농축시켰다. 콤비플래쉬/이스코 컴패니온(companion) 시스템 (SiO2, 0→60％ 에틸 아세테이트/헵탄의 구배 사용)을 이용하여 조질의 생성물의 정제를 수행함으로써, I-16d를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00096
중간체: (S)-벤질 6-(3-시클로헥실-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)니코티네이트 (I-16e)
Figure pct00097
중간체 I-28a (272 mg, 1.19 mmol)를 톨루엔 4 mL에 녹였다. 아민은 불용성인 것으로 관측되었다. 디메틸알루미늄 클로라이드 (1.19 mL, 1.19 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 고체를 용해시켰고, 용액은 밝은 황색/녹색으로 관측되었다. 1 분 이내에, 상기 용액을 톨루엔 3 mL 중 중간체 I-16d (250 mg, 0.822 mmol)의 50℃ 용액에 첨가하였다. 상기 황색 용액을 50℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 0.3 당량 초과의 디메틸알루미늄 클로라이드를 첨가하고, 추가의 시간 동안 교반하였다. 가열을 중지하고, 포화 수성 로쉘 염(Rochelle's salt) (15 mL)을 첨가하고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 15 mL를 사용하여 분리 깔대기로 옮겼다. 유기 층을 물 (3x) 및 염수 (2x)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 조질의 잔류물로 농축시켰다. 콤비플래쉬/이스코 컴패니온 시스템 (0→50％ 에틸 아세테이트/헵탄의 구배 사용)을 이용하여 조질의 생성물의 정제를 수행함으로써, I-16e를 투명 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00098
중간체: (S)-메틸 3-시클로펜틸-2-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로파노에이트 (I-17a)
Figure pct00099
N2 하에, 무수 THF (8 mL) 중 2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 (치리치(Chireach) USA LLC), 캘리포니아주 샌디에고) (197 mg, 1.3 mmol)의 교반 용액에 리튬 헥사메틸디실라지드의 용액 (1.24 mL, 헥산 중 1 M, 1.24 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 45 분 동안 교반한 후, 무수 THF 8 mL 중 중간체 I-1c (400 mg, 1.32 mmol)의 용액을 적가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 이를 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 / 에틸 아세테이트, 0 → 50％)로 정제하여, I-17a를 47％ 수율로 수득하였다.
Figure pct00100
중간체: (S)-벤질 6-(3-시클로펜틸-2-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)니코티네이트 (I-17b)
Figure pct00101
중간체 I-28a를 톨루엔 3 mL에 녹였다. 아민은 불용성인 것으로 관측되었다. 디메틸알루미늄 클로라이드 (0.44 mL, 헥산 중 1.0 M, 1.19 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 고체를 용해시키고, 용액은 밝은 황색/녹색으로 관측되었다. 1 분 이내에, 상기 용액을 톨루엔 2 mL 중 중간체 I-17a의 50℃ 용액에 첨가하였다. 상기 황색 용액을 50℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 추가의 0.3 당량의 1.0 M 디메틸알루미늄 클로라이드를 첨가하고, 추가의 시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 시간에 걸쳐 실온으로 냉각시킨 후, 포화 수성 로쉘 염 (15 mL)을 첨가하고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 15 mL를 사용하여 물질을 분리 깔대기로 옮겼다. 유기 층을 물 (3x) 및 염수 (2x)로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (20→80％ 에틸 아세테이트/헵탄)으로 정제하여, I-17b를 수득하였다.
Figure pct00102
중간체: (S)-메틸 3-시클로펜틸-2-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트 (I-18a)
Figure pct00103
질소하에, 무수 THF (8 mL) 중 4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (리안 사이언티픽, 인코포레이티드(Ryan Scientific, Inc.), 사우스캐롤라이나주 마운트 플레전트) (197 mg, 1.3 mmol)의 교반 용액에 리튬 헥사메틸디실라지드의 용액 (1.24 mL, 헥산 중 1 M, 1.24 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 45 분 동안 교반한 후, 무수 THF 8 mL 중 중간체 I-1c (400 mg, 1.32 mmol)의 용액을 적가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 이를 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/에틸 아세테이트, 0 → 50％)로 정제하여, I-18a를 70％ 수율로 수득하였다.
Figure pct00104
중간체: (S)-3-시클로펜틸-2-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)프로판산 (I-18b)
Figure pct00105
6 N HCl (2 mL)을 중간체 I-18a (89 mg, 0.29 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 95℃로 16 시간 동안 가온한 후, 냉각시켰다. 고체 탄산칼륨을 첨가하여 pH를 약 3으로 만들었다. 침전물을 분쇄하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 모두 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 고 진공하에 건조시켜, 불순한 I-18b (약간의 출발 물질 존재)를 수득하였다.
Figure pct00106
중간체: (2S)-3-시클로펜틸-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]프로판아미드 (I-19a)
질소하에, 디클로로메탄 중 중간체 I-8b (150 mg, 0.54 mmol)를 옥살릴 클로라이드 (0.1 mL, 1.1 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 1 방울로 처리하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 디클로로메탄에 용해시킨 잔류물을 디옥산 중 암모니아 (0.5 M, 3 mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 캡핑하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜, I-19a (80 mg, 54％)를 수득하였다.
Figure pct00108
중간체: 3-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (I-20a)
Figure pct00109
톨루엔 (13 mL) 중 4,4,4-트리플루오로부탄-2-온 (2.0 g, 16 mmol; 알파 아이샤(Alfa Aesar), 매사추세츠주 워드 힐) 및 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (4.2 mL, 32 mmol; 알드리치 케미칼 캄파니, 인코포레이티드, 위스콘신주 밀워키)의 용액을 환류 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 조질의 잔류물을 에탄올 (13 mL)에 녹이고, 히드라진 (3.7 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 물로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 재추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 불순한 I-20a를 적색 오일 (1.28 g)로서 수득하였다. 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00110
중간체: (S)-메틸 3-시클로펜틸-2-(3-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트 (I-20b), (S)-메틸 3-시클로펜틸-2-(5-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트 (I-20c)
Figure pct00111
Figure pct00112
실온에서 질소하에, 중간체 I-20a (150.1 mg, 1.00 mmol)을 건조 THF 5 mL 중에서 교반하였다. 리튬 헥사메틸디실라지드 용액 (THF 중 1.0 M, 0.91 mL, 0.909 mmol)을 적가하였다. 50 분 후, 건조 THF 1 mL 중 중간체 I-1c (304 mg, 1.00 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (이스코 12g, 에틸 아세테이트/헵탄 30→100％)로 정제하여, I-20b 및 I-20c의 혼합물을 황색 오일 (153 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00113
중간체: (S)-6-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도) 니코티노일 클로라이드 (I-21a)
Figure pct00114
티오닐 클로라이드 (225 mg, 1.89 mmol)를 디클로로메탄 (1.5 mL) 중 실시예 48의 화합물 (150 mg, 0.387 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 메탄올 중 분취물의 LCMS에서 약 67％ 메틸 에스테르가 나타났다. 반응 혼합물에 추가의 티오닐 클로라이드 25 uL를 첨가하고, 이를 실온에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜, I-21a 157 mg (100％)을 회색빛-백색 고체로서 수득하였다. 메틸 에스테르 생성에 대한 메탄올 중의 LCMS에서
Figure pct00115
로 나타났다.
중간체: 벤질 5-아미노피라진-2-카르복실레이트 (I-22a)
Figure pct00116
실온에서 질소하에, 5-아미노피라진-2-카르복실산 (493 mg, 3.54 mmol; 아크 팜, 인코포레이티드(Ark Pharm, Inc.), 일리노이주 리버티빌)을 건조 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL) 중에서 교반하였다. 고체 탄산칼륨 (742 mg, 5.37 mmol)에 이어서 벤질 브로마이드 (0.43 mL, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 22 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 40 g 예비-패킹된 칼럼을 사용하여 실리카 크로마토그래피 (에틸 아세테이트로 용출)로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발시키고, 고 진공하에 건조시켜, I-22a (161.2 mg, 0.70 mmol, 20％)를 수득하였다.
Figure pct00117
중간체: (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(메틸술포닐)-1H-피라졸-1-일)프로판산 (I-23a)
Figure pct00118
6 N HCl (4 mL)을 중간체 I-4a2 (189 mg, 0.629 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 95℃로 16 시간 동안 가온한 후, 실온으로 냉각시켰다. 고체 탄산칼륨을 첨가하여 pH를 약 3으로 만들었다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 모두 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 고 진공하에 건조시켜, I-23a를 수득하였다.
Figure pct00119
중간체: (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(메틸술포닐)-1H-이미다졸-1-일)프로판산 (I-24a)
Figure pct00120
6 N HCl (1 mL)을 중간체 I-7a3 (50 mg, 0.17 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 95℃로 16 시간 동안 가온한 후, 실온으로 냉각시켰다. 고체 탄산칼륨을 첨가하여 pH를 약 3으로 만들었다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 모두 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 고 진공하에 건조시켜, I-24a를 수득하였다.
Figure pct00121
중간체: 디에틸 6-아미노피리딘-3-일포스포네이트 (I-25a)
Figure pct00122
에탄올 (100 mL) 중 2-아미노-5-브로모피리딘 (5 g, 0.029 mol; 알드리치 케미칼 캄파니, 인코포레이티드, 위스콘신주 밀워키), 디에틸 포스페이트 (5.02 g, 0.036 mol), 트리에틸아민 (4.4 g, 0.043 mol), Pd(OAc)2 (0.78 g, 3.4 mmol), 트리페닐포스핀 (2.28 g, 8.7 mmol)의 혼합물을 질소하에 14 시간 동안 환류하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여, I-25a (4.3 g, 64.4％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00123
중간체: 이미도디카본산, N-(5-메틸-2-피리디닐)-,C,C'-비스(1,1-디메틸에틸) 에스테르 (I-26a)
Figure pct00124
0℃에서, 디클로로메탄 (200 mL) 중 화합물 2-아미노-5-메틸피리딘 (10.0 g, 0.092 mol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (23.86 g, 0.185 mol)을 적가하였다. 첨가 후, 디클로로메탄 (50 mL) 중 (Boc)2O (50.4 g, 0.231 mol)의 용액에 이어서 N,N-디메틸아미노피리딘 (11.3 g, 0.092 mol)을 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 혼합물을 수성 NH4Cl (50 mL)로 세척하고, 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여, I-26a (11.4 g, 40％)를 백색 고체로서 수득하였다.
중간체: 이미도디카본산, N-[5-(브로모메틸)-2-피리디닐]-,C,C'-비스(1,1-디메틸에틸) 에스테르 (I-26b)
Figure pct00125
사염화탄소 (70 mL) 중 중간체 I-26a (5 g, 0.016 mol), N-브로모숙신이미드 (2.9 g, 0.016 mol), 벤조일 퍼옥시드 (0.37 g, 0.0016 mol)의 혼합물을 12 시간 동안 환류하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5:1)에서 반응이 완료되지 않는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여, I-26b (3.1 g, 49.5％)를 백색 고체로서 수득하였다.
중간체: 이미도디카본산, N-[5-[(디에톡시포스피닐)메틸]-2-피리디닐]-,C,C'-비스(1,1-디메틸에틸) 에스테르 (I-26c)
Figure pct00126
THF (100 mL) 중 중간체 I-26b (4.0 g, 0.01 mol), 트리에틸 포스파이트 (5.2 g, 31.2 mmol)의 혼합물을 72 시간 동안 환류하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)에서 반응이 완료되지 않는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여, I-26c (4.4 g, 95.6％)를 오일로서 수득하였다.
중간체: 디에틸 (6-아미노피리딘-3-일)메틸포스포네이트 (I-26d)
Figure pct00127
디클로로메탄 (60 mL) 중 중간체 I-26c (4.7 g, 0.011 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (14 mL)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 0:1)에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3 (100 mL)으로 세척하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시켜, I-26d (1.8 g, 69.7％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00128
중간체: 3-니트로-1H-피라졸 (I-27a)
Figure pct00129
벤조니트릴 (42 mL) 중 1-니트로-1H-피라졸 (4.23 gm, 37.4 mmol; 오크우드 프로덕츠, 인코포레이티드, 사우스 캐롤라이나주 웨스트 칼럼비아)의 용액을 2 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 45℃로 냉각시킨 후, 침전되기 시작한 반응 혼합물을 헥산 175 mL에 부었다. 백색 고체가 침전되었다. 이를 진공 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 반복 세정하고, 고 진공하에 건조시켜, I-27a 3.85 g (91％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00130
중간체: 3-니트로-1H-피라졸 (I-27b)
Figure pct00131
중간체 I-27a (830 mg, 7.0 mmol)를 두꺼운 벽의 반응 튜브에서 무수 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (1.408 g, 10.19 mmol) 및 디메틸 옥시란 (1.016 g, 14.09 mmol; 알드리치 케미칼 캄파니, 인코포레이티드, 위스콘신주 밀워키)을 첨가하고, 튜브를 테플론 스크류 캡으로 밀봉하고, 1시간 동안 교반하면서 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물 (40 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질의 물질을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (50→60％ 에틸 아세테이트/헵탄, 40 분에 걸쳐)로 정제하여, I-27b 985 mg (76％)을 무색 투명 오일로서 수득하였다.
Figure pct00132
중간체: 1-(2-메틸-2-(트리에틸실릴옥시)프로필)-3-니트로-1H-피라졸 (I-27c)
Figure pct00133
중간체 I-27b (948 mg, 5.12 mmol)를 무수 N,N-디메틸 포름아미드 (25 mL)에 용해시키고, 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 여기에 클로로트리에틸실란 (0.945 mL, 5.63 mmol) 및 이미다졸 (871 mg, 12.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 교반한 후, 서서히 실온으로 가온하고, 2일 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (75 mL)로 희석하고, 염수 (50 mL)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 75 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 후, 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (5→25％ 에틸 아세테이트 /헵탄, 40 분에 걸쳐)로 정제하여, I-27c 1.133 g을 무색 투명 오일로서 수득하였다.
Figure pct00134
중간체: 1-(2-메틸-2-(트리에틸실릴옥시)프로필)-1H-피라졸-3-아민 (I-27d)
Figure pct00135
파르(Parr) 진탕기 병에 활성탄 상 10％ 팔라듐 (145 mg) 및 에탄올 (10 mL)에 이어서 에탄올 (40 mL) 중 중간체 I-27c (1.125 g, 0.65 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, 병을 40 psi의 수소압의 파르 진탕기에 1시간 동안 두었다. 이어서, 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 진공하에 농축시켜, I-27d 981 mg (96.9％)을 연한 녹색 투명 오일로서 수득하였다.
