TW200932752A - Process for synthesizing phosphonic and phosphinic acid compounds - Google Patents

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Luigi Anzalone
Daniel J Pippel
Neelakandha S Mani
Penina Feibush
Ilias K Dorziotis
Stefan Horns
Villani, Jr
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Description

200932752 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種用於合成膦酸及一元膦酸 (phosphinic acid)化合物之改良方法。更確定地說，該方法 5 是一種經由直接結晶而有效、大規模合成、生產化合物的 鹽形式並減少雜質之形成。 〇 【先前技術】 式（I)化合物經揭示在一般指定為美國專利公開案 10 2005/0176769中並在本文中稱為式(la)化合物，該公開案是 整份併於本文供參考並用於全部之目的。 . 式（la)化合物，体M(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4- 二氟-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-甲基卜甲基-一元膦酸，也 經揭示在美國專利公開案2005/0176769中並在本文中稱為 15 化合物17且根據該公開案之實例6合成。 ❹ 【發明内容】 發明概述 本發明係關於一種用於製備式(I)化合物之方法： 〇、OR5 H |、R6
n^Y^z-r4 ο (I) 3 20 200932752 其中R2、R3、R4、R5、R6、Ζ、η及環A是根據文中之定義。 本發明提供一種方法其經由直接結晶而有效、大規模 合成、得到式(I)化合物的鹽形式並避免雜質之形成，因而 導致改良產量。 本發明也關於用於製備式(la)化合物及其中間物之方 法：
(la). 10 ❹ 發明之詳細說明 本發明係關於一種用於製備式（I)化合物及其鹽之方 法：
4 15 200932752 其中
是獨立地選自包括芳基、 雜芳基及苯並稠合的雜環基， 隨意地經R2及R3取代； Ο 10 R是:至三個獨立地選自包括Cm烷基、甲氧基、c2_6 烧氧基、七^2·0^6 烯基、NH2、-NH(C 1 _6 絲）、-N(C 1 ·6) ，基、芳基、雜芳基、鹵基、羥基及硝基之取代基，
甘中]夕妨广》 J 立 ^ 1-4烷基、C2-6烯基及C2_6烷氧基取代基是隨 意地經獨立地選自包括视11r12、絲、雜芳基、一至 n三12_基及羥基之取代基取代； R11及R12气獨立地選自包括氫、Ci 6烧基及芳基之取代基； 、中 戈R之该c】_6烧基取代基是隨意地經獨立地 選自包括羥基、芳基、_c(=0)Ci4烷氧基及_nri5r16 之取代基取代； R及尺16是獨立地選自包括氫、q_6烷基及芳基之取代基； 且該R15及R16是隨意地與和其連接的原子形成五至七 員的環； R是一至三個獨立地選自包括Cw烷基、c2_6烯基、Cw 燒氧基、·ΟΟί2((：2·6)烯基、NH2、-NH(Ci_6 烷基）、-N(C】·6) 二烧基、-NHC(=0)Cy、-NCCu 烷基）C(=0)Cy、 /(=0)(^.4 烷氧基、-C(=〇)NR17R18、-C(=0)NH 環烷基、 烷基)環烷基、_c(=0)NHCy、-C(=0)N(Ci-6 燒基)Cy、-C(=〇)Cy、-OC(=0)NR19R20、鹵基、羥基、 硝基、氰基、芳基及芳氧基之取代基， 20 200932752 其中該Ci_6烧基及Ci_6烧氧基是隨意地經一至三個獨立地 選自包括-NR21R22、-NH環烷基、-NCCw烷基)環烷基、 -NHCy、"NKC"烷基)Cy、-丽聊)〜烷基-Cw烷氧 基、芳基、雜芳基、鹵基、-C(=0)NR23R24、 -0C(=0)NR25R26、-Q^OXCh)烷氧基及-C(=0)Cy 之取 代基取代， ❹ 10 15
20 其中該CM烯基之各實例是隨意地在末端碳經芳基或 -c(=o)nr27r28 取代，且 其中β亥方基及％烧基是隨意地經一至三個獨立地選自包括 R14之取代基取代； 獨立地是氫、Cw烷基、CN6烷氧基、C2-6烯基、Cw 烧硫基、-NH2、-NH(CN6)烧基、_N(CK6)二烷基、芳基、 雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、鹵基、羥基或硝基，且 之任何一個含上述C1_6烷基或C1_6烷氧基之取代基是 隨意地在末端碳經選自_NR29R3〇、芳基、雜芳基、一至 三個齒基或羥基之取代基取代； R17、R18、R19、R2〇、R' R' R23、r24、r25 及 r26 是獨 立地選自包括氫、Cl_6烷基及芳基之取代基，其中 f基及芳基是各隨意地雜基、絲、純基、_c(=〇)_ 芳基、-C(-〇)c M 烷氧基、NH2、-NH(C 1 ·6 烷基)或-N(C i _6) 二烷基取代；且該R17及R18、R19及R2〇、R21及R22 R及R或R25及r26是隨意地與和其連接的原子形 五至七員的環； R27及R28獨立地是氫；隨意地經經基、芳基、_c(=〇)Ci 4
R
R 6 200932752 烧氧基、NH2、-NH(Ci_6院基）或-N(C】_6)二烧基取代之 Ci_6烷基；或芳基；且該R27及R28是隨意地與和其連 接的原子形成五至七員的環； R29及R3G獨立地是氫；隨意地經羥基、芳基、_c(=〇)Ci 4 5 烷氧基、NH2、-ΝΗ%·6烷基)或-N%·6)二烷基取代之 烷基；或芳基；且該R29及R30是隨意地與和其連 接的原子形成五至七員的環； O Cy是雜環基，隨意地經選自包括酮基、Ci_6烷基、_Cl 6 燒基 c(=〇)Cl_6烷基、_Cl_6 烷基 c(=0)Cl 6烷氧基、_Ci 6 10 燒基-芳基、-cN6烷基c(=o)芳基、-C(=〇)(Cl_6)烷基、 -cpoxcy烷氧基、_c(=0)芳基、_s〇2芳基、芳基、 雜芳基及雜環基之取代基取代， 其中芳基及-Cw烷基c(=0)芳基、-C(=0)芳基及_s〇2芳基 15 之芳基部份是隨意地經一至三個獨立地選自包括Cw 燒基、CK6烷氧基、鹵基、羥基、NH2、-NHCCu烷基) © 及-NCCw)二烷基之取代基取代；且其中雜環基是隨意 地經芳基、一至三個齒素原子或一至三個酮基取代基 $取代；且其中雜環基是隨意地螺-稠合至該Cy; 2〇 R是選自包括氫或隨意地經ΝΗγΝΗβκ烷基）、_N(Cl_6) 二燒基、C〗-6烷基羰基氧基-、Cw烷氧基羰基氧基_、 Ci·6烧基幾基硫基_、（c】6)烧基胺基幾基_、二(q 6)烧 基胺基羰基-、一至三個_基、或羥基取代之Cl 3烷基； 且該芳基是隨意地經C〗_6烷基、Cw烷氧基、Cl_6烷硫 基-、C2_6 烯基、Nh2、_NH(Cl 6 烷基）、_N(Ci 6)二烷基、 7 200932752 芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、鹵基、羥基或硝 基取代；或者是，當以是仏·8烷氧基，該R5及R6是 與和其連接的原子形成5-8員的單環， 先決條件是R5不是經二(C!·6)烷基胺基-羰基-取代之Ci 3烷 5 基當環系統A是3,4-二氟-苯基，11是i，R6是0H，且 Z-R是5-氣-苯並嗔吩-3-基；且先決條件是R5不是經 C!·6烧基羰基硫基_取代之Cu燒基當環系統a是3,4- ❹ 二氟-笨基，η是1，R6是CH3,且Ζ-R4是5-氣-苯並噻 吩-3-基； 1〇 r6是選自包括Cw烷基、Cw烷氧基、雜芳基、芳基及羥 基；其中Ck烷基隨意地在末端碳原子經選自Cl_3烷 - 氧基、芳基或羥基之取代基取代；且Cu烷氧基隨意 地在末端碳原子經獨立地選自包括C16烷基羰基氧基_ 及一(Cl-6)燒基胺基幾基-之取代基取代；且其中雜芳基 15 及芳基是隨意地經一至三個獨立地選自包括芳基、羥 φ 基、Cl-6烷氧基及鹵基之取代基取代； Z 是二環芳基或二環雜芳基；其中芳基及雜芳基是隨意 地經R4取代； r4是一至三個選自包括Ci_6烷基、C2-6烯基、CN6烷氧基、 20 芳基(C2-6)烯基、鹵基、-C(=0)Cy、-C(=0)NR31R32、芳 基、-C〇2H、酮基及氰基之取代基， 其中該Cw院基、c：2—6烯基及Ci 6烷氧基是隨意地經獨立地 選自包括-NR33R34、芳基、一至三個鹵素原子及羥基之 取代基取代，且 8 200932752
R 31 其中該芳基是隨意地經獨立地選自包括氫、貌基Ci 貌氧基、芳基、鹵基、羥基及硝基之取代基取代，·且 R32、R33及R34是獨立地選自包括氫、（:16烷基及芳基 之取代基，其中Ck烧基是各隨意地經經基、芳基、 <(=0X^4 烷氧基、NH2、-NHKCw 烷基）或-NCU二 烷基取代；且該R31及R32或R33及R34是隨意地與和 其連接的原子形成五至七員的環；
根據圖式A，步驟包括：
10 圖式A 步驟1.使化合物A1 (其中R5是Cl_3烷基)與化合物A2反 應，其中化合物A1及化合物A2是在第一個比例 存在於曱笨中而得到式(1)化合物的代表之化合物 A3 (其中尺5是Cl 3烷基）：
步驟2.使化合物A3 (其中R5是Ci 3烷基)在乙腈中的 TMSBr存在下且隨意地存在吡啶下反應，其中 TMSBr及化合物A3是在第二個比例且其中 TMSBr及吼啶，當吡啶存在時，是在第三個比例， 得到式(I)化合物的代表之化合物A4 (其中R5是 9 20 200932752
10 其中在第二個比例，TMSBr及化合物A3之比例是約2.5:1 TMSBr:化合物A3至約2··1 TMSBr:化合物A3之範圍且 其中在第三個比例，TMSBr及吡啶，當吡啶存在時， 是在從約1:1 TMSBr:吡啶至約1:2 TMSBr:吡啶之範 圍；且隨意地 步驟3.使化合物A4 (其中R5是氳)與陽離子性鹽形成化 合物在溶劑混合物中反應，其中在混合物中的溶 劑是在第四個比例，得到式(I)化合物的代表之化 合物A5的鹽，其中鹽是經由直接結晶而獲得：
本發明之一個實例包括一種方法其中在化合物A1及 化合物A2之第一個比例中，化合物A1的量超過化合物 15 A2的量約0.2當量。 本發明之一個實例包括根據該第一個比例，化合物A1 的量在從約1.2當量至約1當量的範圍且化合物A2的量在 從約1當量至約0.8當量的範圍。 200932752 本發明之一個實例包括根據該第二個比例，TMSBr在 約2.5:1 TMSBr:化合物A3至約2:1 TMSBr:化合物A3之範 圍，且根據該第三個比例，0比咬存在約1:1 TMSBr:吼咬至 約1:2 TMSBr:吡咬之範圍。 5 本發明之一個實例包括一種方法其中在第三個比例 中，TMSBr及吡啶是約1:2 TMSBr:吡啶。 本發明之一個實例包括根據該第二個比例，TMSBr在 ❹ 約2.5:1 TMSBr:化合物A3至約2:1 TMSBr:化合物A3之範 圍，其中吡啶不存在。 本發明之一個實例包括一種方法其中式(I)化合物的陽 離子性鹽是從MeOH肖EtOAc的溶劑混合物沈澱之膽驗 鹽，其中溶劑是在約1:3Me〇H:Et〇Ac之該第四個比例。 上述圖式八及本文列出的其他圖式是提供作為說明：
2005/ 備方杰·
化合物 名稱 | ------- 氯小甲基-m;丨甲驢 基]-甲基一元膦酸2 叫(5-氣·笨並附吩 备胺基曱醯基m •膦駿， 200932752 3 [(5-氣-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-(萘-2-基胺基甲醯 基)-甲基]-膦酸， 4 阅-{(5·氯-1-甲基-1Η-吲哚-3-基)-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基胺基甲醯基]-甲基}-膦酸， 5 [(5-曱基-苯並[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基胺基曱醯基)-甲基]-膦酸， 6 氯 σ朵-3-基)-[2-(3-氣-苯基)-乙稀基 胺基曱醯基]-甲基}-甲基-一元膦酸， 7 ⑹-{(5-氯-1Η-吲哚-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯 基胺基甲醯基]-曱基}-甲基-一元膦酸， 8 [(4-{[1-(秦_2-幾基)-六氮11比'1定-4-叛基]-胺基}_茶 -2-基胺基曱醯基)-萘-1-基-曱基]-膦酸， 9 [(5-氣-苯並[b]0塞吩-3·基)-(秦-2-基胺基曱酸基)-曱 基]-膦酸， 10 [(5-敦-苯並[b]噻吩-3-基Μ萘-2-基胺基甲醯基)-甲 基]-膦酸， 11 [(5-氣-1-甲基σ朵-3-基)-(茶-2-基胺基甲酿 基)-甲基]-膦酸， 12 f^_[[2_(4-胺基-苯基)-乙稀基胺基甲醯基]-(5-氯_ 苯並[b]噻吩-3-基)-甲基]-膦酸， 13 [(5-溴小甲基-1H-吲哚-3-基)-(萘-2-基胺基曱醯 基)-甲基]-膦酸， 14 (£^)·[(5-氣-苯並[b]u塞吩-3-基)-笨乙稀基胺基曱盤 基-曱基]-曱基一元膦酸， 12 200932752 15 阳-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氟-苯基)-乙烯 基胺基曱醯基]-甲基}-甲基-一元膦酸， 16 ⑹-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4,5·三氟-苯 基)-乙烯基胺基甲醯基]-曱基}-甲基-一元膦酸， 17 闷-{(5-氣苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-曱基}-曱基-一元膦酸， 18 氯-笨並[b]°塞吩-3-基)-苯乙稀基胺基甲酿 基-曱基]-膦酸， 19 闷-{(5_氣-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(4-氟苯基)-乙烯 基胺基甲醯基]-曱基卜膦酸， 20 [(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基胺基曱醯基)-曱 基]-甲基-一元膦酸， 21 (¾)- {(5-氣-苯並[b]σ塞吩-3-基)-[2-(2-氣-苯基)-乙婦 基胺基甲醯基]-甲基}_甲基·一元膦酸， 22 [(1-曱基-1Η·口引0朵-3-基)-(秦_2_基胺基曱酿基)-曱 基]-膦酸， 23 [(5->臭-苯並[b]17塞吩-3_基)-(奈-2-基胺基曱酿基)甲 基]·膦酸， 24 阳-{(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(4-氟苯基)-乙烯 基胺基甲醯基]-甲基}-曱基-一元膦酸， 25 氯_苯並[b]σ塞吩-3-基)-(2-吼咬-3_基-乙稀 基胺基甲醯基)-曱基]-膦酸， 26 [苯並[b]0塞吩-3-基-(奈-2-基胺基曱酿基)-曱基]•麟 酸， 13 200932752 ❹ Ο 27 28 {(萘-2-基胺基甲醯基)_ρ_(3_笨基·稀丙基)_出-吲 —哚-3-基]-甲基膦酸， [(5_氯-苯並[吵塞吩j基>(萘_2_基胺基甲酿基)_甲〜 基]-乙基—元膦酸 .............. 29 30 阶{(5·氯-苯並[b]噻吩·34Μ2_(3,4_二氣苯基 “仝痙晏嘍圣？醯基]-甲基}-乙基一元膦酸， [(苯並噻唑-6-基胺基曱醯基>(5_氯_苯並[b]噻吩 θ-基)-甲基]-膦酸， 31 -----——~—___ [萘_1-基-(萘-2-基胺基甲醯基)_甲基膦酸 32 33 .....................——................ 1 甲基{(萘-2-基胺基曱醯基)_[2_(4_苯基-六氫吡啶 -士赛美)-苯並[b]噻吩_3·基1-甲基μ—元膦酸 甲基-[奈-1-基-(萘_2·基胺基甲醯基)_甲基]一元膦 酸， 34 Κ5-氣-本並[b]喧吩-3-基)-(萘-2-基胺基甲醯基)_曱 基]-(3_甲氧基-丙基)-一元膦酸， 35 [{2-[4_(4-曱氧基-苯基)_六氫吡啶·ι_基羰基]_笨並 Μ噻吩-3-基}-(萘-2-基胺基曱醯基)_甲基曱基- 一元膦酸， 36 [(5-鼠-苯並[1?]0塞吩-3-基)-(萘-2-基胺基甲酿基)_甲 ~ —"—-—-------------------------------------------ΐΊ 基]_苯基乙基-一元膦酸， 37 ........... 间-(萘小基-苯乙烯基胺基曱醯基-曱基V膦酸.^ 38 -........................... 呢Η(5-氯苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(4·曱氧基-苯基)7 乙烯基胺基曱醯基]-曱基}-膦酸， 39 苯並[1，31二4茂_5_基-丙基)-[(5_氯·笨並『bl〇f 14 200932752 吩-3-基)-萘-2_基胺基曱醯基)-曱基]-一元膦酸， 40 [(5-氣-苯並[b]a塞吩-3-基)-茶-2-基胺基曱驢基)-甲 基]-(3-萘-1-基-丙基)-一元膦酸， 41 [{2-[4-(苄氧羰基)-六氫畊啶小基羰基]-苯並[b]噻 吩-3-基}-(茶-2-基胺基甲聽基)-甲基]-甲基-—元 膦酸， 42 ^-[(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基H2-對甲苯基-乙烯基 胺基曱醯基)-甲基]-膦酸， 43 [(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基Μ萘-2-基胺基曱醯基)-甲 基]-[3-(4-羥基-苯基)-丙基]-一元膦酸， 44 ({3_[(1_苯曱酿·基-六氮σ比σ定-4-基胺基]-曱基)-茶 -2-基胺基甲醯基}_萘-1_基-曱基)-膦酸， 45 [(5-氣-苯並[b]a塞吩-3-基)-(奈-2-基胺基曱酸基)甲 基]-膦酸， 46 ({3-[曱基-(4-苯基-J辰己-3-稀基)-胺基甲酿基]-茶 -2-基胺基甲醯基}-萘-1-基-甲基)-膦酸， 47 [{2-[4-(4-亂-苯基)-六氮°比®定-1-基幾基]-苯並[b]a塞 吩-3-基}-(萘_2-基胺基曱醯基)-曱基]-曱基-一元 膦酸， 48 [(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)·(萘-2-基胺基曱醯基)-甲 基]-(3-苯基-丙基)-一元膦酸， 49 {(5-氯-苯並Μ噻吩-3-基)-[2-(3,4-二曱氧基-苯 基)-乙烯基胺基甲醯基]•甲基}-膦酸， 50 [(5-氯-苯並[b]噻吩-3_基)-(萘-2-基胺基曱醯基)_曱 15 200932752 基H4-苯基-丁基)-一元膦酸， 51 [(6-氣-1-曱基-1Η-ρ弓卜朵-3-基)-(茶-2-基胺基曱酿 基)-曱基]-膦酸， 52 [(5-氯-苯並[b]n塞吩-3-基)-(秦-2-基胺基甲酿基)-曱 基H3-(4-甲氧基·苯基)-丙基]-一元膦酸， 53 {奈_1-基-[3-(3-苯基乙基-吼洛咬-1_基接基)-茶-2_ 基胺基曱醯基]-甲基}-膦酸， 54 [(苯並[b]0塞吩-5-基胺基甲酸基)-(5_氣-苯並[b]17塞 吩-3-基)_曱基]-膦酸， 55 [(5-叛基-1·曱基引0朵-3-基)-(茶-2-基胺基曱酿 基)-曱基]-膦酸， 56 [萘-1-基-(喳咁-3-基胺基甲醯基)-曱基]-膦酸， 57 [(7_氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-(萘-2-基胺基甲醯 基)-曱基]-膦酸， 58 [(苯並[b]a基吩-6_基胺基曱酿基)-蒸_1-基-甲基]-膊 酸， 59 ({3·[4-(6-氣-2-嗣基·2,3-二氮-苯並π米唾-l-基)_六 氮°比咬-1-基域基]•奈_2·基胺基甲酿基}-秦_1·基· 甲基)-膦酸， 60 [(聯苯_4-基胺基曱蕴基)-奈-1-基-曱基]-膊酸， 61 [(1·環丙基曱基基)-(萘-2-基胺基曱酿 基)-曱基]-膦酸， 62 [(4-氯-1-甲基-lH-llπ朵-3-基)-(茶-2-基胺基曱酿 基)-曱基]-膦酸， 16 200932752 63 [(苯並[b]噻吩-2-基胺基甲醯基)-萘-1-基-甲基]-膦 酸， 64 [(5-氣基-1_曱基·1Η·ρ?1σ朵-3-基)-(秦_2-基胺基曱酿 基)-曱基]-膦酸， 65 氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(4-羥基·苯基)-乙 烯基胺基曱醯基]-甲基}-膦酸， 66 [(6-溴-萘-2-基胺基曱醯基)-(5-氯·苯並[b]噻吩-3-基)-甲基]-膦酸， 67 [(1H-吲哚-3-基Η萘-2-基胺基曱醯基)-甲基]-膦 酸， 68 [(2-胺基-苯並π塞σ坐-6-基胺基甲酿基)-(5-氯-苯並 [b]噻吩-3-基)-甲基]-膦酸， 69 [(3_環己基胺基曱基-萘-2-基胺基曱醯基)-萘-1-基 -曱基]-膦酸， 70 [(5-苯基-苯並[b]11 塞吩-3-基)-(秦_2-基胺基曱聽基)_ 甲基]膦酸， 71 [(3-苄基胺基曱醯基氧基甲基-萘-2_基胺基甲醯 基)_茶基曱基]_麟酸， 72 {奈-1-基_[3_(3-吼'1定-4_基-11比洛咬_1-基幾基)-秦_2-基胺基甲醯基]-甲基}-膦酸， 73 [(5-甲氧基-1-曱基-出_吲哚-3-基)-(萘-2·基胺基曱 醯基)-甲基]-膦酸， 74 3-(2-萘-1-基-2-膦酸基-乙醯基胺基)-萘-2-羧酸曱 酯， 17 200932752 75 [(6->臭-苯並[1)]σ塞吩-3-基)_(奈-2-基胺基甲酿基)-曱 基]-膦酸， 76 [(1-異丙基-lH-lj ^朵-3-基)-(秦_2-基胺基曱酿基)_ 曱基]-膦酸， 77 {(5-氯-苯並[b]σ塞吩-3-基)_[2·(4_氯苯基)-乙稀 基胺基曱醯基]-曱基}-曱基一元膦酸， 78 [萘-1 -基-(4咁-6-基胺基甲醯基)-曱基]-膦酸， 79 