MX2011002613A - Derivados de heteroarilamida y su uso como activadores de glucoquinasa. - Google Patents

Derivados de heteroarilamida y su uso como activadores de glucoquinasa.

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Jeffrey Allen Pfefferkorn
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Abstract

La presente invención proporciona compuestos de Fórmula (1A) (Ver Fórmula (1A)) que actúan como activadores de glucoquinasa; composiciones farmacéuticas de los mismos; y métodos para tratar enfermedades, trastornos o afecciones mediadas por glucoquinasa. X, Y, Z, R1, R2, R3 y R4 son como se han descrito en la presente.

Description

DERIVADOS DE HETEROARILAMIDA Y SU USO COMO ACTIVADORES DE GLUCOQUINASA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a heteroarilos sustituidos y a sus usos como activadores de glucoquinasa.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La diabetes es un importante problema de salud pública debido a su creciente frecuencia y a sus riesgos sanitarios asociados. La enfermedad se caracteriza por defectos metabólicos en la producción y utilización de carbohidratos que tiene como resultado la incapacidad de mantener niveles apropiados de glucosa en sangre. Se reconocen dos formas principales de diabetes. La diabetes de tipo I, o diabetes mellitus insulinodependiente (IDDM), es el resultado de una deficiencia absoluta de insulina. La diabetes de tipo II, o diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM), a menudo se produce con niveles normales, o incluso niveles elevados de insulina y parece ser el resultado de la incapacidad de los tejidos y células de responder de manera apropiada a la insulina. Es esencial un control agresivo de la NIDDM con medicación; de lo contrario puede progresar hasta una IDDM.
Cuando aumentan los niveles de glucosa en sangre, ésta se transporta a las células beta pancreáticas a través de un transportador de glucosa. La glucoquinasa intracelular (GK) de mamíferos detecta la elevación de la glucosa y activa la glucolisis celular, es decir la conversión de glucosa en glucosa-6-fosfato, y la posterior liberación de insulina. La glucoquinasa se encuentra principalmente en las células ß pancreáticas y en las células parenquimáticas del hígado. Como la transferencia de glucosa desde la sangre al tejido muscular y al tejido graso es dependiente de insulina, los diabéticos carecen de la capacidad de utilizar glucosa de manera adecuada, lo cual conduce a una acumulación indeseada de glucosa en sangre (hiperglucemia). La hiperglucemia crónica ocasiona una reducción en la secreción de insulina y contribuye al aumento de la resistencia a la insulina. La glucoquinasa támbién actúa como sensor en células parenquimáticas hepáticas que induce la síntesis de glucógeno, impidiendo de esta manera la liberación de glucosa en la sangre. De esta manera, los procesos de la GK son críticos para el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa corporal total.
Es de esperar que un agente que active la GK celular facilite la secreción dependiente de glucosa desde las células beta pancreáticas, corrija la hiperglucemia posprandial, aumente la utilización de glucosa hepática e inhiba potencialmente la liberación de glucosa hepática. Por consiguiente, un activador de GK puede proporcionar un tratamiento terapéutico de la NIDDM y las complicaciones asociadas, entre otras, hiperglucemia, dislipidemia, síndrome de resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipertensión y obesidad.
Se dispone de varios fármacos de cinco categorías importantes, actuando cada uno por mecanismos diferentes, para tratar la hiperglucemia y posteriormente la NIDDM (Moller, D. E., "New drug targets for Type II diabetes and the metabolic syndrome" Nature 414; 821-827, (2001)): (A) los secretagogos de insulina, incluyendo sulfonilureas (por ejemplo, glipizida, glimepirida, gliburida) y meglitinidas (por ejemplo, nateglidina y repaglínida) aumentan la secreción de insulina actuando sobre las células beta pancreáticas. Aunque esta terapia puede reducir el nivel de glucosa en sangre, tiene eficacia y tolerancia limitada, produce aumento de peso y con frecuencia induce hipoglucemia. (B) Se cree que las biguanidas (por ejemplo, metformina) actúan principalmente reduciendo la producción de glucosa hepática. Las biguanidas a menudo producen alteraciones gastrointestinales y acidosis láctica, lo cual limita adicionalmente su uso. (C) Los inhibidores de la alfa-glucosidasa (por ejemplo, acarbosa) reducen la absorción de glucosa intestinal. Estos agentes a menudo producen alteraciones gastrointestinales. (D) Las tiazolidinadionas (por ejemplo, pioglitazona, rosiglitazona) actúan sobre un receptor específico (receptor-gamma activado por el proliferador de peroxisomas) en el hígado, músculo y tejidos grasos. Regulan el metabolismo de los lípidos mejorando posteriormente la respuesta de estos tejidos a las acciones de la insulina. El uso frecuente de estos fármacos puede ocasionar un aumento de peso y puede inducir edema y anemia. (E) La insulina se usa en casos más graves, sola o junto con los agentes anteriores.
Idealmente, un nuevo tratamiento eficaz para la NIDDM debería cumplir los siguientes criterios: (a) no debería tener efectos secundarios significativos incluyendo la inducción de hipoglucemias; (b) no debería producir aumento de peso; (c) debería reemplazar al menos parcialmente a la insulina actuando med iante uno o más mecanismos que son independientes de las acciones de la insulina; (d) debería ser metabólicamente estable para permitir un uso menos frecuente; y (e) debería poder usarse junto con cantidades tolerables de cualquiera de las categorías de fármacos indicadas en la presente memoria.
Los heteroarilos sustituidos, particularmente las piridonas, se han implicado en la mediación de la GK y pueden jugar un papel significativo en el tratamiento de NIDDM. Por ejemplo, la publicación de patente de Estados Unidos N° 2006/0058353 y las publicaciones PCT N° WO2007/043638, WO2007/043638 y WO2007/117995 mencionan ciertos derivados heterocíclicos con utilidad para el tratamiento de la diabetes. Aunque se están realizando investigaciones, sigue existiendo la necesidad de un tratamiento terapéutico más eficaz y seguro para la diabetes, particularmente la NIDDM.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de Fórmula (1A) que actúan como moduladores de glucoquinasa, en particular, activadores de glucoquinasa; por lo tanto, pueden usarse en el tratamiento de enfermedades mediadas por dicha activación (por ejemplo, enfermedades relacionadas con diabetes de Tipo 2, y comorbilidades relacionadas con la diabetes y relacionadas con la obesidad). <1A) en la que: cada uno de X, Y y Z es independientemente C(R) o N, donde R es H, halo, alquilo (C C3) halo-sustituido, alquilo (C Ce) o alcoxi (C Ce), y X, Y y Z no son todos N; R1 es H, alquilo (CrC6), alquilo (C1-C3) halo-sustituido, - S(0)2(R1a) o C(0)R1a, donde R1a es alquilo (C Ce), cicloalquilo (C3-C6), alquilamino (C C3) o di-alquilamino (Ci.Ca); R2 es cicloalquilo (C3-C6) o heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene un heteroátomo de N, O o S, donde dicho cicloalquilo y dicho heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno a dos sustituyentes, siendo cada uno independientemente halo, alquilo (Ci-C6), alcoxi (d-Ce), -CF3 o ciano; R3 es H o alquilo (C C6); y R4 es quinolinilo, tiazolo[5,4-fo]piridinilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de uno a dos heteroátomos N y opcionalmente un heteroátomo O o S, donde dichos heteroarilo, quinolinilo y tiazolo[5,4- b)]p¡ridinilo están opcionalmente sustituidos con uno a dos R a, donde cada R4a es independientemente alquilo (C Ce) opcionalmente sustituido con uno a tres hidroxi, -CF3, ciano, alcoxi (Ci-C6), halo, amino, alquilamino (C1-C3), di-alquilamino (d-C3), -C02R b, -alquil (Ci-C6)-C02R b, -C(0)N(R b)2, -P(0)(OR4b)2, -alquil (CrC6)-P(0)(OR4b)2, -P(0)(OR4b)(alquilo d-C3), alquilsulfonilo (C C3), -S03H, -NHC(0)R4c o arilalquilo (Ci-C6), donde el arilo de dicho arilalquilo está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6), -CF3, ciano, alcoxi (d-d), halo, amino, alquilamino (C1-C3) o di-alquilamino (CrC3); R4b en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (d-C6) o bencilo; y R4c eri cada caso es independientemente CO2H o alquilo (CrC6) opcionalmente sustituido con uno a tres hidroxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
R1 es preferiblemente H, metilo, etilo, -CF3, -S(0)2(R1a) o C(0)R1a, donde R a es metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, alquilamino (CrC3) o di-alquilamino (Ci-C3). Más preferiblemente, R1 es H, metilo, etilo, -CF3, -S(0)2CH3, -S(0)2CH2CH3, -S(0)2CH(CH3)2, -S(O)2ciclopropilo,-S(0)2ciclobutilo, -C(0)NHCH3, -C(O)NHCH2CH3, o -C(0)N(CH3)2. Aún más preferiblemente, R es H, metilo, -CF3, -S(0)2CH3, -S(0)2CH2CH3, -S(0)2CH(CH3)2, -S(0)2ciclobutilo o -C(0)N(CH3)2.
R2 es preferiblemente cicloalquilo (C3-C6) o heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene un heteroátomo N, O o S, donde dicho cicloalquilo y dicho heterociclo están opcionalmente sustituidos con halo, alquilo (Ci-d), alcoxi (Ci-C6), -CF3 o ciano. Más preferiblemente, R2 es ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranoílo, o tetrahidropiranilo, cada uno opcionalmente sustituido con halo, alquilo (CrC6), alcoxi (CrC6), -CF3 o ciano. Aún más preferiblemente, R2 es ciclopentilo o tetrahidropiranilo.
R3 es preferiblemente H, metilo o etilo. Aún más preferiblemente, R3 es H.
R4 es preferiblemente pirrolilo, pirazolilo, ¡midazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o quinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a dos R4a, donde R4a es como se ha descrito anteriormente. Más preferiblemente, R4 es pirazolilo, isoxazolilo, piridihilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a dos R a, donde R4a es como se ha descrito anteriormente. Aún más preferiblemente, R4 es pirazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolinilo o una Fórmula de (a), (b), (c), (d) o (e), ü) ( , (d), o (e), donde R a es metilo, etilo, -CF3, -C02H, -CH2C02H, -P(0)(OH)2, -CH2P(O)(OH)2, -S03H o bencilo.
Un compuesto preferido de la presente invención es un compuesto de Fórmula (1B) (1B) en la que R1, R2, y R4 son como se han descrito anteriormente.
Los compuestos preferidos de Fórmula (1 B) incluyen (S)-3-ciclopentil-2-(4-(isopropilsulfonil)-1/-/-pirazol-1 -il)-A/-(5-metilpiridin-2-il)propanamida; (S)-3-ciclopentil-2-(4-(isopropilsulfonil)-1 H-pirazol-1-il)-A/- (pirazin-2-il)propanamida; (S)-3-ciclopentil-2-(4-(isopropilsulfonil)-1 H-pirazol-1 -il)-/V-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)propanamida; (S)-3-ciclopentil-2-(4- (isopropilsulfonil)-l H-pirazol-1 -il)-A/-(pirimidin-4-il)-propanamida; (S)-3-ciclopentil-2-(4-(isopropilsulfonil)-1 H-pirazol-1 il)- V-(pirimidin-2-il)-pro^ (S)-3-ciclopentil-2-(4-(isopropilsulfonil)-1 /-/-pirazol-1 -il)-/V-(5-metilpirazin-2-il)-propanamida; (S)-3-ciclopentil-2-(4-(isopropilsulfonil)-1 /-/-pirazol-1-il)-/\/-(1-metil-1 /- -pirazol-3-il)-propanamida; (S)-3-ciclopentil-/V-(5-metilpiridin-2-il)-2-(4-(metilsulfonil)-1H-pirazol-1-il)-propanamida; (S)-3-ciclopentil-/\/-(1 -metil-1 /-/-pirazol-3-il)-2-(4-(metilsulfonil)-1/-/-p¡razol-1-il)-propanamida; (S)-3-ciclopentil-2-(4-(metilsulfonil)-1 /-/-pirazol-1 -il)-/V-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)propanamida¡ (S)-3-ciclopentil-/\/-(1-etil-1 /-/-pirazol-3-il)-2-(4-(metilsulfonil)-1 H-p¡razol-1-il)-propanamida; (S)-/S/-(1-bencil-1 /-/-pirazol-3-il)-3-ciclopentil-2-(4-(metilsulfonil)-1 /-/-pirazol-1 -il)-propanamida; (S)-3-c¡clopentil-2-(4-(metilsulfonil)-1 H-pirazol-1 -il)-N-(pir¡midin-4-il)propanamida¡ (S)-3-ciclopentil-A/-(5-metilpirazin-2-il)-2-(4-(metilsulfonil)-l /-/-pirazol-1 -il)-propanamida; (S)-3-ciclopentil-2-(4- (¡sopropilsulfonil)-1 /-/-p¡razol-1 -il)-A/-(¡soxazol-3-¡l)-propanamida; (S)-3-ciclopentil-2-(4-(isopropilsulfonil)-1 H-pirazol-^ (S)-3-ciclopentil-2-(4-(¡sopropilsulfonil)-1 /-/-pirazol-1 -il)-A/-(qu¡nolin-2-il)-propanamida; (S)-3-ciclopentil-/\/-(1 -etil-1 /-/-p¡razol-3-¡l)-2-(4-(¡soprop¡lsulfonil)-1 H-pirazol-1 -il)-propanamida; (S)-/V-(1 -bencil-1 H-pirazol-3-il)-3-ciclopentil-2-(4-(isopropilsulfonil)-l /-/-pirazol-1 -il)-propanamida; (S)-3-ciclopentil-2-(4-(etilsulfonil)-l H-pirazol-1 -il)-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-propanamida; (S)-3-ciclopentil-2-(4-(etilsulfonil)-1/-/-p¡razol-1-il)-A/-(5-metilpiridin-2-il)-propanam (S)-3-ciclopent¡l-2-(4-(etilsulfonil)-1 H-pirazol-1-il)-/V-(5-metilpirazin-2-il)-propanamida; 6-(3-ciclopentil-2-(4-(metilsulfonil)-1 H-pirazol-1 -il)propanamido)nicotinato de (S)-bencilo; y ácido (S)-6-(3-ciclopentil-2-(4-(metilsulfonil)-l H-pirazol-1 -il)propanamido)nicotínico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro compuesto preferido de la presente invención es un compuesto de Fórmula (1 C) (1C) en la que R1, R2, y R4 son como se han descrito anteriormente.
Los compuestos preferidos de Fórmula (1 C) incluyen (S)-3 ciclopentil-2-(4-(isopropilsulfonil)-1 H-imidazol-1 -il)-A/-(5-metilpiridin-2-il)propanamida; (S)-3-ciclopentil-2-(4-(isopropilsulfonil)-1 H-imidazol-1 -il)-/V-(1 metil-1 /-/-pirazol-3-¡l)propanam¡da; (S)-3-ciclopentil-2-(4-(isopropilsulfonil)-1H-im¡dazol-1-¡l)-/\/-(5metilpirazin-2-il)propanamida¡ (S)-3-ciclopentil-2-(4-(etilsulfonil)-1 H-im¡dazol-1-¡l)-/V-(1 -metil-1 /-/-p¡razol-3-il)propanamida; (S)-3-ciclopentil-2-(4-(et¡|sulfonil)-1H-imidazol-1-il)-A/-(5-metilpiridin-2-il)propanamida; (S)-3-ciclopentil-2-(4-(etilsulfonil)-1 H-imidazol-1-il)-/\/-(5-metilpirazin-2-il)propanamida; (S)-3-ciclopentil-/\/-(5-metilpirazin-2-il)-2-(4-(metilsulfonil)-l /-/-imidazol-1 -il)propanamida; (S)-3-ciclopentil-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-(4-(metilsulfónil)-1 H-imidazol-1-il)propanamida; (S)-3-ciclopentil-A/-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-2-(4-(metilsulfonil)-1 H-imidazol-1 -il)propanamida; 6-(3-ciclopentil-2-(4-(metilsulfonil)-1 H-imidazol-1 -il)propanamido)nicotinato de (S)-bencilo; ácido (S)-6-(3-ciclopentil-2-(4-(metilsulfonil)-1 /-/-imidazol-1 -il)propanamido)nicotínico; ácido (S)-6-(3-ciclopentil-2-(4-(etilsulfonil)-1 H-imidazol-1 -il)propanamido)nicotínico; ácido (S)-6-(3-ciclopentil-2-(4-(isopropilsulfonil)-l H-imidazol-1 -il)propanamido)nicotínico¡ ácido (S)-6-(2-(4-(ciclobutilsulfonil)-l H-imidazol-1 -il)-3-ciclopentilpropanamido)nicotínico; ácido 6-[(S)-3-ciclopentil-2-(4-dimetilsulfamoil-imidazol-1-il)-propionilamino]-nicotinico; (S)-3-ciclopentil-/V-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)propanamida¡ (S)-3-ciclopentil-/V-(5-metilpiridin-2-il)-2-(4-(trifluorometil)-l H-imidazol-1 -il)propanamida; (S)-3-ciclopentil-/V-(5-metilpirazin-2-il)-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)propanamida; 6-(3-ciclopentil-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)propanamido)nicotinato de (S)-metilo; 6-(3-ciclopentil-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)propanamido)nicotinato de (S)-bencilo; ácido (S)-6-(3-ciclopentil-2-(4- (trifluorometil)-l H-imidazol-1 -il)propanamido)n¡cotínico; (S)-3-ciclopentil-A/-(2-etil-2H-[1 ,2,3]triazol-4-il)-2-(4-trifluorometil-1H-imidazol-1-i (S)-3-ciclopentil-W-(5-((S)-1 ,2-dihidroxietil)pirazin-2-il)-2-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)propanamida¡ (S)-3-ciclopentil-A/-[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]-2-[4-(trifluorometil)-l H-imidazol-1 -iljpropanamida; 6-[(S)-3-ciclopentil-2-(4-trifluorometil-1 H-imidazol-1 -il)-propionilamino]-nicotinamida; ácido (S)-bencilo 5-(3-ciclopentil-2-(4-(trifluorometil-(S)-5-(3-ciclopentil-2-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)propanamida)pirazina-2-carboxílico; 2-(3-(3-ciclopentil-2-(4-(trifluorometil)-l H-imidazol-1 -il)propanamido)-1 H-pirazol-1 -il)acetato de (S)-etilo; (S)-3-ciclopentil-N-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-3-il)-2-(4-(trifluorometil)-l H-imidazol-1 -il)propanamida; ácido (S)-2-(3-(3-ciclopentil-2-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)propanamido)-1 H-pirazol-1 -il)acético; (6-(3-ciclopentil-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)propanamido)pir¡din-3-il)metilfosfonato de (S)-dietilo; 6-(3-ciclopentil-2-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)propanamido)piridin-3-ilfosfonato de (S)-dietilo; fosfonato de (S)-(6-(3-ciclopentil-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)propanamido)piridin-3-ilo; ácido (S)-(6-(3-ciclopentil-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)propanamido)piridin-3-il)metilfosfónico; ácido (S)-6-(3-ciclopentil-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)propanamido)piridina-3-sulfónico¡ ácido (S)-6-(3-ciclopentil-2-(4-(trifluorometil)- H-imidazol-1 -il)propanamido)piridin-3-ilfosfónico; ácido 6-((S)-3-ciclopentil-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)propanamido)piridin-3-il(metil)fosfínico; ácido (S)-2-(6-(3-ciclopentil-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)propanamido)piridin-3-il)-2-metilpropanoico; ácido (S)-2-(6-(3-ciclopentil-2- (4-(trifluorometil)-1 H-¡m¡dazol-1 -il)propanamido)p¡ridin-3-¡lam¡no)-2-oxoacét¡co; y (S)-3-Ciclopentil-A/-[5-(2-hidroxi-2-metil-propionilamino)-piridin-2-il]-2-(4-tnfluorometil-¡midazol-1 -il)-propionam¡da; (S)-A/-(5-metilpirazin-2-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(4-(trifluorómet¡l)-1 H-imidazol-1 -il)propanamida; (S)-N-(5-metilpiridin-2-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)propanamida; (S)-/V-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(4-(trifluorometil)-1 /-/-imidazol-1 -il)propanamida; (S)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-A/-(tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)propanamida; (S)-/ /-(5-metoxitiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)propanamida; (2S)-A/-(5-metilpiridin-2-il)-3-(tetrahidrofurano-2-il)-2-(4-(trifluorometil)-1 /-/-imidazol-1-il)propanamida; íS ?/-(5-metilpiridin-2-il)-3-(1 H-pirazol-1 -¡l)-2-(4-(trifluoGometil)-1 H-im 1 -il)propanamida; y ácido (S)-6-(3-ciclohexil-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)propanamido)nicotínico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos más preferidos de Fórmula (1 C) incluyen (S)-3-ciclopentil-/V-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)-propanamida; (S)-3-ciclopentil-A/-(5-metilpiridin-2-il)-2-(4-(trifluorometil)-1 /-/-imidazol-1 -il)-propanamida; (S)-3-ciclopentil-A/-(5-metilpirazin-2-il)-2-(4-(trifluorometil)-l H-imidazol-1 -il)-propanamida; (S)-/V-(5-metilpirazin-2-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)propanamida; (S)-/V-(5-metilpiridin-2-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)propanamida; ácido (S)-6-(3-ciclopentil-2-(4-(etilsulfonil)-1 H-imidazol-1 -il)propanamido)nicotínico; ácido (S)-6-(2-(4-(ciclobutilsulfonil)-1 H- ¡m¡dazol-1-¡l)-3-ciclopent¡lpropanamido)nicotínico; ácido (S)-6-(3-c¡clopentil-2-(4-(trifluoromet¡l)-1 H-im¡dazol-1-il)propanam¡do)n¡cot¡nico; ácido (S)-2-(6-(3-c¡clopentil-2-(4-(trifluoromet¡l)-1 H-¡m^ y ácido (S)-6-(3-ciclohexil-2-(4-(trifluorometil)-1 /-/-imidazol-1 -il)propanamido)nicotínico¡ o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro compuesto preferido de la presente invención es un compuesto de Fórmula (1 D) en la que R1, R2, y R4 son como se han descrito anteriormente. Los compuestos preferidos de Fórmula (1 D) incluyen (S)-3-ciclopentil-/\/-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-2-(3-(trifluoromet¡l)-1 H-pirazol-1-il)propanamida; (S)-3-ciclopentil-A/-(5-metilpiridin-2-il)-2-(3-(trifluorometil)-1 H-pirazol- -il)propanamida; y (S)-3-ciclopentil-N-(5-metilpirazin-2-il)-2-(3-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1-il)propanamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro compuesto preferido de la presente invención es un compuesto de Fórmula (1 E) (1 E) en la que R1, R2, y R4 son como se han descrito anteriormente.
Los compuestos preferidos de Fórmula (1 E) incluyen (S)-3-ciclopentil-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-(3-(metilsulfonil)-1 H-1 ,2,4-triazoM -il)propanamida; (S)-3-ciclopentil-/V-(1 -metil-1 /- -pirazol-3-il)-2-(3-(metilsulfonil)-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)propanamida; (S)-3-ciclopentil-A/-(5-metilpirazin-2-il)-2-(3-(metilsulfonil)-1/-/-1 ,2,4-triazol-1-il)propanamida; (S)-3-c¡clopentil-/V-(piraz¡n-2-il)-2-(3-(trifluorometil)-1H-1 ,2,4-triazol-1-il)propanamida¡ (S)-3-ciclopentil-A/-(5-metilpihdin-2-il)-2-(3-(trifluorometil)-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)propanamida; 6-(3-ciclopentil-2-(3-(trifluorometil)-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)propanamido)nicotinato de (S)-bencilo; 2-(3-(3-ciclopentil-2-(3-(tr¡fluorometil)-1 H-1 ,2,4-tr¡azol-1-il)propanamido)-1 H-pirazol-1-il)acetato de (S)-etilo; ácido (S)-6-(3-ciclopentil-2-(3-(trifluorometil)-1/-/-1 ,2,4-triazol-1-il)propanamido)nicotinico; y ácido (S)-2-(3-(3-ciclopentil-2-(3-(trifluorometil)-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)propanamido)-1 H-pirazol-1-il)acético; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende (1 ) un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (2) un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición puede comprender al menos un agente farmacéutico adicional, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los agentes farmacéuticos adicionales incluyen antidiabéticos, antiobesidad, antihípertensión, antihiperglucémicos y agentes de disminución de lípidos, como se describe en la presente memoria. Más preferiblemente, son agentes antidiabéticos y antiobesidad, como se describe en la presente memoria.
Otro aspecto más de la presente invención es un método para tratar una enfermedad, afección o trastorno mediado por la enzima glucoquinasa, en particular, la activación de dicha enzima, en un mamífero que incluye la etapa de administrar a un mamífero, preferiblemente un ser humano, que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una composición farmacéutica del mismo.
Las enfermedades, trastornos o afecciones mediadas por los activadores de glucoquinasa incluyen diabetes de tipo II, hipergiucemia, síndrome metabólico, tolerancia alterada a la glucosa, glucosuria, cataratas, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, obesidad, dislipidemia, hipertensión, hiperinsulinemia y síndrome de resistencia a la insulina. Las enfermedades, trastornos o afecciones preferidas incluyen diabetes de tipo II, hipergiucemia, tolerancia alterada a la glucosa, obesidad y síndrome de resistencia a la insulina. Se prefieren más diabetes de tipo II, hiperglucemia y obesidad. Se prefiere aún más la diabetes de tipo II.
Otro aspecto más de la presente invención es un método para reducir el nivel sanguíneo de glucosa en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que incluye la etapa de administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una composición farmacéutica de mismo.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse junto con otros agentes farmacéuticos (en particular, agentes anti-obesidad y anti-diabéticos descritos en la presente memoria). La terapia de combinación puede administrarse en forma de (1) una composición farmacéutica unitaria que comprende un compuesto de la presente invención, al menos un agente farmacéutico más descrito en este documento y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; o (2) dos composiciones farmacéuticas separadas que comprenden: (i) una primera composición que comprende un compuesto de la presente invención y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable y (ii) una segunda composición que comprende al menos un agente farmacéutico adicional descrito en la presente memoria y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar simultáneamente o secuencialmente y en cualquier orden.
Definiciones Para los fines de la presente invención, tal y como se describe y se reivindica en esta memoria, los siguientes términos y expresiones se definen del siguiente modo: "Activa" o "activador" o "activación", como se usa en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, se refiere a la capacidad de los compuestos de la presente invención de unirse directa o indirectamente a la enzima GK en un mamífero como un ligando, activando de esta manera de forma parcial o total dicha enzima, "Agentes farmacéuticos adicionales", como se usa en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, se refiere a otros compuestos o productos farmacéuticos que proporcionan una cantidad terapéuticamente eficaz de dichos agentes que son útiles para el tratamiento de una enfermedad, afección o trastorno, como se describe en la presente memoria.
"Alcoxi", como se usa en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, se refiere a un resto oxígeno que tiene un sustituyente alquilo adicional. La porción alquilo (es decir, resto alquilo) de un grupo alcoxi tiene la misma definición que se muestra a continuación.
"Alquilo", como se usa en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales alcano de hidrocarburo monovalentes, saturados, de fórmula general CnH2n+i - El radical alcano puede ser lineal o ramificado y puede estar sin sustituir o sustituido. Por ejemplo, el término "alquilo (C-i-Ce)" se refiere a un grupo alifático, lineal o ramificado, monovalente, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos no exclusivos de grupos alquilo (CrC6) incluyen, pero sin limitación metilo, etilo, propilo, isopropilo, sec-butilo, t-butilo, n-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, neopentilo, 3,3-dimetilpropilo, 2-metilpentilo, hexilo y similares. Cuando el alquilo se representa junto con otro término (por ejemplo, alquilamino (por ejemplo, CH3NH-), aminoalquilo (por ejemplo, NH2CH2-), di-alquilamino (por ejemplo, (CH3)2N-), arilalquilo (por ejemplo, bencilo), y similares), dicho resto alquilo tiene el mismo significado que antes y puede unirse al resto químico mediante uno cualquiera de los átomos de carbono de la cadena alifática.
"Arilo", como se usa en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, se refiere a un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o condensado, en el que cada anillo es aromático. Un grupo arilo atípico (por ejemplo, fenilo o náftilo) es un anillo o sistema de anillos carbocíclico de 6 a 10 miembros. El grupo arilo puede unirse al resto químico mediante cualquiera de los átomos de carbono dentro del sistema de anillos. Los anillos arilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes y pueden estar condensados con un heteroarilo para formar un sistema de anillos heteroarilo aromático.
"Los compuestos de la presente invención", como se usa en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, se refiere a compuestos de Fórmula (1A), sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, así como a todos los estereoisómeros (por ejemplo, enantiomeros), tautomeros y compuestos marcados con isótopos, y por lo tanto se consideran equivalentes de los compuestos de la presente invención. Los solvatos e hidratos de los compuestos de Fórmula (1A), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se consideran composiciones.
"Cicloalquilo ", como se usa en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, incluye restos alquilo carbociclicos totalmente saturados o parcialmente saturados, en los que el alquilo es como se ha definido anteriormente. Son cicloalquilos preferidos anillos monocíclicos de 3 a 6 miembros incluyendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El grupo cicloalquilo puede unirse al resto químico mediante cualquiera de los átomos de carbono dentro del anillo carbocíclico. Los grupos cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes. Los cicloalquilos de 5 a 6 miembros pueden estar condensados con un heteroarilo para formar un sistema de anillos heteroarilo.
"Diabetes", como se usa en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, se refiere a defectos metabólicos en la producción y utilización de carbohidratos, particularmente glucosa, que da como resultado el fallo en la homeostasis de la glucosa. Las formas preferidas de diabetes incluyen diabetes de tipo I, o diabetes mellitus insulinodependiente (IDDM) que se produce como resultado de la deficiencia absoluta de insulina y diabetes de tipo II, o diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM), que normalmente aparece con niveles normales o incluso elevados de insulina y parece ser el resultado de la incapacidad de las células y tejidos del mamífero de responder apropiadamente a la insulina. Se prefiere aún más NIDDM.
"Trastornos relacionados con la diabetes", como se usa en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, se refiere a síndrome metabólico (Síndrome X, o nivel sanguíneo de glucosa elevado, hipertensión, obesidad, dislipidemia), hiperglucemia, hiperinsulinemia, tolerancia alterada a la glucosa, glucosa alterada en ayunas, resistencia a la insulina, obesidad, enfermedad aterosclerótica, enfermedad cardiovascular, enfermedad cerebrovascular, enfermedad de los vasos periféricos, lupus, síndrome del ovario poliquístico, carcinogenesis, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, edema macular diabético e hiperplasia.
"Alquilo halo-sustituido", a menos que se indique otra cosa, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno (por ejemplo, clorometiló, diclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, perfluoroetilo y similares). Cuando están sustituidos, los radicales alcano están sustituidos preferiblemente con 1 a 3 sustituyentes flúor.
"Heteroarilo", como se usa en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, se refiere a un anillo monocíclico o condensado, aromático, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno de ellos independientemente entre N, O, o S, preferiblemente de uno a tres heteroátomos. Los ejemplos no exclusivos de anillos monocíclicos incluyen pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadíazolilo, piridinilo, tetrazolilo, piridazinilo, pirimidinilo y similares. Los ejemplos no exclusivos de anillos condensados incluyen: quinolinílo, cinolinilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, indolilo, iso-indolilo, ¡ndazolilo y similares. El grupo heteroarilo puede unirse al resto químico mediante uno cualquiera de los átomos de carbono o heteroátomos (por ejemplo, N, O y S) dentro del anillo. Los heteroarilos están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes.
"Heterociclo", como se usa en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, se refiere a anillos no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados cada uno de ellos independientemente entre N, O, o S, preferiblemente de uno a tres heteroátomos, que están parcialmente saturados o totalmente saturados y pueden existir en forma de un anillo monocíclico o condensado. Los ejemplos no exclusivos de heterociclos monocíclicos incluyen: tetrahidrofuranoilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, piperazinilo, azatianilo y similares. Los ejemplos no exclusivos de heterociclos condensados incluyen: 6,7-dihidro-5H-[1]piridinilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-cjpiridinilo y similares. El grupo heterocíclico puede unirse al resto químico mediante uno cualquiera de los átomos de carbono o heteroátomos (por ejemplo, N, O y S) dentro del sistema de anillos. Los heterociclos están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes.
"Mamífero", como se usa en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, se refiere a un animal individual que es un miembro de la clase taxonómica Mammalia. Los ejemplos no exclusivos de mamíferos incluyen seres humanos, perros, gatos, caballos y vacas, preferiblemente seres humanos.
"Mediado", como se usa en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, se refiere a la activación (por ejemplo, parcial o total) de la enzima glucoquinasa por medio del aumento de la unión a la glucosa, al alivio de la inhibición de la proteína reguladora de glucoquinasa, un regulador clave de la actividad glucoquinasa en el hígado, y/o al aumento de la velocidad catalítica de la enzima glucoquinasa (por ejemplo, cambio de Vmax).
Los términos "obesidad"y "obeso", como se usan en este documento, a menos que se indique otra cosa, se refieren en general a individuos que están al menos aproximadamente 20-30% por encima del peso medio para su edad, sexo y altura. Técnicamente, obeso se define, en el caso de hombres y mujeres, como individuos cuyo índice de masa corporal es mayor de 27,8 kg/m2, y 27,3 kg/m2, respectivamente. Los especialistas en la técnica apreciarán fácilmente que el método de la invención no se limita a los que están dentro de los criterios anteriores. De hecho, el método de la invención también puede practicarse ventajosamente por individuos que están fuera de estos criterios tradicionales, por ejemplo, por quienes pueden ser propensos a la obesidad.
"Farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, indica que la sustancia o composición debe ser compatible química y/o toxicológicamente con los otros ingredientes que comprenden una formulación o composición y/o con el mamífero que vaya a tratarse con ella.
"Reducir el nivel sanguíneo de glucosa" o "disminuir la glucosa en sangre", como se usa en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención suficiente para proporcionar concentraciones en circulación del compuesto lo suficientemente altas para conseguir el efecto deseado de disminuir los niveles sanguíneos de glucosa en un mamífero.
"Cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, se refiere a una cantidad de los compuestos de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad, afección o trastorno particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular, o (iii) previene o retarda el comienzo de uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular descrito en la presente memoria.
"Tratamiento", "tratar" y similares, como se usan en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, se refieren a invertir, aliviar o inhibir el progreso del trastorno o afección a la que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección. Como se usa en la presente memoria, estos términos también incluyen, dependiendo de la afección del mamífero, preferiblemente un ser humano, prevenir el comienzo de un trastorno o afección, o de los síntomas asociados con un trastorno o afección, incluyendo reducir la gravedad de un trastorno o afección o los síntomas asociados con ellos antes de que se produzca la aflicción con dicho trastorno o afección. Por lo tanto, tratamiento puede referirse a la administración de los compuestos de la presente invención a un mamífero que en el momento de la administración no está afligido con el trastorno o afección. Tratar también incluye prevenir la recurrencia de un trastorno o afección o de los síntomas asociados con ellos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de Fórmula (1A), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones y composiciones farmacéuticas que son útiles en el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones mediadas por la activación de glucoquinasa, en particular, compuestos que activan la glucoquinasa en un mamífero, preferiblemente un ser humano.
Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse por rutas sintéticas que incluyen procesos análogos a los bien conocidos en las técnicas químicas, particularmente a la luz de la descripción contenida en la presente memoria. Los materiales de partida generalmente se encuentran disponibles en fuentes comerciales tales como Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.) o se preparan fácilmente usando métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica (por ejemplo, se preparan por métodos descritos de forma general en Louís F. Fieser y Mary Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", 1 ; 19, Wiley, New York (1967, 1999 ed.), o Beiisteins Handbuch der orqanischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlín, incluyendo los suplementos (también disponibles en la base de datos Beilstein on-line)).
Para propósitos ilustrativos, los esquemas de reacción que se representan a continuación proporcionan rutas potenciales para sintetizar compuestos de la presente invención, e intermedios clave. Para una descripción más detallada de las etapas de reacción individuales, véase la sección de Ejemplos proporcionada a continuación. Los especialistas en la técnica apreciarán que pueden usarse otros materiales de partida, reactivos y rutas sintéticas adecuadas para sintetizar los compuestos de la presente invención y una diversidad de derivados. Además, muchos de los compuestos preparados por los métodos descritos a continuación pueden modificarse adicionalmente en vista de esta descripción usando la química convencional bien conocida por los especialistas en la técnica.
Los compuestos de la presente invención descritos en la presente memoria contienen al menos un centro asimétrico o quiral; y por lo tanto existen en diferentes formas estereoisoméricas. Las configuraciones R y S se basan en el conocimiento de la química de inversión/retención quiral conocida por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, la quiralidad de un intermedio experimenta una inversión cuando un nucleófilo ataca desde el lado opuesto del grupo saliente, el producto podría designarse R o S dependiendo de las prioridades de los grupos unidos al estereocentro (Stereochemistry of Organic Compounds, por Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen, John Wiley and Sons, inc. (1994)). Por otra parte, si un nucleófilo se une al mismo lado que el grupo saliente, la quiralidad del intermedio se mantiene. En la mayoría de los ejemplos, hay una inversión de la configuración cuando un compuesto con configuración R se convierte en un compuesto con una configuración S mientras se mantienen las prioridades de los cuatro sustituyentes en el estereocentro. Se aprecia además que los intermedios también pueden ser racémicos (mezcla 50:50 de estereoisómeros) produciendo de esta manera productos racémicos. Puede usarse un método de separación quiral para separar estos enantiómeros y proporcionar los isómeros R o S específicos. Se aprecia además que los intermedios también pueden ser racémicos, produciendo de esta manera productos racémicos. Puede encontrarse una descripción más detallada de las técnicas que pueden usarse para resolver los estereoisómeros de los compuestos a partir de su mezcla racémica en Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley and Sons, Inc. (1981). Además, la presente invención incluye todos los isómeros geométricos y posicionales. Por ejemplo, si un compuesto de la presente invención incorpora un doble enlace o un anillo condensado, las formas cis y trans, así como las mezclas, están incluidas dentro del alcance de la invención.
