CN116332934A - 一种替诺福韦中间体的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种替诺福韦中间体的合成工艺，通过乙酰基保护的腺嘌呤的亚氨基与丙醛选择性烯胺化反应合成9‑丙烯基腺嘌呤，再经过S‑(‑)‑1,1'‑联萘‑2,2'‑双二苯膦诱导氧化合成手性基团的方法合成乙酰基保护的替诺福韦中间体(R)‑9‑(2‑羟基丙基)腺嘌呤。本发明的有益效果是：本发明的合成路线操作简单、工艺步骤少、原料易得，反应产物便于处理，适合工业化扩大生产，本发明的技术方案无需使用昂贵的手性试剂，合成手性基团的反应选择性高，因此产率收率及纯度较高，能够有效减少副产物的产生及降低副产物处理难度。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体的合成相关技术领域，具体为一种替诺福韦中间体的合成工艺。
背景技术
替诺福韦，化学名为(R)-{[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基}膦酸，或(R)-9-(2-膦酰甲氧基丙基)腺嘌呤，其结构式为：
(R)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤是合成替诺福韦关键中间体，因该化合物中有立体构型的因素，所需产物为单一的构型，因此其合成相对困难。目前，(R)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤的方法主要为以下几种：
合成路线一
文献CollectCzech.Chem.Commun.，1995，60，1196报道了采用乳酸异丁酯为起始原料通过五步反应制备(R)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤的方法。该方法需要经过五步反应，中间经历了保护和脱保护的的过程，且使用了特殊的红铝，导致工艺成本过高，工业化价值低。
路线一
合成路线二
专利US5935946A1保护了采用(R)-环丙醇为原料通过三步反应制备(R)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤的方法，该方法反应步骤较短，但所用原料(R)-环丙醇价格昂贵，需要使用氢气还原，这条合成路线较短，但是大量实验证实在碱性条件下腺嘌呤与R-碳酸丙烯酯反应产物会不可避免地发生消旋现象，导致最终产品光学纯度只有90％-94％，达不到临床应用的要求。需要通过重结晶来提高对映选择性，来满足要求，但文献报道重结晶产率不稳定，这样一定程度上增加了成本。同时腺嘌呤与R-碳酸丙烯酯反应还需要无水无氧处理，对仪器设备有更高的要求。降低了其工业化价值。
路线二
合成路线三
CN103374038B公开了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，具体地，该制备方法以腺嘌呤为起始原料在季铵催化下与(R)-环氧丙烷反应，经结晶得到(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤,然后经过磷酰化、水解、酸化等步骤得到替诺福韦。该方法公开了一种能够快速在腺嘌呤9-位引入手性醇的方法，但是，该方法需要大量使用价格昂贵的手性环丙烷，使得生产成本较高，并且该反应收率较低。
路线三
合成路线四
中国专利CN106632340A报道了一种合成替诺福韦中间体的方法，通过Y乙酰基保护伯胺的腺嘌呤与甲酸乙酯碱性条件下回流反应制得9-甲酰基腺嘌呤，脱保护，9-甲酰基腺嘌呤在碱存在下与乙基三苯基膦盐发生Witting反应得到9-丙烯基腺嘌呤，在(S)-(-)-2,2'-双(二苯膦基)-1,1'-联萘诱导下，与四甲基哌啶氮氧化物发生氧化反应选择性的得到替诺福韦手性中间体(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤，该方案操作简单，收率较高，但步骤需四步反应，容易产生顺反异构体，导致收率降低，且反应后由乙基三苯基膦盐产生废弃物不易处理。