阅-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3_基)-[2·(4-三氟曱基-苯 基)-乙烯基胺基曱醯基]曱基}-膦酸， 80 [(奈·2_基胺基甲驢基)-(1-苯基-ΙΗ-ρ引ϋ朵-3-基)-甲 基]膦酸， 81 ({3-[4-(1Η-ρ5ΐσ朵-3-基)_ 六氯 ϋ 比17定-1-基叛基]-茶-2· 基胺基曱醯基}-萘-1-基-曱基)-膦酸， 82 [(氫茚-5-基胺基曱醯基)_萘-1-基-甲基]-膦酸， 83 [(5-氯-1,1-二酮基-1Η-苯並[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基 胺基甲醯基)-甲基]-膦酸， 84 {奈-1-基-[3-(3-苯基-吼咯咬-1-基叛基)-茶-2-基胺 基甲醯基]-甲基}-膦酸， 85 [(5-氯-苯並[b]a塞吩-3-基)-(茶-2-基胺基甲酿基)-甲 基]_苯基-一元膦酸， 86 ({3-[3-甲基環己基胺基)-曱基]-萘-2-基胺基甲醯 基}-茶-1-基-甲基)_鱗酸， 87 {[3-(環戊基-甲基-胺基曱醯基)-萘-2-基胺基曱醯 基]萘-1-基-曱基}-膦酸， 18 200932752 88 ({3·[(5-曱氧叛基)-戍-1-基胺基曱基]-茶-2-基胺基 甲醯基}-萘小基-曱基)-膦酸， 89 (萘-1-基-{3-[4-(2-酮基-2,3-二氫-苯並咪唑-1-基)-六氮0比咬-1·基叛基]-奈-2-基胺基甲酿基}-曱基)· 膦酸， 90 [奈-1-基-(3-苯基胺基曱酿基氧基甲基-茶-2-基胺 基曱醯基)_曱基]-膦酸， 91 [萘-1-基-(3-苯基胺基曱醯基氧基-萘-2-基胺基曱 醯基)-甲基]-膦酸， 92 [萘-1-基-(喳啉-2-基胺基曱醯基)-曱基]_膦酸， 93 {萘-l-基-[3-(4-苯氧基-苯基胺基甲醯基氧基甲 基)-萘-2-基胺基曱醯基]-曱基}-膦酸， 94 [[5-(4-氣-苯基)-1-曱基基]-(茶 _2_ 基胺 基甲醯基)-曱基]-膦酸， 95 [(4->臭-苯並[b]11 塞吩-3-基)-(茶-2-基胺基曱酿基)·曱 基]-膦酸， 96 {[3-(4-本並二ϋ坐-1-基-六鼠吼11 定-1-基幾基)秦-2_ 基胺基曱醯基]-萘·1-基-甲基}-膦酸， 97 {秦-1_基_[3-(4-苯基-六氮1：1比11定-1-基幾基)_蒸-2-基 胺基曱醯基]-曱基}-膦酸， 98 {[3_(·{曱基-[1-(茶-2-叛基)-六氫口比α定-4-基]-胺基} 曱基)-秦-2-基胺基曱酿基]-蒸-1-基-曱基}-麟酸， 99 {[3·(3-苯讀酿基-ϋ比洛唆-1-基綠基)-秦-2-基胺基 曱醯基]-萘小基-甲基}-膦酸， 19 200932752 100 {萘小基-[3-(4-酮基_1_苯基三氮雜_螺[4.5] 癸-8-羰基卜差；；^胺基曱醯基]—曱基膦酸， 101 {萘-l-基-[3-(萘-2-基胺基曱醯基氧基曱基)_萘_2_ 基胺基曱醯基]-甲基}_膦酸， 102 [(9HU-基胺基曱醯基)-萘-1-基-甲基·|_膦酸， 103 {[3-(苄基胺基-甲基)_萘_2_基胺基甲醯基萘小基 -曱基}-膦酸， 104 [(3-經基-萘-2-基胺基甲醯基^萘+基·曱基]_膦 酸， 105 {[3-(2-苄基胺基甲醯基_乙烯基)_萘_2_基胺基甲醯 基]萘小基-甲基卜膦酸， 106 {萘-l-基-[3-(5-苯基-戊基胺基)_萘_2_基胺基甲醯 基]-甲基}-膦睃， 107 {[3-(苄基-甲基-胺基甲醯基)_萘_2_基胺基曱醢 基]-萘-1-基-甲基}-膦酸， 108 {[3-({[3-(5Η-二苯並[a，d]環庚烯-5-基)·丙基]-甲基 _胺基广甲基)-萘-2·基胺基甲醯基]-萘-1-基-甲基}_ 膦酸， 109 {[3-(4_苯並噻唑_2_基-六氫吡啶基羰基)_萘_2_ .產避秦甲醯基奈-1·基甲基}-麟酸， 110 (萘小基·0·!>酮基-2-(4-苯基-六氫吡啶小基)_乙 务基]-萘_2_基胺基甲醯基}-甲基)-膦酸， 111 [(3 {[2_(3,4_一甲氧基-苯基)-乙基]-p基-胺基甲酿 基基胺基甲醯基)萘-1-基-甲基]-膦酸， 20 200932752 112 [(1-曱基_lH-〇tb洛並[2,3_b]a比°定-3-基)-(奈·2_基胺 基曱醯基)-曱基]-膦酸， 113 ({3-[(4-經基-環己基胺基)-曱基]-茶-2_基胺基曱酿 基}-茶-1-基-曱基)-鱗酸， 114 [(2-叛基-苯並[b]a塞吩-3-基)-(茶-2-基胺基甲酿基)_ 甲基]-甲基-一元膦酸， 115 [(3-苄基-胺基曱醯基·萘-2-基胺基曱醯基)-萘-1-基-曱基]·膦酸， 116 (秦-1-基-[3-(3-苯基-稀丙基乳基)-蒸-2-基胺基甲 醯基]-甲基}-膦酸， 117 [(3-午氧基萘-2-基胺基曱醯基)-萘小基·甲基]-膦 酸， 118 [(3-曱氧羰基甲氧基-萘_2_基胺基甲醯基)-萘小基 -甲基]-膦酸， 119 [(3-環戊基胺基甲基-萘-2-基胺基曱醯基)-萘_1-基 -曱基]膦酸， 120 [1-(5氯-苯並[b]0塞吩-3-基)-1-(奈-2_基胺基曱酿 基)-乙基]-膦酸， 121 ({3_[(曱基-苯基乙基-胺基)-曱基]-秦-2-基胺基曱 醯基}-萘-1-基-曱基)膦酸， 122 [(2-苄基胺基甲醯基-苯並[b]噻吩-3-基)-(萘_2-基 胺基甲醯基)-甲基]-曱基-一元膦酸， 123 [(奈-2-基胺基曱酿基)·(1·苯基-lH-^ π朵-3·基)-甲 基]-膦酸， 21 200932752 124 [(1H-吲哚-5-基胺基甲醯基)-萘-1-基-曱基]-膦酸， 125 奈-1-基-{1-[(3-苯基-丙基胺基曱酿基)-甲氧基]-蒸 -2-基胺基曱醯基}-曱基)-膦酸， 126 {茶-1-基-[3-(2-苯基_'7比11各11定-1-基-綠基)-茶-2-基胺 基曱醯基]-甲基}-膦酸， 127 [(3-胺基-萘-2-基胺基甲醯基)-萘-1-基-曱基]-膦 酸， 128 ({3-[(5-經基-戊基胺基)-曱基]-茶-2_基胺基甲酿 基}-茶-1-基-甲基)-鱗酸， 129 {[(1-曱氧羰基曱氧基-萘-2-基)胺基曱醯基]-萘-1-基-甲基}-膦酸， 130 [(苯並[1,3]二呤茂-5-基胺基甲醯基)-萘-1-基-甲 基]膦酸， 131 [(異喹啉-3-基胺基曱醯基)_萘-1-基-曱基]-膦酸， 132 [萘-1-基-(3-苯氧基-苯基胺基甲醯基)-甲基]_膦 酸， 133 {[(3-異丙氧基羰基-萘-2-基)胺基甲醯基]-萘-1_基-曱基}-膦酸， 134 [(苯並[b]a塞吩-2-基)-(茶-2-基胺基曱酿基)-曱基]-曱基-一元膦酸， 135 [(3_{[1-(蒸-2-幾.基)-六氮11比11定-4-幾基]-胺基}-茶 -2-基胺基曱醯基)-萘-1_基-甲基]_膦酸， 136 ({3_[(卞基-曱基-胺基)_甲基]_茶-2-基胺基曱酿 基}-茶-1-基-甲基)-麟酸， 22 200932752
137 {(萘-2-基胺基甲醯基)_[6_(4_戊基_苯基)_苯並[b] 嗔吩-3-基]-曱基卜膦酸， 138 [(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-(2-笨基-反-環丙基胺基 甲醯基)-甲基1-甲基-一元膦酸， 139 ⑹-{(5-氣-苯並[b]噻吩_3_基)·ι；2-(2_曱氧基苯基)_ 乙烯基胺基甲醯基]-曱基卜甲基_ 一元膦醢· 140 [(苯並吱喃-2-基胺基甲醯基)_(5_氯_苯並[b]噻吩 -3-基)-曱基]-甲基·一元膦酸， 141 ⑹ {(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2-硝基苯基)_乙 烯基胺基曱醯基]-曱基}_曱基一元膦醢. 142 闷-{(5_氣-苯並[b]噻吩_3·基)_[2_(2_曱基羰基氧基 -苯基)-乙烯基胺基甲醯基]-甲基卜甲基一元膦 酸， 143 ®-{(5_氯·苯並[b]噻吩_3-基)-p-(2·經基-苯基)_乙 稀基胺基曱酿基]-曱基}-曱基—元鱗酸， 144 ⑹-[(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基)-(2-吡啶-2-基-乙稀 基胺基甲酿基)-曱基]•甲基—元鱗酸， 145 降>[[2-〇胺基-苯基)·乙烯基胺基曱醯基]_(5_氣_ 苯並[b]噻吩-3-基)-甲基]-甲基一元膦酸， 146 (£>{(5-氣-苯並[b]噻吩_3_基)_[2·(3_三氟曱基_苯 基)乙—坪基胺基曱醯基]-甲基}-甲基一元膦酸， 147 ⑹-{(5-氣·苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3_三1甲氧基-兔基)·乙烯基胺基曱醯基]-曱基}-甲基一元膦酿. 148 闷-{〇氣-苯並[b]噻吩-3-基)42-(3-甲氧基-茉某V 23 200932752 乙烯基胺基曱醯基]-曱基}-曱基-一元膦酸， 149 ®-[(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基)-(2-鄰-曱苯基-乙烯 基胺基曱醯基)-甲基]-甲基-一元膦酸， 150 ®-{(5-氯-苯並[b]噻吩各基Η2·(2,6-二氟-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-曱基}-曱基-一元膦酸， 151 氣·苯並[b]0塞吩_3-基)-[2-(4_氰基苯基)-乙 烯基胺基曱醯基]-甲基卜曱基-一元膦酸， 152 闷-{(5-氯·苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2-脲基-苯基)-乙 烯基胺基曱醯基]-曱基}-曱基-一元膦酸， 153 與)-{(5-氯-苯並[b]0塞吩-3-基)-[2-(2-胺基甲酿基胺 基甲醯基胺基-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-甲基}-曱基-一元膦酸， 154 {(5-氯-苯並[b]σ塞吩-3-基)-[2-(2-氯-苯基)-乙稀 基胺基甲醯基]-曱基}_曱基-一元膦酸， 155 阳-{(5-氯-苯並[b]噻吩_3_基)-[2-(3_氯-苯基)-乙烯 基胺基甲醯基]-曱基}-甲基-一元膦酸， 156 闷 {(5-氯-苯並[b]噻吩 _3-基)_[2-(3,5-二 |l_ 苯基)_ 乙烯基胺基曱醯基]-曱基}-曱基-一元膦酸， 157 闷_{(5_氯-苯並[b]噻吩-3-基H2-(2,3-二敗苯基) 乙烯基胺基曱醯基]-曱基}-甲基一元膦酸， 158 体>[[2-(2-溴-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-(5-氯-苯 並[b]噻吩-3-基)-曱基]-曱基-一元膦酸， 159 (£>{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2,3-二曱氧基苯 基)-乙烯基胺基甲醯基]-甲基}-曱基-一元膦酸， 24 200932752 160 闷-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-硝基-苯基)-乙 烯基胺基甲醯基]-甲基}-甲基-一元膦酸， 161 [[2-(3-溴-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-(5-氯-苯 並[b]噻吩-3-基)-甲基]-曱基-一元膦酸， 162 氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5_二甲氧基-苯 基)-乙烯基胺基甲醯基]-甲基}-甲基-一元膦酸， 163 阳-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2,5-二氟·苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-甲基}-曱基-一元膦酸， 164 ⑹-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2_(3,5-二氣·苯基)-乙烯基胺基曱醯基]•甲基}-曱基-一元膦酸， 165 阳-{(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2,4·二氣-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-甲基}-甲基-一元膦酸， 166 (ΪΗ[2-(3-溴-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-(5-氣-苯 並[b]噻吩-3-基)-曱基]-曱基-一元膦酸， 167 闷-2-(苯乙烯基胺基曱醯基萘-1-基-甲基)-5,5-二 曱基-1,3,2-二呤磷烷2-氧化物， 168 闷-(苯乙烯基胺基曱醯基)-萘-1-基-曱基-膦酸(3-曱氧基•丙基)酉旨， 169 闷-(苯乙烯基胺基曱醯基)-萘-1-基-甲基-膦酸雙 -(3-曱氧基-丙基)酉旨， 170 降>(苯乙烯基胺基曱醯基)-萘-1-基-曱基-膦酸單 -(2-苯並[1,3]二哼茂-2-基-乙基)酯， 171 闷-(苯乙烯基胺基曱醯基)-萘-1-基-曱基-膦酸(第 三丁基羰基氧基甲基)酯， 25 200932752 172 择>2-(苯乙烯基胺基甲醯基-萘-1-基-曱基)-1,3,2-二啐磷烷2-氧化物， 173 降>(苯乙烯基胺基曱醯基)-萘-1-基-曱基_膦酸雙 •(2-二曱胺基-乙基)酯， 174 兩>(苯乙烯基胺基曱醯基)-萘-1-基-曱基_膦酸雙 -(2-二乙胺基羰基曱基)酯， 175 (£：>(苯乙烯基胺基甲醯基)-萘-1-基-曱基-膦酸雙 -(2-第三丁基羰基硫基乙基)酯， 176 闷-{(5·氣-苯並[b]噻吩-3_基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-甲基}-甲基-一元膦酸(第三 丁基羰基氧基曱基)酯， 177 闷-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基胺基甲醯基]-甲基}-甲基-一元膦酸(2-二甲 胺基乙基)酯， 178 {(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-曱基}•曱基-一元膦酸(2-胺基 乙基)醋， 179 闷-{(5-氣-笨並[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-甲基}-曱基-一元膦酸(2-二乙 胺基-2-酮基-乙基)酯， 180 闷-{(5_氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-甲基}-膦酸雙-(第三丁基羰 基氧基曱基)酯， 181 闷-{(5-氯-笨並[b]噻吩-3_基)-[2-(3,4-二氟-苯基)- 26 200932752 乙烯基胺基曱醯基]-曱基}膦酸(第三丁基羰基氧 基曱基)酯， 182 择)_ {(5_氯·苯並[b] 0塞吩-3-基)-[2-(3,4-二氣-苯基)_ 乙烯基胺基曱醯基]-甲基}-膦酸雙-2-二乙胺基-2-酮基-乙基)醋， 183 闷-2- {(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯 基)-乙烯基胺基曱醯基]-曱基}-1，3,2-二噚磷烷2-氧化物， 184 氣-苯並[b]°塞吩-3-基)-[2-(3,4-二氣-苯基)_ 乙烯基胺基曱醯基]-曱基}-膦酸[(曱基羰基氧基)-曱基]醋， 185 闷_{(5_氣_苯並问'1塞吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-曱基}-膦酸[(異丙氧基羰基 氧基)-曱基]醋， 186 ^-{(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2-曱氧基_苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-曱基}-膦酸， 187 (¾) - [(5-氣-苯並[b]U塞吩-3 -基)-(2·11比咬_2_基-乙稀 基胺基曱醯基)-甲基]-膦酸， 188 闷-{(5-氣-苯並[b]噻吩_3_基)-[2-(3-三氟曱氧基-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-曱基}-膦酸， 189 阳-{(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-甲基}-膦酸， 190 闷-{(5_氣-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2,6-二氟-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-甲基}-膦酸， 27 200932752 191 氯-苯並[b]ϋ塞吩·3·基)-[2-(2-氣-苯基)乙稀 基胺基甲醯基]-甲基}-膦酸， 192 闷-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氯-苯基)-乙烯 基胺基甲醯基]-曱基}-膦酸， 193 闷-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氟-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-甲基}-膦酸， 194 体>{(5·氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2,3-二氟-苯基)-乙烯基胺基甲醯基]-甲基}-膦酸， 195 {(5-氣-苯並[b] 0塞吩-3-基)-[2-(2->臭-苯基)乙稀 基胺基甲醯基]-甲基}-膦酸， 196 ®-{(5·氣-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2,3·二曱氧基-苯 基)-乙烯基胺基甲醯基]-曱基}-膦酸， 197 ^-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-硝基-苯基)-乙 烯基胺基甲醯基]•曱基}-膦酸， 198 阅-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-溴-苯基)-乙烯 基胺基曱醯基]-曱基}_膦酸， 199 阳-{(5-氯苯並[b]噻吩-3-基)-[2_(3,5-二曱氧基-苯 基)-乙烯基胺基甲醯基]-甲基卜膦酸， 200 (Ε>{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基H2-(2,5-二氣-苯基)-乙烯基胺基甲醯基]-甲基}-膦酸， 201 阳-{(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氣-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-曱基}-膦酸， 202 ® _ {(5·氣-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2,4-二氟-苯基)-乙烯基胺基甲醯基]•甲基}-膦酸， 28 200932752 203 (^{(5-氯-苯並[1?]