En la preparación de compuestos de la presente invención, puede realizarse la protección de una funcionalidad remota (por ejemplo, amina primaria o secundaria) de intermedios de reacciones indeseadas con un grupo protector o bloqueante. La terminología "grupo protector" o "Pg" se refiere a un sustituyente que se emplea comúnmente para bloquear o proteger una funcionalidad particular al tiempo que reaccionan otros grupos funcionales en el compuesto. Por ejemplo, un grupo protector de amina"Pg1" o un grupo protector de carboxilo "Pg2" es un sustituyente unido a un grupo amina o carboxilo que bloquea o protege a la funcionalidad amina o carboxilo, respectivamente, del compuesto. Los grupos protectores de amina adecuados incluyen: 1-terc-butiloxicarbonilo (Boc), grupos acilo incluyendo: formilo, acetilo, cloroacetilo, tricloro-acetilo, o-nitrofenilacetilo, o-nitrofenoxiacetilo, trifluoroacetilo, acetoacetilo, 4-clorobutirilo, isobutirilo, o-nitrocinamoílo, picolinoílo, acilisotiocianato, aminocaproílo, benzoilo y similares; y grupos aciloxi incluyendo: metoxicarbonilo, 9-fluorenil-metoxicarbonilo, 2,2,2-trifluoroetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 1 ,1-dimetil-propiniloxicarbonilo, benciloxi-carbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2,4-diclorobenciloxicarbonilo y similares. Los grupos protectores de carboxilo representativos incluyen: éster metílico, sin embargo, sin restringirse a otros alquilo, éster bencílico, éster silílico o ésteres bencílicos sustituidos. Los grupos protectores de carboxilo adicionales incluyen: metil-, etil- y t-butil-ésteres, trimetilsililo, f-butildimetilsililo, difenilmetilo, benzhidrilo, cianoetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, nitroetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, 2-(p-toluenosulfonil)etilo y similares. Los grupos protectores adecuados y sus usos respectivos se determinan fácilmente por un especialista en la técnica. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene, Protective Groups in Orqanic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1.991.
El término "grupo saliente" o "L", como se usa en la presente memoria, se refiere al grupo con el significado asociado convencionalmente con él en la química orgánica sintética, es decir, un átomo o grupo desplazable en condiciones de reacción (por ejemplo, alquilación). Los ejemplos de grupos salientes incluyen halo (por ejemplo, Cl, F, Br, I), alquilo (por ejemplo, metilo y etilo), tiometilo, tosilatos, mesilatos y similares. Preferiblemente, el grupo saliente es un grupo triflato o yodo.
Los esquemas 1-5 muestran los procedimientos generales útiles para la preparación de compuestos de la presente invención. Debe apreciarse, sin embargo, que la invención, descrita completamente en la presente memoria y citada en las reivindicaciones no pretende limitarse por los detalles de los siguientes esquemas o modos de preparación. También pueden usarse otros reactivos y modos de preparación conocidos por el especialista. Además, el grupo saliente, L, los grupos protectores, Pg1 y Pg2, X, Y, Z, R1, R2, y R3 son como se describen en la presente memoria. En el Esquema 1 , W representa un átomo tal como carbono (C), nitrógeno (N) u oxígeno (O), preferiblemente C u O, y la letra "m" se refiere a un número entero con un valor de 0, 1 ó 2. La letra "L" se refiere a un grupo saliente que experimenta sustitución nucleófila con un nucleófilo, y se refiere a un halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, flúor o yoduro), triflato, mesilato o tosilato, preferiblemente un triflato. Además, el grupo amino se protege en forma de un grupo protector de terc-butoxicarbonilo (Pg1) y el grupo carboxilo se protege en forma de un grupo protector de éster metílico (Pg2).
ESQUEMA 1 (1.1 ) (1.2) (1.3) (1.4) (1.5) (1.6) (1.7) (1 -8) El Esquema 1 describe la preparación de a-aminoácidos quirales (1.5) y finalmente de un éster activado (1.8) para la introducción de un heterociclo N-enlazado. Aunque el Esquema 1 describe un método para la preparación del compuesto (1.5), la disponibilidad de este aminoácido no está restringida solamente a este método. También pueden prepararse alfa-aminoácidos por otros métodos conocidos por el especialista o pueden adquirirse de proveedores comerciales (por ejemplo, Sigma-Aldrich (St. Louis, MO); Acros Organics (Geel, Belgium); Fulcrum Scientific Limited (West Yorkshire, Reino Unido); y Amatek Chemical (Kowloon, Hong Kong)).
El amino éster (1.2) puede sintetizarse a partir de un derivado amino-protegido (N-Pg1) y carboxi-protegido (O-Pg2) apropiadamente funcionalizado (1.1) con un grupo saliente (L, preferiblemente un grupo yodo (Jackson, R.F.W., et. al., Orq. Svvn.. 81 , 77, (2005)), por acoplamiento mediado por metal, por ejemplo, paladio. En un ejemplo preferido, puede acoplarse trifluorometanosulfonato de 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo con 2-(terc- butoxicarbon¡lam¡no)-3-yodopropanoato de (R)-metilo en presencia de PdCl2(PPh3)2 tratando después el primero con cinc en un disolvente inerte tal como dimetil-formamida. La funcionalidad olefina de (1.2) puede reducirse después para dar el compuesto saturado correspondiente (1.3) en condiciones de hidrogenación. Puede realizarse una reacción de hidrogenación típica en metanol con hidrógeno en presencia de una cantidad catalítica de Pd/C. La retirada adicional del grupo protector de amino de (1.3) seguido de retirada del grupo protector de carboxi del intermedio (1.4) produce el aminoácido deseado (1.5). Por ejemplo, el grupo protector de terc-butoxicarbonilo y el éster metílico pueden escindirse en condiciones ácidas (HCI) en agua. El éster activado (1.8) puede sintetizarse por tratamiento con un agente de activación tal como anhídrido trifluorometanosulfónico a partir del a-hidroxi-éster (1.7) (Degerbeck, F., et.al.. J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 ,11-14, (1993)). En un procedimiento típico, esta reacción puede realizarse en un disolvente inerte tal como CH2CI2 anhidro en presencia de base suave tal como 2,6-lutidina mediante la adición gota a gota de anhídrido trifluorometanosulfónico al hidroxi-éster (1.7). El a-hidroxi-éster (1.7) puede prepararse a partir del aminoácido correspondiente (1.5) por una secuencia de reacciones, primero por diazotización del aminoácido con nitrito sódico en agua en presencia de ácido (McCubbin, J.A., et.al., Org. Letters. 8, 2993-2996, (2006)) seguido de esterificación catalizada con un ácido (H2SO4) del hidroxi-éster resultante (1.6).
ESQUEMA 2 El Esquema 2 describe la preparación de los ésteres hetero-sustituidos carboxi-protegidos (2.4) y (2.7).
En el Método A, el intermedio (2.3) puede obtenerse a partir de heterociclos halo-sustituidos disponibles en el mercado (2.1) por tratamiento con t-butil litio seguido de reacción con un disulfuro de dialquilo (Katritzky, Alan R. et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. (6), 1139-45; 1989). El sulfuro resultante (2.2) puede oxidarse para dar la sulfona correspondiente con un oxidante adecuado tal como peroxomonosulfato potásico (Oxone®, DuPont Specialty Chemicals (Deepagua, NJ)), o ácido m-cloroperoxibenzoico (véase, por ejemplo, Bernotas, Ronald et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(22), 5499-5502; 2004; Kristof, T.J., et.al., Tetrahedron. 63, Issue 36, 8954-8961 , (2007), Kulkarni, Surendra et al. Australian Journal of Chemistry, 40(8), 1415-25; 1987). El intermedio (2.3) puede convertirse en (2.4) por reacción de sustitución nucleófila. La reacción de sustitución nucleófila puede realizarse en un compuesto quirál con inversión de la estereoquímica en el centro quiral. El nucleófilo puede generarse por tratamiento de un intermedio apropiado (2.3) con hexametildisilazida de litio y posterior adición del triflato-éster (1.8) generando de esta manera el éster 2-hetero-sustituido carboxi-protegido (2.4). También pueden utilizarse otras bases adecuadas con un pK apropiado y otros agentes de alquilación (por ejemplo, sulfonatos de alquilo y similares) (Effenberger, Franz et al. Liebiqs Annalen der Chemie. (2), 314-33; 1986; Terasaka, Tadashi et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 13(6), 11 15-1 118; 2003). Q es un halógeno, preferiblemente Br o I.
Por ejemplo, puede convertirse 4-bromo-1 /-/-imidazol (2.1) en 4-(alquilltto)-l H-imidazol (2.2) por tratamiento con t-butil litio seguido de reacción con disulfuro de dialquilo. El resto sulfuro del intermedio (2.2) puede oxidarse para dar la sulfona correspondiente (2.3) por tratamiento con ácido m-cloroperbenzoico en un disolvente inerte tal como CH2CI2. Después, se sintetiza 3-sustituido-2-(4-(alquilsulfonil)-1/7-imidazol-1-il)propanoato de metilo (2.4) a partir de (2.3) por tratamiento con hexametildisilazida de litio en un disolvente inerte tal como THF seguido de la adición del triflato-éster (1.8).
Además, el compuesto (2.4) puede prepararse por inversión de la secuencia de reacción como se muestra en el Método B. En este caso, puede realizarse primero la alquilación de un derivado de sulfuro (2.2) con (1.8), y el intermedio resultante (2.5) puede oxidarse para dar la sulfona deseada (2.4). Por ejemplo, puede sintetizarse el 1 /-/-pirazol 4-sustituido (2.2) a partir del 4-bromo-1 H-pirazol (2.1) por intercambio de metal-halógeno seguido de tratamiento con un disulfuro de dialquilo (por ejemplo, disulfuro de diisopropilo) en THF a baja temperatura. El 1/- -pirazol 4-sustituido (2,2) puede tratarse con bis(trimetilsilil)amida de litio seguido de tratamiento con el éster activado (1.8) proporcionando el 2-(4-(tioalquil)-1 H-pirazol-1-il)propanoato sustituido (2.5), que puede oxidarse adicionalmente para dar la sulfona con peroxomonosulfato potásico (Oxone®, DuPont Specialty Chemicals, Deepagua, NJ, USA).
Finalmente, el compuesto (2.7) puede prepararse directamente a partir de los heterociclos disponibles en el mercado (tal como 3-(trifluorometil)-1 H-pirazol, (Shanghai Sinofluoro Scientific Corporation, Shanghai, China)) como se muestra en el Método C usando química de alquilación como se describe en la presente memoria.
ESQUEMA 3 (3.2) La transformación final en la amida (3.1) puede realizarse por una reacción de transamidación catalizada con ácido. Por ejemplo, la transformación de I éster sustituido con a-heterociclo (2.7, donde el resto Pg2 representado es metilo) en la amida (3.1 ) puede realizarse por tratamiento con un ácido de Lewis en presencia de una amina apropiada (R4NH2), también denominada ácido aprótico, tal como ???ß3 o AIMe2CI. Véase, por ejemplo, Yadav, J.S., et.al., Tet. Letters. 48, Issue 24, 4169-4172, (1977). Otros ácidos de Lewis adecuados incluyen AI2O3, TiO2, ZnCI2, SnCI4, TiCI4, FeCI3, AIMe3, AIMe2CI y similares.
Como alternativa, esta transformación puede realizarse a través de hidrólisis de éster del éster (2.7) para dar el ácido carboxílico correspondiente (3.2) en condiciones ácidas o básicas y acoplamiento con una amina apropiada para producir la piridona amida (es decir, un compuesto de la presente invención). La hidrólisis del éster puede realizarse en condiciones básicas o ácidas. Por ejemplo, puede usarse NaOH acuoso, KOH o LiOH en presencia de un disolvente orgánico inerte tal como THF o dioxano para la hidrólisis catalizada con base. Para la hidrólisis catalizada con ácido, puede usarse HCI en presencia de agua con o sin un disolvente orgánico. Véase, por ejemplo, Puschl, A., et.al.. J. Chem. Soc, Perkin Transactions 1 , (21 ), 2757-2763, (2001 ). Pueden usarse otros métodos adecuados para catalizar la hidrólisis. Se aprecia que los compuestos de Fórmula (2.4) puede experimentar una reacción de transformación catalizada con ácido similar o hidrólisis de éster para la transformación de amida sustituida con sulfonilo final. El término "reactivo de acoplamiento" se refiere a un reactivo quiral que se emplea habitualmente como un agente para acoplar o unir dos o más compuestos específicos para preparar un solo compuesto combinado. Los agentes de acoplamiento adecuados incluyen [hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-¡í)-/V,/V,/V',A/-tetrametiluron¡o], 1 ,1-tiocarbonildimidazol y similares. Además, la activación del ácido (3.2) en un cloruro de ácido seguido de tratamiento de la amina adecuada también proporcionará el compuesto (3.1 ).
ESQUEMA 4 (4.1 ) (1.7) El Esquema 4 describe una preparación alternativa del hidroxi-éster (1.7) (Alami, M., et. al., Tet. Asvm.. 8(17), 2949-2959, (1997). Puede añadirse Li2CuCI4, preparado a partir de CuCI2 y LiCI en THF, a una solución fría de reactivo de Grignard en THF, por ejemplo, en un ejemplo preferido, bromuro de ciclopentilmagnesio, para formar el cuprato de alquil magnesio. Después de la adición de (4.1 ), por ejemplo (2R)-glicidato de metilo, seguido de una inactivación acuosa, se forma (1.7).
ESQUEMA 5 El Esquema 5 describe otra ruta para sintetizar compuestos tales como (5.5). El intermedio (5.2) puede sintetizarse por el desplazamiento nucleófilo de un grupo saliente, tal como bromuro, sobre (5.1) con el anión del heterociclo (2.4) formado mezclando (2.4) con una base de concentración suficiente, tal como hidruro sódico (Liu, Z.-C, et al. Tetrahedron, 2005, 61 (33), 7967-7973.). Una condensación de aldol con un aldehido puede formar el alqueno (5.3) por deshidratración de un intermedio de hidroxi (Sawyer, J. S. J, Med. Chem. 2005, 48, 893-896.). Esta reacción se potencia por una base tal como terc-butóxido potásico. La reducción del doble enlace puede formar (5.4). Esto puede realizarse por métodos que incluyen Pd/C, gas hidrógeno o hidrogenación de transferencia, para lo que se usa una fuente de hidrógeno distinta de hidrógeno, por ejemplo formiato amónico en presencia de Pd/C (Ranu, B. C, et áf. J. Indian Chem. Soc. 1998, 75(10-12), 690-694.). La formación de (5.5) puede realizarse como se detalla en el Esquema 3 directamente o con el ácido carboxílico.
Un compuesto de la presente invención puede aislarse y usarse per se o administrarse opcionalmente en forma de su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, y/o solvato. Por ejemplo, está dentro del alcance de la presente invención convertir los compuestos de la presente invención y usarlos en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables obtenidas a partir de diversos ácidos y bases orgánicas e inorgánicas, ácidos de aminoácidos, sales obtenidas a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos y sales catiónicas basadas en los metales alcalinos y alcalinotérreos de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica.
Cuando los compuestos de la presente invención poseen una forma de base libre, los compuestos pueden prepararse en forma de una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, hidrohaluros tales como hidrocloruro, hidrobromuro, hidrofluoruro, hidroyoduro; otros ácidos minerales y sus sales correspondientes tales como sulfato, nitrato, fosfato; y alquilo y monoarilsulfonatos1 tales como etanosulfonato, toluenosulfonato y bencenosulfonato; y otros ácidos orgánicos y sus sales correspondientes tales como ácidos mono- y dicarboxilicos alifáticos, ácidos alcanoicos fenil-sustituidos, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. Dichas sales incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, trifluoroacetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, acetato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metil benzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, malato, tartrato, metanosulfonato y similares. También se contemplan sales de aminoácidos tales como arginato, gluconato, galacturonato y similares. Véase, por ejemplo, Berge S.M., et. al., Pharmaceutical Salts, J. of Pharma. Sel, 66:1 (1977).
Los compuestos de la presente invención que comprenden grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo (Ci-C4), por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, y cloruros, bromuros y yoduros de tere-butilo; di-alquil (C1-C4) sulfatos, por ejemplo, dimetil, dietil y diamil sulfatos; haluros de alquilo (Ci0-Ci8), por ejemplo, decilo, dodecilo, laurilo, myristilo, y cloruros, bromuros y yoduros de estearilo; y haluros de arilalquilo (C1-C4), por ejemplo, cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Dichas sales permiten la preparación de compuestos solubles en agua y solubles en aceite de la presente invención.
Cuando los compuestos de la presente invención poseen una forma de ácido libre, puede prepararse una sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable haciendo reaccionar la forma de ácido libre del compuesto con una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos no exclusivos de sales de adición de bases incluyen, pero sin limitación, hidróxidos de metales alcalinos incluyendo hidróxidos de potasio, sodio y litio; hidróxidos de metales alcalinotérreos tales como hidróxido de bario y de calcio; alcóxidos de metales alcalinos, por ejemplo, etanolato potásico y propanolato sódico; y diversas bases orgánicas tales como hidróxido de amonio, piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. También se incluyen sales de aluminio de los compuestos de la presente invención. Otras sales de bases de la presente invención incluyen, pero sin limitación: sales de cobre, férrica, ferrosa, de litio, magnesio, mangánica, manganosa, potásica, sódica y de cinc. Las sales de bases orgánicas incluyen, pero sin limitación, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas que se encuentran de forma natural, aminas cíclicas, por ejemplo, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina y etilamina; y resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaina, colina, ?,?'-dibenciletilendiamina, diciclohexilamina, dietanoiamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina y glucosamina. Véase, por ejemplo, Berge S.M., et. al., Pharmaceutical Salts, J. of Pharma. Sci., 66:1 , (1977). Debe apreciarse que las formas de ácido libre se diferencian de sus formas de sal respectivas en cierta medida en propiedades físicas tales como solubilidad en disolventes polares, pero sin embargo las sales son equivalentes a sus formas de ácidos libres respectivas para los propósitos de la presente invención.
Todas las formas de sal están dentro del alcance de los compuestos útiles en el método de la presente invención. Para aislar las sales pueden usarse técnicas convencionales de concentración o cristalización.
Los compuestos y sales de la presente invención pueden formar intrínsecamente solvatos, incluyendo formas hidratadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables. Un solvato se refiere a un complejo molecular de un compuesto representado por la Fórmula (1A) incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de mismo, con una o más moléculas de disolventes. En general, las formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas, son equivalentes a las formas no solvatadas y se pretende que estén englobadas dentro del alcance de la presente invención. Los disolventes que se usan habitualmente en la técnica farmacéutica, que se sabe que son inocuos para el receptor, incluyen agua, etanol, metanol, isopropanol, dimetilsulfóxido (DMSO), acetato de etilo, ácido acético o etanolamina y similares. Aunque se prefieren disolventes farmacéuticamente aceptables, pueden usarse otros disolventes y después desplazarse con un disolvente farmacéuticamente aceptable para adquirir ciertos polimorfos. Un hidrato se refiere al complejo en el que la molécula de disolvente es agua. Los solvatos, incluyendo hidratos, se consideran composiciones del compuesto de la presente invención.
También es posible que los intermedios y compuestos de la presente invención puedan existir en diferentes formas tautoméricas. Los tautómeros se refieren a compuestos orgánicos que son interconvertibles, es decir, cuando una reacción química da como resultado una migración formal de un protón acompañado por un intercambio entre un enlace sencillo y un doble enlace adyacente (por ejemplo, enol/ceto, amida/ácido imidico y formas de amina/imina) o como se ilustra a continuación.
Véase, por ejemplo, Katritzky, A.R., et.al., The Tautomerism of Heterocicles, Academic Press, New York, (1976). Todas estas las formas tautómeras se incluyen dentro del alcance de la invención.
La presente invención también incluye compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los indicados para el compuesto de Fórmula (1A), pero en los que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de: hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, fósforo, azufre, flúor, yodo y cloro, tales como: 2H, 3H, 1 C, 13C, 1 C, 13N, 15N, 15O, 170, 180, 3i p 32p 35S 18F 123, 125, y 36^ respectivamente. Los compuestos de Fórmula ( A) que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros están dentro del alcance de esta invención.
Ciertos compuestos de la presente invención marcados con isótopos, por ejemplo aquellos en los que se han incorporado isótopos radiactivos tales como 3H o 1 C, son útiles en los ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Se prefieren en particular los isótopos tritio, es decir, 3H y carbono-14, es decir 1 C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como el deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo el aumento de la vida media in vivo o la reducción de los requerimientos de dosificación y, por lo tanto, se puede preferir en algunas circunstancias. Los isótopos de emisión de positrones tales como 150, 3N, 11C y 18F son útiles para estudios de tomografia de emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés) para examinar la ocupación de receptores por el substrato. Los compuestos marcados con isótopos de esta invención pueden prepararse generalmente realizando los procedimientos descritos en la presente memoria, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos fácilmente disponible.
Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar enfermedades, afecciones y/o trastornos mediados por la activación de glucoquinasa; por lo tanto, otra realización de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la presente invención (incluyendo las composiciones y procesos usados en la misma) también se pueden usar en la fabricación de un medicamento para las aplicaciones terapéuticas descritas en la presente memoria.
Una formulación típica se prepara mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo, diluyente o excipiente. Los vehículos, diluyentes y excipientes adecuados son bien conocidos para los especialistas en la técnica e incluyen materiales tales como: carbohidratos, ceras, polímeros solubles y/o hinchables en agua, materiales hidrófilos o hidrófobos, gelatina, aceites, disolventes, agua y similares. El vehículo, diluyente o excipiente particular usado dependerá de los medios y el fin para el que se está aplicando el compuesto de la presente invención. Los disolventes generalmente se seleccionan basándose en disolventes que se consideran seguros por personas especialistas en la técnica para administrarse a un mamífero. En general, son disolventes seguros los disolventes acuosos no tóxicos tales como agua y otros disolventes no tóxicos que son solubles o miscibles en agua. Los disolventes acuosos adecuados incluyen: agua, etanol, propilenglicol, polietilenglícoles (por ej., PEG400, PEG300), etc. y mezclas de los mismos. Las formulaciones también pueden incluir uno o más tampones, agentes estabilizadores, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, deslizantes, adyuvantes de elaboración, colorantes, edulcorantes, agentes de perfume, agentes aromatizantes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo) o para ayudar en la fabricación del producto farmacéutico (es decir, el medicamento).
Las formulaciones pueden prepararse usando procedimientos de disolución y mezclado convencionales. Por ejemplo, la sustancia de fármaco a granel (es decir, el compuesto de la presente invención o la forma estabilizada del compuesto (por ej., complejado con un derivado de ciclodextrina u otro agente de complejación conocido)) se disuelve en un disolvente adecuado en presencia de uno o más de los excipientes indicados anteriormente. El compuesto de la presente invención se formula típicamente en formas de dosificación farmacéuticas para proporcionar una dosis fácilmente controlable del fármaco para administrar al paciente un producto elegante y fácilmente manejable.
La composición farmacéutica (o formulación) para aplicación se puede envasar en una diversidad de formas dependiendo del método usado para administrar el fármaco. Generalmente, un artículo para distribución incluye un envase que tiene depositada en su interior la formulación farmacéutica en una forma apropiada. Los recipientes adecuados son bien conocidos por los especialistas en la técnica e incluyen materiales tales como frascos (de plástico y vidrio), sobrecillos, ampollas, bolsas de plástico, cilindros metálicos y similares. El recipiente también puede incluir una unión a prueba de manipulación para prevenir el acceso indiscreto al contenido del envase. Además, e| recipiente tiene una etiqueta que describe el contenido del recipiente. La etiqueta puede incluir además advertencias apropiadas.
La presente invención también proporciona un método para tratar enfermedades, afecciones y/o trastornos mediados por la activación de glucoquinasa en un mamífero que incluye administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. El método es particularmente útil para tratar enfermedades, afecciones y/o trastornos que se benefician de la activación de glucoquinasa que incluyen: trastornos de la alimentación (por ejemplo, trastorno por atracón, anorexia, bulimia, pérdida de peso o control y obesidad), prevención de la obesidad y resistencia a la insulina por medio de la expresión de glucoquinasa en músculo esquelético de ratones transgénicos (Otaegui, P.J., et.al., The FASEB Journal, 17; 2097-2099, (20O3)); y diabetes de tipo II, síndrome de resistencia a la insulina, resistencia a la insulina e hiperglucemia (Poitout, V., et.al., "An integrated view of p-cell dysfunctiori ¡n type-ll diabetes", Annul. Rev. Medicine, 47; 69-83, (1996)).
Un aspecto de la presente invención es el tratamiento de la diabetes de tipo II, la progresión de la enfermedad en diabetes de Tipo II, síndrome metabolico (Síndrome X o una combinación de elevación de la glucosa sanguínea, hipertensión, obesidad, reducción del colesterol HDL y elevación de triglicéridos), hiperglucemia, alteración de la tolerancia a la glucosa (un estado prediabético de disglucemia asociado con resistencia a la insulina), glucosuria (situación anómala de diuresis osmótica debido a la excreción de glucosa por los ríñones), cataratas, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, obesidad; afecciones exacerbadas por la obesidad; hipertensión; dislipidemia; hiperinsulinemia (exceso de insulina sanguínea circulante a menudo asociada con el síndrome metabólico y NIDDM) y edema macular diabético. La enfermedad, trastorno o afección preferida a tratar es la diabetes de tipo II, hiperglucemia y reducción de la glucosa sanguínea. Se prefiere aún más la diabetes de tipo II.
La diabetes se define en general como un síndrome caracterizado por un metabolismo alterado y un nivel de glucosa en sangre inapropiadamente alto (hiperglucemia) debido a bajos niveles de la hormona insulina o a una resistencia anómala a los efectos de la insulina junto con niveles inadecuados de secreción de insulina para compensar. La diabetes se caracteriza en general como tres formas principales: (1) diabetes de tipo I, (2) diabetes de tipo II y (3) diabetes gestacional. La diabetes de tipo I normalmente se debe a la destrucción autoinmune de las células beta pancreáticas. La diabetes de tipo II se caracteriza por resistencia a la insulina en tejidos diana . Esto hace que se necesiten cantidades anormalmente altas de insulina y se desarrolla una diabetes cuando las células beta no pueden satisfacer esta demanda. La diabetes gestacional es similar a la diabetes de tipo II ya que implica resistencia a la insulina; las hormonas del embarazo pueden producir resistencia a la insulina en mujeres predispuestas genéticamente a desarrollar esta afección, y típicamente se resuelve al nacer el bebé. Sin embargo, los tipos I y II son afecciones crónicas.
La diabetes de tipo 1 , en la que no se secreta insulina por el páncreas, se puede tratar directamente con insulina, aunque forman parte del tratamiento de la enfermedad la dieta y otros ajustes del estilo de vida. La diabetes de tipo II puede tratarse con una combinación de dieta y productos farmacéuticos (por ejemplo, medicamentos), y con frecuencia, suplementos de insulina. La diabetes puede producir muchas complicaciones. Las complicaciones agudas incluyen hipoglucemia, hiperglucemia, cetoacidosis o coma hiperosmolar no cetósico. Las complicaciones graves a largo plazo incluyen, pero sin limitación: enfermedad cardiovascular, insuficiencia renal, lesiones en la retina, reducción de la circulación sanguínea, lesión nerviosa e hipertensión. ' Otro aspecto más de la presente invención es el tratamiento de trastornos relacionados con la diabetes, tales como síndrome metabólíco. El síndrome metabólíco incluye enfermedades, afecciones o trastornos tales como dislipidemía, hipertensión, resistencia a la insulina, arteriopatía coronaria, obesidad e insuficiencia cardiaca. Para información más detallada sobre el Síndrome Metabólíco, véase, por ej., Zimmet, P. Z., et al., "The Metabolic Syndrorne: Perhaps an Etíologic Mystery but Far From a Myth -Where Does the International Diabetes Federation Stand?," Diabetes & Endocrinology, 7(2), (2005); y Alberti, K.G., et al., "The Metabolic Syndrorne -A New Worldwide Definition," Lancet, 366,1059-62 (2005). Preferiblemente, la administración de los compuestos de la presente invención proporciona una reducción estadísticamente significativa (p<0,05) en al menos un factor de riesgo de una enfermedad cardiovascular, tal como la reducción de los niveles plasmáticos de leptina, proteína C reactiva (CRP) y/o colesterol, en comparación con un control con vehículo que no contiene fármaco. La administración de los compuestos de la presente invención también puede proporcionar una reducción estadísticamente significativa (p<0,05) de los niveles séricos de glucosa.
Para un ser humano adulto normal con un peso corporal de aproximadamente 100 kg, típicamente es suficiente una dosis en el intervalo de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 10 mg por kilo de peso corporal, preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 5,0 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg. Sin embargo, puede requerirse alguna variación en el intervalo de administración general dependiendo de la edad y el peso del individuo que se trate, la vía de administración deseada, el compuesto particular que se administre y similares. La determinación de los intervalos de administración y de las dosis óptimas para un paciente particular está dentro de la capacidad de un especialista en la técnica que tiene el beneficio de la presente descripción. Además, debe observarse que los compuestos de la presente invención pueden usarse en formas de liberación sostenida, liberación controlada y liberación retardada, formas que también se conocen bien por un especialista en la técnica.
Los compuestos de esta invención también pueden usarse junto con otros agentes farmacéuticos para el tratamiento de las enfermedades, afecciones y/o trastornos descritos en la presente memoria. Por lo tanto, también se proporcionan métodos para tratamiento que incluyen administrar compuestos de la presente invención en asociación con otros agentes farmacéuticos. Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden usarse junto con los compuestos de la presente invención incluyen agentes anti-obesidad (incluyendo supresores del apetito), agentes antidiabéticos, agentes antihiperglucémicos, agentes reductores de lípidos y agentes anti-hipertensivos. > Los agentes anti-obesidad adecuados incluyen antagonistas de cannabinoides-1 (CB-1 ) (tales como rimonabant), inhibidores de la 1 1 ß-hidroxi esteroide deshidrogenasa-1 (1 1 ß -HSD de tipo 1), inhibidor de estearoil-CoA desaturasa-1 (SCD-1), agonistas de MCR-4, agonistas de colecistoquinina-A (CCK-A), inhibidores de la recaptación de monoamina (tales como sibutramina), agentés simpatomiméticos, agonistas ß3 adrenérgicos, agonistas de dopamina (tales como bromocriptina), análogos de la hormona estimuladora de melanocitos, agonistas de 5HT2c, antagonistas de la hormona concentradora de melanina, leptina (la proteína OB), análogos de leptina, agonistas de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasa (tales como tetrahidrolipstatina, es decir orlistat), agentes anorexígenos (tales como un agonista de bombesina), antagonistas del neuropéptido-Y (por ejemplo, antagonistas de NPY Y5), PYY3-36 (incluyendo sus análogos), agentes tiromiméticos, deshidroepiandrosterona o un análogo de la misma, agonistas o antagonistas de glucocorticoides, antagonistas de orexina, agonistas del péptido-1 semejante a glucagón, factores neurotróficos ciliares (tales como Axokine™ disponible en Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY y Procter & Gamble Company, Cincinati, OH), inhibidores de la proteína relacionada con agputi humana (AGRP), antagonistas de grelina, antagonistas o agonistas inversos de histamina 3, agonistas de neuromedina U, inhibidores de MTP/ApoB (por ejemplo, inhibidores de MTP con selectividad intestinal, tales como dirlotapida), antagonistas de opiáceos, antagonistas de orexina y similares.
Los agentes antiobesidad preferidos para uso en los aspectos de combinación de la presente invención incluyen antagonistas de CB-1 (por ejemplo, rimonabant, taranabant, surinabant, otenabant, SLV319 (N° CAS 464213-10-3) y AVE1625 (N° CAS 358970-97-5)), inhibidores de MTP con selectividad intestinal (por ejemplo, dirlotapida, mitratapida e implitapida, R56918 (N° CAS 4O3987) y N° CAS 913541-47-6), agonistas de CCKa (por ejemplo, N-bencil-2-[4-(1 H-indol-3-ilmetil)-5-oxo-1-fenil-4,5-dihidro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-6-il]-A/-¡sopropil-acetamida descrita en la Publicación PCT No. WO 2005/1 16O34 o en la Publicación de Estados Unidos N° 2005-O267I OO A1 ), agonistas de 5HT2c (por ejemplo, lorcaserina), agonistas de MCR4 (por ejemplo, compuestos descritos en el documento US 6.818.658), inhibidor de lipasa (por ejemplo, Cetilistat), PYY3-36 (como se usa en la presente memoria "PYY3-36" incluye análogos, tales como PYY3-36 pegilado, por ejemplo, los descritos en la Publicación de Estados Unidos 2006/0178501 ), antagonistas de opiáceos (por ejemplo, naltrexona), oleoil-estrona (N° CAS 1800O3-17-2), obinepitida (TM3O338), pramlintida (Symlin®), tesofensina (NS2330), leptina, liraglutida, bromocriptina, orlistat, exenatida (Byetta®), AOD-96Ó4 (N° CAS 221231-10-3) y sibutramina. Preferiblemente, se administran compuestos de la presente invención y politerapias junto con ejercicio y una dieta razonable.
Los agentes antidiabéticos adecuados incluyen un inhibidor de acetil-CoA carboxilása-2 (ACC-2), un inhibidor de fosfodiesterasa (PDE)-10, un inhibidor de diacilglicerol aciltransferasa (DGAT) 1 ó 2, una sulfonilurea (por ejemplo, acetohexamida, clorpropamida, diabinese, glibenclamida, glipizida, gliburida, glimepirida, gliclazida, glipentida, gliquidona, glisolamida, tolazamida y tolbutamida), una meglitinida, un inhibidor de a-amilasa (por ejemplo, tendamistat, trestatin y AL-3688), un inhibidor de a-glucósido hidrolasa (por ejemplo, acarbosa), un inhibidor de a-glucosidasa (por ejemplo, adiposina, camiglibosa, emiglitato, miglitol, voglibosa, pradimicin-Q y safbostatina), un agonista de PPARy (por ejemplo, balaglitazona, ciglitazona, darglitazona, englitazona, isaglitazona, pioglitazona, rosiglitazona y troglitazona), un agonista de PPARa/? (por ejemplo, CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767 y SB-219994), una biguanida (por ejemplo, metformina), un agonista del péptido 1 semejante a glucagón (GLP-1) (por ejemplo, exendina-3 y exendina-4), un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa-1 B (PTP-1 B) (por ejemplo, trodusquemina, extracto de hyrtiosal y compuestos descritos por Zhang, S., et al., Druq Discoverv Today. 12 (9/10), 373-381 (2007)), inhibidor de SIRT-1 (por ejemplo, reservatrol), un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) (por ejemplo, sitagliptina, vildagliptina, alogliptina y saxagliptina), un secretagogo de insulina, un inhibidor de la oxidación de ácidos grasos, un antagonista de A2, un inhibidor de la quinasa amino-terminal de c-jun (JNK), insulina, un mimético de insulina, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un agonista del receptor VPAC2 y un activador de glucocquinasa. Son agentes antidiabéticos preferidos metformina e inhibidores de DPP-IV (por ejemplo, sitagliptin, vildagliptin, alogliptin y saxagliptin).
Los agentes antihiperglucémicos adecuados incluyen, pero sin limitación, inhibidores de alfa-glucosidasa (es decir, acarbosa), biguanidas, insulina, secretagogos de insulina (es decir, sulfonureas (es decir, gliclazida, glimepirida, gliburida) y no sulfonilureas (es decir, nateglinida y repaglinida)), tiazolidinadionas (es decir pioglitazona, rosiglitazona) y similares.
Los agentes reductores de lípidos adecuados incluyen, pero sin limitación, inhibidores de la HMG CoA reductasa, fibratos, inhibidores de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomales, inhibidores de la proteína de transferencia de colesterol, inhibidores de la proteína de transferencia de acilo, antioxidantes de lípidos de baja densidad y similares.
Los agentes antíhipertensivos adecuados incluyen, pero sin limitación, diuréticos, antagonistas beta adrenérgicos, antagonistas alfa adrenérgicos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueantes de los canales de calcio, bloqueantes gangliónicos, vasodilatadores y similares.
De acuerdo con los procedimientos de la invención, cuando se administra un compuesto de la presente invención y al menos un agente farmacéutico más, tal administración puede ser secuencial en el tiempo o simultánea, prefiriéndose generalmente el procedimiento simultáneo. Para la administración secuencial, un compuesto de la presente invención y el agente farmacéutico adicional pueden administrarse en cualquier orden, generalmente se prefiere que esta administración sea oral. Especialmente, se prefiere que tal administración sea oral y simultánea. Cuando un compuesto de la presente invención y el agente farmacéutico adicional se administran secuencialmente, la administración de cada uno de ellos puede ser por el mismo método o por métodos diferentes, por ejemplo, comprimido y jarabe o cápsula e inyección o infusión parenteral. La administración y dosificación se determinarán por el médico a cargo del caso.