Figure pct00136
중간체: 벤질 6-아미노니코티네이트 (I-28a)
Figure pct00137
기계적 활발한 교반하의 N,N-디메틸포름아미드 (700 mL) 중 6-아미노니코틴산 (100 g, 0.72 mol; 알드리치 케미칼 캄파니, 인코포레이티드, 위스콘신주 밀워키)의 교반 현탁액에 탄산칼륨 (150 g, 1.08 mol)을 첨가하고, 반응물을 10 분 동안 교반한 후, 벤질 브로마이드 (95 mL, 0.80 mol)를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 철저히 세척하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 필터 케이크를 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. N,N-디메틸포름아미드를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 추출물 (총 부피 2 L의 에틸 아세테이트)와 합하고, 합한 유기 추출물을 염수 (5 × 500 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압하에 제거하였다. 조질의 생성물을 1:1 디에틸 에테르:헥산과 함께 30 분 동안 환류한 후, 고체를 여과하고 (가온), 디에틸 에테르:헥산 (1:1)으로 세척하고, 건조시켰다. 상기 고체를 뜨거운 톨루엔 (디벤질화 물질의 제거를 위해 고온 여과 필요)으로부터 침전시키고, 건조시켜, I-28a (107.2 g, 65％)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00138
중간체: tert-부틸 5-브로모피리딘-2-일카르바메이트 (I-29a)
Figure pct00139
0℃에서 질소하에, THF (100 mL) 중 2-아미노-5-브로모피리딘 (8.65 g, 50 mmol)의 용액에 리튬 헥사메틸디실라지드 (105 mL, 105 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 시점에 (BOC)2O (12 g, 55 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 추가로 30 분 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5:1)에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 1 N HCl (20 mL)로 세척하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여, I-29a (8 g, 58.6％)를 백색 고체로서 수득하였다.
중간체: 부틸 포스피네이트 (I-29b)
Figure pct00140
THF (400 mL) 중 아닐리늄 하이포포스파이트 (20 g, 0.131 mol; 알드리치 케미칼 캄파니, 인코포레이티드, 위스콘신주 밀워키) 및 테트라부틸 오르토실리케이트 (28.23 g, 0.088 mol; 알드리치 케미칼 캄파니, 인코포레이티드, 위스콘신주 밀워키)의 혼합물을 질소하에 12 시간 동안 환류하였다. 생성된 혼합물을 냉각시켜, I-29b를 용액으로 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 직접 사용하였다.
중간체: 부틸 메틸포스피네이트 (I-29c)
Figure pct00141
조질의 중간체 I-29b의 용액 (THF 용액 400 mL, 0.131 mol)에 메틸 요오다이드 (12.44 g, 0.087 mol) 및 n-부틸 리튬 (42 mL, 0.105 mol)을 -78℃에서 질소하에 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 점차 가온하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨 (50 mL)으로 세척하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여, I-29c (4.3 g, 24％)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00142
중간체: tert-부틸 5-(에톡시(메틸)포스포릴)피리딘-2-일카르바메이트 (I-29d)
Figure pct00143
에탄올 (100 mL) 중 중간체 I-29c (2.7 g, 19.8 mmol), 중간체 I-29a (5.4 g, 19.8 mmol), 트리에틸아민 (3.0 g, 29.7 mmol), Pd(OAc)2 (0.533 g, 2.38 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.56 g, 5.94 mmol)의 혼합물을 질소하에 18 시간 동안 환류하였다. TLC (디클로로메탄/메탄올 = 10:1)에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여, I-29d (1.8 g, 30.4％)를 오일로서 수득하였다.
중간체: 에틸 6-아미노피리딘-3-일(메틸)포스피네이트 (I-29e)
Figure pct00144
디클로로메탄 (30 mL) 중 중간체 I-29d (1.8 g, 0.006 mol) 및 트리플루오로아세트산 (20 mL)의 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (디클로로메탄/메탄올 = 10:1)에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (100 mL)으로 세척하고, 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시켜, I-29e (1.1 g, 91.7％)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00145
중간체: 에틸 6-((S)-3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)피리딘-3-일(메틸)포스피네이트 (I-29f)
Figure pct00146
실온에서, 디클로로메탄 (20 mL) 중 중간체 I-8c (0.6 g, 2.06 mmol)의 용액에 중간체 I-29f (0.41 g, 2.06 mmol) 및 트리에틸아민 (0.89 mL, 6.18 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 질소하에 12 시간 동안 교반하였다. TLC (디클로로메탄/메탄올 = 10:1)에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여, I-29f (250 mg, 26.6％)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00147
중간체: 2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[e][1,3]옥사진-4-온 (I-30a)
Figure pct00148
2,2-디메톡시프로판 (300 mL) 중 살리실라미드 (20.0 g, 0.146 mol; 알드리치 케미칼 캄파니, 인코포레이티드, 위스콘신주 밀워키)의 용액에 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (11.0 g, 0.044 mol)를 첨가한 후, 환류 온도로 2 시간 동안 가열하였다. TLC (디클로로메탄: 메탄올 = 20:1)에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL)에 녹였다. 용액을 중탄산나트륨으로 2회, 염수로 1회 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 감압하에 농축시켜, I-30a (26.0 g, 수율: 93.4％)를 황색 고체로서 수득하였고, 이를 다음 단계에 임의의 정제없이 사용하였다.
중간체: 4-클로로-2,2-디메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진 (I-30b)
Figure pct00149
POCl3 (200 mL) 중 중간체 I-30a (42.0 g, 0.237 mol)의 용액에 PCl5 (71.95 g, 0.356 mol)를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 환류 온도로 밤새 가열하였다. 용매를 대기압하에 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 감압하에 증류시켜 (85 내지 86℃, 2.5 mm Hg), 조질의 I-30b (10.2 g, 수율: 22.7％)를 수득하였다.
Figure pct00150
중간체: (1-옥시-피리딘-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 (I-30c)
Figure pct00151
디클로로메탄 (300 mL) 중 에틸 3-피리딜아세테이트 (10.0 g, 0.061 mol; 알드리치 케미칼 캄파니, 인코포레이티드, 위스콘신주 밀워키) 및 m-클로로퍼옥시벤조산 (36.87 g, 0.182 mol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC (디클로로메탄: 메탄올 = 15:1)에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 Na2SO3으로 켄칭한 후, 용매를 감압하에 제거하여, 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄: 메탄올 = 60:1 → 30:1 →20:1)로 정제하여, 조질의 I-30c (15.2 g, LC-MS에 의해 40.5％ 순도)를 고체로서 수득하였다.
중간체: 에틸 2-(6-(2,2-디메틸-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)피리딘-3-일)아세테이트 (I-30d)
Figure pct00152
1,2-디클로로에탄 (100 mL) 중 중간체 I-30c (10.0 g, 55.19 mmol) 및 중간체 I-30b (10.0 g, 46.36 mmol)의 용액을 환류 온도로 3일 동안 가열하였다. TLC (디클로로메탄: 메탄올 = 15:1)에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 용매를 감압하에 제거하여, 조질의 I-30d (11.0 g, 수율: 69％)를 오일로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 임의의 정제없이 사용하였다.
중간체: 2-(6-아미노피리딘-3-일)아세트산 히드로클로라이드 (I-30e)
Figure pct00153
진한 HCl (75 mL) 중 중간체 I-30d (11.0 g, 0.0324 mol)의 용액을 밤새 환류하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 동결건조에 의해 건조시켜, 조질의 중간체 I-30e (11.0 g)를 고체로서 수득하였고, 이를 다음 단계에 임의의 정제없이 사용하였다.
중간체: 메틸 2-(6-아미노피리딘-3-일)아세테이트 (I-30f)
Figure pct00154
건조 메탄올 (80 mL) 중 중간체 I-30e (11.0 g, 72.36 mmol)의 용액에 진한 H2SO4 (1.6 mL)를 첨가하고, 환류 온도로 밤새 가열하였다. LC-MS에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 포화 수성 중탄산나트륨을 사용하여 반응 혼합물을 pH 8.0로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 조질의 생성물을 수득하였고, 이를 정제용 HPLC로 정제하여, I-30f (2.2 g, 수율: 18％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00155
중간체: (S)-메틸 2-(6-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)피리딘-3-일)아세테이트 (I-30g)
Figure pct00156
실온에서, 디클로로메탄 (20 mL) 중 중간체 I-8c (0.33 g, 1.12 mmol)의 용액에 중간체 I-30f (0.223 g, 0.9 mmol) 및 트리에틸아민 (0.48 mL, 3.36 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 질소하에 12 시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여, I-30h (220 mg, 46.4％)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00157
중간체: 2-메틸-2-(1-옥시-피리딘-3-일)-프로피온산 에틸 에스테르 (I-31a)
Figure pct00158
THF (250 mL) 중 중간체 I-30c (15.2 g, 0.084 mol)의 용액에 칼륨 t-부톡시드 (18.81 g, 0.168 mmol)를 -20℃에서 서서히 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드 (23.86 g, 0.168 mol)를 -20℃ 내지 -15℃ 사이의 내부 온도를 유지하도록 하며 적가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 빙수 (150 mL) 및 에틸 아세테이트 (150 mL)에 부었다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 조질의 생성물을 수득하였고, 이를 정제용 HPLC로 정제하여, I-31a (4.0 g, 수율: 23％)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00159
중간체: 에틸 2-(6-(2,2-디메틸-4-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-3(4H)-일)피리딘-3-일)-2-메틸프로파노에이트 (I-31b)
Figure pct00160
1,2-디클로로에탄 (50 mL) 중 중간체 I-31a (4.0 g, 0.019 mol) 및 중간체 I-30b (3.135 g, 0.016 mol)의 용액을 환류 온도로 3일 동안 가열하였다. TLC (디클로로메탄: 메탄올 = 15:1)에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 용매를 감압하에 제거하여, 조질의 생성물을 수득하였고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄: 메탄올 = 80:1 → 60:1 → 30:1 →20:1)로 정제하여, 불순한 I-31b (3.68 g, LC-MS에 의해 48.5％ 순도)를 고체로서 수득하였다.
중간체: 2-(6-아미노피리딘-3-일)-2-메틸프로판산 히드로클로라이드 (I-31c)
Figure pct00161
진한 HCl (30 mL) 중 중간체 I-31b (3.68 g, 0.01 mol)의 용액을 밤새 환류하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 동결건조에 의해 건조시켜, I-31c (3.4 g)를 고체로서 수득하였고, 이를 다음 단계에 임의의 정제없이 사용하였다.
중간체: 메틸 2-(6-아미노피리딘-3-일)-2-메틸프로파노에이트 (I-31d)
Figure pct00162
건조 메탄올 (25 mL) 중 중간체 I-31c (3.4 g, 0.019 mmol)의 용액에 진한 H2SO4 (0.5 mL)를 첨가하고, 환류 온도로 밤새 가열하였다. LC-MS에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 포화 수성 중탄산나트륨을 사용하여 반응 혼합물을 pH 8.0로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 조질의 생성물을 수득하였고, 이를 정제용 HPLC로 정제하여, I-31d (0.5 g, 수율: 14％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00163
중간체: (S)-메틸 2-(6-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)피리딘-3-일)-2-메틸프로파노에이트 (I-31e)
Figure pct00164
실온에서, 디클로로메탄 (10 mL) 중 중간체 I-8c (0.26 g, 0.88 mmol)의 용액에 중간체 I-31d (0.171 g, 0.88 mmol) 및 트리에틸아민 (0.38 mL, 2.64 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 질소하에 12 시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여, I-31e (240 mg, 60.2％)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00165
중간체: (S)-3-시클로펜틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드 (I-32a)
Figure pct00166
실온에서, 디클로로메탄 (40 mL) 중 중간체 I-8c (2.13 g, 7.2 mmol)의 용액에 2-아미노-5-니트로피리딘 (1.0 g, 7.2 mmol; 알드리치 케미칼 캄파니, 인코포레이티드, 위스콘신주 밀워키) 및 트리에틸아민 (3.12 mL, 21.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 질소하에 12 시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여, I-32a (1.1 g, 38.7％)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
중간체: (S)-N-(5-아미노피리딘-2-일)-3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드 (I-32b)
Figure pct00167
실온에서, N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 중간체 I-32a (0.62 mg, 1.56 mmol)의 용액에 아연 (1.02 g, 15.6 mmol), 및 물 (20 mL) 중 FeCl3 (2.53 mg, 15.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 질소하에 가열하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (20 mL)로 세척하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜, 조질의 I-32b (0.58 g, 101.2％)를 밝은 황색 고체로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
중간체: (S)-에틸 2-(6-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)피리딘-3-일아미노)-2-옥소아세테이트 (I-32c)
Figure pct00168
실온에서, 디클로로메탄 (20 mL) 중 중간체 I-32b (조질의 0.35 g, 0.95 mmol)의 용액에 에틸 클로로옥소아세테이트 (130 mg, 0.95 mmol; 알드리치 케미칼 캄파니, 인코포레이티드, 위스콘신주 밀워키) 및 트리에틸아민 (0.41 mL, 2.85 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 질소하에 12 시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 불순한 I-32c (130 mg, 29.2％)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00169
중간체: (S)-1-(6-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)피리딘-3-일아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일 아세테이트 (I-33a)
Figure pct00170
실온에서, 디클로로메탄 (20 mL) 중 중간체 I-32b (조질의 1.0 g, 2.72 mmol)의 용액에 1-클로로카보닐-1-메틸에틸 아세테이트 (448 mg, 2.72 mmol; 알드리치 케미칼 캄파니, 인코포레이티드, 위스콘신주 밀워키) 및 트리에틸아민 (1.17 mL, 8.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 질소하에 12 시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여, I-33a (350 mg, 26.1％)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00171
중간체: (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(에틸술포닐)-1H-이미다졸-1-일)프로판산 (I-34a)
Figure pct00172
실온에서, THF (6.3 mL) 및 물 (6.3 mL) 중 중간체 I-7a2 (0.63 g, 2.0 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (0.252 g, 6.01 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0.5 N 수성 HCl을 사용하여 반응 혼합물을 산성화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜, 조질의 I-34a (0.55 g, 91.7％)를 오일로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
중간체: (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(에틸술포닐)-1H-이미다졸-1-일)프로파노일 클로라이드 (I-34b)
Figure pct00173
실온에서, 디클로로메탄 (10 mL) 중 중간체 I-34a (0.35 g, 1.17 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.443 g, 3.49 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 방울)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 2회 추적하고, 진공하에 농축시켜, 조질의 I-34b (0.35 g, 94.33％)를 오일로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
중간체: (S)-벤질 6-(3-시클로펜틸-2-(4-(에틸술포닐)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)니코티네이트 (I-34c1)
Figure pct00174
실온에서, 디클로로메탄 (10 mL) 중 중간체 I-34b (0.35 g, 1.09 mmol)의 용액에 중간체 I-28a (0.25 g, 1.09 mmol) 및 트리에틸아민 (0.47 mL, 3.29 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 질소하에 12 시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)에서 반응이 완료되지 않은 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 0.5 N 수성 HCl (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여, I-34c1 (100 mg, 17.82％)을 오일로서 수득하였다.