σ塞吩-3-基)-[2·(3_胺基-苯基)-乙 烯基胺基甲醯基]-甲基}-膦酸， 204 闷-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2-曱氧基-苯基)-乙烯基胺基甲醯基]-曱基}-曱基-一元膦酸(第三 丁基羰基氧基甲基)醋， 205 氣-苯並[b]σ塞吩-3-基)-(2-σ比c定-2-基-乙稀 基胺基甲醯基)-曱基]-曱基-一元膦酸(第三丁基羰 基氧基曱基)酯， 206 (£>{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2·(3-三氟曱氧基· 苯基)-乙烯基胺基甲醯基]-曱基}-曱基-一元膦酸 (第三丁基羰基氧基甲基)酯， 207 闷-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基胺基甲醯基]-曱基}-甲基-一元膦酸(第三 丁基羰基氧基甲基)醋， 208 体>{(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2,6-二氟-苯基)-乙烯基胺基甲醯基]-曱基}-曱基·一元膦酸(第三 丁基羰基氧基曱基)醋， 209 ⑹-{(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氯-苯基)-乙烯 基胺基甲醯基]-曱基}-甲基-一元膦酸(第三丁基 羰基氧基曱基)酯， 210 闷-{(5_氣-苯並Μ噻吩-3-基)-[2-(3-氯-苯基)_乙烯 基胺基曱醯基]-曱基}-甲基-一元膦酸(第三丁基 羰基氧基曱基)酯， 211 {(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二象-苯基)- 29 乙烯基胺基曱醯基]-曱基}曱基-一元膦酸(第三 丁基羰基氧基甲基)醋， 212 的-{(5_氯-苯並Μ噻吩-3-基)-[2·(2,3-二氟-苯基)-乙烯基胺基甲醯基]-甲基}-甲基-一元膦酸(第三 丁基羰基氧基曱基)酯， 213 (¾)- {(5·氣苯並[b]0塞吩-3-基)-[2-(2->臭-苯基)-乙稀 基胺基甲醯基]-曱基}-曱基-一元膦酸(第三丁基 羰基氧基曱基)酯， 214 氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2,3·二甲氧基-苯 基)·乙烯基胺基甲醯基]-甲基}-甲基-一元膦酸(第 三丁基羰基氧基甲基)酯， 215 阳-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-硝基-苯基)_乙 烯基胺基甲醯基]-甲基卜曱基-一元膦酸(第三丁 基羰基氧基甲基)酯， 216 氯-苯並[b]n塞吩-3-基)-[2-(3->臭-苯基)-乙稀 基胺基甲醯基]-甲基}-曱基-一元膦酸(第三丁基 羰基氧基曱基)酯， 217 ⑹-{(5_氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2_(3,5-二曱氧基-苯 基)-乙烯基胺基曱醯基]-甲基}-曱基-一元膦酸(第 三丁基羰基氧基曱基)酯， 218 ®-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2,5-二氟-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-曱基}-甲基-一元膦酸(第三 丁基羰基氧基曱基)酯， 219 ^-{(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基H2-(3,5-二氣-苯基)- 200932752 乙烯基胺基曱醯基]-曱基}-曱基-一元膦酸(第三 丁基羰基氧基甲基)酯， 220 {(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基H2-(2,4-二氟-苯基)· 乙烯基胺基甲醯基]-曱基}•曱基-一元膦酸(第三 丁基羰基氧基曱基)酯， 221 阳-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2_(3-胺基-苯基)-乙 烯基胺基甲醯基]-曱基}-甲基-一元膦酸(第三丁 基羰基氧基甲基)酯， 222 氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2-曱氧基-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-甲基}-曱基-一元膦酸雙·(第 三丁基羰基氧基甲基)酯， 223 ®-[(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-(2-吡啶-2-基-乙烯 基胺基曱醯基)-曱基]•膦酸雙-(第三丁基羰基氧基 曱基)醋， 224 体H(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-甲基}-膦酸雙-(第三丁 基羰基氧基曱基)酯， 225 ^-{(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-曱氧基-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-甲基卜膦酸雙-(第三丁基羰 基氧基甲基)醋， 226 (Ε>{(5·氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2,6-二氟-苯基)-乙烯基胺基甲醯基]-甲基卜膦酸雙-(第三丁基羰 基氧基甲基)酯， 227 ⑹-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氣苯基)-乙烯 31 200932752 基胺基曱醯基]-曱基}-膦酸雙-(第三丁基羰基氧 基甲基)醋， 228 氯-苯並[b]0塞吩-3-基)-[2-(3-氯-苯基)-乙稀 基胺基曱醯基]-曱基}-膦酸雙-(第三丁基羰基氧 基甲基)酯， 229 {(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氟苯基)-乙烯基胺基甲醯基]-曱基}-膦酸雙-(第三丁基羰 基氧基曱基)酉旨， 230 阳-{(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基)-P-(2,3-二氟-苯基)-乙烯基胺基甲醯基]-甲基}-膦酸雙-(第三丁基羰 基氧基曱基)酉旨， 231 闷-{(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2-溴-苯基)-乙烯 基胺基曱醯基]-曱基}-膦酸雙-(第三丁基羰基氧 基甲基)酯， 232 ⑹-{(5-氣-笨並[b]噻吩-3-基)-[2-(2,3·二曱氧基-苯 基)-乙烯基胺基曱醯基]曱基}-膦酸雙-(第三丁基 羰基氧基曱基)酯， 233 拓)_{(5-氣-苯並[b]a塞吩-3-基)-[2-(3-石肖基-苯基)-乙 烯基胺基曱醯基]-甲基}•膦酸雙-(第三丁基羰基 氧基甲基)酯， 234 闷-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-溴-苯基)-乙烯 基胺基甲醯基]-曱基}-膦酸雙-(第三丁基羰基氧 基甲基)酉旨， 235 闷-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二甲氧基-苯 32 200932752 基)-乙烯基胺基曱醯基]-甲基膦酸雙-(第三丁基 羰基氧基甲基)酯， 236 (2^-{(5-氣-苯並[1)]'1塞吩-3-基)-[2-(2,5-二氣-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-甲基}-膦酸雙-(第三丁基羰 基氧基甲基)酉旨， 237 fE>{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-甲基}-膦酸雙-(第三丁基羰 基氧基甲基)酯， 238 闷-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2,4-二氟-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-曱基}-膦酸雙-(第三丁基羰 基氧基甲基)酯， 239 (¾)-{(5_裁r苯並[b]σ塞吩-3-基)-[2-(3-胺基-苯基)-乙 烯基胺基曱醯基]-曱基}_膦酸雙-(第三丁基羰基 氧基曱基)酯， 240 {(5·氣-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2_曱氧基-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-曱基}-膦酸(第三丁基羰基氧 基曱基)酯， 241 [(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-(2-吡啶-2_基·乙烯 基胺基曱醯基)-甲基]-膦酸(第三丁基羰基氧基曱 基)醋， 242 ⑹-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2·(3-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]•曱基}-膦酸(第三丁基 羰基氧基曱基)酯， 243 ^-{(5-氯·苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-曱氧基-苯基)- 33 200932752 乙烯基胺基曱醯基]-曱基卜膦酸(第三丁基羰基氧 基甲基)酯， 244 闳-{(5_氯-苯並[b]噻吩_3_基H2-(2,6-二氟苯基)_ 乙烯基胺基曱醯基]-曱基}-膦酸(第三丁基羰基氧 基曱基)醋， 245 闷-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氯-苯基)_乙烯 基胺基曱醯基]-曱基}-膦酸(第三丁基羰基氧基曱 基)酯， 246 (£>{(5-氯-笨並[b]噻吩_3-基)-[2-(3-氯·笨基)-乙烯 基胺基甲醯基]•曱基}-膦酸(第三丁基羰基氧基曱 基)酯， 247 闷-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基H2-(3,5-二氣·苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-甲基}-膦酸(第三丁基羰基氧 基甲基)酯， 248 阳-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2,3-二氟-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-甲基}-膦酸(第三丁基羰基氧 基曱基)醋， 249 氣-苯並[b]a塞吩-3-基)-[2-(2->臭-苯基)-乙稀 基胺基甲醯基]-曱基}-膦酸(第三丁基羰基氧基甲 基)酯， 250 闷-{(5_氣-苯並Μ噻吩-3-基H2-(2,3-二曱氧基-苯 基)-乙烯基胺基曱醯基]-曱基}-膦酸(第三丁基羰 基氧基曱基)醋， 251 的-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-硝基-苯基)-乙 34 200932752 l 1 —----—-—— —-------- 烯基胺基甲醯基]-甲基}-膦酸(第三丁基羰基氧基 甲基)醋， 252 .....——--------—_______—--·->·-- ⑹-{〇氯-苯並[b]噻吩-3-基>[2-(3_漠苯基)_乙烯 基胺基甲醯基]-曱基}-膦酸(第三丁基羰基氧基甲 基)酯， 253 氯-苯並[b]噻吩-3-基)-Ρ-(3,5-二甲氧基-苯 基)-乙烯基胺基曱醯基]-甲基}-膦酸(第三丁基羰 基氧基甲基)酯， 254 的-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基二氟-苯基)_ 乙烯基胺基甲醯基]-甲基卜膦酸(第三丁基羰基氧 基甲基)酯， 255 {(5-氯-苯並[b] β塞吩-3-基)-[二氯-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-甲基}-膦酸(第三丁基羰基氧 基甲基)酯， 256 ⑹-{(5-氣-笨並[b]噻吩-3-基)-p-(2,4-二氟-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-曱基}_膦酸(第三丁基羰基氧 基甲基)酯， 257 (£Η(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-胺基-苯基)-乙 烯基胺基曱醯基]-曱基}-膦酸(第三丁基羰基氧基 甲基)醋， 258 兩>{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-曱基}-1，3,2-二碍磷烷2-氧化 物， 259 氯-苯並[b]嗔吩-3-基)-(2-峨咬-2-基-乙稀 35 200932752 τ圣甲酿基)_ T身]等磷烷2-氧化物， 260 降{(5_氯-苯並[b]噻吩_3_基)必(3_三氟甲氧基· 苯基)-乙婦基胺基甲醯基]-甲基卜j，3,2^噚磷烷 2-氧化物， 261 Π{(5_氯-苯並[b]嗔吩_3_基)·[2_(3_甲氧基苯基)_ 乙烯基胺基甲醯基;I-f基}-1，3,2-二呤磷烷2-氧化 物， ❹ 262 闷-{(5_氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2,6_二氟-苯基)-乙烯基胺基甲醯基]-甲基}-1，3,2_二0号磷烷2_氧化 物， 263 的-{(5-氯_苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氯-苯基)-乙烯 基胺萎甲醯基]•甲基}-1，3,2-二崎磷烷2-氧化物， - 264 体HO氯-苯並[b]噻吩_3_基)_p_(3_氣·苯基乙烯 基^基甲醯基]-甲基}_1，3,2_二崎磷烷2-氧化物， ❹ 265 降>{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二苯基)-乙烯基胺基甲醯基]-甲基噚磷烷2-氧化 物， 266 ~ __ ___..........— ................................__··_—,___^ 阳-{(5_氣-苯並[b]噻吩_3_基)_[2_(2,3·二氧苯基)_ 乙烯基胺基甲醯基]•甲基崎磷烷2_氧化 物， … i 267 ⑹-{(5-氯-苯並[b] β塞吩_3_基)_p-(2-漠-苯基)_乙稀 基胺基曱醯基1-曱基M J % - 4礒炼2-氧化物， 268 ——---1-·...，， ~ί (Ε)-{(5-氣-苯並[b]n塞吩_3_基)_[2-(2,3-二曱氧基-苯 基)-乙稀基胺基甲酿基1_曱基卜]_，3,2-—0号填烧2- 36 200932752 氧化物， 269 ®-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-硝基-苯基)-乙 烯基胺基曱醯基]-曱基}-1,3,2-二畤磷烷2·氧化 物， 270 阳-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3 -溴-苯基)-乙烯 基胺基甲醯基]-甲基}-1，3,2-二4磷烷2-氧化物， 271 氣-苯並[b]噻吩-3-基H2-(3,5-二曱氧基-苯 基)-乙烯基胺基甲醯基]-曱基}-1，3,2-二崎磷烷2-氧化物， 272 ®-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2,5-二敦-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-甲基}-1,3,2_二崎磷烷2_氧化 物， 273 阳-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基H2-(3,5-二氣-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-曱基}-1,3,2-二噚磷烷2-氧化 物， 274 闷-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)_[2-(2,4-二氟-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-甲基}-1，3,2-二崎磷烷2-氧化 物， 275 ⑹-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-胺基苯基)乙 烯基胺基甲醯基]-甲基}-1，3,2-二哼磷烷2_氧化 物， 276 氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2·(2_甲氧基-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-甲基}-膦酸(異丙氧基羰基氧 基曱基)酯， 37 200932752 277 体H(5-氯-苯並[b]噻吩-3 -基)·(2-。比啶_2_基-乙烯 基胺基f酿基> 甲基]•膦酸(異丙氧基羰基氧基甲 丨基)酯， 278 1 闷-{〇氯苯並[b]噻吩_3·基)_[2_(3_三氟▼氧基_ 笨基)-乙烯基胺基甲醯基]_甲基 >膦酸(異丙氧基 羰基氧基甲基)酯， ❹ 279 降>{〇氯-苯並[b]噻吩-3-基)-p-(3-曱氧基·苯基)_ 乙烯基胺基甲醯基]-甲基膦酸(異丙氧基羰基氧 基甲基)酯， 280 ®-{(5-氯-苯並[b]喧吩-3-基)-[2-(2,6-二氟-苯基) 乙烯基胺基甲醯基]•曱基}_膦酸(異丙氧基羰基氧 基甲基)酯， ' 281 的-{(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氯-苯基)_乙烯 基胺基甲醯基]-甲基}_膦酸(異丙氧基羰基氧基甲 基)醋， ❹ 282 体>{(5-氣-苯並[b]噻吩_3_基)_[2_(3 _氯_苯基)_乙烯 基胺基甲醯基]-甲基}_膦酸(異丙氧基羰基氧基曱 基)0旨， 283 (E>{(5·氣-苯並[b]嗔吩士基苯基)_ 乙烯基胺基曱醯基]-曱基卜膦酸(異丙氧基羰基氧 基曱基)醋， 284 (E>{(5-氣-苯並[b]噻吩_3_基)识2,3_二氣-苯 乙烯基胺基曱醯基]-甲基卜膦酸(異丙氧基羰基氧 基曱基)酯， 38 200932752 285 (£^)-{(5-氯-苯並[1>]111基吩-3-基)-[2-(2->臭-苯基)-乙稀 基胺基曱醯基]-曱基}-膦酸(第三丁基羰基氧基曱 基)醋， 286 ⑹_{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2,3-二甲氧基-苯 基)_乙烯基胺基曱醯基]-甲基}-膦酸(異丙氧基羰 基氧基曱基)酯， 287 氯-苯並[b]n塞吩-3-基)-[2-(3-石肖基-苯基)-乙 烯基胺基曱醯基]-曱基}-膦酸(異丙氧基羰基氧基 甲基)醋， 288 氣-苯並[b]11 塞吩-3-基)-[2-(3->臭-苯基)-乙稀 基胺基甲醯基]-甲基}•膦酸(異丙氧基羰基氧基甲 基)醋， 289 ⑹-{(5-氯·苯並[b]噻吩-3-基)-P-(3,5-二曱氧基-苯 基)-乙烯基胺基曱醯基]-曱基}-膦酸(第三丁基羰 基氧基甲基)酯， 290 ®-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2,5-二氟-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-甲基}-膦酸(異丙氧基羰基氧 基甲基)酯， 291 闷-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基H2_(3,5-二氣-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-曱基}-膦酸(異丙氧基羰基氧 基曱基)酯， 292 ^-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基H2-(2,4-二氟·苯基)· 乙烯基胺基曱醯基]-甲基}-膦酸(異丙氧基羰基氧 基甲基)醋， 39 200932752 293 体)-{(5-氣-苯並[b]σ塞吩-3-基)-[2-(3-胺基-苯基)-乙 烯基胺基曱醯基]-甲基}-膦酸(異丙氧基羰基氧基 曱基)S旨， 294 (£>{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氟-5-氣-苯 基)-乙烯基胺基甲醯基]-曱基}-曱基-一元膦酸， 295 ®-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氟-3-氣-苯 基)-乙烯基胺基曱醯基]-曱基}_甲基-一元膦酸， 296 ®-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氯-4-氟-苯 基)_乙烯基胺基甲醯基]-甲基}•甲基-一元膦酸， 297 氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氟_5_氯-苯 基)-乙烯基胺基曱醯基]-曱基}-曱基-一元膦酸， 298 (ΪΗ(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二溴-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-曱基}-曱基-一元膦酸， 299 闷-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氰基-苯基)-乙 烯基胺基曱醯基]-曱基}-曱基-一元膦酸， 300 ®-{(5_氯-苯並[b]噻吩-3 -基)-[2-(2-氰基-苯基)-乙 烯基胺基曱醯基]-曱基}-曱基-一元膦酸， 301 氯-苯並[b]a塞吩-3-基)-[2-(3-氣-5-三氣曱 基-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-甲基卜甲基-一元膦 酸， 302 闷-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氟-5-氣-苯 基)-乙烯基胺基甲醯基]-曱基}-膦酸， 303 ⑹-{(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2·氟-3-氣-苯 基)-乙烯基胺基曱醯基]-甲基}-膦酸， 40 200932752 304 ⑹-{(5-氯-苯並Μ噻吩-3-基)-[2-(3-氯-4-氟-苯 基)-乙烯基胺基曱醯基]-曱基}-膦酸， 305 氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氟-5-氯-苯 基)-乙烯基胺基甲醯基]-曱基}-膦酸， 306 闷-{(5_氯-苯並Μ噻吩-3-基)-[2-(3,5-二溴-苯基)-乙烯基胺基甲醯基]-甲基}-膦酸， 307 (¾)- {(5-氣-苯並[b]0塞吩_3-基)-[2·(3-鼠基-苯基)-乙 烯基胺基曱醯基]_曱基}-膦酸， 308 ^-{(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氰基-苯基)-乙 烯基胺基曱醯基]-曱基}-膦酸， 309 体)-{(5-氯-苯並[b]σ塞吩-3-基)-[2-(3-氣-5-三氟曱 基·苯基)-乙烯基胺基曱醯基]甲基}-膦酸， 310 ⑹-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氟-5-氯-苯 基)-乙烯基胺基曱醯基]-曱基}-曱基_一元膦酸(第 三丁基羰基氧基曱基)酯， 311 ⑹-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3·基)-[2-(2-氟-3-氯-苯 基)-乙烯基胺基甲醯基]•曱基}-曱基-一元膦酸(第 三丁基羰基氧基甲基)酯， 312 {(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氣-4-氟-苯 基)_乙烯基胺基甲醯基]-甲基}-甲基-一元膦酸(第 三丁基羰基氧基曱基)酯， 313 ⑹-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氟-5-氯-苯 基)-乙烯基胺基甲醯基]-甲基}-曱基-一元膦酸(第 三丁基羰基氧基曱基)酯， 41 200932752 314 ⑹-{(5-氯-苯並[b]嗔吩-3-基)-[2-(3,5-二漠_苯基)_ 乙稀基胺基曱酿基]-甲基}-曱基—元膦酸(第三 丁基羰基氧基甲基)酯， 315 ⑹-{(5-氯-苯並[b]嗔吩-3-基)-[2-(3-氰基_苯基)_乙 稀基胺基甲酿基]曱基}•曱基—元膦酸(第三丁 基羰基氧基甲基)酯， 316 (£：>{(5-氣-苯並[b]嗔吩-3-基)-[2-(2-氰基-苯基)_乙 稀基胺基曱酿基]-甲基}-甲基—元鱗酸(第三丁 基羰基氧基曱基)酯， 317 {(5-氣-本並[b]喧吩·3·基)-[2-(3-亂-5-三氟甲 基-苯基)_乙烯基胺基曱醯基]-曱基}-甲基_ 一元膦 酸(第三丁基羰基氧基曱基)酯， 318 {(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氟-5-氯-苯 基)-乙烯基胺基曱醯基]-曱基}_膦酸雙第三丁基 羰基氧基曱基)酯， 319 {(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氟-3-氣-苯 基)-乙烯基胺基甲醯基]-甲基}_膦酸雙-(第三丁基 羰基氧基甲基)醋， 320 {(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氣-4-氟-苯 基)-乙烯基胺基曱醯基]•曱基卜膦酸雙-(第三丁基 羰基氧基曱基)酯， 321 闷-{(5_氣-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2·氟-5-氯-苯 基)-乙烯基胺基甲醯基]_甲基卜膦酸雙-(第三丁基 羰基氧基甲基)酯， .............................. .................... 一..."一'" ...... _···.· .............,, 42 200932752