Los materiales de partida y reactivos usados en la preparación de estos compuestos están disponibles en proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wl), Bachem (Torrance, CA), Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), Acros Organics (Geel, Belgium) o Lancaster Synthesis Ltd. (Morecambe, United Kingdom) o pueden prepararse por métodos bien conocidos por una persona especialista en la técnica, siguiendo los procedimientos descritos en referencias convencionales tales como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Vols. 1-17, John Wiley and Sons, New York, NY, (1991 ); Rodd's Chemistry of Carbón compounds, Vols. 1-5 y supl., Elsevier Science Publishers, (1989); Organic Reactions, Vols. 1- 40, John Wiley and Sons, New York, NY, (1991 ); March J., Advanced Organic Chemistry, 4a ed., John Wiley and Sons, New York, NY; y Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, (1989). El íetrahidrofurano anhidro (THF), el cloruro de metileno (CH2CI2) y la N,N-dimetilformamida pueden adquirirse en Aldrich en envases Sure-Seal y pueden usarse tal como se reciben. Los disolventes pueden purificarse usando métodos convencionales conocidos por los especialistas en la técnica, a menos que se indique otra cosa. Además, los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional, a menos que se indique otra cosa.
Las reacciones que se indican a continuación se realizaron generalmente a una presión positiva de argón o nitrógeno o con un tubo de secado, a temperatura ambiente (a menos que se indique otra cosa), en disolventes anhidros, y los matraces de reacción estaban equipados con tabiques de goma para la introducción de los sustratos y los reactivos mediante una jeringa. Los artículos de vidrio se secaron en horno y/o con calor. La cromatografía analítica de capa fina (TLC) se realizó usando placas pre-recubiertas de gel de sílice 60 F 254 (Merck Art 5719) con soporte de vidrio eluyendo con las proporciones adecuadas de disolventes (v/v). Las reacciones se ensayaron mediante análisis por TLC o LCMS y finalizaron según se determinó por el consumo del material de partida. La visualización de las placas de TLC se realizó con luz UV (longitud de onda 254 nM) o con un disolvente de visualización de TLC apropiado y se activó con calor. La cromatografía en columna ultrarrápida (Stíll et al., J. Org. Chem. 43, 2923, (1978)) se realizó usando gel de sílice 60 (Merck Art 9385) o diversos sistemas de MPLC, tales como el sistema de purificación Biotage o ISCO.
Pueden usarse procedimientos y/o técnicas convencionales de separación y purificación conocidos por un especialista en la técnica para aislar los compuestos de la presente invención, así como los diversos intermedios relacionados con los mismos. Tales técnicas serán bien conocidas por los especialistas en la técnica y pueden incluir, por ejemplo, todos los tipos de cromatografía (cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), cromatografía en columna usando absorbentes comunes tales como gel de sílice, y cromatografía de capa fina (TLC)), recristalización y técnicas de extracción diferenciada (es decir, líquido-líquido). Los materiales de Biotage se adquirieron en Biotage AB (Charlottesvílle, VA).
Las estructuras de los compuestos de los ejemplos que se muestran a continuación se confirmaron mediante uno o más de los siguientes métodos: espectroscopia de resonancia magnética de protones, espectroscopia de masas y microanálisis elemental. Los espectros de resonancia magnética de protones (1H RMN) se determinaron usando un espectrómetro Bruker o Varían que funcionaba a una intensidad de campo de 300 ó 400 megahertzios (MHz). Los desplazamientos químicos se proporcionan en partes por millón (PPM, d) campo abajo de un patrón interno de tetrametilsilano. Como alternativa, se hace referencia a los espectros de 1H RMN mediante señales de protones residuales en disolventes deuterados como los siguientes: CDCI3 = 7,25 ppm; DMSO-d6 = 2,49 ppm; C6D6 = 7,16 ppm; CD3OD = 3,30 ppm. Los datos de espectros de masas (MS) se obtuvieron usando un espectrómetro de masas Agilent o un espectrómetro Waters Micromass con química de presión atmosférica o ionización por pulverización de electrones. Método: Acquity UPLC con cromatografía realizada sobre una columna Waters BEH de (2,1 x 30 mm, 1 ,75 µ??) a 60°C. La fase móvil fue gradiente binario de acetonitrilo (que contenía ácido trifluoroacético al 0,05%) y agua (al 5-95%). Los microanálisis elementales se realizaron con Atlantic Microlab Inc. y dieron resultados para los elementos establecidos dentro de +0,4% de los valores teóricos.
Por medio de los siguientes Ejemplos se ilustran realizaciones de la presente invención. Sin embargo, debe entenderse que las realizaciones de la invención no se limitan a los detalles específicos de estos Ejemplos, ya que un especialista corriente en la técnica conocerá otras variaciones de los mismos, o estas variaciones serán evidentes a la luz de la presente descripción.
Todas las patentes y publicaciones de Estados Unidos indicadas anteriormente se incorporan en la presente memoria como referencia.
Preparación de Compuestos Intermedios Clave Los siguientes intermedios proporcionan una descripción más detallada de las condiciones de proceso. Debe apreciarse, sin embargo, que la invención, descrita completamente en la presente memoria y citada en las reivindicaciones no pretende limitarse por los detalles de los siguientes esquemas o modos de preparación. En los siguientes intermedios, Boc se refiere a 1-terc-butiloxicarbonilo y Tf se refiere a triflato.
Intermedio: ácido (f?)-metil-3-ciclopentil-2-hidroxipropanoico (1-1 OH ; (1- a) A una solución agitada de ácido (R)-2-amino-3- ciclopentilpropanoico (5,0 gramos; Chem-lmpex international, Inc., Wood Dale, IL) y H2SO4 1 M (45,1 mi) a 0°C se le añadió gota a gota una solución de NaN02 (3,12 g) en H20 (15,6 mi) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 0°C y después durante 2 horas a temperatura ambiente. Después, la solución se extrajo (3 veces) con éter dietilico. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y el filtrado se concentró para producir 2,36 g de (1-1 a). 1H RMN(400 MHz, CDCI3) 5 4,26-4,28 (1 H), 1 ,99-2,07 (1 H), 1 ,76-1 ,81 (4 H), 1 ,60-1 ,62 (4 H), 1 ,12-1 ,16 (2H); LCMS para C8Hi4O3 m/z 157,1 ( -H)" Intermedio: 3-ciclopentil-2-hidroxipropanoato de (f?)-metilo (1-1 b) (M b) A una solución agitada de 2,36 g de (1-1 a) en metanol anhidro (15 ml) a temperatura ambiente se le añadió SOCI2 (1 ,64 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. Después, se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de NaHC03. La mezcla bifásica se separó y la porción acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, heptanos/acetato de etilo) para producir 1 ,5 g de (1-1 b) en forma de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 4, 15-4,20 (1 H), 3,77 (3 H), 2,62-2,63 (1 H), 1 ,97-2,05 (1 H), 1 ,49-1 ,86 (8 H), 1 ,06-1 ,17 (2 H); LCMS para C9H16O3 m/z 171 ,6 (M)+. Como alternativa, el intermedio (1-1 b) puede prepararse por el método que se describe a continuación.
Una solución 0,2 M de Li2CuCI4 se preparó como se indica a continuación: Se disolvieron CuCI2 anhidro (26,9 g, 200 mol) y LiCI anhidro (17,0 g, 400 mmol) en THF (1000 ml). La mezcla requirió un calentamiento suave para disolver completamente los sólidos. Después de la refrigeración, la solución está lista para el uso.
Se añadió lentamente una solución de Li2CuCI4 (0,2 M en THF, 125 mi, 25,0 mmol) a una suspensión de bromuro de ciclopentilmagnesio (2 M en éter dietílico, 135 mi, 270 mmol; Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wl) y THF (500 mi) a -50°C durante 2-3 min. Después, la suspensión de color gris pálido/pardo se dejó calentar lentamente a -10°C durante 30 min, tiempo durante el cual el color había cambiado a gris oscuro. La mezcla se enfrió de nuevo a -78°C y se añadió oxirano-2-carboxilato de (R)-metilo puro (25,0 g, 245 mmol; Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wl) mediante una jeringa durante 90 segundos. Después, la reacción se agitó a -78°C durante 20 min, antes de retirar el baño de hielo y dejar que se calentara a aproximadamente -50°C durante 30 min. Después, se añadió NH4CI saturado (ac, 700 mi) y la mezcla se agitó durante 30 min. La capa orgánica se recogió y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico (2x 250 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH4CI saturado (ac, 350 mi), se secaron sobre MgS04 y se evaporaron. La destilación del residuo en bruto (68-70°C a 0,8 mbar) produjo 65-70% de (1-1 b) en forma de un aceite de color amarillo pálido. Quedó una pequeña cantidad de material menos volátil en el recipiente. 1H RMN (400 MHz; CDCI3): d 4,17 (1 H), 3,76 (3 H), 2,67 (1 H), 2,01 (1 H), 1 ,48-1 ,88 (8 H), 1 ,1 1 (2 H).
Intermedio: 3-ciclopentil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)propanoato de (R)-metilo (1-1 c) . . (Me) El intermedio (1-1 b) (6,37 g, 37,0 mmol) se disolvió en diclorometano seco (260 mi) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno en un baño de hielo. Se añadió 2,6-lutidina (9,0 mi, 77 mmol). Se añadió gota a gota anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico (11 mi, 65 mmol) en diclorometano seco (75 mi). La reacción se agitó en el baño de hielo durante 60 minutos, se concentró a presión reducida y se recogió en HCI 1 N y metil t- butil éter. La capa acuosa se separó y la capa orgánica se lavó con más cantidad de HCI 1 N para garantizar la retirada de toda la lutidina. Después, la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró a presión reducida y se secó a alto vacío para producir (1-1 c) (1 1 ,3 g, 37 mmol, 100%), que se usó inmediatamente sin purificación adicional; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 5,10 - 5,14 (1 H), 3,82 (3 H), 2,02 - 2,12 (1 H), 1 ,79 -1 ,98 (4 H), 1 ,51 -1 ,66 (4 H), 1 ,08-1 ,18 (2 H).
Intermedio: 4-(isopropiltio)-1/-/-pirazol (l-2a) (l-2a) A una solución agitada de 4-bromo-1 /-/-pirazol (2,49 g, 16,9 mmol; Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wl) en THF en una atmósfera de nitrógeno a 0°C se le añadió gota a gota n-butil litio (34,9 mi, 1 ,6 M en hexanos). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Después, se enfrió a 0°C, se añadió gota a gota disulfuro de diisopropilo (2,70 mi, 16,9 mmol) y la agitación se continuó a la misma temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla bifásica de 100 mi de acetato de etilo y 50 mi de agua enfriada con hielo. El pH de la mezcla se ajustó a aproximadamente 6 y la porción orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgS04. Después, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para producir 1 ,88 g de (l-2a).
Intermedio: 3-ciclopentil-2-(4-(isopropiltio)-1 H-pirazol-1 -iQpropanoato de (S)-metilo (l-3a) A una solución agitada de 124 mg de (l-2a) en 9 mi de THF anhidro en una atmósfera de nitrógeno se le añadió una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio (0,784 mi, 1 M en hexanos). Después de 45 minutos, se añadió gota a gota una solución del Intermedio (1-1 c) (265 mg en 6 mi de THF anhidro) y la agitación se continuó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después, se inactivo con NH4CI acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo al 0-100% en heptano) para producir (l-3a), m/z 297 A (M+H)+.
Intermedio: 3-ciclopentil-2-(4-(isopropilsulfonil)-1 /-/-pirazol-1 -¡Dpropanoato de (S)-metilo (l-4a1) A una solución agitada de 0,157 g (l-3a) en 5 mi de diclorometano a 0°C se le añadió ácido trifluoroacético (0,041 mi) seguido de ácido m-cloroperbenzoico (0,229 g). Después de 30 minutos, el baño de hielo se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos más antes de repartirse entre acetato de etilo y NaHC03 acuoso saturado. La porción acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04. Después, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo al 0-100% en heptano) para producir 0,167 g de (l-4a1 ) en forma de un sólido de color blanco, m/z 329,2 (M+H)+.
Los Intermedios 3-ciclopentil-2-(4-(metilsulfonil)-1 H-pirazol- -il)propanoato de (S)-metilo (l-4a2) (m/z 301 ,2 (M+H)+) y 3-ciclopentil-2-(4-(etilsulfonil)-1 /-/-pirazol-1 -il)propanoato de (S)-metilo (l-4a3) (m/z 315,4 (M+H)+) se prepararon de una manera análoga a la descrita para la síntesis del Intermedio (l-4a1 ) a partir de 4-bromo-1 H-pirazol usando materiales de partida apropiados (por ejemplo, disulfuro de dimetilo o disulfuro de dietilo, respectivamente).
Intermedio: 3-(metilsulfonil)-1 H-1 ,2,4-triazol (l-5a) <i-5a) A una solución agitada de 3-metiltio-4H-1 ,2,4-triazol (1 ,00 g; Oakwood Products, Inc., West Columbia, SC) en THF (20 mi) y agua (20 mi) se le añadió peroxomonosulfato potásico (Oxone®, DuPont Specialty Chemicals, Deepagua, NJ, USA) (10,7 g). Después de agitar a temperatura ambiente durante un día, la mezcla de reacción se filtró y la torta de filtro se lavó con THF. El filtrado se repartió entre agua y acetato de etilo, la bicapa se separó y la porción acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (Si02, acetato de eti lo/meta nol, 0-10%) para producir 0,496 g de (l-5a) en forma de un sólido de color blanco, m/z 148,1 (M+H)+.
Intermedio: 3-ciclopentil-2-(3-(metilsulfonil)-1/-/-1 ,2,4-triazol-1-iPpropanoato de (S)-metilo (l-5b) (l-5b) A una solución agitada de 42,7 mg de (l-5a) en THF , anhidro (4 mi) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (0,261 mi, 1 M en THF). Después de agitar durante 30 minutos, se añadió gota a gota una solución del Intermedio (1-1 c) (88,3 mg) en THF anhidro (10 mi). Después de 1 hora, la reacción se interrumpió con agua, se añadió salmuera y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se purificaron por cromatografía ultrarrápida (40+ , 75:25, 60:40, 50:50, 0:100 de heptano:acetato de etilo) para dar 0,0447 g de (l-5b) en forma de un aceite transparente; m/z 302.2 (M+H)+ Intermedio: 4-(isopropiltio)-1 /-/-imidazol (l-6a) A una solución agitada de 4-bromo-1/- -imidazol (5,0 g¡ Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wl) en 100 mi de THF anhidro a -78°C en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 mi secado en una estufa se le añadió gota á gota t-butil-litio (48,0 mi, 1 ,7 M en pentano) durante 45 minutos con un embudo de goteo. Después de que se completara la adición, la mezcla se calentó de aproximadamente 10°C a 15°C durante 2 horas y después se enfrió a -78°C y se añadió una solución fría (-78°C) de disulfuro de diisopropilo (6,78 mi) en 30 mi de THF mediante una cánula. La reacción se agitó durante 16 horas, dejando que el baño se calentara. La solución de color amarillo pálido se inactivo con NH4CI saturado seguido de neutralización con HCI al 10%. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo tres veces con THF. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se purificaron por cromatografía ultrarrápida (40+M, 100:0, 95:5, 90:10 de acetato de etilo/metanol) para producir 3,3767 g de (l-6a); m/z 143,0 (M+H)+.
Intermedio: 4-(isopropilsulfonil)-1H-imidazol (l-6b) A una solución agitada de 1 ,00 g (l-6a) en diclorometano (14 mi) a 0°C se le añadió ácido trifluoroacético (0,54 mi) seguido de ácido m-cloroperbenzoico (6,07 g) en porciones. A la mezcla se le añadieron 10 mi más de diclorometano y la agitación se continuó. Después de 20 minutos, el baño de hielo se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos más antes de que se añadiera 1 equivalente de NaOH 1 N (7,03 mi). La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (Si02> acetato de etilo/heptano, del 0 al 10%) para producir 1 ,19 g de (l-6b); m/z 175, 1 (M+H)+.
Intermedio: 3-ciclopentil-2-(4-(isopropilsulfonil)-1H-imidazol-1-¡Qpropanoato de (S)-metilo (l-7a1) A una solución agitada de 50 mg de (l-6a) en THF anhidro (4 mi) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (0,260 mi, 1 M en THF). Después de agitar durante 30 minutos, se añadió gota a gota una solución del Intermedio (1-1 c) (88 mg en 3 mi de THF anhidro). Después de 75 minutos, la reacción se interrumpió con agua, se añadió salmuera y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se purificaron por cromatografía ultrarrápida (Si02, acetato de etilo/heptano, del 25 al 100%) para producir 53 mg de (l-7a1 ); m/z 329,1 (M+H)+.
Los Intermedios 3-ciclopentil-2-(4-(etilsulfonil)-1 H-imidazol-1-il)propanoato de (S)-metilo (l-7a2) m/z 315,4 (M+H)+ y 3-ciclopentil-2-(4-(metilsulfonil)-1/-/-imidazol-1-il)propanoato de (S)-metilo (l-7a3) m/z 301 ,4 (M+H)+ se prepararon de una manera análoga a la descrita para la síntesis del Intermedio l-7a1 , anterior, a partir de 4-bromo-1 /-/-imidazol usando materiales de partida apropiados (por ejemplo, disulfuro de dietilo o disulfuro de dimetilo, respectivamente).
Intermedio: 3-ciclopentil-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1- ¡Dpropanoato de (S)-metilo (l-8a) Se agitó 4-trifluoromet¡l-1 H-im¡dazol (5,0 g, 37,0 mmol; Apollo Scientific Ltd., Bredbury, Cheshire, Reino Unido) en THF seco (180 mi) en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota hexametildisilazida de litio (1 M en THF, 33,4 mi, 33,4 mmol) se añadió mediante un embudo de adición. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos y después se enfrió en un baño de hielo. Se añadió en una porción una solución de (1-1 c) (1 1 ,3 g, 37 mmol) en THF seco (45 mi), que se había enfriado en un baño de hielo. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas, se interrumpió con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 mi) y se dejó en agitación durante una noche. La capa acuosa se separó y la capa orgánica se concentró y después se diluyó con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó en serie con ácido fosfórico acuoso diluido, carbonato potásico acuoso al 10% y salmuera; Después, la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un aceite pardo. El material en bruto, que contenía el regioisómero indeseado como una pequeña impureza, se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice pre-cargada de 330 g, eluyendo con acetato de etilo al 10%/heptano, gradiente lineal a acetato de etilo al 70%/heptano. Las fracciones que contenían el producto se pusieron por salpicadura sobre una placa de TLC de sílice y se visualizaron con un tinte de KMn04. La TLC (1 :1 de acetato de etilo/heptano, desarrollada en permanganato potásico) localizó las fracciones puras y mixtas. Las fracciones del producto limpias se combinaron, se evaporaron y se secaron a alto vacío para producir (l-8a) en forma de un aceite transparente (6,61 g, 22,4 mmol, 67%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,57 (1 H), 7,38 (1 ?), 4,71 -4,74 (1 H), 3,76 (3 H), 2,01 -2,14(2 H), 1 ,45- 1 ,79 (7 H), 1 ,03-1 ,18 (2 H); m/z 291 ,4 (M+H)+.
Intermedio: ácido (S)-3-ciclopenttl-2-(4-(trifluorometil)-1 /-/- imidazol-1-il)propanoico (l-8b) (l-8b) Se añadió HCI 6 N (140 mi) a (l-8a) (6,61 g, 22,4 mmol) y la mezcla se calentó a 95°C durante 16 horas y después se dejó enfriar. Se añadió en porciones carbonato potásico sólido (58 g) para llevar el pH a aproximadamente 4. Se formó un precipitado. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se agitó hasta que se disolvieron todos los componentes. La capa acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron a presión reducida y se secaron a alto vacío para producir (l-8b) en forma de un vidrio transparente (6,15 g, 21 ,9 mmol, 98%).
H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,73 (1 H), 7,34 (1 H), 6,85 - 7,15 (1 H), 4,66- 4,70 (1 H), 1 ,98 -2,17 (2 H), 1 ,41 -1 ,75 (7 H), 1 ,01 -1 ,19 (2 H)¡ m/z 21 1 A (M+H)+.
Intermedio: cloruro de (S)-3-ciclopentil-2-(4-(trifluorometil)-1 /-/-imidazol-1-il)propanoílo (l-8c) A una suspensión del intermedio (l-8b) (0,25 g, 0,9 mmol) en diclorometano (5 mi) se le añadieron cloruro de oxalilo (0,35 g, 2,7 mmol) y ?,?-dimetilformamida (1 gota) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se extrajo dos veces con diclorometano y se concentró al vacío para producir (l-8c) (0,27 g, 100%) en forma de un aceite, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Intermedio: 3-ciclopentil-2-(3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -¡Dpropanoato de (S)-metilo (l-9a1 ) A una solución agitada de 3-(trifluorometil)-1/-/-pirazol (500 mg, 3,67 mmol; Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wl) en 10 mi de THF anhidro en una atmósfera de nitrógeno se le añadió una solución de hexametildisilazida de litio (3,30 mi, 1 M en hexanos, 3,3 mmol). Después de agitar durante 40 minutos a temperatura ambiente, se añadió gota a gota una solución del Intermedio (1-1 c) (1 ,12 g (3,67 mmol) en 2 mi de THF anhidro) y la agitación se continuó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después, se inactivo con NH4CI acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (Si02, diclorometano/metanol, del 0 al 10%) para producir (l-9a1 ); m/z 291 ,0 (M+H)+.
El Intermedio 3-ciclopentil-2-(4-dimetilcarbamoil)-1 -/-p¡razol-1-¡l)-propanoato de (S)-metilo, (l-9a2), m/z 294,2 (M+H)+ se preparó de una manera análoga a la descrita para la síntesis de intermedio (l-9a1) a partir de ácido 1 H-pirazol-4-carboxílico (Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wl), dimetilamida y el Intermedio (1-1 c).
Intermedio: trifluorometanosulfonato de 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo (1- 0a) (l-10a) En una atmósfera de argón, se disolvió diisopropilamina (66,8 g (92,5 mi), 0,66 mol) en THF (1 I) y se enfrió a -5°C en un baño de hielo/metanol. Durante 30 minutos, se añadió n-butil-litio (2,34 M, 290 mi, 0,66 mol) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 1°C. La mezcla se agitó de aproximadamente 0°C a aproximadamente -5°C durante 15 minutos y se enfrió a -72°C con un baño de acetona y hielo seco. Se añadió lentamente d¡hidro-2H-piran-4(3H)-ona (Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wl) durante 15 minutos mientras se mantenía la temperatura a -78°C durante 1 hora. Se suspendió N-fenil-bis-(trifluorometil sulfonimida; Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wl) en THF (500 mi) y se añadió lentamente a la mezcla mientras se mantenía una temperatura inferior a -60°C. La mezcla se dejó en agitación en el baño de refrigeración, calentando a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida. Los residuos se suspendieron en hexano a 50°C (1 I y 250 mi) y las aguas madre se concentraron a presión reducida para producir (1-10a). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 5,74 (1 H), 4,19 (2 H), 3,80 (2 H), 2,39 (2H).
Intermedio: 2-(terc-butoxicarbonil)-3-(3,6-dihidro-2H-piran-4- ¡Dpropanoato de (R)-metilo (1-10b) (1-10b) En condiciones anaeróbicas rigurosas, se suspendió polvo de cinc (72,7 g, 1 ,11 mol) en A/,A/-dimetilformamida anhidra (100 mi) y a la solución agitada se le añadió cloruro de trimetilsililo (23 mi 0,18 mol) (exotermia a 55°C). La mezcla se agitó durante 20 minutos, tiempo durante el cual el sobrenadante se volvió de color pardo. Se dejó que la mezcla se posara y el sobrenadante se retiró por decantación usando vacío. El polvo de cinc activado se lavó con A/, V-dimetilformamida (4 x 50 mi), hasta que el disolvente sobrenadante se volvió incoloro.
Se disolvió 2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-yodopropanoato de (R)-metilo (Oakwood Products, West Columbia, SC) (85 g, 0,26 mol) en N,N-dimetilformamida en una atmósfera de argón, se añadió en una porción al polvo de cinc activado y se agitó enérgicamente. Después de aproximadamente 5 minutos, la mezcla se calentó sola rápidamente (21-30°C durante aproximadamente 15 segundos). La agitación se interrumpió y el baño de refrigeración se aplicó inmediatamente, permitiendo que la reacción exotérmica cesara a 50°C. Cuando se redujo la temperatura, el baño de refrigeración se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y se dejó que se posara. El sobrenadante se inyectó en una solución preparada previamente de (1-10a) (60 g, 0,26 mol) y PdCI2(PPh3)2 (5,44 g, 7,75 mmol). Los sólidos metálicos se lavaron con /V,A/-dimetilformamida (30 mi) y los lavados se añadieron a la mezcla de triflato/catalizador, que se agitó a 50°C durante una noche. La solución se concentró a presión reducida y el producto en bruto se suspendió en agua (500 mi) y acetato de etilo al 20% en hexano (500 mi). La mezcla se filtró y se repartió y la capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo al 20% en hexano (500 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 mi), se secaron sobre MgS04 y se concentraron a presión reducida. El producto semi-bruto se obtuvo en forma de un aceite fluido de color rojo-pardo (81 g) que se purificó dos veces por cromatografía ultrarrápida en seco (S1O2, acetato de etilo y Hexanos, del 2 al 20%) seguido de tratamiento con carbono en acetato de etilo al 10%/hexano para producir (l-10'b): 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) : d 5,50 (1 H), 4,95 (1 H), 4,40 (1 H), 4,10 (2 H), 3,77 (2 H), 3,73 ( 3H), 2,50 (1 H), 2,31 (1 H), 2,07 (2 H), 1 ,43 (9H).
Intermedio: 2-(terc-butoxicarbonil)amino-3-(tetrahidro-2H-piran-4- ¡Dpropanoato de (R)-metilo (1-10c) (1-10c) En un autoclave de acero inoxidable se disolvieron 22,83 g (80,0 mmol) de (1-10b) en metanol (150 mi), a lo que se le añadió Pd al 5%/C (2,3 g) en forma de una suspensión en tolueno (10 mi). El autoclave se cargó a 20 bar con hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de celite y los filtrados se concentraron a presión reducida para producir (1-10c). El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. H RMN (CDCI3, 300 MHz) : d 4,92 (1 H), 4,38 (1 H), 3,92 (2 H), 3,73 (3 H), 3,35 (2 H), 1 ,5-1 ,8 (4 H), 1 ,43 (9 H), 1 ,2-1 ,4 (2H).
Intermedio: ácido ( )-2-amino-3-(tetrahidro-2H-piran-4-¡Qpropanoico (1-1 Od) Primero, el Intermedio (1-1 Oc) (22,9 g, 80,0 mmol) se suspendió en HCI acuoso 6 N (200 mi) y se calentó a 100°C durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo al 20%/hexano (100 mi) para retirar cualquier material orgánico indeseado. La fase acuosa se concentró a presión reducida y se co-destiló con tolueno (2 x 200 mi) para producir la sal HCI de (1-1 Od), dando un rendimiento de 17,9 g; 108% (polvo de color blanquecino, supuestamente humedecido con agua o tolueno): H RMN (oVDMSO, 300 MHz) d 8,49 (3 H), 3,79 (3 H), 3,19 (2 H), 2,44 (1 H), 1 ,4-1 ,9 (5 H), 1 ,12 (2H). En segundo lugar, la sal HCI de (l-10d) (1 1 ,6 g, 55,3 mmol) y óxido de isobutileno (5,33 mi) se suspendieron en N,N-dimetilformamida (120 mi) en 4 viales para microondas Antón Paar de 30 mi. Las mezclas se hicieron reaccionar a 100°C durante 1 hora y se dejaron enfriar. Las mezclas se retiraron de los viales por lavado con acetato de etilo (50 mi cada uno), se combinaron y se agitaron enérgicamente en más cantidad de acetato de etilo (volumen total de 500 mi) durante 10 minutos, tiempo durante el cual se formó una suspensión espesa de color crema. Los sólidos se retiraron por filtración, se desmenuzaron con una espátula y se secaron en un horno de vacío a 50°C durante una noche para producir el Intermedio (1-1 Od).
Intermedio: ácido (R)-2-hidroxi-3-(tetrahidro-2/-/-piran-4-¡Dpropanoico (1-1 Oe) H El Intermedio (1-1 Od) (7,68 g, 44,3 mmol) se disolvió en H2SO4 1 N (140 mi) y se enfrió a 0°C en una atmósfera de argón. Se introdujo gota a gota NaN02 (4,6 g, 66,45 mmol) en forma de una solución en agua (25 mi) bajo la superficie de la mezcla y todo se agitó durante una noche. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mi). La fase acuosa se extrajo con más cantidad de acetato de etilo (5 x 100 mi). La fase acuosa se enfrió a 0°C en una atmósfera de argón, se disolvió de nuevo con H2S04 concentrado (3,5 mi) y NaN02 (4,6 g, 66,45 mmol) en forma de una solución en agua (25 mi) y se agitó durante una noche. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (6 x 100 mi), se disolvió de nuevo como antes, se agitó durante una noche y finalmente se extrajo una tercera vez con acetato de etilo (6 x 100 mi). Los 1800 mi de extractos orgánicos se combinaron y se destilaron para producir el compuesto (1-1 Oe) con un rendimiento de 7,0 g (91 %) en forma de un aceite de color naranja. H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 4,20 (1 H), 3,92 (2 H), 3,39 (2 H), 1 ,7 (2 H), 1 ,6 (2 H), 1 ,27 (2H).
Intermedio: 2-hidroxi-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propanoato de (R)-metilo (1-1 Of) (1-1 Of) El Intermedio (1-1 Oe) (9,0 g, 51 mmol) se disolvió en metanol (100 mi) y se agitó. Se roció HCI en la mezcla durante 15 minutos (exotermia de 20°C a 65°C) y todo se calentó a la temperatura de reflujo durante 7 horas y se dejó enfriar. La mezcla se destiló hasta alcanzar aproximadamente 1/3 del volumen, se diluyó con agua (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mi). Los extractos orgánicos se destilaron y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en seco (Si02, acetato de etilo y hexanos, de 10 al 20%) para dar 3,8 g de (1-1 Of). La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2 x 200 mi), se destiló y se purificó de nuevo para dar 1 ,2 g más de (1-1 Of): 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) : d 4,24 (1 H), 3,95 (2 H), 3,78 (3 H), 3,39 (2 H), 2,73 (1 H), 1 ,83 (1 H), 1 ,52-1 ,75 (4 H), 1 ,22-1 ,42 (1 H). Intermedio: 3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluorometilsulfoniloxi)-propanoato de (R)-metilo (1-1 Og) (l-10g) El Intermedio (1-1 Of), (1 ,21 g, 6,43 mmol) se disolvió en diclorometano anhidro (60 mi) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó en un baño de hielo y se añadió lutidina (1 ,6 mi). Se añadió gota a gota anhídrido tríflico (1 ,95 mi, 11 ,6 mmol) y la reacción se agitó durante 60 minutos, después se diluyó con metil terc-butil éter y se lavó 3 veces con 3:1 de salmuera/HCI 1 N. La capa orgánica se secó sobre MgS0 , se filtró, se evaporó y se secó a alto vacío para producir (1-10 g), que se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Intermedio: 3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(4-(trifluorometil)-1H- imidazol-1-il)propanoato de (S)-metilo (1-1 Oh) Se agitó 4-(trifluorometil)-1 H-¡m¡dazol (Flourine Chemicals, Shanghai, China) (291 mg) en 20 mi de THF anhidro a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio (1 ,96 mi, 1 ,0 M en THF). Después de 50 minutos, se añadió una solución del intermedio (1-1 Og) (685 mg) en 10 mi de THF anhidro. La reacción se agitó durante 2 horas. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio saturado y se diluyó con salmuera y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo, se secó, se filtró y después se concentró. El residuo resultante se purificó (Combi-fiash, Redi-sep 40 g, gradiente de acetato de etilo al 30%/heptano a acetato de etilo al 100%/heptano) para producir (1-1 Oh): m/z 307,4 (M+H)+.
Intermedio: 5-(metilsulfonil)-1H-tetrazol (1-11a) (l-Í 1a) A una solución agitada de 5-(metiltio)-1H-tetrazol (300 mg¡ Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wl) en THF (15 mi) y agua (15 mi) se le añadió peroxomonosulfato potásico (Oxone®, DuPont Specialty Chemicals, Deepagua, NJ, USA) (3,18 g). Después de agitar a temperatura ambiente durante cinco días, la mezcla de reacción se filtró y la torta de filtro se lavó con THF. El filtrado se concentró a presión reducida. La RMN en bruto mostró que era una mezcla del producto deseado y el material de partida, así que la mezcla se recogió en metanol y se trató con peroxomonosulfato potásico (Oxone®, DuPont Specialty Chemicals, Deepagua, NJ, USA).
Después de agitar a temperatura ambiente durante cinco días, la mezcla de reacción se filtró y la torta de filtro se lavó con metanol. El filtrado se concentró a presión reducida para producir 0,400 g de (1-1 1a) impuro en forma de un sólido que se usó en la siguiente etapa sin purificación; m/z 146,9 (M-H)'.
Intermedio: 3-c¡clopentil-2-(5-(metilsulfonil)-2H-tetrazol-2- ¡Dpropanoato de (S)-metilo (1-1 1 b) (1-11 b) A una solución agitada de 200 mg de (1-1 1a) en THF anhidro (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (0,276 ml, 1 M en THF). Después de agitar durante 40 minutos, se añadió gota a gota una solución del Intermedio (1-1 c) (414 mg) en THF anhidro (2 ml). Después de 2 horas, la reacción se interrumpió con NH4CI acuoso saturado y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se purificaron por cromatografía ultrarrápida (10 g de snap Biotage, metanol al 0-10% en diclorometano) para dar 0,180 g de (I-11 b) en forma de un aceite; m/z 303.1 (M+H)+.
Intermedio: ácido (R)-2-amino-3-(tetrahidrofurano-2-il)propanoico (l-12a) (l-12a) En un vaso de precipitados de 400 ml, se suspendió D-2-furil alanina (8,16 g, 52,6 mmol; Chem-lmpex International, Inc., Wood Dale, IL) en agua (200 mi) con Pd al 10%/C (0,85 g). El vaso de precipitados se puso en el fondo de un autoclave de acero inoxidable de 2 I, se cargó a 20 bar (290 psi) con hidrógeno y se agitó durante 5 horas a TA. La TLC (1 :1 :1 :1 : 1 de tolueno/acetona/bütan-1-ol/agua/ácido acético) mostró algo de material de partida restante. La reacción se cargó de nuevo con hidrógeno a 20 bar y se agitó durante una noche a TA, tiempo después del cual la TLC mostró que el material de partida ya no estaba presente. La mezcla se filtró a través de una capa de celite (la capa se lavó con 2 x 200 mi de agua) y los filtrados combinados se destilaron para producir (1-12a) en forma de un sólido de color pardo que era una mezcla de diastereómeros 3,4 g, 52,8 mmol, 100%): 1H RMN (400 MHz, TFA-d): d 4,60 (2 H), 4,12 (2 H), 2,58 (1 H), 2,40 (2 H), 2,1 -2,35 (4 H), 1 ,89 (2 H).
Intermedio: ácido (R)-2-hidroxi-3-(tetrahidrofurano-2-¡Qpropanoico (1-12b) (l-12b) El Intermedio (1-12a) (8,4 g, 52, 8 mmol) se disolvió en H2S04 1 N (160 mi) y se enfrió en un baño de hielo/salmuera a 0°C. Se añadió gota a gota NaN02 (5,46 g, 79,2 mmol) en forma de una solución en agua (20 mi) bajo la superficie de la solución y la mezcla se agitó durante una noche, calentando gradualmente a TA. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (6 x 100 mi), el análisis por TLC (TABWA) mostró el producto en cada fracción, que disminuyendo hacia el final, y la TLC de la fase acuosa mostró que aún quedaba material de partida. La fase acuosa se enfrió a 3°C y se disolvió cuidadosamente de nuevo con H2S04 conc. (4,5 mi), seguido de más cantidad de NaN02 (5,46 g, 79,2 mmol) en agua (20 mi) a -2°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante una noche y a la mañana siguiente se extrajo y se disolvió de nuevo como antes, tres veces más. Los extractos finales no mostraron ninguna cantidad significativa de producto, y no quedaba ninguna evidencia de material de partida en la fase acuosa. Los extractos orgánicos combinados se destilaron para producir (1-12b) en forma de un aceite de color naranja que era una mezcla de diastereómeros (8,34 g, 52,0 mmol, 98%), que se supo que era ligeramente impura por RMN: H RMN (400 MHz, CD3OD): d 4,22 (1 H), 4,05 (1 H), 3,81 (1 H), 3,69 (1 H), 1 ,82-2,10(5 H), 1 ,55 (1 H).
Intermedio: 2-hidroxi-3-(tetrahidrofurano-2-il)propanoato de (R)- (1-12c) El Intermedio (1-12b) (4,23 g, 26,4 mmol) se disolvió en metanol de calidad HPLC (100 mi), a esto se le añadió en una porción Amberlyst-15 (4,23 g) y la mezcla se agitó durante 72 horas. Una alícuota se filtró y se destiló, y el análisis por 1H RMN sólo mostró el producto presente. La mezcla se combinó para el tratamiento con otras dos realizaciones (1 g, 6,2 mmol de 1-12b y 1 ,99 g, 12,4 mmol de 1-12b). Las mezclas combinadas se filtraron a través de una capa de Celite, la capa se lavó con acetato de etilo (2 x 100 mi) y los filtrados combinados se destilaron para dar el producto en bruto en forma de un aceite de color amarillo (6,2 g, 35,6 mmol, 79%). El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (1 :1 de acetato de etilo/hexano), para producir (1-12c) en forma de un aceite de color amarillo pálido que era una mezcla de diastereómeros (3,9 g, 22,4 mmol, 43%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 4,33 (1 H), 3,73 (1 H), 3,73 (2 H), 3,72 (3 H), 1 ,8 - 2,1 (5 H), 1 ,51 (1 H).