중간체 (S)-벤질 6-(3-시클로펜틸-2-(4-(이소프로필술포닐)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)니코티네이트 (I-34c2) 및 (S)-벤질 6-(2-(4-(시클로부틸술포닐)-1H-이미다졸-1-일)-3-시클로펜틸프로판아미도)니코티네이트 (I-34c3)를, 적절한 출발 물질 (예를 들어, 각각 I-7a1 또는 I-34e)을 사용하여 상기 I-34c1의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체: 시클로부탄티올 (I-34d)
Figure pct00175
50℃에서, THF (20 mL) 중 마그네슘 (0.87 g, 36.2 mmol)의 용액에 시클로부틸 브로마이드 (5.0 g, 37 mmol; 알드리치 케미칼 캄파니, 인코포레이티드, 위스콘신주 밀워키)를 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 2 시간 동안 환류하였고, 상기 시점에 마그네슘 완전히 소모된 것으로 나타났다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 황 (0.95 g, 29.6 mmol)을 혼합물에 조금씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수소화알루미늄리튬 (0.76 g, 19.95 mmol)을 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 환류하였다. 혼합물을 수성 염화암모늄 (20 mL)으로 켄칭하고, 1 N HCl (20 mL)을 첨가하고, 디에틸 에테르 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하여, THF 및 디에틸 에테르 중 중간체 I-34d의 조질의 용액을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
중간체: 1,2-디시클로부틸디술판 (I-34e)
Figure pct00176
THF 및 디에틸 에테르 중 중간체 I-34d의 조질의 용액에 에탄올 중 나트륨 (0.562 g, 0.024 mol)의 용액을 적가하고, 이어서 요오드 (I2, 5.6 g, 0.022 mol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5:1)에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 혼합물을 수성 NaHSO3 (50 mL)으로 켄칭하고, 디에틸 에테르 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여, I-34e (2.1 g, 32.6％)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00177
중간체: N,N-디메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드 (I-35a)
Figure pct00178
실온에서, 디클로로메탄 (10 mL) 중 1H-이미다졸-4-술포닐 클로라이드 (0.5 g, 3.0 mmol; 매트릭스 사이언티픽, 사우스캐롤라이나주 칼럼비아)의 용액에 디메틸아민 히드로클로라이드 (0.245 g, 3.0 mmol) 및 트리에틸아민 (1.3 mL, 9.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 0:1)에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 수성 염화암모늄 (30 mL)으로 세척하고, 디클로로메탄:메탄올 = 4:1 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시키고, 메탄올로부터 침전시켜, I-35a (0.36 g, 68.2％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00179
중간체: (S)-3-시클로펜틸-2-(4-디메틸술파모일-이미다졸-1-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (I-35b)
Figure pct00180
실온에서, THF (10 mL) 중 중간체 I-35a (0.36 g, 2.045 mmol)의 용액에 리튬 헥사메틸디실라지드 (1.84 mL, 1.84 mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 중간체 I-1c (0.622 g, 2.045 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 혼합물을 수성 염화암모늄 (30 mL)으로 켄칭하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여, I-35b (580 mg, 86.4％)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00181
중간체: (S)-3-시클로펜틸-2-(4-디메틸술파모일-이미다졸-1-일)-프로피온산 (I-35c)
Figure pct00182
실온에서, THF (3.5 mL) 및 물 (3.5 mL) 중 중간체 I-35b (0.35 g, 1.06 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (133 mg, 3.18 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 0.5 N 수성 HCl을 사용하여 반응 혼합물을 산성화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜, 조질의 I-35c (0.32 g, 95.5％)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
중간체: (S)-3-시클로펜틸-2-(4-디메틸술파모일-이미다졸-1-일)-프로피오닐 클로라이드 (I-35d)
Figure pct00183
실온에서, 디클로로메탄 (10 mL) 중 중간체 I-35c (0.33 g, 1.04 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.397 g, 3.13 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 방울)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 2회 추적하고, 진공하에 농축시켜, 조질의 I-35d (0.35 g, 100％)를 오일로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
중간체: 6-[(S)-3-시클로펜틸-2-(4-디메틸술파모일-이미다졸-1-일)-프로피오닐아미노]-니코틴산 벤질 에스테르 (I-35e)
Figure pct00184
실온에서, 디클로로메탄 (15 mL) 중 중간체 I-35d (0.35 g, 1.09 mmol)의 용액에 중간체 I-28a (0.24 g, 1.04 mmol) 및 피리딘 (0.25 mL, 3.13 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 질소하에 12 시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)에서 반응이 완료되지 않은 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 0.5 N 수성 HCl (10 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여, I-35e (80 mg, 14.6％)를 오일로서 수득하였다.
중간체: 메틸 2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)아세테이트 (I-36a)
Figure pct00185
0℃에서 질소하에, THF (75 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 (10.0 g, 73.5 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60％, 3.25 g, 80.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 메틸 브로모아세테이트 (1.67 mL, 17.6 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. LC-MS에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 용매를 감압하에 제거하였다. 조질의 물질을 디에틸 에테르에 재용해시키고, 포화 수성 염화암모늄 및 1 N HCl 수용액으로 세척하였다. 합한 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 재추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 고체 및 오일의 혼합물로 증발시켰다. 조질의 물질을 여과하여 대부분의 오일을 제거하고, 고체를 헵탄으로 세척하였다. 상기 황색 고체를 최소량의 디에틸 에테르로 연화처리하여, 황색 불순물을 세척하였다. 물질을 여과하고, 고체를 다시 디에틸 에테르로 재연화처리하였다. 여과액을 농축시키고, 상기 연화처리 단계를 반복하였다. 이로써, I-36a를 백색 고체 (9.33 g, 61％)로서 수득하였다.
Figure pct00186
중간체: 메틸 3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)아크릴레이트 (I-36b)
Figure pct00187
THF 중 중간체 I-36a의 0.2 M 용액에 1.1 당량의 1-메틸-1H-이미다졸-4-카르브알데히드 (리안 사이언티픽, 인코포레이티드, 사우스캐롤라이나주 마운트 플레전트)를 첨가한 후, 상기 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 0.5 당량의 칼륨 t-부톡시드를 THF 중 1 M 용액으로서 첨가하고, 반응물을 실온으로 서서히 가온하였다. 18 시간 후, 1 N HCl을 사용하여 용액을 산성화시키고, 염수를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어서, 생성된 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜, 조질의 I-36b를 수득하였다. 이 물질을 조질의 상태로 사용하였다.
중간체: 메틸 3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로파노에이트 (I-36c1)
Figure pct00188
조질의 중간체 I-36b를 THF에 용해시켰다. 이어서, 이 용액에 30 당량의 물, 10 당량의 암모늄 포르메이트 및 최종적으로 0.1 당량의 탄소상 팔라듐 (10％)을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 환류 온도로 가열하였다. 60 분 후, 반응물을 주사기 필터를 통해 여과하고 에탄올로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시킴으로써 후처리하여, 조질의 I-36c1를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
중간체 메틸 3-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로파노에이트 (I-36c2) 및 메틸 3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로파노에이트 (I-36c3)를, 각각 4-에틸티아졸-2-카르브알데히드 (아세스 파마, 인코포레이티드(Aces Pharma, Inc.), 코네티컷주 브랜포드) 및 1-메틸-1H-피라졸-3-카르브알데히드 (리안 사이언티픽, 인코포레이티드, 사우스캐롤라이나주 마운트 플레전트)로부터 중간체 I-36c1의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예
하기 제공된 화합물을, 적절한 출발 물질 (시판되거나, 당업자에게 널리 공지되어 있는 제조법을 이용하여 제조되거나, 또는 본원에 기재된 경로와 유사한 방식으로 제조)을 사용하여 본원에 기재된 바와 같은 절차를 이용함으로써 제조할 수 있었다.
화학식 1A-1의 실시예 1 내지 24를 하기 제공하였다.
Figure pct00189
실시예 1: (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(이소프로필술포닐)-1H-피라졸-1-일)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드,
R1a가 이소프로필이고 R4가
Figure pct00190
인 화학식 1A-1.
무수 톨루엔 중 2-아미노-5-피콜린 (57 mg, 0.531 mmol)의 교반 용액에 AlMe3 (톨루엔 중 2.0 M, 0.284 mL, 0.567 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 35 분 동안 교반한 후, 디클로로에탄 (2 mL) 중 중간체 I-4a1 (83 mg, 0.25 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 48 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 칼륨 나트륨 타르트레이트 사수화물을 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0→100％ 에틸 아세테이트/헵탄)로 용출시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00191
실시예 2: (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(이소프로필술포닐)-1H-피라졸-1-일)-N-(피라진-2-일)프로판아미드,
R1a가 이소프로필이고 R4가
Figure pct00192
인 화학식 1A-1. 실시예 2를, 중간체 I-4a1 및 2-아미노피라진으로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00193
실시예 3: (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(이소프로필술포닐)-1H-피라졸-1-일)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)프로판아미드,
R1a가 이소프로필이고, R4가
Figure pct00194
인 화학식 1A-1. 실시예 3을, 중간체 I-4a1 및 2-아미노-5-트리플루오로메틸피리딘으로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00195
실시예 4: (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(이소프로필술포닐)-1H-피라졸-1-일)-N-(피리미딘-4-일)프로판아미드,
R1a가 이소프로필이고, R4가
Figure pct00196
인 화학식 1A-1. 실시예 4를, 중간체 I-4a1 및 4-아미노피리미딘으로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00197
실시예 5: (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(이소프로필술포닐)-1H-피라졸-1-일)-N-(피리미딘-2-일)프로판아미드,
R1a가 이소프로필이고, R4가
Figure pct00198
인 화학식 1A-1. 실시예 5를 중간체 I-4a1 및 2-아미노피리미딘으로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00199
실시예 6: (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(이소프로필술포닐)-1H-피라졸-1-일)-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드,
R1a가 이소프로필이고, R4가
Figure pct00200
인 화학식 1A-1. 실시예 6을, 중간체 I-4a1 및 2-아미노-5-메틸피리딘으로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00201
실시예 7: (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(이소프로필술포닐)-1H-피라졸-1-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)프로판아미드,
R1a가 이소프로필이고, R4가
Figure pct00202
인 화학식 1A-1. 실시예 7을, 중간체 I-4a1 및 3-아미노-1-메틸피라졸로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00203
실시예 8: (S)-3-시클로펜틸-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-(4-(메틸술포닐)-1H-피라졸-1-일)프로판아미드,
R1a가 메틸이고, R4가
Figure pct00204
인 화학식 1A-1. 실시예 8을 중간체 I-4a2 및 2-아미노-5-메틸피리딘으로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00205
실시예 9: (S)-3-시클로펜틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(4-(메틸술포닐)-1H-피라졸-1-일)프로판아미드,
R1a가 메틸이고 R4가
Figure pct00206
인 화학식 1A-1. 실시예 9를, 중간체 I-4a2 및 3-아미노-1-메틸피라졸로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00207
실시예 10: (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(메틸술포닐)-1H-피라졸-1-일)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)프로판아미드,
R1a가 메틸이고 R4가
Figure pct00208
인 화학식 1A-1. 실시예 10을, 중간체 I-4a2 및 2-아미노-5-트리플루오로메틸피리딘으로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00209
실시예 11: (S)-3-시클로펜틸-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-2-(4-(메틸술포닐)-1H-피라졸-1-일)프로판아미드,
R1a가 메틸이고 R4가
Figure pct00210
인 화학식 1A-1. 실시예 11을, 중간체 I-4a2 및 3-아미노-1-에틸피라졸로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00211
실시예 12: (S)-N-(1-벤질-1H-피라졸-3-일)-3-시클로펜틸-2-(4-(메틸술포닐)-1H-피라졸-1-일)프로판아미드,
R1a가 메틸이고 R4가
Figure pct00212
인 화학식 1A-1. 실시예 12를, 중간체 I-4a2 및 3-아미노-1-벤질피라졸로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00213
실시예 13: (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(메틸술포닐)-1H-피라졸-1-일)-N-(피리미딘-4-일)프로판아미드,
R1a가 메틸이고 R4가
Figure pct00214
인 화학식 1A-1. 실시예 13을 중간체 I-4a2 및 4-아미노피리미딘으로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00215
실시예 14: (S)-3-시클로펜틸-N-(5-메틸피라진-2-일)-2-(4-(메틸술포닐)-1H-피라졸-1-일)프로판아미드,
R1a가 메틸이고 R4가
Figure pct00216
인 화학식 1A-1. 실시예 14를, 중간체 I-4a2 및 2-아미노-5-메틸피라진으로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00217
실시예 15: (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(이소프로필술포닐)-1H-피라졸-1-일)-N-(이속사졸-3-일)프로판아미드,
R1a가 이소프로필이고, R4가
Figure pct00218
인 화학식 1A-1. 실시예 15를 중간체 I-4a1 및 3-아미노이속사졸로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00219
실시예 16: (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(이소프로필술포닐)-1H-피라졸-1-일)-N-(피리딘-2-일)프로판아미드,
R1a가 이소프로필이고, R4가
Figure pct00220
인 화학식 1A-1. 실시예 16을 중간체 I-4a1 및 2-아미노피리딘으로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00221
실시예 17: (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(이소프로필술포닐)-1H-피라졸-1-일)-N-(퀴놀린-2-일)프로판아미드,
R1a가 이소프로필이고, R4가
Figure pct00222
인 화학식 1A-1. 실시예 17을 중간체 I-4a1 및 2-아미노퀴놀린으로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00223
실시예 18: (S)-3-시클로펜틸-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-2-(4-(이소프로필술포닐)-1H-피라졸-1-일)프로판아미드,
R1a가 이소프로필이고, R4가
Figure pct00224
인 화학식 1A-1. 실시예 18을 중간체 I-4a1 및 3-아미노-1-에틸피라졸로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00225
실시예 19: (S)-N-(1-벤질-1H-피라졸-3-일)-3-시클로펜틸-2-(4-(이소프로필술포닐)-1H-피라졸-1-일)프로판아미드,
R1a가 이소프로필이고, R4가
Figure pct00226
인 화학식 1A-1. 실시예 19를 중간체 I-4a1 및 3-아미노-1-벤질피라졸로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00227
실시예 20: (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(에틸술포닐)-1H-피라졸-1-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)프로판아미드,
R1a가 에틸이고, R4가
Figure pct00228
인 화학식 1A-1. 실시예 20을, 중간체 I-4a3 및 3-아미노-1-메틸피라졸로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00229
실시예 21: (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(에틸술포닐)-1H-피라졸-1-일)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드,
R1a가 에틸이고, R4가
Figure pct00230
인 화학식 1A-1. 실시예 21을 중간체 I-4a3 및 2-아미노-5-메틸피리딘으로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00231
실시예 22: (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(에틸술포닐)-1H-피라졸-1-일)-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드,
R1a가 에틸이고, R4가
Figure pct00232
인 화학식 1A-1. 실시예 22를, 중간체 I-4a3 및 2-아미노-5-메틸피라진으로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00233
실시예 23: (S)-벤질 6-(3-시클로펜틸-2-(4-(메틸술포닐)-1H-피라졸-1-일)프로판아미도)니코티네이트,
R1a가 메틸이고 R4가
Figure pct00234
인 화학식 1A-1.