322 氯-苯並[b]嘍吩-3-基)-[2-(3,5-二溴苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-曱基}_膦酸雙·(第三丁基羰 基氧基甲基)酯， 323 ⑹-{(5-氯-苯並[b]嘍吩-3-基)-[2-(3-氰基-苯基)-乙 烯基胺基甲醯基]-甲基卜膦酸雙_(第三丁基羰基 氧基甲基)酯， 324 ⑹-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氰基-苯基)-乙 烯基胺基甲醯基]-曱基}_膦酸雙_(第三丁基羰基 氧基甲基)酯， 325 (ΪΗΟ氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氟_5·三氟甲 基-苯基)-乙烯基胺基曱醯基甲基}-膦酸雙-(第 三丁基羰基氣基甲基)酯， 326 氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氟-5-氯-苯 基)-乙烯基胺基曱醯基]-甲基卜膦酸(第三丁基羰 基氧基T基)S旨， 327 ....................................................— , ........ 闷-{(5-氣-苯並[b]嘍吩-3-基)-[2-(2-氟-3-氣-苯 基)-乙烯基胺基曱醯基]-曱基卜膦酸(第三丁基羰 基氧基甲基)酯， 328 氯-苯並[b] σ塞吩-3-基)-[2-(3-氯_4_氟-苯 基)-乙烯基胺基曱醢基]-甲基卜膦酸(第三丁基羰 基氧基曱基)酯， 329 氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2_氟胃5_氯-苯 基)-乙烯基胺基甲醯基]-甲基卜膦酸(第三丁基羰 基氧基甲基)酯， 43 200932752 330 氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二溴-苯基)- 乙烯基胺基甲醯基]-曱基}_膦酸(第三丁基羰基氧 基甲基)酉旨， 331 ⑻-{(5-氣-笨並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氰基-苯基)_乙 烯基胺基甲醯基]-甲基}_膦酸(第三丁基羰基氧基 甲基)醋， ❹ 332 ffiMO氯-苯並[b]噻吩_3-基)_[2_(2_氰基_苯基)_乙 烯基胺基曱醯基]·甲基}-膦酸(第三丁基羰基氧基 甲基)酉旨， 333 (E)《(5-瑕*-本並[b]n塞吩-3-基)-[2-(3-^-5-三氣曱 基-苯基)-乙烯基胺基甲醯基]-曱基卜膦酸(第三丁 • ^羰基氧基曱基)酯， 334 ⑹-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二1苯基)_ 乙烯基胺基曱醯基]-甲基}_1，3,2_二11号磷烷2_氧化 物， ❹ 335 ίΗ(5-氯-笨並[b]噻吩_3胃基>[2_(2•氟·3_氯-苯 基)-乙烯基胺基甲醯基]•曱基}_1，3,2_二呤磷烷2_ _氧化物， 336 ⑹-{(5-氯-笨並[b]喧吩_3_基)_[2_(3_氯斗氣_苯 基> 乙稀基胺基甲醯基]-甲基^，以^号磷烷孓 氧化物， 337 —---—--- ⑹·{(5_氯-笨並[b]嗔吩-3-基)-[2·(2·氟_5_氣_苯 基>乙烯基胺基甲醯基]-甲基}_u义二σ等磷烷2_ 氧化物， 44 200932752 338 ^-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二溴-苯基)-乙烯基胺基甲醯基]-曱基}-1，3,2-二4磷烷2-氧化 物， 339 阳-{(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氰基-苯基)-乙 烯基胺基甲醯基]-曱基}_1,3,2_二噚磷烷2-氧化 物， 340 (£>{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2_(2-氰基-苯基)-乙 烯基胺基甲醯基]-曱基}-1，3,2-二呤磷烷2-氧化 物， 341 氣-苯並[b]σ塞吩-3-基)-[2-(3-氣-5-二氣曱 基-苯基)-乙烯基胺基甲醯基]-甲基}-1，3,2-二噚磷 烷2-氧化物， 342 氣-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氟-5-氣-苯 基)-乙烯基胺基曱醯基]-曱基}-膦酸(異丙氧基羰 基氧基甲基)酷， 343 闷-{(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2·氟-3-氯-苯 基)-乙烯基胺基曱醯基]-曱基}•膦酸(異丙氧基羰 基氧基甲基)酉旨， 344 氣-苯並Μ噻吩-3-基)-[2-(3-氣-4-氟-苯 基)-乙烯基胺基曱醯基]-甲基卜膦酸(異丙氧基羰 基氧基曱基)西旨， 345 {(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氟-5-氯-苯 基)-乙烯基胺基曱醯基]-曱基}-膦酸(異丙氧基羰 基氧基甲基)酯， 45 200932752 346 的-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二溴-苯基)-乙烯基胺基甲醯基]-甲基}-膦酸(異丙氧基羰基氧 基甲基)醋， 347 ⑹-{(5-氯-苯並Μ噻吩-3-基)-[2-(3-氰基-苯基)-乙 烯基胺基曱醯基]·甲基}-膦酸(異丙氧基羰基氧基 甲基)酯， 348 氯·苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氰基-苯基)-乙 烯基胺基甲醯基]-曱基}-膦酸(異丙氧基羰基氧基 曱基)酯，及 349 {(5-氯苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氟-5-三氟曱 基-苯基)-乙烯基胺基甲醯基]-曱基}-膦酸(異丙氧 基羰基氧基曱基)酯。 本發明還關於一種用於製備選自包括下面的式(i)化合 物之方法： 2 闷-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基胺基甲醯基]-甲基}-膦酸， 17 闳-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-曱基}-曱基·一元膦酸， 164 f£H(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2,5-二氟-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-曱基}-曱基-一元膦酸， 181 (^-{(5-氯-苯並[15]0塞吩-3-基)-[2-(3,4-二氣-苯基)-乙烯基胺基甲醯基]•曱基}-膦酸(第三丁基羰基氧 基甲基)酯， 46 200932752 185 (2H(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基H2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-曱基}-膦酸[(異丙氧基羰基 氧基)-曱基]醋， 201 ⑹-{(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基Η2-(3,5·二氯-苯基)-乙烯基胺基甲醯基]-曱基}-膦酸， 255 阳-{(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基胺基甲醯基]-甲基}-膦酸(第三丁基羰基氧 基曱基)酯，及 291 ⑹-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氣-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-甲基}_膦酸(異丙氧基羰基氧 基曱基)酉旨。 方法改良之討論 圖式B陳述一種反應系統，其中鋰複合物與化合物B1 之磷醯基α-亞曱基，產生與異氰酸酯反應之位置，因此在 y 溶劑THF中使化合物Β2與化合物Β3偶合。但是，因為從 前驅中間物化合物B4形成脲雜質，化合物B5之產量是約 45%，因此提供發展更有效的合成而可以大規模生產之機 會。
ίο 圖式B 47 200932752
根據文獻中的陳述，異氰酸乙烯醋與多種Grignard或 有機鋰物種之反應產量，可以經由使用較低配位、較低極 5 性的溶劑系統例如甲苯/醚溶劑/辅助溶劑混合物代替曱苯 /THF系統而增加，因而減少從過量異氰酸酯形成的脲副產 物再與所要的醢胺產物反應（Kuramochi K，Watanabe Hand
Kitahara T, Synthetic Study on Oximidines: A Concise Synthesis of (Z)-Enamides，办”/e"，2000, 397-399)。但是， Kuramochi，et al沒有建議使用單溶劑系統或使用次化學計 量的異氰酸酯以增加所要的產物之產量及提供可能的直接 結晶作用。 48 200932752 5 Ο 10 15 ❹ 20 姆ώ Π明之方法中，我們推論在溶劑/辅助溶劑系統中 ^，用較低配位、較低極性的溶劑系統而增加版麵也 的產篁。雖然此-_/輔助溶㈣統沒有在本發明中使用， 我們將在美國專利公開帛2()()5/()176769中揭示的合成方法 所使用的_ THF歸.苯鋪並增賴要的產物化合 物B5之產量從約45%至約57%的更高產量。 而且，為了得到化合物B5並減少化合物86及其他經 由化合物B7從異氰酸酯取代作用所產生的聚合性脲副產 物雜質，我們也減少異氰酸醋化合物B3相對於化合物b 1 的量，使用0.8當量的化合物B3及1當量的化合物B1。 經由這兩點改進，化合物B5可以經由隨後直接從溶劑混合 物（例如使用EtOAc及庚烧之混合物）結晶而分離成固體， 產量從約60%至約65%且純度大於約97%。 據此，本發明發現當異氰酸醋是存在次化學計量且經 取代的有機金屬物種是存在於單溶劑甲苯中時，所要化合 物B5的產量是經由減少化合物B6及其他聚合性脲副產物 的形成而改良。而且，最終產物化合物B5之直接結晶作用 據此變成可能，使得可以有效合成而大規模生產。 圖式C陳述一個反應系統其中使用在吡啶溶液中的 TMSBr將一元膦酸乙酯化合物B5去烷基化，產生位置用 於水解而得到式(la)化合物。但是，式(la)化合物之反應產 量只有約60%，因此提供另一個機會將方法最適化。 49 200932752 圖式c
Ο 根據文獻之陳述，使用TMSBr代替氣三曱基矽烷 5 (TMSC1)將純淨的膦酸二烷酯去烷基化成對應的膦酸，可以 提供改良的反應產量(McKenna CE，Higa MT，Cheung NH and McKenna M-C, The Facile Dealkylation of Ph os phonic Acid Dialkyl Esters by Bromotrimethylsilane, Tetrahedron ' 1977, 2,155-158)。 ίο 雖然McKenna證明因為使用TMSBr代替TMSC1而增 加反應產量，沒有建議在反應系統中使用的溶劑對於產量 〇 具有效應。而且，因為McKenna的陳述是關於純淨的膦酸 二燒酯，沒有建議反應系統可以有效用於一元膦酸烧酯或 使用溶劑及TMSBr於一元膦酸之反應可以增加產量。 15 在本發明之方法中，TMSBr與一元膦酸燒酯在acn 溶液中反應。結果使式(la)化合物之產量增加到從約83%至 約95%的範圍；改進超越先前敘述的產量。不希望局限於 理論，申請者提議，雖然使用TMSBr代替其他試劑例如 TMSC1，經證明可改進二烷酯類之膦酸反應產量，本發明 50 200932752 的另外發現是使用溶劑例如ACN可作為促進劑，因而使得 TMSBr明顯更具反應性。 本發明之方法也關於製備式(la)化合物（以下稱為化合 物17)及其鹽：
(la) 根據圖式D，步驟包括：
圖式D 10
步驟1.使化合物B1與化合物B3反應，其中化合物B1 及化合物B3是在第一個比例存在於曱苯中而得 到式(I)化合物的代表之化合物B5 :
51 200932752 其中在第一個比例，化合物B1的量超過化合物B3的量約 0.2當量； 步驟2.在乙腈中的TMSBr及隨意地吡啶存在下，使化合 物B5反應，其中TMSBr及化合物B5是在第二 5 個比例存在，且其中TMSBr及吡啶，當吡啶存在 時，是在第三個比例，得到式(la)化合物：
其中在第二個比例，TMSBr及化合物B5是在約2.5:1 TMSBr :化合物B5至約2:1 TMSBr :化合物B5之範 10 圍且 •其中在第三個比例，TMSBr及吡啶，當吡啶存在時，是在 從約1:1 TMSBr :吡啶至約1:2 TMSBr :吡啶；及 步驟3.使式（la)化合物與膽鹼氳氧化物在MeOH與 EtOAc的溶劑混合物中反應，其中MeOH與EtOAc 15 是在第四個比例，得到式(I)化合物的代表之化合 物D1的鹽，其中該鹽是經由直接結晶作用而獲 得： 52 200932752
其中在第四個比例，MeOH與EtOAc是約1:3 MeOH:EtOAc。 ❹ 本發明的一個實例包括根據該第一個比例，化合物B1 的量是在從約1.2當量至約1當量之範圍且化合物B3的量 5 是在從約1當量至約0.8當量之範圍。 本發明的一個實例包括根據該第二個比例，TMSBr是 在從約2.5:1 TMSBr :化合物B5至約2:1 TMSBr :化合物 B5之範圍，且根據該第三個比例，吡啶存在量是在從約1:1 TMSBr :吡啶至約1:2 TMSBr :吡啶之範圍。 1〇 本發明的一個實例包括一種方法其中在該第三個比 Q 例，TMSBr及吡啶是約1:2 TMSBr :吡啶。 本發明的一個實例包括根據該第二個比例，TMSBr是 在從約2.5:1 TMSBr :化合物B5至約2:1 TMSBr :化合物 B5之範圍，其中吡啶是不存在。 15 化學定義&命名 從取代基變數劃入環系統中的鍵線是指該取代基可以 連接至任何可以取代的環原子。 在本文中使用時，下面的名詞是具有下面的定義。本 53 200932752 中^定義可以具體說明一個化學名詞具有所指定的化學 供的特定化學式不是要_本發明之範圍，而是提 技=该名詞之說明。該名詞本身定義之範圍是包括此項 5 〇 ίο 15 ❹ 20 3 ^其中一種一般技術所預期包括的多種變化。化學 分右邊讀至左邊’其中最右邊的基團是連接至核心 =$ i =左邊的基團是末端基團。說明一個名詞的化學式 邊讀至右邊，其中最左邊的基團是連接至核心分子 瑕右邊的基團是末端基團。 | Μ烧基」一詞係指在直鏈或支鏈排列中含有從1 至/個碳原子之飽和脂族支鏈或直鏈烴基或連接基團，其 中f基團是經由從碳原子移除一個氫原子所衍生且該連接 基是經由從鏈中移除兩個碳原子所衍生。「Cm烷基」一詞 也包括分別含有從1至6個碳原子及丨至4個碳原子之「ci 6 烷基」及「Cm烷基」的基團或連接基團，例如曱基、乙基、 ^丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、第三丁基、丨_戊基、2_ 戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、3-己基、1-庚基、2-庚基、 3_庚基、1-辛基、2-辛基、3·辛基等。烷基可以經由末端碳 原子或經由鏈中的碳原子連接至核心分子。同樣地，當可 行的價數許可時，取代基變數可以連接至烷基連接基團。 「C2_6烯基」一詞係指含有至少一個碳-碳雙鍵的在直 鏈或支鏈排列中含有從2至6個碳原子之烷基基團或連接 基團。「C2-6烯基」一詞也包括含有從2至4個碳原子之「C2_4 烯基」的基團或連接基團，例如乙烯基(ethenyl)(也稱為乙 烯基(vinyl))、異丙烯基、烯丙基(也稱為丙烯基）、亞丙基 54 200932752 等。 5 Ο 10 15 ❹ 20 「C2-6炔基」一詞係指含有至少一個碳—碳參鍵的在直 鏈或支鏈排列中含有從2至6個碳原子之炫基基團或連接 基團。「C2-8炔基」一詞也包括含有從2至4個碳原子之「C2_4 快基」的基團或連接基團，例如乙炔基、丙炔基等。 「Cl-6烷氧基」一詞係指在直鏈或支鏈排列中含有從1 至6個碳原子之烷基基團或連接基團，其中該基團或連接 基團是經由氧連接原子連接，例如在式Cl-6烷基。「Cu 烷氧基」/詞也包括分別含有從2至6個碳原子及1至4 個碳原子之「C2·6烧氧基」及「Cm烷氧基」的基團或連接 基團，例如曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。烷氧基 可以連接至核心分子及在指出處再經取代作為連接基團。 「環烷基」一詞飽和或部份不飽和的環狀烴環系統基 團。「環垸基」一詞也包括（：3_8環烷基、〇：3_10環烷基、c5_6 環烷基、C：5·8環烷基、Cm環烷基、（^ ^環烷基或苯並稠 合的環烷基環系統基團等，例如環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、環庚基、環辛基、1H-茚基、氫茚基、9H-芴基、 1，2,3,4-四氫-萘基、危萘基、金剛基等。 「苯並稠合的環烷基」一詞係指含有一個笨環稠合在 相鄰奴原子的環系統上之C3.12環燒基環纟統基團。在代表 本發明的化合物中，苯並稠合的魏基實例包括苯並稠合 的環=環系統基團等，例如你節基、氫祕等。 「方基」-詞係指*飽和芳族煙環系統基團。芳基環 系統包括苯基、萘基、M基、：€'基#。在代表本發明的化 55 200932752 合物中，芳基實例包括苯基或萘基。 厂雜」一詞在環系統作為字首使用時係指使用選自Ν、 0、S、S(0)或S〇2之雜原子替代環系統中至少一個碟原子。 5 Ο 10 15
—個雜礞玎以有丨、2、3或4個碳原子成員被氮原子取代。 或者是，一個娘可以有1、2或3個氮原子成員及1個氧或 硫原子成員。或者是，一個環可以有i個氧或硫原子成員。 或者是，至多兩個相鄰的環成員可以是雜原子，其中〆個 雜原子是氮且另-個雜原子是選自N、§或〇。 「雜—詞係指飽和4部份不飽和的「雜」環系 2團。基環系統包㈣丁唆基、2Η_*各基少比哈 基(或稱為4 5*气、啊°定基、U-二氧戊環基、2♦生4 。比唑啶A四-坐基）、°米唾咬基、2·吼唾咐基、 喝福‘、i 4、四’基、六氫魏基、Μ·二碍炫基、 饰呀丞、1，4·二樓检| . 壤庚烷基、六氫14基、硫嗎福唯基、六氫吡畊基、氮雜 境基、四氫-岐ϋ’4·—:庚因基、六氫-1，4_氧雜氮雜環庚 〇井基等。 土、四氣-σ塞吩基、四氫-吡喃基、四氫-嗒 雜環基 2〇 等，例如哨峰也包括笨並祠合的雜環基環系統基® 氣戊環基二基(切4 氫·十磁苯並 土一、2,3-—虱-1，4-笨並 未、，2_二氫-酞畊基等。 "号畊基、2,3-二氫·苯並呔喃 本並稠合的雜環臬 一 相鄰碳的環系統上之雜詞係、指含有-個苯環稠合在 化合物中 ^ ^ " 土晨系統基圏。在代表本發明的 本相合的雜環基實例包括苯並[U]二号茂暴 56 200932752 及2,3-二氫-弓卜朵基。 「雜芳基」一詞係指單價、不飽和的芳族「雜」環系 統基團。雜芳基環系統包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、畤 唾基、0塞β坐基、1:1米β坐基、11比σ坐基、異今β坐基、異σ塞σ坐基、 5 σ|二唾基、三峻基、ϋ塞二嗤基、吼咬基、塔11 井基、嘴咬基、 0比0井基等。 「雜芳基」一詞也包括苯並稠合的雜芳基環系統基團 ^ 等，例如吲哚畊基、吲哚基、氮雜吲哚基、異吲哚基、苯 並吱喃基、苯並σ塞吩基、4ΐσ坐基、氮雜吲唾基、苯並喃β坐 ίο 基、苯並σ塞唾基、苯並畤吐基、苯並異畤嗤基、苯並π塞二 0坐基、苯並三°坐基、嘌呤基、4Η-σ奎啡0井基、林基、異σ奎 咁基、唓咁基、酞畊基、喳唾咁基、喳畤啉基、1,8-萘咬基、 喋啶基等。 「苯並稠合的雜芳基」一詞係指含有一個苯環稠合在 15 相鄰碳的環系統上之雜芳基環系統基團。在代表本發明的 ©化合物中，苯並稠合的雜芳基實例包括吲唑基、吲哚基、 苯並吱喃基及苯並ρ米11坐基。 「Cw烷氧羰基氧基」一詞係指下式之基團： O-CCCO-O-Cw 烷基。 20 「（Cw)烷基胺基羰基」一詞係指下式之基團： -QCO-NH-Cm 烷基。 「二（Cw)烷基胺基羰基」一詞係指下式之基團： -ccoh^Cw 烷基)2。 「Cu烷基羰基氧基」一詞係指下式之基團： 57 200932752 6烷基。 一詞係指下式之基團： C! _6烧基幾基硫基 •s-ccc^Cm 烷基。 芳基 芳基 ^燒基硫基」-詞係指下式之基團：从18烧基。 方土心诚基」-詞係指下式之基烧基_ 芳基（C2.6)烯基」-S司係指下式之基團：（Μ稀基_ ❹ 10