路线四
发明内容
本发明旨在针对现有技术的不足，提供一种替诺福韦中间体的合成工艺，通过腺嘌呤的亚氨基与丙醛选择性烯胺化反应合成9-丙烯基腺嘌呤，再经过S-(-)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦诱导氧化合成手性基团的方法合成替诺福韦中间体(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤，该方法操作简单、步骤少、反应产物便于处理，收率及纯度较高，适合工业化扩大生产，本发明合成路线如下所示：
本发明技术方案如下：
一种替诺福韦中间体的合成工艺，包括以下步骤，
第一步，取化合物Ⅰ溶于有机溶剂中，向溶液中加入脱水剂，继续向溶液中滴加干燥后的丙醛，回流反应，反应结束后，冷却至室温，过滤，洗涤，干燥，重结晶，得到化合物Ⅲ。
第二步，取第一步反应得到的化合物Ⅲ加入到装有二氯甲烷的反应烧瓶中，加入诱导剂，搅拌混合，然后滴加氧化剂，恒温反应5～6h小时，反应结束后，反应液水洗、饱和碳酸氢钠洗涤三次，分离有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，重结晶得到替诺福韦中间体化合物Ⅳ。
取第二步反应的得到的化合物Ⅳ，加入氢氧化钠水溶液，60～80℃下搅拌2小时，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，石油醚重结晶，得到目标化合物Ⅴ。
进一步的，所述第一步反应所用溶剂为乙醚、THF、苯中的一种，优选为乙醚。
进一步的，所述第一步反应所用脱水剂为硫酸镁、碳酸钾、氧化钙中的一种，优选为硫酸镁。
进一步的，所述第一步反应所用反应物Ⅰ、反应物Ⅱ、脱水剂用量摩尔比为1：1：2.5～3.5，优选为1：1：3。
进一步的，所述第二步反应所用诱导剂为S-(-)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦。
进一步的，所述第二步反应所用氧化剂为四甲基哌啶氮氧化物的二氯甲烷溶液。
进一步的，所述第二步反应反应物化合物Ⅲ，氧化剂及诱导剂的用量摩尔比为1:1.1～1.5:0.05～0.2，优选为1:1.2:0.1。
进一步的，所述第二步反应反应温度为10～20℃，优选为15℃。
进一步的，所述第二步反应所用重结晶试剂为正己烷/二氯甲烷(体积比10:1)。
进一步的，所述第三步反应水解所用的氢氧化钠溶液浓度为4mol/L。
本发明的有益效果是：1.本发明的合成路线操作简单、工艺步骤少、原料易得，反应产物便于处理，适合工业化扩大生产；2.本发明的技术方案无需使用昂贵的手性试剂，合成手性基团的反应选择性高，因此产率收率及纯度较高，能够有效减少副产物的产生及降低副产物处理难度。
附图说明
图1为本发明的反应流程示意图；
图2为路线一反应流程示意图；
图3为路线二反应流程示意图；
图4为路线三反应流程示意图；
图5为路线四反应流程示意图；
图6为替诺福韦化学机构示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例及附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
第一步，取17.7g(0.1mol)化合物Ⅰ加入至200ml乙醚中，向溶液中加入脱水剂硫酸镁0.3mol，滴加加5.8g(0.1mol)干燥后的丙醛，搅拌回流反应4～5h，反应结束后，冷却至室温，溶液过滤，过滤物用乙醚洗涤2～3次，合并至滤液中，蒸发溶剂，加入50ml甲苯和50ml水，搅拌溶解，静置分层，水层用50ml甲苯萃取一遍，合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，有机层减压脱溶至干，用新甲苯重结晶，抽滤烘干，得到20.8g化合物Ⅲ，收率95.9％，纯度99.1％。