Intermedio: 3-(tetrahidrofurano-2-il)-2-(trifluorometilsulfoniloxi)propanoato de (2f?)-metilo (1-12d) (l-12d) El Intermedio (1- 2c) (1 ,57 g, 9 mmol) se añadió a un matraz purgado con nitrógeno y se disolvió en 18 mi de diclorometano anhidro. La temperatura se llevó a 0°C y se añadió 2,6-lutidina (1 ,8 mi, 16 mmol) seguido gota a gota de anhídrido tríflico (2,48 mi, 14,8 mmol). Esta solución de color amarillo se agitó a 0°C durante 45 min antes de que se añadiera éter y de que se lavara con una mezcla de agua y HCI 1 N (pH=1 ). La capa orgánica se lavó con salmuera y después se secó sobre MgS04 y se concentró para producir 3,40 g de (1-12d) en forma de un aceite de color amarillo que era una mezcla de diastereómeros. Ésta se llevó a continuación sin caracterización.
Intermedio: 3-(tetrah¡drofurano-2-il)-2-(4-(trifluorometil)-1 /-/-imidazol-1-il)propanoato de (S)-metilo (l-12e) (l-12e) Se agitó 4-(trifluorometil)-1 H-imidazol (397 mg, 2,9 mmol) en THF anhidro (4 mi) en una atmósfera de nitrógeno y se añadió hexametildisilazida de litio (2,90 mi, 1 M en THF, 2,9 mmol). Se agitó a TA en forma de una solución durante 90 min antes de añadir gota a gota una solución del intermedio (l-12d) (900 mg, 2,9 mmol) en 3 mi de THF anhidro. La reacción se agitó en forma de una mezcla a TA durante 3 h. La reacción se interrumpió con una solución saturada de NH CI y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió (Isco, Columna RediSep de 12 gramos eluyendo con acetato de etilo al 30-50%/Heptano) para producir 370 mg (43%) de (1-12e) en forma de un sólido de color amarillo que era una mezcla de diastereómeros; m/z 293,1 (M+H)+.
Intermedio: 2-hidroxi-3-( H-pirazol-1-il)propanoato de (R)-metilo (1-13a) (1-13a) En un matraz de fondo redondo de 50 mi se disolvieron 2R-glicidato de metilo (2,5 g, 24,5 mmol) y pirazol (4,17 g, 61 ,2 mmol) en alcoholes metilados industriales (25 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. Se extrajo una muestra de 0,2 mi, se destiló y se ensayó por H RMN, mostrando que se había consumido todo el 2R-glicidato de metilo. La reacción se dejó enfriar, se destiló y se codestiló con metanol (20 mi). El material en bruto, un aceite de color amarillo, (6,67 g) se combinó con 130 mg del material en bruto de un experimento anterior y se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 20%-50%/hexano). Se recogieron dos fracciones y se analizaron por RMN, el material de la mancha principal contenía metanol aproximadamente al 5%, y la mancha secundaria aprox. 27%. Las dos fracciones se purificaron de nuevo por separado para producir (1-13a) en forma de un aceite de color amarillo. (2,6 g, 15,2 mmol, 62%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,50 (1 H), 7,42 (1 H), 6,24 (1 H), 4,55 (1 H), 4,47 (2 H), 3,77 (3H).
Intermedio: 3-(1 H-pirazol-1-il)-2-(trifluorometilsulfoniloxi) propanoato de (FQ-metilo (1- 3b) (l-13b) El Intermedio (1-13a) (800 mg, 4,7 mmol) se pesó en un matraz y se disolvió en diclorometano seco (60 mi) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó en un baño de hielo y se añadió 2,6-lutidina (1 ,2 mi, 10 mmol). Se añadió gota a gota anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico (1 ,4 mi, 8,5 mmol) y la reacción se agitó durante 60 minutos, se diluyó con metil terc-butil éter (50 mi) y se lavó tres veces con 3:1 de salmuera:HCI. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró a presión reducida y se secó a alto vacío para producir (1-13b) en forma de un aceite de color pardo claro (1 ,42 g, 4,7 mmol, 100%). El compuesto se usó en bruto en la siguiente etapa; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,61 (1 H), 7,47 (1 H), 6,27 - 6,37 (1 H), 5,50 - 5,54 (1 H), 4,56 -4,85 (2 H), 3,88 (3 H).
Intermedio: 3-( 1 H-pirazol-1 -il)-2-(4-(trifluorometil)-1 /-/-imidazol-1 -¡Dpropanoato de (S)-metilo (1-13c) (1-13c) Se agitó 4-(trifluorometil)-1 -/-imidazol (640 mg, 4,7 mmol) en THF seco (30 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió hexametildisilazida de litio (1 M en THF, 4,2 mi, 4,2 mmol). Después de 45 minutos, se añadió una solución del Intermedio (1-13b) (1 ,42 g, 4,7 mmol) en THF seco (20 mi). La reacción se agitó durante 12 horas. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio saturado y se diluyó con salmuera y acetato de etilo. Se añadió suficiente agua para disolver las sales precipitadas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de heptano al 100% a acetato de etilo al 80%/heptano. Las fracciones apropiadas se combinaron, se evaporaron y se secaron a alto vacío para producir (1-13c) en forma de un aceite de color amarillo (689 mg, 2,39 mmol, 57%). m/z 289,2 (M+H)+.
Intermedio: (S)-3-ciclopentil-A/-(5-((S)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4- ¡l)pirazin-2-il)-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)propanamida (l-14a) (l-14a) A una solución de (l-8b) (167 mg, 0,605 mmol) en 3 mi de diclorometano anhidro a 0°C se le añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,129 mi, 1 ,45 mmol) seguido de 2 gotas de ?,?-dimetilformamida. Esto se agitó a 0°C durante 5 minutos y después a temperatura ambiente durante 60 minutos antes de concentrarse a presión reducida. Se añadió 1 ,2-dicloroetano y se concentró para garantizar que se retiraba todo el cloruro de oxalilo. Después, este residuo se disolvió en 3 mi de diclorometano anhidro y se llevó a 0°C. En un vial separado, se combinó (S)-5-(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)pirazin-2- amina (118 mg, 0,605 mmol), preparada como en Chen, et al. US 2004/0147748, con diclorometano (2 mi) y piridina (0,147 mi, 1 ,82 mmol). Después, la solución de amina se añadió a la solución de cloruro de ácido. Se dejó que se fundiera el baño de hielo y la reacción se agitó durante 15 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 mi) y HCI 1 N (5 mi), las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se purificaron por cromatografía sobré gel de sílice (Snap Biotage de 12 g, heptano/acetato de etilo) para dar tres fracciones de material deseado impuro. Éstas se combinaron, se diluyeron con diclorometano, se lavaron con bicarbonato sódico acuoso saturado y se secaron sobre MgS04. Se filtraron y se concentraron al vacío para producir 76 mg de (l-14a) en forma de un aceite; m/z 454,1 (M+H)+.
Intermedio: 3-(trifluorometil)-1 H-1 ,2,4-triazol (1-15a) (l-15a) Se disolvió hidrazina monohidrato (4,8 g, 96 mmol) en alcoholes metilados industriales (160 mi) y se enfrió a 0°C antes de que se añadiera gota a gota trifluoroacetato de etilo (14 g, 100 mmol; Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wl). Después, la mezcla de reacción resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Después de este tiempo, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió de nuevo en alcoholes metilados industriales (100 mi). Después, se añadió acetato de formamidina (9,9 g, 95 mmol; Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wl) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 2,5 horas. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se retiró al vacío. Después, al residuo se le añadió NaHC03 (ac.) (100 mi) y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mi), se secó sobre MgS04, se filtró y el disolvente se retiró al vacío. Después, el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (1 :3 de hexano/acetato de etilo), dando -10 g de un aceite de color melocotón pálido, que cristalizó después de un periodo de reposo de una noche. Después, los cristales se filtraron, se lavaron con hexano y se secaron durante una noche en una estufa para producir (1-15a) en forma de cristales incoloros (8,73 g, 66% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): d 8,81 (1 H).
Intermedio: 3-ciclopentil-2-(3-(trifluorometil)-1 /-/-1 ,2,4-triazol-1- ¡Dpropanoato de (S)-metilo (1-15b) (l-15b) El Intermedio (1-15a) (248 mg, 1 ,8 mmol) se disolvió en THF seco (20 mi) en una atmósfera de argón y se añadió hexametildisilazida de litio (1 M en THF, 1 ,62 mi, 1 ,62 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de que se añadiera el Intermedio (1-1 c) (550 mg, 1 ,8 mmol) en forma de una solución en THF (20 mi) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de este tiempo, la reacción se interrumpió mediante la adición de NH4CI (ac.) (10 mi) a 0°C y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 mi), se secó sobre MgS04, se filtró y el disolvente se retiró al vacio. Después, el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (2:1 de hexano/acetato de etilo) para producir (1-15b) en forma de un aceite incoloro (198 mg, 42% de rendimiento): 1H RMN (400 Hz, CDCI3): d 8,34 (1 H), 5,10 (1 H), 3,78 (3 H), 2,28 - 2,16 (2 H), 1 ,83 - 1 ,76 (1 H), 1 ,74 -1 ,47 (6 H), 1 ,21 -1 ,04 (2 H).
Intermedio: ácido (S)-3-ciclopentil-2-(3-(trifluorometil)-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)propanoico (1-15c) (l-15c) Se añadió HCI 6 N (10 mi) al Intermedio (M5b) (380 mg, 1 ,30 mmol) y la mezcla se calentó a 95°C durante 16 horas y después se dejó enfriar. Se añadió carbonato potásico sólido para llevar el pH a aproximadamente 4. La mezcla se diluyó con agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se evaporaron y se secaron a alto vacío para producir (1-15c); m/z 277,9 (M+H)+.
Intermedio: 3-ciclohexil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)propanoato de (R)-metilo (1- 6a) (l-16a) A un matraz de fondo redondo de 100 mi que contenía hidrocloruro de D-ciclohexilalanina (10 g, 48 mmol; Chem-lmpex International, Inc., Wood Dale, IL) se le añadió H2S0 2 N (50 mi) y la solución agitada se enfrió a 0°C. A esta solución se le añadió gota a gota NaN02 (5 g, 72,2 mmol) en forma de una solución en H20 (5 mi) durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 0°C y después se dejó que el baño se fundiera y volviera a la temperatura ambiente durante una noche. La solución se transfirió a un embudo de decantación y se extrajo dos veces con metil terc-butil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se concentraron para producir 6 g de una mezcla de producto y material de partida en forma de un aceite pálido. La capa acuosa se puso en el matraz de fondo redondo original y se añadieron 4 mi más de H2S04 conc. Después de enfriar a 0°C, se añadió una solución de NaN02(2 g) en H20 (0,5 mi). La reacción se agitó a 0°C durante varias horas antes de que se dejara volver lentamente a la temperatura ambiente durante una noche y se agitó a temp. ambiente durante 16 horas. La mezcla de 6 g se disolvió en H2SO4 2 N (50 mi) y la solución agitada se enfrió a 0°C. A esta solución se le añadió gota a gota NaNC>2 (2,5 g, 36, 1 mmol) en forma de una solución en H20 (5 mi) durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 0°C y después se dejó que el baño se fundiera y volviera a la temperatura ambiente durante una noche. Las dos reacciones se combinaron y se transfirieron a un embudo de decantación y después se extrajo dos veces con metil terc-butil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se concentraron para producir (1-16a) (4,8 g) en forma de un aceite pálido; m/z 171 ,1 (M-H)+.
Intermedio: 3-ciclohexil-2-hidroxipropanoato de (R)-metilo (1-16b) (l-16b) A una solución del intermedio (l-16a) (6,3 g, 36,58 mmol) en metanol anhidro (50 mi) se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (4, mi, 54,9 mmol) y después la reacción se calentó a reflujo durante 60 minutos. Después, se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y NaHC03 sat. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron para dar un aceite en bruto. El producto en bruto se purificó con cromatografía sobre gel de sílice (Biotage 40+M, eluyendo con 0-30% (3 VC), 30% (3 VC), 30-100% (1 VC), 100% (2 VC) de acetato de etilo/heptano) para producir (l-16b) (2,4 g) en forma de un aceite incoloro: 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 4,12-4,34 (1 H), 3,77 (3 H), 2,45-2,72 (1 H), 1 ,80 (1 H), 1 ,42-1 ,75 (7 H), 1 ,04-1 ,35 (3 H), 0,71-1 ,01 (2 H).
Intermedio: 3-ciclohexil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)propanoato de (R)-metilo (1-16c) (1-16c) Se añadió 2,6-lutidina (0,354 ml, 3,04 mmol) a un matraz que contenía el intermedio (1-16b) (298 mg, 1 ,6 mmol) en diclorometano anhidro (7 ml) purgado con nitrógeno a 0°C. A esto se le añadió anhídrido bis(trifluorometanosulfónico) (0,469 ml, 2,72 mmol) y se agitó durante 40 min. Se observó que la solución era de color amarillo claro. La mezcla de reacción se concentró y se recogió en éter dietílico. Se lavó con salmuera (3 x) y HCI ac.1 N (3 x). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró, produciendo (1-16c) (509 mg); m/z 319,0 (M+H)+.
Intermedio: 3-ciclohexil-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 - ¡Qpropanoato de (S)-metilo (1-16d) (l-16d) Se recogió 4-(trifluorometil)-1/-/-imidazol (204 mg, 1 ,50 mmol) en THF anhidro y se purgó con nitrógeno. A esto se le añadió hexametildisilazida de litio (1 ,50 mi, 1 ,15 mmol, 1 M en THF) y la reacción se agitó en forma de una solución durante 40 min a temperatura ambiente. Después de 40 min, se añadió gota a gota el intermedio (l-16c) (478 mg, 1 ,28 mmol) en 2 mi de THF anhidro. Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, momento en el que la reacción se volvió de color amarillo oscuro. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se inactivo con NH4CI acuoso saturado. Se añadió acetato de etilo y el material se transfirió a un embudo de decantación. La capa orgánica se lavó con HCI ac.1 M (3 x), agua (3 x), bicarbonato sódico acuoso y salmuera (2 x). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar un residuo en bruto. La purificación del producto en bruto se realizó usando un sistema combiflash/isco companion (Si02, con un gradiente de acetato de etilo al 0-60%/heptano) para producir (1-16d) en forma de un aceite de color amarillo; m/z 305,0 (M+H)+.
Intermedio: 6-(3-ciclohexil-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)propanamido)nicotinato de (S)-bencilo (1-16e) (l-16e) El Intermedio (l-28a) (272 mg, 1 ,19 mmol) se recogió en 4 mi de tolueno. Se observó que la amina era insoluble. A esta mezcla se le añadió cloruro de dimetilaluminio (1 ,19 mi, 1 ,19 mmol). Los sólidos se disolvieron y se observó que la solución era de color amarillo/verde claro. En un minuto, esta solución se añadió a una solución a 50°C del intermedio (1-16d) (250 mg, 0,822 mmol) en 3 mi de tolueno. Esta solución de color amarillo se agitó a 50°C durante 2 horas, después se añadieron 0,3 equiv. más de cloruro de dimetilaluminio y se agitó durante una hora más. El calentamiento se interrumpió, se añadió sal de Rochelle acuosa saturada (15 mi) y se agitó durante 0,5 h. Se usaron 15 mi de acetato de etilo para transferir a un embudo de decantación. La capa orgánica se lavó con agua (3 x) y salmuera (2 x). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar un residuo en bruto. La purificación del producto en bruto se realizó usando un sistema combiflash/isco companion con un gradiente de acetato de etilo al 0-50%/heptano para producir (l-16e) en forma de una espuma transparente; m/z 501 ,0 (M+H)+.
Intermedio: 3-ciclopentil-2-(2-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-¡l)propanoato de (S)-metilo (1-17a) (l-17a) A una solución agitada de 2-metil-4-(trifluorometil)-1 -/-imidazol (Chireach USA LLC, San Diego, CA) (197 mg, 1 ,3 mmol) en THF anhidro (8 mi) en una atmósfera de N2 se le añadió una solución de hexametildisilazida de litio (1 ,24 mi, 1 M en hexanos, 1 ,24 mmol). Después de agitar durante 45 minutos a temperatura ambiente, se añadió gota a gota una solución del Intermedio (1-1 c) (400 mg, 1 ,32 mmol) en 8 mi de THF anhidro y la agitación se continuó durante 4 horas a temperatura ambiente. Después, se inactivo con NH4CI acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (Si02, heptano/acetato de etilo, de 0 a 50%) para producir (1-17a) con un rendimiento de 47%; m/z 305,4 (M+H)+.
Intermedio: 6-(3-ciclopentil-2-(2-metil-4-(trifluorometil)-1/-/-imidazol-il)propanamido)nicot¡nato de (S)-bencilo (1-17b) (l-17b) El Intermedio (l-28a) se recogió en 3 mi de tolueno. Se observó que la amina era insoluble. A esta mezcla se le añadió cloruro de dimetilaluminio (0,44 mi, 1 ,0M en hexanos, 1 ,19 mmol). Los sólidos se disolvieron y se observó que la solución era de color amarillo/verde claro. En un minuto, esta solución se añadió a una solución a 50°C del intermedio (I-17a) en 2 mi de tolueno. Esta solución de color amarillo se agitó a 50°C durante 2 horas, después se añadieron 0,3 equiv. más de cloruro de dimetilaluminio 1 ,0 M y se agitó durante una hora más. La reacción se enfrió a temperatura ambiente durante 1 hora, después se añadió sal de Rochelle acuosa saturada (15 mi) y se agitó durante 0,5 h. Se usaron 15 mi de acetato de etilo para transferir el material a un embudo de decantación. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua (3 x) y salmuera (2 x). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20-80%/heptano) para producir (1-17b); m/z 501 ,4 (M+H)+.
Intermedio: 3-ciclopentil-2-(4-metil-3-(trifluorometil)-1 -/-pirazol-1 -¡Qpropanoato de (S)-metilo (1-18a) (l-18a) A una solución agitada de 4-metil-3-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol (Ryan Scientific, Inc., Mt. Pleasant, SC) (197 mg, 1 ,3 mmol) en THF anhidro (8 mi) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió una solución de hexametildisilazida de litio (1 ,24 mi, 1 M en hexanos, 1 ,24 mmol). Después de agitar durante 45 minutos a temperatura ambiente, se añadió gota a gota una solución del Intermedio (1-1 c) (400 mg, 1 ,32 mmol) en 8 mi de THF anhidro), la agitación se continuó durante 4 horas a temperatura ambiente y después se inactivo con NH4CI acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (S1O2, heptano/acetato de etilo, de 0 a 50%) para producir (1-18a) con un rendimiento de 70%; m/z 305,4 (M+H)+.
Intermedio: ácido (S)-3-ciclopentil-2-(4-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)propanoico (1-18b) (l-18b) Se añadió HCI 6 N (2 mi) al Intermedio (1-18a) (89 mg, 0,29 mmol) y la mezcla se calentó a 95°C durante 16 horas y después se dejó enfriar. Se añadió carbonato potásico sólido para llevar el pH a aproximadamente 3. Se formó un precipitado. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se agitó hasta que se disolvieron todos los componentes. La capa acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se evaporaron y se secaron a alto vacío para producir el producto impuro (1-18b) con una pequeña cantidad de material de partida; m/z 290,9 (M+H)+.
Intermedio: (2S)-3-ciclopentil-2-f4-(trifluorometil)-1 /-/-imidazol-1-illpropanamida (1-19a) (l-19a) El Intermedio (l-8b) (150 mg, 0,54 mmol) en diclorometano en una atmósfera de nitrógeno se trató con cloruro de oxalilo (0,1 mi, 1 ,1 mmol) y una gota de A/,N-dimetilformamida. La reacción se agitó durante 1 h y después se concentró. El residuo, disuelto en diclorometano, se trató con amoniaco en dioxano (0,5 , 3 mi). La mezcla resultante se tapó y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró para producir (1-19a) (80 mg, 54%); m/z 276,1 (M+H)+.
Intermedio: 3-metil-4-(trifluorometil)-1/-/-pirazol (l-20a) (!-20a) Una solución de 4,4,4-trifluorobutan-2-ona (2,0 g, 16 mmol; Alfa Aesar, Ward Hill, MA) y 1 ,1 -dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (4,2 mi, 32 mmol; Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wl) en tolueno (13 mi) se agitó a la temperatura de reflujo durante 4 h. La reacción se enfrió y la mezcla se concentró al vacío. El residuo en bruto se recogió en etanol (13 mi) y se añadió hidrazina (3,7 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche antes de concentrarse al vacío. El residuo se disolvió de nuevo en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo de nuevo tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para producir el producto impuro (l-20a) en forma de un aceite de color rojo (1 ,28 g). Éste se llevó a continuación sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,73 (1 H), 2,42 (3 H).
Intermedios: 3-c¡clopentil-2-(3-metil-4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)propanoato de (S)-metilo (l-20b) y 3-ciclopentil-2-(5-metil-4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)propanoato de (S)-metilo (l-20c) El Intermedio (l-20a) (150,1 mg, 1 ,00 mmol) se agitó en 5 mi de THF seco a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución de hexametildisilazida de litio (1 ,0M en THF, 0,91 mi, 0,909 mmol). Después de 50 minutos, se añadió una solución del intermedio (1-1 c) (304 mg, 1 ,00 mmol) en 1 mi de THF seco. La reacción se agitó durante 3 horas. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (ISCO 12 g, acetato de etilo/heptano al 30-100%) para producir una mezcla de (l-20b) y (I-20c) en forma de un aceite de color amarillo (153 mg); m/z 304,9 (M+H)+.
Intermedio: cloruro de (S)-6-(3-ciclopenti)-2-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)propañamido)nicotinoilo (1-21 a) (l-21a) Se añadió cloruro de tionilo (225 mg, 1 ,89 mmol) a una solución del compuesto del Ejemplo 48 (150 mg, 0,387 mmol) en diclorometano (1 ,5 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El análisis por LCMS de una alícuota en metanol mostró ~67% de éster metílico. A la mezcla de reacción se le añadieron 25 µ? más de cloruro de tionilo y se agitó a temp. ambiente durante 30 minutos más. Los disolventes se evaporaron para producir 157 mg (100%) de (1-21 a) en forma de un sólido de color blanco grisáceo. El análisis por LCMS en metanol para generar el éster metílico dio m/z 395,9 (M+H)+.
Intermedio: 5-aminopirazina-2-carboxilato de bencilo (l-22a) Se agitó ácido 5-aminopirazina-2-carboxílico (493 mg, 3,54 mmol; Ark Pharm, Inc., Libertyville, IL) en ?,?-dimetilformamida seca (3,0 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió carbonato o potásico sólido (742 mg, 5,37 mmol) seguido de bromuro de bencilo (0,43 mi, 3,6 mmol). La mezcla se agitó durante 22 horas y después se diluiyó con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice usando una columna pre-cargada de 40 g, eluyendo con acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se evaporaron y se secaron a alto vacío para producir (l-22a) (161 ,2 mg, 0,70 mmol, 20%): m/z 229,9 (M+H)+.
Intermedio: ácido (S)-3-ciclopentil-2-(4-(metilsulfonil)-1 -/-pirazol-1 -il)propanoico (l-23a) (l-23a) Se añadió HCI 6 N (4 mi) al Intermedio (l-4a2) (189 mg, 0,629 mmol) y la mezcla se calentó a 95°C durante 16 horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió carbonato potásico sólido para llevar el pH a aproximadamente 3. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se agitó hasta que se disolvieron todos los componentes. La capa acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se evaporaron y se secaron a alto vacio para producir (l-23a); m/z 286,8 (M+H)+.
Intermedio: ácido (S)-3-ciclopentil-2-(4-(metilsulfonil)-1 H-imidazol-1 -il)propanoico (l-24a) (l-24a) Se añadió HCI 6 N (1 ml) al Intermedio (l-7a3) (50 mg, 0,17 mmol) y la mezcla se calentó a 95°C durante 16 horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió carbonato potásico sólido para llevar el pH a aproximadamente 3. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se agitó hasta que se disolvieron todos los componentes. La capa acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se evaporaron y se secaron a alto vacío para producir (l-24a); m/z 284,9 (M-H)".
Intermedio: 6-aminopiridin-3-ilfosfonato de dietilo (l-25a) (l-25a) Una mezcla de 2-amino-5-bromopiridina (5 g, 0,029 mol; Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wl), fosfato de dietilo (5,02 g, 0,036 mol), trietilamina (4,4 g, 0,043 mol), Pd(OAc)2 (0,78 g, 3,4 mmol) y trifenilfosfina (2,28 g, 8,7 mmol) en etanol (100 ml) se calentó a reflujo durante 14 horas en una atmósfera de nitrógeno. El análisis por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo -1 :1) indicó que la reacción se había completado. La mezcla resultante se filtró, el filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC prep. para producir (l-25a) (4,3 g, 64,4%) en forma de un sólido de color blanco; m/z 231 ,3 (M+H)+.
Intermedio: Ácido imidodicarbónico, N-(5-metil-2-piridinil)-, C.C-bis(1 ,1-dimetiletil) éster (l-26a) (l-26a) A una solución del compuesto 2-amino-5-metilpiridina (10,0 g, 0,092 mol) en diclorometano (200 mi) se le añadió gota a gota diisopropiletilamina (23,86 g, 0,185 mol) a 0°C. Después de la adición, a la mezcla se le añadió una solución de (Boc) 0 (50,4 g, 0,231 mol) en diclorometano (50 mi), seguido de N,N-dimetilaminopiridina (11,3 g, 0,092 mol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El análisis por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :1) indicó que la reacción se había completado. La mezcla se lavó con NH4CI ac. (50 mi) y el residuo se extrajo con diclorometano (50 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice para producir (l-26a) (11 ,4 g, 40%) en forma de un sólido de color blanco.
Intermedio: Ácido imidodicarbónico, N-[5-(bromometil)-2-piridinil1-, C,C'-bis(1.1-dimetiletil) éster (l-26b) (l-26b) Una mezcla del intermedio (l-26a) (5 g, 0,016 mol), N-bromosuccinimida (2,9 g, 0,016 mol) y peróxido de benzoílo (0,37 g, 0,0016 mol) en tetracloruro de carbono (70 mi) se calentó a reflujo durante 12 horas. El análisis por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 5:1) indicó que la reacción no se había completado. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice para producir (l-26b) (3,1 g, 49,5%) en forma de un sólido de color blanco.
Intermedio: Ácido imidodicarbónico, N-f5-f(dietoxifosfinil)metil1-2-piridiniH-, C.C'-bis(1.1-dimetiletil) éster (l-26c) Una mezcla del intermedio (l-26b) (4,0 g, 0,01 mol) y fosfito de metilo (5,2 g, 31 ,2 mmol) en THF (100 mi) se calentó a reflujo durante 72 horas. El análisis por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :1) indicó que la reacción no se había completado. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice para producir (I-26c) (4,4 g, 95,6%) en forma de un aceite.
Intermedio: (6-am¡nopiridin-3-il)metilfosfonato de dietilo (l-26d) (l-26d) Una mezcla del intermedio (l-26c) (4,7 g, 0,011 mmol) y ácido trifluoroacético (14 mi) en diclorometano (60 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El análisis por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 0:1) indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se lavó con NaHC03 ac. (100 mi). La mezcla se extrajo con diclorometano (20 mi x 3). Las fases orgánicas combinadas se concentraron para producir (I-26d) (1 ,8 g, 69,7%) en forma de un sólido de color blanco; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,87 (1 H), 7,37 (1 H), 6,40 (1 H), 4,33 (2 H), 3,98 (4 H), 2,90 (2 H), 1 ,20 (6 H).
Intermedio: 3-nitro-1 /-/-pirazol (l-27a) (!-27a) Una solución de 1-nitro-1 H-pirazol (4,23 g, 37,4 mmol; Oakwood Products, Inc., West Columbia, SC) en benzonitrilo (42 mi) se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a 45°C la mezcla de reacción, que estaba comenzando a precipitar, se vertió en 175 mi de hexanos. Precipitó un sólido de color blanco. Éste se recogió por filtración al vacío, se aclaró repetidamente con hexano y se secó a alto vacío para producir 3,85 gramos (91 %) de (l-27a) en forma de un sólido de color blanco; H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 13,90 (1 H), 8,01 (1 H), 7,01 (1 H).
Intermedio: 3-nitro-1 /-/-pirazol (l-27b) (l-27b) El Intermedio (l-27a) (830 mg, 7,0 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida anhidra (20 mi) en un tubo de reacción con paredes gruesas. Se añadieron carbonato potásico (1 ,408 g, 10,19 mmol) y dimetil oxirano (1 ,016 g, 14,09 mmol; Aldrich Chemical Company, Inc, Milwaukee, Wl) y el tubo se cerró herméticamente con una tapa a rosca de teflón y se calentó a 100°C con agitación durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con agua (40 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50-60%/heptano durante 40 minutos) para producir 985 mg (76%) de (l-27b) en forma de un aceite incoloro transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,59 (1 H), 6,90 (1 H), 4,17 (2 H), 2, 11 (1 H), 1 ,23 (6 H).
Intermedio: 1-(2-metil-2-(thetilsililoxi)propil)-3-nitro-1/-/-pirazol (I- 27c) (l-27c) El Intermedio (l-27b) (948 mg, 5,12 mmol) se disolvió en N,N-dimetil formamida anhidra (25 mi) y se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Se le añadieron clorotrietilsilano (0,945 mi, 5,63 mmol) e imidazol (871 mg, 12,8 mmol). La mezcla se agitó a 0°C y después se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante dos días. La reacción se diluyó con acetato de etilo (75 mi) se lavó con salmuera (50 mi). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 mi) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, se evaporaron y después se purificaron por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo al 5-25%/heptanos durante 40 minutos) para producir 1 ,133 g de (l-27c) en forma de un aceite incoloro transparente; m/z 300,0 (M+H)+.
Intermedio: 1-(2-metil-2-(trietilsililoxi)propil)-1 /-/-pirazol-3-amina (I- 27d) (l-27d) En un recipiente agitador Parr se pusieron paladio al 10% sobre carbono activado (145 mg) y etanol (10 mi) seguido de una solución del intermedio (l-27c) (1 ,125 g, 0,65 mmol) en etanol (40 mi). Después, el recipiente se puso en el agitador Parr a una presión de 275,79 kPa (40 psi) de hidrógeno durante 1 h. Después, la reacción se filtró a través de una capa de celite y se lavó con etanol. La concentración al vacío produjo 981 mg (96,9%) de (l-27d) en forma de un aceite de color verde pálido transparente; m/z 270,0 (M+H)+.
Intermedio: 6-aminonicotinato de bencilo (l-28a) (l-28a) A una suspensión agitada de ácido 6-aminonicotínico (100 g, 0,72 mol; Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wl) en N,N-dimetilformamida (700 mi) con agitación mecánica vigorosa se le añadió carbonato potásico (150 g, 1 ,08 mol) y la reacción se agitó durante 10 min antes de la adición en porciones de bromuro de bencilo (95 mi, 0,80 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después los sólidos se retiraron por filtración y se lavaron minuciosamente con acetato de etilo y el disolvente se retiró al vacío. La torta de filtro se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Después de la evaporación de la N,N-dimetilformamida, el residuo se combinó con los extractos de acetato de etilo (volumen total de 2 I de acetato de etilo), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (5 x 500 mi) y se secaron (MgS04) y el disolvente se retiró a presión reducida. El producto en bruto se calentó a reflujo con 1 :1 de éter dietíl¡co:hexano durante 30 min y después los sólidos se retiraron por filtración (en caliente), se lavaron con éter dietilico:hexano (1 :1) y se secaron. Este sólido se precipitó en tolueno caliente (se requirió filtración en caliente para retirar el material dibencilado) y se secó para producir (l-28a) (107,2 g, 65%) en forma de un sólido de color blanquecino; 1H RMN (DMSO-d6): d 8,50 (1 H), 7,82 (1 H), 7,34-7,29 (5 H), 6,84 (2 H), 6,43 (1 H), 5,23 (2 H); m/z 229,4 (M+H)+.
Intermedio: 5-bromopiridin-2-ilcarbamato de tere-butilo (l-29a) (l-29a) A una solución de 2-amino-5-bromopiridina (8,65 g, 50 mmol) en THF (100 mi) se le añadió hexametildisilazida de litio (105 ml, 105 mmol) en una atmósfera de nitrógeno a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 30 min a 0°C. En este momento, a la mezcla de reacción se le añadió (BOC)20 (12 g, 55 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min más a 0°C. El análisis por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 5:1) indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se lavó con HCI 1 N (20 ml) y el residuo se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice para producir (l-29a) (8 g, 58,6%) en forma de un sólido de color blanco.
Intermedio: fosfenito de butilo (l-29b) (l-29b) Una mezcla de hipofosfito de anilinio (20 g, 0,131 mol; Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wl) y ortosilicato de tetrabutilo (28,23 g, 0,088 mol; Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wl) en THF (400 mi) se calentó a reflujo durante 12 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se enfrió para dar (l-29b) en forma de una solución, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio: metilfosfinato de butilo (l-29c) (l-29c) A una solución del intermedio (l-29b) en bruto (400 mi de una solución en THF, 0,131 mol) se le añadieron gota a gota yoduro de metilo (12,44 g, 0,087 mol) y n-butil litio (42 mi, 0, 105 mol) a -78°C en una atmósfera de nitrógeno. Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El análisis por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :1) indicó que la reacción se había completado. La mezcla se lavó con bicarbonato sódico ac. (50 mi) y el residuo se extrajo con acetato de etilo (50 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice para producir (l-29c) (4,3 g, 24%) en forma de un aceite; H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,82 (0,5 H), 6,48 (0,5 H), 3,88-4,09 (2 H), 1 ,59-1 ,66 (2 H), 1 ,45-1 ,53 (3 H), 1 ,32-1 ,44 (2 H), 0,84-0,90 (3 H).
Intermedio: 5-(etoxi(metil)fosfor¡l)pirid¡n-2-ilcarbamato de terc- butilo (l-29d) (l-29d) Una mezcla del intermedio (l-29c) (2,7 g, 19,8 mmol), el intermedio (l-29a) (5,4 g, 19,8 mmol), trietilamina (3,0 g, 29,7 mmol), Pd(OAc)2 (0,533 g, 2,38 mmol) y trifenilfosfina (1 ,56 g, 5,94 mmol) en etanol (100 mi) se calentó a reflujo durante 18 horas en una atmósfera de nitrógeno. El análisis por TLC (diclorometano/metanol = 10:1) indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo (50 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron al vacio. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice para producir (l-29d) (1 ,8 g, 30,4%) en forma de un aceite.
Intermedio: 6-aminopiridin-3-il(metil)fosfinato de etilo (l-29e) (l-29e) Una mezcla del intermedio (l-29d) (1 ,8 g, 0,006 mol) y ácido trifluoroacético (20 mi) en diclorometano (30 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El análisis por TLC (diclorometano/metanol = 10:1) indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato sódico ac. saturado (100 mi) y la mezcla se extrajo con diclorometano (20 mi x 3). Las fases orgánicas combinadas se concentraron para producir (l-29e) (1 ,1 g, 91 ,7%) en forma de un sólido de color amarillo claro; 1H RMN (400 Hz, CDCI3): d 8,26-8,27 (1 H), 7,73-7,79 (1 H), 6,57-6,60 (1 H), 5,88 (2 H), 3,96-4,06 (1 H), 3,77-3,85 (1 H), 1 ,56-1 ,60 (3 H), 1 ,18-1 ,25 (3 H).
Intermedio: 6-((S)-3-ciclopentil-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)propanamido)piridin-3-il(metil)fosfinato de etilo (I-29Q (l-29f) A una solución del intermedio (l-8c) (0,6 g, 2,06 mmol) en diclorometano (20 mi) se le añadieron el intermedio (l-29f) (0,41 g, 2,06 mmol) y trietilamina (0,89 mi, 6,18 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. El análisis por TLC (diclorometano/metanol = 10:1 ) indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice para producir (l-29f) (250 mg, 26,6%) en forma de un aceite; 1H MN (400 MHz, CDCI3): d 9,98 (1 H), 8,61 (1 H), 8,22 (1 H), 8,00 (1 H), 7,71 (1 H), 7,51 (1 H), 5,05 (1 H), 4,07 (1 H), 3,82 (1 H), 2,14 (2 H), 1 ,39-1 ,78 (10 H), 1 ,01-1 ,33 (5 H).
Intermedio: 2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofe1f1 ,31oxazin-4-ona (I- 30a) (l-30a) A una solución de salicilamida (20,0 g, 0,146 mol; Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wl) en 2,2-dimetoxipropano (300 mi) se le añadió p-toluenosulfonato de piridinio (11 ,0 g, 0,044 mol) y después se calentó a reflujo durante 2 h. El análisis por TLC (diclorometano:metanol = 20:1 ) indicó que la reacción se había completado. El disolvente se retiró y después el residuo se recogió en acetato de etilo (150 mi). La solución se lavó dos veces con bicarbonato sódico y una vez con salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró a presión reducida para producir (l-30a) (26,0 g, rendimiento: 93,4%) en forma de un sólido de color amarillo, que se usó para la siguiente etapa sin purificación.