15 G 芳氧基」一詞係指下式之基團：·〇_芳基。 「鹵素」或「鹵基」一詞係指氯、溴氟或碘基。 「雜芳氧基」一詞係指下式之基團：_〇_雜芳基。 「硝基」一詞係指下式之基團：_N〇2。 「酮基」一詞係指下式之基團：-C(〇)。 「脲基」一詞係指下式之連接基團：_nh_c(〇)_nh_。 經取代」一 s司係指在基團内的一或多個原子被可供 使用的價數所容許的取代基數量獨立地取代。 通常，在本文中使用IUPAC命名規則。 化合物形式 「約」一詞，不論是明確地使用或沒有提到本文提供 的定量表示，係指本文提供的每一個量是吻合該項術語或 者是係指實際提供的值以及根據此項技藝之〜般技術合理 的此提供值之大約值，包括此提供值因為實驗及/或測量條 件而造成的大約值。 ^ 58 200932752 關於本發明化合物的「形式」一詞，在沒有限制下 係指可存在為鹽、立體異構物、互變異構物、晶體、多晶 形、無定形物、溶劑化物、水合物、g旨、前藥或代謝物^
式。本發明涵蓋全部此化合物形式及其混合物。 V 5 ❹ 10 15 ❹ 20 關於本發明化合物的「分離形式」一詞，在沒有限制 下，係指可存在為實質上純的狀態，例如對掌異構物"外 消旋性混合物、幾何異構物（例如順或反立體異構物 何異構物之混合物等。本發明涵蓋全部此化合物形式 混合物。 + 本發明化合物可存在為藥學上可接受的鹽類。在藥與 ::用時’本發明化合物之「藥學上可接受的鹽類」係； 無毋的酸性/陰離子性或鹼性/陽離子性的鹽形式。 曰 ^適的鹽類形式包括酸加成鹽，其可以例如經由將根 發^化合物之溶液與酸例如醋酸、己二酸、苯甲酸 酸、富馬酸、經基乙酸、氫氯酸、絲酸、丙 =液=製糖::破_、硫酸、酒石酸一等 豳.b也a & 次坪鹽，鹼土金屬鹽例如鈣或鎂 孤適的有機配體形成的鹽例如四級錢鹽。 苯=性的雜包括下列：醋酸鹽、己二酸鹽、 硼酸鹽'臭：物酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、 酸睡氣^物2鹽、右旋樟腦销鹽(樟料酸鹽）、碳 1、氣化物、膽驗(或膽驗鹽)、克拉維酸鹽(clavula她)、 59 200932752 5 ❹ 10 15 〇 檸檬酸鹽、二氫氯化物、依地酸鹽、富馬酸鹽、羥基乙酸 鹽、穀胺酸鹽、葡糖酸鹽、海巴胺(hydrabamine)、漠化氫、 氣化氫、碘化物、羥基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來 酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、曱磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、 巴莫酸鹽(pamoate)、棕櫚酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、糖酸鹽、 水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、曱 苯磺酸鹽、三氯醋酸鹽、三氟醋酸鹽等。 在本發明化合物之任何製備方法中，可能必要及/或需 要保護在任何相關分子上的敏性或反應性基團。此可經由 傳統的保護基團達成，例如揭示在Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973 ;及 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 3rd ed.，John Wiley & Sons, 1999。在方便 的續階段可以使用此項技藝中的已知方法將保護基移除。 本發明的範圍涵蓋全部此經保護的化合物形式及其混合 物。 本發明包括化合物之不同異構物及其混合物。「異構 物」一阔係指具有相同成份及分子量但是有不同物理及/或 化學性質的化合物。此物質含有相同數量及種類的原子但 是在不同的結構。結構差異可以在結構（幾何異構物）或在 可以旋轉極化光的平面之能力（光學異構物）。 「立體異構物」一詞係指具有相同分子式及相同共價 鍵'结的原子排列順序但是不同空間定向的異構物。 「光學異構物」一詞係指具有相同結構其只有在基團 20 200932752 的工間排列有差異之異構物。光學異構物在不同的方向旋 轉極化光的平面。「光學滞」—詞係指光學異構物旋轉極 化光的平面之程度。 ^ 「外消旋物」或「外消旋性混合物」 一詞係指兩種對 5 旱異構性物種之等莫耳數混合物，其中各分離的物種是在 相反，方向旋轉極化光的平面，使得混合物沒有光學活性。 「 對掌異構物」一詞係指具有非重疊鏡像的異構物。 ❹ 「非，掌異構物」一詞係指不是對掌異構物之立體異構物。 「對掌性」一詞係指一個分子其在給定的結構中無法 10 在其鏡像上重疊。此不同於非對掌性其可以在其鏡像上重 疊。 . 對掌性分子之兩種獨特的鏡像也稱為左旋(左手），縮寫 成或右旋(右手），縮寫成D,取決於其旋轉極化光的方 15 式。符號「R」及「S」代表環繞立體碳原子的基團之組態。 15 「幾何異構物」一詞係指相關於碳-碳螯鐘援^其搂 ❹ 或橋接m㈣取絲之定向差異。麵·碳雙^侧 之取代基原子（氫之外），根據優先規則可以是在E或z組 '態。在厂E」組態甲，具有較高優先的取代基是在相關於碳 •碳雙鍵的不關。在「Z」組態中，具有較高優先的取代 基是定向在相關於碳-碳雙鍵的相同側。 連結至環系統之取代基原子（氫之外）可以是在順或反 、（態。在「順」組態中，取代基是在相關於環的平面之相 同側；在「反」組態中，取代基是在相關於環的平面之不 同側。具有「順」及「反」物種的混合物之化人物忾示 200932752 為「順/反」。 異構物標示（「R」、「S」、「E」及「Z」）指出原子組態 並根據文獻中的定義使用。 本發明化合物可以經由異構物-專一性的合成而製備 5 成單獨的異構物或從異構性混合物解離。傳統的解離技術 包括使用光學活性酸（或鹼）將異構性對的各異構物之自由 態鹼（或酸）混合而形成光學活性鹽（隨後經由逐步結晶並將 ^ 自由態鹼再生）、經由與適當的對掌性輔劑反應而形成異構 性對的各異構物之酯或醯胺（隨後經由逐步結晶或層析分 10 離並移除對掌性辅劑）、或使用各種熟知的層析方法分離中 間物或最終產物之異構性混合物。 另外，本發明化合物可以有一或多種多晶形或無定形 的結晶形式，且據此也包括在本發明之範圍内。此外，部 份化合物可以與水(也就是水合物）或常見的有機溶劑（例如 15 有機酯類例如乙醇酸酯等）形成溶劑化物，且據此也包括在 β 本發明之範圍内。 〇 【實施方式】 合成實例 20 在敘述本發明中使用的詞語是經常使用且已知於從事 此項技藝者。當在本文中使用時，下面的縮寫具有指定的 意義： 縮寫 意義 Cpd 化合物 62 200932752 … -------――---- h/hr(s)/min(s) ____ 小時/分鐘 EtOAc 醋酸乙酯 HPLC 高壓液相層析儀 MeOH —— 曱醇 n-BuLi ____________ 正丁基鋰 RT/rt/r.t. 室溫 THF 四氫呋喃 TMSBr 三甲基石夕烷基溴 ❹ 實例1 体;-{(5-氯-苯益[b]噻吩_3_基)-|>(3,4-二氟-笨基)-乙烯基胺 基曱醯基]-甲基}-甲基-一元膦酸式(la) 5
TEA，曱苯 溫顧基叠
N3 步驟1. 3-(3,4-二氟-苯基)_丙烯醯基疊氮化物(化合物lb) 將3,4·二氟肉桂酸化合物la (70.00克，380毫莫耳)添 加至配備頂端機械攪拌器、内部溫度探針、及氮氣入口之 三頸2升燒瓶内。用氮氣沖提後，加入曱苯(7〇〇毫升)並將 稠漿在攪拌下冷卻至10 C。然後加入三乙胺(TEA) (53 〇毫 =，380毫莫耳)且反應變成均勻。冷卻至5乞後，加入二 苯基磷醯基疊氮化物(81·9毫升遍毫莫耳)歷時15分鐘。 使反應溫熱至室溫域拌15小時。#反應經由 HPLC顯現 63 200932752 完成後，加入碳酸氫鈉(3%水溶液，650毫升)並將混合物 激烈攪拌。液層分離後，將水層用EtOAc (2x700毫升）萃 取。最初兩份有機萃取液含有明顯量的化合物lb,如HPLC 所示。將萃取液合併並經由在管柱頂端有硫酸鎂（173克）且 5 管柱底部有石夕膠(345克)的管柱過濾。將管柱用2升的50 %EtOAc/己烧清洗。將過濾液在減壓且溫度不超過32¾下 濃縮。在高真空下進一步移除殘留的溶劑後得到化合物lb @ 之黃色固體(77.7 克，98%產量pHNMRGOOMi^CDCia δ 7.58 (d，/= 15.9 取 2H)，7.3 (m，1H), 7.2 (m，IH)，7.14 (m， ίο 1H)，6.26 (d, ·/= 16.0 1H)。 ’ 步驟2.甲基膦酸二乙酯(化合物id) 乙醇，Ν,Ν-二甲基苯胺
MePCI2--- MeP(〇Et)2
1c 戊烷，2°C
在配備熱電偶、機械授拌器、添加漏斗、及氮氣入口 之3-頸2升圓底燒瓶内加入戊烷(590毫升）、乙醇（1〇84古 升，1.860毫莫耳)及N，N-二曱基苯胺(235.8亳升= 莫耳）。將混口物冷卻至0°C並在氮氣壓下授拌。 . _ _ 、、生由添加 漏斗加入甲基二氣化磷化合物lc (1〇〇克，855毫装 約1.8小時。完成添加後，將混合物在〇它再搜掉丨、5歷夺 然後將反應混合物經由600毫升中度孔洞玻璃料遇小時。 濾餅用1.5升戊烷清洗。將渾濁的過濾液在〇〇c的:濾:將 器上濃縮後蒸餾。在300及400亳托之間在2〇 f疋轉蒸發 2C的蒸餾 20 200932752 頭溫度收集的產物化合物ld，分離為透明的油（7〇89克 62%)且直接在下一個步驟中使用。 步驟3. (5-氯-苯並[㈣吩·3_基甲基)·甲基—元膦酸乙 化合物Β1) ^
MeP(〇Et)2 1d ----‘ 甲苯
Cl ίο ❹ 15 在配備氮氣入口、迴流冷凝管、加熱包及熱電偶探針 之3頸2升圓底燒瓶内加人3·演甲基_5_氯苯並[㈣吩化合 物le (46.45克，178毫莫耳）。用氮氣沖提後，加入甲笨(4料 毫升）及膦酸二乙基甲酯化合物ld (416毫升，2乃毫莫 耳）。將混合物從事溫加熱至迴流經25分鐘並在迴 、 小時。使混合物冷卻並再度加入膦酸二乙基甲醋化合物^ αι亳升，13.8毫莫耳）。使反應從贼溫熱至迴流。在迴 ^下經15分鐘後，使混合物冷卻並在室溫麟過夜。過減 後，將反應混合物在減壓下濃师代在旋轉蒸發器上經^ 小時後在室溫的高真空下經4Μ、時）。產物化合物m得到 為/由並u量殘留的曱笨及含硫的雜質（55〇克，1〇7%) 且不再純化而在下-個步驟中使S。NMR (棚 CDC13): δ 7.79 (d，《/= 1.9 取 1H)，7 76 (d，J= 8 6 取 1H)，1〇 7.46 (d, J- 3.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 1.42 (d, 13.7 //z, 1H), 1.28 (d, 65 20 200932752 7.0 份，3H)。 200932752 步驟4.1，2_二氟-4-(2-異氰酸基-乙烯基)-苯(化合物把)
5 〇 10 在配備擾拌棒、溫度計、加熱包及冷凝管的3_頸1升 圓底燒瓶内加入化合物lb (39 84克，19〇 5毫莫耳）。氮氣 冲提後，加人甲笨⑽毫升)並使反應燒瓶溫熱至67〇c經 18刀知。因為開始釋出氣體將溫度再剩升至7代經6分 鐘以控制氣體釋出。將混合物小心加熱至綱。匕經17分鐘 後在此溫度再保持45分鐘制停止釋出氣體。將含有化合 物B3的混合物在曱苯中冷卻至_78t而用在下—個步驟。 G 15 步驟5. «5-氯-笨並_吩_3_基)_[2佩二氣_苯基)乙稀 基胺基曱醯基]-甲基}•甲基一元膦酸乙醋（化 B5)
66 200932752 在配備攪拌棒、氮氣入口及熱電偶探針並含有化合物 B1 (55.0克，190.5毫莫耳)之1·頸3升圓底燒瓶用氮氣沖 提。加入曱苯(500毫升）並將溶液冷卻至_7〇。(：。然後加入 n-BuLi(2.5M在己烷中，76.2毫升，190.5毫莫耳)歷時12 5 分鐘。再攪拌15分鐘後，經由導管加入預先冷卻的化合物 B3溶液歷時12分鐘。將均勻的混合物攪拌1.25小時並將 飽和的氯化銨溶液(600毫升)添加至混合物中。使反應混合 • 物溫熱至室溫。加入水(400毫升）並將液層混合及分離。將 水層用EtOAc (1x1升及1x500毫升)再萃取兩次。將合併的 10 有機層經由硫酸鎂乾燥，然後過濾並濃縮。將所得的殘留 物溶解再65% EtOAc/己烷中，填在矽膠(590克）的管柱上 並用65% EtOAc/己烷(3升）清洗。將洗提液濃縮成黃色泡 沫其含有化合物B5之非對掌異構物之混合物(65.04克，粗 產量73%). MS (電子霧化)：C21H19CIF2N03PS計算的實際質 15 量，469.05; m/z 實驗值，470.2 [MH]+。 P 非對掌異構物#1: iHNMRGOOMfe, CDC13): δ 10.33 (d, j= 10.2 Hz, IH), 8.15 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 1.8 Hz, 1H)，7.84 (d，8.6 价，1H)，〜7.35 (dd，i/z，1H)， 〜7.2 (dd，《/= 14.7, 10.4 7¾ 1H)，6.8 至 7.0 (m，3H)，6.03 (d， 2〇 1H)，5.09 (d, 22.8 //z, 1H)，4.2 至 4.4 (m，2H)， 1.82 (d，14.4 份，3H)，1.30 (% 7.1 fe，3H)。 非對掌異構物#2: hNMR (400 Mi/z，CDC13): 8 9.97 (d， 10.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 3.1Hz, 1H), 7.92 (d, J= 1.8 Hz, 1H)，7.84 (d，/= 8.6 ife, 1H)，-7.35 (dd，·/= 8.6, 1·85 Kz，1H), 67 200932752 ~7.2 (dd, 14.7, 10.4 Hz, 1H), 6.8 JL 7.0 (m, 3H), 6.10 (d, /= 14.7 Hz, 1H), 4.99 (d, 7= 16.2 Hz, 1H), 4.1 ^ 4.2 (m, 2H), 1.60 (d, J= 14.0 Hz, 3H), 1.41 (t, J= 7.1 Hz, 3H) 〇 步驟6.阶{(5-氯_苯並[b]嗔吩冬基叫认二默-苯基)· 乙稀基胺基曱醯基]_甲基卜曱基一㈣酸式(Ia)
10 ❹ 在配備攪拌棒、氮氣入口及熱電偶探針之3升圓底燒 瓶内加人化合物於⑽.G克，127 7亳莫耳）。用氣氣充分 沖提後，依序加入吡啶(516毫升，638 5毫莫耳)及三曱基 械基漠(42.1毫升，319.2毫莫耳）。將混合物在室溫及^ 氣壓下麟約3.6小時，直到ΗΡΙΧ分析指出反應完成。將 混合物在40°C的減壓下濃縮，然後在甲醇(900毫升、900 毫升、650毫升）中溶解三次且每次在4(rc的旋轉蒸發器上 濃縮。將殘留物在1N HC1 (800毫升）中機械攪拌經2.5小 時後得到白色固體。或者是，將粗物質先溶解在MeOH (180 毫升)且隨後浸入機械攪拌的IN HC1 (1350毫升）中而得到 白色固體。 68 15 200932752 將稠漿經由中度坡 升)及水(谓毫升）清洗^^依序用IN HCI (200毫 固體（114.82克），將装物 开在鬲真空下乾燥過夜後得到 小時。將所得_漿冷醇 =毫升)並機械攪拌3 中度玻璃料過_ 75 =胁1小時，域經由 二次乾燥而得到固體⑷將攄餅在高真空下第 毫升)並機_拌2 ,丨、⑮克t將其再度溶解在甲醇_ ^ 小寺。將所得的稠漿通過中度玻璃料過 〇 ίο 15 "Γ 升τ醇清洗。將賴在高真空下第三次乾燥而 侍’式(Ia)之標題化合物(35.47克，計算產量59%)之與 MeOH之1:1加成物(93%產物，7重量％ Me〇H，32 99克 產物）。MS (電子霧化）。C19H15CIF2N03PS計算的實際質量， 441.02; w/z 實驗值，442.1 [MH]+。丨HNMR (400 M/fe, DMSO): δ 10.53 (d, J= lo.i Hz 1H)j 8.06 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J= 12.4,7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, 14.5, 10.2 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.19 (d, J= 14.7 Hz, 1H), 4.79 (d, J= 21.0 Hz, 1H), 1.42 (d, 14.6 Hz, 3H)。 ’ 2〇 實例1— ⑻-{(5-氯-笨並[b]噻吩_3_基)_[2_(3,4_二氟-苯基)_乙烯基胺 基甲醯基]·甲基}-甲基-一元膦酸乙酯（化合物B5) 69 200932752 ❹ 10 ❹
在配備機械攪拌器、熱電偶及氮氣入口之12升4_頸圓 底燒瓶内加入n-BULi(2.5M在己烷中，560毫升，丨.40莫 耳，1.28當量)及曱苯(1.5升）。將溶液冷卻至-72°C旅逐满 加入在甲苯(2.8升）中的化合物B1 (396.4克，93重量％’ 1.28莫耳)歷時1.5小時。在-60至-7(TC攪拌1小時後，在 -72°C之溫度經由導管緩慢加入化合物B3 (183.0克，95重 量％，0.96莫耳，0.75當量)在甲苯(1.75升）中的冷卻溶液 (-66°C)歷時2.5小時。將反應混合物放置過夜而溫熱至約 20°C。在20°C之溫度下，將反應混合物用4升飽和的NH4C1 淬滅(將雙_酿胺化合物B6轉化成產物化合物B5)。將液層 分離並將有機層用水(5.0升)清洗，然後在減壓下用Et〇Ac (5-7升)萃取。將Et〇Ac蒸發後得到黃色固體之所要的 化合物B5、化合物B1及聚合雜質之混合物。將粗物 醋酸乙酯（1.7升)及庚烷(4.0升)結晶後得到化合 質從 克，62%產量以化合物B6存在為基準)之灰色 5 (282 固體 雖然上述說明教導本發明之原理，提供實 的，必須理解本發明之實施將包括下面申^作為說明 及其同等事項的範圍内之全部慣用的變化#嗜專利範圍 、良 之目 15 200932752 在此說明書中，提到多種出版品。這些出版品是整份 併於此說明書中，用以更完整地陳述屬於本發明之技藝狀 態。 5 【圖式簡單說明】 無
【主要元件符號說明】 無
71

Claims (1)

  1. 200932752 七、申請專利範圍： 1. 一種用於製備式（I)化合物及其鹽之方法：
    其中
    (I) 是獨立地選自包括芳基、 雜芳基及苯並稠合的雜環 基，隨意地經R2及R3取代； R2是一至三個獨立地選自包括Cw烷基、甲氧基、C2_6 烷氧基、-〇CH2-C2_6烯基、腿2、-NHKCw烷基）、 •Νβκ)二烧基、芳基、雜芳基、鹵基、羧基及確基 之取代基，