실온에서 질소하에, 중간체 I-23a (165 mg, 0.576 mmol)를 건조 디클로로메탄 (6 mL) 중에서 교반하였다. DMF 1 방울에 이어서 옥살릴 클로라이드 (0.10 mL, 1.15 mmol)를 첨가하였다. 버블링이 가라앉은 후, 반응물을 90 분 동안 교반하에 방치하고, 이어서 증발시켰다. 잔류물을 두 연속 분량의 1,2-디클로로에탄에 용해시키고, 증발시켜 잉여 옥살릴 클로라이드를 제거한 후, 건조 디클로로메탄 (4 mL)에 용해시켰다. 중간체 I-28a (105 mg, 0.46 mmol) 및 피리딘 (0.10 mL, 1.24 mmol)을 건조 디클로로메탄 (6 mL) 중에서 교반하고, 산 클로라이드 용액에 첨가하였다. 반응물을 18 시간 동안 교반하에 방치하고, 디클로로메탄 및 10％ 수성 탄산칼륨으로 희석하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을, 12 g 예비-패킹된 칼럼을 이용하여 실리카겔 크로마토그래피 (10％ 에틸 아세테이트/헵탄 → 70％ 에틸 아세테이트의 선형 구배로 용출)로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발시키고, 고 진공하에 건조시켜, 표제 화합물 (182.9 mg, 0.368 mmol, 80％)을 백색 유리로서 수득하였다.
Figure pct00235
실시예 24: (S)-6-(3-시클로펜틸-2-(4-(메틸술포닐)-1H-피라졸-1-일)프로판아미도)니코틴산,
R1a가 메틸이고 R4가
Figure pct00236
인 화학식 1A-1. 실시예 23의 화합물 (182 mg, 0.367 mmol)을 250 mL 파르 병에서 에틸 아세테이트 (3 mL) 및 에탄올 (6 mL)에 용해시켰다. 탄소상 10％ 팔라듐 (20 mg)을 첨가하고, 혼합물을 50 psi 수소하에 90 분 동안 진탕시켰다. 반응물을 여과하고, 증발시키고, 고 진공하에 건조시켜, 표제 화합물 (134.3 mg, 0.33 mmol, 90％)을 수득하였다.
Figure pct00237
화학식 1A-2의 실시예 25 내지 27을 하기 제공하였다.
Figure pct00238
실시예 25: (S)-3-시클로펜틸-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-(3-(메틸술포닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판아미드,
R1a가 메틸이고 R4가
Figure pct00239
인 화학식 1A-2. 무수 톨루엔 중 2-아미노-5-피콜린 (33 mg, 0.307 mmol)의 교반 용액에 AlMe3 (톨루엔 중 2.0 M, 0.164 mL, 0.327 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반한 후, 디클로로에탄 (2 mL) 중 중간체 I-5b 44 mg (0.15 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 칼륨 나트륨 타르트레이트 사수화물을 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/에틸 아세테이트, 25 → 80％) 처리하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00240
실시예 26: (S)-3-시클로펜틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(3-(메틸술포닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판아미드,
R1a가 메틸이고 R4가
Figure pct00241
인 화학식 1A-2. 실시예 26을, 중간체 I-5b 및 3-아미노-1-메틸피라졸로부터 실시예 25와 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00242
실시예 27: (S)-3-시클로펜틸-N-(5-메틸피라진-2-일)-2-(3-(메틸술포닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판아미드,
R1a가 메틸이고 R4가
Figure pct00243
인 화학식 1A-2. 실시예 27을, 중간체 I-5b 및 2-아미노-5-메틸피라진으로부터 실시예 25와 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00244
화학식 1A-3의 실시예 28 내지 42를 하기 제공하였다.
Figure pct00245
실시예 28: (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(이소프로필술포닐)-1H-이미다졸-1-일)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드,
R1a가 이소프로필이고, R4가
Figure pct00246
인 화학식 1A-3. 무수 톨루엔 중 2-아미노-5-피콜린 (36 mg, 0.332 mmol)의 교반 용액에 AlMe3 (톨루엔 중 2.0 M, 0.177 mL, 0.354 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 후, 디클로로에탄 (2 mL) 중 중간체 I-7a1 52 mg (0.158 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 칼륨 나트륨 타르트레이트 사수화물을 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄, 50 → 100％)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00247
실시예 29: (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(이소프로필술포닐)-1H-이미다졸-1-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)프로판아미드,
R1a가 이소프로필이고, R4가
Figure pct00248
인 화학식 1A-3. 실시예 29를, 중간체 I-7a1 및 3-아미노-1-메틸피라졸로부터 실시예 28과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00249
실시예 30: (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(이소프로필술포닐)-1H-이미다졸-1-일)-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드,
R1a가 이소프로필이고, R4가
Figure pct00250
인 화학식 1A-3. 실시예 30을, 중간체 I-7a1 및 2-아미노-5-메틸피라진으로부터 실시예 28과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00251
실시예 31: (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(에틸술포닐)-1H-이미다졸-1-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)프로판아미드,
R1a가 에틸이고, R4가
Figure pct00252
인 화학식 1A-3. 실시예 31을, 중간체 I-7a2 및 3-아미노-1-메틸피라졸로부터 실시예 28에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00253
실시예 32: (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(에틸술포닐)-1H-이미다졸-1-일)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드,
R1a가 에틸이고, R4가
Figure pct00254
인 화학식 1A-3. 실시예 32를, 중간체 I-7a2 및 2-아미노-5-피콜린으로부터 실시예 28에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00255
실시예 33: (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(에틸술포닐)-1H-이미다졸-1-일)-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드,
R1a가 에틸이고, R4가
Figure pct00256
인 화학식 1A-3. 실시예 33을, 중간체 I-7a2 및 2-아미노-5-메틸피라진으로부터 실시예 28에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00257
실시예 34: (S)-3-시클로펜틸-N-(5-메틸피라진-2-일)-2-(4-(메틸술포닐)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드,
R1a가 메틸이고 R4가
Figure pct00258
인 화학식 1A-3. 실시예 34를, 중간체 I-7a3 및 2-아미노-5-메틸피라진으로부터 실시예 28에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00259
실시예 35: (S)-3-시클로펜틸-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-(4-(메틸술포닐)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드,
R1a가 메틸이고 R4가
Figure pct00260
인 화학식 1A-3. 실시예 35를, 중간체 I-7a3 및 2-아미노-5-피콜린으로부터 실시예 28에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00261
실시예 36: (S)-3-시클로펜틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(4-(메틸술포닐)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드,
R1a가 메틸이고 R4가
Figure pct00262
인 화학식 1A-3. 실시예 36을, 중간체 I-7a3 및 3-아미노-1-메틸피라졸로부터 실시예 28에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00263
실시예 37: (S)-벤질 6-(3-시클로펜틸-2-(4-(메틸술포닐)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)니코티네이트,
R1a가 메틸이고 R4가
Figure pct00264
인 화학식 1A-3.
실온에서 질소하에, 중간체 I-24a (852 mg, 2.98 mmol)를 건조 디클로로메탄 (50 mL) 중에서 교반하였다. DMF 1 방울에 이어서 옥살릴 클로라이드 (0.65 mL, 7.5 mmol)를 첨가하였다. 버블링이 가라앉은 후, 반응물을 90 분 동안 교반하에 방치하고, 이어서 증발시켰다. 잔류물을 두 연속 분량의 1,2-디클로로에탄에 재용해시키고, 재증발시켜, 반응하지 않은 옥살릴 클로라이드를 제거하였다. 이어서, 잔류물을 건조 디클로로메탄 (60 mL)에 용해시키고, 중간체 I-28a (816 mg, 3.58 mmol) 및 피리딘 (0.65 mL, 8.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 질소하에 교반하고, 물로 2회, 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 예비-패킹된 80 g 칼럼을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피 (10％ 에틸 아세테이트/헵탄 → 70％ 에틸 아세테이트/헵탄의 선형 구배로 용출)로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발시키고, 60℃에서 고 진공하에 건조시켜, 표제 화합물 (1.08 g, 2.17 mmol, 73％)을 백색 유리로서 수득하였다.
Figure pct00265
실시예 38: (S)-6-(3-시클로펜틸-2-(4-(메틸술포닐)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)니코틴산,
R1a가 메틸이고 R4가
Figure pct00266
인 화학식 1A-3. 실시예 37의 화합물 (1.08 g, 2.18 mmol)을 파르 병에서 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 에탄올 (20 mL)에 용해시켰다. 탄소상 10％ 팔라듐 (200 mg)을 첨가하고, 혼합물을 30 psi 수소하에 90 분 동안 진탕시켰다. 혼합물을 여과하고, 증발시키고, 고 진공하에 투명 유리로 건조시켰다. 유리를 디에틸 에테르로 연화처리하고, 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 물질을 여과하고, 에테르로 세척하고, 60℃에서 고 진공하에 건조시켜, 표제 화합물 (651.1 mg, 1.60 mmol, 73％)을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00267
실시예 39: (S)-6-(3-시클로펜틸-2-(4-(에틸술포닐)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)니코틴산,
R1a가 에틸이고, R4가
Figure pct00268
인 화학식 1A-3. 실온에서, 에탄올:에틸 아세테이트의 5:1 혼합물 30 mL 중 중간체 I-34c1 (100 mg, 0.196 mmol)의 용액에 Pd(OH)2/C (50 mg)를 첨가하고, 혼합물을 50 psi의 H2 하에 12 시간 동안 교반하였다. TLC (1:1 석유 에테르/에틸 아세테이트)에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물 (17.5 mg, 21.2％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00269
실시예 40: (S)-6-(3-시클로펜틸-2-(4-(이소프로필술포닐)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)니코틴산,
R1a가 이소프로필이고, R4가
Figure pct00270
인 화학식 1A-3.
실온에서, 에탄올:에틸 아세테이트의 5:1 혼합물 20 mL 중 중간체 I-34c2 (80 mg, 0.153 mmol)의 용액에 Pd(OH)2/C (40 mg)를 첨가하고, 혼합물을 50 psi의 H2 하에 12 시간 동안 교반하였다. TLC (1:1 석유 에테르/에틸 아세테이트)에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물 (22.7 mg, 34.3％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00271
실시예 41: (S)-6-(2-(4-(시클로부틸술포닐)-1H-이미다졸-1-일)-3-시클로펜틸프로판아미도)니코틴산,
R1a가 시클로부틸이고 R4가
Figure pct00272
인 화학식 1A-3. 실온에서, 에탄올:에틸 아세테이트의 5:1 혼합물 30 mL 중 중간체 I-34c3 (200 mg, 0.373 mmol)의 용액에 Pd(OH)2/C (100 mg)를 첨가하고, 혼합물을 50 psi의 H2 하에 12 시간 동안 교반하였다. TLC (1:1 석유 에테르/에틸 아세테이트)에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물 (66.5 mg, 39.9％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00273
실시예 42: 6-[(S)-3-시클로펜틸-2-(4-디메틸술파모일-이미다졸-1-일)-프로피오닐아미노]-니코틴산,
R1a가 디메틸아미노이고 R4가
Figure pct00274
인 화학식 1A-3. 실온에서, 5:1의 에탄올:에틸 아세테이트 20 mL 중 중간체 I-35e (80 mg, 0.152 mmol)의 용액에 Pd(OH)2/C (40 mg)를 첨가하고, 혼합물을 50 psi의 H2 하에 12 시간 동안 교반하였다. TLC (1:1 석유 에테르/에틸 아세테이트)에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물 (5.3 mg, 14.6％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00275
화학식 1A-4의 실시예 43 내지 67을 하기 제공하였다.
Figure pct00276
실시예 43: (S)-3-시클로펜틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드,
R4가
Figure pct00277
인 화학식 1A-4. 무수 톨루엔 3 mL 중 2-아미노-N-메틸-피라졸 (49.1 mg, 0.506 mmol)의 교반 용액에 AlMe3의 용액 (0.270 mL, 톨루엔 중 2.00 M, 0.54 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 35 분 동안 교반한 후, 무수 디클로로에탄 2 mL 중 중간체 I-8a 70 mg의 용액을 첨가하였다. 반응물을 80℃로 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 로쉘 염과 함께 몇 분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 바이오티지 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄, 50 → 100％)로 정제하였다. 정제된 분획을 수집하고, 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00278
실시예 44: (S)-3-시클로펜틸-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드,
R4가
Figure pct00279
인 화학식 1A-4. 실시예 44를, 중간체 I-8a 및 2-아미노-5-메틸피리딘으로부터 실시예 43과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00280
실시예 45: (S)-3-시클로펜틸-N-(5-메틸피라진-2-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드,
R4가
Figure pct00281
인 화학식 1A-4. 실시예 45를, 중간체 I-8a 및 2-아미노-5-메틸피라진으로부터 실시예 43과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00282
실시예 46: (S)-메틸 6-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)니코티네이트,
R4가
Figure pct00283
인 화학식 1A-4. 실온에서 질소하에, 무수 디클로로메탄 (12 mL) 중 중간체 I-8b (328.5 mg, 1.189 mmol)의 교반 용액에 옥살릴 클로라이드에 이어서 DMF 1 방울을 첨가하였다. 반응물이 버블링된 후, 가라앉았다. 이를 90 분 동안 교반하에 방치한 후, 감압하에 증발시켰다. 1,2-디클로로에탄을 첨가하고, 2회 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 무수 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시켰다. 메틸 6-아미노니코티네이트 (221 mg, 1.45 mmol; 알드리치 케미칼 캄파니, 인코포레이티드, 위스콘신주 밀워키)에 이어서 피리딘 (0.21 mL, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 1 M 수성 인산이수소칼륨을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 정제하여 (콤비-플래쉬, 레디-세프 40 g, 45％ 에틸 아세테이트/헵탄), 표제 화합물을 회백색 유리로서 수득하였다.