第二步，取10.9g(0.05mol)第一步反应得到的化合物Ⅲ，加入(S)-(-)-2,2'-双(二苯膦基)-1,1'-联萘3.1g(5mmol)加入到装有二氯甲烷的反应烧瓶中，保持温度为15℃，搅拌混合，然后滴加四甲基哌啶氮氧化物的二氯甲烷溶液(含四甲基哌啶氮氧化物9.4g)，滴毕，继续保持温度反应5小时，反应液水洗、饱和碳酸氢钠洗涤三次，分离有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，正己烷/二氯甲烷(体积比10:1)重结晶得到替诺福韦中间体化合物Ⅳ11.2g，收率94.9％，纯度98.3％。
取11.7g(0.05mol)第二步反应的得到的化合物Ⅳ，加入50ml4mol/L氢氧化钠水溶液，60℃搅拌2小时，用50ml*2的二氯甲烷萃取2遍，合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，有机层减压脱溶至干，用石油醚重结晶，抽滤烘干，得到目标化合物Ⅴ，计重9.1g，收率94.7％，纯度99.0％。
实施例2
第一步，取17.7g(0.1mol)化合物Ⅰ加入至200ml苯中，向溶液中加入脱水剂硫酸镁0.3mol，滴加加5.8g(0.1mol)干燥后的丙醛，搅拌回流反应4～5h，反应结束后，冷却至室温，溶液过滤，过滤物用乙醚洗涤2～3次，合并至滤液中，蒸发溶剂，加入50ml甲苯和50ml水，搅拌溶解，静置分层，水层用50ml甲苯萃取一遍，合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，有机层减压脱溶至干，用新甲苯重结晶，抽滤烘干，得到20.1g化合物Ⅲ，收率92.6％，纯度98.5％。
实施例3
第一步，取17.7g(0.1mol)化合物Ⅰ加入至200ml乙醚中，向溶液中加入脱水剂硫酸镁0.25mol，滴加加5.8g(0.1mol)干燥后的丙醛，搅拌回流反应4～5h，反应结束后，冷却至室温，溶液过滤，过滤物用乙醚洗涤2～3次，合并至滤液中，蒸发溶剂，加入50ml甲苯和50ml水，搅拌溶解，静置分层，水层用50ml甲苯萃取一遍，合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，有机层减压脱溶至干，用新甲苯重结晶，抽滤烘干，得到20.3g化合物Ⅲ，收率93.5％，纯度99.1％。
实施例4
第一步，取17.7g(0.1mol)化合物Ⅰ加入至200ml乙醚中，向溶液中加入脱水剂硫酸镁0.35mol，滴加加5.8g(0.1mol)干燥后的丙醛，搅拌回流反应4～5h，反应结束后，冷却至室温，溶液过滤，过滤物用乙醚洗涤2～3次，合并至滤液中，蒸发溶剂，加入50ml甲苯和50ml水，搅拌溶解，静置分层，水层用50ml甲苯萃取一遍，合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，有机层减压脱溶至干，用新甲苯重结晶，抽滤烘干，得到20.8g化合物Ⅲ，收率96.5％，纯度98.8％。
实施例5
第一步，取17.7g(0.1mol)化合物Ⅰ加入至200ml乙醚中，向溶液中加入脱水剂碳酸钾0.3mol，滴加加5.8g(0.1mol)干燥后的丙醛，搅拌回流反应4～5h，反应结束后，冷却至室温，溶液过滤，过滤物用乙醚洗涤2～3次，合并至滤液中，蒸发溶剂，加入50ml甲苯和50ml水，搅拌溶解，静置分层，水层用50ml甲苯萃取一遍，合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，有机层减压脱溶至干，用新甲苯重结晶，抽滤烘干，得到20.0g化合物Ⅲ，收率92.1％，纯度98.7％。
实施例6