    15 R11 及 R12 其中R2之該C〗·4烧基、Gy烯基及^“烷氧基取代基是 隨意地經獨立地選自包括_NR11R12、芳基、雜芳基、 至三個南基及羥基之取代基取代； 疋 基；其中R11 獨立地選自包括氫、C1_6烷基及芳基之取代 r jD 11 I；, __ j 2 m ΙΛτ ^ 之该C〗·6烧基取代基是隨意地經 R NR”R^包括絲、絲、_C(=〇)Cl-4烧氧基及 _NR R之取代基取代； 及R16是獨立地 基；且該Ris Rl6^ f、Cl_6烧基及芳基之取代 R疋隨意地與和其連接的原子形成 72 20 200932752 五至七員的環； 5 ❸ 10 15 ❹ 20 r3是一至三個獨立地選自包括Cu烷基、c2-6烯基、 C】-6 烷氧基、-〇CH2(C2_6)烯基、ΝΗ2、-ΝΗγκ 烷基）、 -NCU 二烷基、-NHC(=0)Cy、-NCCu 烷 基)C(=0)Cy、-(：(=0)(^4 烷氧基、-C(=0)NRI7R18、 -C(=〇)NH環烷基、烷基）環烷基、 -C(=0)NHCy、-(:(=0)1^((^-6 烷基）Cy、-C(=0)Cy、 -〇C(=0)NR19R2i)、鹵基、羥基、硝基、氰基、芳基 及芳氧基之取代基， 其中該C〗·6烧基及Cu烧氧基是隨意地經一至三個獨立 地選自包括-NR21R22、-NH環烷基、-NCCw烷基)環 烷基、-NHCy、-Nfw 烧基)Cy、-NHCCOK^ 烷基 -Cu烧氧基、芳基、雜芳基、鹵基、_c(=〇)nr23r24、 -0C(=0)NR25R26、-(:(=0)((^-4)烷氧基及_c(=〇)Cy 之 取代基取代， 其中該C2_6烯基之各實例是隨意地在末端碳經芳基或 -C(=0)NR27R28 取代，且 其中该方基及壞烧基是隨意地餐一至三個獨立地選自包 括R14之取代基取代； R14獨立地是氫、Ci_6烧基、Ci-6燒氧基、c26稀基c16 烷硫基、-ΝΗ2、-ΝΗβκ)烷基、_N(Ci 6)二烧^基、芳 基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、_基、經基或硝 基，且 R14之任何一個含上述Cw烧基或Cl·6烷氧基之取代基 73 200932752 是隨意地在末端碳經選自-nr29r30、芳基、雜芳基、 一至三個鹵基或羥基之取代基取代； R17、R18、R19、R2。、R21、R22、R23、R24、R25 及 r26 是 獨立地選自包括氫、Ci_6烷基及芳基之取代基，其中 5 C〗-6烷基及芳基是各隨意地經羥基、芳基、芳氧基、 -C(=0)·芳基、烧氧基、NH2、-NH(C】_6 烧 基）或二烷基取代；且該R17及R18、r19及 G R20、R21及R' r23&尺24或r25及r26是隨意地與 和其連接的原子形成五至七員的環； ίο r27及r28獨立地是氫；隨意地經經基、芳基、-cpcoq 4 烷氧基、NH2、·NHCCu烷基）或二烷基取代 之Cw烷基；或芳基；且該尺27及R28是隨意地與和 其連接的原子形成五至七員的環； R29及R3Q獨立地是氫；隨意地經羥基、芳基、_c(=〇)Ch 15 烧氧基、NH2、-NHCC〗-6烧基）或二烧基取代 之Cw烷基；或芳基；且該尺29及R3〇是隨意地與和 其連接的原子形成五至七員的環； Cy是雜環基，隨意地經選自包括酮基、Cl 6炫基、_Ci 6 燒基C(=0)Q-6烷基、-Cw烷基¢:(=0)(^烷氧基、 20 -C卜6烧基·芳基、-C】-6烧基C(=0)芳基、_C(=〇)(C! 6) 燒基、-(:(=0)((^-6)烧氧基、(：(=〇)芳基、_s〇2 芳基、 芳基、雜芳基及雜環基之取代基取代， 其中芳基及-Cu烷基C(=0)芳基、·<：(=〇)芳基及_3〇2芳 基之芳基部份是隨意地經一至三個獨立地選自包括 74 200932752 Cw烷基、Cu烷氧基、鹵基、羥基、NH2、 烷基)及-Nfw)二烷基之取代基取代；且其中雜環基 是隨意地經芳基、一至三個鹵素原子或一至三個酮 5 ❹ 10 15 ❹ 20 基取代基取代；且其中雜環基是隨意地螺·稠合至該 Cy ； R5是選自包括氫或隨意地經NH2、-NHCCu烷基）、 -N(Ci_6)二烧基、Ci_6烧基幾基氧基-、Ci-6炫氧基幾 基氧基_、Cw烷基羰基硫基-、（(^_6)烷基胺基羰基_、 二(Cw)烷基胺基羰基-、一至三個函基、或羥基取代 之Cw烷基；且該芳基是隨意地經Cw烷基、Cw 烧氧基、Cu烧硫基、C2-6稀基、NH2、·ΝΗ((ϋι_6烧 基）、-NWw)二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳 氧基、鹵基、羥基或硝基取代；或者是，當R6是 烷氧基，該R5及R6是與和其連接的原子形成5-8員 的單環， 先決條件是R5不是經二(Cw)烷基胺基-羰基-取代之Cw 烷基當環系統A是3,4-二氟-苯基，η是1，R6是OH， 且Z-R4是5·氣-苯並噻吩-3-基；且先決條件是R5不 是經烷基羰基硫基_取代之Cw烷基當環系統A 是3,4_二氟-苯基，η是1，R6是CH3，且Z-R4是5_ 氯-苯並噻吩-3-基； R6是選自包括Cw烷基、Cy烷氧基、雜芳基、芳基及 羥基；其中Cw烷基隨意地在末端碳原子經選自.Cw 烷氧基、芳基或羥基之取代基取代；且C!-8烷氧基 75 200932752 隨意地在末端碳原子經獨立地選自包括6烧基羰 基氧基-及二(Ci·6)烷基胺基羰基-之取代基取代；且 ζ 其中雜芳基及芳基是隨意地經一至三個獨立地選自 包括芳基、羥基、Cw烷氧基及齒基之取代基取代； 5 是二環芳基或二環雜芳基；其中芳基及雜芳基是隨 意地經R4取代； R4 是一至三個選自包括Cl·6烷基、CM烯基、Ci 6烷氧 Ο 基、芳基(C2-6)浠基、鹵基、_c(=〇)Cy、-C(=〇)NR31R32、 芳基、-C〇2H、酮基及氰基之取代基， 10 其中該C!·6烷基、c：2·6烯基及Cu烷氧基是隨意地經獨立 地選自包括-NR33R34'芳基、一至三個鹵素原子及經 - 基之取代基取代，且 其中該芳基是隨意地經獨立地選自包括氫、Cw烷基、 15 Cl·6烧氧基、芳基、齒基、經基及硝基之取代基取代； 且 ❹ R31 、R32、R33及R34是獨立地選自包括氫、Cl-6烷基及芳 基之取代基，其中Cl6烷基是各隨意地經羥基、芳 基、-(:(=0)(^4 烷氧基、NH2、_nh(cv6 烷基)或·N(Cl_6) 二烧基取代；且該R3〗及R32或R33及R34是隨意地 20 步塌 與和其連接的原子形成五至七員的環； 戾包括： 步塌 使化合物A1 (其中R5是Cl 3烷基)與化合物A2 反應，其中化合物A1及化合物A2是在第一個 比例存在於甲苯中而得到式(I)化合物的代表之 76 200932752 化合物A3 (其中R5是Cw烷基）：
    及 步驟2.使化合物A3 (其中R5是Q_3烷基)在乙腈中的 TMSBr存在下且隨意地存在吡啶下反應，其中 TMSBr及化合物A3是在第二個比例，且其中 TMSBr及吡啶，當吡啶存在時，是在第三個比 例，得到根據申請專利範圍第1項化合物的代表 之化合物A4 (其中R5是氫）： 〇 O-R5 n 0-R5
    μ 其中在第二個比例，T M S B r及化合物A 3之比例是約2.5:1 TMSBr:化合物A3至約2:1 TMSBr:化合物A3之範圍 且 其中在第三個比例，TMSBr及吡啶，當吡啶存在時，是 15 在從約1:1 TMSBr:吡啶至約1:2 TMSBr:吡啶之範 圍。 2.根據申請專利範圍第1項之方法，還包括下面的步驟： 步驟3.使化合物A4(其中R5是氫)與陽離子性鹽形成化 77 200932752 合物在溶劑混合物中反應，其中在混合物中的溶 劑是在第四個比例，得到根據申請專利範圍第1 項化合物的代表之化合物A5的鹽，其中鹽是經 由直接結晶而獲得·
    ⑮ 3.根據申請專利範圍第1項之方法，其中在化合物Ai及化 合物A2之第一個比例中，化合物A1的量超過化合物A2 的量約0.2當量。 4.根據申请專利範圍第3項之方法，其中根據該第一個比 10 例，化合物A1的量在從約1.2當量至約1當量的範圍且 化合物A2的量在從約1當量至約〇.8當量的範圍。 5·根據申請專利範圍第1項之方法，其中根據該第二個比 例，TMSBr 在約 2.5:1 TMSBr:化合物 A3 至約 2:1 TMSBr: 化合物A3之範圍，且根據該第三個比例，吡啶存在約 15 1:1 TMSBr:吡啶至約1:2 TMSBr:吡咬之範圍。 6.根據申請專利範圍第1項之方法，其中在第三個比例中， TMSBr及吡啶是約1:2 TMSBr:吡咬。 7·根據申請專利範圍第1項之方法，其中根據該第二個比 例，TMSBr 在約 2.5:1 TMSBr:化合物 A3 至約 2:1 TMSBr: 20 化合物A3之範圍，其中吡唆不存在。 8.根據申請專利範圍第2項之方法，其中根據申請專利範 圍第1項之化合物的鹽是從MeOH與EtOAc的溶劑混合 78 200932752 1:3 MeOH:EtOAc 之該 其中該化合物是選自 物沈澱之膽驗鹽，其♦溶劑是在約 第四個比例。 9.根據申請專利範圍第1項之方法 包括： [(5-氯-1-甲基-1Η-1»引 装 w —。^ W才、3·基）_(奈_2_基胺基甲醯基）·甲 基]-曱基-一元膦酸， 刷(5_氯-苯並附吩_3_基)必(3,4_二氣_苯基)_乙婦基 胺基甲醯基]-甲基}_膦酸， [(5_氯-1-甲基-1H-L3-基）·（萘·2·基胺基甲醯基曱 基]-膦酸， 阶{(5·氯-1-甲基-1Η·俩_3_基)_[2_(4_氟苯基)_乙婦基 胺基甲醯基]-甲基卜膦酸， [(5-甲基-苯並[b]噻吩_3_基)_(萘_2_基胺基甲醯基曱基]_ 膦酸，
    氣-1H-弓卜朵-3-基)-[2_(3-氟-苯基)_乙烯基胺基甲 醯基]-甲基}-甲基-一元膦酸， 呢>_{(5-氯·1Η·吲哚·3-基）_[2_(3,4_二氟—苯基）_乙烯基胺 基甲醯基]-甲基}_曱基_一元膦酸， [(4_{[1_(萘_2-羰基)_六氫吡啶_4_羰基]胺基卜萘_2_基胺 基甲醯基)-萘-1-基-甲基]·膦酸， [(5-氯-苯並[b]噻吩_3_基)_(萘_2_基胺基甲醯基)_甲基]-膦 酸， [(5-氣_苯並[b]噻吩_3_基)_(萘_2_基胺基甲醯基)_曱基]_膦 酸， 79 200932752 [(5_氟_1_甲基-1Η·弓丨哚_3-基）_(萘冬基胺基甲醯 基]-膦酸， ⑻-[[2_(4_胺基苯基)_乙烯基胺基曱醯基Η5-氯-苯並[b] σ塞吩-3-基)-曱基]_膦酸， [(5_漠小曱基-1Hi哚基Η萘-2-基胺基甲醯基）_曱 基]-膦酸， 斤>[(5-氯-苯並[b]噻吩_3_基）_苯乙烯基胺基甲醯基-甲 基]-曱基·一元鱗酸， 体H(5-氯-苯並[b]嗜吩_3•基)_[2_(3_氟_苯基)_乙烯基胺基 甲醯基]•曱基}-甲基-一元膦酸， ⑻-{(5-氯-苯並[b]噻吩_3_基)_[2_(3,4,5_三氟_苯基)_乙烯 基胺基甲醯基]-甲基卜甲基_一元膦酸， {(5_氣-苯並[b]噻吩_3_基)_[2_(3,4_二氟_苯基)_乙烯基 胺基甲醯基]-曱基}_甲基_一元膦酸， 印>[(5-氣-苯並[b]嗔吩_3_基）_苯乙烯基胺基曱醯基_曱 基]-膦酸， (E)-{(5-氯-苯並[b]噻吩_3_基)_[2_(4_氟_苯基)_乙浠基胺基 甲醯基]-甲基卜膦酸， [(5-氣-苯並[b]噻吩_3_基)_(萘_2_基胺基曱醯基)_曱基]-曱基-一元膦酸， 广幻-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氟-苯基)-乙烯基胺基 曱酿基]-曱基}-曱基-一元膦酸， [(1-甲基-1H-吲哚·3_基)_(萘_2_基胺基甲醯基）_甲基]_膦 200932752 [(5-溴-苯並[b]噻吩_3_基Η萘-2-基胺基曱醯基)-甲基]-膦 酸， (五{(5·氯-苯並[b]σ塞吩-3-基)-[2-(4-氣-苯基)-乙稀基胺基 曱醯基]-曱基}-甲基-一元膦酸， 「尽)_[(5-氣-苯並[b]0塞吩-3-基）-(2-σ比π定-3-基-乙稀基胺基 曱醯基)-曱基]•膦酸， [苯並[b]噻吩_3_基-(萘_2_基胺基甲醯基)-甲基]-膦酸， {(萘-2-基胺基曱醯基)-[1-(3-苯基-烯丙基）-1Η-吲哚_3_ 基]-甲基}-膦酸， [(5-氯·苯並[b]塞吩-3-基)-(茶-2-基胺基曱酿基)-曱基]-乙 基-一元膦酸， (Έ>{(5-氣·苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基 胺基曱醯基]-甲基}_乙基-一元膦酸， [(苯並噻唑_6_基胺基曱醯基)_(5_氯-苯並[b]噻吩-3-基)-甲 基]-膦酸， [秦-1-基-(茶-2-基胺基曱酿基)-曱基]-鱗酸， 曱基_{(萘-2-基胺基曱醯基）<2-(4_苯基-六氫吡啶-1_羰 基)-苯並[b]0塞吩-3-基]甲基}-·—元鱗酸， 曱基-[萘-1-基-(萘-2-基胺基曱醯基)-曱基]-一元膦酸， [(5-氣-苯並[b]n塞吩_3_基)-(奈-2-基胺基曱酿基)-甲基]-(3_ 曱氧基-丙基)-一元膦酸， [{2-[4-(4-曱氧基·苯基)-六氫吼啶-1-基羰基]-苯並[b]噻吩 -3-基}-(萘-2-基胺基曱醯基)-曱基]-曱基-一元膦酸， [(5-氣苯並[b]噻吩_3_基)-(萘-2-基胺基曱醯基)-曱基]_苯 200932752 基乙基-一元膦酸， 「五>(萘-1-基-苯乙烯基胺基甲醯基-曱基)-膦酸， (^)-{(5·氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基 胺基甲醯基]-曱基}-膦酸， (3-苯並[1，3]二畤茂-5-基-丙基）-[(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-萘-2-基胺基甲醯基)-甲基]-一元膦酸， [(5 -氣·本並[b]σ塞吩-3-基)-奈-2-基胺基甲酿_基)·曱基]-(3_ 萘-1-基·丙基)-一元膦酸， [{2-[4-(苄氧羰基）-六氳畊啶-1-基羰基]-苯並[b]噻吩-3-基}-(萘-2-基胺基曱醯基)-甲基]-曱基-一元膦酸， 作H(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基)-(2-對曱苯基-乙烯基胺基甲 醯基)-甲基]-膦酸， [(5-氯-苯並[b] σ塞吩-3-基）-(茶-2-基胺基甲酿基）-甲 基]-經基-苯基)-丙基]-一元鱗酸， <{3-[(1-苯甲醯基-六氫吡啶-4-基胺基]-曱基）-萘-2-基胺 基甲醯基}-萘-1-基-曱基)-膦酸， [(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-(萘_2-基胺基甲醯基)-曱基]•膦 酸， ({3-[曱基-(4_苯基-環己-3-婦基)-胺基曱酿基]-茶-2-基胺 基甲醯基}-萘-1-基-甲基)-膦酸， [{2-[4-(4-鼠-苯基)-六氮3比咬-1-基祿基]-苯並[b]π塞吩-3_ 基}-(萘-2-基胺基曱醯基)-曱基]-曱基-一元膦酸， [(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基胺基曱醯基)-曱基]-(3-苯基-丙基)-一元膦酸， 82 200932752 氯田4並附吩·3_基)·[2_(3,4·二甲氧基苯基)·乙 席基版基甲酿基]_甲基卜鱗酸， 氯苯並[b]嗔吩_3_基)_(萘_2_基胺基甲酿基)·甲基_ 本基··丁基)•一元膦酸， =6氯1-曱基·1H··朵_3_基蒸_2_基胺 基]-膦酸， ^ T ❹ [(5-氣-苯並[b]噻吩_3_基）_(萘_2_基胺基曱醯基）_曱 基]-[3_(4-甲氧基_苯基)_丙基]_一元膦酸， {萘-1•基-[3-(3-苯基乙基-吡咯啶基羰基)_萘_2_基胺基 甲醯基]-甲基}-膦酸， [(苯並[b]噻吩-5-基胺基曱醯基M5-氣-苯並[b]噻吩_3_ 基)-甲基]-膦酸， [(5_羧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-(萘_2-基胺基曱醯基)_甲 基]-膦酸， [萘-1-基-(喳啉-3-基胺基曱醯基)-曱基]_膦酸， ❹ [(7-氯-1-曱基-1H-吲哚-3-基）-(萘_2-基胺基甲醯基）_曱 基]-膦酸， [(苯並[b]喧吩-6-基胺基曱酿基)-蓁_1_基_甲基]_膦酸， ({3-[4-(6-氣-2-酮基-2,3-二氫-苯並咪嗤_1_基）_六氫σ比β定 -1-基羰基]-萘-2-基胺基曱醯基}_萘_1_基_曱基)_膦酸， [(聯苯-4-基胺基曱酿基)-審-1-基-曱基]_膦酸， [(1-環丙基甲基-1Η-Ρ引0朵-3-基）-(萘_2_基胺基甲醢基)-曱 基]-膦酸， [(4-氣-1-曱基·1Η-Ρ$ °朵-3-基）-(萘_2_基胺基曱醯基）-甲 83 200932752 基]-膦酸， [(苯並[b]噻吩-2-基胺基曱醯基)-萘-1-基-甲基]-膦酸， [(5 -亂基-1-曱基- lH-ll 〇朵-3-基)-(茶-2-基胺基甲酿基)-曱 基]-膦酸， (¾)- {(5 -氣-苯並[b]σ塞吩-3-基)-[2-(4-楚基-苯基)-乙稀基胺 基曱醯基]-曱基}-膦酸， [(6-溴·萘-2-基胺基曱醯基Η5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-曱 基]-膦酸， [(1H-吲哚_3_基)-(萘-2-基胺基曱醯基)-甲基]-膦酸， [(2-胺基-苯並0塞唾-6-基胺基曱酿基)-(5-氣-苯並[b]B塞吩 -3-基)-甲基]-膦酸， [(3-環己基胺基曱基-萘-2-基胺基曱醯基)-萘-1-基-曱基]-膦酸， [(5 -苯基-苯並[b]σ塞吩-3-基)-(奈-2-基胺基甲酿基)-曱基]_ 膦酸， [(3-苄基胺基甲醯基氧基曱基-萘_2_基胺基甲醯基)-萘 -1-基-甲基]-膦酸， {茶-1 基-[3-(3 -吼唆-4-基-σ比洛咬-1-基幾基)-莫-2-基胺基 曱醯基]-甲基}-膦酸， [(5-甲氧基-1-曱基-1Η-吲哚-3·基)-(萘-2-基胺基曱醯基)-曱基]-膦酸， 3-(2-奈-1-基-2-鱗酸基-乙酿基胺基)-奈-2-幾_酸甲酉旨， [(6-溴-苯並[b]噻吩-3-基)-(萘_2_基胺基甲醯基)-曱基]_膦 酸， 84 200932752 [(1-異丙基α朵-3-基)-(茶-2-基胺基甲蕴基)_甲基]-鱗 酸， 广五)-{(5 -氯-苯並[b]a塞吩-3-基)-[2-(4 -氯-笨基)-乙烤基胺基 曱醯基]-曱基}-曱基·一元膦酸， [萘-1-基-(喳啉-6-基胺基甲醯基)-甲基]-膦酸， (^-{(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙烯 基胺基甲醯基]-甲基}-膦酸， [(萘-2-基胺基曱醯基）-(1-苯基-1H-吲哚-3-基)-曱基]•膦 酸， ({3-[4·(1Η-吲哚-3-基）-六氳吡啶-1-基羰基]-萘-2-基胺基 甲醯基}-萘-1-基-甲基)-膦酸， [(氫茚-5-基胺基曱醯基)-萘-1-基-甲基]_膦酸， [(5_氯-1,1-二酮基-1Η-苯並[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基胺基甲 醯基)-甲基]-膦酸， {茶-1-基-[3-(3-苯基-'1比17各咬-1-基羰_基)-茶-2-基胺基曱酿 基]-曱基}-膦酸， [(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基Η萘-2-基胺基甲醯基)-甲基]-苯 基一元膦酸， ({3-[3-曱基環己基胺基)-曱基]-萘-2-基胺基曱醯基}-萘 -1-基-曱基)-膦酸， {[3_(環戊基-曱基-胺基曱醯基）-萘-2-基胺基曱醯基]-萘 -1-基-曱基}-膦酸， ({3-[(5-曱乳幾基）-戊-1-基胺基曱基]-茶-2-基胺基曱酿 基}-茶-1-基-甲基)-鱗酸， 85 200932752 (奈-1 -基-{3-[4-(2 -綱基-2,3-二鼠-苯並p米β坐-1 -基)-六氣〇比 唆-1-基幾基]-茶-2-基胺基甲酿基}-曱基)-麟酸， [蒸-1 -基-(3 -苯基胺基甲酿基氧基甲基-茶-2-基胺基曱酿 基)-甲基]-膦酸， [茶-1 -基-(3-苯基胺基曱酿基氧基-茶-2-基胺基甲酿基）_ 甲基]-膦酸， [茶-1-基_(α奎17林-2-基胺基甲酿基)-曱基]-鱗酸， {萘-l-基-[3-(4·苯氧基-苯基胺基曱醯基氧基甲基)-萘-2-基胺基曱醯基]-甲基}-膦酸， [[5-(4-氟-苯基)-1-曱基-1Η-吲哚-3-基]-(萘-2-基胺基曱醯 基)_曱基]-膦酸， [(4-漠-苯並[b]σ塞吩-3-基)_(茶_2_基胺基曱酸基)-甲基]-麟 酸， {[3-(4-苯並二β坐-1-基-六鼠批咬-丨-基幾基)-茶-2-基胺基 曱醯基]-萘-1-基-甲基卜膦酸， •[茶-1-基-[3-(4-苯基-六氮吼咬··〗-基幾基)-蒸-2-基胺基曱 醯基]-甲基}-膦酸， {[3_({甲基-[1-(茶_2-幾基）-六氮11比咬-4-基]-胺基}-曱基）-萘-2-基胺基曱醯基]-萘-1-基-曱基}-膦酸， {[3-(3-苯續驢基-11比洛'1定-1-基援基)-茶-2-基胺基甲酿基]_ 萘-1-基-甲基}-膦酸， {秦-l-基-[3-(4-嗣基-1-苯基-1,3,8-二氛雜-螺[4.5]癸-8-戴 基)_奈-2-基胺基甲酷基]-曱基}-鱗酸， •{奈_1_基_[3-(奈-2-基胺基曱酿基氧基曱基)-蒸-2-基胺基 86 200932752 曱酿基]-曱基膊酸， [(9H-|j-3-基胺基甲酿基)_萘_1_基_曱基]_膦酸， {[3-(苄基胺基-曱基）_萘_2_基胺基曱醯基]_萘_1_基_曱 基}-麟酸， [(3-羥基-萘-2-基胺基甲醯基甲基]_膦酸， {[3-(2_苄基胺基曱醯基_乙烯基)_萘_2_基胺基曱醯基]_萘 -1-基-甲基}_膦酸， ❹ {奈-1_基-[3-(5-苯基-戊基胺基)-萘-2-基胺基甲醯基]-甲 基}膦酸， {[3-(苄基-甲基-胺基甲醯基)_萘_2_基胺基曱醯基]萘 基-曱基}-膦酸， 川3-(5H-二苯並[M]環庚烯-5-基）-丙基]-甲基-胺 基}-曱基)-萘-2-基胺基甲醯基卜萘“-基―曱基卜膦酸， {[3-(4_苯並噻唑_2·基-六氫吡啶_丨_基羰基)_萘_2_基胺基 曱醯基]-萘-1-基-曱基）_膦酸， q (萘小基-{1-»酮基-2-(4-苯基-六氫吡啶小基)_乙氧基]_ 萘-2-基胺基甲醯基卜甲基)_膦酸， [(3-U2-(3,4-二甲氧基·苯基)_乙基]_甲基-胺基甲醯基卜萘 2_基胺基甲醯基)_萘小基_甲基]_膊酸， [(1-曱基-1H-吼咯並[2,3-b]吡啶-3-基）-(萘-2-基胺基甲醯 基)-甲基]-膦酸， ({3-[(4-經基-環己基胺基)_曱基]_萘_2_基胺基曱醯基}_萘 -1-基-曱基）-膦酸， [(2-羧基-苯並[b]嘍吩_3_基萘_2_基胺基甲醯基> 甲基 87 200932752 甲基·一元膦酸， [(3_苄基-胺基甲醯基-萘基胺基甲醯基)_萘基-甲 基]_膦酸， {萘_1-基-[3-(3-苯基··烯丙基氧基)_萘_2_基胺基甲醯基 甲基}-膦酸， [(3-苄氧基-萘-2-基胺基甲醯基卜萘“—基―曱基]_膦酸， [(3_甲氧羰基甲氧基-萘_2_基胺基甲醯基^萘+基·甲基]_ 膦酸， [(3-環戊基胺基甲基-萘_2_基胺基甲醯基卜萘-丨—基―曱基]_ 膦酸， 1 0(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基）-1-(萘_2_基胺基甲醯基）_乙 基]-膦酸， ({3-[(甲基-苯基乙基-胺基)-甲基]_萘_2_基胺基曱醯基}_ 奈-1-基-甲基）-膦酸，， [(2-苄基胺基甲醯基-苯並[b]噻吩_3_基)_(萘_2_基胺基甲 酿基)-甲基]-甲基—元膦酸， [(奈-2-基月女基甲醯基）_(1_苯基_ΐΗ-α引U朵·3_基)_甲基]_膦 酸， [(1Η-吲哚-5-基胺基甲醯基)_萘_ι_基-甲基]_膦酸， 萘-1-基_{1-[(3-苯基-丙基胺基甲醯基> 曱氧基]_萘_2基 胺基甲醯基}-甲基)-膦酸， {萘-l-基-[3-(2-苯基-吡咯啶_1_基_羰基)_萘_2_基胺基曱醯 基]-曱基}-膦酸， [(3-胺基-萘-2-基胺基甲醯基)_萘_丨_基_曱基]_膦酸， 88 200932752 ({3-[(5-羥基-戊基胺基)-甲基]-萘-2-基胺基甲醯基卜萘-1-基-曱基)-膦酸， {[(1-甲氧羰基甲氧基-萘-2-基）胺基甲醯基]•萘-1-基-甲 基}-膦酸， [(苯並[1,3]二畤茂-5-基胺基甲醯基）-萘-1-基·甲基]-膦 酸， [(異喳咁-3-基胺基曱醯基)_萘-1-基-曱基]-膦酸， [萘-1-基_(3_苯氧基-苯基胺基曱醯基)-曱基]-膦酸， {[(3-異丙氧基羰基-萘-2-基）胺基甲醯基]-萘-1-基-甲基}-膦酸， [(苯並[b]11 塞吩-2-基)-(茶-2-基胺基甲酿基)-甲基]-曱基- 一 元膦酸， [(3- {[1 _(奈-2-幾基）-六氮1»比咬-4-獄基]-胺基}•-茶-2-基胺 基曱醯基)-萘-1-基-曱基]-膦酸， ({3-[(苄基-曱基-胺基)-甲基]-萘-2-基胺基甲醯基}-萘小 基-甲基)-膦酸， {(萘-2-基胺基曱醯基)-[6-(4-戊基-苯基)-苯並[b]噻吩-3· 基]-曱基}-膦酸， [(5-氣-苯並[b]σ塞吩-3-基）-(2-苯基-反-ί辰丙基胺基曱酿 基)-曱基]-曱基-一元膦酸， (?