Figure pct00284
실시예 47: (S)-벤질 6-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)니코티네이트,
R4가
Figure pct00285
인 화학식 1A-4. 실온에서 질소하에, 건조 디클로로메탄 (400 mL) 중에서 교반하는 중간체 I-8b (16.28 g, 59.8 mmol)에 DMF 2 방울을 첨가하였다. 옥살릴 클로라이드 (11 mL, 130 mmol)를 적가하였다. 버블링이 가라앉은 후, 반응물을 90 분 동안 교반하에 방치하고, 이어서 감압하에 농축시켰다. 두 연속 분량의 1,2-디클로로에탄을 첨가하고, 증발시켜 모든 잉여 옥살릴 클로라이드를 제거하였다. 조질의 산 클로라이드를 디클로로메탄 (150 mL)에 녹이고, 실온에서 교반하였다. 중간체 I-28a (14.3 g, 62.5 mmol) 및 피리딘 (10 mL, 130 mmol)을 건조 디클로로메탄 400 mL 중에서 교반하였다. 이를 산 클로라이드 용액에 첨가하였다 (추가의 건조 디클로로메탄 50 mL를 사용하여 완전히 옮김). 혼합물을 실온에서 질소하에 18 시간 동안 교반하면서 방치하였다. 반응물을 디클로로메탄 및 물로 희석하고, 1 M 수성 인산을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 묽은 수성 탄산칼륨 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 이를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 유리로 농축시켰고, 이를 뜨거운 에틸 아세테이트에 녹이고, 실온에서 교반하였다. 약 30분에 침전물이 나타났다. 혼합물을 16 시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 침전물을 에틸 아세테이트에 이어서 디에틸 에테르로 세척하고, 60℃에서 고 진공하에 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (17.8 g, 36.6 mmol, 61％)로서 수득하였다. 모액을 증발시키고, 120 g 예비-패킹된 칼럼 상에서 실리카겔 크로마토그래피 (40％ 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출)로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 감압하에 농축시키고, 고 진공하에 유리로 건조시키고, 상기 기재된 바와 같이 추가의 생성물 (3.5 g, 7.2 mmol, 12％, 총 수율 73％)로 전환시켰다.
Figure pct00286
실시예 48: (S)-6-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)니코틴산,
R4가
Figure pct00287
인 화학식 1A-4. 500 mL 파르 병에 실시예 47의 화합물 (4.07 g, 8.35 mmol)에 이어서 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 에탄올 (100 mL)을 첨가하였다. 고체가 모두 용해될 때까지 혼합물을 가온한 후, 실온으로 냉각시켰다. 10％ Pd/C (450 mg)를 첨가하고, 혼합물을 50 psi 수소하에 90 분 동안 진탕시켰다. 반응물을 마이크로섬유 필터를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 50℃에서 고 진공하에 건조시켜, 생성물을 유리질 고체 (3.0 g, 7.75 mmol, 90.6％)로서 수득하였다. 유리질 고체를 디에틸 에테르 중에서 밤새 교반하였다. 백색 고체 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 흡입 건조시키고, 50℃에서 고 진공하에 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00288
실시예 49: (S)-3-시클로펜틸-N-(2-에틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-2-(4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드,
R4가
Figure pct00289
인 화학식 1A-4. 실시예 49를, 중간체 I-8a 및 2-에틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-아민 (켐브릿지 코포레이션(Chembridge Corporation), 캘리포니아주 샌디에고)으로부터 실시예 43과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00290
실시예 50: (S)-3-시클로펜틸-N-(5-((S)-1,2-디히드록시에틸)피라진-2-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드,
R4가
Figure pct00291
인 화학식 1A-4. THF (2.5 mL) 중 중간체 I-14a (75 mg, 0.16 mmol)의 용액에 1 N HCl (2.4 mL)을 첨가하고, 이를 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 1일 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (12 g-스냅 바이오티지, 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여, 실시예 50 30 mg을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00292
실시예 51: (S)-3-시클로펜틸-N-[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]프로판아미드,
R4가
Figure pct00293
인 화학식 1A-4. 중간체 I-19a (80 mg, 0.29 mmol), 2-브로모-5-(메틸술포닐)피리딘 (69 mg, 0.29 mmol), 탄산세슘 (144 mg, 0.44 mmol), 크산트포스 (26.2 mg, 0.04 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐 (14 mg, 0.015 mmol)을 탈기된 무수 톨루엔 (4 mL) 중에서 합하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, H2O (10 mL), NaHCO3 (수성, 포화, 10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔, 헵탄 중 0 → 100％ EtOAc 구배)로 정제하여, 검성 잔류물을 수득하였고, 이를 침전시켜 (Et2O/헵탄/디클로로메탄 사용), 표제 화합물을 백색 고체 (55 mg, 44％)로서 수득하였다.
Figure pct00294
실시예 52: 6-[(S)-3-시클로펜틸-2-(4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일)-프로피오닐아미노]-니코틴아미드,
R4가
Figure pct00295
인 화학식 1A-4. 중간체 I-21a (157 mg, 0.378 mmol)를 THF (1.2 mL)에 녹이고, 빙수조에서 냉각시켰다. 여기에 NH4OH (0.8 mL)를 첨가하고, 이를 실온으로 밤새 서서히 가온하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 제2 분량의 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 조질의 물질을 수득하였다. 이 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄/메탄올, 4 → 10％)로 정제하여, 실시예 52 67.7 mg (45.3％)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00296
실시예 53: (S)-벤질 5-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)피라진-2-카르복실레이트,
R4가
Figure pct00297
인 화학식 1A-4. 중간체 I-8b (157.5 mg, 0.57 mmol)를 건조 디클로로메탄 (6 mL)에 용해시키고, 실온에서 질소하에 교반하였다. DMF 1 방울에 이어서 옥살릴 클로라이드 (0.10 mL, 1.18 mmol)를 첨가하였다. 버블링이 가라앉은 후, 혼합물을 90 분 동안 교반하에 방치하고, 이어서 증발시켰다. 잔류물을 두 연속 분량의 1,2-디클로로에탄에 용해시키고, 증발시켜, 잉여 옥살릴 클로라이드를 제거하고, 잔류물을 건조 디클로로메탄 (4 mL)에 용해시켰다. 중간체 I-22a (161 mg, 0.70 mmol) 및 피리딘 (0.10 mL, 1.24 mmol)을 건조 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고, 산 클로라이드의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 질소하에 2일 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 디클로로메탄 및 물로 희석하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 40 g 예비-패킹된 칼럼 상에서 실리카겔 크로마토그래피 (25％ 에틸 아세테이트/헵탄 → 100％ 에틸 아세테이트의 선형 구배 사용)로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발시키고, 고 진공하에 건조시켜, 표제 화합물 (145 mg, 0.3 mmol, 52％)을 황색 유리로서 수득하였다.
Figure pct00298
실시예 54: (S)-5-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)피라진-2-카르복실산,
R4가
Figure pct00299
인 화학식 1A-4. 250 mL 파르 병에서 실시예 53의 화합물 (145 mg, 0.3 mmol)을 에탄올 (6 mL) 및 에틸 아세테이트 (3 mL)에 용해시켰다. 탄소상 10％ 팔라듐 (20 mg)을 첨가하고, 반응물을 50 psi 수소하에 90 분 동안 진탕시켰다. 혼합물을 여과하고, 증발시키고, 고 진공하에 건조시켜, 표제 화합물 (109.2 mg, 0.27 mmol, 92％)을 수득하였다.
Figure pct00300
실시예 55: (S)-에틸 2-(3-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)-1H-피라졸-1-일)아세테이트,
R4가
Figure pct00301
인 화학식 1A-4. 중간체 I-8b (145 mg, 0.525 mmol)를 건조 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고, 실온에서 질소하에 교반하였다. DMF 1 방울에 이어서 옥살릴 클로라이드 (0.095 mL, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 버블링이 가라앉은 후, 혼합물을 90 분 동안 교반하에 방치하고, 이어서 증발시켰다. 잔류물을 두 연속 분량의 1,2-디클로로에탄에 용해시키고, 증발시켜 잉여 옥살릴 클로라이드를 제거하고, 잔류물을 건조 디클로로메탄 (4 mL)에 용해시켰다. 에틸 2-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)아세테이트 히드로클로라이드 (오크우드 프로덕츠, 인코포레이티드, 사우스 캐롤라이나주 웨스트 칼럼비아) (130 mg, 0.630 mmol) 및 피리딘 (0.130 mL, 1.61 mmol)을 건조 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고, 산 클로라이드의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 질소하에 1일 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 디클로로메탄 및 물로 희석하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 12 g 예비-패킹된 칼럼 상에서 실리카겔 크로마토그래피 (50％ 에틸 아세테이트/헵탄 → 75％ 에틸 아세테이트의 선형 구배 사용)로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발시키고, 고 진공하에 건조시켜, 표제 화합물 (153 mg, 68％)을 백색 유리로서 수득하였다.
Figure pct00302
실시예 56: (S)-3-시클로펜틸-N-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드,
R4가
Figure pct00303
인 화학식 1A-4. 질소 분위기하에 중간체 I-27d를 무수 톨루엔 (4 mL)에 용해시켰다. 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2.00 M, 0.488 mL)을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 1,2-디클로로에탄 4 mL 중 중간체 I-8a의 용액을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 80℃에서 교반하였다. 21 시간 후, 반응물을 포화 수성 로쉘 염으로 켄칭하였다. 이를 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 물질을 수득하였다 (이는 필시히드록시 생성물 및 실릴-보호된 생성물의 혼합물임). 이어서, 이 물질을 무수 THF (10 mL)에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1.00 M, 3.77 mL)를 첨가하였다. 이를 실온에서 2일 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (40 g 이스코, 헵탄 중 20→100％ EtOAc)로 정제한 후, 코스 프릿(course frit)을 통해 여과하여 임의의 고체를 제거하고, 디클로로메탄/에테르에 이어서 에테르로 수 회 연화처리하여, 표제 화합물을 백색 고체 (0.1563 g)로서 수득하였다.
Figure pct00304
실시예 57: (S)-2-(3-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)-1H-피라졸-1-일)아세트산,
R4가
Figure pct00305
인 화학식 1A-4. 실온에서, 실시예 55의 화합물 (153 mg, 0.358 mmol) 및 수산화리튬 (50.6 mg, 1.18 mmol)을 THF/메탄올/물 (1:1:1, 3 mL) 중에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 물 및 1 N HCl을 첨가하여 대략 4의 pH에 도달하였다. 점성의 침전물이 침강되었다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 증발시키고, 고 진공하에 건조시켜, 표제 화합물 (31.5 mg, 22％)을 수득하였다.
Figure pct00306
실시예 58: (S)-디에틸 (6-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)피리딘-3-일)메틸포스포네이트,
R4가
Figure pct00307
인 화학식 1A-4. 실온에서, 디클로로메탄 (10 mL) 중 중간체 I-8c (0.27 g, 0.9 mmol)의 용액에 중간체 I-26d (0.223 g, 0.9 mmol) 및 피리딘 (0.22 g, 2.74 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소하에 12 시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (270 mg, 58.7％)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00308
실시예 59: (S)-디에틸 6-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)피리딘-3-일포스포네이트,
R4가
Figure pct00309
인 화학식 1A-4. 실온에서, 디클로로메탄 (8 mL) 중 중간체 I-8c (0.329 g, 1.12 mmol)의 용액에 중간체 I-25a (0.257 g, 1.12 mmol) 및 피리딘 (0.265 g, 3.36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소하에 12 시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 0:1)에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (360 mg, 66.2％)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00310
실시예 60: (S)-(6-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)피리딘-3-일)메틸포스폰산,
R4가
Figure pct00311
인 화학식 1A-4. 실온에서, 디클로로메탄 (2 mL) 중 실시예 58의 화합물 (138 mg, 0.27 mmol)의 용액에 브로모트리메틸실란 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소하에 12 시간 동안 교반하였다. LCMS에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 메탄올 (2 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 정제용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물 (54.3 mg, 47.4％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00312
실시예 61: (S)-6-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)피리딘-3-술폰산,
R4가
Figure pct00313
인 화학식 1A-4. 실온에서, 디클로로메탄 (10 mL) 중 중간체 I-8c (0.40 g, 1.35 mmol)의 용액에 6-아미노피리딘술폰산 (0.236 g, 1.35 mmol; 토론토 리서치 케미칼즈(Toronto Research Chemicals), 캐나다 온타리오 노스욕) 및 피리딘 (0.32 mL, 4.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 질소하에 환류하였다. LCMS에서 출발 물질이 완전히 소모되지 않은 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (47.2 mg, 8.1％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00314
실시예 62: (S)-6-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)피리딘-3-일포스폰산,
R4가
Figure pct00315
인 화학식 1A-4. 실온에서, 디클로로메탄 (2 mL) 중 실시예 59의 화합물 (170 mg, 0.348 mmol)의 용액에 브로모트리메틸실란 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 질소하에 12 시간 동안 교반하였다. LCMS에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 메탄올 (2 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물 (47.1 mg, 30.0％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00316
실시예 63: 6-((S)-3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)피리딘-3-일(메틸)포스핀산,
R4가
Figure pct00317
인 화학식 1A-4. 실온에서, 디클로로메탄 (4 mL) 중 중간체 I-29f (300 mg, 0.655 mmol)의 용액에 브로모트리메틸실란 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 질소하에 12 시간 동안 교반하였다. TLC (디클로로메탄/메탄올 = 10:1)에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 물 (5 mL)로 세척하고, 디클로로메탄 (20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (132.3 mg, 46.9％)을 백색 고체의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00318
실시예 64: (S)-2-(6-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)피리딘-3-일)아세트산,
R4가
Figure pct00319
인 화학식 1A-4. 에틸 아세테이트 (5 mL) 중 중간체 I-30g (207 mg, 0.488 mmol) 및 요오드화리튬 (649 mg, 4.88 mmol)의 용액을 24 시간 동안 환류하였다. LCMS에서 출발 물질이 완전히 소모되지 않은 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 정제용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물 (36.9 mg, 18.45％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00320
실시예 65: (S)-2-(6-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)피리딘-3-일)-2-메틸프로판산,
R4가
Figure pct00321
인 화학식 1A-4. EtOAc (11 mL) 중 중간체 I-31e (220 mg, 0.486 mmol) 및 LiI (647 mg, 4.86 mmol)의 용액을 72 시간 동안 환류하였다. LCMS에서 출발 물질이 완전히 소모되지 않은 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 정제용-HPLC로 정제하여, 실시예 65 (45.6 mg, 21.3％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00322
실시예 66: (S)-2-(6-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)피리딘-3-일아미노)-2-옥소아세트산,
R4가
Figure pct00323
인 화학식 1A-4. 에틸 아세테이트 (14 mL) 중 중간체 I-32c (280 mg, 0.599 mmol) 및 요오드화리튬 (796 mg, 5.99 mmol)의 혼합물을 24 시간 동안 환류하였다. LCMS에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 정제용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물 (119.1 mg, 45.3％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00324
실시예 67: (S)-3-시클로펜틸-N-[5-(2-히드록시-2-메틸-프로피오닐아미노)-피리딘-2-일]-2-(4-트리플루오로메틸-이미다졸-1-일)-프로피온아미드,
R4가
Figure pct00325
인 화학식 1A-4. 실온에서, 메탄올 (8.75 mL) 및 물 (8.75 mL) 중 중간체 I-33a (350 mg, 0.70 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (146.4 mg, 1.05 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)에서 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 수성 염화암모늄 (20 mL)으로 세척하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (177.9 mg, 55.6％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00326
화학식 1A-5의 실시예 68 내지 70을 하기 제공하였다.