Intermedio: 4-cloro-2,2-dimetil-2H-benzo[e1[1 ,3]oxazina (l-30b) : (l-30b) A una solución del intermedio (l-30a) (42,0 g, 0,237 mol) en POCI3 (200 mi) se le añadió PCI5 (71 ,95 g, 0,356 mol) y se agitó a temperatura ambiénte durante 1 h. Después, la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. El disolvente se retiró por destilación a presión atmosférica y el residuo se destiló a presión reducida (85 - 86°C, 2,5 mm de Hg) para producir él producto (l-30b) en bruto (10,2 g, rendimiento: 22,7%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,55-7,62 (1 H), 7,37-7,42 (1 H), 6,95-7,01 (1 H), 6,80-6,85 (1 H), 1 ,60-1 ,70 (6 H).
Intermedio: éster etílico del ácido (1-oxi-piridin-3-il)-acético (I- 30c) (l-30c) Una solución de 3-piridilacetato de etilo (10,0 g, 0,061 mol; Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wl) y ácido m-cloroperoxibenzoico (36,87 g, 0,182 mol) en diclorometano (300 mi) se agitó a TA durante una noche. El análisis por TLC (diclorometano:metanol = 15:1 ) indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se inactivo con Na2S03 y después el disolvente se retiró a presión reducida para dar un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (diclorometano:metanol = 60:1 -> 30:1 ->20:1) para dar el producto (I-30c) en bruto (15,2 g, 40,5% de pureza por LC-MS) en forma de un sólido.
Intermedio: 2-(6-(2,2-dimetil-4-oxo-2H-benzoreiri ,31oxazin-3(4H)-il)piridin-3-il)acetato de etilo (l-30d) (l-30d) Una solución del intermedio (l-30c) (10,0 g, 55,19 mmol) y el intermedio (l-30b) (10,0 g, 46,36 mmol) en ,2-dicloroetano (100 mi) se calentó a reflujo durante 3 días. El análisis por TLC (diclorometano:metanol = 15:1) indicó que la reacción se había completado. El disolvente se retiró a presión reducida para producir el producto (l-30d) en bruto (11 ,0 g, rendimiento: 69%) en forma de un aceite, que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Intermedio: hidrocloruro del ácido 2-(6-aminopiridin-3-il)acético (I-30e) (l-30e) Una solución del intermedio (l-30d) (11 ,0 g, 0,0324 mol) en HCI conc. (75 mi) se calentó a reflujo durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se secó por liofilización para dar el intermedio en bruto (l-30e) ( 1 ,0 g) en forma de un sólido, que se puso en la siguiente etapa sin purificación.
Intermedio: 2-(6-aminopiridin-3-il)acetato de metilo (l-30f) (l-30f) A una solución del intermedio (l-30e) (1 1 ,0 g, 72,36 mmol) en metanol seco (80 mi) se le añadió H2SO4 conc. (1 ,6 mi) y se calentó a reflujo durante una noche. El análisis por LC-MS indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se basificó a pH 8,0 con bicarbonato sódico sat. ac.y se extrajo con acetato de etilo (30 mi x 3). La capa orgánica combinada se secó y se concentró al vacio para dar un producto en bruto, que se purificó por HPLC prep. para producir (l-30f) (2,2 g, rendimiento: 18%) en forma de un sólido de color blanco; H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7,78-7,82 (1 H), 7,40-7,50 (1 H), 6,59-6,62 (1 H), 3,69-3,78 (3 H), 3,50-3,60 (2 H); m/z 167,3 (M+H)+.
Intermedio: 2-(6-(3-ciclopentil-2-(4-(trifluorometil)-1 /-/-imidazol-1 -il)propanamido)piridin-3-il)acetato de (S)-metilo (I-30 q) <l-30g) .
A una solución del intermedio (l-8c) (0,33 g, 1 ,12 mmol) en diclorometano (20 mi) se le añadieron el intermedio (l-30f) (0,223 g, 0,9 mmol) y trietilamina (0,48 mi, 3,36 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. El análisis por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 : 1 ) indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice para producir (I-30h) (220 mg, 46,4%) en forma de un aceite; H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8,29 (1 H), 8,12 (1 H), 8,00 (1 H), 7,77 (1 H), 7,45 (1 H), 5,21 (1 H), 3,74 (5 H), 2,25 (2 H), 1 ,80 (1 H), 1 ,70 (1 H), 1 ,68 (3 H), 1 ,58 (2 H), 1 ,35 (1 H), 1 ,22 (1 H).
Intermedio: éster etílico del ácido 2-metil-2-(1-oxi-pir¡din-3-il)-propiónico (1-31 a) (1-31 a) A una solución del intermedio (l-30c) (15,2 g, 0,084 mol) en THF (250 mi) se le añadió lentamente t-butóxido potásico (18,81 g, 0, 168 mmol) a -20°C y se agitó durante 30 minutos. Se añadió gota a gota yoduro de metilo (23,86 g, 0,168 mol) para mantener la temperatura interna entre -20°C y -15°C. Después, la mezcla se agitó a 0°C durante 12 h. El análisis por LC-MS indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (150 mi) y acetato de etilo (150 mi). La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mi x 2). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SÜ y se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto, que se purificó por HPLC prep. para producir (1-31 a) (4,0 g, rendimiento: 23%) en forma de un aceite; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8,40-8,47 (1 H), 8,30-8,37 (1 H), 7,70-7,80 (1 H), 7,52-7,61 (1 H), 4,08-4,15 (2 H), 1 ,52-1 ,63 (6 H), 1 ,12-1 ,20 (3 H).
Intermedio: 2-(6-(2,2-dimetil-4-oxo-2H-benzorel[1.3loxazin-3(4H)-il)pirid¡n-3-il)-2-metilpropanoato de etilo (1-31 b) (l-31b) Una solución del intermedio (1-31 a) (4,0 g, 0,019 mol) y el intermedio (l-30b) (3,135 g, 0,016 mol) en 1 ,2-dicloroetano (50 mi) se calentó a reflujo durante 3 días. El análisis por TLC (diclorometano: metanol = 15:1) indicó que la reacción se había completado. El disolvente se retiró a presión reducida para dar un producto en bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida (diclorometano:metanol = 80:1 — > 60:1 ? 30:1 -» 20:1) para producir impuro (1-31 b) (3,68 g, 48,5% de pureza por LC-MS) en forma de un sólido.
Intermedio: hidrocloruro del ácido 2-(6-aminopiridin-3-il)-2-metilpropanoico (1-31 c) (l-31c) Una solución del intermedio (1-31 b) (3,68 g, 0,01 mol) en HCI conc. (30 mi) se calentó a reflujo durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se secó por liofilización para producir (1-31 c) (3,4 g) en forma de un sólido, que se puso en la siguiente etapa sin purificación.
Intermedio: 2-(6-aminopiridin-3-il)-2-metilpropanoato de metilo (I- 31 d) A una solución del intermedio (1-31 c) (3,4 g, 0,019 mmol) en metanol seco (25 mi) se le añadió H2S04 conc. (0,5 mi) y se calentó a reflujo durante una noche. El análisis por LC-MS indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se basificó a pH 8,0 con bicarbonato sódico sat. ac.y se extrajo con acetato de etilo (30 mi x 3). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para dar un producto en bruto, que se purificó por HPLC prep. para producir (1-31 d) (0,5 g, rendimiento: 14%) en forma de un sólido de color blanco; H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7,80-7,90 (1 H), 7,46-7,51 (1 H), 6,53-6,60 (1 H), 3,60-3,70 (3 H), 1 ,48-1 ,60 (6 H); m/z 195,3 (M+H)+.
Intermedio: 2-(6-(3-ciclopentil-2-(4-(trifluorometil)-1 /-/-imidazol-1- il)propanam¡do)piridin-3-il)-2-metilpropanoato de (S)-metilo (l-31e) (l-31e) A una solución del intermedio (l-8c) (0,26 g, 0,88 mmol) en diclorometano (10 mi) se le añadieron el intermedio (1-31 d) (0,171 g, 0,88 mmol) y trietilamina (0,38 mi, 2,64 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. El análisis por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :1) indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró al vacio y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice para producir (I- 31e) (240 mg, 60,2%) en forma de un sólido de color amarillo claro; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8,37 (1 H), 8,12 (1 H), 8,05 (1 H), 7,88 (1 H), 7,84 (1 H), 5,18 (1 H), 3,72 (3 H), 2,22 (2 H), 1 ,85 (1 H), 1 ,80 (1 H), 1 ,72 (3 H), 1 ,67 (6 H), 1 ,61 (2 H), 1 ,38 (1 H), 1 ,28 (1 H).
Intermedio: (S)-3-ciclopentil-/V-(5-nitropiridin-2-il)-2-(4- (trifluorometiD-1 /-/-imidazol-1 -iQpropanamida (l-32a) íl-32a) A una solución del intermedio (l-8c) (2,13 g, 7,2 mmol) en diclorometano (40 ml) se le añadieron 2-amino-5-nitropiridina (1 ,0 g, 7,2 mmol; Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wl) y trietilamina (3,12 ml, 21 ,6 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. El análisis por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :1 ) indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice para producir (l-32a) (1 ,1 g, 38,7%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
Intermedio: (S)-/V-(5-aminopirid¡n-2-iQ-3-ciclopentil-2-(4- (trifluorometil)-1H-imidazol-1 -iQpropanamida (l-32b) (l-32b) A una solución del intermedio (l-32a) (0,62 mg, 1 ,56 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mi) se le añadieron cinc (1 ,02 g, 15,6 mmol) y una solución de FeCI3 (2,53 mg, 15,6 mmol) en agua (20 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 100°C durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno. El análisis por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :1 ) indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se lavó con agua (20 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron al vacio para producir (l-32b) en bruto (0,58 g, 101 ,2%) en forma de un sólido de color amarillo claro, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Intermedio: 2-(6-(3-ciclopentil-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)propanamido)piridin-3-ilamino)-2-oxoacetato de (S)-etilo (l-32c) (l-32c) A una solución del intermedio (l-32b) (en bruto, 0,35 g, 0,95 mmol) en diclorometano (20 mi) se le añadieron clorooxoacetato de etilo (130 mg, 0,95 mmol; Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wl) y trietilamina (0,41 mi, 2,85 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. El análisis por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :1) indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice para producir impuro (l-32c) (130 mg, 29,2%) en forma de un aceite; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8,83 (1 H), 8,52 (1 H), 8,20 (2 H), 8,02 (1 H), 7,63 (1 H), 7,45 (1 H), 4,69 (1 H), 4,40 (2 H), 2,15 (2 H), 1 ,40-1 ,65 (7 H), 1 ,35 (3 H), 1 ,14 (2 H).
Intermedio: acetato de (S)-1-(6-(3-c¡clopentil-2-(4-(thfluoromet¡l)-1 /-/-imidazol-1 -il)propanamido)piridin-3-ilamino)-2-metil-1 -oxopropan-2-ilo (I-33a) (|-33a) A una solución del intermedio (l-32b) (en bruto, 1 ,0 g, 2,72 mmol) en diclorometano (20 mi) se le añadieron acetato de 1 -clorocarbonil-1-metiletilo (448 mg, 2,72 mmol; Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wl) y trietilamina (1 ,17 mi, 8,16 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. El análisis por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :1) indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró a l vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice para producir (I- 33a) (350 mg, 26,1 %) en forma de un aceite; H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8,51 (1 H), 8,09 (1 H), 7,95 (2 H), 7,86 (1 H), 5,13 (1 H), 2,20 (2 H), 2,10 (3 H), 1 ,82 (1 H), 1 ,75 (1 H), 1 ,52-1 ,74 (1 1 H), 1 ,37 (1 H), 1 ,18 (1 H).
Intermedio: ácido (S)-3-ciclopentil-2-(4-(etilsulfonil)-1 /-/-imidazol- 1-il)propanoico (l-34a) (|-34a) A una solución del intermedio (l-7a2) (0,63 g, 2,0 mmol) en THF (6,3 mi) y agua (6,3 mi) se le añadió en porciones hidróxido de litio monohidrato (0,252 g, 6,01 mmol) a temperatura ambiente. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El análisis por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :1 ) indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se acidificó con HCI ac. 0,5 N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporó al vacío para producir (l-34a) en bruto (0,55 g, 91 ,7%) en forma de un aceite, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Intermedio: cloruro de (S)-3-ciclopentil-2-(4-(etilsulfonil)-1 /-/-imidazol-1-il)propanoílo (l-34b) (l-34b) A una solución del intermedio (l-34a) (0,35 g, 1 ,17 mmol) en diclorometano (10 mi) se le añadieron cloruro de oxalilo (0,443 g, 3,49 mmol) y N,N-dimetilformamida (1 gota) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El análisis por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :1 ) indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se extrajo con diclorometano dos veces y se concentró al vacío para producir (l-34b) en bruto (0,35 g, 94,33%) en forma de un aceite, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Intermedio: 6-(3-ciclopentil-2-(4-(etilsulfonil)-1 H-imidazol-1-il)propanamido)nicotinato de (S)-bencilo (l-34c1) (l-34d) A una solución del intermedio (l-34b) (0,35 g, 1 ,09 mmol) diclorometano (10 mi) se le añadieron el intermedio (l-28a) (0,25 g, 1 ,09 mmol) y trietilamina (0,47 mi, 3,29 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. El análisis por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :1) indicó que la reacción no se había completado. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se d iluyó con HCI ac. 0,5 N (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (20 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera? se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice para producir (l-34c2) (100 mg, 17,82%) en forma de un aceite.
Los intermedios 6-(3-ciclopentil-2-(4-(isopropilsulfonil)-1 /- -imidazol-1-il)propanamido)nicotinato de (S)-bencilo (l-34c2) y 6-(2-(4-(ciclobutilsulfonil)-l /-/-imidazol-1 -il)-3-ciclopentilpropanamido)nicotinato de (S)-bencilo (l-34c3) se prepararon de una manera análoga a la descrita para la síntesis del Intermedio l-34c1 anterior, usando materiales de partida apropiados (por ejemplo, l-7a1 o l-34e, respectivamente).
Intermedio: ciclobutanotiol (l-34d) (l-34d) A una solución de magnesio (0,87 g, 36,2 mmol) en THF (20 mi) se le añadió gota a gota bromuro de ciclobutilo (5,0 g, 37 mmol; Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wl) a 50°C. Después de la adición, la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, momento en el que el magnesio parecía haberse consumido completamente. La mezcla se enfrió a 0°C, a la mezcla se le añadió en porciones azufre (0,95 g, 29,6 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 50°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a 0°C y a la mezcla se le añadió en porciones hidruro de litio y aluminio (0,76 g, 19,95 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 30 min. La mezcla se inactivo con cloruro de amonio ac. (20 mi), se añadió HCI 1 N (20 mi) y se extrajo con éter dietílico (20 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron para dar una solución en bruto del intermedio (l-34d) en THF y éter dietílico, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Intermedio: 1 ,2-diciclobutildisulfano (l-34e) (l-34e) A una solución en bruto del intermedio (l-34d) en THF y éter dietílico se le anadió gota a gota una solución de sodio (0,562 g, 0,024 mol) en etanol, seguido de yodo (a, 5,6 g, 0,022 mol). Después de la adición, la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El análisis por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 5:1) indicó que la reacción se había completado. La mezcla se inactivo con NaHS03 ac. (50 mi) y se extrajo con éter dietílico (20 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice para producir (l-34e) (2,1 g, 32,6%) en forma de un aceite; H R N (400 MHz, CDCI3): d 3,48 (2 H), 2,21 (4 H), 2,08 (4 H), 1 ,85 (4 H).
Intermedio: N,N-dimetil-1 H-imidazol-4-sulfonamida (l-35a) ; (l-35a) A una solución de cloruro de 1 H-imidazol-4-sulfonilo (0,5 g, 3,0 mmol; Matrix Scientific, Columbia, SC) en diclorometano (10 mi) se le añadieron hidrocloruro de dimetilamina (0,245 g, 3,0 mmol) y trietilamina (1 ,3 mi, 9,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiénte. El análisis por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 0:1 ) indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se lavó con cloruro de amonio ac. (30 mi) y se extrajo con d¡clorometano:metanol = 4:1 (3 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se concentraron y se precipitaron en metanol para producir (l-35a) (0,36 g, 68,2%) en forma de un sólido de color blanco; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7,74 (1 H), 7,61 (1 H), 2,68 (6 H).
Intermedio: éster metílico del ácido (S)-3-ciclopentil-2-(4-dimet¡lsulfamoil-imidazol-1-il)-propiónico (l-35b) (l-35b A una solución del intermedio (l-35a) (0,36 g, 2,045 mmol) en THF (10 mi) se le añadió gota a gota hexametildisilazida de litio (1 ,84 mi, 1 ,84 mmol) a temperatura ambiente. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se añadió el intermedio (1-1 c) (0,622 g, 2,045 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El análisis por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :1) indicó que la reacción se había completado. La mezcla se inactivó con cloruro de amonio ac. (30 mi) y el residuo se extrajo con acetato de etilo (20 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice para producir (l-35b) (580 mg, 86,4%) en forma de un aceite; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7,96 (1 H), 7,90 (1 H), 5,17 (1 H), 3,78 (3 H), 2,76 (6 H), 2,20 (2 H), 1 ,72 (1 H), 1 ,68 (3 H), 1 ,55 (3 H), 1 ,23 (1 H), 1 ,10 (1 H).
Intermedio: ácido (S)-3-ciclopentil-2-(4-dimetilsulfamoil-imidazol-1-il)-propiónico (l-35c) (l-35c) A una solución del intermedio (l-35b) (0,35 g, 1 ,06 mmol) en THF (3,5 mi) y agua (3,5 mi) se le añadió en porciones hidróxido de litio monohidrato (133 mg, 3,18 mmol) a temperatura ambiente. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El análisis por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :1 ) indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se acidificó con HCI ac. 0,5 N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron al vacio para producir (l-35c) en bruto (0,32 g, 95,5%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
Intermedio: cloruro de (S)-3-c¡clopentil-2-(4-dimetilsulfamoil-imidazol-1 -il)-propionilo (l-35d) (l-35'd) A una solución del intermedio (l-35c) (0,33 g, 1 ,04 mmol) en diclorometano (10 mi) se le añadieron cloruro de oxalilo (0,397 g, 3,13 mmol) y ?,?-dimetilformamida (1 gota) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El análisis por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :1) indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se extrajo dos veces con diclorometano y se concentró al vacío para producir (l-35d) en bruto (0,35 g, 100%) en forma de un aceite, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Intermedio: éster bencílico del ácido 6-[(S)-3-ciclopentil-2-(4-dimetilsulfamoil-imidazol-1-il)-propionilaminol-nicotínico (l-35e) (l-35e) A una solución del intermedio (l-35d) (0,35 g, 1 ,09 mmol) en diclorometano (15 . mi) se le añadieron el intermedio (l-28a) (0,24 g, 1 ,04 mmol) y piridina (0,25 mi, 3,13 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. El análisis por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :1) indicó que la reacción no se había completado. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se añadió HCI ac. 0,5 N (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (20 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice para producir (l-35e) (80 mg, 14,6%) en forma de un aceite.
Intermedio: 2-(4-(tr¡fluorometil)-1 H-im¡dazo[-1-il)acetato de metilo (l-36a) A una solución de 4-(trifluorometil)-1 /-/-imidazol (10,0 g, 73,5 mmol) en THF (75 mi) a 0°C se le añadió hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 3,25 g, 80,8 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. Se añadió bromoacetato de metilo (1 ,67 mi, 17,6 mmol) y la reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. El análisis por LC-MS mostró que la reacción se había completado. El disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se disolvió de nuevo en éter dietílico y se lavó con cloruro de amonio ac. sat. y una solución acuosa 1 N de HCI. La capa acuosa combinada se extrajo de nuevo tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó para dar una mezcla de sólido y aceite. El producto en bruto se filtró para retirar la mayor parte del aceite y el sólido se lavó con heptano. Este sólido de color amarillo se trituró en una cantidad mínima de éter dietílico para retirar por lavado las impurezas de color amarillo. El material se filtró y el sólido se trituró de nuevo con éter dietílico. El filtrado se concentró y se repitieron las etapas de trituración anteriores. Esto produjo (l-36a) en forma de un sólido de color blanco (9,33 g, 61 %); 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,53 (1 H), 7,30 (1 H) 4,73 (2 H), 3,81 (3 H); m/z 209,0 (M+H)+.
Intermedio: 3-(1-metil-1 /-/-imidazol-4-il)-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)acrilato de metilo (l-36b) (l-36b) A una solución 0,2 M del intermedio (l-36a) en THF se le añadieron 1 , 1 equiv. de 1-metil-1 H-imidazol-4-carbaldehído (Ryan Scientific, Inc., Mt. Pleasant, SC) y después esta solución se enfrió a 0°C. A esta solución se le añadieron 0,5 equivalentes de t-butóxido potásico en forma de una solución 1 M en THF y la reacción se dejó calentar lentamente a TA. Después de 18 h, la solución se acidificó con HCI 1 N y se añadió salmuera, extrayendo tres veces con acetato de etilo. Después, las capas orgánicas resultantes se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para producir (l-36b) en bruto. Este material se llevó a continuación en bruto.
Intermedio: 3-(1-metil-1H-¡midazol-4-il)-2-(4-(trifluorometil)-1H-¡midazol-1-il)propañoato de metilo (l-36c1 ) (l-36c1) El intermedio (l-36b) en bruto se disolvió en THF. Después, a esta solución se le añadieron 30 equivalentes de agua, 10 equivalentes de formiato amónico y finalmente 0,1 equivalentes de paladio sobre carbono (al 10%). Después, esta mezcla se calentó a reflujo. Después de 60 min, la reacción se trató por filtración a través de un filtro de jeringa, lavado con etanol, secado sobre sulfato de magnesio y concentración para producir (I-36c1) en bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Los intermedios 3-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il]propanoato de metilo, (l-36c2) y 3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)propanoato de metilo (l-36c3) se prepararon de una manera análoga a la descrita para la síntesis de intermedio (l-36c1) a partir de 4-etiltiazol-2-carbaldehído (Aces Pharma, Inc., Branford, CT) y 1-metil-1 H-pirazol-3-carbaldehído (Ryan Scientific, Inc., Mt. Pleasant, SC), respectivamente.
EJEMPLOS Los compuestos que se proporcionan a continuación pueden prepararse usando procedimientos como los descritos en la presente memoria usando materiales de partida apropiados que están disponibles en el mercado, pueden prepararse usando preparaciones bien conocidas por el especialista, o pueden prepararse de manera análoga a las rutas descritas en la presente memoria.
A continuación se proporcionan los Ejemplos 1-24 de la Fórmula general (1A-1 ). (1A-1) EJEMPLO 1 (S)-3^iclopentil-2-(4-(isopropilsulfonil)-1H-pirazol-1-il)-^-(5-metilpiridin-2- iQpropanamida Formula (1A-1) en la que R1a es isopropilo y R4 es una solución agitada de 2-amino-5-picolina (57 mg, 0,531 mmol) en tolueno anhidro se le añadió AI e3 (2,0 M en tolueno, 0,284 mi, 0,567 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 35 minutos y después se añadió una solución del Intermedio (l-4a1 ) (83 mg, 0,25 mmol) en dicloroetano (2 mi). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 48 horas y después se enfrió a temperatura ambiente y se añadió tartrato de potasio y sodio tetrahidrato acuoso saturado. La mezcla se extrajo con CH2CI2. Los extractos combinados se secaron sobre MgS04 eluyendo con cromatografía en columna ultrarrápida (Si02, acetato de etilo al 0-100%/heptano) para producir el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) d 10,94 (1 H), 8,52 (1 H), 8,15 (1 H), 7,85-7,89 (2 H), 7,57-7,60 (1 H), 5,33-5,37 (1 H), 3,23-3,28 (1 H), 2,22-2,29 (4 H), 2,01-2,08 (1 H), 1 ,43-1 ,65 (5 H), 1 ,32-1 ,43 (2 H), 1 ,20-1 ,29 (1 H), 1 , 13-1 ,16 (6 H), 1 ,02-1 ,10 (1 H); m/z 405,0 (M+H)+, 403,1 (M-H)\ EJEMPLO 2 (S)-3-ciclopentil-2-(4-(isopropilsuifonil)-1H-pirazol-1-il)-A -(pira2in-2- iQpropanamida Formula (1A-1) en la que R1a es ¡sopropilo y R4 es . El Ejemplo 2 se sintetizó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 a partir del Intermedio l-4a1 y 2-aminopirazina. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9,48 (1 H), 9,37 (1 H), 8,38 (1 H), 8,27 (1 H), 8,09 (1 H), 7,98 (1 H), 5,03 (1 H), 4,11 (1 H), 3,14 (1 H), 2,20-2,39 (2 H), 2,04 (2 H), 1 ,45 -1 ,69 (4 H), 1 ,33 (6 H), 1 ,25 (2 H); m/z 392,2 (M+H)+.
EJEMPLO 3 (S)-3-ciclopent¡l-2-(4-(isopropilsulfonil)-1H-p¡razol-1-il)-^-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)propanam¡da Formula (1A-1 ) en la que R1a es isopropilo y R4 es · Ejemplo 3 se sintetizó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 a partir del Intermedio l-4a1 y 2-amino-5-trifluorometilpiridina. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9,40 (1 H), 8,56 (1 H), 8,30 (1 H), 8,03 (2 H), 7,94 (1 H), 4,98 (1 H), 3,20 (1 H), 2,32 - 2,42 (1 H), 2,19 - 2,29 (1 H), 1 ,72- 1 ,85 (1 H), 1 ,48-1 ,71 (4 H), 1 ,30-1 ,38 (6 H), 1 ,17-1 ,30 (2 H), 1 ,04-1 ,16(2 H); m/z 459,1 (M+H)+.
EJEMPLO 4 (S)-3^iclopentil-2-(4-(isopropilsulfonil)-1H-pirazol-1-il)-^-(pirimidin-4- iQpropanamida Formula (1A-1) en la que R1a es isopropilo y R4 es Ejemplo 4 se sintetizó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 a partir del Intermedio l-4a1 y 4-aminopirimidina. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9,39 (1 H), 8,88 (1 H), 8,65 (1 H), 8,10 (1 H), 8,01 (1 H), 7,98 (1 H), 4,95 (1 H), 3,20 (1 H), 2,37 (1 H), 2,20 (1 H), 1 ,76 (1 H), 1 ,58-170 (6 H), 1 ,36 (6 H), 1 , 18 (1 H), 1 ,02 (1 H); m/z 392,1 (M+H)+.
EJEMPLO 5 (S)-3^iclopentil-2-(4-(isopropilsulfonil)-1H-pira^ ¡Qpropanamida Formula (1A-1) en la que R1a es isopropilo y R4 es j|j J - El Ejemplo 5 se sintetizó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 a partir del Intermedio l-4a1 y 2-aminopirimidina. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9,91 (1 H), 8,67 (1 H), 8,66 (1 H), 8,18 (1 H), 7,86 (1 H), 7,08 (1 H), 3,20 (1 H), 2,22 (2 H), 1 ,81 (1 H), 1 ,58-166 (6 H), 1 ,30-132 (6 H), 1 ,23 (2 H), 1 ,02 (1 H); m/z 392,2 (M+H)+.
EJEMPLO 6 (S)-3^iclopentil-2-(4-(isopropilsulfonil)-1H-pirazol-1-il)-A-(5-metilpírazin- 2-il)propanamida Formula (1A-1) en la que R1a es isopropilo y R4 es . El Ejemplo 6 se sintetizó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 a partir del Intermedio l-4a1 y 2-amino-5-metilpiridina.1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9,30 (1 H), 9,20 (1 H), 8,09 (1 H), 8,06 (1 H), 7,94 (1 H), 5,02 (1 H), 3,14 -3,19 (1 H), 2,49 (3 H), 2,21 - 2,35 (2 H), 1,76 (1 H), 1,44-1,60 (6 H), 1,29- 131 (6 H), 1,16-1,20 (1 H), 1,08-1,14 (1 H); m/z 406,2 (M+H)+.
EJEMPLO 7 (S)-3-ciclopentil-2-(4-íisopropilsulfon¡n-1 H-pirazol-1 -ih-A/-(1 -metil-1 H- pirazol-3-il)propanamida ^ Formula (1A-1) en la que R es isopropilo y R es _/N El Ejemplo 7 se sintetizó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 a partir del Intermedio l-4a1 y 3-amino-1-metilpirazol. H RMN (400 MHz, d6-DMSO) d 10,96 (1 H), 8,48 (1 H), 7,83 (1 H), 7,53 (1 H), 6,37 (1 H), 5,20-5,23 (1 H), 3,71 (3 H), 3,22-3,28 (1 H), 2,16-2,23 (1 H), 1,99-2,06 (1 H), 1,44-1,64 (5 H), 1,36- 1,44 (2 H), 1,20-1,26 (1 H), 1,13-1,16 (6 H), 0,99-1,10 (1H)¡ m/z 394,0 (M+H)+ 392,1 (M-H)-.
EJEMPLO 8 (S)-3-ciclopentil-Ay-(5-metilpiridin-2-il)-2-(4-(metilsulfonil)-1H-pirazol-1- ¡Dpropanamida Formula (1A-1) en la que R1a es metilo y R4 es E 1 Ejemplo 8 se sintetizó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 a partir del Intermedio l-4a2 y, 2-amino-5-metilpiridina. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) d 10,97 (1 H), 8,55 (1 H), 8,16 (1 H), 7,88-7,91 (2 H), 7,57-7,60 (1 H), 5,34-5,36 (1 H), 3,20 (3 H), 2,11-2,24 (4 H), 2,01-2,08 (1 H), 1,58-1,64 (2 H), 1,44-1,58 (3 H), 1,36-1,44 (2 H), 1,20-1,30 (1 H), 1,04-1,11 (1H); m/z 376,9 (M+H)+, 375,1 (M-H)- EJEMPLO 9 (S)-3-ciclopentil-V-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-2-(4-(metilsulfonil)-1 H-pirazol- 1-il)propanamida Formula (1A-1) en la que R es metilo y R es Ejemplo 9 se sintetizó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 a partir del Intermedio l-4a2 y 3-amino-1-metilpirazol. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) d 10,98 (1 H), 8,51 (1 H), 7,90 (1 H), 7,53(1H), 6,38 (1 H), 5,18-5,22 (1 H), 3,71 (3 H), 3,19 (3 H), 2,11-2,19 (1 H), 1,99-2,06 (1 H), 1,60-1,68 (2 H), 1,45-1,60 (3 H), 1,17-1,45 (2 H), 1,17-1,26 (1 H), 1,03-1,10 (1H); m/z 366,0 (M+H)+, 364,1 (M-H)\ EJEMPLO 10 (S)-3-ciclopentil-2-(4-(metilsulfonil)-1 H-pirazol-1 -il)-A -(5- (trifluorometil)piridin-2-il)propanamida Formula (1A-1) en la que R1a es metilo y R4 es . El Ejemplo 10 se sintetizó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 a partir del Intermedio l-4a2 y 2-amino-5-trifluorometilpiridina. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9,31 (1 H), 8,55 (1 H), 8,24-8,28 (1 H), 8,02-8,07 (2 H), 7,90-7,97 (1 H), 4,89-4,96 (1 H), 3,17 (3 H), 2,30-2,40 (1 H), 2,18-2,28 (1 H), 1 ,44-1 ,85 (7 H), 1 ,15-1 ,28 (1 H). 1 ,03-1 ,17 (1 H); m/z 430,9 (M+H)\ 429,0 (M-H)- EJEMPLO 11 (S)-3-ciclopentil-N-(1 -etíl-1 H-pirazol-3-il)-2-(4-(metilsulfonil)-1 H-pirazol-1 - ¡Dpropanamida Formula (1A-1) en la que R a es metilo y R4 es El Ejemplo 11 se sintetizó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 a partir del Intermedio l-4a2 y 3-amino-1-etilpirazol. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,81 (1 H), 8,06 (1 H), 7,98 (1 H), 7,29 (1 H), 6,60 (1 H), 5,84-4,88 (1 H), 4,00-4,08 (2 H), 3,13 (3 H), 2,18-2,35 (2 H), 1 ,39-1 ,82 (10H), 1 ,01-1 ,24 (2H); m/z 380,0 (M+H)\ 378,1 (M-H)- EJEMPLO 12 (S)-N-f1-bencil-1H-pirazol-3-il)-3-ciclopentil-2-(4-(metilsulfonil)-1H-pirazol- 1-il)propanamida Formula (1A-1 ) en la que R es metilo y R es f^^ ^A^J . El Ejemplo 12 se sintetizó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 a partir del Intermedio l-4a2 y 3-amino-1-bencilpirazol. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,81 (1 H), 8,03 (1 H), 7,98 (1 H), 7,28-7,36 (4 H), 7,13-7,18 (1 H), 6,64 (1 H), 5,17 (2 H), 4,83-4,88 (1 H), 3,1 1 (3 H), 2,18-2,31 (2 H), 1 ,72-1 ,81 (1 H), 1 ,42-1 ,71 (6 H), 1 ,01-1 ,22 (2H); LCMS para C22H27N5O3SÍ m/z 442,0 (M+H)+, 440,0 (M-H)\ EJEMPLO 13 (S)-3^iclopentil-2-(4-(metilsulfonil)-1H-pirazol-1-il)-^-(pirimid¡n-4- ¡Qpropanamida Formula (1A-1 ) en la que R1a es metilo y R4 es [I ^¿ El Ejemplo 13 se sintetizó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 a partir del Intermedio l-4a2 y 4-aminopirimidina. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9,25 (1 H), 8,88 (1 H), 8,62-8,65 (1 H), 8,09-8,1 1 (1 H), 8,03 (2 H), 4,86-4,91 (1 H), 3,15 (3 H), 2,30-2,39 (1 H), 2,17-2,24 (1 H), 1 ,75-1 ,83 (1 H), 1 ,44-1 ,74 (6 H), 1 ,02-1 ,23 (2H)¡ m/z 364,0 (M+H)+, 362,0 (M-H)".
EJEMPLO 14 (S)-3-ciclopentil-^-(5-metilpirazin-2-il)-2-f4-(metilsulfonil)-1 H- pirazol-1 - iQpropanamida Formula (1A-1) en la que R a es metilo y R4 es I JL - El Ejemplo 14 se sintetizó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 a partir del Intermedio l-4a2 y 2-amino-5-metilpirazina. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9,35 (1 H), 9,01 (1 H), 8,12 (1 H), 8,07 (1 H), 8,02 (1 H), 4,89-4,97 (1 H), 3,12 (3 H), 2,51 (3 H), 2,28-2,40 (1 H), 2,19-2,25 (1 H), 1 ,75-1 ,82 (1 H), 1 ,42-1 ,75 (6 H), 1 ,16-1 ,24 (1 H), 1 ,02-1 ,16 (1 H); m/z 378,0 (M+H)+, 376,0 (M-H) .
EJEMPLO 15 (S)-3-ciclopent¡l-2-(4-(¡sopropilsulfonil)-1H-pirazol-1 -il)-AMisoxazol-3- iQpropanamida Formula (1A-1) en la que R es isopropilo y R es _/° ¦ El Ejemplo 15 se sintetizó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 a partir del Intermedio l-4a1 y 3-aminoisoxazol. m/z 381 (M+H)+.
EJEMPLO 16 (S)-3-ciclopentil-2-(4-(isopropilsulfonil)-1H-pirazol-1-il)-^-(piridin-2- iQpropanamida Formula (1A-1 ) en la que R1a es isopropilo y R4 es . El Ejemplo 16 se sintetizó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 a partir del Intermedio l-4a1 y 2-aminopiridina. m/z 391 (M+H)+.
EJEMPLO 17 (S)-3-ciclopent¡l-2-(4-(isopropilsulfonil)-1H-pirazol-1-il)-^-(quinolin-2- ¡Dpropanamida Formula (1A-1) en la que R1 a es isopropilo y R4 es El Ejemplo 17 se sintetizó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 a partir del Intermedio l-4a1 y 2-aminoquinolina. m/z 441 (M+H)+.
EJEMPLO 18 (S)-3-ciclopentil-^-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-2-(4-(isopropilsulfonil)-1H- pirazol 1 -¡Dpropanamida Formula (1A-1) en la que R es isopropilo y R es f \ El Ejemplo 18 se sintetizó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 a partir del Intermedio l-4a1 y 3-amino-1-etilpirazol. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9,16 (1 H), 9,12 (1 H), 8,05 (1 H), 7,90 (1 H), 7,26 (1 H), 6,59 (1 H), 5,27 (1 H), 4,93 -4,97 (1 H), 4,00 - 4,05 (2 H), 3,10-3,18 (1 H), 2,14-2,28 (2 H), 1 ,61-1 ,74 (1 H), 1 ,38-1 ,55 (7 H), 1 ,29-131 (6 H), 1 ,12-1 , 17 (1 H), 1 ,01 - 1 ,10 (1 H); m/z 408,2 (M+H)+.
EJEMPLO 19 (S)- V-(1-bencil-1H-pirazol-3-il)-3-ciclopentil-2-(4-(isopropilsulfonilMH- pirazol-1-il)propanamida Formula (1A-1 ) en la que R1a es isopropilo y R es El Ejemplo 19 se sintetizó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 a partir del Intermedio l-4a1 y 3-amino-1-bencilpirazol. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9,00 (1 H), 8,00 (1 1 H), 7,90 (1 H), 7,28 - 7,79 (4 H), 7,14 - 7,16 (2 H), 6,67 (1 H), 5,28 (2 H), 4,88 -4,92 (1 H), 3,1 -3,18 (1 H), 2,02 - 2,30 (2 H), 1 ,67 -1 ,76 (1 H), 1.45 -1 ,60 (6 H), 1.30 - 132 (6 H), 1 ,92 -1247? (1 H), 1 ,06- 1 ,18 (1 H); m/z 470,3 (M+H)+.