Η(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙烯基 胺基甲醯基]-甲基}-曱基-一元膦酸， [(苯並呋喃-2-基胺基甲醯基)-(5_氯-苯並[b]噻吩-3-基)-曱 基]·曱基-一元膦酸， 89 200932752 氣-苯並[b]a塞吩-3-基)-[2-(2-硝基-苯基)-乙稀基胺 基曱醯基]-曱基}-曱基-一元膦酸， 氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2·曱基羰基氧基-苯基)-乙烯基胺基甲醯基]-甲基}-曱基·一元膦酸， (¾) - {(5 -氯-苯並[b]σ塞吩-3-基)-[2-(2-輕基-苯基)-乙稀基胺 基曱醯基]-曱基}-曱基-一元膦酸， (£^-[(5-乳-苯並[b]π塞吩-3-基）-(2 - °比α定-2 -基-乙婦基胺基 甲醯基)_曱基]-曱基-一元膦酸， f£H[2-(2-胺基-苯基)-乙烯基胺基甲醯基]-(5-氯-苯並[b] 噻吩-3-基)-曱基]-曱基-一元膦酸， 氣-苯並[b]0塞吩-3-基)-[2-(3-二氟(甲基-苯基)-乙稀 基胺基甲醯基]-曱基}-曱基-一元膦酸， 广幻-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-三氟曱氧基-苯基)-乙 烯基胺基曱醯基]-曱基}-曱基-一元膦酸， 〈五)-{(5-氯-苯並[1!)]11塞吩-3-基)-[2-(3-曱氧基-苯基)-乙稀基 胺基曱醯基]-曱基}-甲基-一元膦酸， (¾)-[(5 -氣-苯並[b]ϋ塞吩-3-基)-(2-鄰-曱苯基-乙稀基胺基 甲醯基)-甲基]-甲基-一元膦酸， 体>{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2,6-二氟-苯基)-乙烯基 胺基甲醯基]-曱基}-曱基-一元膦酸， (^>-{(5-氯·苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(4-氰基-苯基)-乙烯基胺 基曱醯基]-曱基}-曱基·一元膦酸， 氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2-脲基-苯基)-乙烯基胺 基曱醯基]-曱基}-曱基-一元膦酸， 200932752 (Έ>{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2-胺基甲醯基胺基曱醯 基胺基-苯基）-乙烯基胺基曱醯基]•曱基}-甲基-一元膦 酸， (勾-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氯-苯基)-乙烯基胺基 曱醯基]-甲基}-甲基-一元膦酸， 氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3·氯-苯基)·乙烯基胺基 曱醯基]-甲基}-甲基-一元膦酸， (^)-{(5·氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二 胺基甲醯基]-曱基}-甲基·一元膦酸， 印>{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2,3-二 胺基甲醯基]-甲基}_甲基-一元膦酸， 氟-苯基)-乙稀基 氟-苯基)-乙稀基 化>[[2-(2-溴-苯基)-乙烯基胺基甲醯基]-(5-氣-苯並[b]噻 吩-3-基)-曱基]-甲基-一元膦酸， 氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2,3-二甲氧基-苯基)-乙 烯基胺基曱醯基]•曱基}-曱基-一元膦酸， 〔五)-{(5-氯-苯並[b]°塞吩-3-基)-[2-(3-硝基-苯基)-乙稀基胺 基曱醯基]-甲基}-甲基-一元膦酸， (%)-[[2-(3-溴-苯基> 乙烯基胺基甲醯基]-(5-氣-苯並[b]噻 吩-3_基)-曱基]_曱基-一元膦酸， (%>_{(5·氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5_二曱氧基-苯基)-乙 烯基胺基甲醯基]•甲基}-曱基-一元膦酸， 广五)-{(5 -氯-苯並[b]σ塞吩-3-基)-[2-(2,5·二氣-苯基)-乙婦基 胺基曱醯基]-曱基}-曱基-一元膦酸， 序>{(5-氯-苯並[b]嗜吩-3·基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基 91 200932752 胺基曱醯基]-曱基}-甲基-一元膦酸， (^-{(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2,4-二氟-苯基)-乙烯基 胺基甲醯基]-曱基}-曱基-一元膦酸， 溴-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]_(5_氣-苯並[b]噻 吩-3-基)-曱基]-甲基-一元膦酸， 苯乙烯基胺基〒醯基-萘-1-基-甲基）-5,5-二曱基 -1,3,2-二啐磷烷2-氧化物， 苯乙烯基胺基甲醯基)-萘-1_基-曱基-膦酸(3-曱氧基-丙基）酯， (ΈΚ苯乙烯基胺基曱醯基)-萘-1-基-甲基-膦酸雙-(3-曱氧 基-丙基）酉旨， 苯乙烯基胺基曱醯基)-萘-1-基-甲基-膦酸單-(2-苯並 [1，3]二呤茂-2-基-乙基）酯， 苯乙烯基胺基甲醯基)-萘-1-基-曱基-膦酸（第三丁基 羰基氧基甲基）酯， 广幻-2-(苯乙烯基胺基曱醯基萘-1-基-甲基)-1,3,2-二噚磷 烷2-氧化物， fEK苯乙烯基胺基曱醯基)_萘-1-基-甲基-膦酸雙-(2-二曱 胺基-乙基）酯， 「幻_(苯乙稀基胺基曱酿基)-秦-1-基-曱基-麟酸雙-(2-二乙 胺基羰基曱基）酯， (ΈΚ苯乙烯基胺基曱醯基)-萘-1-基-甲基-膦酸雙-(2-第三 丁基羰基硫基乙基）酯， 见>-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基 92 200932752 胺基曱醯基]-曱基}-曱基-一元膦酸（第三丁基羰基氧基曱 基）酯， (五>{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基 胺基曱醯基]-曱基}-曱基-一元膦酸(2-二曱胺基乙基）酯， 体>{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4_二氟-苯基)-乙烯基 胺基曱醯基]-曱基}-曱基-一元膦酸(2-胺基乙基）酯， 体入{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基 胺基曱酿基]-曱基}-甲基-一元麟酸(2 -二乙胺基_2_酉同基_ 乙基）酯， (Έ)-{(5-氯-苯並基)-[2-(3,4-二氣-苯基)-乙稀基 胺基曱醯基]-曱基}-膦酸雙-(第三丁基羰基氧基曱基）酯， (句-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基 胺基甲醯基]-曱基}-膦酸（第三丁基羰基氧基甲基）酯， (Έ)- {(5 -氣-苯並[b]0塞吩-3-基)-[2-(3,4-二氣-苯基)-乙稀基 胺基曱醯基]-曱基}-膦酸雙-2-二乙胺基-2-酮基-乙基）酯， f£；-2-{(5-氯-苯並[b]嘍吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯 基胺基曱醯基]-曱基}-1，3,2-二畤磷烷2_氧化物， (5-氣-苯並[b]a塞吩-3-基)-[2-(3,4-二氣-苯基)_乙稀基 胺基曱醯基]-曱基}-膦酸[(曱基羰基氧基)-曱基]酯， 体)-{(5-氯-笨並[b]噻吩-3-基)-[2·(3,4-二氟苯基)-乙烯基 胺基曱醯基]-曱基}-膦酸[(異丙氧基羰基氧基)_曱基]酯， 氮-苯並[b]n塞吩-3-基)-[2-(2-曱氧基-苯基)-乙稀基 胺基曱醯基]-曱基}-膦酸， (五)-[(5-氣-苯並[b]α塞吩·3-基）-(2-0比σ定-2-基-乙稀·基胺基 93 200932752 曱醯基)-甲基]膦酸， (五>{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-三氟曱氧基-苯基)-乙 烯基胺基曱醯基]-甲基}-膦酸， 氯-苯並[b]噻吩-3-基H2-(3-曱氧基苯基)·乙烯基 胺基甲醯基]-曱基}-膦酸， (^丨)_{(5-氯-苯並[b]11塞吩-3-基)-[2-(2,6-二氣-苯基)·乙稀基 胺基曱醯基]-甲基卜膦酸， 作入{(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2·氯-苯基)-乙烯基胺基 曱醯基]-曱基}-膦酸， 氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氣-苯基)-乙烯基胺基 甲醯基]-甲基}-膦酸， 呢)-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氟-苯基)-乙烯基 胺基曱醯基]-曱基}-膦酸， (^>-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2,3-二氟-苯基)-乙烯基 胺基曱醯基]-曱基}-膦酸， (^>-{(5-氣·苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2-溴-苯基)-乙烯基胺基 甲醯基]-曱基}_膦酸， 闷-{(5-氯苯並[b]噻吩-3·基)-[2-(2,3-二曱氧基-苯基)-乙 烯基胺基曱醯基]-甲基}-膦酸， (幻-{(5-氯-笨並[b]噻吩-3·基)-[2-(3-硝基-苯基)-乙烯基胺 基曱醯基]-甲基}-膦酸， {(5 -氣-苯並[b]σ塞吩-3-基)-[2-(3->臭-苯基)-乙稀基胺基 曱醯基]-曱基}-膦酸， (五{(5 -氣-苯並[b]π塞吩-3-基)-[2-(3,5-二甲氧基-苯基)·乙 94 200932752 烯基胺基曱醯基]-甲基卜膦酸， (%)-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2,5-二氟-苯基)-乙烯基 胺基甲醯基]-甲基}-膦酸， (%)·{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基 胺基曱醯基]-曱基}••膦酸， ⑥)-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2,4-二氟-苯基)乙烯基 胺基曱醯基]曱基}-膦酸，
    「五>{(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-胺基-苯基)-乙烯基胺 基曱醯基]胃甲基}-膦酸， 氯·苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2_曱氧基-苯基)-乙烯基 胺基甲醯基]•曱基}-甲基-一元膦酸（第三丁基羰基氧基曱 基）酯， (五)-[(5 -氯-苯並[b]σ塞吩_3 -基）-(2-吼咬-2-基-乙稀基胺基 甲醯基）-曱基]-曱基-一元膦酸（第三丁基羰基氧基曱基) 酯， 印>{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-三氟曱氧基-苯基)-乙 烯基胺基曱醯基]-甲基}-甲基-一元膦酸（第三丁基羰基氧 基曱基）酯， 〈五)-{(5 -氮-苯並[b]0塞吩-3-基)-[2-(3 -甲氧基-苯基)-乙細基 胺基曱醯基]-曱基卜曱基-一元膦酸（第三丁基羰基氧基曱 基）酯， 呢)-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2·(2,6-二氟-苯基)-乙烯基 胺基甲醯基]•曱基}-甲基-一元膦酸（第三丁基羰基氧基甲 基）酯， 95 200932752 f£：>{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氣-苯基)-乙烯基胺基 曱醯基]-曱基卜曱基-一元膦酸（第三丁基羰基氧基甲基) 酯， 沐>{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氯-苯基)_乙烯基胺基 曱醯基]-曱基}-曱基-一元膦酸（第三丁基羰基氧基曱基) 酯， (^-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氟-苯基)-乙烯基 胺基曱醯基]-曱基卜曱基-一元膦酸（第三丁基羰基氧基曱 基）酯， (Έ；·{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2,3-二氟-苯基)-乙烯基 胺基曱醯基]-曱基}-甲基-一元膦酸（第三丁基羰基氧基曱 基)酉旨， 体)_{(5_氣_苯並[1)]11塞吩-3-基)-[2-(2->臭-苯基)-乙稀基胺基 曱醯基]-甲基}-曱基-一元膦酸（第三丁基羰基氧基曱基) 酯， 作入{(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2,3-二甲氧基-苯基)-乙 烯基胺基曱醯基]-曱基}-甲基-一元膦酸（第三丁基羰基氧 基甲基）酯， 氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3_硝基-苯基)-乙烯基胺 基曱醯基]-曱基卜曱基-一元膦酸（第三丁基羰基氧基甲 基）酯， {(5 -氯-苯並[b]°塞吩-3-基)-[2-(3->臭-苯基)-乙稀基胺基 曱醯基]-曱基}-甲基-一元膦酸（第三丁基羰基氧基曱基) 酯， 96 200932752 「幻-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二曱氧基-苯基)-乙 烯基胺基曱醯基]•甲基}-甲基-一元膦酸（第三丁基羰基氧 基曱基）酯， (^-{(5-氯-苯並[b]嗔吩-3-基)-[2-(2,5-二氣-苯基)-乙稀基 胺基曱醯基]-甲基}-曱基-一元膦酸（第三丁基羰基氧基曱 基）酯， 降>{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基 胺基曱醯基]-曱基}-曱基-一元膦酸（第三丁基羰基氧基甲 基)酯， (^>-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3_基)-[2-(2,4-二氟-苯基)-乙烯基 胺基甲醯基]-甲基}-甲基-一元膦酸（第三丁基羰基氧基甲 基）酯， 广幻-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-胺基-苯基)-乙烯基胺 基曱醯基]-曱基}-曱基-一元膦酸（第三丁基羰基氧基甲 基)醋， 广幻-{(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2-曱氧基-苯基)-乙烯基 胺基曱醯基]-曱基}-甲基-一元膦酸雙-(第三丁基羰基氧 基曱基)酯， f五)-[(5 -氣-苯並[b]σ塞吩-3 -基）-(2-ntb σ定-2-基·乙稀基胺基 曱醯基)-甲基]-膦酸雙-(第三丁基羰基氧基曱基）酯， 印入{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-三氟曱氧基-苯基)-乙 烯基胺基曱醯基]-甲基}•膦酸雙-(第三丁基羰基氧基曱 基)醋， (幻-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基 97 200932752 胺基曱醯基]-曱基}-膦酸雙-(第三丁基羰基氧基曱基）酯， 「五)-{(5-氯-苯並[1>]11塞吩-3-基)-[2-(2,6-二氣-苯基)-乙稀基 胺基曱醯基]-曱基}膦酸雙-(第三丁基羰基氧基曱基）酯， (^>{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氯-苯基)-乙烯基胺基 曱醯基]-甲基}-膦酸雙-(第三丁基羰基氧基甲基)酯， 印>{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基胺基 甲醯基]-甲基}-膦酸雙-(第三丁基羰基氧基曱基)酯， 体>{(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氟-苯基)·乙烯基 胺基甲醯基]-曱基}-膦酸雙-(第三丁基羰基氧基甲基）酯， 氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2·(2,3_二氟-苯基)-乙烯基 胺基曱醯基]-曱基}-膦酸雙-(第三丁基羰基氧基曱基）酯， 〈五)-{(5-亂-苯並[b]11塞吩-3-基)-[2-(2->臭-苯基)-乙稀基胺基 甲醯基]-甲基}-膦酸雙-(第三丁基羰基氧基曱基）酯， 序)-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2,3-二曱氧基-苯基）-乙 烯基胺基曱醯基]-甲基}-膦酸雙-(第三丁基羰基氧基甲 基）酯， 〈五)_{(5 -氯-苯並[b]σ塞吩-3-基)-[2-(3-石肖基-苯基)-乙稀基胺 基曱醯基]-甲基}-膦酸雙-(第三丁基羰基氧基曱基）酯， 呢)-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-溴-苯基)-乙烯基胺基 曱醯基]-甲基}-膦酸雙-(第三丁基羰基氧基甲基）酯， (£>{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二曱氧基-苯基)-乙 烯基胺基曱醯基]-曱基}-膦酸雙-(第三丁基羰基氧基甲 基)S旨， 闷-{(5-氯-笨並[b]噻吩-3-基)-[2-(2,5-二氟-苯基)-乙烯基 98 200932752 胺基甲醯基]-甲基}_膦酸雙-(第三丁基羰基氧基甲基）酯， 印>{(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基)-[2·(3,5-二氣-苯基)-乙烯基 胺基曱醯基]-甲基}-膦酸雙-(第三丁基羰基氧基曱基）酯， {(5 -氣-苯並[b]0塞吩-3 -基)-[2-(2,4-二氣-苯基)-乙稀基 胺基甲醯基]-甲基}-膦酸雙-(第三丁基羰基氧基曱基）酯， {(5-氣-苯並[b]a塞吩-3-基)-[2-(3-胺基-苯基)-乙稀基胺 基甲醯基]-曱基卜膦酸雙-(第三丁基羰基氧基甲基）酯， 体>{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2·(2-曱氧基-笨基)-乙烯基 胺基曱醯基]-曱基}_膦酸（第三丁基羰基氧基甲基）酯， 「五)-[(5-氣-苯並[b]σ塞吩-3-基）-(2-吼π定-2-基-乙稀基胺基 曱醯基)-曱基]-膦酸（第三丁基羰基氧基甲基）酯， 氯-苯並[b]噻吩_3_基)-[2-(3-三氟曱氧基-笨基)·乙 烯基胺基甲醯基]-曱基}-膦酸（第三丁基羰基氧基曱基) 酯， 氣·苯並[b]a塞吩-3-基)-[2-(3 -曱乳基-苯基)-乙稀基 胺基曱醯基]-曱基}-膦酸（第三丁基羰基氧基甲基）酯， (Έ)-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2,6-二氟-苯基)-乙烯基 胺基甲醯基]-曱基}-膦酸（第三丁基羰基氧基甲基)酯， (^>-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氯-苯基)-乙烯基胺基 甲醯基]-曱基}-膦酸（第三丁基羰基氧基甲基）酯， 氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氯-笨基)-乙烯基胺基 曱醯基]-曱基}-膦酸（第三丁基羰基氧基曱基)酯， (^>-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)_[2-(3,5-二氟·苯基)-乙烯基 胺基曱醯基]-曱基}-膦酸（第三丁基羰基氧基甲基）酯， 99 200932752 «51苯並[b]喧吩_3·基H2_(2,3_二氟_苯基)_乙烯基 胺基甲酿基]甲基卜膦酸(第三丁基幾基氧基甲基)醋， ⑹-{(5-氯-苯並[b]嗜吩_3_基>[2♦溴_苯基)_乙稀基胺基 甲醢基l·甲基卜膦酸（第三丁基羰基氧基甲基)醋， ⑻-{(5_氯苯並帅塞吩_3_基>[2_(2,3_二甲氧基_苯基)_乙 烯基胺基甲醯基]·▼基卜膦酸（第三丁基羰基氧基甲基） 5旨， 〇 印>{(5-氯·苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-硝基-苯基乙烯基胺 基甲醯基]甲基}-膦酸（第三丁基羰基氧基甲基）酯， ⑹{(5-氯-本並[b]〇塞吩_3-基)-[2-(3-漠-苯基)-乙烯基胺基 甲龜基]•甲基}-膦酸（第三丁基羰基氧基甲基）酯， 闷-{(5_氯-苯並[b]嘍吩-3-基)-[2-(3,5-二曱氧基·笨基)_乙 蝉基胺基甲醯基]-甲基}-膦酸（第三丁基羰基氧基甲基） ' 酯， 闷_{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2,5·二氟-苯基)_乙烯基 D 胺基甲酿基]-曱基}•膦酸（第三丁基羰基氧基曱基）酯， 闷-{(5-氣-苯並[b]噻吩·3<^)_[2-(3,5-二氯-笨基)_乙烯基 胺基甲醯基]-曱基卜膦酸（第三丁基羰基氧基甲基)酯， ⑻氣-苯並[b]噻吩：基)_[2-(2,4-二氟-苯基乙烯基 胺基甲醯基]-甲基卜膦酸（第三丁基羰基氧基甲基）酯， ⑻-«5-氣-苯並问噻吩-3-基)-[2-(3_胺基-苯基)-乙烯基胺 基曱醯基]•曱基}-膦酸（第三丁基羰基氧基曱基)酯， 序)-{(5-氣-苯並[b]噻吩_3-基)-[2-(2_甲氧基-苯基)-乙烯基 胺基曱醯基]-甲基二〇夸鱗炫2-氧化物， 100 200932752 体>[(5-氯·苯並[b]噻吩-3-基）-(2-吡啶基-乙烯基胺基 曱醯基)-曱基]-1，3,2-二崎磷烷2-氧化物’ 