Figure pct00327
실시예 68: (S)-3-시클로펜틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)프로판아미드,
R4가
Figure pct00328
인 화학식 1A-5. 0℃에서, 디클로로에탄 (2 mL) 중 1-메틸-3-아미노피라졸 (1.219 g, 1.25 mmol)의 교반 용액에 Al(CH3)2Cl (1.0 M, 1.25 mL, 1.25 mmol)을 첨가하고, 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 1,2-디클로로에탄 0.5 mL 중 I-9a1 (50 mg, 0.16 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20％ 칼륨 나트륨 타르트레이트 사수화물 (5 mL)로 서서히 켄칭한 후, 물 (30 mL)로 희석하고, CHCl3 (30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오티지 칼럼 (SiO2, 디클로로메탄/메탄올, 0 → 8％) 상에서 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00329
실시예 69: (S)-3-시클로펜틸-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)프로판아미드,
R4가
Figure pct00330
인 화학식 1A-5. 실시예 69를, 중간체 I-9a1 및 2-아미노-5-메틸피리딘으로부터 실시예 68과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00331
실시예 70: (S)-3-시클로펜틸-N-(5-메틸피라진-2-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)프로판아미드,
R4가
Figure pct00332
인 화학식 1A-5. 실시예 70을, 중간체 I-9a1 및 2-아미노-5-메틸피라진으로부터 실시예 68과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00333
화학식 1A-6의 실시예 71 내지 73을 하기 제공하였다.
Figure pct00334
실시예 71: (S)-1-(3-시클로펜틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N,N-디메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
R4가
Figure pct00335
인 화학식 1A-6. 실시예 71을, 중간체 I-9a2 및 3-아미노-1-메틸피라졸로부터 실시예 68과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00336
실시예 72: (S)-1-(3-시클로펜틸-1-(5-메틸피리딘-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N,N-디메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
R4가
Figure pct00337
인 화학식 1A-6. 실시예 72를, 중간체 I-9a2 및 2-아미노-5-메틸피리딘으로부터 실시예 68과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00338
실시예 73: (S)-1-(3-시클로펜틸-1-(5-메틸피라진-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N,N-디메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드,
R4가
Figure pct00339
인 화학식 1A-6. 실시예 73을, 중간체 I-9a2 및 2-아미노-5-메틸피라진으로부터 실시예 68과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00340
화학식 1A-7의 실시예 74 내지 78을 하기 제공하였다.
Figure pct00341
실시예 74: (S)-N-(5-메틸피라진-2-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드,
R4가
Figure pct00342
인 화학식 1A-7. 2-아미노-5-메틸피라진 (애니켐(Anichem) LLC., 뉴저지주 노스브런스윅) (48.2 mg, 0.44 mM)을 8 드램 (dram) 아큘(Arqule) 바이알에서 칭량하고, 무수 톨루엔 (0.5 mL) 중에서 교반하였다. 트리메틸알루미늄 용액 (0.23 mL, 톨루엔 중 2.0 M)을 첨가하고, 반응물을 밀봉하고, 실온에서 45분 동안 교반하였다. 1 mL 분취량의 디클로로에탄을 중간체 I-10h 63 mg (0.21 mmol)에 첨가하고, 반응물을 밀봉하고, 80℃에서 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 0.5 M 로쉘 염으로 희석하고, 진탕하고, 90 분 동안 방치하였다. 혼합물을 오토바이알(Autovial) 필터를 통해 여과하여, 불용성 물질을 제거하였다. 유기 층을 올테크(Alltech) 필터를 통해 여과하고, 질소하에 건조시켰다. 크로마토그래피 [칼럼: 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) (2) C18, 150x4.6mm, 5μ (21.2x150mm 5μ), 구배: 물 중 0.1％ 포름산 및 아세토니트릴 중 0.1％ 포름산 (5 → 95％)]로 조질의 생성물을 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00343
실시예 75: (S)-N-(5-메틸피리딘-2-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드,
R4가
Figure pct00344
인 화학식 1A-7. 실시예 75를, 중간체 I-10h 및 2-아미노-5-메틸피리딘으로부터 실시예 74와 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00345
실시예 76: (S)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드,
R4가
Figure pct00346
인 화학식 1A-7. 실시예 76을, 중간체 I-10h 및 3-아미노-1-메틸피라졸로부터 실시예 74와 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00347
실시예 77: (S)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드,
R4가
Figure pct00348
인 화학식 1A-7. 실시예 77을, 중간체 I-10h 및 티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아민 (아스타테크, 인코포레이티드(Astatech, Inc.), 펜실베이니아주 브리스톨)으로부터 실시예 74와 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00349
실시예 78: (S)-N-(5-메톡시티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드,
R4가
Figure pct00350
인 화학식 1A-7. 실시예 78을, 중간체 I-10h 및 5-메톡시티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민 (메이브릿지(Maybridge), 영국 콘월 테빌렛)으로부터 실시예 74와 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00351
화학식 1A-8의 실시예 79 내지 81을 하기 제공하였다.
Figure pct00352
실시예 79: (S)-3-시클로펜틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(5-(메틸술포닐)-2H-테트라졸-2-일)프로판아미드,
R4가
Figure pct00353
인 화학식 1A-8. 3-아미노-1-메틸피라졸 (38.9 mg, 0.40 mmol)을 무수 톨루엔 (2 mL) 중에서 교반하였다. 트리메틸알루미늄 용액 (0.21 mL, 톨루엔 중 2.0 M)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 35 분 동안 교반하였다. 2 mL 분취량의 디클로로에탄을 중간체 I-11b 60 mg (0.20 mmol)에 첨가하였다. 상기 용액을 첨가하고, 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 포화 수성 로쉘 염과 함께 몇 분 동안 교반하였다. 이를 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물의 크로마토그래피 정제로, 표제 화합물 13.5 mg을 수득하였다.
Figure pct00354
실시예 80: (S)-3-시클로펜틸-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-(5-(메틸술포닐)-2H-테트라졸-2-일)프로판아미드,
R4가
Figure pct00355
인 화학식 1A-8. 실시예 80을, 중간체 I-11b 및 2-아미노-5-메틸피리딘으로부터 실시예 79와 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00356
실시예 81: (S)-3-시클로펜틸-N-(5-메틸피라진-2-일)-2-(5-(메틸술포닐)-2H-테트라졸-2-일)프로판아미드,
R4가
Figure pct00357
인 화학식 1A-8. 실시예 81을, 중간체 I-11b 및 2-아미노-5-메틸피라진으로부터 실시예 79와 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00358
실시예 82: 화학식 1A-9의 (2S)-N-(5-메틸피리딘-2-일)-3-(테트라히드로푸란-2-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드.
Figure pct00359
디메톡시에탄 4 mL 중 5-메틸피리딘-2-아민 (205 mg, 1.9 mmol)의 용액에 디메틸알루미늄 클로라이드 (헥산 중 1.0 M, 3.8 mL, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 밝은 황색 용액을 0.5 시간 동안 교반한 후, 디메톡시에탄 2.3 mL 중 중간체 I-12e (185 mg, 0.63 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 밤새 혼합물로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 조질의 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 0.5 M 수성 로쉘 염으로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 재추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (이스코 12 g, 30→60％ 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체의 부분입체이성질체의 혼합물 (85 mg, 수율 36％)로서 수득하였다.
Figure pct00360
실시예 83: 화학식 1A-10의 (S)-N-(5-메틸피리딘-2-일)-3-(1H-피라졸-1-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드.
Figure pct00361
5-메틸피리딘-2-아민 (97 mg, 0.9 mmol)을 8-드램 아큘 바이알에서 칭량하고, 건조 톨루엔 (1.0 mL) 중에서 교반하였다. 트리메틸알루미늄 (0.44 mL, 톨루엔 중 2.0 M, 0.88 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밀봉하고, 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 1,2-디클로로에탄 (2.0 mL) 중 중간체 I-13c (116.3 mg, 0.40 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밀봉하고, 80℃로 16 시간 동안 가온하였다. 반응물을 냉각시키고, 0.5 M 수성 로쉘 염 용액 (1 mL)과 함께 진탕시켰다. 디클로로메탄 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 40 분 동안 교반하였다. 혼합물을 흡입 여과하고, 여과액의 유기 상을 올테크 필터를 통해 여과하고, 증발시켰다. 물질을 정제하고 (콤비-플래쉬, 레디-세프 40 g, 1:1 에틸 아세테이트/헵탄 → 100％ 에틸 아세테이트의 구배), 추정 생성물 분획을 합하고 증발시켰다. TLC (5％ 메탄올/디클로로메탄)에서 잔류물이 2가지 성분을 함유하는 것으로 나타났다. 물질을 실리카 정제용 TLC로 정제하였다 (6％ 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 발색). 3개의 좁고 서로 근접한 밴드를 긁어내어 분쇄하고, 1:1 에틸 아세테이트/메탄올을 사용하여 화합물을 침출시키고, 여과하였다. 용매를 질소 스트림하에 제거하였다. 잔류물을 LC-MS로 확인하여 목적 생성물 질량을 밝혀냈다. 생성물을 함유하는 물질을 LC (페노메넥스 제미니(Gemini) C18 21.2x150mm, 5um, 변형제 0.1％ 수산화암모늄, 95％ 물/5％ 아세토니트릴 → 5％ 물/95％ 아세토니트릴의 선형 구배)로 정제하여, 표제 화합물 (19.2 mg, 0.053 mmol, 13％)을 수득하였다.
Figure pct00362
화학식 1A-11로 표시되는 실시예 84 내지 89를 하기 제공하였다.
Figure pct00363
실시예 84: (S)-3-시클로펜틸-N-(피라진-2-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판아미드,
R4가
Figure pct00364
인 화학식 1A-11. 아르곤하에 0℃에서, 트리메틸알루미늄 (헵탄 중 2 M, 0.510 mL, 1.02 mmol)을 건조 톨루엔 (4 mL) 중 2-아미노피라진 (97 mg, 1.02 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 30 분 동안 교반하였다. 상기 시간 후, 테트라히드로푸란 (4 mL) 중 중간체 I-15b (99 mg, 0.34 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하고, 반응물을 환류 온도로 밤새 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 염화암모늄 (수성) (5 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 이어서, 플래쉬 크로마토그래피 (2:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제를 달성하여, 표제 화합물을 무색 점성 오일 (81 mg, 67 ％ 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00365
실시예 85: (S)-3-시클로펜틸-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판아미드,
R4가
Figure pct00366
인 화학식 1A-11. 실시예 85를, 중간체 I-15b 및 2-아미노-5-메틸피리딘으로부터 실시예 84와 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00367
실시예 86: (S)-벤질 6-(3-시클로펜틸-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판아미도)니코티네이트,
R4가
Figure pct00368
인 화학식 1A-11. 실온에서 질소하에, 중간체 I-15c (180 mg, 0.65 mmol)를 건조 디클로로메탄 (5 mL) 중에서 교반하였다. 디메틸포름아미드 1 방울에 이어서 옥살릴 클로라이드 (0.12 mL, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 버블링이 가라앉은 후, 반응물을 90 분 동안 교반하에 방치하고, 이어서 증발시켰다. 잔류물을 1,2-디클로로에탄에 재용해시키고, 재증발시켜 (2회), 반응하지 않은 옥살릴 클로라이드를 제거하고, 이어서 잔류물을 건조 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시켰다. 중간체 I-28a (180 mg, 0.789 mmol) 및 피리딘 (0.11 mL, 1.36 mmol)을 산 클로라이드 용액에 첨가하고, 반응물을 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 잔류물을, 12 g 예비-패킹된 칼럼을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피 (25％ 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출)로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발시키고, 고 진공하에 건조시켜, 표제 화합물 (262 mg, 0.537 mmol, 83％)을 백색 유리로서 수득하였다.
Figure pct00369
실시예 87: (S)-에틸 2-(3-(3-시클로펜틸-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판아미도)-1H-피라졸-1-일)아세테이트,
R4가
Figure pct00370
인 화학식 1A-11. 실온에서 질소하에, 중간체 I-15c (180 mg, 0.65 mmol)를 건조 디클로로메탄 (5 mL) 중에서 교반하였다. 디메틸포름아미드 1 방울에 이어서 옥살릴 클로라이드 (0.12 mL, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 버블링이 중지된 후, 반응물을 90 분 동안 교반하에 방치하고, 이어서 증발시켰다. 잔류물을 1,2-디클로로에탄에 재용해시키고, 재증발시켜 (2회) 반응하지 않은 옥살릴 클로라이드를 제거하고, 이어서 건조 디클로로메탄 (5.0 mL)에 녹였다. 에틸 2-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)아세테이트 히드로클로라이드 (오크우드 프로덕츠, 인코포레이티드, 사우스 캐롤라이나주 웨스트 칼럼비아) (160 mg, 0.78 mmol) 및 피리딘 (0.16 mL, 2.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄 및 물로 희석하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을, 12 g 예비-패킹된 칼럼을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피 (25％ 에틸 아세테이트/헵탄 → 50％ 에틸 아세테이트의 선형 구배로 용출)로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발시키고, 고 진공하에 건조시켜, 표제 화합물 (174 mg, 0.406 mmol, 62％)을 백색 유리로서 수득하였다.
Figure pct00371
실시예 88: (S)-6-(3-시클로펜틸-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판아미도)니코틴산,
R4가
Figure pct00372
인 화학식 1A-11. 작은 파르 병에서 실시예 86의 화합물 (262 mg, 0.537 mmol)을 에틸 아세테이트 (4 mL) 및 에탄올 (6 mL)에 용해시켰다. 탄소상 10％ 팔라듐 (40 mg)을 첨가하고, 반응물을 50 psi 수소하에 2 시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 여과하고, 증발시키고, 50℃에서 고 진공하에 건조시켜, 표제 화합물 (176.3 mg, 0.44 mmol, 82％)을 백색 유리로서 수득하였다.
Figure pct00373
실시예 89: (S)-2-(3-(3-시클로펜틸-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판아미도)-1H-피라졸-1-일)아세트산,
R4가
Figure pct00374
인 화학식 1A-11. 실시예 87의 화합물 (174 mg, 0.406 mmol) 및 수산화리튬 (57.4 mg, 1.34 mmol)을 실온에서 2시간 동안 테트라히드로푸란 (2 mL), 메탄올 (2 mL) 및 물 (2 mL) 중에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물 및 1 N HCl을 첨가하여 pH가 대략 4에 도달하였다. 고밀도의 고체를 분쇄하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 증발시키고, 고 진공하에 건조시켜, 표제 화합물 (160 mg, 0.40 mmol, 99％)을 백색 유리로서 수득하였다.
Figure pct00375
실시예 90: 화학식 1A-12의 (S)-6-(3-시클로헥실-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)니코틴산.
Figure pct00376
중간체 I-16e (0.145 mg, 290 mmol)를 메탄올 30 mL에 녹이고, H-큐브(H-Cube, 상표명)에 주입하였다. 10％ Pd/C 카트리지 상에서 분 당 1 mL의 유속의 H2의 연속 유입하에 수소화를 일으켰다. 여과액을 수집하고 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00377
화학식 1A-13의 실시예 91 내지 92를 하기 제공하였다.