EJEMPLO 20 (S)-3-ciclopentil-2-(4-( etilsulfonilH H-pirazol-1 -metil-1 H-pirazol-3- il)propanamida Ns ^ Formula (1A-1) en la que R es etilo y R es N . . El Ejemplo 20 se sintetizó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 a partir del Intermedio l-4a3 y 3-amino-1-metilpirazol. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9,37 (1 H), 8,1 1 (1 H), 7,90 (1 H), 7,22 (1 H), 6,59 (1 H), 4,95 - 4,99 (1 H), 3,77 (3 H), 3,09 - 3,14 (2 H), 2, 16 - 2,23 (2 H), 1 ,40 -1 ,75 (7 H), 1.20 - 1 ,31 (3 H), 0,98 -1 , 12 (2 H); m/z 380,5 (M+H)+.
EJEMPLO 21 (S)-3-ciclopentil-2-(4-(etilsulfonil)-1H-pirazol-1-il)-^-(5-metilpir¡din-2- iDpropanamida Formula (1A-1) en la que R1a es etilo y R4 es ]G El Ejemplo 21 se sintetizó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 a partir del Intermedio l-4a3 y 2-amino-5-metilpiridina. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9,42 (1 H), 8,13 (2 H), 8,03 (1 H), 7,94 (1 H), 7,49 (1 H), 4,96-4,99 (1 H), 3,10-3,16 (2 H), 2,27 (3 H), 2,14-2,25 (1 H), 1 ,40-1 ,72 (8 H), 1 ,29-1 ,33 (3 H), 1 ,00-1 ,16 (2H; m/z 391 ,5 (M+H)+.
EJEMPLO 22 (S)-3-ciclopentil-2-(4-(etilsulfonil)-1H-pirazol-1-il)-N-(5-metilpirazin-2- ¡Qpropanamida Formula (1A-1) en la que R1a es etilo y R4 es El Ejemplo 22 se sintetizó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 a partir del Intermedio l-4a3 y 2-amino-5-metilpirazina. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9,31 (1 H), 9,21 (1 H), 8,08 (2 H), 7,97 (1 H), 4,97 - 5,00 (1 H), 3,11 - 3,17 (2 H), 2,50 (3 H), 2,24 - 2,32 (1 H), 1 ,44 -1 ,77 (8 H), 1 ,28 - 1 ,32 (3 H), 1 ,07 -1 ,21 (2 H); m/z 390,5 (M-H)+.
EJEMPLO 23 6-f3^iclopentil-2-f4-(metilsulfonin-1H-pirazol-1-ii)propanamido)nicotinato de (S)-bencilo Formula (1A-1) en la que R1a es metilo y R4 es El Intermedio (l-23a) (165 mg, 0,576 mmol) se agitó en diclorometano seco (6 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió una gota de D F seguido de cloruro de oxalilo (0,10 mi, 1 ,15 mmol). Después de que disminuyera la formación de burbujas, la reacción se dejó en agitación durante 90 minutos y después se evaporó. El residuo se disolvió en dos porciones sucesivas de 1 ,2-dicloroetano, se evaporó para retirar el exceso de cloruro de oxalilo y después se disolvió en diclorometano seco (4 mi). El Intermedio (l-28a) (105 mg, 0,46 mmol) y piridina (0,10 mi, 1 ,24 mmol). se agitaron en diclorometano seco (6 mi) y se añadieron a la solución de cloruro de ácido. La reacción se dejó en agitación durante 18 horas, se diluyó con diclorometano y carbonato potásico acuoso al 10% y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, usando una columna cargada previamente de 12 g, eluyendo con acetato de etilo al 10%/heptano, gradiente lineal a acetato de etilo al 70%. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se evaporaron y se secaron a alto vacío para producir el compuesto del título (182,9 mg, 0,368 mmol, 80%) en forma de un vidrio de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9,28 (1 H), 8,93 (1 H), 8,30 - 8,33 (1 H), 8,19 - 8,21 (1 H), 8,07 (1 H), 8,03 (1 H), 7,34 -7,44 (5 H), 5,36 (2 H), 4,90 - 4,94 (1 H), 3,13 (s, 3 H), 2,31 - 2,35 (1 H), 2,21 -2,25 (1 H), 1 ,48-1 ,78 (7 H), 1 ,07-1 ,24(2 H); m/z 497,2 (M+H)+.
EJEMPLO 24 ácido (S)-6-(3-ciclopentil-2-(4-(metilsulfonil)-1 H-pirazol-1 - il)propanamido)nicotínico Formula (1A-1) en la que R1a es metilo y R4 es . El compuesto del Ejemplo 23 (182 mg, 0,367 mmol) se disolvió en acetato de etilo (3 mi) y etanol (6 mi) en un recipiente Parr de 250 mi. Se añadió paladio al 10% sobre carbono (20 mg) y la mezcla se agitó a 344,74 kPa (50 psi) de hidrógeno durante 90 minutos. La reacción se filtró, se evaporó y se secó a alto vacío para producir el compuesto del título (134,3 mg, 0,33 mmol, 90%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1 1 ,44 (1 H), 8,83 (1 H), 8,57 (1 H), 8,23 -8,26 (1 H), 8,09-8,11 (1 H), 7,93 (1 H), 5,38-5,42 (1 H), 3,20 (3 H), 2,21-2,29 (1 H), 2,03-2,10 (1 H), 1 ,38- 1 ,88 (7 H), 1 ,20-1 ,31 (1 H), 1 ,04-1 ,11 (1 H); m/z 404,9 (M-H)".
A continuación se proporcionan los Ejemplos 25-27 de Fórmula general (1A-2). (1A-2) EJEMPLO 25 (S)-3-ciclopentil-^-(5-metilpiridin-2-il)-2-(3-(metilsulfonil)1 H-1 ,2.4-triazol-1 - il)propanamida Formula (1A-2) en la que R1a es metilo y R4 es A una solución agitada de 2-amino-5-picolina (33 mg, 0,307 mmol) en tolueno anhidro se le añadió AI e3 (2,0 M en tolueno, 0,164 mi, 0,327 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y después se añadió la solución de 44 mg (0,15 mmol) del Intermedio l-5b en dicloroetano (2 mi). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 18 horas y después se enfrió a temperatura ambiente y se añadió tartrato de potasio y sodio tetrahidrato acuoso saturado. La mezcla se extrajo con CH2CI2. Los extractos combinados se secaron sobre MgS04 y se sometieron a cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2, heptano/acetato de etilo, de 25 a 80%) para producir el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) d 1 1 ,13 (1 H), 9,08 (1 H), 8,18 (1 H), 7,85-7,92 (1 H), 7,58-7,63 (1 H), 5,41-5,50 (1 H), 3,28 (3 H), 2,20-2,31 (4 H), 2,1 1-2,20 (1 H), 1 ,46-1 ,68 (5 H), 1 ,38-1 ,46 (2 H), 1.21- 1 ,32 (1 H), 1 ,02-1 ,19 (1 H); m/z 378,1 (M+H)+, 376,1 (?-?)'.
EJEMPLO 26 (S)-3-ciclopentil-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-2-(3-(metilsutfonil)-1 H-1.2.4- triazol-1 -iUpropanamida y N ^ Formula (1A-2) en la que R es metilo y R es \==/N El Ejemplo 26 se sintetizó de una manera análoga a la del Ejemplo 25 a partir del Intermedio l-5b y 3-amino-1-metilpirazol. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9,18 (1 H) 8,59 (1 H) 7,25 (1 H) 6,57 (1 H) 5,24 - 5,28 (1 H) 3,79 (3 H)) 3,30 (3 H) 2,19 - 2,29 (2 H) 1 ,42 -1 ,76 (5 H) 1 ,02 - 1 ,15 (2 H); m/z 365,4 (M-H)+ EJEMPLO 27 (S)-3-ciclopentil-N-í5-metilpirazin-2-il)-2-í3-(metilsulfonil)-1H 1 2,4-triazol- 1-il)propanamida Formula (1A-2) en la que R1a es metilo y R4 es ^N**k · El Ejemplo 27 se sintetizó de una manera análoga a la del Ejemplo 25 a partir del Intermedio l-5b y 2-amino-5-metilpirazina. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9,123 (1 H), 9,03 (1 H), 8,57 (1 H), 8,08 (1 H), 5,44 - 5,248 (1 H), 3,33 (3 H), 2,49 (3 H), 2,27 - 2,32 (2 H), 1 ,42 -1 ,81 (7 H), 1 ,08 - 1 ,24 (2 H); m/z 377 A (M-H)+.
A continuación se proporcionan los Ejemplos 28-42 de Fórmula general (1A-3).
EJEMPLO 28 (S)-3-ciclopentil-2-(4-(isopropilsulfonil)-1HH 2-il)propanam¡da Formula (1A-3) en la que R1a es isopropilo y R4 es una solución agitada de 2-amino-5-p¡colina (36 mg, 0,332 mmol) en tolueno anhidro se le añadió AIMe3 (2,0 M en tolueno, 0, 177 mi, 0,354 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y después se añadió una solución de 52 mg (0,158 mmol) del Intermedio l-7a1 en dicloroetano (2 mi). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 16 horas y después se enfrió a temperatura ambiente y tartrato de potasio y se añadió sodio tetrahidrato acuoso saturado. La mezcla se extrajo con CH2CI2. Los extractos combinados se secaron sobre MgS04 y se sometieron a cromatografía en columna ultrarrápida (Si02, acetato de etilo/heptano, de 50 a 100%) para producir el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) d 10,97 (1 H), 9,08 (1 H), 8, 17 (1 H), 7,97-8,02 (2 H), 7,85-7,89 (1 H), 7,56-7,61 (1 H), 5, 18-5,5,23 (1 H), 3,22-3,30 (1 H), 2,22 (3 H), 2,02-2,22 (2 H), 1 ,32-1 ,64 (7 H), 1 ,24-1 ,32 (1 H), 1 ,10-1 , 15 (6 H), 0,97-1 ,07 (1 H); m/z 404,9 (M+H)+, 403,0 (M-H)" EJEMPLO 29 (S)-3-ciclopentil-2-(4-(isopropilsulfon¡n-1 H-imidazol-1 -il)-A -(1 -metil-1 H- pirazol-3-il)propanamida Formula (1A-3) en la que R1a es ¡sopropilo y R4 es ¦ El Ejemplo 29 se sintetizó de una manera análoga a la del Ejemplo 28 a partir del Intermedio l-7a1 y 3-amino-1-metilpirazol. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,78 (1 H), 7,90 (2 H), 7,26 (2 H), 6,60 (1 H), 6,52 (1 H), 5,31 (2 H), 3,79 (3 H), 2,15 (2 H), 1 ,63 - 1 ,77 (2 H), 1 ,59 (2 H), 1 ,47 (2 H), 1 ,34 - 1 ,40 (6 H), 1 ,04 - 1 ,20 (1 H); m/z 394,2 (M+H)+.
EJEMPLO 30 (S)-3^iclopentil-2-f4-(isopropilsulfon¡l)-1H-ímidazol-1-in-^-(5-metilp¡raz¡n- 2-il)propanamida Formula (1A-3) en la que R a es ¡sopropilo y R4 es L Jl^ El Ejemplo 30 se sintetizó de una manera análoga a la del Ejemplo 28 a partir del Intermedio l-7a1 y 2-amino-5-metilpirazina. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9,36 (1 H), 9,29 (1 H), 8,10 (1 H), 8,03 (2 H), 5,26 - 5,29 (1 H), 3,38 -3,45 (1 H), 2,50 (3 H), 2,08 - 2,19 (2 H), 1 ,43 -1 ,64 (5 H), 1 ,32-1 ,41 (8 H), 1 ,06-1 , 17 (2 H); m/z 406,2 (M+H)+.
EJEMPLO 31 (S)-3-ciclopentil-2-(4-(etilsulfonil)-1 H-imidazol-1 -il>-A -f 1 -metil-1 H-pirazol- 3-¡l)propanamída Formula (1A-3) en la que R es etilo y R es El Ejemplo 31 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 28 a partir del Intermedio l-7a2 y 3-amino-1-metilpirazol. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9,45 (1 H) 7,92 (2 H) 7,26 (1 H) 6,56 (1 H) 4,96 - 4,99 (1 H) 3,75 (3 H) 3,24 - 3,29 (2 H) 2,13 - 2,19 (1 H) 1 ,40 -1 ,69 (8 H) 1 ,25 - 1 ,31 (3 H) 1 ,04 -1 ,12 (2 H); m/z 380,5 (M+H)+.
EJEMPLO 32 (S)-3-ciclopentil-2-(4 etilsulfonil H-imidazol-1-il)- V-(5-metilpiridin-2- iQpropanamida Formula (1A-3) en la que R1a es etilo y R4 es jl El Ejemplo 32 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 28 a partir del Intermedio l-7a2 y 2-amino-5-picolina. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,20 (2 H), 7,86 - 7.94 (3 H), 5,45 - 5,52 (1 H), 3,23 (2 H), 2,40 (3 H), 2,20-2,31 (1 H), 2,07-2,17(1 H), 1 ,38-1 ,92(7 H), 1 ,20 -1.34 (4 H), 1 ,00 -1.15 (1 H); m/z 391 ,5 (M+H)+.
EJEMPLO 33 (S)-3-ciclopentil-2-(4-(etilsulfonil)-1H-imidazol-1-il)- V-(5-metilpirazin-2- iDpropanamida Formula (1A-3) en la que R1a es etilo y R4 es El Ejemplo 33 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 28 a partir del Intermedio l-7a2 y 2-amino-5-metilpirazina. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9,31 (1 H), 9,06 (1 H), 8,1 1 (1 H), 7,95 (1 H), 7,92 (1 H), 5,1 1 (1 H), 3,30 (2 H), 2,52 (3 H), 2,08-2,24 (2 H), 1 ,38-1 ,79 (7 H), 1 ,32 (3 H), 1 ,04 - 1 ,20 (2 H); m/z 390,4 (M-H)\ EJEMPLO 34 (S)-3^iclopentil-^-(5-metilp¡razin-2-il)-2-(4^metilsulfonil)-1H-imidazol-1- ¡Dpropanamida Formula (1A-3) en la que R1 a es metilo y R4 es I J El Ejemplo 34 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 28 a partir del Intermedio l-7a3 y 2-amino-5-metilpirazina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 9,15 (1 H), 8,30 - 8,36 (1 H), 8,02 - 8,07 (2 H), 5,27 (1 H), 3,13 (3 H), 2,45 (3 H), 2,17 - 2,27 (1 H), 2,05 - 2,16 (1 H), 1 ,38- 1 ,73 (7 H), 1 ,25-1 ,36 (1 H), 1 ,00-1 ,15 (1 H); m/z 376,4 (M-H)".
EJEMPLO 35 (S)-3-ciclopentil-^-(5-metilpiridin-2-il)-2-(4-(metilsulfonil)-1H-imidazo iDpropanamida Formula (1A-3) en la que R1a es metilo y R4 es Y JI El Ejemplo 35 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 28 a partir del Intermedio l-7a3 y 2-amino-5-picolina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 8,17 - 8,19 (1 H), 8,03 (1 H), 8,00 (1 H), 7,93 (1 H), 7,60 -7,65 (1 H), 5,23 (1 H), 3,13 (3 H), 2,25 (3 H), 2,05 - 2,21 (2 H), 1 ,36-1.71 (7 H), 1 ,24- 1 ,35 (1 H), 1 ,04-1 ,14 (1 H); m/z 377,5 (M+H)+.
EJEMPLO 36 (S)-3-ciclopentil-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-2-(4-(metilsulfonil)-1 H- imidazol-1 -iDpropanamida Formula (1A-3) en la que R es metilo y R es N . . El Ejemplo 36 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 28 a partir del Intermedio l-7a3 y 3-amino-1-metilpirazol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 11 ,02 (1 H) 7,99 (1 H) 7,57 (1 H) 6,41 (1 H) 5,09 (1 H) 3,74 (3 H) 3,12 (3 H) 2,00 - 2,19 (2 H) 1 ,37 (9 H); m/z 364,4 (M-H)" EJEMPLO 37 6-(3-ciclopentil-2-(4-(metilsulfonil)-1 H-imidazol-1 - il)propanamido)nicotinato de (S)-bencilo Formula (1A-3) en la que R a es metilo y R4 es El Intermedio (l-24a) (852 mg, 2,98 mmol) se agitó en diclorometano seco (50 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió una gota de DMF seguido de cloruro de oxalilo (0,65 mi, 7,5 mmol). Después de que disminuyera la formación de burbujas, la reacción se dejó en agitación durante 90 minutos y después se evaporó. El residuo se disolvió de nuevo y se evaporó de nuevo con dos porciones sucesivas de 1 ,2-dicloroetano para retirar el cloruro de oxalilo que no había reaccionado. Después, el residuo se disolvió en diclorometano seco (60 mi) y se añadieron el intermedio (l-28a) (816 mg, 3,58 mmol) y piridina (0,65 mi, 8,0 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas, se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, usando una columna pre-cargada de 80 g y eluyendo con acetato de etilo al 10%/heptano con un gradiente lineal de acetato de etilo al 70%/heptano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se evaporaron y se secaron a alto vacío a 60°C para producir el compuesto del título (1 ,08 g, 2,17 mmol, 73%) en forma de un vidrio de color blanco. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,92 (1 H), 8,88 (1 H), 8,31 - 8,34 (1 H), 8,19 - 8,22 (1 H), 7,89 (1 H), 7,83 (1 H), 7,33 - 7,44 (5 H), 5,36 (2 H), 4,92 -4,95 (1 H), 3,21 (s, 3 H), 2,15 - 2,19 (2 H), 1 ,45 - 1 ,76 (7 H), 1 ,09 -1 ,18 (2 H); m/z 496,9 (M+H)+.
EJEMPLO 38 ácido (S)-6-(3-ciclopentil-2-(4-(metilsulfonil)-1H-imidazol-1- il)propanamido)nicotínico Formula (1A-3) en la que R1a es metilo y R4 es compuesto del Ejemplo 37 (1 ,08 g, 2,18 mmol) se disolvió en aceiaio ae etilo ( 0 mi) y etanol (20 mi) en un recipiente Parr. Se añadió paladio al 10% sobre carbono (200 mg) y la mezcla se agitó a 206,84 kPa (30 psi) de hidrógeno durante 90 minutos. La mezcla se filtró, se evaporó y se secó a alto vacío para dar un vidrio transparente. El vidrio se trituró con éter dietilico y se agitó durante 1 hora. El material resultante se filtró, se lavó con éter y se secó a alto vacío a 60°C para producir el compuesto del título (651 ,1 mg, 1 ,60 mmol, 73%) en forma de un polvo de color blanco. 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d 1 ,45 (1 H), 8,83 (1 H), 8,26 - 8,28 (1 H), 8,09 - 8,12 (1 H), 8,00 - 8,02 (2 H), 5,24 - 5,28 (1 H), 3,10 (3 H), 2,10-2,19 (2 H), 1 ,29- 1 ,64 (8 H), 1 ,01 - 1 ,08 (1 H); m/z 406,9 (M+H)+.
EJEMPLO 39 ácido (S -6-(3-ciclopentil-2-(4-(etilsulfonil)-1/ -imidazol-1- il)propanamido)nicotínico Formula (1A-3) en solución del intermedio (l-34c1) 5:1 de etanol:acetato de etilo se le añadió Pd(OH)2/C (50 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 12 horas a 344,74 kPa (50 psi) de H2.
El análisis por TLC (1 :1 de éter de petróleo/acetato de etilo) indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. para producir el compuesto del título (17,5 mg, 21 ,2%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8,81 (1 H), 8,23 (1 H), 8,10 (1 H), 7,95 (2 H), 5,1 1 (1 H), 3,13(2 H),2,1 1 (2 H), 1 ,71 (1 H), 1 ,58 (4 H), 1 ,41 (2 H), 1 ,24 (1 H), 1 ,12 (3 H), 1 ,08 (1 H); m/z 421 ,3 (M+H)+.
EJEMPLO 40 ácido f S)-6-(3-ciclopentil-2-(4-(isopropilsulfonil)-1 H-imidazol-1 - il)propanamido)nicotínico Formula (1A-3) en la que R1a es isopropilo y R4 es ^^ ? . o A una solución del intermedio (l-34c2) (80 mg, 0,153 mmol) en 20 mi de una mezcla 5:1 de etanol: acetato de etilo se le añadió Pd(OH)2/C (40 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 12 horas a 344,74 kPa (50 psi) de H2. El análisis por TLC (1 :1 éter de petróleo/acetato de etilo) indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vació. El residuo se purificó por HPLC prep. para producir el compuesto del título (22,7 mg, 34,3%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8,90 (1 H), 8,32 (1 H), 8,19 (1 H), 8,03 (2 H), 5,21 (1 H), 3,31 (1 H), 2,21 (2 H), 1 ,80 (1 H), 1 ,65 (4 H), 1 ,50 (2 H), 1 ,30 (7 H), 1 ,12 (1 H); m/z 435,5 (M+H)+.
EJEMPLO 41 ácido (S)-6-í2-(4-(ciclobut¡lsulfonil)-1H-¡midazol-1-m-3- ciclopentilpropanamido)nicotínico Formula (1A-3) en la que R1a es ciclobutilo y R4 es A una solución del intermedio (l-34c3) (200 mg, 0,373 mmol) en 30 mi de una mezcla 5:1 de etánol:acetato de etilo se le añadió Pd(OH)2/C (100 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 12 horas a 344,74 kPa (50 psi) de H2. El análisis por TLC (1 :1 de éter de petróleo/acetato de etilo) indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. para producir el compuesto del título (66,5 mg, 39,9%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8,89 (1 H), 8,31 (1 H), 8,20 (1 H), 8,02 (2 H), 5,21 (1 H), 4,04 (1 H), 2,49 (2 H), 2,21 (4 H), 1 ,98 (2 H), 1 ,80 (1 H), 1 ,60 (6 H), 1 ,30 (1 H), 1 ,11 (1 H); m/z 447,5 (M+H)+.
EJEMPLO 42 ácido 6-r(S)-3-ciclopentil-2-(4-dimetilsulfamoil-imidazol-1 -il)- propionilaminol-nicotinico Formula (1A-3) en la que R1a es dimetilamino y R4 es .
A una solución del intermedio (l-35e) (80 mg, 0,152 mmol) en 20 mi de 5: 1 etanol:acetato de etilo se le añadió Pd(OH)2/C (40 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 12 horas a 344,74 kPa (50 psi) de H2. El análisis por TLC (1 :1 de éter de petróleo/acetato de etilo) indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. para producir el compuesto del título (5,3 mg, 14,6%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8,80 (1 H), 8,22 (1 H), 8,08 (1 H), 7,85 (2 H), 5,1 1 (1 H), 2,65 (6 H), 2,1 1 (2 H), 2,21 (4 H), 1 ,71 (1 H), 1 ,58 (4 H), 1 ,42 (2 H), 1 ,21 (1 H), 1 ,08 (1 H); m/z 436,4 (M+H)+.
A continuación se proporcionan los Ejemplos 43-67 de Fórmula general (1A-4). (1A-4) EJEMPLO 43 (S)-3-c¡clopentil-^-(1-metil-1H-pirazol-3-il)2-(4-(trif1uoromet¡l)-1H-imidazol- 1-il)propanamida Fórmula (1A-4) en la que R es A una solución agitada de 2-amino-N-metil-pirazol (49,1 mg, 0,506 mmol) en 3 mi de tolueno anhidro se le añadió una solución de AIMe3 (0,270 mi, 2,00 M en tolueno, 0,54 mmol). Después de agitar durante 35 minutos a temperatura ambiente, se añadió una solución de 70 mg del Intermedio l-8a en 2 mi de dicloroetano anhidro. La reacción se calentó a 80°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se agitó durante varios minutos con sal de Rochelle saturada y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre una columna Biotage (SiO2, acetato de etilo/heptano, de 50 a 100%). Las fracciones purificadas se recogieron y se concentraron y el residuo se trituró en éter dietílico para producir el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 10,97 (1 H), 7,91 (1 H), 7,89 (1 H), 7,54 (1 H), 6,38 (1 H), 5,02 - 5,05 (1 H), 3,71 (3 H), 2,01 - 2,08 (2 H), 1 ,40 -1 ,62 (7 H), 1 ,20 - 1 ,22 (1 H), 1 ,04 -1 ,07 (1 H)¡ m/z 356,2 (M+H)+.
EJEMPLO 44 (S)-3-ciclopentil-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-(4-(tr¡fluorometil)-1H-imidazol-1- ¡Dpropanamida Fórmula (1A-4) en la que R4 es sintetizó de una manera análoga a la del Ejemplo 43 a partir del Intermedio I-8a y 2-amino-5-metilpiridina. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9,02 (1 H), 8,07 (2 H), 7,69 (1 H), 7,54 (2 H), 4,73 - 4,77 (1 H), 2,28 (3 H), 2,13 - 2,20 (2 H), 1 ,45 -1 ,67 (7 H), 1 ,10 -1 ,12 (2 H); m/z 367,0 (M+H)+.
EJEMPLO 45 (S)-3-ciclopentil- V-(5-metilpirazin-2-il)-2-(4-(tr¡fluorometil)-1H-¡midazol-1- ¡Qpropanamida Fórmula (1A-4) en la que R4 es T ] El Ejemplo 45 se sintetizó de una manera análoga a la del Ejemplo 43 a partir del Intermedio I- 8a y 2-amino-5-metilpirazina. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9,34 (1 H), 8,65 (1 H), 8,1 1 (1 H), 7,72 (1 H), 7,53 (1 H), 4,83-4,86 (1 H), 2,52 (3 H), 2,21 -2,24 (2 H), 2,17 (1 H), 1 ,27- 1 ,50 (6 H), 108-1 ,14 (2 H); m/z 368,0 (M+H)+.
EJEMPLO 46 6-(3-ciclopentil-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 - il)propanamido)nicotinato de (S)-metilo Fórmula (1A-4) en la que . A una solución agitada del Intermedio (l-8b) (328,5 mg, 1 ,189 mmol) en diclorometano anhidro (12 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno se le añadió cloruro de oxalilo seguido de 1 gota de DMF. La reacción burbujeó y después amainó. Se dejó en agitación durante 90 minutos y después se evaporó a presión reducida. Se añadió 1 ,2-dicloroetano y se concentró dos veces. Después, el residuo se disolvió en diclorometano anhidro (10 mi). Se añadió 6-aminonicotinato de metilo (221 mg, 1 ,45 mmol; Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wl), seguido de piridina (0,21 mi, 2,6 mmol). La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente antes de diluirse con acetato de etilo y agua. Se añadió dihidrogenofosfato potásico acuoso 1 M. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó (Combi-flash, Redi-sep 40 g, acetato de etilo al 45%/heptano) para producir el compuesto del título en forma de un vidrio de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,89 (1 H), 8,57 (1 H), 8,31 - 8,33 (1 H), 8,24 (1 H), 7,70 (1 H), 7,51 (1 H), 4,76-4,82 (1 H), 3,92 (3 H), 2,16-2,21 (2 H), 1 ,48- 1 ,79 (7 H), 1 ,1 1 -1 ,17 (2 H); m/z 41 1 ,1 (M+H)+.
EJEMPLO 47 6-(3-ciclopentil-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 - il)propanamido)nicotinato de (S)-bencilo Fórmula (1A-4) en la que R4 es 8b) (16,28 g, 59,8 mmol) en agitación en diclorometano seco (400 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno se le añadieron 2 gotas de DMF. Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (1 1 mi, 130 mmol). Después de que disminuyera la formación de burbujas, la reacción se dejó en agitación durante 90 minutos y después se concentró a presión reducida. Se añadieron dos porciones sucesivas de 1 ,2-dicloroetano y se evaporó para retirar todo el exceso de cloruro de oxalilo. El cloruro de ácido en bruto se recogió en diclorometano (150 mi) y se agitó a temperatura ambiente. El intermedio (I-28a) (14,3 g, 62,5 mmol) y piridina (10 mi, 130 mmol) se agitaron en 400 mi de diclorometano seco. Esto se añadió a la solución de cloruro de ácido, usando 50 mi más de diclorometano seco para completar la transferencia. La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La reacción se diluyó con diclorometano y agua y se añadió ácido fosfórico acuoso 1 M. La capa orgánica se separó y se lavó secuencialmente con carbonato potásico acuoso diluido y salmuera. Después, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un vidrio, que se recogió en acetato de etilo caliente y se agitó a temperatura ambiente. Apareció un precipitado aproximadamente a los 30 minutos. La mezcla se agitó durante 16 horas y después se filtró. El precipitado se lavó con acetato de etilo y después con éter dietílico y se secó a alto vacío a 60°C para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (17,8 g, 36,6 mmol, 61 %). Las aguas madre se evaporaron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna pre-cargada de 120 g, eluyendo con acetato de etilo al 40%/heptano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se concentraron a presión reducida, se secaron a alto vacío para dar un vidrio y éste se convirtió como se ha descrito previamente en más cantidad de producto (3,5 g, 7,2 mmol, 12%, rendimiento total de 73%). H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 1 1 ,50 (1 H), 8,87 - 8,88 (1 H), 8,29 - 8,32 (1 H), 8,12 - 8,14 (1 H), 7,93 - 7,94 (2 H), 7,39 - 7,46 (2 H), 7,30 - 7,37 (3 H), 5,32 (2 H), 5,21 -5,25 (1 H), 2,06-2,19 (2 H), 1 ,26 - 1 ,63 (8 H), 1 ,01 -1 ,06 (1 H); m/z 487,5 (M+H)+.
EJEMPLO 48 ácido (S)-6-(3-ciclopentil-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 - il)propanamido)nicotínico Fórmula (1A-4) en la que R4 es del Ejemplo 47 (4,07 g, 8,35 mmol) se añadió a un rec p en e arr e mi, seguido de acetato de etilo (50 mi) y etanol (100 mi). La mezcla se calentó hasta que se disolvió todo el sólido y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió Pd al 10%/C (450 mg) y la mezcla se agitó a 344,74 kPa (50 psi) de hidrógeno durante 90 minutos. La reacción se filtró a través de un filtro de microfibra. El filtrado se concentró a presión reducida y se secó a alto vacío a 50°C para producir el producto en forma de un sólido vidrioso (3,0 g, 7,75 mmol, 90,6%). El sólido vidrioso se agitó durante una noche en éter dietílico. El precipitado sólido de color blanco se filtró, se lavó con éter dietílico, se secó por succión y se secó a alto vacío a 50°C para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. H RMN (400 MHz, DMSO-de) d |13,10 -13,25 (1 H), 1 1 ,44 (1 H), 8,83 (1 H), 8,23-8,26 (1 H), 8,09 - 8,12 (1 H), 7,94-7,95 (2 H), 5,22 - 5,26 (1 H), 2,06 - 2,17 (2 H), 1 ,29 - 1 ,64 (8 H), 1 ,04 - 1 ,07 (1 H); m/z 397,3 (M+H)+.
EJEMPLO 49 (S)-3-ciclopentil- /-(2-etil-2H-ri.2,3Uriazol-4-in-2-(4-trifluorometil-1H- imidazol-1 -il)propanamida Fórmula (1A-4) en la que R4 es í ,N ¦ El Ejemplo 49 se N sintetizó de una manera análoga a la del Ejemplo 43 a partir del Intermedio I- 8a y 2-etil-2H-1 ,2,3-triazol-4-amina (Chembridge Corporation, San Diego, CA). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,19 (1 H), 7,93 (1 H), 7,67 (1 H), 7,49 (1 H), 4,74 (1 H), 4,34 (2 H), 2,04 - 2,34 (2 H), 1 ,67 -1 ,84 (2 H), 1 ,57 - 1 ,63 (4 H), ,43 -1 ,54 (4 H), 1 ,07 -1 ,22 (2 H); m/z 371 ,2 (M+H+).
EJEMPLO 50 fS)-3-ciclopentil-A/-(5-(fS¾-1.2-dihidroxietil)pirazin-2-m-2-(4-ftrifluorometil)- 1 H-imidazol-1 -iQpropanamida Fórmula (1A-4) en llaa q quuee RR4 eess NN ¡ 0H . A una solución del OH Intermedio (l-14a) (75 mg, 0,16 mmol) en THF (2,5 mi) se le añadió HCI 1 N (2,4 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después de 1 día, la reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado y se secaron sobre MgS04. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (Snap Bíotage de 12 g, heptano/acetato de etilo) produjo 30 mg del Ejemplo 50 en forma de un aceite. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 9,28 (1 H), 8,50 (1 H), 7,94 (1 H), 7,82 (1 H), 5,16 (1 H), 4,83 (2 H), 4,77 (1 H), 3,77-3,94 (1 H), 3,66-3,77 (1 H), 2,10-2,34 (2 H), 140-1 ,89 (7 H), 122-1 ,36 (2 H); m/z 414,1 (M+H+).
EJEMPLO 51 (S)-3^iclopentil-A -r5-(metilsulfonil)p¡r¡din-2-il1-2-r4-(trifluorometil)-1H- imidazol-1 -il]propanamida Fórmula (1A-4) en la que R4 es Se combinaron el Intermedio (1-19a) (80 mg, 0,29 mmol), 2-bromo-5-(metilsulfonil)piridina (69 mg, 0,29 mmol), carbonato de cesio (144 mg, 0,44 mmol), Xantphos (26,2 mg, 0,04 mmol) y tris(dibencilidenoacetona)paladio (14 mg, 0,015 mmol) en tolueno desgasificado anhidro (4 mi). La mezcla se agitó a 100°C durante 12 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con H20 (10 mi), NaHCO3 (ac, saturado, 10 mi) y salmuera (10 mi), se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía (gel de sílice, gradiente de EtOAc de 0 a 100% en heptano) para dar un residuo gomoso, que se precipitó usando (Et20/Heptano/Diclorometano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (55 mg, 44%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,80 (1 H), 8,45 (1 H), 8,35 (1 H), 8,22 (1 H), 7,70 (1 H), 7,50 (1 H), 4,80 (1 H), 2,16 - 2,25 (2 H), 1 ,68- 1 ,86 (2 H), 1 ,60- 1 ,67 (2 H), 1 ,45-1 ,56 (3 H), 1 ,08- 1 ,28 (5 H); m/z 430,9 (M+H)+.
EJEMPLO 52 6-r(S)-3^iclopentil-2-(4 rifluorometil-1H-imidazol-1-il)-propionilaminol- nicotinamida Fórmula (1A-4) en la que R4 es . El Intermedio (1-21 a) (157 mg, 0,378 mmol) se recogió en THF (1 ,2 mi) y se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo. A esto se le añadió NH4OH (0,8 mi) y se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con una segunda porción de acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se layaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron para dar el material en bruto. Este material se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2> diclorometano/metanol, de 4 a 10%) para producir 67,7 mg (45,3%) del Ejemplo 52 en forma de un sólido de color castaño. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,70 - 8,73 (1 H), 8,09 - 8,19 (2 H), 7,68 (1 H), 7,53 (1 H), 4,96 (1 H), 3,30-3,33 (1 H), 2,98 (2 H), 2,01 -2,17 (1 H), 1 ,69 (1 H), 1 ,40-1 ,62 (4 H), 1 ,02 -1 ,26 (4 H); m/z 396,0 (M+H+).
EJEMPLO 53 5-(3-ciclopentil-2-(4-(trifluorometiD-1 H-imidazol-1 - il)propanamido)pirazina-2-carboxilato de (S)-bencilo Fórmula (1A-4) en El Intermedio (l-8b) (157,5 mg, 0,57 mmol) se disolvió en diclorometano seco (6 mi) y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió una gota de DMF, seguido de cloruro de oxalilo (0,10 mi, 1 ,18 mmol). Después de que disminuyera la formación de burbujas, la mezcla se dejó en agitación durante 90 minutos y después se evaporó. El residuo se disolvió en dos porciones sucesivas de 1 ,2-dicloroetano, se evaporó para retirar el exceso de cloruro de oxalilo y el residuo se disolvió en diclorometano seco (4 mi). El Intermedio (I-22a) (161 mg, 0,70 mmol) y piridina (0,10 mi, 1 ,24 mmol) se disolvieron en diclorometano seco (5 mi) y se añadieron a la solución de cloruro de ácido. La reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 2 días. Después, la reacción se diluyó con diclorometano y agua y la capa orgá n ica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna pre-cargada de 40 g, usando acetato de etilo al 25%/heptano, gradiente lineal a acetato de etilo al 100%. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se evaporaron y se secaron a alto vacío para producir el compuesto del título (145 mg, 0,3 mmol, 52%) en forma de un vidrio de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9,57 (1 H), 8,96 - 8,97 (1 H), 8,30 - 8,32 (1 H), 7,69 (1 H), 7,50 (1 H), 7,39 - 7,47 (2 H), 7,32 - 7,38 (3 H), 5,45 (2 H), 4,80 - 4,85 (1 H), 2,04 - 2,25 (2 H), 1 ,49 -1 ,81 (7 H), 1 ,1 1-1 ,18 (2 H); m/z 487,9 (M+H)+.
EJEMPLO 54 ácido (S)-5-(3-ciclopentil-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 - il)propanamido)pirazina-2-carbox¡lico Fórmula (1A-4) en la que R4 es ^?*t ?0? . El compuesto del o Ejemplo 53 (145 mg 0,3 mmol) se disolvió en etanol (6 mi) y acetato de etilo (3 mi) en un recipiente Parr de 250 mi. Se añadió paladio al 10% sobre carbono (20 mg) y la reacción se agitó a 344,74 kPa (50 psi) de hidrógeno durante 90 minutos. La mezcla se filtró, se evaporó y se secó a alto vacío para producir el compuesto del título (109,2 mg, 0,27 mmol, 92%). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) d 1 1 ,76 (1 H), 9,33 (1 H), 8,95 (1 H), 7,97 (2 H), 5,25 - 5,29 (1 H), 2,17-2,25 (1 H), 2,05-2,15 (1 H), 1 ,28- 1 ,64 (8 H), 1 ,01 -1 ,08 (1 H); m/z 398,3 (M+H)+.