第二步，取10.9g(0.05mol)第一步反应得到的化合物Ⅲ，加入(S)-(-)-2,2'-双(二苯膦基)-1,1'-联萘3.1g(5mmol)加入到装有二氯甲烷的反应烧瓶中，保持温度为10℃，搅拌混合，然后滴加四甲基哌啶氮氧化物的二氯甲烷溶液(含四甲基哌啶氮氧化物9.4g)，滴毕，继续保持温度反应5小时，加入硫代硫酸钠溶液淬灭，静置分层，水层用二氯甲烷萃取一遍，合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，有机层减压脱溶至干，用正己烷/二氯甲烷(体积比10:1)重结晶，抽滤烘干，得到替诺福韦中间体化合物Ⅳ10.8g，收率91.5％，纯度97.3％。
实施例7
第二步，取10.9g(0.05mol)第一步反应得到的化合物Ⅲ，加入(S)-(-)-2,2'-双(二苯膦基)-1,1'-联萘3.1g(5mmol)加入到装有二氯甲烷的反应烧瓶中，保持温度为20℃，搅拌混合，然后滴加四甲基哌啶氮氧化物的二氯甲烷溶液(含四甲基哌啶氮氧化物9.4g)，滴毕，继续保持温度反应5小时，加入硫代硫酸钠溶液淬灭，静置分层，水层用二氯甲烷萃取一遍，合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，有机层减压脱溶至干，用正己烷/二氯甲烷(体积比10:1)重结晶，抽滤烘干，得到替诺福韦中间体化合物Ⅳ11.0g，收率93.2％，纯度97.8％。
实施例8
第二步，取10.9g(0.05mol)第一步反应得到的化合物Ⅲ，加入(S)-(-)-2,2'-双(二苯膦基)-1,1'-联萘6.2g(10mmol)加入到装有二氯甲烷的反应烧瓶中，保持温度为15℃，搅拌混合，然后滴加四甲基哌啶氮氧化物的二氯甲烷溶液(含四甲基哌啶氮氧化物9.4g)，滴毕，继续保持温度反应5小时，加入硫代硫酸钠溶液淬灭，静置分层，水层用二氯甲烷萃取一遍，合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，有机层减压脱溶至干，用正己烷/二氯甲烷(体积比10:1)重结晶，抽滤烘干，得到替诺福韦中间体化合物Ⅳ11.2g，收率94.0％，纯度98.3％。
实施例9
第二步，取10.9g(0.05mol)第一步反应得到的化合物Ⅲ，加入(S)-(-)-2,2'-双(二苯膦基)-1,1'-联萘1.5g(2.5mmol)加入到装有二氯甲烷的反应烧瓶中，保持温度为15℃，搅拌混合，然后滴加四甲基哌啶氮氧化物的二氯甲烷溶液(含四甲基哌啶氮氧化物9.4g)，滴毕，继续保持温度反应5小时，加入硫代硫酸钠溶液淬灭，静置分层，水层用二氯甲烷萃取一遍，合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，有机层减压脱溶至干，用正己烷/二氯甲烷(体积比10:1)重结晶，抽滤烘干，得到替诺福韦中间体化合物Ⅳ10.5g，收率88.9％，纯度98.3％。
实施例10
第二步，取10.9g(0.05mol)第一步反应得到的化合物Ⅲ，加入(S)-(-)-2,2'-双(二苯膦基)-1,1'-联萘3.1g(5mmol)加入到装有二氯甲烷的反应烧瓶中，保持温度为15℃，搅拌混合，然后滴加四甲基哌啶氮氧化物的二氯甲烷溶液(含四甲基哌啶氮氧化物8.6g)，滴毕，继续保持温度反应5小时，加入硫代硫酸钠溶液淬灭，静置分层，水层用二氯甲烷萃取一遍，合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，有机层减压脱溶至干，用正己烷/二氯甲烷(体积比10:1)重结晶，抽滤烘干，得到替诺福韦中间体化合物Ⅳ11.2g，收率94.9％，纯度98.5％。
实施例11
第二步，取10.9g(0.05mol)第一步反应得到的化合物Ⅲ，加入(S)-(-)-2,2'-双(二苯膦基)-1,1'-联萘3.1g(5mmol)加入到装有二氯甲烷的反应烧瓶中，保持温度为15℃，搅拌混合，然后滴加四甲基哌啶氮氧化物的二氯甲烷溶液(含四甲基哌啶氮氧化物11.7g)，滴毕，继续保持温度反应5小时，加入硫代硫酸钠溶液淬灭，静置分层，水层用二氯甲烷萃取一遍，合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，有机层减压脱溶至干，用正己烷/二氯甲烷(体积比10:1)重结晶，抽滤烘干，得到替诺福韦中间体化合物Ⅳ11.1g，收率94.0％，纯度98.8％。