Figure pct00378
실시예 91: (S)-3-시클로펜틸-2-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드,
R4가
Figure pct00379
인 화학식 1A-13. 5-메틸피리딘-2-아민 (96 mg, 0.88 mmol)을 디메톡시에탄 4 mL에 녹이고, 0℃로 냉각시켰다. 디메틸염화알루미늄 (1.48 mmol, 헥산 중 1 M)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 디메톡시에탄 (2 mL) 중 중간체 I-17a (90 mg, 0.3 mmol)의 용액을 캐뉼라를 통해 활성화된 아민 용액에 첨가하였다. 합한 용액을 환류 온도로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 수성 로쉘 염 (진한, 10 mL)을 적가하여 서서히 켄칭하였다. 혼합물을 20 분 동안 교반한 후, 층을 분리하였다. 유기 층을 수성 로쉘 염 (10 mL)에 이어서 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헵탄 중 에틸 아세테이트 20→100％의 구배)로 정제하여, 표제 화합물을 11％ 수율로 수득하였다.
Figure pct00380
실시예 92: (S)-6-(3-시클로펜틸-2-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)니코틴산,
R4가
Figure pct00381
인 화학식 1A-13. 중간체 I-17b를 메탄올 (2 mL)에 용해시킨 후, H-큐브 (상표명)를 이용하여 Pd-C 카트리지 상에서 충만한 H2 (1 ml/분)하에 수소화시켰다. TLC (10％ 메탄올/디클로로메탄)에서 대부분의 출발 물질이 반응한 것으로 나타났다. 반응 용액을 농축시키고, 조질의 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (4 g 칼럼, 디클로로메탄 중 0→15％ 메탄올)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00382
화학식 1A-14의 실시예 93→95를 하기 제공하였다.
Figure pct00383
실시예 93: (S)-3-시클로펜틸-2-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드,
R4가
Figure pct00384
인 화학식 1A-14. 5-메틸피리딘-2-아민 (144 mg, 1.33 mmol)을 디메톡시에탄 4 mL에 녹이고, 0℃로 냉각시켰다. 디메틸염화알루미늄 (2.22 mmol, 헥산 중 1 M)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 디메톡시에탄 (2 mL) 중 중간체 I-18a (135 mg, 0.44 mmol)의 용액을 캐뉼라를 통해 활성화된 아민 용액에 첨가하였다. 합한 용액을 환류 온도로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 수성 로쉘 염 (진한, 10 mL)을 적가하여 서서히 켄칭하였다. 혼합물을 20 분 동안 교반한 후, 층을 분리하였다. 유기 층을 수성 로쉘 염 (10 mL)에 이어서 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헵탄 중 에틸 아세테이트 20→100％의 구배)로 정제하여, 표제 화합물을 41％ 수율로 수득하였다.
Figure pct00385
실시예 94: (S)-벤질 6-(3-시클로펜틸-2-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)프로판아미도)니코티네이트,
R4가
Figure pct00386
인 화학식 1A-14. 실온에서 질소하에, 중간체 I-18b (65 mg, 0.22 mmol)를 건조 디클로로메탄 (5 mL) 중에서 교반하였다. 디메틸포름아미드 1 방울에 이어서 옥살릴 클로라이드 (0.04 mL, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 버블링이 중지된 후, 반응물을 90 분 동안 교반한 후, 증발시켰다. 잔류물을 1,2-디클로로에탄에 재용해시키고 재증발시켜 (2회) 반응하지 않은 옥살릴 클로라이드를 제거하고, 이어서 잔류물을 건조 디클로로메탄 (2.5 mL)에 녹였다. 중간체 I-28a (61.4 mg, 0.269 mmol) 및 피리딘 (0.048 mL, 0.48 mmol)을 첨가하고, 반응물을 18 시간 동안 교반하에 방치하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을, 예비-패킹된 12 g 칼럼을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피 (10％ 에틸 아세테이트/헵탄 → 50％ 에틸 아세테이트의 선형 구배로 용출)로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발시키고, 고 진공하에 건조시켜, 표제 화합물 (68.4 mg, 0.14 mmol, 62％)을 백색 유리로서 수득하였다.
Figure pct00387
실시예 95: (S)-6-(3-시클로펜틸-2-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)프로판아미도)니코틴산,
R4가
Figure pct00388
인 화학식 1A-14. 작은 파르 병에서, 실시예 94의 화합물 (68 mg, 0.14 mmol)을 에틸 아세테이트 (2 mL) 및 에탄올 (4 mL)에 용해시켰다. 탄소상 10％ 팔라듐 (20 mg)을 첨가하고, 반응물을 30 psi 수소하에 90 분 동안 진탕시켰다. 혼합물을 여과하고, 증발시키고, 고 진공하에 건조시켜, 표제 화합물 (47 mg, 0.11 mmol, 82％)을 투명 유리로서 수득하였다.
Figure pct00389
실시예 96: 화학식 1A-15의 (S)-3-시클로펜틸-2-(3-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드.
Figure pct00390
디메톡시에탄 1.4 mL 중 5-메틸피리딘-2-아민 (63.6 mg, 0.59 mmol)의 용액에 디메틸알루미늄 클로라이드 (헥산 중 1.0 M, 1.2 mL, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 이를 디메톡시에탄 1.5 mL 중 중간체 I-20b 및 I-20c (89.4 mg, 0.29 mmol, 합함)의 용액에 부었다. 혼합물을 3 시간 동안 환류 온도에서 가열한 후, 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 로쉘 염과 함께 1 시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 재추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조질의 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (이스코 12 g, 30→60％ 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여, 실시예 96 및 실시예 97을 수득하였다.
Figure pct00391
실시예 97: 화학식 1A-16의 (S)-3-시클로펜틸-2-(5-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드.
Figure pct00392
상기 실시예 96에 대해 기재된 반응에 의해 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00393
생물학적 분석
전장 글루코키나제 (베타 세포 이소형)의 N-말단에 His-태그를 부착시키고, Ni 칼럼에 이어서 크기 배제 크로마토그래피로 정제하였다. 320 mL 칼럼을, 수퍼덱스(Superdex)75 (아머샴 파마시아(Amersham Pharmacia), 캘리포니아주 칼스배드) 제조 등급 수지를 사용하여 내부에서 패킹하였다. 글루코스는 칼바이오켐(Calbiochem) (캘리포니아주 샌디에고)으로부터 입수하였고, 다른 시약은 시그마-알드리치 (미주리주 세인트루이스)로부터 구입하였다.
모든 검정은 실온에서 스펙트라맥스 플러스(Spectramax PLUS) 분광광도계 (몰레큘러 디바이시즈(Molecular Devices), 캘리포니아주 서니베일)를 이용하여 코닝(Corning) 384-웰 플레이트에서 수행하였다. 최종 검정 부피는 40 ㎕였다. 본 검정에 이용된 완충액 조건은 다음과 같다: 50 mM HEPES, 5 mM 글루코스, 2.5 mM ATP, 3.5 mM MgCl2, 0.7 mM NADH, 2 mM 디티오트레이톨, 1 유닛/mL 피루베이트 키나제/락테이트 데히드로게나제 (PK/LDH), 0.2 mM 포스포에놀피루베이트 및 25 mM KCl. 완충액 pH는 7.1이었다. 디메틸술폭시드 용액 중의 시험 화합물을 완충액에 첨가하고, 플레이트 진탕기로 7.5 분 동안 혼합하였다. 검정에 투입된 디메틸술폭시드의 최종 농도는 0.25％였다.
화합물의 존재 및 부재하에 글루코키나제를 완충 혼합물에 첨가하여, 반응을 개시하였다. NADH의 고갈 때문에 340 nm의 흡광도로 반응을 모니터링하였다. 반응 개시 속도를 0-300 초의 경과 시간의 직선의 기울기로 측정하였다. 최대 활성화 비율(％)을 다음 방정식으로 계산하였다.
Figure pct00394
상기 식에서, 각각의 Va 및 Vo는 각각 시험 화합물의 존재 및 부재하의 반응 개시 속도로 정의된다.
EC50 (절반 최대 효과 농도) 및 최대 활성화율 (％)의 측정을 위해, 화합물을 디메틸술폭시드 중에 3배로 연속 희석하였다. 글루코키나제 활성을 화합물 농도의 함수로서 측정하였다. 데이터를 하기 방정식에 적합화시켜, EC50 및 최대 활성화율 (％) 값을 얻었다.
Figure pct00395
베타 세포 글루코키나제 His-태그 정제
성장 및 유도 조건:
pBCGK (C 또는 N His) 벡터를 함유하는 BL21(DE3) 세포 (인비트로겐 코포레이션(Invitrogen Corporation), 캘리포니아주 칼스배드)를, OD600이 0.6 내지 1.0이 될 때까지 37℃에서 (2XYT에서) 성장시켰다. 세포에 0.1 내지 0.2 mM의 최종 농도로 이소프로필티오칼락토시드를 첨가하여 발현을 유도하고, 이어서 23℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음 날, 5000 rpm에서 15 분 동안 4℃에서의 원심분리를 통해 세포를 수확하였다. 세포 펠릿을 이후의 정제를 위해 -80℃에 보관하였다.
정제:
분리를 위해 Ni-NTA (퀴간(Quigan), 메릴랜드주 저먼타운) 칼럼 (15-50 mL)을 사용하였다. 2가지의 완충액을 제조하였다: 1) 용해/니켈 평형 및 세척 완충액, 및 2) 니켈 용출 완충액. 용해/평형/세척 완충액을 다음과 같이 제조하였다: 25 mM HEPES 완충액 (pH 7.5), 250 mM NaCl, 20 mM 이미다졸 및 14 mM β-메르캅토에탄올 (최종 농도로서). 용출 완충액을 다음과 같이 제조하였다: 25 mM HEPES (pH 7.5), 250 mM NaCl, 400 mM 이미다졸 및 14 mM β-메르캅토에탄올 (최종 농도로서). 완충액을 각각 사용 전에 0.22 ㎛ 필터로 여과하였다. 세포 펠릿 (배양물 1 L)을 용해/평형 완충액 300 mL 중에 재현탁시켰다. 이어서, 마이크로플루이딕스 모델(Microfluidics Model) 110Y 마이크로플루다이저(microfluidizer) (마이크로풀로이딕스 코포레이션(Microfluidics Corporation), 매사추세츠주 뉴턴)를 이용하여 세포를 용해시켰다 (3회). 베크만 코울터 모델(Beckman Coulter Model) LE-80K 초원심분리기 (베크만 코울터, 캘리포니아주 풀러톤)를 이용하여 슬러리를 4℃에서 45 분 동안 40,000 rpm에서 원심분리하였다. 상층액을 냉각시킨 플라스크로 옮겼다. 20 ㎕ 부피를 겔 분석을 위해 보관하였다. 분리를 위해 파마시아 AKTA (GMI, 인코포레이티드(GMI, Inc.), 미네소타주 램시) 정제 시스템을 이용하였다. 제1 선을 용해/평형 완충액으로 퍼징하였다. Ni-NTA 칼럼을 용해/평형 완충액 200 mL (5 ml/분의 유속)를 사용하여 평형화시켰다. 상층액을 4 ml/분으로 칼럼에 로딩하고, 유출액(flow-through)을 플라스크에 수집하였다. 자외선이 기준선에 도달할 때까지 결합되지 않은 단백질을 용해/평형 완충액 (5 ml/분의 유속)으로 세척하였다. 이어서, 단백질을 이미다졸 용출 완충액을 사용하여 이미다졸 구배 20 mM → 400 mM (320 mL에 걸쳐)를 통해 칼럼으로부터 용출시켰다. 이어서, 용출 완충액 80 mL를 사용하여 칼럼에서 임의의 추가적 단백질을 스트리핑하였다. 용출 분획은 50개 샘플의 총 수율에 대해 각각 8 mL였다. 분획을 나트륨 도데실 술페이트 폴리아크릴아미드 (SDS-PAGE)로 분석하고, 관심의 대상이 되는 단백질을 함유하는 분획을 모으고, 질소 가스 (60 psi)하에 10,000 분자량 차단값(cut-off) (MWCO) 밀리포어(Millipore) 막 (시그마-알드리치, 미주리주 세인트루이스)을 이용하여 한외여과 세포를 사용함으로써 10 mL로 농축시켰다. 단백질을, 세덱스(Sedex) 75 증발 광 산란 검출기 (320 mL) (아머샴 파마시아, 스웨덴 웁살라)를 이용하여 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)로 추가 정제하였다. SEC를 25 mM HEPES (pH 7.0), 50 mM NaCl 및 5 mM 디티오트레이톨을 함유하는 사이징 완충액 450 mL를 사용하여 평형화시켰다. 이어서, 농축 단백질을 SEC 상에 로딩하고, 사이징 완충액 400 mL를 사용하여 (0.5 ml/분) 밤새 용출을 수행하였다. 용출 분획은 각각 5 mL였다. 분획을 SDS-PAGE로 분석하고, 단백질 함유 분획을 모았다. 브래드포드(Bradford) 검정/BSA 표준물을 이용하여 농도를 측정하였다. 정제 단백질을 -80℃에 작은 분취량으로 보관하였다.
생물학적 데이터
상기 정의된 바와 같은 생물학적 절차로부터 얻은 실시예 1 내지 97에 대한 EC50 (μM) 및 최대 활성화율 (％) 데이터를 하기 표에 단일 값 또는 범위로서 나타냈다 (여기서, 샘플 크기 (N) > 1).
생물학적 데이터 표: 상기 기재된 방법에 의해 측정한 EC50 및 최대 활성화율 (％).