EJEMPLO 55 2-(3-(3-ciclopentil-2-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)propanamido)-1H- pirazol-1-¡l)acetato de (S)-etilo Fórmula (1A-4) en la que R4 es 8b) (145 mg, 0,525 mmol) se disolvió en diclorometano seco (5 mi) y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió una gota de DMF, seguido de cloruro de oxalilo (0,095 mi, 1 ,1 mmol). Después de que disminuyera la formación de burbujas, la mezcla se dejó en agitación durante 90 minutos y después se evaporó. El residuo se disolvió en dos porciones sucesivas de 1 ,2-dicloroetano, se evaporó para retirar el exceso de cloruro de oxalilo y el residuo se disolvió en diclorometano seco (4 mi). Se disolvieron hidrocloruro de 2-(3-amino-1 H-pirazol-1-il)acetato de etilo (Oakwood Products, Inc., West Columbia, SC) (130 mg, 0,630 mmol) y piridina (0,130 mi, 1 ,61 mmol) en diclorometano seco (5 mi) y se añadieron a la solución de cloruro de ácido. La reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 1 día. Después, la reacción se diluyó con diclorometano y agua y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna pre-cargada de 12 g, usando acetato de etilo al 50%/heptano, gradiente lineal a acetato de etilo al 75%. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se evaporaron y se secaron a alto vacío para producir el compuesto del título (153 mg, 68%) en forma de un vidrio de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,36 (1 H), 7,71 (1 H), 7,50 (1 H), 7,36 (1 H), 6,74 (1 H), 4,70 - 4,75 (3 H), 4,20 - 4,25 (2 H), 2,06 - 2,20 (2 H), 1 ,43 - 1 ,77 (7 H), 1 ,25 -1 ,29 (3 H), 1 ,07 -1 ,15 (2 H); m/z 428,0 (M+H)+.
EJEMPLO 56 (S)-3-ciclopentil-A -(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-3-il)-2-(4- (trifluorometil)-l H-imidazol-1 -il)propanamida Fórmula (1A-4) en la que R4 es ^ o En una atmósfera de nitrógeno, el intermedio (l-27d) se disolvió en tolueno anhidro (4 mi). Se añadió gota a gota trimetilaluminio (2,00 M en tolueno, 0,488 mi). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min antes de que se añadiera una solución del intermedio (l-8a) en 4 mi de 1 ,2-dicloroetano. Después, la reacción se agitó a 80°C. Después de 21 h, la reacción se interrumpió con sal de Rochelle acuosa saturada. Se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para producir el material que era más probablemente una mezcla del producto hidroxi y el producto protegido con sililo. Después, este material se disolvió en THF anhidro (10 mi) y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1 ,00 M en THF, 3,77 mi). Se agitó a temperatura ambiente durante dos días antes de repartirse entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (ISCO 40 g, EtOAc al 20- 100% en heptano), seguido de filtración a través de una frita laminada para retirar cualquier sólido y trituración varias veces con diclorometa no/éter y después con éter produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,1563 g). 1H RMN (400 MHz,CDCI3) d 9,03 (1 H), 7,80 (1 H), 7,56 (1 H), 7,33 (1 H), 6,74 (1 H), 4,83 (1 H), 3,99 (2 H), 3,93 (1 H), 2,20 -2,30 (1 H), 2,07-2,18 (1 H), 1 ,49- 1 ,88 (7 H), 1 ,09-1 ,21 (8 H); m/z 413,9 (M+H)+ EJEMPLO 57 ácido (S)-2-f 3-(3-ciclopentil-2-(4-f trifluorometin-1 H-imidazol-1 - iQpropanamidoH fí-pirazol-1 -iQacético Fórmula (1A-4) en la que R4 es del Ejemplo 55 (153 mg, 0,358 mmol) e hidróxido de litio (50,6 mg, 1 , 18 mmol) se agitaron a temperatura ambiente en THF/metanol/agua (1 :1 :1 , 3 mi) durante 2 horas. La reacción se concentró y se añadieron agua y HCI 1 N para conseguir un valor de pH de aproximadamente 4. Se posó un precipitado espeso. Se añadió acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. La mezcla se filtró, se evaporó y se secó a alto vacío para producir el compuesto del título (31 ,5 mg, 22%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7,91 (1 H), 7,78 (1 H), 7,52 (1 H), 6,56 (1 H), 5,01 - 5,05 (1 H), 4,81 (2 H), 2,13-2,17 (2 H), 1 ,50-1 ,81 (7 H), 1 ,21 -1 ,28 (1 H), 1 ,11 -1 ,18 (1 H); m/z 398,0 (M-H)" EJEMPLO 58 (6-(3^iclopentil-2-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)propanamido)piri 3-il)metilfosfonato de (S)-dietilo Fórmula (1A-4) en la que R4 es intermedio (l-8c) (0,27 g, 0,9 mmol) en diclorometano (10 mi) se le añadieron el intermedio (l-26d) (0,223 g, 0,9 mmol) y piridina (0,22 g, 2,74 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. El análisis por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :1 ) indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró a l vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice para producir el compuesto del título (270 mg, 58,7%) en forma de un sólido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,79 (1 H), 8,09 (1 H), 8,03 (1 H), 7,62 (1 H), 7,58 (1 H), 7,45 (1 H), 4,73 (1 H), 4,01 (4 H), 3,06 (2 H), 2,08 (2 H), 1 ,70 (2 H), 1 ,58 (3 H), 1 ,48 (2 H), 1 ,20 (6 H), 1 ,10 (2 H); m/z 503,3 (M+H)+.
EJEMPLO 59 6-(3-ciclopentil-2-(4^trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)propanamido)piridin- 3-ilfosfonato de (S)-dietilo Fórmula (1A-4) en la que R4 es intermedio (l-8c) (0,329 g, 1 ,12 mmol) en diclorometano (8 mi) se le añadieron el intermedio (l-25a) (0,257 g, 1 ,12 mmol) y piridina (0,265 g, 3,36 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. El análisis por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 0:1) indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice para producir el compuesto del título (360 mg, 66,2%) en forma de un sólido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,61 (1 H), 8,39 (1 H), 8,15 (1 H), 8,10 (1 H), 7,63 (1 H), 7,44 (1 H), 4,71 (1 H), 4,07 (4 H), 2,10 (2 H), 1 ,70 (2 H), 1 ,58 (2 H), 1 ,48 (3 H), 1 ,28 (6 H), 1 ,10 (2 H); m/z 489,5 (M+H)+.
EJEMPLO 60 ácido (S)-(6-(3-ciclopentil-2-(4-(tr¡fluorometil)-1 H-imidazol-1 - ¡l)propanamido)pirid¡n-3-il)metilfosfónico Fórmula (1A-4) en la que R4 es . A una solución del compuesto del Ejemplo 58 (138 mg, 0,27 mmol) en diclorometano (2 mi) se le añadió bromotrimetilsilano (2 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. El análisis por LCMS indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se inactivo con metanol (2 mi), la mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC prep. para producir el compuesto del título (54,3 mg, 47,4%) en forma de un sólido de color blanco, 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8,23 (1 H), 8,00 (1 H), 7,98 (1 H), 7,81 (1 H), 7,73 (1 H), 5,12 (1 H), 3,06 (2 H), 2,18 (2 H), 1 ,75 (1 H), 1 ,70 (1 H), 1 ,61 (3 H), 1 ,51 (2 H), 1 ,30 (1 H), 1 ,18 (1 H); m/z 445,5 (M-H)'.
EJEMPLO 61 ácido f S)-6-(3-ciclopentil-2-f4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 - il)propanamido)piridina-3-sulfónico Fórmula (1A-4) en la que A una solución del intermedio (!-8c) (0,40 g, 1 ,35 mmol) en diclorometano (10 mi) se le añadieron ácido 6-aminopiridinasulfónico (0,236 g, 1 ,35 mmol; Toronto Research Chemicals, North York, Ontario, Canadá) y piridina (0,32 mi, 4,1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas en una atmósfera de nitrógeno. El análisis por LCMS indicó que el material de partida no se había consumido completamente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice para producir el compuesto del título (47,2 mg, 8,1 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 11 ,18 (1 H), 8,50 (1 H), 7,98 (4 H), 7,03 (1 H), 5,22 (1 H), 2,18 (2 H), 1 ,60 (4 H), 1 ,48 (3 H), 1 ,31 (1 H), 1 ,1 1 (1 H); m/z 431 ,4 (M-H)\ EJEMPLO 62 ácidio (S)-6-(3-ciclopentil-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 - il)propanamido)piridin-3-ilfosfónico Fórmula (1A-4) en la que R" es A una solución del compuesto del Ejemplo 59 (170 mg, 0,348 mmol) en diclorometano (2 mi) se le añadió bromotrimetilsilano (2 mi) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. El análisis por LCMS indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se inactivo con metanol (2 mi) y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. para producir el compuesto del título (47,1 mg, 30,0%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8,64 (1 H) 8,15 (2 H) 7,93 (1 H) 7,81 (1 H) 5,12 (1 H) 2, 18 (2 H) 1 ,80 (1 H) 1 ,70 (4 H) 1 ,55 (2 H) 1 ,30 (1 H) 1 ,25 (1 H); m/z 431 ,4 (M-H)".
EJEMPLO 63 ácido 6-((S)-3-ciclopentil-2-(4-(tr¡fluorometil)-1 H-imidazol-1 - il)propanamido)pirid8n-3-il(metil)fosfinico Fórmula una solución del intermedio (l-29f) mg, , mmo en c orometano (4 mi) se le añadió bromotrimetilsilano (2 mi) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 12 horas á temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. El análisis por TLC (diclorometano/metanol = 10:1 ) indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró a l vacío y el residuo se lavó con agua (5 mi) y se extrajo con diclorometano (20 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice para producir el compuesto del título (132,3 mg, 46,9%) en forma de un sólido de color blanco y en forma de una mezcla de diastereómeros. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8,70 (1 H), 8,28 (1 H), 8,16 (1 H), 8,00 (1 H), 7,88 (1 H), 5,21 (1 H), 2,20 (2 H), 1 ,84 (1 H), 1 ,75 (1 H), 1 ,70 (6 H), 1 ,60 (2 H), 1 ,46 (1 H), 1 ,28 (1 H); m/z 431 ,4 (M+H)+.
EJEMPLO 64 ácido (S)-2-(6-(3-ciclopentil-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 - il)propanamido)piridin-3-il)acético Fórmula (1A-4) en la que R4 es Una solución del intermedio (I-30 g) (207 mg, 0,488 mmol) y yoduro de litio (649 mg, 4,88 mmol) en acetato de etilo (5 mi) se calentó a reflujo durante 24 horas. El análisis por LCMS indicó que el material de partida no se había consumido completamente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC prep. para producir el compuesto del título (36,9 mg, 18,45%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8,14 (1 H), 7,99 (1 H), 7,85 (1 H), 7,73 (1 H), 7,68 (1 H), 5,10 (1 H), 3,54(2 H), 2,1 1 (2 H), 1 ,75 (1 H), 1 ,63 (1 H), 1 ,55 (3 H), 1 ,48 (2 H), 1 ,21 (1 H), 1 ,18 (1 H); m/z 441 ,4 (M+H)+.
EJEMPLO 65 ácido (S)-2-í6-(3-ciclopent¡l-2-(4-(tr¡fluorometil)-1 H-imidazol-1 - ¡l)propanamido)piridin-3-il)-2-metilpropanoico Fórmula (1A-4) en la que R4 es Una solución del intermedio (1-31 e) (220 mg, 0,486 mmol) y Lil (647 mg, 4,86 mmol) en EtOAc (11 mi) se calentó á reflujo durante 72 horas. El análisis por LCMS indicó que el material de partida no se había consumido completamente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC prep. para producir Ejemplo 65 (45,6 mg, 21 ,3%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8,25 (1 H), 7,94 (1 H), 7,85 (1 H), 7,73 (2 H), 5,04 (1 H), 2,10 (2 H), 1 ,73 (1 H), 1 ,65 (1 H), 1 ,55 (3 H), 1 ,50 (6 H), 1 ,48 (2 H), 1 ,23 (1 H), 1 ,09 (1 H); m/z 439,4 (M+H)+.
EJEMPLO 66 ácido (S)-2-(6-(3-ciclopentil-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 - ¡l)propanamido)piridin-3-ilamino)-2-oxoacético Fórmula (1A-4) en la que R4 es Una mezcla del intermedio (l-32c) (280 mg, 0,599 mmol) y yoduro de litio (796 mg, 5,99 mmol) en acetato de etilo (14 mi) se calentó a reflujo durante 24 horas. El análisis por LCMS indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC prep. para producir el compuesto del título (119, 1 mg, 45,3%) en forma de un sólido de color blanco. H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8,72 (1 H), 8,16 (2 H), 7,97 (1 H), 7,85 (1 H), 5,17 (1 H), 2,21 (2 H), 1 ,84 (1 H), 1 ,75 (1 H), 1 ,70 (3 H), 1 ,60 (2 H), 1 ,32 (1 H), 1 ,18 (1 H); m/z 440,2 (M+H)+.
EJEMPLO 67 (S)-3-Ciclopentil-^ 5-(2-hidroxi-2-metil-propionilamino)-piridin-2-in-2-(4- trifluorometil-imidazol-1-il)-propionamida Fórmula (1A-4) en la que R4 es intermedio (l-33a) (350 mg, 0,70 mmol) en metanol (8,75 mi) y agua (8,75 mi) se le añadió carbonato potásico (146,4 mg, 1 ,05 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. El análisis por TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :1 ) indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se lavó con cloruro de amonio ac. (20 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice para producir el compuesto del título (177,9 mg, 55,6%) en forma de un sólido de color blanco. H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8,63 (1 H), 8,10 (2 H), 7,97 (1 H), 7,86 (1 H), 5, 14 (1 H), 2,04 (2 H), 1 ,85 (1 H), 1 ,80 (1 H), 1 ,70 (3 H), 1 ,58 (2 H), 1 ,47 (6 H), 1 ,35 (1 H), 1 ,20 (1 H); m/z 454,2 (M+H)+.
A continuación se proporcionan los Ejemplos 68-70 de Fórmula (1A-5). (1A-5) EJEMPLO 68 (S)-3-ciclopentil-A -(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-(3-(trifluoromet¡n-1H-pirazol- 1-il)propanamida A una solución agitada de 1-met¡l-3-aminop¡razol (1 ,219 g, 1 ,25 mmol) en dicloroetano (2 mi) a 0°C se le añadió AI(CH3)2CI (1 ,0 M, 1 ,25 mi, 1 ,25 mmol) y se agitó durante 15 minutos. Después, se añadió una solución del Intermedio l-9a1 (50 mg, 0,16 mmol) en 0,5 mi de ,2-dicloroetano y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se inactivo lentamente con tartrato de sodio y potasio al 20% tetrahidrato (5 mi) y después se diluyó con agua (30 mi) y se extrajo con CHCI3 (30 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó sobre una columna Biotage (Si02, diclorometano/metanol, de 0 a 8%) para producir el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,99 (1 H), 7,64 (1 H), 7,22 (1 H), 6,60 (2 H), 4,99 (1 H), 3,85 (3 H), 2,22 (2 H),1 ,73 (1 H), 1 ,44 - 1 ,58 (6 H), 1 ,10-1 ,20 (1 H), 1 ,02 - 1 ,07 (1 H); m/z 356,2 (M+H)+.
EJEMPLO 69 (S)-3^iclopentil-A 5-metilpiridin-2-M iQpropanamida Formula (1A-5) en la que sintetizó de una manera análoga a la del Ejemplo 68 a partir del Intermedio I-9a 1 y 2-amino-5-metilpiridina. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9,31 (1 H), 8,94 (1 H), 8,12 (1 H), 7,63 (1 H), 6,62 (1 H), 4,95-4,99 (1 H), 2,50 (3 H), 2,21 -2,38 (2 H), 1 ,68-1 ,81 (1 H)¡ 1 ,44-1 ,64 (4 H), 1 ,07 -1 ,30 (4 H); m/z 367,0 (M+H)+.
EJEMPLO 70 (S)-3-ciclopentil-/ -(5-metilpiraz¡n-2-il)-2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- ¡Dpropanamida Formula (1A-5) en la que R4 sintetizó de una manera análoga a la del Ejemplo b« a partir del Intermedio I-9a1 y 2-amino-5-metilpirazina. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9,31 (1 H), 8,94 (1 H), 8,12 (1 H), 7,63 (1 H), 6,62 (1 H), 4,95-4,99 (1 H), 2,50 (3 H), 2,21 - 2,38 (2 H), 1 ,68-1 ,81 (1 H), 1 ,44-1 ,64 (4 H), 1 ,07-1 ,30 (4 H)¡ m/z 368,0 (M+H)+ A continuación se proporcionan los ejemplos 71-73 de la Fórmula (1A-6). (1A-6) EJEMPLO 71 (S)-1-(3-ciclopentil-1-(1-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il)-N.N- dimetil-1fí-pirazol-4-carboxamida Formula (1A-6) en la que R4 es El Ejemplo 71 se sintetizó de una manera análoga a la del Ejemplo 68 a partir del Intermedio I-9a2 y 3-amino-1-metilpirazol. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9,46 (1 H), 7,93 (1 H), 7,82 (1 H), 7,17 (1 H), 6,55 (1 H), 4,87-4,91 (1 H), 3,72 (3 H), 3,15 (3 H), 3,03 (3 H), 2,19-2,49 (2 H), 1 ,38-1 ,68 (7 H), (1 H), 1 ,08-1 ,17 (1 H), 0,97 - 1 ,02 (1 H); m/z 359,2 (M+H)+.
EJEMPLO 72 fS)-1-(3-ciclopentil-1-(5-metilpiridin-2-ilamino)-1-oxopropan-2-il)-N,N- dimetil-1 H-pirazol-4-carboxamida Formula (1A-6) en la que R4 es · El Ejemplo 72 se sintetizó de una manera análoga a la del Ejemplo 68 a partir del Intermedio I-9a2 y 2-amino-5-metilpiridina. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 12,61 (1 H), 8,48 (1 H), 8,17 (2 H), 8,03 (1 H), 7,79 (1 H), 5,28 (1 H), 3,24 (3 H), 3,08 (3 H), 2,43 (3 H), 2,16-2,32 (2 H), 1 ,44- 1 ,77 (6 H), 1 ,26 (2 H), 1 ,08-1 ,14 (1 H); m/z 370,1 (M+Hf.
EJEMPLO 73 (S)-1 -(3-ciclopentil-1 -(5-metilpirazin-2-ilamino)-1 -oxopropan-2-il)-N.N- d¡metil-1H-p¡razol-4-carboxamida Formula (1A-6) en la que · El Ejemplo 73 se sintetizó de una manera análoga a la del Ejemplo 68 a partir del Intermedio I-9a2 y 2-amino-5-metilpirazina. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9,61 (1 H), 9,32 (1 H), 8,08 (1 H), 7,95 (1 H), 7,88 (1 H), 4,94-4,98 (1 H), 3,19 (3 H), 3,07 (3 H), 2,29-2,37 (2 H), 1 ,40-1 ,76 (7 H), 1 ,05-1 ,19 (2H); m/z 371 ,1 (M+H)+.
A continuación se proporcionan los Ejemplos 74-78 de Fórmula (1A-7) EJEMPLO 74 (S)-^-(5-met¡lpiraz¡n-2-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(4-(trif1uorometil)- 1 H-imidazol-1 -iQpropanamida Fórmula (1A-7) en la que R4 es metilpirazina (Anichem LLC, Northbrunswick, NJ) (48,2 mg, 0,44 mM) en un vial Arqule de 8 dracmas y se agitó en tolueno anhidro (0,5 mi). Se añadió una solución de trimetilaluminio (0,23 mi, 2,0 M en tolueno) y la reacción se cerró herméticamente y se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añadió una alícuota de 1 mi de dicloroetano a 63 mg (0,21 mmol) del Intermedio 1-1 Oh y la reacción se cerró herméticamente y se agitó a 80°C. La reacción se enfrió y el residuo se diluyó con diclorometano y sal de Rochelle 0,5 M, se agitó y se dejó en reposo durante 90 minutos. La mezcla se filtró a través de un filtro Autovial para retirar el material insoluble. La capa orgánica se filtró a través de un filtro Alltech y se secó en una atmósfera de nitrógeno.
La purificación cromatográfica (columna: Phenomenex Luna (2) Cie, 150 x 4,6 mm, 5 µ. (21 ,2 x 150 mm 5 µ), gradiente de ácido fórmico al 0,1% en agua y ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo (de 5 a 95%) del producto en bruto para producir el compuesto del título. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9,38 (1 H), 9,05 (1 H), 8,06 (1 H), 7,70 (1 H), 7,50 (1 H), 4,92 (1 H), 3,89-3,94 (2 H), 3,27-3,33 (2 H), 2,53 (3 H), 2,04-2,18 (2 H), 1 ,33-1 ,62 (5 H); m/z 384,2 (M+H)+.
EJEMPLO 75 (S)-A -(5-metilpiridin-2-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(4-(trifluorometil)- 1 H-imidazol-1 -iQpropanamida Fórmula (1A-7) en la que R4 es sintetizó de una manera análoga a la del Ejemplo 74 a partir del Intermedio I-10h y 2-amino-5-metilpiridina. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9,62 (1 H), 8,09-8, 1 1 (1 H), 8,02 (1 H), 7,70 (1 H), 7,58-7,60 (1 H), 7,51 (1 H), 4,87-4,91 (1 H), 3,89-3,95 (2 H), 3,26-3,33 (2 H), 2,31 (3 H), 2,02-2,17 (2 H), 1 ,34-1 ,64 (5 H); m/z 383,2 (M+H)+.
EJEMPLO 76 (S)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(4- (trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]propanamida Fórmula (1A-7) en la que R4 es El Ejemplo 76 se sintetizó de una manera análoga a la del Ejemplo 74 a partir del Intermedio I- 0h y 3-amino-1-metilpirazol. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7,91 (1 H), 7,78 (1 H), 7,42 (1 H), 6,47 (1 H), 5,10-5,14 (1 H), 3,85-3,91 (2 H), 3,78 (3 H), 3,28-3,35 (2 H), 2,07-2,10 (2 H), 1 ,31-1 ,69 (5 H); m/z 372,2 ( +H)+.
EJEMPLO 77 (S)-3-(tetrahidro-2H-piran^-il)-A/-(tiazolor54-61piridin-2-il)-2-(4- (trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)propanamida Fórmula (1A-7) en la que R4 es El Ejemplo 77 se sintetizó de una manera análoga a la del Ejemplo 74 a partir del Intermedio I-10h y tiazolo[5,4-b]piridina-2-ilamina (AstaTech, Inc., Bristol, PA). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,49 -8,51 (1 H), 7,89 - 7,91 (1 H), 7,71 (1 H), 7,55 (1 H), 7,35 - 7,38 (1 H), 5,12 - 5,17 (1 H), 3,91 -3,94 (2 H), 3,28-3,53 (2 H), 2,24-2,31 (1 H), 2,06-2,11 (1 H), 1 ,34- 1 ,62 (5 H); m/z 426,1 (M+H)+.
EJEMPLO 78 (S)-^-(5-metoxitiazolo[5,4-b1piridin-2-il)-3-(tetrahidro-2H-piran^-il)-2-(4- (trifluorometil)-l H-imidazol-1 -iDpropanamida Fórmula (1A-7) en la que R4 es ~K j J el Ejemplo 78 se sintetizó de una manera análoga a la del Ejemplo 74 a partir del Intermedio I- 0h y 5-metoxitiazolo[5,4-6]piridin-2-amina (Maybridge, Tevillett, Cornwall, Reino Unido). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,79 - 7,81 (1 H), 7,78 (1 H), 7,54 (1 H), 6,79 - 6,81 (1 H), 5,06 -5,1 1 (1 H), 3,98 (3 H), 3,91 - 3,97 (2 H), 3,28 -3,35 (2 H), 2,21 - 2,28 (1 H), 2,06 - 2,12 (1 H), 1 ,31 -1 ,62 (5 H); m/z 456,1 (M+H)+.
A continuación se proporcionan los Ejemplos 79-81 de Fórmula (1A-8). (1A-8) EJEMPLO 79 (S)-3-ciclopent¡l-A/-i1-metil-1H-pírazol-3-n)-2-(5-fmetilsulfonil)-2H-tetrazol- 2-il)propanamida Se agitó 3-amino- 1-metilpirazol (38,9 mg, 0,40 mmol) en tolueno anhidro (2 mi). Se añadió una solución de trimetilaluminio (0,21 mi, 2,0 M en tolueno) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 35 minutos. Se añadió una alícuota de 2 mi de dicloroetano a 60 mg (0,20 mmol) del Intermedio 1-1 1 b. Se añadió esta solución y se agitó a 80°C durante 16 h. La reacción se enfrió y se agitó durante varios minutos con sal de Rochelle acuosa saturada. Se extrajo dos veces con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se concentraron a presión reducida. La purificación cromatográfica del producto en bruto produjo 13,5 mg del compuesto del título. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,67 (1 H), 7,26 (1 H), 6,60 (1 H), 5,67 (1 H), 3,80 (3 H), 3,42 (3 H), 2,54 -2,64 (1 H), 2,38 -2,48 (1 H), 1 ,76-1 ,86 (1 H), 1 ,55-1 ,76 (4 H), 1 ,44-1 ,54 (2 H), 1 ,02 - 1 ,27 (2 H); m/z 366,4 (M-H)\ EJEMPLO 80 (S)-3-ciclopentil-^-(5-metilpiridin-2-il)-2-(5-(metilsulfonin-2H-tetrazol-2- iDpropanamida Formula (1A-8) en la que R4 es El Ejemplo 80 se sintetizó de una manera análoga a la del Ejemplo 79 a partir del Intermedio I-11 b y 2-amino-5-metilpiridina. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9,02 (1 H), 8,17 (1 H), 7,97 (1 H), 6,96 (1 H), 5,62 - 5,74 (1 H), 3,43 (3 H), 2,58 - 2,71 (1 H), 2,39 -2,48 (1 H), 2,37 (3 H), 1 ,45 - 1 ,85 (7 H), 1 ,05 -1 ,25 (2 H); m/z 379,5 (M+H)+.
EJEMPLO 81 (S)-3-c¡clopentil- V-(5-metilp¡razin-2-il)-2-(5-(metilsulfonil)-2H-tetrazol-2- ¡Dpropanamida Formula (1A-8) en la que R4 es . El Ejemplo 81 se sintetizó de una manera análoga a la del Ejemplo 79 a partir del Intermedio I-11 b y 2-am¡no-5-metilpirazina. 1H RMN (400 MHz, CDC!3) d 9,31 (1 H), 8,43 (1 H), 8,14 (1 H), 5,75 (1 H), 3,45 (3 H), 2,62 - 2,72 (1 H), 2,55 (3 H), 2,40 - 2,51 (1 H), 1 ,46 - 1 ,90 (7 H), 1 ,07 -1 ,31 (2 H); m/z 378,4 (M-H)" EJEMPLO 82 (2S)-N-(5-metilpiridin-2-il)-3-(tetrahidrofurano-2-il)-2-(4-(trifluorometil)-1H- 1A-9 A una solución de 5-metilpiridin-2-amina (205 mg, 1 ,9 mmol) en 4 mi de dimetoxietano se le añadió cloruro de dimetilaluminio (1 ,0 M en hexanos, 3,8 mi, 1 ,8 mmol). Después de agitar la solución de color amarillo claro durante 0,5 horas, a la mezcla se le añadió una solución del intermedio (1-12e) (185 mg, 0,63 mmol) en 2,3 mi de dimetoxietano. La reacción se calentó en forma de una mezcla a 90°C durante una noche antes de que se enfriara a temperatura ambiente. La mezcla de reacción en bruto se recogió en acetato de etilo y se lavó con sal de Rochelle acuosa 0,5 M. La capa acuosa se extrajo de nuevo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (ISCO 12 g, acetato de etilo al 30-60%/heptano) para producir el compuesto del titulo en forma de un sólido de color amarillo y en forma de una mezcla de diastereómeros (85 mg, rendimiento de 36%). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10,93 (1 H), 8,16 - 8,20 (1 H), 7,88 - 7,97 (3 H), 7,59 -7,65 (1 H), 5,29 - 5,40 (1 H), 3,71 - 3,80 (1 H), 3,44 - 3,66 (2 H), 2,28 - 2,46 (1 H), 2,25 (3 H), 2,12 - 2,22 (1 H), 1 ,38 - 1 ,99 H); m/z 369,1 (M+H)+.
EJEMPLO 83 (S)-rV-(5-metilpiridin-2-il)-3-(1 H-pirazol-1 -il)-2-(4-(trifluorometilH H- imidazol-1-il)propanamida, de Fórmula (1A-10). 1A-10 Se pesó 5-metilpiridin-2-amina (97 mg, 0,9 mmol) en un vial Arquie de 8 dracmas y se agitó en tolueno seco (1 ,0 mi). Se añadió trimetilaluminio (0,44 mi, 2,0 M en tolueno, 0,88 mmol), la reacción se cerró herméticamente y se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, se añadió el intermedio (l-13c) (1 16,3 mg, 0,40 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (2,0 mi) y la reacción se cerró herméticamente y se calentó a 80°C durante 16 horas. La reacción se enfrió y se agitó con una solución acuosa 0,5 M de sal de Rochelle (1 mi). Se añadió diclorometano (1 mi) y la mezcla se agitó durante 40 minutos. La mezcla se filtró por succión y la fase orgánica del filtrado se pasó a través de un filtro Alltech y se evaporó. El material se purificó (Combi-flash, Redi-sep 40 g, gradiente de 1 :1 de acetato de etilo/heptano a acetato de etilo al 100%) y las fracciones del supuesto producto se combinaron y se evaporaron. El análisis por TLC (metanol al 5%/diclorometano) mostró que el residuo contenía dos componentes. El material se purificó por TLC prep. sobre sílice, desarrollando con metanol al 6%/diclorometano. Se retiraron por raspado y se trituraron tres bandas estrechas y muy juntas y los compuestos se retiraron por lixiviación con 1 :1 de acetato de etilo/metanol y se filtraron. El disolvente se retiró en una atmósfera de nitrógeno. Los residuos se comprobaron por LC-MS para localizar la masa del producto deseado. El material que contenía el producto se purificó por LC (Phenomenex Gemini de 21 , 2 x 150 mm, 5 µ?t?, modificador hidróxido de amonio al 0,1 %, gradiente lineal de agua al 95%/acetonitrilo al 5% a agua al 5%/acetonitrilo al 95%) para producir el compuesto del título (19,2 mg, 0,053 mmol, 13%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,06 - 8,08 (2 H), 7,55 - 7,60 (2 H), 7,42-7,45 (2 H), 7,13-7,14 (1 H), 6,16-6,17 (1 H), 5,47-5,51 (1 H), 4,86-4,91 (1 H), 4,54 - 4,59 (1 H), 2,31 (3 H); m/z 365,0 (M+H)+.
A continuación se proporcionan los Ejemplos 84-89 representados de Fórmula (1 A-11). (1A-11) EJEMPLO 84 (S)-3-ciclopentil-N-(pirazin-2-il)-2-(3-(trifluorometil)-1 H-1.2.4-triazol-1 - il)propanamida Formula (1A-1 1) en la que R4 es Se añadió trimetilaluminio (2 M en heptano, 0,510 mi, 1 ,02 mmol) a una solución de 2-aminopirazina (97 mg, 1 ,02 mmol) en tolueno seco (4 mi) en una atmósfera de argón a 0°C y la mezcla de reacción resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Después de este tiempo, a la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una solución del intermedio (1-15b) (99 mg, 0,34 mmol) en tetrahidrofurano (4 mi) y la reacción se calentó a reflujo durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió con la adición de cloruro de amonio (ac.) (5 mi), el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mi), se lavó con salmuera (10 mi), se secó sobre MgS04, se filtró y el disolvente se retiró al vacío. Después, la purificación se consiguió por cromatografía ultrarrápida (2:1 de hexano/acetato de etilo) para producir el compuesto del título en forma de un aceite viscoso incoloro (81 mg, 67% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9,46 (1 H), 8,63 (1 H), 8,41 (1 H), 8,38 (1 H), 8,29 (1 H), 5,10 (1 H), 2,39 - 2,27 (2 H), 1 ,66 - 1 ,79 (1 H), 1 ,75 - 1 ,49 (6 H), 1 ,27 -1 ,10 (2 H); m/z 354,9 (M+H)+.
EJEMPLO 85 (S)-3-ciclopentil-^-(5-metilpiridin-2-il)-2-(3-(trifluorometil)-1H-1,2^-triazol- 1-il)propanamida ,N.
Formula ( A- 1 1 ) en la que R4 es l JL El Ejemplo 85 se sintetizó de una manera análoga a la del Ejemplo 84 a partir del Intermedio I-15b y 2-amino-5-metilpiridina. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,54 (1 H), 8,41 (1 H), 8,13 (1 H), 8,01 (1 H), 7,53 (1 H), 5,04 (1 H), 2,31 - 2,27 (2 H), 2,30 (3 H), 1 ,83 - 1 ,77 (1 H), 1 ,75 -1 ,58 (4 H), 1 ,54 -1 ,47 (2 H), 1 ,23 -1 ,08 (2 H); m/z 367,9 (M+H)+.
EJEMPLO 86 6-(3-ciclopentil-2-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1- iÍ)propanamido)nicotinato de (S)-bencilo Formula (1A-1 1) en la que R4 es El Intermedio (1-15c) (180 mg, 0,65 mmol) se agitó en diclorometano seco (5 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió una gota de dimetilformamida, seguido de cloruro de oxalilo (0,12 mi, 1 ,3 mmol). Después de que disminuyera la formación de burbujas, la reacción se dejó en agitación durante 90 minutos y después se evaporó. El residuo se disolvió de nuevo en 1 ,2-dicloroetano, se evaporó de nuevo dos veces para retirar el cloruro de oxalilo que no había reaccionado y después el residuo se disolvió en diclorometano seco (5 mi). A la solución de cloruro de ácido se le añadieron el Intermedio (l-28a) (180 mg, 0,789 mmol) y piridina (0,11 mi, 1 ,36 mmol) y la reacción se agitó durante 18 horas. La reacción se diluyó con diclorometano y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, usando una columna pre-cargada de 12 g, eluyendo con acetato de etilo al 25%/heptano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se evaporaron y se secaron a alto vacío para producir el compuesto del título (262 mg, 0,537 mmol, 83%) en forma de un vidrio de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,95 (1 H), 8,82 (1 H), 8,39 (1 H), 8,32 - 8,34 (1 H), 8,17 - 8,19 (1 H), 7,34 - 7,44 (5 H), 5,36 (2 H), 5,08 - 5,1 1 (1 H), 2,28 - 2,33 (2 H), ,49 -1 ,81 (7 H), 1 ,08 -1 ,21 (2 H)¡ m/z 488,0 (M+H)+.
EJEMPLO 87 2-í3-í3-ciclopentil-2-(3-(tr¡fluorometil)-1H-1.2.4-triazo-1-¡i)propanamido)- 1H-pirazol-1-il)acetato de (S)-etilo Formula (1A-1 1) en la que R El Intermedio (1-15c) (180 mg, 0,65 mmol) se agitó en diclorometano seco (5 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió una gota de dimetilformamida, seguido de cloruro de oxalilo (0,12 mi, 1 ,3 mmol). Después de que disminuyera la formación de burbujas, la reacción se dejó en agitación durante 90 minutos y después se evaporó. El residuo se disolvió de nuevo en 1 ,2-dicloroetano, se evaporó de nuevo dos veces para retirar el cloruro de oxalilo que no había reaccionado y después se recogió en diclorometano seco (5,0 mi). Se añadieron hidrocloruro de 2-(3-amino-1 H-pirazol-1 -il)acetato de etilo (Oakwood Products, Inc., West Columbia, SC) (160 mg, 0,78 mmol) y piridina (0, 16 mi, 2,0 mmol) y la reacción se agitó durante 18 horas. La reacción se diluyó con diclorometano y agua y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, usando una columna pre-cargada de 12 g, eluyendo con acetato de etilo al 25%/heptano con un gradiente lineal a acetato de etilo al 50%. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se evaporaron y se secaron a alto vacío para producir el compuesto del título (174 mg, 0,406 mmol, 62%) en forma de un vidrio de color blanco. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,48 (1 H), 8,37 (1 H), 7,36 (1 H), 6,72 (1 H), 4,99 - 5,03 (1 H), 4,77 (2 H), 4, 19 - 4,25 (2 H), 2,20 - 2,30 (2 H), 1 ,46 -1 ,81 (7 H), 1 ,25 - 1 ,29 (3 H), 1 ,04 - 1 ,22 (2 H); m/z 429,0 (M+H)+.