对比文件(CN104710424A)实施例
实施例1
向6mLDMF(二甲基甲酰胺，下同)中依次加入1mmol的6-氯嘌呤、3mmol碳酸钾，冰浴条件下搅拌10分钟，加入溴丙酮0.168mL(2mmol)，冰浴下反应1小时，加入适量的水，用乙酸乙酯萃取3到5次，有机相用无水硫酸钠干燥，柱层析分离，得6-氯-9-(丙酮基)嘌呤。产率96％。将5mol％脯氨醇配体和1mol％钌催化剂加入到0.5mL乙腈中，室温搅拌1小时，然后加入HCOONa·2H2O(1mmol)，搅拌十分钟后，加入0.1mol的6-氯-9-(丙酮基)嘌呤，室温反应24小时，柱层析分离纯化得6-氯-9-(丙酮基)嘌呤，产率12％，对映体选择性98％。0℃下，将0.5mmol6-氯-9-(丙酮基)嘌呤加入到50ml的新制备的氨甲醇溶液中，60℃反应48小时，柱层析分离，得(R)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤，收率76％。
综上所述，本发明所提供的技术方案相比于现有技术操作更加简单，产物处理方便，选择性更好，收率高，因此，本发明相对于现有技术有显著的进步。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (10)
1.一种替诺福韦中间体的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
第一步，取化合物Ⅰ溶于有机溶剂中，向溶液中加入脱水剂，继续向溶液中滴加干燥后的丙醛，回流反应，反应结束后，冷却至室温，过滤，洗涤，干燥，重结晶，得到化合物Ⅲ。
第二步，取第一步反应得到的化合物Ⅲ加入到装有二氯甲烷的反应烧瓶中，加入诱导剂，搅拌混合，然后滴加氧化剂，恒温反应5～6h小时，反应结束后，反应液水洗、饱和碳酸氢钠洗涤三次，分离有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，重结晶得到替诺福韦中间体化合物Ⅳ。
取第二步反应的得到的化合物Ⅳ，加入氢氧化钠水溶液，60～80℃下搅拌2小时，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，石油醚重结晶，得到目标化合物Ⅴ。
2.根据权利要求1所述的一种替诺福韦中间体的合成工艺，其特征在于：所述第一步反应所用溶剂为乙醚、THF、苯中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种替诺福韦中间体的合成工艺，其特征在于：所述第一步反应所用脱水剂为硫酸镁、碳酸钾、氧化钙中的一种，优选为硫酸镁。
4.根据权利要求1所述的一种替诺福韦中间体的合成工艺，其特征在于：所述第一步反应所用反应物Ⅰ、反应物Ⅱ、脱水剂用量摩尔比为1：1：2.5～3.5，优选为1：1：3。
5.根据权利要求1所述的一种替诺福韦中间体的合成工艺，其特征在于：所述第二步反应所用诱导剂为S-(-)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦。
6.根据权利要求1所述的一种替诺福韦中间体的合成工艺，其特征在于：所述第二步反应所用氧化剂为四甲基哌啶氮氧化物的二氯甲烷溶液。
7.根据权利要求1所述的一种替诺福韦中间体的合成工艺，其特征在于：所述第二步反应反应物化合物Ⅲ，氧化剂及诱导剂的用量摩尔比为1:1.1～1.5:0.05～0.2。
8.根据权利要求1所述的一种替诺福韦中间体的合成工艺，其特征在于：所述第二步反应反应温度为10～20℃。
9.根据权利要求1所述的一种替诺福韦中间体的合成工艺，其特征在于：所述第二步反应所用重结晶试剂为正己烷/二氯甲烷(体积比10:1)。
10.根据权利要求1所述的一种替诺福韦中间体的合成工艺，其特征在于：所述第三步反应水解所用的氢氧化钠溶液浓度为4mol/L。
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