Figure pct00396
Figure pct00397
Figure pct00398

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1A의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 1A>
    Figure pct00399

    상기 식에서,
    X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 C(R) 또는 N이고, 여기서 R은 H, 할로, 할로-치환된 (C1-C3)알킬, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이며, X, Y 및 Z가 모두 N은 아니고;
    R1은 H, (C1-C6)알킬, 할로-치환된 (C1-C3)알킬, -S(O)2(R1a) 또는 C(O)R1a이고, 여기서 R1a는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C3)알킬아미노 또는 디-(C1-C3)알킬아미노이고;
    R2는 (C3-C6)시클로알킬, 또는 1개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클이고, 여기서 상기 시클로알킬 및 상기 헤테로사이클은 각각 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CF3 또는 시아노의 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3은 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R4는 퀴놀리닐, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 또는 1 내지 2개의 N 헤테로원자 및 임의로 1개의 O 또는 S 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴, 퀴놀리닐 및 티아졸로[5,4-b]피리디닐은 1 내지 2개의 R4a로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R4a는 독립적으로 1 내지 3개의 히드록시, -CF3, 시아노, (C1-C6)알콕시, 할로, 아미노, (C1-C3)알킬아미노, 디-(C1-C3)알킬아미노, -CO2R4b, -(C1-C6)알킬CO2R4b, -C(O)N(R4b)2, -P(O)(OR4b)2, -(C1-C6)알킬P(O)(OR4b)2, -P(O)(OR4b)(C1-C3알킬), (C1-C3)알킬술포닐, -SO3H, -NHC(O)R4c 또는 아릴(C1-C6)알킬로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 여기서 상기 아릴알킬의 아릴은 (C1-C6)알킬, -CF3, 시아노, (C1-C6)알콕시, 할로, 아미노, (C1-C3)알킬아미노 또는 디-(C1-C3)알킬아미노로 임의로 치환되고;
    R4b는 각각의 경우에 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 벤질이고;
    R4c는 각각의 경우에 독립적으로 CO2H, 또는 1 내지 3개의 히드록시로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 (C3-C6)시클로알킬, 또는 1개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클이고, 여기서 상기 시클로알킬 및 상기 헤테로사이클이 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CF3 또는 시아노로 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R1이 H, 메틸, 에틸, -CF3, -S(O)2(R1a) 또는 C(O)R1a이고, 여기서 R1a가 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, (C1-C3)알킬아미노 또는 디-(C1-C3)알킬아미노이고;
    R2가 각각 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CF3 또는 시아노로 임의로 치환된, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐이고;
    R4가 각각 1 내지 2개의 R4a로 임의로 치환된, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 퀴놀리닐이고, 여기서 각각의 R4a가 독립적으로 (C1-C6)알킬, -CF3, 시아노, (C1-C6)알콕시, 할로, 아미노, (C1-C3)알킬아미노, 디-(C1-C3)알킬아미노, -CO2R4b, -(C1-C6)알킬CO2R4b, -C(O)N(R4b)2, -P(O)(OR4b)2, -(C1-C6)알킬P(O)(OR4b)2, -P(O)(OR4b)(C1-C3알킬), (C1-C3)알킬술포닐, -SO3H, -NHC(O)R4c 또는 아릴(C1-C6)알킬이고, 여기서 상기 아릴알킬의 아릴이 (C1-C6)알킬, -CF3, 시아노, (C1-C6)알콕시, 할로, 아미노, (C1-C3)알킬아미노 또는 디-(C1-C3)알킬아미노로 임의로 치환되는
    것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서,
    R2가 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐이고;
    R3이 H, 메틸 또는 에틸이고;
    R4가 각각 R4a로 임의로 치환된, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐 또는 퀴놀리닐이고, 여기서 R4a가 독립적으로 (C1-C6)알킬, -CF3, 시아노, (C1-C6)알콕시, 할로, 아미노, (C1-C3)알킬아미노, 디-(C1-C3)알킬아미노, -CO2R4b, -(C1-C6)알킬CO2R4b, -C(O)N(R4b)2, -P(O)(OR4b)2, -(C1-C6)알킬P(O)(OR4b)2, -P(O)(OR4b)(C1-C3알킬), (C1-C3)알킬술포닐, -SO3H, -NHC(O)R4c 또는 아릴(C1-C6)알킬이고, 여기서 상기 아릴알킬의 아릴이 (C1-C6)알킬, -CF3, 시아노, (C1-C6)알콕시, 할로, 카르복시, 아미노, (C1-C3)알킬아미노 또는 디-(C1-C3)알킬아미노로 임의로 치환되는
    것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서,
    R이 H, F, Cl, -CF3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
    R1이 H, 메틸, 에틸, -CF3, -S(O)2CH3, -S(O)2CH2CH3, -S(O)2CH(CH3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH3 또는 -C(O)N(CH3)2이고;
    R2가 시클로펜틸 또는 테트라히드로피라닐이고;
    R4가 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 또는 하기 화학식 a, b, c, d 또는 e의 화합물이고,
    Figure pct00400

    여기서, R4a가 메틸, 에틸, F, Cl, -CF3, 메톡시, 에톡시, 시아노, 아미노, -CO2H, -(C1-C6)알킬CO2H, -P(O)(OH)2, -(C1-C6)알킬P(O)(OH)2, -SO3H 또는 벤질인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서,
    R이 H, -CF3, 메틸, 에틸 또는 메톡시이고;
    R1이 H, 메틸, -CF3, -S(O)2CH3, -S(O)2CH2CH3, -S(O)2CH(CH3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH3 또는 -C(O)N(CH3)2이고;
    R3이 H이고;
    R4a가 메틸, 에틸, -CF3, -CO2H, -CH2CO2H, -P(O)(OH)2, -CH2P(O)(OH)2, -SO3H 또는 벤질인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서,
    R이 H 또는 -CF3이고;
    R1이 -CF3, -S(O)2CH3, -S(O)2CH2CH3, -S(O)2CH(CH3)2 또는 -C(O)N(CH3)2인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1B의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 1B>
    Figure pct00401

    상기 식에서,
    R1은 H, (C1-C6)알킬, 할로-치환된 (C1-C3)알킬, -S(O)2(R1a) 또는 C(O)R1a이고, 여기서 R1a는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C3)알킬아미노 또는 디-(C1-C3)알킬아미노이고;
    R2는 (C3-C6)시클로알킬, 또는 1개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클이고, 여기서 상기 시클로알킬 및 상기 헤테로사이클은 각각 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CF3 또는 시아노의 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R4는 퀴놀리닐, 또는 1 내지 2개의 N 헤테로원자 및 임의로 1개의 O 또는 S 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 상기 퀴놀리닐은 1 내지 2개의 R4a로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R4a는 독립적으로 1 내지 3개의 히드록시, -CF3, 시아노, (C1-C6)알콕시, 할로, 아미노, (C1-C3)알킬아미노, 디-(C1-C3)알킬아미노, -CO2R4b, -(C1-C6)알킬CO2R4b, -C(O)N(R4b)2, -P(O)(OR4b)2, -(C1-C6)알킬P(O)(OR4b)2, -P(O)(OR4b)(C1-C3알킬), (C1-C3)알킬술포닐, -SO3H, -NHC(O)R4c 또는 아릴(C1-C6)알킬로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 여기서 상기 아릴알킬의 아릴은 (C1-C6)알킬, -CF3, 시아노, (C1-C6)알콕시, 할로, 아미노, (C1-C3)알킬아미노 또는 디-(C1-C3)알킬아미노로 임의로 치환되고;
    R4b는 각각의 경우에 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 벤질이고;
    R4c는 각각의 경우에 독립적으로 CO2H, 또는 1 내지 3개의 히드록시로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1C의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 1C>
    Figure pct00402

    상기 식에서,
    R1은 H, (C1-C6)알킬, 할로-치환된 (C1-C3)알킬, -S(O)2(R1a) 또는 C(O)R1a이고, 여기서 R1a는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C3)알킬아미노 또는 디-(C1-C3)알킬아미노이고;
    R2는 (C3-C6)시클로알킬, 또는 1개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클이고, 여기서 상기 시클로알킬 및 상기 헤테로사이클은 각각 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CF3 또는 시아노의 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R4는 퀴놀리닐, 또는 1 내지 2개의 N 헤테로원자 및 임의로 1개의 O 또는 S 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 상기 퀴놀리닐은 1 내지 2개의 R4a로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R4a는 독립적으로 1 내지 3개의 히드록시, -CF3, 시아노, (C1-C6)알콕시, 할로, 아미노, (C1-C3)알킬아미노, 디-(C1-C3)알킬아미노, -CO2R4b, -(C1-C6)알킬CO2R4b, -C(O)N(R4b)2, -P(O)(OR4b)2, -(C1-C6)알킬P(O)(OR4b)2, -P(O)(OR4b)(C1-C3알킬), (C1-C3)알킬술포닐, -SO3H, -NHC(O)R4c 또는 아릴(C1-C6)알킬로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 여기서 상기 아릴알킬의 아릴은 (C1-C6)알킬, -CF3, 시아노, (C1-C6)알콕시, 할로, 아미노, (C1-C3)알킬아미노 또는 디-(C1-C3)알킬아미노로 임의로 치환되고;
    R4b는 각각의 경우에 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 벤질이고;
    R4c는 각각의 경우에 독립적으로 CO2H, 또는 1 내지 3개의 히드록시로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
  10. 제9항에 있어서,
    R1이 H, 메틸, 에틸, -CF3, -S(O)2(R1a) 또는 C(O)R1a이고, 여기서 R1a가 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, (C1-C3)알킬아미노 또는 디-(C1-C3)알킬아미노이고;
    R2가 각각 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CF3 또는 시아노로 임의로 치환된, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐이고;
    R4가 각각 1 내지 2개의 R4a로 임의로 치환된, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 퀴놀리닐이고, 여기서 각각의 R4a가 독립적으로 1 내지 3개의 히드록시, -CF3, 시아노, (C1-C6)알콕시, 할로, 아미노, (C1-C3)알킬아미노, 디-(C1-C3)알킬아미노, -CO2R4b, -(C1-C6)알킬CO2R4b, -C(O)N(R4b)2, -P(O)(OR4b)2, -(C1-C6)알킬P(O)(OR4b)2, -P(O)(OR4b)(C1-C3알킬), (C1-C3)알킬술포닐, -SO3H, -NHC(O)R4c 또는 아릴(C1-C6)알킬로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 여기서 상기 아릴알킬의 아릴이 (C1-C6)알킬, -CF3, 시아노, (C1-C6)알콕시, 할로, 아미노, (C1-C3)알킬아미노 또는 디-(C1-C3)알킬아미노로 임의로 치환되는
    것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서,
    R1이 H, 메틸, 에틸, -CF3, -S(O)2CH3, -S(O)2CH2CH3, -S(O)2CH(CH3)2, -S(O)2시클로부틸, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH3 또는 -C(O)N(CH3)2이고;
    R2가 시클로펜틸 또는 테트라히드로피라닐이고;
    R4가 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 또는 하기 화학식 a, b, c, d 또는 e의 화합물이고,
    Figure pct00403

    여기서, R4a가 메틸, 에틸, F, Cl, -CF3, 메톡시, 에톡시, 시아노, 아미노, -CO2H, -(C1-C6)알킬CO2H, -P(O)(OH)2, -(C1-C6)알킬P(O)(OH)2, -SO3H 또는 벤질인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제9항에 있어서,
    (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(이소프로필술포닐)-1H-이미다졸-1-일)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
    (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(이소프로필술포닐)-1H-이미다졸-1-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)프로판아미드;
    (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(이소프로필술포닐)-1H-이미다졸-1-일)-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드;
    (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(에틸술포닐)-1H-이미다졸-1-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)프로판아미드;
    (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(에틸술포닐)-1H-이미다졸-1-일)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
    (S)-3-시클로펜틸-2-(4-(에틸술포닐)-1H-이미다졸-1-일)-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드;
    (S)-3-시클로펜틸-N-(5-메틸피라진-2-일)-2-(4-(메틸술포닐)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드;
    (S)-3-시클로펜틸-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-(4-(메틸술포닐)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드;
    (S)-3-시클로펜틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(4-(메틸술포닐)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드;
    (S)-벤질 6-(3-시클로펜틸-2-(4-(메틸술포닐)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)니코티네이트;
    (S)-6-(3-시클로펜틸-2-(4-(메틸술포닐)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)니코틴산;
    (S)-6-(3-시클로펜틸-2-(4-(에틸술포닐)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)니코틴산;
    (S)-6-(3-시클로펜틸-2-(4-(이소프로필술포닐)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)니코틴산;
    (S)-6-(2-(4-(시클로부틸술포닐)-1H-이미다졸-1-일)-3-시클로펜틸프로판아미도)니코틴산;
    6-[(S)-3-시클로펜틸-2-(4-디메틸술파모일-이미다졸-1-일)-프로피오닐아미노]-니코틴산;
    (S)-3-시클로펜틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드;
    (S)-3-시클로펜틸-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드;
    (S)-3-시클로펜틸-N-(5-메틸피라진-2-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드;
    (S)-메틸 6-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)니코티네이트;
    (S)-벤질 6-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)니코티네이트;
    (S)-6-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)니코틴산;
    (S)-3-시클로펜틸-N-(2-에틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-2-(4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드;
    (S)-3-시클로펜틸-N-(5-((S)-1,2-디히드록시에틸)피라진-2-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드;
    (S)-3-시클로펜틸-N-[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]프로판아미드;
    6-[(S)-3-시클로펜틸-2-(4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일)-프로피오닐아미노]-니코틴아미드;
    (S)-벤질 5-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)피라진-2-카르복실레이트;
    (S)-5-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)피라진-2-카르복실산;
    (S)-에틸 2-(3-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)-1H-피라졸-1-일)아세테이트;
    (S)-3-시클로펜틸-N-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드;
    (S)-2-(3-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)-1H-피라졸-1-일)아세트산;
    (S)-디에틸 (6-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)피리딘-3-일)메틸포스포네이트;
    (S)-디에틸 6-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)피리딘-3-일포스포네이트;
    (S)-(6-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)피리딘-3-일)메틸포스폰산;
    (S)-6-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)피리딘-3-술폰산;
    (S)-6-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)피리딘-3-일포스폰산;
    6-((S)-3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)피리딘-3-일(메틸)포스핀산;
    (S)-2-(6-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)피리딘-3-일)아세트산;
    (S)-2-(6-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)피리딘-3-일)-2-메틸프로판산;
    (S)-2-(6-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)피리딘-3-일아미노)-2-옥소아세트산;
    (S)-3-시클로펜틸-N-[5-(2-히드록시-2-메틸-프로피오닐아미노)-피리딘-2-일]-2-(4-트리플루오로메틸-이미다졸-1-일)-프로피온아미드;
    (S)-N-(5-메틸피라진-2-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드;
    (S)-N-(5-메틸피리딘-2-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드;
    (S)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드;
    (S)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드;
    (S)-N-(5-메톡시티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드;
    (2S)-N-(5-메틸피리딘-2-일)-3-(테트라히드로푸란-2-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드;
    (S)-N-(5-메틸피리딘-2-일)-3-(1H-피라졸-1-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드; 및
    (S)-6-(3-시클로헥실-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)니코틴산
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제13항에 있어서,
    (S)-3-시클로펜틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)-프로판아미드;
    (S)-3-시클로펜틸-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)-프로판아미드;
    (S)-3-시클로펜틸-N-(5-메틸피라진-2-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)-프로판아미드;
    (S)-N-(5-메틸피라진-2-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드;
    (S)-N-(5-메틸피리딘-2-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미드;
    (S)-6-(3-시클로펜틸-2-(4-(에틸술포닐)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)니코틴산;
    (S)-6-(2-(4-(시클로부틸술포닐)-1H-이미다졸-1-일)-3-시클로펜틸프로판아미도)니코틴산;
    (S)-6-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)니코틴산;
    (S)-2-(6-(3-시클로펜틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)피리딘-3-일)아세트산; 및
    (S)-6-(3-시클로헥실-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판아미도)니코틴산
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  15. 제II형 당뇨병 및 당뇨병-관련 장애의 치료, 또는 진행 또는 발병의 지연이 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물에서의 제II형 당뇨병 및 당뇨병-관련 장애의 치료, 또는 진행 또는 발병의 지연 방법.
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