EJEMPLO 88 ácido (S)-6-(3-ciclopent¡l-2-(3-(trif1uorometil)-1H-1,2,4-triazol-1- iQpropanamidolnicotínico Form :ula (1A-1 1 ) en la que R es jf El compuesto O del Ejemplo 86 (262 mg, 0,537 mmol) se disolvió en acetato de etilo (4 mi) y etanol (6 mi) en un recipiente Parr pequeño. Se añadió paladio al 10% sobre carbono (40 mg) y la reacción se agitó a 344,74 kPa (50 psi) de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla se filtró, se evaporó y se secó a alto vacío a 50°C para producir el compuesto del título (176,3 mg, 0,44 mmol, 82%) en forma de un vidrio de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8,88 - 8,90 (2 H), 8,29 - 8,32 (1 H), 8,16 - '¡8,18 (1 H), 5,42 - 5,47 (1 H), 2,24 - 2,36 (2 H), 1 ,49 -1 ,80 (7 H), 1 ,28 - 1 ,33 (1 H), 1 ,14 -1 ,17 (1 H)¡ m/z 396,0 (M-H)" EJEMPLO 89 ácido (S)-2-(3-(3-ciclopentil-2-(3-(trifluorometil)-1H-1 ,2,4-triazol-1- il)propanamido)-1H-pirazol-1-il)acético Formula (1A-1 1) en la que R4 es ~~VOH El compuesto del Ejemplo 87 (174 mg, 0,406 mmol) e hidróxido de litio (57,4 mg, 1 ,34 mmol) se agitaron a temperatura ambiente en tetrahidrofurano (2 mi), metanol (2 mi) y agua (2 mi) durante 2 horas. La mezcla se concentró y se añadieron agua y HCI 1 N para alcanzar un valor de pH de aproximadamente 4. Precipitó un sólido denso. Se añadió acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. La mezcla se filtró, se evaporó y se secó a alto vacío para producir el compuesto del título (160 mg, 0,40 mmol, 99%) en forma de un vidrio de color blanco. 1H RMN (400 MHz,CDCI3) d 10,21 (1 H), 8,40 (1 H), 7,35 (1 H), 6,78 (1 H), 5,03 - 5,07 (1 H), 4,75 (2 H), 2,03 -2,24 (2 H), 1 ,41 -1 ,75 (7 H), 1 ,01 -1 ,26 (2 H); m/z 399,0 (M-H)".
EJEMPLO 90 ácido (S)-6-(3-ciclohexil-2-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1- il)própanamido)nicotínico, de Fórmula (1A-12). (1A-12) El Intermedio (1-16e) (0,145 mg, 290 mmol) se recogió en 30 mi de metanol y se inyectó en un H-Cube™. La hidrogenación se realizó con flujo continuo de H2 en un cartucho de Pd al 10%/C a un caudal de 1 mi por min. El filtrado se recogió y se concentró para producir el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8,90 - 8,89 (1 H), 8,32 - 8,29 (1 H), 8,20 - 8,17 (1 H), 7,93 (1 H), 7,81 (1 H), 5,28 - 5,24 (1 H), 2,08 -2,04 (2 H), 1 ,84-1 ,81 (1 H), 1 ,73- 1 ,63 (4 H), 1 ,18-1 , 16(3 H), 1 ,07-0,99 (3 H); m/z 41 1 (M+H)+.
A continuación se proporcionan los Ejemplos 91-92 de Fórmula (1A-13).
EJEMPLO 91 (S)-3-ciclopentil-2-(2-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)-^-(5- metilpiridin-2-il)propanamida Formula (1A-13) en la que R4 es I JL Se recogió 5-metilpiridin-2-amina (96 mg, 0,88 mmol) en 4 mi de dimetoxietano y se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota cloruro de dimetilaluminio (1 ,48 mmol, 1 M en hexano). La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. A la solución de amina activada se la añadió una solución del intermedio (1-17a) (90 mg, 0,3 mmol) en dimetoxietano (2 mi) mediante una cánula. La solución combinada se calentó a reflujo durante una noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se interrumpió lentamente mediante la adición gota a gota de sal de Rochelle acuosa (concentrada, 10 mi). La mezcla se agitó durante 20 minutos antes de separar las capas. La capa orgánica se lavó con sal de Rochelle acuosa (10 mi) y después con salmuera (30 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a l vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de acetato de etilo al 20-100% en heptano) para producir el compuesto del título con un rendimiento de 1 1 %. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,19 (1 H), 7,96 - 8,10 (2 H), 7,53 (1 H), 7,46 (1 H), 4,64 (1 H), 2,42 (3 H), 2,25 - 2,32 (3 H), 2,14 - 2,25 (1 H), 2,00 -2,13 (1 H), 1 ,43-1 ,78 (7 H), 1 ,04-1 ,30 (2 H)¡ m/z 381 ,4 (M+H)+.
EJEMPLO 92 ácido (S)-6-(3-ciclopentil-2-(2-metil-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 - il)propanamido)nicotínico Formula (1A-13) en la que R4 es El Intermedio (I- 17b) se disolvió en metanol (2 mi) y después se hidrogenó con un H-Cube™ a H2 completo y a 1 ml/min en un cartucho de Pd-C. El análisis por TLC (10% metanol/diclorometano) mostró que la mayor parte del material de partida había reaccionado. La solución de reacción se concentró y el material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (columna de 4 g, metanol al 0-15% en diclorometano) para producir el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1 1 ,73 (1 H), 9,01 (1 H), 8,54 (2 H), 7,58 (1 H), 5,04 (1 H), 2,54 (3 H), 2,17 - 2,31 (1 H), 2,03 -2,17 (1 H), 1 ,76-1 ,91 (2 H), 1 ,45 - 1 ,74 (6 H), 1 ,27-1 ,44 (1 H), 1 ,07- 1 ,24 (1 H); m/z 41 1 ,4 (M+H)+, A continuación se proporcionan los Ejemplos 93-95 de Fórmula (1A-14).
EJEMPLO 93 (S)-3-ciclopent¡l-2-(4-met¡l-3-ftr¡fluorometil)-1H-pirazol-1-il)-A -f5- metilpiridin-2-il)propanamida Formula (1A-14) en al que R4 es 1 JL Se recogió 5- metilpiridin-2-amina (144 mg, 1 ,33 mmol) en 4 mi de dimetoxietano y se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota cloruro de dimetilaluminio (2,22 mmol, 1 M en hexano). La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Después, a la solución de amina activada se le añadió una solución del intermedio (1-18a) (135 mg, 0,44 mmol) en dimetoxietano (2 mi) mediante una cánula. La solución combinada se calentó a reflujo durante una noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se interrumpió > lentamente mediante la adición gota a gota de sal de Rochelle acuosa (concentrada, 10 mi). La mezcla se agitó durante 20 minutos antes de separar las capas. La capa orgánica se lavó con sal acuosa de Rochelle (10 mi) y después con salmuera (30 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de acetato de etilo al 20-100% en heptano) para producir el compuesto del título con un rendimiento de 41%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,56 (1 H), 8,06-8,1 1 (1 H), 7,99 (1 H), 7,45-7,50 (1 H), 7,39 (1 H), 4,84 (1 H), 3,66-3,74 (1 H), 2,16-2,33 (5 H), 2,13-2,16(3 H), 1 ,42- 1 ,84 (6 H), 1 ,01 -1 ,21 (2 H); m/z 381 ,4 (M+H)+.
EJEMPLO 94 6-(3-ciclopentil-2-(4-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 - il)propanamido)nicotinato de (S)-bencilo Formula (1A-14) en la que R4 es El Intermedio (1-18b) (65 mg, 0,22 mmol) se agitó en diclorometano seco (5 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió una gota de dimetilformamida, seguido de cloruro de oxalilo (0,04 mi, 0,46 mmol). Después de que disminuyera la formación de burbujas, la reacción se agitó durante 90 minutos y después se evaporó. El residuo se disolvió de nuevo en 1 ,2-dicloroetano y se evaporó de nuevo dos veces para retirar el cloruro de oxalilo que no había reaccionado y después el residuo se recogió en diclorometano seco (2,5 mi). Se añadieron el Intermedio (l-28a) (61 ,4 mg, 0,269 mmol) y piridina (0,048 mi, 0,48 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 18 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, usando una columna precargada de 12 g, eluyendo con acetato de etilo al 10%/heptano con un gradiente lineal a acetato de etilo al 50%. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se evaporaron y se secaron a alto vacío para producir el compuesto del titulo (68,4 mg, 0,14 mmol, 62%) en forma de un vidrio de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9,10 (1 H), 8,93 (1 H), 8,28-8,31 (1 H), 8,18 - 8,20 (1 H), 7,33 - 7,43 (6 H), 5,33 (2 H), 4,87 - 4,91 (1 H), 2,16 - 2,35 (5 H), 1 ,46 -1 ,79 (7 H), 1 ,05 -1 ,20 (2 H); m/z 500,9 (M+H)+.
EJEMPLO 95 ácido (S)-6-(3-ciclopentil-2-(4-met¡l-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 - il)propanamido)nicotínico Formula (1A-14) en la que R4 es El compuesto del Ejemplo 94 (68 mg 0,14 mmol) se disolvió en acetato de etilo (2 mi) y etanol (4 mi) en un recipiente Parr pequeño. Se añadió paladio al 10% sobre carbono (20 mg) y la reacción se agitó a 206,84 kPa (30 psi) de hidrógeno durante 90 minutos. La mezcla se filtró, se evaporó y se secó a alto vacío para producir el compuesto del título (47 mg, 0,11 mmol, 82%) en forma de un vidrio transparente. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8,88 (1 H), 8,28 - 8,30 (1 H), 8,16 - 8,18 (1 H), 7,77 (1 H), 5,19 - 5,23 (1 H), 2,15 - 2,29 (5 H), 1 ,45 -1 ,83 (7 H), 1 ,08 - 1 ,30 (2 H); m/z 410,9 (M+H)+.
EJEMPLO 96 (S)-3-ciclopentil-2-(3-met¡l-4-(trif1uorometil)-1H-p¡razol-1-il)-A/-(5- metilpíridin-2-il)propanamida, de Fórmula (1A-15). (1A-15) A una solución de 5-metilpiridin-2-amina (63,6 mg, 0,59 mmol) en 1 ,4 mi de dimetoxietano se le añadió cloruro de dimetilaluminio (1 ,0 M en hexanos, 1 ,2 mi, 1 ,2 mmol). Después de agitar durante 1 hora a 0°C, se vertió en una solución de los intermedios (l-20b) y (l-20c) (89,4 mg, 0,29 mmol, combinados) en 1 ,5 mi de dimetoxietano. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h antes de la refrigeración y la concentración. El residuo se recogió en diclorometano y se agitó con sales de Rochelle acuosas saturadas durante 1 hora. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo de nuevo dos veces con diclorometano. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (ISCO 12 g, acetato de etilo al 30-60%/heptano) para producir el Ejemplo 96 y el Ejemplo 97. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9,18 (1 H), 8, 10 - 8,14 (1 H), 8,02 (1 H), 7,73 (1 H), 7,49 (1 H), 4,73-4,82 (1 H), 2,40 (3 H), 2,27 (3 H), 2,24-2,27 (1 H), 2,13-2,22 (1 H), 1 ,37-1 ,81 (5 H), 1 ,01 - ,29(4 H); m/z 381 ,0 (M+H)+.
EJEMPLO 97 fS)-3-ciclopentil-2-(5-metiM-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-/V-(5- metilpiridin-2-il)propanamida de Fórmula (1A-16). (1A-16) Se preparó por la reacción descrita anteriormente para el Ejemplo 96 para proporcionar el compuesto del titulo. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9,24 (1 H), 8,08 (1 H), 8,01 (1 H), 7,84 (1 H), 7,48 (1 H), 4,80 (1 H), 2,42-2,51 (1 H), 2,41 (3 H), 2,26 (3 H), 2,14-2,24 (1 H), 1 ,42-1 ,76 (5 H), 0,97-1 ,32 (4 H); m/z 380,9 (M+H)+ Ensayo biológico Se marcó con His glucoquinasa de longitud completa (isoforma de células beta) en el extremo N y se purificó mediante una columna de Ni seguido de cromatografía de exclusión molecular. Una columna de 320 mi se rellenó internamente usando resina de calidad de preparación Superdex75 (Amersham Pharmacia, Carisbad, CA). Se obtuvo glucosa en Calbiochem (San Diego, CA) y otros reactivos se adquirieron en Sigma-Aldrich (St. Louis, MO).
Todos los ensayos se realizaron en una placa Corning de 384 pocilios usando un espectrofotómetro Spectramax PLUS (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) a temperatura ambienté. El volumen final del ensayo fue de 40 µ?. Las condiciones de tampón usadas en este ensayo fueron las siguientes: HEPES 50 mM, glucosa 5 mM, ATP 2,5 mM, MgCI2 3,5 mM, NADH 0,7 mM, ditiotreitol 2 mM, 1 unidad/ml de piruvaro quinasa/lactato deshidrogenasa (PK/LDH), fosfoenolpiruvato 0,2 mM y KCI 25 mM. El pH del tampón fue 7,1. Al tampón se le añadió solución de compuesto de ensayo en dimetilsulfóxido y se mezcló bien mediante un agitador de placas durante 7,5 minutos. La concentración final de dimetilsulfóxido en el ensayo fue de 0,25%.
A la mezcla de tampón se le añadió glucoquinasa para iniciar la reacción en presencia y ausencia de compuesto. La reacción se controló por absorbancia a 340 nm debido a la eliminación de NADH. La velocidad de reacción inicial se midió por la pendiente de un curso de tiempo lineal de 0-300 segundos. El porcentaje de activación máxima se calculó mediante la siguiente ecuación: % de Activación Máxima = (VaA o - 1 ) x 100; donde cada uno de Va y Vo se define como la velocidad de reacción inicial en presencia y ausencia del compuesto ensayado, respectivamente.
Para determinar el valor de CE50 (concentración eficaz semimáxima) y el % de activación máxima, los compuestos se diluyeron en serie en dimetilsulfóxido 3 veces. Las actividades de glucoquinasa se midieron en función de las concentraciones de compuesto. Los datos se ajustaron a la siguiente ecuación para obtener los valores de CE50 y %máx de activación: Va/Vo = 1 + (%máx de activación/ 00)/(1 + CE50/concentración de compuesto) Purificación con Marcador His de Glucoquinasa de Células Beta Condiciones de Crecimiento y de Inducción: Se cultivaron células BL21 (DE3) (Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA) que contenían el vector pBCGK (C o N His) a 37°C (en 2XYT) hasta que la DO600 estuvo entre 0,6-1 ,0. La expresión se indujo mediante la adición de isopropiltiogalactósido a una concentración final de 0,1-0,2 mM a las células que después se incubaron durante una noche a 23°C. Al día siguiente, las células se recogieron med ia ntecentrifugación a 5000 rpm durante 15 minutos a 4°C. El sedimento celular se almacenó a -80°C para una purificación futura. Purificación: Para la separación se usó una columna de Ni-NTA (Quígan, Germantown, MD) (15-50 mi). Se prepararon dos tampones, 1) un tampón de lisis/equilibrio de níquel y de lavado y 2) un tampón de elución de níquel. El tampón de lisis/equilibrio/lavado se preparó de la misma manera: tampón HEPES 25 mM a pH 7,5, NaCI 250 mM, ¡midazol 20 mM y ß-mercaptoetanol 14 mM como concentraciones finales. El tampón de elución se preparó de la misma manera: HEPES 25 mM a pH 7,5, NaCI 250 mM, imidazol 400 mM y ß-mercaptoetanol 14 mM como concentraciones finales. Cada uno de los tampones se filtró con un filtro de 0,22 µ?? antes del uso. El sedimento celular (cultivo de 1 I) se resuspendió en 300 mi del tampón de lisis/equilibrio. Después, las células se lisaron (3 veces) con un microfluidizador Microfluidics Model 1 10Y (Microfluidics Corporation, Newton, MA). La suspensión se centrifugó con una ultracentrífuga Beckman Coulter Model LE-80K (Beckman Coulter, Fullerton, CA) a 40.000 rpm durante 45 minutos a 4°C. El sobrenadante se transfirió a un matraz enfriado. Se guardó un volumen de 20 µ? para el análisis en gel. Para la separación se usó un sistema de purificación Pharmacia AKTA (GMI, Inc., Ramsey, MN). Las lineas principales se purgaron con tampón de lisis/equilibrio. La columna de Ni-NTA se equilibró con 200 mi del tampón de lisis/equilibrio a un caudal de 5 ml/minuto. El sobrenadante se cargó sobre la columna a 4 ml/minuto y el fluido que pasó a través de la columna se recogió en un matraz. Las proteínas no unidas se lavaron con tampón de lisis/equilibrio a un caudal de 5 ml/minuto hasta que el ultravioleta alcanzó el valor inicial. Después la proteína se eluyó de la columna con el tampón de elución de imidazol a través de un gradiente de imidazol de 20 mM a 400 mM durante 320 mi. Después, la columna se purificó de cualquier proteína adicional con 80 mi del tampón de elución. Las fracciones de elución fueron, cada una, de 8 mi, para un rendimiento total de 50 muestras. Las fracciones se analizaron por dodecil sulfato sódico-poliacrilamida (SDS-PAGE) y las fracciones que contenían la proteína de interés se reunieron y se concentraron a 10 mi usando una celda de ultrafiltración con una membrana Millipore con un límite de peso molecular de 10.000 (MWCO) (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) en una atmósfera de gas nitrógeno (60 psi). La proteína se purificó adicionalr ente por cromatografía de exclusión molecular (SEC) usando un detector de dispersión de luz evaporativo Sedex 75 (320 mi) (Amersham Pharmacia, Uppsala, Sweden). La SEC se equilibró con 450 mi de tampón de dimensionado que contenía HEPES 25 mM pH 7,0, NaCI 50 mM, y ditiotreitol 5 mM. Después, la proteína concentrada se cargó sobre SEC y se realizó una elución con 400 mi de tampón de dimensionado durante una noche a 0,5 ml/minuto. Las fracciones de elución fueron de 5 mi cada una. Las fracciones se analizaron por SDS-PAGE y se reunieron las fracciones que contenían proteína. La concentración se midió usando el ensayo de Bradford/BSA convencional. La proteína purificada se almacenó en pequeñas alícuotas a -80°C.
Datos Biológicos Los valores de CE50 (µ?) y el porcentaje de datos de activación máxima para los Ejemplos 1-97 obtenidos a partir de los procedimientos biológicos como se han definido anteriormente se presentan en el siguiente cuadro como un solo valor o intervalo donde el tamaño de la muestra (N) es >1. Cuadro de Datos Biológicos: CE50 y Porcentaje de Activación Máxima Determinado por los Métodos descritos anteriormente. 51 6,7-8,8 90-113 52 0,4 1 10 1 54 28 123 1 56 5,2 167 1 57 8,2 138 1 58 3,4 129 1 59 14 81 1 60 4,6 1 12 1 61 5,1 123 1 62 >50 na 1 64 4,2 163 1 65 17 84 1 66 1 ,6 131 1 67 2,8 104 1 68 >100 na 1 69 5,5 90 1 70 24 124 1 71 >30 na 1 72 >100 na 1 73 >100 na 1 74 8,7 1 15 1 75 0,8-2,0 51-78 76 18 138 1 77 18 139 1 78 4,2-4,4 109-114 79 40 99 1 80 32 86 1 81 , >50 na 1 82 5,0 115 1 83 >100 na 1 84 10 171 1 85 0,8-1 ,0 125-147 88 0,7 150 1 89 45 183 1 90 0,2-0,3 120-138 91 0,4 120 1 92 0,4-1 ,2 158-168 93 4,0-5,4 92-95 95 8,0 128 1 96 2,8 123 1 97 28 136 1

Claims (6)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1 - Un compuesto de Fórmula (1A) en la que: cada uno de X, Y y Z es independientemente C(R) o N, donde R es H, halo, alquilo (CrC3) halo-sustituido, alquilo (CrC6) o alcoxi (C-|.C6), y X, Y y Z no son todos N; R1 es H, alquilo (C C6) , alquilo (C1-C3) halo-sustituido, -S(0)2(R1a) o C(0)R a, donde R1a es alquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C6), alquilamino (C1-C3) o di-alquilamino (C1.C3); R2 es cicloalquilo (C3-C6) o heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene un heteroátomo de N, O o S, donde dicho cicloalquilo y dicho heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno a dos sustituyentes, siendo cada uno independientemente halo, alquilo (Ci-C6), alcoxi (Ci-C6), -CF3 o ciano; R3 es H o alquilo (C-i-Ce); y R4 es quinolinilo, tiazolo[5,4-j ]piridinilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de uno a dos heteroatomos N y opcionalmente un heteroátomo O o S, donde dichos heteroarilo, quinolinilo y tiazolo[5,4-í)]piridinilo están opcionalmente sustituidos con uno a dos R4a, donde cada R a es independientemente alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres hidroxi, -CF3, ciano, alcoxi (CrC6), halo, amino, alquilamino (C1-C3), di-alquilamino (C1-C3), -C02R b, -alquil (C1-C6)-C02R b, -C(0)N(R b)2, -P(0)(OR4b)2, -alquil (C CeJ-PiOXOR^, -P(0)(OR4b)(alquilo C C3), alquilsulfonilo (C C3), -S03H, -NHC(O)R4c o arilalquilo (C-|-C6), donde el arilo de dicho arilalquilo está opcionalmente sustituido con alquilo (C-i-Ce), -CF3, ciano, alcoxi (CrC6), halo, amino, alquilamino (C1-C3) o di-alquilamino (C C3)¡ R4b en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (CrC6) o bencilo; y R4c en cada caso es independientemente C02H o alquilo (CrC6) opcionalmente sustituido con uno a tres hidroxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: R2 es cicloalquilo (C3-C6) o heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene un heteroátomo N, O o S, donde dicho cicloalquilo y dicho heterociclo están opcionalmente sustituidos con halo, alquilo (Ci-C6), alcoxi (C1-C6), -CF3 o ciano; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque: R1 es H, metilo, etilo, -CF3, -S(0)2(R1a) o C(O)R1a, donde R1a es metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, alquilamino (C Cs) o di-alquilamino (Ci-C3); R2 es ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranoílo, o tetrahidropiranilo, cada uno opcionalmente sustituido con halo, alquilo alcoxi (C C6), -CF3 o ciano; y R4 es pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o quinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a dos R4a, donde cada R4a es independientemente alquilo (CrC6), -CF3> ciano, alcoxi (CrC6), halo, amino, alquilamino (C1-C3), di-alquilamino (CrC3), -C02R b, -alquil (C C6)-CO2R b -C(0)N(R4b)2, -P(0)(OR4b)2, -alquil (C C6)-P(0)(OR4b)2, -P(0)(OR4b)(alquilo C Ca), alquilsulfonilo (C C3), -S03H, -NHC(O)R4c o arilalquilo (CrC6), donde el arilo de dicho arilalquilo está opcionalmente sustituido con alquilo (d-Ce), -CF3, ciano, alcoxi (CrC6), halo, amino, alquilamino (CrC3) o di-alquilamino (d-C3)¡ o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R2 es ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranoílo o tetrahidropiranilo; R3 es H, metilo o etilo; y R4 es pirazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo o quinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con R4a donde R4a es independientemente alquilo (C1-C6), -CF3, ciano, alcoxi (Ci-C6), halo, amino, alquilamino (d-C3), di-alquilamino (CrC3), -CO2R b, -alquil (Ci-C6)-C02R4b, -C(0)N(R4b)2, -P(0)(OR4b)2, -alquil (C C6)-P(0)(OR4b)2, -P(0)(OR4b)(alquilo C C3), alquilsulfonilo (C C3), -S03H, -NHC(0)R c o arilalquilo (d-Ce), donde el arilo de dicho arilalquilo está opcionalmente sustituido con alquilo (d-Ce), -CF3, ciano, alcoxi (C Ce), halo, carboxi, amino, alquilamino (C-|-C3) o di-alquilamino (C C3); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque: R es H, F, Cl, -CF3, metilo, etilo, isopropilo, metoxi o etoxi; R es H, metilo, etilo, -CF3, -S(0)2CH3, -S(0)2CH2CH3, - S(0)2CH(CH3)2, -C(0)NHCH3, -C(0)NHCH2CH3 o -C(0)N(CH3)2; 2 es ciclopentilo o tetrahidropiranilo; y R4 es pirazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolinilo, o una Fórmula de (a), (b), (c), (d) o (e), (a). (b), (c), (d). o (e), donde R es metilo, etilo, F, Cl, -CF3, metoxi, etoxi, ciano, amino, -C02H, -alquil (CrC6)-C02H, -P(0)(OH)2, -alquil (d-CeH^OXOH);?, -S03H o bencilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R es H, -CF3, metilo, etilo o metoxi; R1 es H, metilo, -CF3, -S(0)2CH3, -S(0)2CH2CH3, -S(0)2CH(CH3)2, -C(0)NHCH3, -C(O)NHCH2CH3 o -C(O)N(CH3)2; R3 es H; y R4a es metilo, etilo, -CF3, -C02H, -CH2C02H, -P(0)(OH)2> -CH2P(O)(OH)2, -S03H o bencilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R es H o -CF3; y R es -CF3, -S(0)2CH3, -S(0)2CH2CH3, -S(0)2CH(CH3)2 o -C(O)N(CH3)2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de Fórmula (1 B) caracterizado además porque: R es H, alquilo (C C6), alquilo (C1-C3) halo-sustituido, -S(0)2(R a) o C(0)R1a, donde R1a es alquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C6), alquilamino (C C3) o di-alquilamino (C C3); R2 es cicloalquilo (C3-C6) o heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene un heteroátomo N, O o S, donde dicho cicloalquilo y dicho heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno a dos sustituyentes, siendo cada uno independientemente halo, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), -CF3 o ciano; y R4 es quinolinilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de uno a dos heteroátomos N y opcionalmente un heteroátomo O o S, donde dicho heteroarilo y dicho quinolinilo están opcionalmente sustituidos con uno a dos R a, donde cada R4a es independientemente alquilo (C C6) opcionalmente sustituido con uno a tres hidroxi, -CF3, ciano, alcoxi (C1-C6), halo, amino, alquilamino (C1-C3), di-alquilamino (C C3), -C02R4b, -alquil (C C6)-C02R4b, -C(0)N(R b)2, -P(O)(OR4b)2, -alquil (d-C6)-P(O)(OR4b)2, -P(0)(OR4b)(alquilo C C3), alquilsulfonilo (CrC3), -S03H, -NHC(O)R c o arilalquilo (C C6), donde el arilo de dicho arilalquilo está opcionalmente sustituido con alquilo (?-?-?ß), -CF3, ciano, alcoxi halo, amino, alquilamino (CrC3) o di-alquilamino (C1-C3); R4 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (C-i-Ce) o bencilo; y R4c en cada caso es independientemente C02H o alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres hidroxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de Fórmula (1 C) caracterizado además porque: R1 es H, alquilo (C Ce), alquilo (Ci.Ca) halo-sustituido, -S(0)2(R1a) o C(0)R1a, donde R a es alquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C6) , alquilamino (C1-C3) o di-alquilamino (C1-C3); R2 es cicloalquilo (C3-C6) o heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene un heteroátomo N, O o S, donde dicho cicloalquilo y dicho heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno a dos sustituyentes, siendo cada uno independientemente halo, alquilo (CrC6), alcoxi (CrC6), -CF3 o ciano; y R4 es quinolinilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de uno a dos heteroátomos N y opcionalmente un heteroátomo O o S, donde dicho heteroarilo y dicho quinolinilo están opcionalmente sustituidos con uno a dos R a, donde cada R4a es independientemente alquilo (C-\-C&) opcionalmente sustituido con uno a tres hidroxi (CrC6), -CF3, ciano, alcoxi, halo, amino, alquilamino (C1-C3), di-alquilamino (C1-C3), -C02R4b, -alquil (CrC6)-C02R4b, -C(C)N(R4b)2, -P(0)(OR4b)2, -alquil (C1-C6)-P(0)(OR4b)2, -P(0)(OR4b)(alquilo C1-C3) , alquilsulfonilo (CrC3), -SO3H, -NHC(0)R4c o arilalquilo (CrC6), donde el arilo de dicho arilalquilo está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6), -CF3> ciano, alcoxi (Ci.Ce), halo, amino, alquilamino (C-i.Ca) o di-alquilamino (Ci.Ca); R b en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo (CrCe) o bencilo; y R4c en cada caso es independientemente CO2H o alquilo (CrCe) opcionalmente sustituido con uno a tres hidroxi; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R1 es H, metilo, etilo, -CF3, -S(0)2(R1a) o C(0)R a, donde R1a es metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, alquilamino (C1-C3) o di-alquilamino (C1-C3); R2 es ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranoílo o tetrahidropiranilo, cada uno opcionalmente sustituido con halo, alquilo (CrC6), alcoxi (CrC6), -CF3 o ciano; y R4 es pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o quinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a dos R a, donde cada R a es independientemente alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres hidroxi, -CF3, ciano, alcoxi (C Ce), halo, amino, alquilamino (C1-C3), di-alquilamino (C1-C3), -C02R4b, -alquil (Ci-C6)-C02R b, -C(0)N(R4 )2, -P(0)(OR4b)2, -alquil (Ci-C6)-P(0)(OR4b)2, -P(0)(OR4b)(alquilo C C3), alquilsulfonilo (C1-C3), -S03H, -NHC(0)R c o arilalquilo (CrCe), donde el arilo de dicho arilalquilo está opcionalmente sustituido con alquilo (d-Ce), -CF3, ciano, alcoxi (CrCe), halo, amino, alquilamino (C1-C3) o di-alquilamino (C1-C3); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque R es H, metilo, etilo, -CF3, -S(0)2CH3, -S(O)2CH2CH3, -S(0)2CH(CH3)2, -S(0)2ciclobutilo, -C(0)NHCH3, C(O)NHCH2CH3 o -C(0)N(CH3)2; R2 es ciclopentilo o tetrahidropiranilo; y R es pirazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolinilo, o una Fórmula de (a), (b), (c), (d) o (e), (a), (b), «=)· (d), o -W. donde R4a es metilo, etilo, F, Cl, -CF3, metoxi, etoxi, ciano, amino, -C02H, -alquil (Ci-C6)-C02H, -P(0)(OH)2, -alquil (Ci-C6)-P(0)(OH)2, -S03H o bencilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en: (S)-3-ciclopentil-2-(4-(isopropilsulfonil)-1 /-/-imidazolil-1 -il)-A/-(5-metilpiridin-2-il)propanamida; (S)-3-ciclopentil-2-(4-(isopropilsulfonil)-1 H-imidazol-1-il)-A/-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)propanamida; (S)-3-ciclopentil-2-(4-(isopropilsulfonil)-1 H-imidazol-1-il)-/\/-(5-metilpirazin-2-il)propanamida; (S)-3-ciclopentil-2-(4-(etilsulfonil)-1/-/-imidazol-1-il)-A/-(1-metil-1/-/-pirazol-3-il)propanamida; (S)-3-ciclopentil-2-(4-(etilsulfonil)-1 H-imidazol-1 -il)-/V-(5-metilpiridin-2-il)propanamida; (S)-3-ciclopentil-2-(4-(etilsulfonil)-1 -/-imidazol-1-il)-A/-(5-metilpirazin-2-il)propanamida¡ (S)-3-ciclopentil-/V-(5-metilp¡razin-2-¡l)-2-(4-(metilsulfonil)-l /-/-imidazol-1 -il)propanamida; (S)-3-ciclopentil-/V-(5-metilpiridin-
2-¡l)-2-(4-(metilsulfon¡l)-1 H-imidazol-1 -il)propanamida; (S)-
3-ciclopentil-/V-(1 -metil-1 H-pirazol-3-¡l)-2-(
4-(metilsulfonil)-1 H-imidazol-1 -il)propanamida; 6-(3-ciclopentil-2-(4-(metilsulfonil)-1 H-imidazol-1 -il)propanamido)nicotinato de (S)-bencilo; ácido (S)-6-(3-ciclopentil-2-(4-(metilsulfonil)-1 H-imidazol-1 -il)propanamido)nicotínico; ácido (S)-6-(3-ciclopentil-2-(4-(etilsulfonil)-1 H-imidazol-1 -il)propanamido)nicotínico; ácido (S)-6-(3-ciclopentil-2-(4-(isopropilsulfonil)-l H-imidazol-1 -il)propanamido)nicotínico; ácido (S)-6-(2-(4-(ciclobutilsulfonil)-l H-imidazol-1 -il)3-c¡clopentilpropanamido)nicotínico¡ ácido 6-[(S)-3-ciclopentil-2-(4-dimetilsulfamoil-imidazol-1-il)-propionilamino]-nicotínico; (S)-3-ciclopentil-/V-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)propanamida; (S)-3-ciclopentil-/S/-(
5-metilpiridin-2-il)-2-(4-(trifluorometil)-IH-imidazol- il)propanamida¡ (S)-3-ciclopentil-/V-(5-metilpirazin-2-il)-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol- il)propanamida;
6-(3-Ciclopentil-2-(4-(trifluorometil)-l H-imidazol-1 -il)propanamido)nicotinato de (S)-metilo; 6-(3-ciclopentil-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)propanamido)nicotinato de (S)-bencilo; ácido (S)-6-(3-ciclopentil-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)propanamido)nicotínico; (S)-3-ciclopentil-A -(2-etii-2H-[1 ,2,3]triazol-4-il)-2-(4-trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)propanamida; (S)-3-ciclopentil-/ /-(5-((S)-1 ,2-dihidroxietil)pirazin-2-il)-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)propanamida; (S)-3-ciclopentil-A/-[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]-2-[4-trifluorometil-1 H-imidazol-1-il]propanamida; 6-[(S)-3-ciclopentil-2-(4-trifluorometil-1 H-imidazol-1 -il)-propionilamino]-nicotinamida; 5-(3-ciclopentil-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)propanamido)pirazina-2-carboxilato de (S)-bencilo; ácido (S)-5-(3- ciclopentil-2-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)propanamido)pirazina-2-carboxílico; 2-(3-(3-c¡clopentil-2-(4-(trifluorometil)-1/-/-imidazol-1-¡l)propanamido)-1/-/-pirazol-1-il)acetato de (S)-etilo; (S)-3-ciclopentil-A/-(1-(2-h¡droxi-2-met¡lpropil)-1H-p¡razol-3-il)-2-(4-(tr¡fluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)propanamida; ácido (S)-2-(3-(3-ciclopentil-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)propanamido)-1H-pirazol-1-il)acético; (6-(3-ciclopentil-2-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)propanamido)piridin-3-il)metilfosfonato de (S)-dietilo; 6-(3-ciclopentil-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol- -il)propanamido)piridin-3-ilfosfonato de (S)-dietilo; ácido (S)-(6-(3-ciclopentil-2-(4-(tr¡fluorometil)-1H-imidazol-1-il)propanamido)piridin-3-il)metilfosfónico; ácido (S)-6-(3-ciclopentil-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)propanamido)piridina-3-sulfónico; ácido (S)-6-(3-ciclopentil-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)propanamido)piridin-3-ilfosfónico; ácido 6-((S)-3-c¡clopentil-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)propanamido)piridin-3-il(metil)fosfinico; ácido (S)-2-(6-(3-ciclopentil-2-(4-(trifluorometil)-l H-imidazol-1 -il)propanamido)piridin-3-il)acético; ácido (S)-2-(6-(3-ciclopentil-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il)propanamido)piridin-3-il)-2-metilpropanoico; ácido (S)-2-(6-(3-ciclopentil-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)propanamido)piridin-3-ilamino)-2-oxoacético¡ (S)-3-Ciclopentil-/ /-[5-(2-hidroxi-2-metil-propionilamino)-pirid¡n-2-il]-2-(4-trifluorometil-imidazol-1-il)-propanamida; (S)-/V-(5-metilpirazin-2-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(4-(trifluorometil)-IH- imidazol-1-il)propanamida; (S)-N-(5-metilpiridin-2-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(4-(tr¡fluorometil)-1H- imidazol-1-il)propanamida; (S)-A/-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(4-(trifluorometil)- 1 H- ¡midazol-1-¡l)propanam¡da¡ (S)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-A/-(tiazolo[5,4-b]p¡rid¡n-2-¡l)-2-(4-(tr¡fluorometil)-1 /-/-imidazol-1-¡l)propanam¡da¡ (S)-H-(5-metoxitiazolo[5,4-fa]piridin-2-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(4-(trifluorometi 1/-/-¡m¡dazol-1-il)propanamida; (2S)-/V-(5-metilpiridin-2-¡l)-3-(tetrahidrofurano-2-il)-2-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)propanamida; (S)-/V-(5-met¡lpiridin-2-il)-3-(1 H-pirazol-1-il)-2-(4-(trifluorometil)-1/-/-¡midazol-1-¡l)propanam¡da¡ y ácido (S)-6-(3-ciclohexil-2-(4-(trifluorom o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en: (S)-3-ciclopentil-/V-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)-propanamida; (S)-3-ciclopentil-/\/-(5-metilpiridin-2-il)-2-(4-(trifluorometil)-1 /-/-imidazol-1-il)-propanam¡da; (S)-3-ciclopentil-/V-(5-metilpirazin-2-il)-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)propanamida; (S)-/V-(5-metilpirazin-2-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(4-(trifluorometil)-1 H- imidazol-1 -il)propanamida; (S)-/V-(5-metilpiridin-2-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)propanamida; ácido (S)-6-(3-ciclopentil-2-(4-(etilsulfonil)-1H-imidazol-1 -il)propanamido)nicotínico; ácido (S)-6-(2-(4-(ciclobutilsulfonil)-1 H-imidazol-1 -il)-3-ciclopentilpropanamido)nicotínico¡ ácido (S)-6-(3-ciclopentil-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)propanam¡do)nicotínico; ácido (S)-2-(6-(3-ciclopentil-2-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il)propanamido)pirid¡n-3-il)acético; y ácido (S)-6-(3-ciclohexil-2-(4-(trifluorometil)-1 /-/-imidazol-1 -il)propanamido)nicotínico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 14. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 15. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar o retrasar la progresión o aparición de la diabetes de tipo II y trastornos relacionados con la diabetes en mamíferos.
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