广幻-{(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基H2-(3-三氨甲氧基-苯基)_乙 烯基胺基曱醯基]-曱基}-1，3,2-二崎磷烷2_氧化物， ⑹-{(5-氣-苯並[b]喧吩-3-基Η2#-曱氧基-苯基)_乙烯基 胺基甲醯基]-曱基卜1，3,2-二唠鱗炫2_氧化物， 成>{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基H2-(2,6_二氟-苯基)_乙烯基 胺基曱醯基]-曱基}_1，3,2-二寻磷炫2-氧化物， 体H(5_氯-苯並[b]噻吩-3-基H2-(2_氯·苯基)乙婦基胺基 曱醯基]-曱基}-1，3,2-二4磷烷2-氧化物， 间-{(5-氯·苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3_氯苯基乙烯基胺基 曱醯基]-甲基}-1，3,2-二崎磷烷2-氧化物， 斤>{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基H2_(3,5-二氟-苯基乙烯基 胺基甲醯基]-曱基}_1，3,2-二σ寻磷烷2_氧化物， 「五>{(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基Η2-(2,3-二氟·苯基)-乙烯基 胺基曱酿基]-曱基}-1，3，2-二11寻麟炫2_氧化物， η«5-氣-苯並[b]噻吩-3-基Η2-(2-漠-苯基乙稀基胺基 曱醯基]-甲基卜1，3,2-二呤磷烷2-氧化物， (^>{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基>[2-(2,3-二甲氧基-苯基乙 烯基胺基甲醯基]-曱基}-1，3,2-二0寻磷烷2-氧化物， 「五)-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基H2-(3_硝基-苯基> 乙烯基胺 基甲醯基]-甲基}-1,3,2-二4磷烷2-氧化物’ (幻-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基>[2_(3-溴·苯基)_乙烯基胺基 曱醯基]-曱基}_1，3,2-二4璘烷2_氧化物’ 101 200932752 〈五)-{(5-氯-苯並[b]n塞吩-3-基)-[2-(3,5-二甲氧基-苯基)-乙 烯基胺基曱醯基]-曱基}_1,3,2_二呤磷烧2-氧化物， (¾)-{(5-氯-苯並[b]0塞吩-3-基)-[2-(2,5-二氣-苯基)-乙婦基 胺基曱醯基]-甲基}-1,3,2-二啐磷烷2-氧化物， (^>{(5-氯-苯並[b]噻吩-3·基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基 胺基曱醯基]-曱基}·1,3,2-二畤磷烷2-氧化物， (^>-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)_[2-(2,4-二氟-苯基)-乙烯基 胺基曱醯基]-甲基}-1,3,2-二呤磷烷2-氧化物， 「五)-{(5-氯-苯並[b]a塞吩-3-基)-[2-(3-胺基-苯基)-乙稀基胺 基曱醯基]-曱基}-1，3,2-二哼磷烷2-氧化物， 广五)-{(5-氯-苯並[b]a塞吩-3-基)-[2-(2-曱氧基-苯基)-乙稀基 胺基曱醯基]-曱基}-膦酸（異丙氧基羰基氧基曱基）酯， (五)-[(5-氯-苯並[b]π塞吩-3-基）-(2-°比α定-2-基-乙稀基胺基 甲醢基)-甲基]-膦酸（異丙氧基羰基氧基甲基）酯， (^>-{(5-氯苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙 烯基胺基曱醯基]-曱基}-膦酸（異丙氧基羰基氧基曱基)
    「£)-{(5-氯-苯並[1>]'3塞吩-3-基)-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙稀基 胺基曱醯基]-甲基}_膦酸（異丙氧基羰基氧基甲基）酯， 「五)-{(5 -氯-苯並[b]σ塞吩-3-基)-[2_(2,6-二亂-苯基)-乙稀基 胺基曱醯基]-曱基}-膦酸（異丙氧基羰基氧基甲基）酯， 体>{(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氯-苯基)-乙烯基胺基 曱醯基]-曱基}-膦酸(異丙氧基羰基氧基甲基）酯， 〈幻-{(5-氣-苯並[b]a塞吩-3-基)-[2-(3-氣-苯基)-乙稀基胺基 102 200932752 甲醯基]-甲基}-膦酸(異丙氧基羰基氧基曱基）酯， 〔五」-{(5-氯-苯並[b]0塞吩-3-基)-[2-(3,5-二氣-苯基)-乙稀基 胺基甲醯基]-甲基}-膦酸（異丙氧基羰基氧基曱基）酯， 「五」-{(5-氣-苯並[b]a塞吩-3-基)-[2-(2,3-二氣-笨基)-乙稀基 胺基甲醯基]-甲基}-膦酸（異丙氧基羰基氧基甲基）酯， 〈五)-{(5-氣-苯並[b]n塞吩-3-基)-[2-(2->臭-苯基)-乙婦基胺基 甲醯基]-甲基}-膦酸（第三丁基羰基氧基曱基）酯， (^>-{(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2,3-二曱氧基-苯基)-乙 烯基胺基甲醢基]-甲基}-膦酸（異丙氧基羰基氧基曱基) 酯， -{(5 -氣-苯並[b]n塞吩-3-基)-[2-(3-确基-苯基)-乙稀基胺 基甲醯基]-曱基卜膦酸(異丙氧基羰基氧基曱基)酯， (^>{(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-溴-苯基)-乙烯基胺基 曱醯基]-曱基}-膦酸(異丙氧基羰基氧基曱基）酯， 体>{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二曱氧基-苯基)-乙 烯基胺基曱醯基]•曱基}-膦酸（第三丁基羰基氧基曱基) 酯， -{(5 -氣-苯並[b]σ塞吩-3-基)-[2-(2,5-二氣-苯基)-乙稀基 胺基甲醯基]-甲基}•膦酸(異丙氧基羰基氧基甲基）酯， 呢)-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基 胺基甲醯基]-甲基}-膦酸（異丙氧基羰基氧基曱基）酯， {(5 -氯-苯並[b]σ基吩-3·基)-[2-(2,4-二鼠-苯基)-乙稀基 胺基曱醯基]-曱基}_膦酸（異丙氧基羰基氧基甲基）酯， 广五)-{(5 -氯-苯並[b]嗟吩-3-基)-[2-(3-胺基-苯基)-乙稀基胺 103 200932752 基曱醢基]•曱基}•膦酸(異丙氧基錄氧基甲基)醋， 剛„_吩_3_基)_[2_(3备5备苯基)_乙婦 基胺基曱i基]-曱基}_曱基一元膦酸， 刷(5-氣1並_吩士基)_[2_(2备从·苯基)_乙稀 基胺基曱酿基]·曱基卜甲基-一元膦酸， ⑻-«5_氯-苯並附吩_3_基)_[2分氣_4备苯基)_乙稀 基胺基甲酿基]甲基卜甲基_一元膦酸，
    ⑻暑氯苯並[b]嗔吩_3_基)_[2_(215_氣_苯基)乙稀 基胺基甲酿基]-甲基卜甲基·一元膦酸， 处{(5·氣苯並_吩I基)识3,5_’二漠_笨基)_乙稀基 胺基甲醯基]-甲基卜甲基_一元膦酸， ⑻-{(5-氯_笨並附吩_3_基)_[2_(3_氰基苯基)_乙稀基胺 基曱酿基]-甲基}-曱基_一元膦酸， ⑻-{(5-氯-苯並_吩_3_基)_[2_(2_氰基_苯基)_乙稀基胺 基甲醯基]-曱基}-曱基__•元膦酸， Π{(5_氯-苯並[b]嗔吩_3_基）·[2_(3_氟_5_三氟甲基苯 基)-乙稀基胺基甲醯基]_f基卜甲基—元麟酸， {(5-氯-苯並[b]〇塞吩各基)_[2_(3_氟_5_氣苯基)_乙稀 基胺基曱醯基]-甲基卜膦酸， 阶{(5_氯-苯並[b]噻吩 基胺基甲醯基]-甲基}-膦酸， ⑻-{(5·氯·苯並[b]噻吩·3_基)_[2_(3·氯|氟_苯基)_乙烯 基胺基甲醯基]-甲基}-膦酸， 化>{(5-氯-苯並[b]噻吩_3_基)_[2_(2_氟_5_氣_苯基)_乙烯 104 200932752 基胺基曱醯基]-甲基}-膦酸， 〈五)-{(5-氯-苯並[1)]11塞吩-3-基)-[2-(3,5-二>臭-苯基)-乙烤基 胺基曱醯基]-曱基}-膦酸， -{(5 -氣-苯並[b]α塞吩-3-基)-[2-(3-亂基-苯基)-乙稀基胺 基甲醯基]-曱基}-膦酸， 作>{(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氰基-苯基)-乙烯基胺 基甲醯基]-曱基}-膦酸， 氯·苯並[b]噻吩-3-基）-[2-(3-氟-5-三氟甲基·苯 基)-乙烯基胺基曱醯基]-曱基卜膦酸， 氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氟-5-氣-苯基)-乙烯 基胺基曱醯基]-曱基}-曱基-一元膦酸（第三丁基羰基氧基 曱基）酯， 「五{(5 -氣-苯並-基）-[2-(2-氣-3 -氣-苯基）-乙稀 基胺基曱醯基]-曱基}-曱基-一元膦酸（第三丁基羰基氧基 曱基)醋， (¾)-{(5 -氯-苯並[b]σ塞吩-3 -基）-[2-(3 -氣-4-氣-苯基)-乙稀 基胺基甲醯基]-甲基}-曱基-一元膦酸（第三丁基羰基氧基 曱基）酯， {(5 -氯-苯並[b]σ塞吩-3-基）-[2-(2-氣-5-氣-苯基）-乙稀 基胺基曱醯基]-曱基}-曱基-一元膦酸（第三丁基羰基氧基 曱基）酯， 〔£")-{(5-氣-苯並[1)]'1塞吩-3-基)-[2-(3,5-二>臭-苯基)-乙稀基 胺基曱醯基]-曱基}-曱基-一元膦酸（第三丁基羰基氧基曱 基）酉旨， 105 200932752 氯-苯並[b]嗔吩_3•基)_[2_(3_氮基-苯基)_乙稀基胺 基曱醯基]•曱基}_τ基一元膦酸（第三丁基幾基氧基甲 基)酉旨， ®-{(5-氣-苯並[b]嗔吩_3_基)_[2_(2_氰基·苯基)_乙烯基胺 基甲酿基]·甲基卜甲基一元膦酸（第三丁基m基氧基甲 基)酯， 体>{(5-氣-苯並[b]噻吩_3_基）_[2胃(3_氟-5_三氟曱基_苯
    基)-乙烯基胺基甲醯基]_曱基卜曱基_一元膦酸（第三丁基 羰基氧基甲基）酯， ⑹-{(5_氯-苯並[b]噻吩士基叩分氟士氣-苯基卜乙烯 基胺基甲醯基]-甲基膦酸雙_(第三丁基羰基氧基曱基） 酯， 其匕 体)-{(5-氯-苯並[b]噻吩_3_基)_[2(2_氟_3_氣_苯基)_乙烯 基胺基甲酿基h甲基}_膦酸雙-(第三丁基羰基氧基甲基) 酯， 阳-{〇氯-苯並[b]嘍吩_3_基)_[2_(3_氯_4_氟_苯基)_乙烯 基胺基甲醯基]-曱基卜膦酸雙_(第三丁基羰基氧基曱基) 酯， d{(5_氯-苯並[b]嘧吩_3_基)_[2_(2·氟_5_氣-苯基乙烯 基胺基甲醯基]-甲基卜膦酸雙_(第三丁基羰基氧基曱基) 酯， 〈幻-{(5-氯-苯並[b]噻吩_3_基)_[2_(35_二溴_苯基)·乙烯基 胺基曱醯基]-甲基卜膦酸雙_(第三丁基羰基氧基曱基）酯， 氯-苯並[b]噻吩_3_基)_[2_(3_氰基_苯基)_乙烯基胺 106 200932752 基曱醯基]-曱基}-膦酸雙-(第三丁基羰基氧基甲基）酯， 「幻··{(5 -氯-苯並[b]p塞吩-3-基)-[2-(2-鼠基-苯基)-乙稀基胺 基甲醯基]-曱基}-膦酸雙-(第三丁基羰基氧基甲基）酯， 氯-苯並[b]噻吩-3-基）-[2-(3-氟-5-三氟曱基-苯 基）-乙烯基胺基曱醯基]-甲基}-膦酸雙-(第三丁基羰基氧 基曱基）酯， {(5 -氣·苯並[b]n塞吩-3 -基）-[2-(3 -氣-5-氯-苯基）-乙稀 基胺基甲醯基]-曱基}•膦酸（第三丁基羰基氧基f基）酯， 氣-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氟-3-氯-苯基）-乙烯 基胺基甲醯基]-甲基}•膦酸（第三丁基羰基氧基甲基)酯， 氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氣-4-氟-苯基）-乙烯 基胺基曱醯基]-甲基}-膦酸（第三丁基羰基氧基曱基）酯， 氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氟-5-氯-苯基)-乙烯 基胺基甲醯基]-甲基}-膦酸（第三丁基羰基氧基甲基）酯， 「互)-{(5 -氣-苯並[b]11 塞吩-3-基)-[2-(3,5-二》臭-苯基)-乙婦基 胺基曱醯基]-曱基}-膦酸（第三丁基羰基氧基甲基）酯， 氯-苯並[b]a塞吩-3-基)-[2-(3-氛基-苯基)-乙婦基胺 基曱醯基]•曱基}-膦酸（第三丁基羰基氧基曱基)酯， (Έ) - {(5 -氯-苯並[b]π塞吩-3-基)-[2-(2-氮基-苯基)-乙稀基胺 基曱醯基]-曱基}-膦酸（第三丁基羰基氧基曱基）酯， {(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基）-[2-(3-氟-5-三氟曱基-苯 基）-乙烯基胺基甲醯基]-甲基}-膦酸（第三丁基羰基氧基 曱基）酯， 「五)· {(5 -氮-苯並[b]σ塞吩-3-基)-[2-(3,4-二氣·苯基)-乙婦基 107 200932752 胺基曱醯基]-曱基}-l,3,2-二哼磷烷2-氧化物， (五)-{(5 -氯-苯並[b]σ塞吩-3-基）-[2-(2-氣-3 -氯-苯基)-乙稀 基胺基甲醯基]曱基}-1,3,2-二呤磷烷2-氧化物， 印>{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氯-4-氟-苯基)·6烯 基胺基曱醯基]-曱基}-1,3,2-二哼磷烷2_氧化物， {(5-氮-苯並[1)]0塞吩-3 -基）-[2-(2-氣-5 -氯-苯基）-乙稀 基胺基曱醯基]-甲基}-1，3,2-二呤磷烷2-氧化物， 印>{(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二溴-苯基)-乙烯基 胺基曱醢基]-曱基}-1,3,2-二呤磷烷2-氧化物， (五>{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氰基-苯基)-乙烯基胺 基甲醯基]-曱基}-1,3,2-二畤磷烷2·氧化物， {(5 -氣-苯並[b]嗔吩-3-基)-[2-(2 -氣基-苯基)-乙稀基胺 基甲醯基]曱基}-1，3,2-二畤磷烷2-氧化物， 广幻-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基）-[2-(3·氟-5-三氟曱基-苯 基)-乙烯基胺基甲醯基]-曱基}-1,3,2-二噚磷烷2-氧化物， (五)-{(5 -氣-苯並[13]〇塞吩-3-基）-[2-(3-鼠-5-乳-苯基）-乙稀 基胺基曱醯基]-曱基}-膦酸（異丙氧基羰基氧基曱基）酯， 氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氟-3-氣-苯基)·乙烯 基胺基曱醯基]-曱基卜膦酸（異丙氧基羰基氧基曱基）酯， (Έ)-{(5 -氣·苯並[b]0塞吩-3 -基）-[2-(3-氯-4-氣-苯基）-乙稀 基胺基曱醯基]-甲基}-膦酸（異丙氧基羰基氧基曱基）酯， (^-{(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氟-5-氯-苯基)-乙烯 基胺基甲醯基]-甲基}-膦酸（異丙氧基羰基氧基曱基)酯， 呢)-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二溴-苯基)-乙烯基 108 200932752 胺基甲醯基]-甲基}-膦酸(異丙氧基羰基氧基甲基）酯， 「五>{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(3-氰基-苯基)-乙烯基胺 基甲醯基]-曱基}-膦酸（異丙氧基羰基氧基曱基）酯， 体>{(5-氣-苯並[b]噻吩-3-基)-[2-(2-氰基-苯基)-乙烯基胺 基曱醯基]曱基}-膦酸（異丙氧基羰基氧基甲基）酯，及 (^>-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基）-[2-(3氟-5-三氟甲基-苯 基)-乙烯基胺基甲醯基]-曱基}-膦酸（異丙氧基羰基氧基 甲基）酯。 10.根據申請專利範圍第9項之方法，其中該化合物是選自 包括： 2 {(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基）-[2-(3,4-二氟-苯 基)-乙烯基胺基曱醯基]-甲基}-膦酸， 17 「幻-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基）-[2-(3,4-二氟-苯 基)-乙烯基胺基甲醯基]-甲基卜曱基-一元膦酸， 164 {(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基）-[2-(2,5-二氟-苯 基)-乙烯基胺基甲醯基]-曱基卜曱基-一元膦酸， 181 (^>-{(5-氯-苯並[b]噻吩-3-基）_[2-(3,4-二氟-苯 基)-乙烯基胺基曱醯基]-甲基}-膦酸（第三丁基 羰基氧基甲基）酯， 185 氯-苯並[b]噻吩-3-基）-[2·(3,4-二氟-苯 基)-乙烯基胺基曱醯基]-曱基}-膦酸[(異丙氧基 羰基氧基)-甲基]酯， 201 氯-苯並[b]噻吩-3-基）-[2-(3,5-二氣-苯 基)-乙烯基胺基曱醯基]-甲基卜膦酸， 109 200932752 Π{(5-氯-苯並[b]噻吩·3-基）-[2-(3,5-二氯-苯 基)-乙烯基胺基曱醯基]-甲基}·膦酸（第三丁基 羰基氧基甲基）酯，及 序>{(5-氯-苯並[b]噻吩·3_基)_[2_(3,5_二氯-笨 基)-乙烯基胺基曱醢基]_曱基卜膦酸（異丙氧基 羰基氧基甲基）酯。 11· 一種用於製備式(la)化合物及其鹽之方法： F. F
    (la) 步驟包括： 步驟 〇 使化合物B1與化合物B3反應，其中化合物則 及化合物B3是在第一個比例存在於曱 η申請專利範圍第1項化合物的代表之:
    110 200932752 其中在第一個比例，化合物B1的量超過化合物B3的量 約0.2當量；及 5 步驟2.在乙腈中的TMSBr及隨意地吡啶存在下，使化 合物B5反應，其中TMSBr及化合物B5是在第 二個比例存在，且其中TMSBr及吡啶，當吡啶 存在時，是在第三個比例，得到式(la)化合物：
    其中在第二個比例，TMSBr及化合物B5是在約2.5:1 TMSBr :化合物B5至約2:1 TMSBr :化合物B5之 10 範圍且 p 其中在第三個比例，TMSBr及吡啶，當吡啶存在時，是 在從約1:1 TMSBr :吡啶至約1:2 TMSBr ··吡啶。 12.根據申請專利範圍第11項之方法，還包括下面的步驟： 步驟3.使式（la)化合物與膽鹼氳氧化物在MeOH與 15 EtOAc的溶劑混合物中反應，其中MeOH與 EtOAc是在第四個比例，得到式（I)化合物的代 表之化合物D1的鹽，其中該鹽是經由直接結晶 作用而獲得： 111 200932752
    其中在第四個比例，Me〇H與Et〇Ac是約ι:3 P MeOH.EtOAc。 Π.根據申請專利範圍第n項之方法，#中根據該第一個比 5 爿，化合物⑴的量是在從約Μ當量至約1當量之範圍 且化合物B3的量是在從約i當量至約〇 8當量之範圍。 ⑷根射請專利範圍第Μ之方法，其中根據該第二個比 例，TMSBr是在從約2.5:1 TMSBr :化合物Β5至約2:1 TMSBr:化合物Β5之範圍，且根據該第三個比例，吼咬 1〇 存在里疋在從約1:1 TMSBr: σ比啶至約l:2TMSBr :吡啶 & 之範圍。 15.根射請專利範圍第μ之方法，其中在該第 TMSBr及吡啶是約i:2TMSBr:吡咬。 h 16·根據申請專利範圍第η項之方法，其中根據該第二個比 15 例，™SBr是在從約2.5:1 TMSBr :化合物Β5至約2:1 TMSBr:化合物Β5之範圍，其中吡啶是不存在。、· 112 200932752 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 ❹ 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    2
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN103319529B (zh) * 2013-07-17 2015-11-04 山东潍坊润丰化工股份有限公司 一种甲基亚膦酸二乙酯和草铵膦的合成方法
CN107236002A (zh) * 2016-04-06 2017-10-10 四川省乐山市福华通达农药科技有限公司 一种甲基亚磷酸二乙酯的合成方法
CN109836456B (zh) * 2017-11-28 2021-06-29 利尔化学股份有限公司 一种甲基亚膦酸二乙酯的制备方法
CN112961183B (zh) * 2021-02-08 2023-05-16 成都大学 C3-膦酰基取代苯并氢化呋喃和苯并呋喃化合物及其制备方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2709489B1 (fr) * 1993-08-31 1995-10-20 Adir Nouveaux dérivés de 2-(1H)-quinoléinone, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
WO2003035654A1 (en) * 2001-10-19 2003-05-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Phosphonic acid compounds as inhibitors of serine proteases
US7459444B2 (en) * 2004-01-23 2008-12-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of chymase

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